CZ20024250A3 - Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu - Google Patents
Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024250A3 CZ20024250A3 CZ20024250A CZ20024250A CZ20024250A3 CZ 20024250 A3 CZ20024250 A3 CZ 20024250A3 CZ 20024250 A CZ20024250 A CZ 20024250A CZ 20024250 A CZ20024250 A CZ 20024250A CZ 20024250 A3 CZ20024250 A3 CZ 20024250A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- substituted
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 title claims 44
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 title claims 44
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 465
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 123
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 119
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 90
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 89
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 87
- -1 heterocyclo- (eg Chemical group 0.000 claims 85
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 61
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims 50
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 50
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 49
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 49
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 47
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 46
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 45
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 41
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 41
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 39
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 38
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 38
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 38
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims 38
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 38
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 claims 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 34
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 34
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 31
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 30
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 30
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims 25
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 25
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims 25
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 24
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 24
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 claims 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 23
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 claims 23
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 22
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 21
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 20
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 20
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims 19
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims 19
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 claims 19
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims 18
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 17
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 15
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 claims 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 14
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 claims 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 14
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 claims 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 14
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 claims 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 13
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims 12
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 12
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 11
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims 11
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims 10
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 claims 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 9
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 9
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims 9
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical class NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical class CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 2-methoxy-4-[(Z)-(5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylhydrazinylidene)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(\C=N/NC2=NC=NC3=C2C2=C(CCCC2)S3)=CC=C1O VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 0.000 claims 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 claims 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 8
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 8
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims 7
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 claims 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 7
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims 7
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 claims 7
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 claims 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 7
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- VOEKXHRQAUQQGU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C(C)C(=O)OC(C)(C)C VOEKXHRQAUQQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 6
- VSHVGFRSMNJQIQ-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C3C4CCC(C4)N3C2)=O)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C3C4CCC(C4)N3C2)=O)=C1 VSHVGFRSMNJQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 6
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 claims 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 claims 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 claims 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 claims 5
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 5
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 5
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 5
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 5
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 5
- PPUKEAWMRSOSSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate Chemical compound C1C2C(C(=O)OCC)NC1C=C2 PPUKEAWMRSOSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QJGGRDROGASHNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)OCC)NC1C2 QJGGRDROGASHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 5
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 claims 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 5
- PZIVMJOCKKGBLT-FQXDTITESA-N tert-butyl (2s,4r)-2-[(benzylamino)-cyanomethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(NCC=2C=CC=CC=2)C#N)C1 PZIVMJOCKKGBLT-FQXDTITESA-N 0.000 claims 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 4
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 claims 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 4
- VKEVVYUKBRLRMH-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(N3C4CCC(CC4)C3C2=O)=O)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(N3C4CCC(CC4)C3C2=O)=O)=C1 VKEVVYUKBRLRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 4
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims 4
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 claims 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 4
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 4
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 4
- YQGOCXNZMMCDBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)CC=CC YQGOCXNZMMCDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 4
- YZHOKCHZOQIOMN-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3C4CCC(C4)N3)=CC=C21 YZHOKCHZOQIOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 4
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 claims 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 claims 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 4
- XMVVUOFZBXEJNB-UONOGXRCSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(hydroxymethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](CO)C1 XMVVUOFZBXEJNB-UONOGXRCSA-N 0.000 claims 4
- QRVGYOKQLUINKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[amino-[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C2)CCC2C1C(=O)N(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRVGYOKQLUINKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PPUYUEPZGGATCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C PPUYUEPZGGATCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 3
- SPGRIJRGBVPWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CSC2=C1 SPGRIJRGBVPWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MOQVAFASDJTQQU-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CNC2=C1 MOQVAFASDJTQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 3
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 claims 3
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 claims 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 3
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 claims 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims 3
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 claims 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 3
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 claims 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 3
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 claims 3
- HJZJLOFULUIQRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(CC2)CCC2N1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HJZJLOFULUIQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 3
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 claims 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims 3
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims 3
- FNFGNMVHCVTKLV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbohydrazide Chemical compound N1C(C2)CCC2C1C(=O)N(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FNFGNMVHCVTKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 claims 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 3
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 claims 3
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 claims 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 3
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N (7-oxo-5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-4-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1CCC(=O)C2=C1C=CS2 KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 claims 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 2
- 241000070928 Calligonum comosum Species 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 2
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 claims 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims 2
- 101000934888 Homo sapiens Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims 2
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 claims 2
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 claims 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims 2
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 claims 2
- NAIFZJVVKMQREW-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(=O)N2C3CCC(C3)C12 Chemical compound O=C1NC(=O)N2C3CCC(C3)C12 NAIFZJVVKMQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 claims 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 claims 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 2
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 claims 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 102100025393 Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 claims 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims 2
- FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N alpha-Zearalenol Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCC[C@H](O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N 0.000 claims 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 claims 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 claims 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 claims 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 claims 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 claims 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims 2
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 claims 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 claims 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 claims 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 claims 2
- BUIMWOLDCCGZKZ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxynitramide Chemical compound ON[N+]([O-])=O BUIMWOLDCCGZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 claims 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 claims 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 claims 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 claims 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 claims 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 claims 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 2
- 229950007447 sulbenox Drugs 0.000 claims 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229960002300 zeranol Drugs 0.000 claims 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims 1
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims 1
- GAAJHEIXFUUDQT-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-3-phenylpropan-2-yl)benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CBr)CC1=CC=CC=C1 GAAJHEIXFUUDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims 1
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 claims 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 claims 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 claims 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMAZDVIDTHQYSU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;methylsulfinylmethane Chemical group CC(Cl)Cl.CS(C)=O HMAZDVIDTHQYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNMCGMFNBARSIY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthrene Chemical compound C1CCCC2C3CCCCC3CCC21 GNMCGMFNBARSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=O)=C1 XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 claims 1
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZLQUBRGCLDMRG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(3,4-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=S)NC#N)C=C1Cl IZLQUBRGCLDMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPRYOKDAPHAQJS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C(N=C=O)C2=C1 CPRYOKDAPHAQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000054917 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010084625 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Proteins 0.000 claims 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPOVRXTVHXDFII-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCC(C)C(O)=O MPOVRXTVHXDFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 claims 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGBFBFRAJWOOKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(N)=CC=C21 VGBFBFRAJWOOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 3-[(e)-octadec-2-enyl]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\CC1CC(=O)OC1=O KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 0.000 claims 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 claims 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XUNMVDMPZPYTFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(3-methoxycarbonylphenyl)-1H-tetrazol-3-yl]benzenesulfonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2NN(N(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2SC(C)=C(C)N=2)=C1 XUNMVDMPZPYTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 claims 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108091008715 AR-FL Proteins 0.000 claims 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 claims 1
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 claims 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 229940124011 Androgen receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims 1
- 101100162200 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflD gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010004385 Benign neoplasm of prostate Diseases 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 claims 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims 1
- 101100294111 Caenorhabditis elegans nhr-44 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 claims 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims 1
- 241001000171 Chira Species 0.000 claims 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 206010010149 Complicated fracture Diseases 0.000 claims 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 claims 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 claims 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 claims 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 claims 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 1
- 229940127406 Estrogen Receptor Agonists Drugs 0.000 claims 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims 1
- 229940098788 GABA receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 claims 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 claims 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 claims 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000603962 Homo sapiens Oxysterols receptor LXR-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000592517 Homo sapiens Puromycin-sensitive aminopeptidase Proteins 0.000 claims 1
- 101000851700 Homo sapiens Steroid hormone receptor ERR1 Proteins 0.000 claims 1
- 229940127517 Hormone Receptor Modulators Drugs 0.000 claims 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 claims 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 claims 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 claims 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 claims 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123784 Melatonin receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 claims 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100405118 Mus musculus Nr4a1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims 1
- 101150003419 NR1I2 gene Proteins 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims 1
- 208000000713 Nesidioblastosis Diseases 0.000 claims 1
- 102100022679 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100022670 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710093927 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Proteins 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 claims 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 claims 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims 1
- 102100038476 Oxysterols receptor LXR-alpha Human genes 0.000 claims 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 claims 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims 1
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 claims 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 claims 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 claims 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims 1
- 101900185357 Progesterone receptor (isoform A) Proteins 0.000 claims 1
- 102300034321 Progesterone receptor isoform A Human genes 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 claims 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 claims 1
- 229930183496 Safracin Natural products 0.000 claims 1
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 229940083324 Selective androgen receptor modulator Drugs 0.000 claims 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 claims 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 claims 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 claims 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 claims 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 101100405120 Xenopus laevis nr4a1 gene Proteins 0.000 claims 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXABCDFUOABQPC-UHFFFAOYSA-N [C-]#[N+]C1=CC=CC=C1.Cl Chemical compound [C-]#[N+]C1=CC=CC=C1.Cl CXABCDFUOABQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 claims 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 1
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 claims 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 claims 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 claims 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 claims 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 claims 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 claims 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 claims 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 claims 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 claims 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 claims 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 claims 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 claims 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 claims 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- SSGODMHQNTWPOX-UHFFFAOYSA-N cyanothiourea Chemical class NC(=S)NC#N SSGODMHQNTWPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 238000011161 development Methods 0.000 claims 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 claims 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 claims 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 claims 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 claims 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- QJGGRDROGASHNR-ZUEIMRROSA-N ethyl (1R)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1N[C@@H]2CCC1C2 QJGGRDROGASHNR-ZUEIMRROSA-N 0.000 claims 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWRUCFABCHBARW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)OCC)NC1CC2 WWRUCFABCHBARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical class CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 claims 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 claims 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 claims 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 claims 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 claims 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 claims 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 claims 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N gemopatrilat Chemical compound O=C1N(CC(O)=O)C(C)(C)CCC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](S)CC1=CC=CC=C1 YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- 229950006480 gemopatrilat Drugs 0.000 claims 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 claims 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 claims 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036541 health Effects 0.000 claims 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108010071652 human kallikrein-related peptidase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 102000007579 human kallikrein-related peptidase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 claims 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- ZFAVADMJZHASIM-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCO ZFAVADMJZHASIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001560 hydroxyzine pamoate Drugs 0.000 claims 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 claims 1
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 claims 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 claims 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims 1
- 229940033984 lamivudine / zidovudine Drugs 0.000 claims 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- VLHHEYMZLXKSQO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)SC2=C1 VLHHEYMZLXKSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 claims 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 claims 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRTKIHVQZYXHHJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SRTKIHVQZYXHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 claims 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 claims 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 claims 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 1
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(ON)C1=CC=CC=C1 SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 claims 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 claims 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 claims 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 claims 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 claims 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 229950003700 priliximab Drugs 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 claims 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 claims 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 claims 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 claims 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical class O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O tacrine(1+) Chemical compound C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims 1
- CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N tegaserod maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N 0.000 claims 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims 1
- YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N tert-butyl (3z)-3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)\C=C1\CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N 0.000 claims 1
- WZJDIJBYVFMCLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C2)CCC2C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WZJDIJBYVFMCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 claims 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 claims 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 claims 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 claims 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 claims 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na kondenzované cyklické sloučeniny, na způsoby použití těchto sloučenin při léčení stavů spojených s funkcí jaderného hormonálního receptoru jako je rakovina, a na farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Jaderné hormonální receptory (NHE) tvoří velkou nadskupinu sekvenčně specifických transkripčních faktorů závislých na ligandech. Členové této rodiny ovlivňují transkripci bud přímo, prostřednictvím specifické vazby na promotorové cílené geny (Evans, Science 240: 889-895 (1988) nebo nepřímo prostřednictvím interakcí protein-protein s dalšími transkripčními faktory (Jonat a sp., Cell 62:
1189-1204 (1990), Schuele a sp., Cell 62: 1217-1226 (1990) a Yang-Yen a sp., Cell 62: 1205-1215 (1990)). Nadskupina jaderných hormonálních receptorů (v oboru rovněž označovaná jako nadskupina steroidních/thyreoidních hormonálních receptorů) zahrnuje receptory různých hydrofobních ligandů zahrnujících kortisol, aldosteron, estrogen, progesteron, testosteron, vitamin D3, thyreoidní hormon a kyselinu retinoovou (Evans, 1988, viz výše). Kromě těchto obecně • · 9 9 9 9
9 · ’ • · · · · 1 « 9 9 · « • · · « • 9·· ·· • 99 9
9 známých jaderných hormonálních receptorů uvedená nadskupina obsahuje více proteinů u kterých nejsou ligandy známé, které se označují jako orfan-jaderné hormonální receptory (Mangelsdorf a sp., Cell 83: 835-839 (1995), 0'Malley a sp., Mol.Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark a sp., Mol.Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) a Giguere, Endocrin.Rev. 20, 689-725 (1999)). Obvyklé jaderné hormonální receptory jsou v přítomnosti ligandu transaktivátory, a v nepřítomnosti ligandu mohou být bud aktivními represory nebo mohou být vůči transkripci inertní. Některé z orfan-receptorů se v nepřítomnosti ligandů chovají jako transkripčně inertní. Jiné se však chovají bud jako konstituční aktivátory nebo represory. Uvedené orfan-jaderné hormonální receptory jsou bud řízené všudypřítomnými dosud neidentifikovanými ligandy, nebo k jejich aktivitě nejsou ligandy nutné.
Společně s dalšími transkripčními faktory mají jaderné hormonální receptory modulovou strukturu, která obsahuje tři zřetelné domény: N-terminální doménu proměnné velikosti mající transkripční aktivační funkci AF-1, vazebnou doménu s vysoce konzervovanou DNA a středně konzervovanou 1igand-vazebnou doménu. Ligand-vazebná doména nepůsobí pouze jako prostředek pro navázání specifického ligandu ale má rovněž transkripční aktivační funkci označovanou AF-2 a zahrnuje dimerizační doménu (Wurtz a sp., Nátuře Struc.Biol. 3, 87-94 (1996),
Parker a sp., Nátuře Struc.Biol., 3, 113-115 (1996) a Kumar a sp., Steroids 64, 310-319 (1999). Ačkoliv celková sekvence proteinu se v uvedených receptorech může značně lišit, všechny sdílejí společné strukturní uspořádání vykazující divergenci od výchozího archetypu a významnou homologii (zejména totožné sekvence) v 1igand-vazebné doméně.
Jaderné hormonální receptory vázající steroidy (SB-NHR) tvoří podskupinu jaderných hormonálních receptorů. Tyto receptory si jsou blízké v tom, že mají vyšší vzájemnou homologii v sekvenci, zejména pokud se týká 1igand-vazebné domény (LBD), než ostatní členové nadskupiny NHR (Evans, 1988, viz výše) a váží ligandy ze skupiny steroidů. Některé příklady této podskupiny NHR zahrnují androgenní receptor (AR), estrogenní receptor (ER), progesteronový receptro (PR), glukokortikoidní receptor (GR), mineralkortikoidní receptor (MR) , aldosteronový receptor (ALDR) a steriodní a xenobiotický receptor (SXR) (Evans a sp. , WO 99/35246). Vzhledem k. významné sekvenční homologii LBD, podskupina SB-NHR může zahrnovat i některé orfan-receptory.
V souladu s významnou sekvenční homologii zjištěnou pro LBD u každého členu SB-NHR, přirozené ligandy každého člena této podskupiny jsou odvozené od společného steroidního jádra. Příklady některých ligandů steroidního původu využívaných členy podskupiny SB-NMR zahrnují kortisol, aldosteron, estrogen, progesteron, testosteron dihydrotestosteron. Specifičnost konkrétního ligandu na bázi steroidů pro vazbu s jedním SB-NHR vůči jinému je založena na různém druhu substituce na steroidním jádře. Vysoká vazebná afinita na konkrétní SB-NHR spojená s vysokou specifičností vůči tomuto SB-NHR umožňují již minimální strukturální změny na steroidním jádře (např. Waller a sp., Toxicol.Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) a Mekenyan a sp.,
Environ.Sci.Technol. 31, 3702-3711 (1997), afinita vazby progesteronu na androgenový receptor ve srovnání s testosteronem).
Pro členy podskupiny SB-NHR bylo popsaných více syntetických derivátů steroidů a nesteroidních sloučenin s agonistickými a antagonistickými účinky. Mnohé z těchto • 9 ···· > · · ι 9 9 9 9
9' 9 · · · agonistických a antagonistických ligandů se klinický využívá u lidí při léčení různých zdravotních stavů. Příkladem syntetického agonisty PR je RU486, používaný jako antikoncepční prostředek (Vegeto a sp. , Cell 69: 703-713 (1992)) a flutamid je příklad antagonisty AR, který se používá k léčbě rakoviny prostaty (Neri a sp., Endo. 91, 427-437 (1972)). Příkladem tkáňově specifického modulátoru funkce ER je tamoxifen, který se používá při léčbě rakoviny prsu (Smigel, J.Nati.Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)).Tamoxifen může působit jako antagonista ER v tkáni' prsu zatímco v kostech může působit jako agonista ER (Grese a sp.,
Proč.Nati.Acad.Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)). Pro uvedené tkáňově selektivní účinky se tamoxifen a podobné prostředky označují jako částečný agonista nebo částečný antagonista. Kromě synteticky získaných neendogenních ligandů je možné neendogenní ligandy NHR získat z přírodních zdrojů (Regál a sp., Proč.Soc.Exp.Biol.Med. 223, 372-378 (2000) a Hempstock a sp., J.Med.Food 2, 267-269 (1999)). Příkladem ligandů SB-NHR které nejsou v organismu přirozeného původu jsou flavonoidní fytoestrogeny, které je možné snadno získat z potravinářských zdrojů jako je sója (Quella a sp., J.Clin.Oncol. 18, 1068-1074 (2000) a Banz a sp., J.Med.Food 2, 271-273 (1999)). Schopnost modulovat transkripční aktivitu jednotlivých NHR přídavkem malé molekuly ligandů činí tyto ligandy ideálním cílem vývoje farmaceutických prostředků pro různé chorobné stavy.
Jak je uvedeno výše, ligandy které nejsou pro organismus přirozeného původu, je možné pro účely modulace funkce NHR připravit synteticky. V případě SB-NHR je možné uvedené ligandy které nejsou přirozeného původu připravit způsobem zahrnujícím identifikaci struktury jádra která napodobuje přirozený steroidní jaderný systém. Tuto identifikaci je možné provést randomizovaným sceeringem na několika SB-NHR • · · · nebo přímým způsobem s použitím dostupných krystalových struktur různých NHR-ligandy vázajích domén (Bourguet a sp., Nátuře 375, 377-382 (1995), Brzozowski a sp., Nátuře 389, 753-758 (1997), Shiau a sp., Cell 95, 927-937 (1998) a Tanenbaum a sp., Proč.Nati.Acad.Sci USA 95, 5998-6003 (1998)). Různou substitucí na získaném steroid-mimetickém jádře je pak možné připravit prostředky selektivní pro jeden receptor ve srovnání s ostatními receptory. Kromě toho je možné takové modifikace použít k přípravě prostředků majících agonistickou nebo antagonistickou aktivitu vůči konkrétnímu SB-NHŘ. Různou substitucí steroid-mimetického jádra lze získat série agonistů a antagonistů s vysokou afinitou a specifičností například pro ER versus PR versus AR versus GR versus MR. Uvedený přístup zahrnující různé druhy substituce je popsaný například pro modulátory steroidních NHR na bázi chinolinu v J.Med.Chem.,
41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 a WO 9619458, kde uvedené patentové spisy jsou do tohoto popisu včleněné odkazem.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují steroidmimetické jádro, a které jsou vhodné jako modulátory funkce jaderných hormonálních receptorů vázajících steroidy a rovněž dalších NHR receptorů jsou popsané níže.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje kondenzované cyklické sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) a jejich sole, kde uvedené sloučeniny jsou zejména vhodné jako modulátory funkce jaderného hormonálního receptoru:
(I)
V obecném vzorci (I) a v následujícím popisu mají výše uvedené symboly význam, pokud není uvedeno jinak, při každém výskytu nezávisle zvolený z následujících skupin významů:
G znamená arylovou nebo heterocyklickou (např. heteroarylovou) skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, halogen, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkeny1,aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, CN, R1OC=O, RiC=O, RiC=S, RiRNC=O, RiR2NC=O, HOCR3R3', nitro, RIOCH2, RiO, NH2, NR4R5, SRÍ, S=ORi, SO2Ri, SO2OR1, SO2NRiRi', (RiO)(RiO)P=O, (Ri)(Ri’)P=0 nebo (Ri')(NHRi)P=0;
E znamená C=Z2, CR7R7' (např. CHR7), S02, P=OR2 nebo P=OOR2;
Zi znamená 0, S, NH nebo NR6;
Ί
Z2 znamená O, S, NH nebo NR6;
Ai znamená CR7 nebo N;
A2 znamená CR7 nebo N;
Y znamená J-J1-J'', kde J znamená (CR7R7')n, kde n= 0-3, J’ znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující O, S, S=O, SO2, NH, NR6, OO, OOO, NRiOO, CR7R7' , OCR8R8' , R2p=0, 0P00R2, OPO2, OSO2, ON, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J'' znamená (CR7R7')n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;
W znamená CR7R7 ' -CR7R7 ' , CR8=CR8', CR7R7’-O0,
NR9-CR7R7’, N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, nebo aryl nebo substituovaný aryl;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo- (např. heteroaryl) -nebo substituovaný heterocyklo- (např. substituovaný heteroaryl), halogen, CN, RiOC=O, R4C=O, R5R&NC=O, HOCR7R7', nitro, RIOCH2, R‘0, NH2, C=OSRi, SO2R1 nebo NR4R5;
• ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
M znamená vazbu, O, CR7R7 ' nebo NRiot a m' znamená vazbu nebo NRÍO, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;
L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NR5 nebo N(CR7R7'>n, kde n=0-3;
R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkeny! nebo substituovaný ’ cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;
R3 a R3 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl ·· ·· ·· • · · · ·
nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin, hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino, NR1!?2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkeny1, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cýkloalkěnylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, R1C=O, RiNHC^O, SO2OR1 nebo SO2NRIRI';
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC^O, R1NHC=O, SO2R1 nebo SO2OR1 nebo SO2NR1R1’;
R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R1C=O,
φφ ΦΦ 99 9999 ·9 · · · · • Φ Φ · · ··· • ·ΦΦ · 9 9 9 • Φ · 9 · φφ · Φ ΦΦ ·· ···
RiNHC=O, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NRiRi';
R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, R1C=O, R!OC=O, R!NHC=0, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R!’NC=O, C=0SR!, SO2R1, SO2OR1 nebo S02NR1R1';
R8 a R8 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, COSR1, RiOC=0, RiC=O, RtNHC^O, RiR1'NC=O, SO2OR1, S^OR1, SO2R1, PO3R1R1’, nebo SO2NR1R1';
R9 a R9' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl,
Π
99
9 9
9 9
999 9
9
9 9 9 9
9999
•9 9999
9 9
heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklο-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R*C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2Ri, SO2ORI, nebo SO2NRIRI'; a
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, hetefbcyklonebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, RiC=O, RiOC=O, RiRí'NC=O, SO2R1, S020Rinebo SO2NRIRI’.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, které obsahují jádro které může mít steroidmimetické účinky (a u kterých není nutná přítomnost přítomnost struktury steroidního typu (např. analoga cyklopentanperhydrofenanthrenu)) jsou nové s tou výhradou že:
když E znamená C=0, M a M1 oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-chlorfenyl nebo benzyl jestliže W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-CH2-;
ii) G-L- neznamená fenylovou skupinu jestliže W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2- a Y znamená -CH2-; iii) G-L- neznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl, nebo některé (případně substituovaný aryl)~(Ci~C3)alkylové skupiny (například benzyl), jestliže W a Y znamenají -CH2-CH2-; a iv) G-L- neznamená 4-chlor fenylovou ·· ···· ·· ·*·· ·« ·♦ • · · · · • · · · • ··· · · • · · · • ··· · · • · ·· · ·· ··· • · ·· nebo benzylovou skupinu jestliže W a Y znamenají fenylenovou skupinu;
když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená benzylovou skupinu jestliže Q znamená -CO2CH3,
W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-; a i i)
G-L- neznamená fenylovou skupinu jestliže Q znamená methylovou skupinu, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-;
když E znamená C=S, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H, Ai a A2 znamenají CH, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená fenylovou skupinu; a když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená Η, Y znamená -CH2-CH2-, a W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená 4-chlorfenylovou skupinu i) jestliže Ai a A2 znamenají C-CH3; a ii) jestliže Ai a znamená C-isopropyl a A2 znamená C-CH.
Další popis vynálezu
Níže jsou uvedené významy výrazů použité v popisu vynálezu. Uvedené úvodní definice pro skupinu nebo výraz jsou, pokud není uvedeno jinak, platné pro skupinu nebo výraz použité následně v popisu vynálezu jak v individálním významu tak ve významu jako součásti další skupiny.
Výrazy alkyl a alk znamenají alkanové radikály (uhlovodíkové) s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahujících 1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takovýchto skupin zahrnují methyl, ethyl, ·· 4· • · · · • · · • ··· · ♦ · ···· ·· *· ···· • * · • ♦ · · · • · ♦ • · · ·· ··« ·« · ·· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· isopropyl, butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl,
2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, v kterékoli možné skupině navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, následující skupiny: halogen (např. jeden halogenový substituent nebo substituci více halogenovými substituenty tvořícími pak skupiny jako je perfluoralkylová skupina nebo alkylová skupina obsahující skupinu CCI3 nebo CF3) , alkoxy, alkylthio, hydroxy, karboxy (tj. -COOH), alkoxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, amino (tj. -NH2), karbamoyl nebo substituovaný karbamoyl, karbamát nebo substituovaný karbamát, močovinovou skupinu nebo substituovanou močovinovou skupinu, amidinyl nebo substituovaný amidinyl, thiol (-SH), aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -S-aryl, -S-heterocyklus, -S=O-aryl, -S=O-heterocyklus, -S(0)2-aryl, -S(0)2-heterocyklus, -NHS(O)2~ary1, -NHS(O)2-heterocyklus, -NHS(O)2NH-aryl, -NHS(O)2NH-heterocyklus, -P(0)2-aryl,
-P(0)2-heterocyklus, -NHP(0)2-aryl, -NHP(0)2-heterocyklus, -NHP(O)2NH-aryl, -NHP(O)2NH-heterocyklus, -0-aryl, -O-heterocyklus, -NH-aryl, -NH-heterocyklus, -NHC=0-aryl, -NHC=0-heterocyklus, -0C=0-aryl, -0C=0-heterocyklus, -NHC=ONH-aryl, -NHC=ONH-heterocyklus, -0C=00-aryl, -0C=00-heterocyklus, -0C=0NH-ary1, -OC=ONH-heterocyklus, -NHC=OO-aryl, -NHC=00-heterocyklus, -C=0NH-aryl, -CO=ONH-heterocyklus, -C=00-aryl, -C=00-aryl, -C=00-heterocyklus, -N(alky1)S(0)2-aryl,
-N(alkyl)S(O)2-heterocyklus, -N(alkyl)S(0)2NH-aryl,
N(alkyl)S(0)2NH-heterocyklus, -N(alkyl)P(0)2-aryl,
-N(alkyl)P(O)2-heterocyklus, -N(alkyl)P(0)2NH-aryl, -N(alkyl)P(O)2NH-heterocyklus, -N(alkyl)-aryl, ·· ·!*· ·· • 9
• · • · · ·· ··· ·· ·· · ·
-N(alkyl)heterocyklus, -N(alkyl)C=O-aryl,
-N(alkyl)C=0-heterocyklus, -N(alkyl)C=ONH-aryl,-N(alkyl)C=ONH-heterocyklus, -OC=ON(alkyl)-aryl,
-OC=ON(alkyl)-heterocyklus, -N(alkyl)C=OO-aryl,
-N(alkyl)C=00-heterocyklus, -C=ON(alkyl)-ary1, -C=ON(alkyl)-heterocyklus, -NHS(0)2N(alkyl)-aryl, -NHS(0)2N(alky1)-heterocyklus, NHP(O)2N(alkyl)heterocyklus, -NHC=ON(alkyl-aryl, -NHC=ON(alky1)-heterocyklus, -N(alky1)S(0)2N(alky1)-aryl, -N(alkyl)S(0)2N(alkyl)-heterocyklus,
-N(alkyl)P(O)2N(alkyl)-aryl·, -N(alkyl)P(0)2N(alkyl)-heterocyklus, -N(alkyl)C=ON(alkyl)-aryl, a
-N(alkyl)C=ON(alkyl)-heterocyklus, rovněž jako OR13, kde uvedený výraz je popsaný níže ve schématu XV.Ve výše uvedených příkladech substituentů mohou skupiny jako aryl a heterocyklické skupiny být případně samy substituované.
Výraz alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetezcem o 2 až 12 atomech uhlíku a obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady těchto skupin zahrnují ethenyl a allyl. Výraz substituovaný alkenyl znamená alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, navázanými v kterémkoli dostupném bodu navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako substituční skupiny pro alkylovou skupinu.
Výraz alkynyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetezcem o 2 až 12 atomech uhlíku a obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady těchto skupin zahrnují ethynyl. Výraz substituovaný alkynyl znamená alkynylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, • « • · · · · • · · · • ··· e · • · · • · · · · · • · * * • · · • β navázanými v kterémkoli dostupném bodu navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako substituční skupiny pro alkylovou skupinu.
Výraz cykloalkyl znamená plně nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 1 a 4 kruzích obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu. Příklady uvedených skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. Výraz substituovaný cykloalkyl žnamená cykloalkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty připojenými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, nitro, kyan, alkyl, substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substitučních skupin alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G. Příklady substituentů zahrnují rovněž spiro-připojené nebo kondenzované cyklické skupiny, zejména cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl.
Výraz cykloalkenyl znamená částečně nenasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 1 a 4 kruzích obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu. Příklady uvedených skupin zahrnují cyklobutenyl, cyklopenteny1, cyklohexenyl atd. Výraz substituovaný cykloalkenyl znamená cykloalkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně í až 4 substituenty připojenými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, nitro, kyan, alkyl, substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substitučních skupin alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G.
• ·» ♦ .
Příklady substituentů zahrnují rovněž spiro-připojené nebo kondenzované cyklické skupiny, zejména cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl.
Výrazy alkoxy nebo alkylthio znamenají alkylovou skupinu navázanou vazbou přes kyslík (-^0) nebo v druhém případě vazbou přes atom síry (-S-). Výrazy substituovaný alkoxy nebo substituovaný alkylthio znamenají substituovanou alkylovou skupinu popsanou výše navázanou přeš atom kyslíku nebo v druhém případě přes atom síry.
Výraz alkoxykarbony1 znamená alkoxylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu.
Výraz alkylkarbonyl znamená alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu. Výraz alkylkarbonyloxy znamená alkylkarbonylovou skupinu navázanou vazbou přes atom kyslíku.
Výrazy arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkylalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl a substituovaný heterocykloalkyl znamenají skupiny ze skupiny zahrnující aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklyl navázané přes alkylovou skupinu a v případě uvedení výrazu substituovaný substituované na skupině ze skupiny zahrnující aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklyl a/nebo na alkylové skupině.
Výraz aryl znamená cyklickou, aromatickou uhlovodíkovou skupinu o 1 až 5 atomech aromatických kruzích, zejména se vztahuje na monocyklické nebo bicyklické skupiny jako je fenyl, bifenyl nebo naftyl. Pokud uvedená skupina obsahuje dva nebo více aromatických kruhů (např. bicyklická skupina), aromatické kruhy arylové skupiny mohou být spojené v jednom bodě (např. bifenyl) nebo mohou být kondenzované (např. naftyl, fenanthrenyl a podobně). Výraz substituovaný aryl znamená arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 3 substituenty, připojenými v kterékoli dostupné vazebné poloze. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, nitro, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, kyan, alkyl-S(O)m- (m=0, 1 nebo 2), alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substituentů alkylové skupiny a jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G. Příklady substituentů rovněž zahrnují kondenzované cyklické substituční skupiny jako je heterocyklyl nebo cykloalkenyl, nebo substituovaný heterocyklyl nebo cykloalkenyl.
Výraz karbamoyl znamená skupinu -CONH-, která je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklyl, alkyIkarbonyl, hydroxy, a substituovaný dusík). Výraz karbamát znamená skupimi -O-CO-NH-, která je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako jsou skupiny uvedené výše). Výraz močovina znamená skupinu -NH-CO-NHkterá je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako jsou skupiny uvedené výše). Výraz amidinyl znamená skupinu -C(=NH)(NH2). Výrazy substituovaný karbamoyl, substituovaný karbamát, substituovaná močovina a substituovaný amidinyl znamenají uvedenou karbamoylovou, karbamátovou, močovinovou nebo amidinylovou skupinu které jsou popsané výše, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno organickou skupinou • · • 9 9 9 ·· 99 » · · « * * « • · 9 ·· · • · · • · · • · · · • · · 9 • •90 (jako jsou skupiny uvedené výše).
Výrazy heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo- se vztahují na plně nasycené nebo částečně nebo plně nenasycené, včetně aromatických (tj. heteroarylové) cyklické skupiny (například 4- až 7členné monocyklické, 7- až llčlenné bicyklické nebo 10- až lóčlenné tricyklické kruhové systémy) obsahující nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom atomy uhlíku tvořeném kruhu. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, atomy kyslíku a/nebo atomy síry, kde heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík a síru mohou být případně oxidované a atomy dusíku mohou být případně kvarternizované (výraz heteroarylium znamená heteroarylovou skupinu obsahující kvarterni atom dusíku a mající tak kladný náboj).
Heterocyklická skupina může být připojená ke zbytku molekuly přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku kruhu nebo kruhového systému. Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, hexahydrodiazepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydropyranyl·, morfolínyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon,
1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl a podobně. Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují indolyl, isoindolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, • 44 4 »
► · · 1
4 ·» • · · · · · » · * • 4 · · '· 4 4 • 4 · 44« benzothienyl, chinuklidinyl, chinolyl, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, benzofurazany1, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako furo[2,3-c]pyridiny!, fůro[3,2-b]pyridinyl nebo fůro [2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazoliny1 (jako je
3,4-dihydro-4-oxochinazoIinyl), triazinylazepinyl, tetrahydrochinolinyl a podobně. Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolýl, benzindolyl, fenanthrolinyl, akridinyl, fenanthridinyl, xanthenyl a podobně.
Výrazy substituovaný heterocyklus, substituovaná heterocyklická” a substituovaná heterocyklo- skupina (jako je substituovaná heteroarylová skupina znamená hetrocyklus nebo hetrerocyklickou nebo heterocyklo-skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty navázanými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, nitro, oxo (tj. =0), kyan, alky1-S(O)m- (m=0, 1 nebo 2), alkyl nebo substituovaný alkyl a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substituentů alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné skupiny heterocyklické skupiny ve významu G.
Výraz kvarterní dusík znamená čtyřvazný pozitivně nabitý atom dusíku zahrnující například pozitivně nabitý atom dusíku v tetraalkylamoniové skupině (jako je např.
tetramethylamonium, N-methylpyridinium), pozitivně nabitý dusík v protonovaných amoniových sloučeninách (např.trimethylhydrogenamonium, N-hydrogenpyridium), pozitivně nabitý dusík v amin-N-oxidech (jako je např. N-methylmorfolin20
-N-oxid, pyridin-N-oxid) a pozitivně nabitý dusík v
N-aminoamoniové skupině (jako je např. N-aminopyridinium).
Výraz halogen nebo halo znamená chlor, brom, fluor nebo jod.
Výrazy hydroxylamin a hydroxylamid se vzhauje na skupinu OH-NH respektive na skupinu OH-NH-CO-.
jesliže funkční skupina je označená jako chráněná, znamená to, že uvedená skupina je modifikovaná tak aby došlo ke zmírnění, zejména k vyloučení nežádoucích vedlejších reakcí v chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro způsoby podle vynálezu a sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení jen na ně, skupiny popsané ve standardních pracech v oboru jako je práce autorů Greene T.W. a sp., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.(1991).
Pokud je v této přihlášce použit výraz (CRR)n, uvedený výraz znamená případně substituovaný alkylový řetězec spojující dva fragmenty ke kterému je navázaný, kde délka řetězce je určena rozmezím definovaným hodnotou n. Příkladem je hodnota n=0-3, z čehož vyplývá že mezi dvěma fragmenty připojenými k primární a terminální (CRR) jednotce jsou navázané nula až tři fragmenty. V případě kdy výraz n znamená nulu (n=0), pak (CRR) spojující oba fragmenty znamená vazbu.
Pokud není uvedeno jinak, předpokládá se, že heteroatom s volnými vazbami má uvedené vazby obsazené dostatečným počtem atomů vodíku potřebných k doplnění vazeb.
Divalentní skupiny, například skupiny ve významu W (např. NR9-CR7R7') mohou být navázané ke zbytku molekuly libovolnou ··· • * stranou (např. výše uvedená skupina ve významu W může být navázaná v seskupení -Ai-NR9-CR7R7'-A2- nebo v seskupení -Ai-CR7R7,-NR9-A2-). I I
Karboxylátový anion znamená negativně nabitou skupinu -coo-.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě jejich solí. Odkaz na sloučeninu Obecného vzorce (I) znamená, pokud není uvedeno jinak, i uvedenou sloučeninu ve formě soli. Výraz sůl (soli) použitý v tomto textu znamená soli s kyselinami nebo s bázemi připravené s anorganickými a/nebo organickýmui kyselinami a bázemi. Kromě toho, jestliže sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje bazickou skupinu jako je, ale bez omezení na uvedené skupiny, pyridinová nebo imidazolová skupina, a kyselou skupinu jako je, ale bez omezení pouze na uvedenou skupinu, karboxylová kyselina, mohou se tvořit zwitterionové sole (vnitřní sole), které výraz sůl(sole) použitý v tomto popisu rovněž zahrnuje. Výhodné jsou soli farmaceuticky přijatelné (tj. netoxické, fyziologicky přijatelné), i když vhodné mohou být i další soli, které je možné použít například při izolaci nebo v čistících stupních použitých v průběhu přípravy. Soli sloučenin obecného vzorce (I) je možné připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s vhodným množstvím kyseliny nebo baze, jako je ekvivalentní množství, v prostředí ve kterém se připravená sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následnou lyofilizací.
Sloučeniny obecného vzorce ,(I) které obsahují bazickou skupinu jako je, ale bez omezení jen na ně, amin nebo pyridinový nebo imidazolový kruh, mohou tvořit sole s různými organickými a anorganickými kyselinami. Příklady adičních solí ··· «
• 9 s kyselinami zahrnují acetáty (jako jsou acetáty vzniklé s kyselinou octovou nebo s trihalogenoctovou kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová), adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, boráty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsul fáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, bydrojodidy, hydroxyethansulfonáty (např. 2-hydroxyethansulfonáty), laktáty, maleáty, methansulfonáty, naftalensulfonáty (např. 2-naftalensulfonáty), nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, peroxosulfáty, fenylpropionát (např. 3-fenylpropionáty), fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty (jako sulfáty vzniklé s kyselinou sírovou), sulfonáty (jako jsou sulfonáty uvedené výše), tartráty, thiokyanáty, toluensulfonáty jako jsou tosyláty, undekanoáty a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující kyselou skupinu jako je, ale bez omezení jen na tuto skupinu, karboxylová kyselina, mohou tvořit sole s různými organickými a anorganickými bázemi. Příklady solí s bázemi zahrnují amonné sole, sole alkalických kovů, sole kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté sole, sole s organickxfrni bázemi (například s organickými aminy) jako jsou benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy (vzniklé s
Ν,Ν-bis(dehydroabietyl)ethylendiaminem), N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glykamidy, terc-butylaminy a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin, a podobně. Bazické, dusík-obsahující skupinu je možné kvarternizovat prostředky jako jsou nižší alkylhalogenidy (např. methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy), dialkylsulfáty (např.dimethyl-, diethyl-, dibutyl-, a diamylsul fáty), ·♦ ·· • · · · • · · • φ ·· 4 • · ···· 99 • · · · · · * Φ
Φ halogenidy s dlouhým řetězcem (např. decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy), aralkylhalogenidy (např. benzyla fenethylbromidy) a dalši.
Vynález rovněž zahrnuje pro léčiva a solváty sloučenin podle vynálezu. Výraz proléčivo použitý v tomto popisu znamená sloučeninu která po podání danému subjektu podléhá chemické konverzi metabol ickýtni nebo chemickými způsoby za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její sůl nebo jejího solvát. Solváty sloučeniny obecného vzorce (!) zahrnují například hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou existovat v tautomerních formách (například ve formě amidonebo iminoetheru). Všechny uvedené tautomerní formy se pokládají za součást vynálezu.
Vynález rovněž zahrnuje všechny stereoisomery sloučenin podle vynálezu (například stereoisomery vzniklé díky přítomnosti asymetrických uhlíků na různých substituentech), které zahrnují enantiomerní formy a diastereomerní formy. Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle vynálezu mohou být například prosté jiných isomerů (například ve formě Čistého nebo v podstatě čistého optického isomeru majícího specifickou aktivitu), nebo to mohou být směsi, například racemáty, nebo směsi všech isonerů nebo směsi jen některých zvolených stereoisomerů. Chirální centra podle vynálezu mají konfiguraci S nebo P podle definice IUPAC 1974 Recommendations. Pacemické formy je možné rozštěpit fyzikálními způsoby jako je například frakční krystal izace, separace nebo krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chromatografií na chirálních kolonách. Jednotlivé optické isomery je možné připravit z racemátů s použitím vhodných způsobů, zahrnují, ·» ·» * · · · • · · • ··· · • « ·· · · + * • · · • · · · ·* ·· • · ··· ·
9 9 • · · 9 · • · · 9 ·♦ 999 ale bez omezení na uvedené způsoby, například tvorbou opticky aktivní kyseliny a následnou krystalizací.
Vynález rovněž zahrnuje všechny konfigurační isomery, a to jak jejich směsi tak jejich čisté formy. Definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje jak cis(Z) tak trans(E) alkenové isomery rovněž jako cis a trans isomery v cyklických uhlovodíkových a heterocyklických kruzích.
Skupiny a substituenty zahrnuté v uvedeném popisu je možné volit tak aby poskytovaly stabilní části molekuly a stabilní sloučeniny.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit způsoby znázorněnými ve schématech I až XV. Pracovníci v oboru snadno dokáží zvolit vhodná rozpouštědla, teploty, tlaky a další podmínky reakcí. Výchozí složky jsou obchodně dostupné, nebo je v možnostech pracovníků v oboru je snadno připravit, nebo se jednoduchým způsobem připraví způsoby znázorněnými v diagramech 1 až 3. Při přípravě uvedených sloučenin je možné použít kombinační způsoby, například v případech kdy meziprodukty obsahují skupiny vhodné pro použití těchto způsobů. Viz rovněž následující alternativní způsoby které ie možné použít při přípravě sloučenin podle vynálezu:
Tetrahedron, 27, 3119 (1971); Tetrahedron, 30, 2977 (1974); Tetrahedron .Let., 31, 2631 (1969); .T.Org .Chem. , 35, 3097 (1970); Bul1.Chem.Soc.Jpn67, 3082 (1994);
Bul 1.Chem.Soc.Jpn., 65, 61 (1992); evropský patent (EP) č. 406119; U.S.patent č.4,397,857; Pons a sp., Eur.J.Org.Chem., 853-859 (1998); Kucharczyk a sp., J.Med.Chem., 1654-1661 (1993); a německý patent (DE) dokument č. 3227055.
·· ·· • · · · · • · · · • 4 ·· · » • · · •••· 4· ·
»· «·«·
Všechny dokumenty citované v popisu vynálezu rovněž jako dokumenty citované ve způsobech přípravy jsou plně včleněné do textu odkazem. V těchto případech se uvedené dokumenty nepokládají za součást dosavadního stavu v oboru.
Schéma I
Z2 = S, O, NH, NR6
Podle schématu I je možné sloučeniny obecného vzorce (I) připravit z azabicyklo-3-ethylkarboxylátových meziproduktů obecného vzorce (II). Meziprodukty obecného vzorce (II) mohou pracovníci v oboru připravit syntetickými postupy popsanými v Bul 1.Chem.Soc.Jpn., 65, 61 ¢1992), Tetrahedron Lett. 31, 2603 (1990), Chem.Commun. 597 (1997), Tetrahedron Lett. 38, 4021, (1997), Tetrahedron lett. 40, 7929 (1999), Synlett. 1, 29 (1991), J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1601 (1988),
J.Org.Chem. 31, 1059 (1966), Synthesis 10, 925 (1990), Tetrahedron Lett. 40, 8447 (1999), U.S.patent č.4775668 a EP č. 266576 a citace tam uvedené (kde uvedené práce jsou plně včleněné do tohoto popisu odkazem). Kromě racemické směsi sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit jednotlivé antipody, například způsoby popsanými ve výše uvedených pracech. Příklady způsoby sloučenin obecného vzorce (II) jsou dále popsané níže v diagramech 1 až 3.
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) s ·· • · « • · • ··« meziproduktem obecného vzorce Z2=C=N-L-G se připraví meziprodukt obecného vzorce (III). Meziprodukty obecného vzorce Z2=C=N-L-G je možné připravit například z obchodně dostupných isokyanátů, thioisokyanátů a karbodi imidfi nebo způsoby známými pracovníkům v oboru. Meziprodukt obecného vzorce (III) je možné zahřívat bez baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU nebo triethylamin za zisku sloučeniny obecného vzorce (IV), což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená C=Z2. Jednotlivé optické isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) rovněž označované jako antipody) je možné připravit například použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery (endonebo exo-isomery) sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma II
vil ’ Schéma II znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle kterého se meziprodukt obecného vzorce (II) zupracuje s činidlem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl v přítomnosti baze jako je NaHCO3 za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (V). Prostředek podobný fosgenu obecného
Φ φ φ φ φ φ
vzorce Cl-E-Cl lze připravit z obchodně dostupných zdrojů nebo se připraví způsoby v oboru známými. Alternativně je možné v tomto stupni a i v jiných místech schémat kde to je na místě, použít místo Cl-E-Cl ekvivalenty fosgenu jako jsou karbonyldiimidazoly. Meziprodukt obecného vzorce (V) je pak možné podrobit reakci s aminem obecného vzorce H2N-L-G v přítomnosti baze jako je diisopropylamin nebo triethylamin, v přítomnosti kondenzačního činidla jako je DMAP nebo bez přítomnosti tohoto činidla, za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (VI). Aminové meziprodukty obecného vzorce H2N-L-G je možné získat z obchodně dostupných zdrojů nebo je možné je připravit způsoby známými v oboru, Meziprodukt obecného vzorce (VI) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (VII) zahříváním bez baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU nebo triethylamin. Sloučenina obecného vzorce (VII) je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma III
VII
Schéma III znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), podle kterého se meziprodukt obecného vzorce (II) zmýdelní na kyselinu obecného vzorce (VIII) zpracováním s baží jako je hydroxid sodný. Kyselinu je pak možné kondenzovat s aminem obecného vzorce H2N-L-G prostřednictvím různých kondenzačních prostředků jako jsou například prostředky popsané v práci The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 2.vydání., Bodanszy Miklos, 1993 (která je plně včleněná do tohoto textu odkazem) za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (IX). Meziprodukt obecného vzorce (IX) je pak možné zahřívat bez přítomnosti baze nebo v přítomnosti baze jako je triethylamin s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (VII) což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená 0=72, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma IV
W~^A2 a5„
0^\
Y
CN
II «· · · *· ··« ·
Schéma IV znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých E znamená C=Z2 a Z2=N-CN, který zahrnuje zpracování meziproduktu obecného vzorce (II) se substituovanou kyanthiomočovinou obecného vzorce NC-NH-C(S)-NH-L-G v přítomnostui ve vodě rozpustného kondenzačního prostředku (WSCD) jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid způsobem popsaným v Tetrahedron. Let. 30, 7313 (1989) (uvedená práce je plně včleněná do tohoto textu odkazem)za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (X).
Substituované kyanthiomočoviny obecného vzorce
NC-NH-C(S)-NH-L-G je možné získat z obchodně dostupných zdrojů nebo je možné je připravit způsoby známými v oboru.
Meziprodukt obecného vzorce (X) je pak možné zahřívat bez přítomnosti baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (XI) což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které E znamená C=N-CN a M a M' každý znamená vazbu. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma V γ
XII Z2
P-X baze γ
IV z2
Schéma V znázorňuje způsob, kterým je možné sloučeninu ♦ · · · ··· · · obecného vzorce (XII), což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které Q=H, převést na sloučeninu obecného vzorce (I) ve které Q znamená substituenty uvedené výše jiné než vodík, zpracováním s baží jako je LDA a alkylhalogenidem jako je methyljodid, výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při nízkých teplotách (např. -78 °C) za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (IV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2 . Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například s použitím odpovídajících endo- nebo exo-isomerů sloučeniny obecného vzorce (XII), nebo separací připravené směsi standardními způsoby. Sloučeniny obecného vzorce (XII) je možné připravit například způsobem popsaným ve schématu I kde Q=H.
Schéma VI
modifikovaná Merrifieldova pryskyřice
O—\
II l\ Q Π1
1. boc2o w— -► 'vi 7 OH
2. INNaOH
BOČ
Xlil
Z2 - S, O, NH, NR6
XV ** ···· • · · * * · · · • · · • ··· • · *··· ··
Schéma VI znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) na tuhých nosičích. Výše uvedený způsob umožňuje tvorbu knihovny sloučenin obecného vzorce (I) například standardními automatizovanými způsoby syntézy na tuhých nosičích. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) s chránícím prostředekm jako je di-terc-butylkarbonát, a následnou hydrolýzou esterové skupiny zpracováním s baží jako je hydroxid sodný se připraví meziprodukt obecného vzorce (XIII). Meziprodukt obecného vzorce (XIII) je pak možné připojit na tuhý nosič jako je modifikovaná Merrifieldova pryskyřice zpracováním s kondenzačním prostředkem jako je
2,6-dichlorbenzoylchlorid v přítomnosti pyridinu a DMF za vzniku meziproduktu na tuhém nosiči obecného vzorce (XIV). Odstranění chránící skupiny je možné provést zpracováním s kyselinou jako je kyselina trífluoroctová v DMF za pomoci ultrazvuku, kde uvedeným způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (XV), kterou je dále možné podrobit reakci s meziproduktem obecného vzorce Z2=C=N-L-G a získat tak meziprodukt obecného vzorce (XVI). Konečný produkt obecného vzorce (IV) je možné připravit a uvolnit z tuhého nosiče zahříváním meziproduktu obecného vzorce (XVI) s baží jako je DBU nebo bez použití baze. Sloučenina obecného vzorce (IV) je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená OZ2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separaci racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
• ·· · ·· ·· · · · » • » · · * 999 9 9 9 • ·99
9999 99 ·· «t ··«· • β • · ··
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9
99
V ° ΐ Α1-κι
o^\
Ε = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2
hk. Ji
Na schématu VII je znázorněný alternativní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (I) na tuhém nosiči. Sloučeninu obecného vzorce (XV) je možné snadno připravit způsobem popsaným ve schématu (VI). Meziprodukt obecného vzorce (XV) je možné zpracovat s baží jako je triethylamin nebo NaHCCh nebo bez použití baze s fosgenu podobným prostředkem obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak meziprodukt obecného vzorce (XVII). Meziprodukt obecného vzorce (XVII) je pak možné podrobit reakci s aminem obecného vzorce H2N-L-G v přítomnosti baze jako je diisopropylamin s kondenzačním prostředkem jako je 4-dimethylaminopyridin nebo bez kondenzačního prostředku za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (XVIII). Konečný produkt obecného vzorce (VII) je možné připravit a uvolnit z tuhého nosiče zahříváním meziproduktu obecného vzorce (XVIII) s haz-í jako je DBU nebo bez použití baze. Sloučenina obecného vzorce (VII) je sloučenina obecného vzorce (I), kde M1 a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2j S02, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné ·« ···· • · • >·· • · F • · ·· « * » • t «
·»·· ·<
* ··· « ·· «· ···
9« * · « • · · • · · · · · *>9 ·» připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma VIII l\. Q ί1 wv-l 'Au
Ό-'-'Χ cix Xi l\ Q ,zi w-iA2yí_/'
O-^\
E-CI V
Y
H2N—L' a,.
—r10 baze
N-R
E-N
XXIII L /
G í\ Q Π1 w-l^x
XXII
-N' o\ H 310
E—NH VI
KH L-G >h2POONH-R10
E = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2 l-g
Meziprodukt obecného vzorce (VI) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu II. Na schématu VIII je znázorněný způsob, kterým se zpracováním meziproduktu obecného vzorce (VI) se substituovaným
O-difenylfosfinhydroxylaminem obecného vzorce PluPOONH-R10 a hydridem draselným podle prací popsaných v Synthesis, 7,
592 (1982) a v Tetrahedron Let., 29, 1777 (1988) (které jsou obě plně včleněné do tohoto popisu odkazem) připraví meziprodukt obecného vzorce (XXII). Meziprodukt obecného vzorce (XXII) je pak možné zahříváním s baží jako je triethylaminnebo bez použití baze převést na sloučeninu obecného vzorce (XXIII) což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M znamená vazbu, M' znamená NR10 a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXIII) je možné připravit například s použitím
4 4 4 •4 4 4 ···· 4 4 » · 4 4 4 · · * · 4 4 4 4 4 · 4 ··· · · · · 4 4 φ
4
4 4 4« směsi standardními jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separaci připravené způsoby.
1~Νχ
Schéma IX B0C kondenza< XIII prostřed
Meziprodukt obecného vzorce (XIII) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu (VI). S použitím způsobu znázorněného ve schématu IX se kyselý meziprodukt obecného vzorce (XIII) kondenzuje s aminem obecného vzorce H2N-L-G s použitím různých kondenzačních prostředků jako jsou prostředky popsané ve schématu III za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (XXIV). Zpracováním meziproduktu obecného vzorce (XXIV) s hydridem draselným a substituovaným O-difenylfosfinylhydroxylaminem obecného vzorce Ph2POONH-R10 způsobem popsaným ve schématu VIII a následným sejmutím BOC chránící skupiny zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová se připraví meziprodukt obecného vzorce (XXV). Získaný meziprodukt obecného vzorce (XXV) je možné zpracovat s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak meziprodukt, který je pak možné zahříváním, v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo v nepřítomnosti baze, převést na sloučeninu obecného vzorce (XXVI), což je sloučenina
• · · · · obecného vzorce (I), kde M’ znamená vazbu, M znamená NR10 a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXVI) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXVI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma X
XIII \oc
Meziprodukt obecného vzorce (XXIV) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu IX. Podle způsobu znázorněného na schématu X, se meziprodukt obecného vzorce (XXIV) zpracuje s prostředky pro tvorbu hydroxylamidové skupiny jako je TMS-C1 s následným zpracováním s M0O5(DMF)2 jak je popsané v pracech v J.Org.Chem., 54, 5852 (1989) a v J.Org.Chem., 59, 8065 (1994) (kde obě práce jsou plně včleněné do tohoto popisu odkazem) a kde sejmutím BOC skupiny prostředkem jakým je ethanol nasycený plynným HC1 se připraví hydroxylamidový meziprodukt obecného vzorce (XXVII). Získaný meziprodukt obecného vzorce (XXVII) je možné zpracovat s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak sloučeninu obecného vzorce (XXVIII),
což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M znamená O, M* znamená vazbu, a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery získat například způsoby.
sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) je možné separací připravené směsi standardními
Schéma XI
H
G
XXXII
Cl l\ Q W-|A2 'A!.
I
G
E = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2
N e~nh VI L-G baze
VII
Způsobem znázorněným na schématu XI se zpracováním meziproduktu obecného vzorce H2N-L-G s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl provedeným podle práce uvedené v Oppi.Briefs 17, 235 (1985) připraví meziprodukt obecného vzorce (XXXII). Meziprodukt obecného vzorce (XXXII) je pak možné podrobit reakci s meziproduktem obecného vzorce (II) a připravit tak meziprodukt obecného vzorce (VI). Jak je popsané ve schématu II, meziprodukt obecného vzorce (VI) je možné snadno převést na meziprodukt obecného vzorce (VII), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2, SO2, P=OP2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi • · · · · · · · « * # ......
• *·· ··« · · « I φ * · ♦ · ·»··· ♦··· ·· ·· ··· ·· 41 standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorče (VIT) je možné získat například s použitím odpovídajících endo- nebo exo-isomerů sloučeniny obecného vzorce (II), nebo separací připravené směsi standardními způsoby.
NaOH /Q 7
Vi/—ΙΑ2~Ύ Ζ,Μ NS,/G x>
H R7
Schéma XII
v.
wXKH
N
H
Vlil
Y kondenzační prostředek baze
XXXIV A1-N+ η l V-H
R7 XXXIII
1\
Sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu III. Způsobem znázorněným na schématu XII se zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IX) s aldehydovým činidlem obecného vzorce R7CHO, které je možné snadno získat z obchodně dostupných zdrojů nebo snadno připravit obecně známými způsoby, připraví iminový meziprodukt obecného vzorce (XXXIII). Zpracováním meziproduktu obecného vzorce (XXXIII) s baží jako je DBU se připraví sloučenina obecného vzorce (XXXIV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená CHR7. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
«· ·· ·· ···· ·· ···· ··*· · · · a « · aa a a a a a · a a a a a a a a a a a · · · a a a a a a a a a · ···· a» aa ··· aa ··
Schéma XIII
Raney nikl ->.
z2 = s
Y
XXXV
Sloučeninu obecného vzorce (IV) kde Zž=S je možné snadno připravit způsobem popsaným ve schématu I. Podle schématu XIII se zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IV), kde Z2=S, s prostředkem umožňujícím redukční eliminaci síry jako je Raneyův nikl připravit sloučeninu obecného vzorce (XXXV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená CH2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXXV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
Schéma XIV
1\ Q í?
νφ-ρς 1'-NH
O^\
H kondenzační
XXXVI
II • ·
0 0 0 0 0 » 000
00« 0 0
Na schématu XIV je znázorněný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém se meziprodukt obecného vzorce (II) (kde Zi znamená 0) zmýdelní na kyselinu obecného vzorce (VIII) zpracováním s baží jako je hydroxid sodný. Získanou kyselinu je pak možné kondenzovat s aminem obecného vzorce H2N-L-G prostřednictvím různých kondenzačních prostředků, například prostředků popsaných v práci The Practice of Peptide Synthesis, Springer-verlag, 2.vydání, Bodanszy Miklos, 1993 (plně včleněné do tohoto popisu odkazem) za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (IX).
Meziprodukt obecného vzorce (IX) je pak možné zpracovat s prostředkem obecného vzorce R7R7'-C-X*X2 (kde X1 a X2 každý nezávisle znamená F, Br, Cl, nebo I, nebo X1 a X2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu C=0) a získat tak sloučeninu obecného vzorce (XXXVI) což je sloučenina obecného vzorce (I), ve které Zi znamená 0, M a M' znamenají vazby a E znamená CR7R7' (jako v případech, kdy jeden z R7 a R7' znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-^alkyl nebo Ci - ihalogenalkyl a druhý znamená 1000=0) .
Jestliže meziprodukt obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 znamená keton (X1 a X2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu C=O), aminy obecného vzorce (IX) je možné s výše uvedenými karbonylovými meziprodukty například v přítomnosti hydroxidu sodného ve vodě při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C způsoby popsanými v práci autorů Johnson D.A. a sp., J.Org.Chem. 31, 897 (1966) a v práci autorů Uozumi a sp., Tetrahedron Letters, 42, 407-410 (2001) (viz výše uvedené schéma XII, kde meziprodukt obecného vzorce R7R7'~C-XÍ'X2 znamená aldehyd). Jestliže meziprodukt obecného vzorce R7R7'-C-XlX2 znamená dihalogenid (X1 a X2 znamenají halogeny), uvedenou kondenzaci lze provést například zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce (IX) a R7R7'-C-XIX2 v přítomnosti • · · · ·(*·· · » · · · · ·· · · · · · ♦ · · · • ··· · · · · * · · · • · · · «··«· ···· 90 99 999 9· 99 baze v inertním rozpouštědle. Výhodné dihalogenidy obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 jsou ethyl-bromfluoracetát a ethyl-bromdifluoracetát. Příklady vhodných baží zahrnují uhličitany alkalickcých kovů jako je uhličitan draselný, sodný a lithný, a hydridy jako je hydrid sodný. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; estery jako je ethyl-acetát; amidy jako je dimethylformamid; a acetonitril. Ačkoliv cyklizace sloučenin obecných vzorců (IX) a R7R7'-C-X1X2 může probíhat při teplotě místnosti, reakce se výhodně provede zahříváním při teplotě vyšší než je teplota místnosti. Dihalogenidy, aldehydy a ketony obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 je možné připravit známými způsoby a mnohé z nich jsou obchodně dostupné. Viz například March, J.Advanced Organic Chemistry,
3.vydání, John Wiley, New York, 1985. Další způsoby syntézy které je možné použít pro konverzi sloučenin obecného vzorce (IX) na sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) jsou způsoby analogické způsobům popsaným ve WO-9414817, U.S.5,643,855, WO-0107440, WO-9910313, WO-99103Í2 a JP-46016990 a v těchot spisech citovaných pracích. Jednotlivé optické isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) (rovněž označované jako antipody) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální σ nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.
• 9 · · • 9
9 9*
9
Schéma XV
R XXXVI»
R7' = R1, COOR1, CONR1R1’, Cl, F, Br, I, CN, OR1, R1C=O, SOjOR1, SO2NR1R1'
Schéma XV znázorňuje možný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde Zi znamená 0, M a M' znamenají vazby a E znamená CR7R7'spočívájící v transformaci imidazolinonů obecného vzorce (XXVII). Hydrolýzou esteru obecného vzorce (XXXVII) například hydroxidem sodným v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol při asi 0 °C až 50 0C se připraví odpovídající karboxylová kyselina. Získanou kyselinu je možné převést na odpovídající ester (R7'=COOR1) nebo amid (R7=CONR1R1') obecného vzorce (XXXVIII) zpracováním s thionylchloridem nebo oxalylchloridem za vzniku chloridu kyseliny a s následným zpracováním s vhodným alkoholem Ri-OH nebo respektive s aminem H-NR1!?1 ’ .
Zpracováním uvedeného chloridu kyseliny s amoniakem se připraví nesubstituovaný amid R7=CONH2, který je možné dehydratovat obvyklými způsoby na nitril, R7=CN.
Alternativně je možné esterifikaci karboxylové kyseliny provést reakcí kyseliny s vhodným alkylhalogenidem v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě od asi 0 °C do asi 60 °C a připravit tak ester obecného vzorce (XXXVIII) • Φ φφ φφ φφφφ ·· ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφφ φφ · φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ (R7=COOR1).
Amid sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII) (R7=CONR1R!') je možné rovněž připravit kondenzací 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) mezi karboxylovou kyselinu a vhodný amin H-NRiR1’. Způsob s použitím DCC je popsaný autory Bodanszky M. , a Bodanszky A., v Practice of Peptide Synthesis, Vol.21; Springer-Verlag, New York: (1984).
Redukcí uvedené karboxylové kyseliny nebo esteru redukčním prostředkem jako je hydrid hlinitý v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě například 0 °C až 80 °C se připraví odpovídající alkohol sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII) kde R7=CH2OH.
Zpracováním uvedeného alkoholu s R13-halogenidem (kde R13 znamená alkylovou skupinu (např. Ci-Csalkyl), nebo substituovanou alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu (např. Ci-C&alkenylovou skupinu) nebo substituovanou alkenylovou skupinu; cykloalkylovou (např. Ca-Cscykloalkyl.) skupinu nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu; heterocykloalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu; arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu (substituovanou například alkylovou skupinou a dalšími substituenty); heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu (například heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl jako je heteroaryl substituovaný alkylovou skupinou nebo dalšími skupinami), v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle jako je acetonitri1, se připraví sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII), kde R7'= CH2OR13.
Další substituce ve významu R7'je možné získat transformací skupiny C02Et sloučenin obecného vzorce (XXXVII) · · · · · • · · · · · · ·· · • ♦ · · ···« · · · « ·«· · · · - · · * · · • · » · · · · « · ···· «· ·· ··· 99 ·· s použitím reakci pro transformaci funkčních skupin známých v oboru.
Schéma XVI
XXXIX XL
Schéma XVI znázorňuje další přístup včleňování substituentů do sloučeniny obecného vzorce (I). Podle schématu XVI je možné sloučeninu obecného vzorce (XXXIX), kterou je možné připravit podle schémat uvedených výše, inkubovat v přítomnosti vhodného enzymu nebo mikroorganismu za tvorby hydroxylováného analogu obecného vzorce (XL). Uvedený způsob je možné použít k přípravě regiospecifických a rovněž enantiospecifických včlenění hydroxylové skupiny do molekuly obecného vzorce (XXXIX) pomocí specifického mikroorganismu nebo více různých mikroorganismů. Uvedené mikroorganismy mohou být bakteriálního, kvasnicového nebo houbového původu a je je možné získat ze zdrojů jako je ATCC nebo je možné je identifikovat jako vhodné pro použití v uvedeném způsobu způsoby známými v oboru. Sloučenina obecného vzorce (XL) je sloučenina obecného vzorce (I), kde Y má význam uvedený výše a Ai a A2 výhodně znamenají CR7.
99··
9 ·· ·· 99·· • 99 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 · · 9
999 t 9 9 9 » * 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
Schéma XVII
XLI XLII
Schéma XVII znázorňuje další přístup včleňování dalších substitučních skupin do sloučeniny obecného vzorce (I). Podle schématu XVII je možné sloučeninu obecného vzorce (XLI), kterou je možné připravit podle schémat uvedených výše, inkubovat v přítomnosti vhodného enzymu nebo mikroorganismu za tvorby diolového analogu obecného vzorce (XLII). Uvedený způsob je možné použít k přípravě regiospecifických a rovněž enantiospecifických transformací sloučeniny obecného vzorce (XLI) na 1-2 diol obecného vzorce (XLII) pomoci specifického mikroorganismu nebo více různých mikroorganismů. Uvedené mikroorganismy mohou být bakteriálního, kvasnicového nebo houbového původu a je je možné získat ze zdrojů jako je ATCC nebo je možné je identifikovat jako vhodné pro použití v uvedeném způsobu způsoby známými v oboru. Sloučenina obecného vzorce (XLII) je sloučenina obecného vzorce (I), kde Y má význam uvedený výše a Ai a Á2 výhodně znamenají CR7.
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy znázorněné vé schématech XVI a XVII.
Podle jednoho provedení vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XL) znázorněného • « • · · ·
XL kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, zahrnující stupně ve kterých se sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (XXXIX) nebo její sůl:
XXXIX kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, uvede do styku s enzymem nebo s mikroorganismem schopným katalyzovat hydroxylaci uvedené sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) na sloučeninu obecného vzorce (XL) a uskutečnit uvedenou hydroxylaci.
Podle dalšího provedení vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XLII) znázorněného níže nebo její soli: ,
XLII
OH
kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, zahrnující stupně ve kterých se sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (XLI) nebo její sůl:
Z.
XLI kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, uvede do styku s enzymem nebo s mikroorganismem schopným katalyzovat otevření epoxidového kruhu uvedené sloučeniny obecného vzorce (XLI) za tvorby sloučeniny obecného vzorce (XLII) a uskutečnit uvedené otevření kruhu a tvorbu diolu.
Způsoby podle vynálezu zahrnují všechny stereokonfigurace na nespecifikovaných chirálních centrech sloučenin obecných (XXXIX), (XL), (XLI) a (XLII) jak samotné (tj. v podstatě prosté dalších stereoisomerů) nebo ve směsi s ostatními stereoisomerními formami. Výhodné provedení vynálezu zahrnuje selektivní konverzi jednoho isomerů (např, preferenční hydroxylaci exo-isomeru vzhledem k endo-isomeru) při použití směsi isomerů ke konverzi. Výhodným provedením vynálezu je rovněž selektivní konverze jednoho isomerů (např.
preferenční hydroxyláce na exo-straně exo-isomeru vzhledem k endo-straně endo-isomeru nebo regioselektivní otevření epoxidu vedoucí pouze k jednomu ze dvou možných regi o-i some.rů trans-diolu). Výhodným provedením vynálezu zahrnuje rovněž hydroxylaci achirálníbo meziproduktu vedoucí k tvorbě hydroxylovaného produktu ve formě jednoho optického isomerů.
• 9 99 ♦ 9 9 9 • 9 ·
999 ·
999.9 99
999· 9 · 9·*·
9 9 9 9 9 •999· 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·
9· ··· 99 99
Výhodné provedení vynálezu rovněž zahrnuje štěpení racemické směsi meziproduktu selektivní hydroxylaci nebo otevřeni epoxidového kruhu a tvorbu diolu vedoucí k tvorbě jednoho ze sdvou možných optických isomerů. Výraz štěpení použitý v tomto popisu zahrnuje částečné a výhodně rovněž úplné štěpení.
Výrazy enzymatický proces nebo enzymatický způsob použitý v tomto popisu znamená způsob nebo proces podle vynálezu ve kterém se použije enzym nebo mikroorganismus.
Výraz hydroxyláce použitý v tomto popisu znamená adici ' hydroxylové skupiny do methylenové skupiny jak je popsané výše. Hydroxylaci je možné provést způsoby podle vynálezu například uvedením do styku s molekulárním kyslíkem. Tvorbu diolu je možné provést způsoby podle vynálezu například uvedením do styku s vodou. Použití enzymu nebo mikroorganismu ve způsobech podle vynálezu zahrnuje použití dvou nebo více a stejně tak jednoho enzymu nebo mikroorganismu.
Enzym nebo mikroorganismus vhodný k použití podle vynálezu může být každý enzym nebo mikroorganismus schopný katalyzovat výše popsané enzymatické konverze. Enzymatické nebo mikrobiální prostředky, bez ohledu na čistotu, je možné použít ve volném stavu nebo v imtnobi 1 i zovaném stavu na nosiči vlivem fyzikální adsorpce nebo zachycené na nosiči. Mikroorganismy nebo enzymy vhodné k použití podle vynálezu je možné zvolit na základě screeningu provedeného z hlediska požadované aktivity, například uvedením vytypovaného mikroorganismu nebo enzymu do styku s výchozí sloučeninou obecného vzorce (XXXIX) nebo (XLI) nebo jejich solemi a sledováním konverze na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XL) nebo (XLII) nebo jejich soli. Enzym může být například ve formě živočišného nebo rostlinného enzymu nebo ve • · · ♦
*· *· ·· ··· · • · · · · · · ·· · · · · · ·
999 · 9 · · · • 9 9 9 9 • 999 99 9· ·9· formě jejich směsí, ve formě buněk mikroorganismů, fragmentů buněk, buněčných extraktů nebo může být syntetického původu.
Příklady mikroorganismů zahrnují druhy v rámci rodů: Streptomyces nebo Amycolatopsis. Zvláště výhodné mikroorganismy jsou kmeny v rámci druhu Streptomyces griseus, zejména Streptomyces griseus ATCC 10137 a v rámci druhu Amycolatopsis orientalis jako je ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630 a zejména ATCC 43491. Výraz ATCC použitý v tomto popisu znamená přírůstkové číslo uvedeného organismu ve sbírce kultur American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209. Je však nutné to chápat tak, že vynález zahrnuje pro použití ve způsobech podle vynálezu i mutované formy těchto organismů, jako jsou formy modifikované chemickými, fyzikálními (například rentgenovým zářením) nebo biologickými způsoby (například způsoby molekulární biologie).
Výhodné enzymy zahrnuji enzymy pocházející z mikroorganismů, zejména z mikroorganismů uvedených výše. Enzymy se mohou izolovat například extrakcí a způsoby přečištění obecně známými v oboru. Použitý enzym může být například ve volném stavu nebo může být v zmobilizované formě. Jedním provedením vynálezu je provedení, kde enzym je naabsorbovaný na vhodný nosič, např. na křemelinu (porézní Celite Hyflo Supercel), mikroporézní polypropylen (Enka AccurelR, práškový polypropylen), nebo neiontový polymerní adsorbent jako je AmberliteR XAD-2 (polystyren) nebo XAD-7 (polyakrylát) firmy Rohm a Haas Co. Jestliže se k imobilizaci enzymu použije nosič, může uvedený nosič řídit velikost části enzymu a bránit agregaci částic enzymu, při jeho použití v organickém rozpouštědle. Imobilizaci je možné například ·· ·· 9999 ·· ···· * · · · 9 9 9 ·« « • 9 9 9 9999 9 9 9
99999 9 999 9 9
999999999
9999 99 99 999 99 99 provést vysrážením vodného roztoku enzymu chladným acetonem v přítomnosti Celite Hyflo Supercel s následným sušením ve vakuu, nebo v případě neiontového polymerního adsorbentu, inkubaci inkubaci roztoků enzymů s adsorbentem v třepačce, odstranění přebytečného roztoku a vysušení pryskyřice s naadsorbovaným enzymem ve vakuu. Přestože je žádoucí použít minimální množství enzymu, potřebné množství enzymu se může měnit v závislosti na specifické aktivitě použitého enzymu.
Výše uvedená hydroxylace může probíhat také in vivo. Například jaterní enzym může vzhledem k endo-isomeru selektivně hydroxylovat exo-isomer sloučeniny podle vynálezu. Při provedení způsobu podle vynálezu mimo organismus, je možné použít ke katalýze jaterní mikrozomální hydroxylasu.
Uvedené způsoby je rovněž možné provést s mikrobiálními buňkami obsahujícími enzym schopný katalyzovat uvedené konverze. Při použití mikroorganismu ke konverzi, se uvedené způsoby vhodně provedou vnesením buněk a výchozí složky do vhodného reakčního média.
Při použití mikroorganismů, je možné buňky použít ve formě intaktních vlhkých buněk, nebo v formě vysušených buněk, jako jsou buňky lyofi 1 izované, buňky sušené rozprašováním nebo buňky sušené teplem, nebo ve formě zpracovaných buněk, jako jsou fragmenty buněk nebo buněčné extrakty. Rovněž je možné použít buněčné extrakty imobi1 izované na CelitR nebo
AccurelR polypropylenu jak je popsané výše. Vynález rovněž zahrnuje použití geneticky zpracovaných organismů.
Hostitelskou buňkou může být každá buňka, např. Escherichia coli, modifikovaná tak, že obsahuje gen nebo geny exprimující jeden nebo více enzymů umožňujících výše popsanou katalýzu.
44. *· 44 4444 44 4444
4 4 4 4 4 4 4 4 4 · · 4 4·· · · ·
44444 4 4444 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 49 444 44 44
Jestliže se použije jeden nebo více mikroorganismů, enzymatické způsoby podle vynálezu je možné provést po fermentaci mikroorganismu (dvoustupňová fermentace a konverze) nebo současně s fermentaci, tj. fermentaci in šitu se současnou konverzí (jednostupňová fermentace a konverze).
Kultivaci mikroorganismů je možné provést obecně známým způsobem s použitím vhodného média. Vhodná média pro růst mikroorganismů zahrnují média poskytující živiny potřebné pro růst mikrobiálních buněk. Typické médium pro růst obsahuje nezbytné zdroje uhlíku, zdroje dusíku a prvky (například ve stopových množstvích). Také je možné přidat prostředky s indukčními účinky. Výraz induktor použitý v tomto popisu zahrnuje každou sloučeninu zvyšující tvorbu požadované enzymatické aktivity mikrobiální buňkou.
Zdroje uhlíku zahrnují sacharidy jako je maltosa, laktosa, glukosa, fruktosa, glycerol, sorbitol, sacharosa, škrob, mannitol, propyl.engylko 1 a podobně; organické kyseliny jako ve formě octanu sodného, citranu sodného a podobně; a alkoholy jako je ethanol, propanol a podobně.
Zdroje dusíku zahrnují N-Z amin A, kukuřičný výluh, sojovou moučku, extrakty z hovězího masa, extrakty z kvasnic, melasy, pekařské kvasnice, trypton, produkty ze sóji, pepton, kvasničný amin, aminokyseliny jako je glutamát sodný a podobně, dusitan sodný, síran amonný a podobně.
Stopové prvky zahrnují hořčík, mangan, vápník, kobalt, nikl, železo, sodík a draslík, ve formě jejich solí. Také je možné ve stopových množstvích přidávat fosforečnany, nebo výhodněji v množstvích větších než jsou množství stopová.
• 9 ···· ·· ··· · • · 4· *······ · · « • · · · ···· * · φ • ··· · · · ··· · φ • ··· · · · · φ ···· ·· ·· ··« φφ φφ
Použité médium může obsahovat více než jeden zdroj uhlíku nebo dusíku nebo dalších živin.
Výhodná kultivační média zahrnují média vodná.
Mícháním a provzdušňováním reakční směsi se reguluje množství dostupného kyslíku během průběhu konverze například při provedeni v protřepávaných kultivačních nádobách nebo ve fermentačních tancích během růstu mikroorganismů.
Inkubace reakčního média se výhodně provádí při teplotě v rozmezí asi 4 °C až asi 60 °C. Dobu reakce je možné příslušně měnit v závislosti na množství použitého enzymu a jeho specifické aktivitě. Doby reakce je možné snížit zvýšením reakční teploty a/nebo zvýšením množství enzymu přidaného k reakční směsi.
Výhodné rovněž je použít jako reakční médium vodnou tekutinu, i když je rovněž možné použít organickou tekutinu nebo mísitelnou nebo nemísitelnou (dvoufázovou) směs organické tekutiny/vodné tekutiny. Použité množství enzymu nebo mikroorganismu vztažené na použité množství výchozí složky se volí tak, aby umožňovalo katalýzu enzymatické konverze podle vynálezu.
Rozpouštědla tvořící organickou fázi dvoufázového rozpouštědlového systému mohou být jakákoliv organická rozpouštědla nemísitelná s vodou jako je toluen, cyklobexan, xylen, trichlortrifluorethan a podobně. Vodnou fázi výhodně tvoři voda, výhodně deionizovaná voda, nebo vhodný vodný tlumivý roztok, zejména fosforečnanový tlumivý roztok. Dvoufázový rozpouštědlový systém výhodně obsahuje asi 10 až 90 % (obj.) organické fáze a asi 90 % 10 % (obj.) vodné fáze, a ♦ · ··· · nejvýhodněji obsahuje asi nebo okolo asi 20 % (obj.) organické fáze a asi nebo okolo asi 80 % (obj.) vodné fáze.
Typický příklad provedení uvedených způsobů začíná přípravou vodného roztoku enzymu (enzymů) nebo mikroorganismů které budou použité. Výhodný enzym (enzymy) nebo mikroorganismy se například vnesou do vhodného množství vodného rozpouštědla jako je fosforečnanový pufr nebo podobné médium. Získaná směs se výhodně upraví na vhodnou hodnotu pH na které se udržuje.
Sloučeniny obecného vzorce XL a XLII připravené způsoby podle vynálezu je možné izolovat a čistit způsoby zahrnujícími například extrakci, destilaci, krystalizaci a chromatografií na sloupci.
Další sloučeniny obecného vzorce (I), jako jsou sloučeniny ve kterých M znamená CR7R7’ nebo sloučeniny ve kterých jeden z M a M' má jiný význam než vazbu a E znamená CHR7 , pracovníci v oboru snadno připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše.
Možné vzory způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (II) (použité ve výše uvedených schématech) jsou znázorněné v diagramech 1 až 3.
Diagram 1
Λ < + w A aq NH4CI H Toluen
W.
|\ H n1 -A^c 'NH
1. protekce i 2. Q-X, baze ;
3- deprotekce >n wNH
Q neznamená H Zt
O
II
II ·· ·· ···· • · · • «··« • · · • · · ·· ··· ·* ·»· · • * • · ··· * • * ♦ · · • · · • · · • · · · ·· ··
Podle diagramu 1 se ethylglyoxylátový derivát zpracuje s nasyceným vodným NH4CI a vhodným dienem obecného vzorce (A) za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (II), kde Q=H. Uvedenou cyklizaci je možné podpořit přídavkem solí kovů jako je, ale bez omezení jen na uvedený prostředek, ytterhium(III)-trifluormethansuifonát, jak je popsané ve výše citovaných dokumentech. Meziprodukt obecného vzorce (II), kde Q neznamená H, je možné připravit zavedením chránící skupiny jako je BOC na sekundární dusík a následným zpracováním s reaktivními meziprodukty Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum, v závěru vedoucím v přítomnosti baze jako je LDA anebo kondenzačního prostředku obecně známého v oboru k navázání Q ve významu popsaném výše, načež se provede sejmutí BOC skupiny kyselinou jako je nasycená ethanolická HC1.
Diagram 2 .Ot-Bu ho2c^n^
t)H
1. BH3*THF, reflux
2. TBSOTf, 2,6-lut CH2C12, -78°C
Qx^Ot-Bu
TBSO 1 * ;\_I 2.pTSA, THF/H2O
C 'tlH
1. TsCl, Pyr, 0°C
(COC1)2
DMSO TEA 0 v -78°C-0C
Q /?
J
ΟBoc
Pd/C
-►
H2
Ν lía H oO^Ot-Bu
·· • » · · • · · 9 999
9
9999 99
9999 tt ·
9 999
9 9 9
9 9
999 ·· 9999
9 9
9 9
9 g
9 9 9 ·* 99
Podle diagramu 2 (zahrnujícího uvedení výhodných podmínek) se obchodně dostupný chirální (čistý D nebo L) meziprodukt, kterým je N-(terc-butoxykarbonyl)-L-hydroxyprolin (B) , zpracuje s redukčním prostředkem jako je BH3.THF za výtěžku primárního alkoholu, který je možné selektivně chránit prostředkem jako je TBSOTř v přítomnosti baze (např.
2,6-lutidinu) a připravit tak meziproduktový alkohol vzorce (C). Sekundární alkohol vzorce (C) pak lze diferenčně chránit zpracováním s prostředkem jako je TsCl v přítomnosti baze (např. pyridinu) s následným sejmutím chránící skupiny z primárního alkoholu (což je možné provést zpracováním s kyselinou jako je kyselina para-toluensulfonová) za výtěžku meziproduktové alkoholu (D). Připravený alkohol (D) je pak možné oxidovat například standardním provedením Swernovy oxidace a získat tak odpovídající meziproduktový aldehgyd (F) . Aldehydový meziprodukt (E) je pak možné rovnou zpracovat s benzylaminem a diethylkyanfosfonátem a získat tak meziprodukt (F) . Zpracováním meziproduktu (F) s baží jako je. HUningova baze, za zahřívání, se připraví bicyklický meziprodukt (G) . Zpracováním sloučeniny (G) s hází jako je methoxid sodný se převede nitrilovjí meziprodukt (G) rovnou na esterový meziprodukt (H). Zpracováním meziproduktu (H) s prostředkem umožňujícím odstranění benzylové skupiny, jako je palladium na aktivním uhlí a plynný vodík, se připraví meziprodukt vzorce (Ila) kde Q=vodík. Alternativně je možné meziprodukt vzorce (H) zpracovat reaktivními meziprodukty obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum umožňující reakci v přítomnosti baze jako je LDA nebo kondenzační prostředek obecně v oboru známý vedoucí nakonec k navázání Q, kde uvedený susbtituent má význam popsaný výše, a po zpracování s prostředkem jako je palladium na aktivním uhlí se tak získá meziprodukt vzorce
• · · • · ♦ (Ila), kde Q má jiný význam než H. Různé meziprodukty znázorněné na diagramu 2 je možné přečistit například přečištěním na oxidu křemičitém nebo je možné je jednoduše použít in šitu dále v následujícím stupni (např. při konverzi D na F bez izolace B) .
Způsob podle diagramu 2 je nový, rovněž meziprodukty připravené v uvedeném způsobu, a způsob i uvedené meziprodukty jsou součásti předloženého vynálezu.
Níže uvedený způsob je tedy nový, stejně jako jednotlivé stupně a meziprodukty v nich připravené (např. E, F, G, H, J, a Ila); způsob přípravy sloučeniny níže uvedeného vzorce (Ila) :
kde
BOC znamená terc-butoxykarbonv1ovou skupinu; a
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkeny! nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, halogen, CN, RiOC=O, R4C=O, R5RfeNC=O, HOCR7R7', nitro, RIOCH2, RiO, NH2, C=OSR1, SO2R1 nebo NR4R5;
zahrnující stupeň:
··· · ··· · · · • · · · ···· · · · • ····· · · · · · · • · · · · ··· ·
i) zpracováni sloučeniny níže uvedeného vzorce (B):
°<yOt-Bu
HO2C
ΌΗ s redukčním prostředkem k redukci karboxylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu, a následné zavedení chránící skupiny na uvedenou hydroxylovou skupinu za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (C):
kde Pro 1 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu;
i i) zavedení chránící skupiny na nechráněnou hydroxyl ovou skupinu sloučeniny vzorce (C) a následné sejmutí chránící skupiny z Pro 1-0- za tvorby hydroxylové skupiny a sloučeniny níže uvedeného vzorce (D):
D O-Pro2 kde Pro 2 znamená chránící skupinu;
·· ·· ·· ···· ·· ···· ···· ··« · * · ·· · · ···· · · · • ····· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· iii) oxidaci hydroxymethylové skupiny sloučeniny vzorce (D) na aldehyd za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (E):
OTs iii) zpracování sloučeniny vzorce (E) s benzylaminem a diethylkyanfosfonátem za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (F):
iv) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (F) s baží za zahřívání vedoucí k výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (G):
Ph
v) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (G) s baží vedoucí ke konverzi nitrilové skupiny na methoxykarbonylovou skupinu ve sloučenině níže uvedeného vzorce (H):
•9 9999 • 999 999 99 9
9 9 9999 9 9 9
99999 9 999 9 9
999 99999
9999 99 99 999 99 99
a vi) odstranění benzylové skupiny z uvedené sloučeniny vzorce (H) za tvorby sloučeniny výše uvedeného vzorce (Ha), případně, uvedení sloučeniny vzorce (H) do styku se sloučeninou obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum umožňující reakci vedoucí k zavedeni skupiny Q, před výše uvedeným odstraněním v případě že Q má jiný význam než vodík.
Způsob znázorněný v diagramu 2 je zvláště vhodný pro přípravu aminokyselin nepřirozeného původu vzorce (Ila), které je možné použít ve způsobech analogických způsobům s použitím sloučenin vzorce (II) při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).
Diagram 3
Ethyl-Glyoxylate, PhCH3, Δ
Ts.
a.
+ % w
A
II
0000 ·· ··
0 0
0 0 0 0 000 φ 0 φ ’
00 0 00 0 0 00 0 φ • · 0 0 0 000 0 ···· ·0 00 000 00 00
Podle způsobu znázorněného na diagramu 3 (kde jsou rovněž uvedené výhodné podmínky provedení), se reakcemi aktivovaného sulfonylisokyanátu, jako je p-toluensulfony1isokyanát, s ethyIglyoxy1átem za zahřívání připraví aktivovaný iminový meziprodukt vzorce (M). Imin (M) je pak možné podrobit cyklizaci s vhodným dienovým meziproduktem obecného vzorce (A) za vzniku meziproduktu obecného vzorce (II’). Uvedenou cyklizaci je možné podpořit přídavkem solí kovů jako je, ale bez omezení jen na uvedený prostředek, ytterbium(III)-trifluormethansúlfonát, jak je popsané ve výše uvedených citovaných pracech. Tosylovou chránící skupinu je z meziproduktu obecného vzorce (II') možné odstranit pomocí více prostředků obecně známých v oboru, jako je bromovodík v kyselině octové, a získat tak meziprodukt obecného vzorce (II). Meziprodukt obecného vzorce (II') je možné zpracovat s reaktivními meziprodukty obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum reagující tak, že v přítomnosti baze jako je LDA nebo kondenzační prostředek známý v oboru, v konečném stádiu vede k navázání skupiny Q popsané výše a výtěžku sloučeniny obecného vzorce (T). Tosylovou chránící skupinu je možné z meziproduktu obecného vzorce (T) sejmout více prostředky známými v oboru jako je bromovodík v kyselině octové a připravit tak meziprodukt obecného vzorce (II) , kde Q má jiný význam než H.
Výhodné sloučeniny
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli, ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:
9999
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9
999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
9999
G znamená arylovou (zejména fenylovou nebo naftylovou skupinu) nebo heterocyklickou (např. heteroarylovou) skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou zvolenou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-ealkyl, alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny (např. perfluoralkyl), heterocyklo-skupinu, alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiOC=O, RiC=O, RiHNC=O, RiR2NC=O, HOCR3R3’, nitro, RiOCÍh, RiO, NH2, NR«R5, SRÍ, S=ORi, SO2Ri, SO2ORI, SO2NRIRI', (RiQ)(RiO)P=0, (Ri)(Ri')P=O nebo (Rl')(NHRi)P=O;
E znamená C=Z2, CHR7, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;
Zi znamená O, S, nebo NR6;
Z2 znamená O, S, nebo NR6;
Ai znamená CR7 (zejména CH);
A2 znamená CR7 (zejména CH);
Y znamená J—J’—J’’, kde J znamená (CR7R7')n, kde n= 0-2, J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující NH, NR6, C=O, cykloalkyl (zejména cyklopropyl nebo cyklobutyl), nebo cvkloalkenyl (zejména cyklobutenyl nebo cyk.1 opentenyl) a J'1 znamená (CR7R7')n a n znamená 1-2, kde Y neznamená vazbu;
W znamená CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7’-C=O,
NR9-CR7R7', cykloalkyl (zejména cyklopropyl nebo cyklobutyl) nebo cykloalkenyl (zejména cyklobutenyl nebo cyklopenteny1);
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alky.l, •9 99*9
9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9
999
.. ..
• 9 9 9
9 · • 999 • 9
9·99 9«
9999 « 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny (např.
perfluoralkyl), Ci-6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl (např. allyl), alkynyl, Cl, F, Br, I, arylalkyl (např benzyl) nebo substituovaný arylalkyl, CN, RIOC=O, R4C=O, R5R6NC=O, H0CR7R7', RWCH2, RiO, NH2, nebo NR4R5;
M znamená vazbu nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NRd°, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;
L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, nebo NR5, kde n=0-1;
Rl a Rl' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, perfluoralkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;
R3 a R3' každý nezávisle znamená skupimi ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocykloskupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NRíR2, thiol nebo alkylthio;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl., heterocykloalkyl, RíC-O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SOzNR^i';
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl, heterocykloalkyl, RiC=O, RiNHC=O, SO2ORi nebo SO2NRIRI';
R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo ···· 99
Τ» ··«· 99 9999
9 9 u « « • » ··· · · · « · · «*· 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, >C=O, RiNHC=O, SOaORí nebo SO2NR1R1';
R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxy1 amid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, RiC=O, R!NHC=O, SO2OR1 nebo SOsNRíR1';
R8 a R8 ’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, IdOCM), RíNHC^, SO2OR1, nebo SO2NR1R1';
R9 a R9' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, RíC=O, R!OC=O, R!NHC=O, SO2R1, SO2OR1, nebo SO2NR1R1’; a
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, R1C=O,
R!OC=O, RiR^NC^, SOzORinebo SO2NR1R1 ’ .
., • 4 · « 4 4 4 4 4 4
4 · · ···· 4 4 4 • 444 4 4 4 · < 4 · · • 44 4 4 4 4 4 4 ···· 44 44 444 «4 44
Ještě výhodnější podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:
G znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-3alkyl, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, R»C=O, R*HNC=O, RiR2NC=O, halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ci-C3hydroxyalkyl, HOCR3R3', nitro, RJOCH2, K»O, NR4R5, nebo SR1;
E znamená C=Z?, CHR7, nebo SO2;
Zi znamená 0, S, nebo NCN;
Z2 znamená 0, S, nebo NCN;
Ai znamená CR7 (zejména CH);
A2 znamená CR7 (zejména CH);
Y znamená J, cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;
W znamená CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, cyklopropyl nebo cyklobutyl;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-4alkyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiOC=O, R«C=O, R5R6NC=O,
..
• · halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ci-Cshydroxyalkyl, HOCR7R7', RIOCH2, ElO, NH2, nebo NR4R5;
M znamená vazbu a M' znamená vazbu;
L znamená vazbu, (CR7R7’)n, NH, nebo NR5, kde n=0-l;
R1 a R1 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;
R3 a R3 ’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NR^R2, thiol nebo alkylthio;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O,R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIRI';
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIR1';
R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl , perfluoralkyl , heteroarylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, R*C=O, RíNHC^O, SO2OR1 nebo SO2NRIR1';
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl,
A ·
65·· ·-· ·· ···· • · · o · · · ·· · · ···· • ···<*· · · • · · · · ···· · · · · ··· cykloalkyl, heterocykloalkyl (zejména heteroarylalkyl), aryl, heteroaryl (jako heteroarylium), arylalkyl, CN, R1C=O,
RiRi'NC=O, SOzORineho SOaNRiR*’.
Další, ještě výhodnější podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:
G znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyk1 ická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-3alkyl, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiC=O, RiHNC=O, halogenalkvl (zejména perfluoralkyl), Ci-Cahydroxyalkyl, HOCR3R3’, nitro, RÍOCH2, BT, NR4R5, nebo SRÍ;
E znamená C=Z2l
| Zi | znamená | 0; | ||
| z2 | znamená | 0, | nebo NCN; | |
| Aí | znamená | CR7 | (zejména | CH); |
| A2 | znamená | CR7 | (zejména | CH); |
Y znamená J, kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;
W znamená CR7R7'-CR7R7', CR»=CR8’, CR7R7'-C=O;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-/(alkyl, ·» ♦ φ « φφφφφ · · · · · * • φ φ φ φ φ φ · φ • · · φ φ* φφ φφφ · · · * alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, R4C=O, R5R&NC=0, halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ct-Cehydroxyalkyl, ROCR7R7', RiOCHz, RiO, NH2, nebo NR4R5;
M znamená vazbu a M' znamená vazbu;
L znamená vazbu;
R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, nebo perfluoralkyl;
R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl a perfluoralkyl;
R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NR1!?2, thiol nebo alkylthio;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl,
RiC=O, nebo SO2NRIRI';
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl,
RiC=O, RVNHC=O, nebo SO2NR*Ri';
R7 a R7 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, perfluoralkyl, heteroarylaiky1, Cl, F, Br, I, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NORi, RiC=O, RiNHC=O, nebo SO2NRIRI'; a
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, CN,
RíRi'NC=O, nebo SO2NRIRI'.
• · φφφφ • · φφ · · φφφφ • · · * φ · · • · φ · φφφφ • φ φ φ β · φ · • .Φ..Φ φ · · e «ι φ ·····» «ΦΦφφ φ »
Zvláště výhodná podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich sole, ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny mají význam uvedený níže:
G znamená arylovou (zejména fenylovou nebo naftylovou) nebo heterocyklickou skupinu (zejména benzo-kondenzované heterocyklické skupiny jako jsou skupiny odvozené od indolu, benzothiofenu, benzothiazolu, benzothiadiazolu, benzisoxazolu, benzoxadiazolu, oxidobenzothiofenu, benzofuranu nebo benzopyranu), kde uvedená skupina je mono- nebo polycyklická, a je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách, jako v jedné až 5 polohách (výhodně v i až 2 polohách) jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující vodík, NH2, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo substituovaný alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku substituovaný halogenem jako je substituovaná alkylová skupina CFa), halogen (zejména F, Cl, Br nebo I), heterocyklyl (odvozený od tetrazolu nebo oxazolu), CN, nitro, SR1 nebo RJO (zejména pro R1 který znamená alkyl);
E znamená C=Z2 nebo CHR7 (zejména když R7 znamená vodík);
Zi znamená 0 nebo S;
Z2 znamená 0, S, nebo NR6 (kde R6 zejména znamená CN nebo fenylovou skupinu);
Ai znamená CR7 (kde R7 zejména znamená vodík);
A2 znamená CR7 (kde R7 zejména znamená vodík);
¥ znamená (CR7R7’)n a n= 1-2 (kde R7 a R7 ' zejména • · · · • · · ♦ · · · · · · • · · 9 9 999 9 9 9
99999 9 999 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 znamenají vodík);
W znamená CR7R7’-CR7R7', CR«=CR8', nebo NR9-CR7R7’ (kde R7, R7 ' , R8 a R8'zejména znamenají vodík a R9 má význam uvedený ve výše uvedené podskupině);
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), alkenyl (zejména alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku), arylalkyl (zejména benzyl), nebo substituovaný arylalkyl (zejména substituovaný benzyl jako je halogen-substituovaný benzyl);
M znamená vazbu nebo NH (zejména vazbu) a M' znamená vazbu;
L znamená vazbu;
R1 a R1’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo substituovaný alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku substituovaný halogenem), heterocyklyl (jako jsou skupiny odvozené od ímidazolu nebo isoxazolu) nebo substituovaný heterocyklyl (jako jsou skupiny odvozené od imidazolu susbtituované methylovou skupinou), aryl (zejména fenyl) nebo substituovaný aryl (zejména fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami ze skupinami zahrnující halogen, nitro, halogen-substituovaný alkyl jako je CF3, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), arylalkyl (zejména benzyl nebo fenethyl), nebo substituovaný arylalkyl (zejména substituovaný benzyl jako je halogen- a nitro-substituovaný benzyl); a
R9 a R9'každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku).
···· »··· · · · · * · • « · · · · · · · · · • ······ f · · · · • · · · ···*· ···«·» ·· · ·· · · ·· alkenyl (zejména alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku) arylalkyl (zejména benzyl), IDCM), RJOC=O, ΪΗΝΙΚΧ), nebo SO2R1 (zejména když každý R1 má nezávisle význam uvedený výše v předcházející podskupině).
Ve výše uvedené zvláště výhodné podskupině, G-L může znamenat například případně substituovanou naftylovou skupinu nebo případně substituovanou kondenzovanou bicyklickou heterocyklickou skupinu jako je případně substituovaná benzo-kondenzovaná heterocyklická skupina (např. navázaná ke zbytku molekuly benzenovou částí skupiny), zejména skupiny, kde heterocyklický kruh navázaný na benzen má pět členů jako je například benzoxazol, benzothiazol, benzothiadiazol, benzoxadiazo1, nebo benzothiofen, jako jsou například skupiny
x w
u • · · · • · ·· · ·
U znamená Ο nebo S (kde S může být případně v oxidované formě např. jako SO);
U1 znamená CH3 nebo CF3;
U2 každý nezávisle znamená N, CH nebo CF;
• · • · ··· « · ·
U3 znamená Ν, Ο nebo S;
U4 a U5 společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří případně substituovaný 5členný heterocyklický kruh který může být částečně nenasycený nebo může být aromatický, a který obsahuje 1 až 3 heteroatomy v kruhu;
U6 každý nezávisle znamená CH nebo N; a znamená případnou dvojnou vazbu (vazby) v kruhu vzniklém z U3, U4 a U5.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli mají níže uvedený obecný vzorec:
kde E9 a U2 mají význam uvedený výše jako je případně substituovaná arylkarbonylová nebo případně substituovaná ary1oxykarbonylová skupina, a Xa znamená substituent arylové skupiny jako je nitroskupina.
Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich sole mající níže uvedený obecný vzorec:
• ··· • · ··· · ··
··♦· • ·· ·
kde n znamená 1 nebo 2;
Q znamená skupinu ze ethyl;
G' znamená
kde každý Ga nezávisle znamená CN, NOz, CF3, Cl, Br, F, OCH3, SCH3, I, CHs, C(O)-CH3 nebo
-<N;
| G” | znamená | CN, H, | F, |
| Gc | znamená | CH nebo | > N; |
| Gd | znamená | S nebo | 0; |
| Οθ | znamená | H nebo | F; |
| A = | 0 | 0 |
-u
1c
Ν^Οχ'Λ , N R1b, κ 'N
O II .S~R
1d nebo CH2 • » • 4 * · 4 ·· »99 • 9
Rla znamená
9 99 » · ► · f · · ···
Rlb znamená
Rlc znamená
Rld znamená
Použití a prospěšné
-CH3 nebo účinky
Sloučeniny podle vynálezu modulují funkci jaderných hormonálních receptorů (NHR) a zahrnují sloučeniny které jsou například agonisty, částečnými agonisty, antagonisty nebo částečnými antagonisty androgenového receptorů (AR), estrogenového receptorů (ER), progesteronového receptorů (PR), glukokortikoidního receptorů (GR), mineralkortikoidního receptorů (MR), steroidního a xenobiotického receptorů (SXR), ·· 9999
9 9
9 9
0 9 9 • · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·♦·· • · · · · 9 · · · · · ·«· • ····· · · • · · 0 ·
9 0 99 99 99· a dalších steroidy vázajích NHR, orfan-receptorů a dalších NHR. Výhodná je selektivní modulace jednoho NHR vzhledem k ostatním členům uvedené rodiny receptorů. Uvedená modulace zahrnuje například aktivaci (tj. agonistickou aktivitu jako například agonistickou aktivitu vůči androgennímu receptoru) nebo inhibici (např. antagonistickou aktivitu).
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné pro léčbu stavů souvisejících s funkcí NHR. Výraz stav související s NHR použitý v tomto popisu znamená stavy nebo poruchy, které je možné léčit modulací funkce NHR daného subjektu subjektu, kde uvedené léčení zahrnuje prevenci (tj. profylaktickou léčbu), částečné zmírnění nebo kurativní léčbu uvedeného stavu nebo choroby. Uvedená modulace se může provádět lokálně, například v určitých tkáních léčeného subjektu, nebo to může být extenzivněji prováděná léčba subjektu k léčení dané poruchy stavu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné k léčení různých stavů a chorob zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, následující:
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty estrogenového receptoru, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací estrogenního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: osteoporózu, návaly horka, suchost vaginy, rakovinu prostaty, rakovinu prsu, rakovinu endometria, karcinomy exprimující estrogenový receptor jako jsou výše uvedené karcinomy a další, antikoncepci, ukončení těhotenství, menopauzu, amenoreu a dysmenoreu.
* · • 9 · · · * ·
9 9 · · ··* • ··· 999 9 9
9 9 9 9
999 9 9· 99 999 • · 9 • · · • · · • · · · ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty progesteronového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací progesteronového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: rakovinu prsu, další karcinomy obsahující progesteronový receptor, endometriůzu, kachexii, antikoncepci, menopauzu, synchronizaci cyklu, meningiom, dysmenoreu, fibroidy, ukončení těhotenství, indukci porodu a osteoporózu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty glukokortikoidního receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací glukokortikoidního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: zánětlivé choroby, autoimunitní choroby, rakovinu prostaty, rakovinu prsu, Alzheimerovu chorobu, psychózy, závislosti na drogách, insulin nondependentní diabeters mellitus, a je možné je použít jako prostředky blokující dopaminový receptor nebo jako další prostředky pro léčení chorob s účastí dopaminového receptorů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty mineralkortikoidního receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací mineralkortikoidního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: abstinenční syndrom po • · ' • · · · · ··· • «·* · · · · · · · · · ···· ·· ·· ···
vysazení drogy a zánětlivé choroby.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty aldosteronového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulaci aldosteronového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezeni jen na ně: kongestivní srdeční selhání.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty androgenového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací androgenového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: hirsutismus, akné, seborrhoeu, Alzheimerovu chorobu, androgenní alopecii, hypogonadismus, hyperpilosu, benigní hypertrofii prostaty, adenomy a neoplazie prostaty (jako v případě metastázujícího pokročilého karcinomu prostaty), léčbu benigních nebo maligních tumorových buněk obsahujících androgenní receptor jako je tomu v případě karcinomů prsu, mozku, kůže, vaječníků, měchýře, lymfatických tkání, jater a ledvin, modulaci exprese VCAM u karcinomů pankreatu a aplikace pro léčbu srdeční choroby, osteoporózu, supresi spermatogeneze, libida, kachexii, endometriosu, syndrom polycystických ovárií, anorexii, doplňkovou terapii androgenem u věkem podmíněného snížení hladiny testosteronu u mužů, menopauzu u mužů, substituční hormonální terapii u mužů, sexuální dysfunkci mužů a žen, a inhibici atrofie svalů u chodících pacientů.
Například panmodulace AR se předpokládá pro léčbu časných stádií karcinomů prostaty, přičemž výhodná modulace AR je
4 4
4 44
4··· 444 44 4
4 4 4 4 ··· '4 4 4
444 444 44 4. 4 4
4 44 4 4444
4444 44 44 444 44 44 prostata-selektivní modulace AR (ŠARM).
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako (výhodně selektivně) antagonisty mutovaného androgenního receptoru který se vyskytuje v mnoha nádorových buněčných liniích. Příklady uvedených mutantů jsoii mutanty vyskytující se v typických buněčných liniích tumorů prostaty jako je (T877A mutace, Biophys.Acta, 187, 1052 (1990)), PCa2b (mutace L701H a T877A, J.Urol., 162, 2192 (1999) a CWR22 (mutace . H874Y, Mol.Endo., 11, 450 (1997)). Aplikace uvedených sloučenin zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené aplikace, aplikace na: adenomy a neoplazie prostaty, karcinom prsu a karcinom endometria.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty steroidního a xenobiotického receptoru, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací steroidního a xenobiotického receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: léčení dysregulace cholesterolové homeostázy, zpomalení metabolismu léčiv společným podáním prostředku (sloučeniny podle vynálezu) který moduluje regulační účinky SXR na P450.
Mezi výše uvedené NHR rovněž patří i více NHR, u kterých nebyly charakterizované aktivační nebo deaktivační ligandy. Uvedené proteiny se zařazují mezi NHR na základě jejich významné sekvenční homologie s dalšími NHR a nazývají se jako orfan-receptory. Protože orfan-receptory jsoiu významně sekvenčně homologní s ostatními NHR, mezi sloučeninami obecného vzorce (I) jsou i sloučeniny které mohou modulovat funkci orfan-NHR. Orfan-receptory které je možné modulovat NHR
44 44 444· 44 »···
4 4 4 ♦ · * ·· · • 4 4 4 4 444 4 4 4 • ······ ···· * « 4 · 4 · 4444
444444 44 444 44 44 modulátory jako jsou sloučeniny v rámci obecného vzorce (I) jsou výše uvedené receptory uvedené v tabulce 1 ale bez omezeni jen na uvedené receptory. Příklady terapeutických aplikací modulátorů uvedených orfan-receptorů jsou rovněž uvedené v tabulce 1, ale bez omezení na uvedené příklady aplikací.
Tabulka 1
Příklady orfan-jaderných hormonálních receptorů, jejich formy (M=monomerní , D=heterodimerní, H=homodimerní), typu tkáně která je exprimuje a cílených terapeutických aplikaci (CNS = centrální nervový systém).
| Receptor | Forma | Exprimující tkáň | Cílená terapeutická |
| aplikace | |||
| NURR1 | M/D | dopaminergní neurony | Parkinsonova choroba |
| RZRp | M | mozek (hypofýza) svalstvo | poruchy spánku |
| RORa | M | mozeček, Purkyňovy buňky | artritis, cerebrální ataxie |
| NOR-1 | mozek, svalstvo, srdce, nadleviny, thymus | choroby CNS, rakovina | |
| NGFI-Ββ | M/D | mozek | choroby CNS |
| COUP-Tfa | H | mozek | choroby CNS |
| COUP-TFp | H | mozek | choroby CNS |
| COUP-TFYX, | H | mozek | choroby CNS |
| Nur77 | H | mozek, thymus, nadledviny | choroby CNS |
| Rev-ErbAa | H | svalstvo, mozek, všeobecný výskyt | obezita |
• · 0 0··
0· ····
0 0 0 0 0 · · · · ·· · · 0 0·· · · · • ··· · · · 0 0 · · · φ · 0 · 00000
0000 00 ·· ··* ·· ··
| HNF4a | H | játra, ledviny střevo | diabetes |
| SF-1 | M | pohlavní žlázy, hypofýza | poruchy metabolismu |
| LXRa, β | D | 1edviny (všeobecný výskyt) | poruchy metabolismu |
| GCNF | M/H | testes, ovarium | neplodnost |
| ERRa,β | M | placenta, kost | neplodnost, osteoporóza |
| FXR | D | játra, ledviny | poruchy metabolismu |
| CARa | H | játra, ledviny | poruchy metabolismu |
| PXR | H | játra, střevo | poruchy metabolismu |
| Vynález tedy | poskytuje způsoby | léčení stavů souvisejících |
s NHR, které zahrnují stupeň podávání nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce (I) danému subjektu kterého je potřebné léčit v množství účinném pro léčbu daného stavu. Se sloučeninami podle vynálezu je možné v uvedených způsobech podávat další terapeutické prostředky jako jsou prostředky popsané níže (podávané například odděleně nebo zpracované do společné lékové formy). Ve způsobech podle vynálezu se uvedený další terapeutický prostředek (prostředky) může podávat před, současně nebo následně po podání sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce (T) umožňující léčbu stavu spojeného s NHR, obsahující účinné množství uvedené sloučeniny pro tuto léčbu a farmaceuticky přijatelný nosič (vehikulum nebo ředidlo). Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat další teraputické prostředky jak je popsané níže a mohou být připravené s použitím obvyklých pevných nebo tekutých vehikul nebo ředidel a mohou obsahovat další farmaceutická aditiva volená podle druhu podávání • 9 9 * * * *· ··<· • · • · · ·
99
9 9 9
9 9 • ··· • 9
9999 99
9 9
9 9 Λ
9 9 9
99 (například přísady, pojivá, konzervační prostředky, stabilizátory, aromatizující přísady atd.) způsoby obecné známými v oboru farmaceutické technologie.
Je nutné poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou bez ohledu na mechanismus jejich účinku vhodné pro léčení všech stavů nebo chorob popsaných níže, jako jsou zánětlivé choroby a zhoubná nádorová onemocnění a další proliferativní onemocnění a pro přípravu kompozic pro léčení uvedených stavů nebo chorob. Uvedené stavy a choroby zahrnují například, ale bez omezení jen na uvedené stavy, všechny stavy a choroby popsané výše a rovněž stavy a choroby popsané níže jako je: zachování síly a funkce svalstva (např. u starých lidí); reverze nebo prevence ochablosti nebo snížení funkčnosti u starých lidí (ARFD) (např. sarkopénie); léčba katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů; prevence a/nebo léčba úbytku kostní hmoty, její hustoty nebo růstu (např. osteoporóza a osteopénie); léčba chronického únavového syndromu (CFS); chronická malagie; léčba chronického únavového syndromu a úbytku svalové hmoty po provedené operaci (například rehabilitace po operaci); urychlení hojení ran; urychlení hojení fraktur kostí po korekci (jako je urychlení hojení fraktur krčku stehenní kosti); urychlení hojení komplikovaných fraktur např. po distrakční osteogenezi; zavedení kloubních náhrad; prevence srůstů po operaci; urychlení stavu po zavedeni zubních náhrad nebo růstu zubů; zachování senzorické funkce (např. sluchu, zraku, čichu a chuti); léčba periodontitidy; léčba chřadnutí jako sekundárním stavem po frakturách a chřadnutí souvisejícím s chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD), chronické jaterní onemocnění, AIDS, chorobný úbytek tělesné hmotnosti, kachexie v důsledku rakoviny, zotavení po spáleninách a traumatu, chronický katabolický stav (např. koma), poruchy přijímání potravy .,
99«·
9999 • · ·
9 9 • · • 9 999 · *
999 9
· 9
9 9 · ·« (např. anorexie) a chemoterapie; léčba kardiomyopatie; léčba trombocytopenie; léčba retardace růstu související s Crohnovou chorobou; léčba syndromu krátkého střeva; léčba syndromu dráždivého tračníku; léčba zánětlivého onemocnění střev; léčba Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy; léčba komplikací při transplantacích; léčba fyziologicky malého vzrůstu spojeného s deficitem růstového hormonu u děti a malého vzrůstu spojeného s chronickým onemocněním; léčba obezity a retardace růstu spojeného s obezitou; léčba anorexie (například spojené s kachexií nebo stářím); léčba hyperkortikali srnu a Cushingova syndromu; Pagetova choroba; léčba osteoartritidy; indukce pulsatilního uvolnění růstového hormonu; léčba osteochondrodysplazi!; léčba deprese, nervozity, podráždění a stresu; léčba snížené mentální energie a nizké sebeúcty (např. mot ivace/sebevědomí); zlepšení kognitivní funkce (např. léčba demence včetně Alzheimerovy choroby a krátkodobých výpadků paměti); léčba katabolismu ve spojení s plicní dysfunkcí a závislostí na ventilaci; léčba srdeční dysfunkce ( např. spojené s poruchou funkce chlopní, infarktem myokardu, hypertrofií srdce nebo kongestivním srdečním selháním); léčba ke snížení krevního tlaku; ochrana před ventrikulární dysfunkcí nebo prevence reperfúzních příhod; léčba dospělých chronickou dialýzou; reverze nebo zpomalení katabolického stavu ve stáří; zmírnění nebo reverze proteinových katabolických reakcí po traumatu (např. reverze katabolického stavu spojeného s operací, kongestivním srdečním selháním, srdeční myopatií, spáleninami, rakovinou, COPD atd.); snížení kachexie a ztráty proteinů následkem chronického onemocnění jako je rakovina nebo AIDS; léčba hyperinsulinémie včetně nesidioblastosy; léčba pacientů s imunosupresí; léčba sešlosti související s roztroušenou sklerózou nebo s jinými neurodegenerativními onemocněními; podporu myelinizace; zachování tlouštky kůže; léčba t · · · · · * · · · • · · · ···· · · φ • ····· · » · · · · • ··· ····« • · o · · · · · · · · · · ·· metabolické homeostázy a renální homeostázy (např. sešlosti stářím); stimulaci osteoblastů, přestavby kostí, a růstu chrupavek; regulace příjmu potravy; léčba rezistence na insulin včetně NIDDM u savců (např. lidi); léčeni srdeční rezistence na insulin; zlepšení kvality spánku a korekce relativního hyposomnatotropismu ve stáří vyvolaného vysokým zvýšením REM spánku a snížením latentního REM spánku; léčení hypotermie; léčení kongestivního srdečního selhání; léčba 1ipodystrofie (např. u pacientů v léčbě HIV nebo AIDS jako je léčba pomocí inhibitorů proteasy); léčení atrofie svalů (např. vzniklé následkem tělesné inaktivity, pobytu na lůžku nebo vlivem nižší zátěže organismu); léčba zhoršení muskuloskeletárního stavu (např. u starých lidí); zlepšeni celkové funkce plic; léčba poruch spánku; a léčba katabolického stavu prolongované choroby; léčba hirsutismu, akné, androgenní alopecie, anémie, hyperpilos i ty, benigní hypertrofie prostaty, adenomů a neoplazií prostaty (např. metastázujicího pokročilého karcinomu prostaty) a maligních tumorových buněk obsahujících androgenní receptor jako je tomu v případě karcinomu prsu, mozku, kůže, vaječníků, měchýře, lymfatických tkání, jater a ledvin; karcinomy kůže, pankreatu, endometria, plic, a tlustého střeva; hyperkalcinémie maligního původu; metastázy v kostech; léčba spermatogeneze, endometriózy a syndromu polycystických ovarií, eklampsie v těhotenství a předčasného porodu; léčba premenstruačního syndromu; léčba suchosti vagíny; snížená hladina testosteronu u mužů podmíněná věkem, mužská menopauza, hypogonadismus, substituční hormonální terapie u mužů, sexuální dysfunkce u mužů a žen (např. erektilní dysfunkce, snížené sexuální vzrušení, snížená sexuální pohoda, snížení libida), antikoncenpce mužů a žen, ztráta vlasů, Reavensťiv syndrom a zvýšení funkčnosti/síly kostí a svalů; stavy, choroby a nemoci souborně označované jako syndrom X nebo metabolický syndrom podrobněji popsaný v práci Johannson J., Clin.Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Sloučeniny podle vynálezu mají terapeutické použití v modulaci aktivace/proliferace imunitních buněk, například jako kompetitivní inhibitory intercelulárních vazebných reakcí 1igand/receptor s účastí CAM (Cellular Adhesion Molecules) a leukointegrinů. Například sloučeniny podle vynálezu modulují LFA-ICAM 1 a jsou zvláště vhodné jako antagonisté LFA-ICAM 1 a při léčeni všech stavů spojených s LFA-ICAM 1 jako jsou imunologická onemocnění. Výhodná využití sloučenin podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení jen na uvedená onemocnění: zánětlivé stavy jako jsou stavy vzniklé odezvou nespecifického imunitního systému savců (jako je např. syndrom dechové tísně dospělých, šok, toxické účinky kyslíku, syndrom multiorganového poškození následkem septikémie, syndrom multiorganového poškození následkem traumatu, reperfúzní poškození tkáně následkem kardiopulmonálního bypasu, infarkt myokardu nebo důsledek použití trombolytik, akutní glomerulonefritida, vaskulitida, reaktivní artritida, dermatóza s akutními zánětlivými složkami, poškození teplem, hemodialýza, leukoferéza, ulcerózní kolitida, nekrotizující enterokolitida a syndrom spojený s transfúzí granulocytů) a stavy vyplývající z odezvy specifického imunitního systému savců (jako je např. psoriáza, rejekce orgánu/tkáně, reakce štěp versus hostitel a autoimunitní choroby zahrnující Raynaudův syndrom, autoimunitní thyreoiditidu, dermatitidu, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, insulin dependentni diabetes mellitus, uveitidu, zánětlivé onemocnění střev včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, a sytemový lupus erythematodes). Sloučeniny podle vynálezu je možné použít k léčbě artma nebo jako pomocný prostředek k minimalizaci toxicity v cytokinové terapii léčby zhoubných • · · · nádorových onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít v léčbě všech chorob, obvykle léčených terapií steroidními léčivy. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít při léčeni těchto a dalších chorob bud samotné, nebo společně s dalšími imunosupresivními nebo protizánětlivými prostředky. Podle vynálezu je možné sloučeninu obecného vzorce (I) podat před nástupem zánětu (jako prostředek potlačující předpokládaný zánět) nebo po iniciaci zánětu. Při preventivním podávání je výhodné imunosupresivní sloučeninu (sloučeniny) podávat před projevem jakékoliv zánětlivé odezvy nebo symptomu (například před nebo krátce po provedení transplantace orgánu nebo tkáně, ale dříve než dojde k jakémukoliv symptomu rejekce nebo rejekci tkáně). Preventivní podání sloučeniny obecného vzorce (I) brání nebo zeslabuje každé následné zánětlivé odezvě (jako je např. rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně atd.). Podání sloučeniny obecného vzorce (I) zeslabuje každý probíhající zánět (jako je například rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně).
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat pro jakékoliv použití popsané výše každým vhodným způsobem, jako je například orální podání formou tablet, tobolek, granulí nebo prášků; sublingvální podání; bukální; parenterální jako je injekční subkutánní, intravenóznl, intramuskulární nebo intrasternálni podání nebo jako jsou infúzní způsoby (např. pomocí sterilních injekčních vodných nebo nevodných roztoků nebo suspenzí); nasální podání zahrnující podání nosními membránami např. pomocí inhalačního spreje; topické podání, jako je podání ve formě krému nebo masti; nebo podání rektální ve formě čípků; v jednodávkových lékových formách obsahujících netoxická farmaceuticky přijatelná vehikula nebo ředidla. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například podávané ve formě s okamžitým uvolněním nebo s prodlouženým uvolněním.
85.
• · • ·
999 ·
9 · · · ·
Uvedené okamžité nebo prodloužené uvolnění je možné docílit použitím vhodných farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny podle vynálezu, nebo zejména v případě prodlouženého uvolňování s použitím prostředků jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotické pumpy. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž podávat ve formě s liposomy.
Příklady kompozic pro orální podání zahrnují suspenze, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulosu propůjčující přípravku vhodý objem, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendační prostředek, methylcelulosu jako prostředek pro zvýšení viskozity a sladidla nebo aromatizující prostředky známé v oboru; tablety s okamžitým uvolněním, obsahují například mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo další přísady, pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, prostředky podporující rozpadavost, ředidla a kluzné prostředky známé v oboru. Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné také podat dutinou ústní formou sublingválního a/nebo bukálního podání. Příklady forem které je možné použít zahrnují formované tablety, lisované tablety nebo lyofi 1 izované tablety. Příklady uvedených kompozic zahrnuji přípravky obsahující sloučeninu (sloučeniny) podle vynálezu společně s rychle se rozpouštějícími ředidly jako je mannitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Uvedené přípravky mohou rovněž obsahovat přísady o vysoké molekulové hmotnosti jako jsou celulosy (Avicel) nebo polyethylenglykoly (PF,G) . Uvedené přípravky mohou rovněž obsahovat přísadu k usnadnění adheze na mukózní sliznici jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) sodná sůl karboxymethylcelulosy (SCMC), kopolymer maleinanhydridu (např. Gantrez) a prostředky k řízení uvolňování jako je kopolymer kyseliny akrylové (např. Carbopol 934). Pro snažší přípravu a » · · · · • · ♦ ··♦ • · • · · · ·· ·· ··· * ·♦ použití je možné rovněž přidat kluzné prostředky, maziva, barviva a stabilizátory.
Příklady kompozic pro nasální aerosolové podání nebo pro inhalačnl podání zahrnují roztoky v solném roztoku které obsahují například benzylalkohol nebo další vhodné konzervační prostředky, prostředky podporující absorpci vhodné ke zvýšení biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační nebo dispergační prostředky známé v oboru.
Příklady kompozic pro parenterální podání zahrnují injekční roztoky které mohou obsahovat například vhodná netoxická parenterálně přijatelná ředidla nebo ropzouštědla jako je mannitol, butan-1,3-diol, voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo další vhodné dispergační, smáčecí a suspendační prostředky zahrnující syntetické mono- nebo diglyceridy a mastné kyseliny zahrnující kyselinu olejovou, nebo Cremaphor.
Příklady kompozic pro rektální podání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodnou nedráždivou přísadu jako kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu ale přecházejí do stavu tekutého a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině a dochází tak k uvolňování léčiva.
Příklady kompozic pro topické podání obsahují nosič vhodný pro topické použití jako je Plastibase (minerální olej v gelové formě s polyethylenem).
Stanovení účinného množství sloučeniny podle vynálezu je mezích schopností pracovníků zkušených v oboru, přičemž příkladné dávky pro dospělého člověka jsou od asi 1 do 100 • · ··* · • · · · • · · • ·
(například 15) mg/kg tělesné hmotnosti, účinné sloučeniny na den, kde uvedenou dávku je možné podávat v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, např. 1 až 4krát denně. Je však nutné si uvědomit, že konkrétní dávka a četnost podávání pro konktrétní subjekt mohou být různé a jsou závislé různých faktorech zahrnujících aktivitu specifické použité sloučeniny, metabolickou stabilitu a délku působení uvedené sloučeniny, druh, věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví a výživu subjektu, způsob a dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv, a závažnost konkrétního stavu. Výhodné subjekty léčby zahrnují živočichy, nej výhodně ji druhy savců jako je člověk, zvířata chovaná v domácnosti jako jsou psi, kočky a podobně, u kterých dochází ke stavům ovlivněným NHR.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu je možné aplikovat samotné nebo je možné je použít v kombinaci s dalším a/nebo s dalšími vhodnými terapeutickými prostředky vhodnými k léčbě stavů které souvisí s NHR, např. s antibiotiky nebo dalšími léčivy.
Sloučeniny podle vynálezu je možné například kombinovat s prostředky podporujícími růst jako je, bez omezení na uvedené prostředky, TRH, diethylstilbestrol, theofylin, enkefaliny, prostaglandiny E, sloučeniny uvedené v U.S.patentu č.3,239,345 např. zeranol, a sloučeniny uvedené v U.S.patentu č.
4,036,979, např. sulbenox, nebo peptidy uvedené v U.S.patentu č.4,411,890.
Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít v kombinaci s prostředky podporujícími sekreci růstového hormonu jako je GHRP-6, GHRP-1 (popsané v U.S.patentu č.4,411,890 a WO publikacích 89/07110 a WO 89/07111), GHRP 2 (popsaný ve WO » 9 9 9 9 • ·
999
9 9
9 9
9 9 · • ·
93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) a B-HT920, nebo v kombinaci s prostředky faktoru uvolňujícího růstový hormon a jeho analogů, nebo s růstovým hormonem a jeho analogy, nebo se somatomediny zahrnujícími IGF-Í a IGF-2, nebo s alfa-adrenergními agonisty jako je klonidin, nebo s agonisty 5-HTd agonisty jako je sumatriptan, nebo s prostředky které inhibují somatostatin nebo jeho uvolňování jako je fysostigmin nebo pyridostigmin. Ještě další použití sloučenin podle vynálezu je v kombinaci s parathorhormonem, PTH(l-34) nebo s bifosfonáty jako je MK-217 (alendronát).
Ještě další použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinaci s estrogenem, testosteronem, selektivním modulátorem estrogenového receptoru jako je tamoxifen nebo raloxifen, nebo kombinaci s modulátory androgenového receptoru, jako jsou prostředky popsané v práci autorů Edwards J.P. a sp,
Bio.Med.Chem.Let., 9, 1003-1008 (1999) a v práci autorů Hamann L.G. a sp., J.Med.Chem., 42, 210-212 (1999).
Další použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinaci s agonisty progesteronového receptoru (PRA) jako je 1evonorgestrel a medroxyprogesteron-acetát (MPA).
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jednotlivě nebo ve vzájemné kombinaci a/nebo v kombinaci s dalšími modulátory jaderných hormonálních receptorů nebo v kombinaci s dalšími léčivy vhodnými pro léčení výše uvedených chorob, která zahrnují: antidiabetika; prostředky proti osteoporóze; antiobezitní prostředky; protizánětlivé prostředky; prostředky proti úzkosti; antidepresiva; antihypertensiva; prostředky proti srážení krevních destiček; antitrombotika a trombolytika; srdeční glykosidy; prostředky pro snížení hladin
4444
4 4
4 4
4 4 ·
4 4 4
4
4 4
1ipidů/cholesterolu; antagonisty mineralkortikoidního receptoru; inhibitory fosfodiesterasy; inhibitory protein-tyrosinkinasy; thyreoidní mimetika (zahrnující agonisty thyreoidního receptoru); anabolika; prostředky pro terapii HIV nebo AIDS; prostředky vhodné pro léčení Alzheimerovy choroby a dalších kognitivních chorob; prostředky pro léčení poruch spánku; antiproliferativní prostředky; protředky působící vůči tumorům.
Příklady vhodných antidiabetik pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují biguanidy (např. metformin), inhibitory glukosidasy (např. akarbosu), insuliny (včetně prostředků podporujících sekreci insulinu nebo prostředků zvyšujících ciltivost na insulin), meglitinidy (např. repaglinid), sulfonylmočoviny (např. glimepirid, glyburid a glipizid), kombinace biguanidu/glyburidu (např. GlucovanceR),thiazolidindiony (např. troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon), agonisty PPAR-alfa, agonisty PPAR-gama, duální agonisty PPAR alfa/gama, inhibitory SGLT2, inhibitory gylkogenfosforylasy, inhibitory vazebného proteinu mastných kyselin (aP2) jako jsou prostředky popsané v U.S.patentové přihlášce čj.09/519,079 podané 6.března 2000, peptid-1 podobný glukagenu (GLP-1), a inhibitory dipeptylpeptidasy IV (DP4).
Příklady vhodných prostředků působích proti osteoporóze pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují alendronat, risedronat, PTH, fragment PTH, raloxifen, kalcitonin, steroidní nebo nesteroidní agonisty progesteronového receptoru, antagonisty RANK ligandu, antagonisty receptoru citlivého na kalcium, inhibitory TRAP, selektivní modulátory estrogenového receptoru (ŠERM), estrogenové a AP-1 inhibitory.
0· ··· ·
0· ·* • · · · • · · • · ·· • · • · · · ··· · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 ' 99
Příklady vhodných antiobezitních prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory aP2 jako jsou prostředky popsané v U.S.přihlášce č.09/519,079 podané 6.března 2000, antagonisté PPAR gama, antagonisté PPAR delta, beta-3-adrenergní agonisté jako je AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) nebo CP331648 (Pfizer) nebo další známí beta-3-agonisté jako jsou prostředky popsané v U.S.patentech č. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 a 5,488,064, inhibitory lipasy jako je orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (a dopaminu) jako je sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regenoron), léčiva působící na thyreoidní beta-receptor jako je ligand thyreoidního receptoru popsaný ve WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a GB98/284425 (KaroBio) a/nebo anorektikům jako je dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin a mazindol.
Příklady vhodných proti zánět 1 ivých prostředků vhodných k použití v kombinacích se sloučeninami podle vynálezu zahrnují prednison, dexamethason, EnbrelR, inhibitory cykloxygenasy (tj. inhibitory COX-1 a/nebo inhibitory COX-2 jako jsou NSAID, aspirin, indomethacin, ibuprofen, piroxikam, NaproxenR, CelebrexR, VioxxR, agonisté/antagonisté CTLA4-Ig, antagonisté CD40 ligandu, inhibitory IMPDH jako jsou antagonisté mykofenolát(CellCeptR)integrinu, antagonisté alfa-4-beta-7-integrinu, inhibitory buněčné adheze, antagonisté interferonu gama, ICAM-1, antagonisté tumor necrosis faktoru (TNF) (např. infliximab, OR1384), inhibitory syntézy prostaglandinů, budesonid, klofazimin, CNI-1493, antagonisté CD4 (např. priliximab), inhibitory p38 mitogen-aktivované proteinkinasy, inhibitory protein-tyrosinkinasy (PTK), inhibitory IKK, prostředky pro léčení syndromu dráždivého tračníku (např. ZelmacR a Maxi-KR ·· ·« ·· »··· ·· ···· ······· · · · • · · · · ··· · · · • 9·9 ♦ · » ···· · • ··· ····· ···· ·· ·· ··· ·· ·· openery (prostředky otvírající kanál) popsané v U.S.patentu Č.6,184,231 Bl).
Příklady vhodných anxiolytik pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují diazepam, lorazepam, buspiron, oxazepam, a hydroxyzin-pamoát.
Příklady vhodných antidepresiv pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují citalopram, fluoxetin, nefazodon, sertralin a paroxetin.
Příklady vhodných antihypertenziv pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují adrenergní betablokátory, blokátory vápníkového kanálu (L-typu a T-typu; např. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin a mybefradil), diuretika (např. chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, raethylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid, benzthiazid, kyselina ethakrinová trikrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitory reninu, inhibitory ACE (např. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril), antagonisté AT-1 receptoru (např. losartan, irbesartan, valsartan), antagonisté ET receptoru (např. sitaxsentan, atrsentan, a sloučeniny popsané v U.S.pantentech č. 5,612,359 a 6,043,265), duální antagonisté ET/AII (např. sloučeniny pospané ve Wo 00/01389), inhibitory neutrální endopeptidasy (NEP), inhibitory vasopeptidasy (duální inhibitory NEP-ACE) (např. omapatrilat a gemopatri lat) a nitráty.
Příklady vhodných antiagreganci1 pro použití v kombinaci
00 • 000 0 0 0000 0· »« *»0 0 0 00 ····
0 0 · · ·
0 000 0 · 0
0 0 0 0 · ♦ ·
0 0 0 0 0 0
000 ·* ·· se sloučeninami podle vynálezu zahrnují blokátory GPIIb/IIIb (např. abciximab, eptifibatid, tirofiban), antagonisty P2YÍ2 (např. klopidogrel, tiklopidin, CS-747), antagonisty tromboxanového receptorů (např. ifetroban), aspirin, a inhibitory PDE-ΙΪΙ (např. dipyridamol) s aspirinem nebo bez něj.
Příklady vhodných srdečních glykosidů vhodných pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují digitalis a ouabain.
Příklady vhodných prostředků snižujících hladinu cholesterolu/1ipidu vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktasy (např. pravastatin, lovastatin, atrovastatin, simvastatin, NK-104 (rovněž označovaný jako itavastatin nebo nisvastatin nebo nisbastatin) a ZD-4522 (rovněž označovaný jako rosuvastatin nebo atavastatin nebo visastatin), inhibitory syntézy skvalénu, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin, inhibitory ACA, inhibitory MTP, inhibitory 1ipooxygenasy, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory cholesterol-ester přenosové proteinu (např. CP-529414).
Příklady vhodných antagonistů mineralkortikoidního receptorů pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují spironolakton a eplerinon.
Příklady vhodných inhibitorů fosfodiesterasy pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory PDEIII jako je cilostazol, a inhibitory PDE V jako je s ildenaf i 1.
Příklady vhodných thyreoidmimetik vhodných k použití v ♦ · Λ · · * ♦ · · b' * • ♦ • ··♦
♦ t ·«·« »» kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují thyrotropin, polythyroid, KB-130015 a dronedaron.
Příklady vhodných anabolik k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují testosteron, TRH diethylstilbestrol, estrogeny, β-agonisty, theofylin, anabolické steroidy, dehydroepiandrosteron, enkefaliny, prostglandiny skupiny E, kyselinu retinoovou a sloučeniny popsané v U.S.patentu č.3,239,345 např. ZeranolR; v U.S.patentu č.4,036,979 např. SulbenoxR nebo peptidy podle U.S.patentu č. 4,411,890.
Příklady vhodných prostředků k terapii HIV nebo AIDS k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují indinavir-sulfát, saquinavir, saguinavir-mesylát, ritonavir, lamivudin, zidovudin, kombinace lamivudin/zidovudion, zalcitabin, didanosin, stavudin a megestrol-acetát.
Příklady vhodných teraputických prostředků pro léčení Alzheimerovy choroby a kognitivních poruch k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují donepezi 1, takrin, revastigmin, 5HT6, inhibitory gama sekretasy, inhibitory beta sekretasy, blokátory SK kanálu, blokátory Maxi K, a blokátory KCNQ.
Příklady vhodných prostředků pro léčení poruch spánku pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují analoga melatoninu, antagonisty melatoninového receptorů, agonisty ML1B a antagonisty GABA/NMDA receptorů.
Příklady vhodných antiproliferativních prostředků pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují cyklosporin A, paklitaxel, FK 506 a adriamycin.
• · · · ·
Příklady vhodných protinádorových prostředků pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují paklitaxel, adriamycin, epithilony, cisplatinum a karboplat inum.
Sloučeniny podle vynáelzu je dále možné použít v kombinaci s nutričními doplňky jako jsou doplňky popsané v U.S.5,179,080, zejména v kombinaci s bílkovinou ze syrovátky nebo s kaseinem, aminokyselinami (jako je leucin, rozvětvené aminokyseliny a hydroxymethylbutyrát), triglyceridy, vitaminy (např. A, B6, BÍ2, folát, C, D a E), minerální složky (např. selen, hořčík, zinek, chrom, vápník a draslík), karnitin, kyselina lipoová a koenzym Q-ÍO.
Kromě toho, sloučeniny podle vynálezu je možné použít v kombinaci s léčivými prostředky vhodnými pro léčení sexuální dysfunkce zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně inhibitory PDE5 jako je sildenafil nebo IC-351; s antiresorpčním prostředkem, s prostředky používanými v hormonální substituční terapii, analogy vitaminu D, kalcitoniny, volným vápníkem a prostředky sloužícími jako doplňkové zdroje vápníku, inhibitory kathepsinu K, inhibitory MMP, antagonisty vitronektinového receptorů, antagonisty Src SH2, inhibitory vakuolární -H+-ATPasy, agonisty progesteronového receptorů, iprif1avonem, fluoridem, antagonisty RANK, PTH a jeho analogy a fragmenty, tibolonem, inhibitory HMG-CoA reduktasy, ŠERM, inhibitory p38, prostanoidy, inhibitory
17-beta-hydroxysteroid-dehydrogenasy a inhibitory Src-kinasy.
Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít v kombinaci s antikoncepčními prostředky pro muže jako je nonoxynol 9 nebo s terapeutickými prostředky pro léčbu alopecie jako je minoxidil a finasterid nebo s chemoterapeutiky jako jsou agonisté LHRH.
Jako výhodné protinádorové a antiangiogenní prostředky, je možné sloučeniny podle vynálezu podávat bud samotné nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými nebo cytotoxickýrai prostředky a k léčení rakoviny nebo dalších proliterativních chorob, kde například druhé použité léčivo má stejný nebo různý mechanismus účinku jako sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I). Příklady tříd protinádorových a cytotoxických prostředků vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně: alkylační prostředky jako jsou dusíkaté yperity, alky1 sulfonáty, nitrosomočoviny, ethyleniminy, a triaziny; antimetaboli ty jako jsou antifolika, analoga purinu a analoga pyrimidinu; antibiotika jako anthracýkliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plikamycin; enzymy jako
L-asparaginasa; inhibitory farnesyl-proteintransferasy; inhibitory 5a reduktasy; inhibitory 17p-hydroxysteroiddehydrogenasy typu 3; hormonální prostředky jako glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, progestiny, a antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, oktreotid-acetát, prostředky působící poškození mikrotubulů jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analoga a deriváty; prostředky stabilizující mikrotubuly jako jsou taxany, například paclitaxelum (TaxolR), docetaxelum (TaxotereR) a jejich analoga, a epothilony jako jsou epothilony A-F a jejich analoga; produkty rostlinné původu jako jsou Vinca alkaloidy, epipódofylotoxiny, taxany; a inhibitory topoisomerasy; inhibitory přeny1-proteintransferasy; a prostředky s různým mechanismem účinku jako je hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, koordinované komplexy platiny jako je cisplatin a ·* 99 ·· ···· ·· ···· • 999 · · · · · · • 9 · · 9 · 9« · · · • · 9 · 9 · · ·· · · 9 · • · · ’ · ’ ' 9 ' 9 9 9 9 ······ 99999 99 9« karboplatin; a další prostředky vhodné jako protinádorové prostředky a cytotoxické prostředky jako jsou modifikátory biologické odezvy, růstové faktory; modulátory imunity a monoklonální protilátky. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použití s radiační terapií.
Typické příklady prostředků zahrnutých v uvedených třídách protinádorových a cytotoxiekých prostředků zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, mechlorethaminhydrochlorid, cyklofosfamid» chl orambuc-i I, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepa, dakarbazin, methotrexat, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluorouraci1, doxorubicin-hydrochlorid, daunorubicin, idarubicin, bleomycin-sulfát, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin-tartrát, etoposid, etoposid-fosfát, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, natrium-estramustinfosfát, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diyny, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aderslukin, filgrastim, sagramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan-hydrochlorid, betamethason, gemcitabin-hydrochlorid, altretamin a topotekan a všechny další analoga nebo deriváty.
Výhodné prostředky z výše uvedených tříd zahrnují, ale bez omezení jen na ně, paklitaxel, cisplatin, karboplatin. doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, nebo porfiromycin, 5-fluorouraci1, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin-arabinosid, podofylotoxin nebo deriváty podofylotoxinu jako je etoposid, etoposid-fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, • · · « • · · · • · · • ··· • · ·· · · ·« vindesin a leurosin.
Příklady protinádorových a cytotoxických prostředků zahrnují následující prostředky: deriváty epothilonu uvedené v německém patentu č.4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485; inhibitory cyklindependentní kihnasy jako jsou prostředky popsané ve WO 99/24416 (viz rovněž U.S.patent č.6,040,321); a inhibitory prenyl-proteintransferasy popsané ve WO 97/30992 a WO 98/54966; a prostředky genericky a specificky popsané v U.S.patentu č.6,011,029 (kde sloučeniny podle uvedeného U.S.patentu je možné použít současně s kterýmikoliv modulátory NHR (zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně, sloučeniny podle vynálezu) jako jsou modulátory AR, modulátory ER, s modulátotry LHRH, nebo ve spojení s chirurgickým zákrokem, zejména při léčení rakoviny).
Kombinace podle vynálezu rovněž zahrnují kombinace prostředků zpracovaných do jednoho přípravku nebo kombinace ve kterých se provádí společně podávání s dalšími prostředky, které jsou zvolené pro jejich prospěšnost v uvedených terapiích spojených s výše uvedenými stavy. Sloučeniny podle vynálezu je například možné formulovat do jednoho přípravku s prostředky pro prevenci nausey, hypersenzitivity a dráždění žaludku jako jsou antiemetika a Hi a H2 antihistaminika.
Pokud se týká léčby rakoviny, nejvýhodněji se sloučeniny podle vynálezu podávají samotné nebo v kombinaci s prostředky pro léčení rakoviny jako je radiační terapie a/nebo s cytostatickými a/nebo s cytotoxickými prostředky jako jsou,
4444
44
4 4 4 4
4 4 4
444 9 4
4 4
4444 44 •4 4444 ale bez omezení jen na ně, prostředky interagující s DNA jako je cisplatin nebo doxorubicin; inhibitory farnesylproteintransferasy jako jsou prostředky popsané v U.S.patentu č.6,01 1,029; inhibitory topoisomerasy II jako etoposid; inhibitory topoisomerasy I jako CPT-11 nebo topotekan; prostředky stabilizující tubuly jako paklitaxel, docetaxel, další taxany nebo epithilony; hormonální prostředky jako tamoxifen; inhibitory thymidi1atsynthasy jako 5-fluorouraei 1; antimetaboli ty jako methotrexat; antiangiogenní prostředky jako angiostatin, ZD6474, ZD6126 a komberstatin A2; inhibitory kinasy jako her2-specifické protilátky, inhibitory Iressa a CDE; inhibitory histondeacetylasy jako CI-994 a MS-27-275. Uvedené sloučeniny je možné rovněž kombinovat s prostředky potlačujícími tvorbu cirkulujícího testosteronu jako jsou agonisté nebo antagonisté LHRH nebo s chirurgickým kastračním zákrokem.
Známé terapie zaměřené na pokročilá stádia metastážujíčího karcinomu prostaty například zahrnují totální androgenní blokádu, kde růst tumoru je inhibovaný omezením přívodu androgenu do tkání prostaty chemickou kastrací (umožňující inhibici tvorby cirkulujícího testpsteronu (T) a dihydrotestosteronu (DHT) po podáni antagonistií androgenového receptorů (AR) (které inhibují funkci T/DHD vzniklých konverzí z cirkulujících androgenových prekurzorů T/DTD v tkáních prostaty). Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jako AR antagonisty pro uvedenozu totální blokádu a to bud1 samotné nebo v kombinaci s dalšími AR antagonisty jako je Flutamid, Casodex, Nilutamid nebo cyproteron-acetát.
Další aplikace sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinovanou terapií s terapií protilátkami zahrnující, ale bez omezení jen na ni, proti látkovou terapii vůči PSCA. Další * ··· · · · · · ···· ·· ·· ··» ·· ·· aplikace zahrnuje společné použití s prostředky jako jsou vakciny/imunomodulační prostředky pro léčbu rakoviny.
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít ve způsobech popsaných v U.S. předběžné patentové přihlášce čj. 60/284,438, nazvané Selective Androgen Receptor Modulátora and Methods for their Identification, Design and Use” podané 18.dubna 2001 autory Mark E.Salvati a sp., (rejstřík patentového zástupce č. LD0250 (PSP)), která je do tohoto popisu plně včleněná odkazem (kde uvedená přihláška zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, všechny specifické sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu) a v U.S.patentové přihlášce č1. (zatím nepřiděleno) nazvané Selective Androgen Receptor Modulators and methods for their Identification, Design and Use podané
20.června 2001 autory Mark E.Salvati a sp., (rejstřík patentového zástupce č. LD0250 (PSP)), která je do tohoto popisu plně včleněná odkazem (kde uvedená přihláška zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, všechny specifické sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu)
Výše uvedené další léčivé prostředky, se při použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu mohou použít v množstvích uvedených například v Physicians' Desk Reference (PDR) nebo je stanoví pracovník zkušený v oboru.
Pro stanovení aktivity sloučeniny jako modulátoru NHR je možné použít následující stanovení. Různé sloučeniny podle vynálezu byly hodnocené na jejich modulační aktivitu vůči AR receptorů v transaktivačním stanovení a ve standardním stanovení vazby na AR způsoby popsanými níže. V koncentracích použitých ve stanovení některé sloučeniny obecného vzorce (I) vykázaly velmi nízkou nebo žádnou aktivitu při stanovení aktivity in vivo (např. sloučeniny podle příkladu 97).
100
Transaktivační stanovení
Stanovení specifické vůči AR
Sloučeniny podle vynálezu byly hodnocené v transaktivačních stanoveních s transfektovaným reportérovým konstruktem a s použitím endogenního androgenního receptoru hostitelských buněk. Uvedené transaktivační stanovení poskytuje způsob identifikace funkčních agonistů a částečných agonistů mimikujících, nebo antagonistů, inhibujících účinek nativních hormonů, v tomto případě dihydroteastosteronu (DHT). Toto stanovení je možné použít k predikci aktivity in vivo, protože mezi oběma uvedenými hodnotami existuje dobrá shoda. Viz např. práce autorů Berger T. a sp., .T.Steroid
Biochem.Molec.Biol. 773(1992), která je včleněná do tohoto textu odkazem.
V transaktivačním stanovení se reportérový plasmid zavede transfekci (způsob indukující přijetí cizích genů buňkou) do příslušných buněk. Uvedený reportérový plasmid obsahující cDNA pro reportérový protein, jako je sekretovaná alkalická fosfatasa (SEAP) je řízený prostata-specifickým antigenem (PSA) předcházejí sekvencím obsahujícím androgen-responzivní elementy (ARE). Uvedený reportérový plasmid působí jako reportér pro transkripční-modulační aktivitu AR. Uvedený reportér působí zástupce produktů (mRNA následně protein) normálně exprimované genem za řízení AR a jeho nativního hormonu. K detekci antagonistů se transaktivační stanovení provede v přítomnosti konstantní koncentrace přirozeného AR hormonu (DHT) se známou indukcí definovaného reportérového signálu. Zvyšující se koncentrace suspektního antagonisty bude snižovat reportérový signál
101.
•9 9999 • · · < 99 9999 • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9999 • 99999 9 9 • 9 · · «
9999 99 99 999 (např. tvorbu SEAP). Na druhé straně expozice transfektovaných buněk zvyšujícím se koncentracím suspektního agonisty zvýší tvorbu reportérového signálu.
Buňky LNCaP a MDA 453 pro uvedené stanovení se získají z American Type Culture Coolection (Rockville, Md) a uchovávají se v médiu RPMI 1640 nebo respektive v DMEM doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco). Příslušné buňky se přechodně transfektují optimalizovaným elektroporačním způsobem'popsaným Heiserem, 130 Methods Mol .Biol. 1 1.7 (2000) s pSEAP2/PSA540/zesi1ovač transkripce reportérovým plasmidem. Reportérový plasmid se připraví následovně: obchodně dostupná genomová lidská placentám! DNA se použije v metodě polymerasové cyklické reakce (PCR) k přípravě fragmentu obsahujícího BglII místo (poloha 5284) a Hind III místo v poloze 5831 promotoru pro lidský prostatický specifický antigen (Accesion # U37672), Schuur a sp. J.Biol.Chem.,
271 (12): 7043-51 (1996). Získaný fragment se pak subklonuje do pSEAP2/basic (Clontech) předem tráveným s BglII a HindlII k tvorbě konstruktu pSEAP2/PSA540. Pak se fragment obsahující sekvenci mezi polohami -5322 a -3873 před sekvencí lidského PSA amplifikuje PCR z humánní genomové placentární DNA.
Pomocí primerů se vloží místa Xhol a BglII. Výsledný fragment se subklonuje do pSEAP2/PSA540 tráveného s Xhol a respektive BglII k získání konstruktu pSEAP2/PSA540/zesilač transkripce. Pak se buňky LNCaP a MDA 453 vnesou do média obsahující 10 % FBS přečištěného aktivním uhlím. Každá buněčná suspenze se rozdělí do dvou kyvet Gene-Pulseru (Βίο-Rad), do kterých se vnese 8 p.g reportérového konstruktu a provede se elektroporace při 210 voltech a 960 pFaradav. Po transfekci. se buňky promyjí a inkubují se v mediu obsahujícím obsahujím na aktivním uhlí přečištěné fetální hovězí sérum v nepřítomnosti (slepá zkouška) nebo v přítomnosti 1 nM dihydrotestosteronu
102 ·· ·· • · · · · • · · · • ··· · · • · · ·· *·· · • · • · · · · • · · · · · 9 • 9 9 9 9 9 • · · · · · • · 9 9 9 9 9 (DHT; Sigma Chemical) a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti standardního antiandrogenní sloučeniny, bikalutamidu, nebo sloučenin podle vynálezu v koncentracích od 10“10 až 10~5 M (vzorek). Každý vzorek se zpracuje v paralelním provedení. Ředění sloučeniny se provede v laboratorním zařízení Biomek 2000. Za 24 hodin se v podílu supernatantu provede stanovení aktivity SEAP s použitím přístroje Phospha-Light
Chemiluminescent Reportér Gene Assay System (Tropix, lne.) . Životaschopnost zbylých buněk se stanoví pomocí CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proti f eraťion Assay (MTS Assay, Promega). Stručně popsáno, k buňkám se přidá směs tetrazoliové sloučeniny (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karbomethoxyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolia, vnitřní soli; MTS) a prostředku tvořícího elektronovou vazbu (fenazin-methosulfátu; PMS). MTS (Owenovo činidlo) se buňkami biologicky redukuje na formazan, který je rozpustný v médiu pro tkáňové kultury, a proto je možné přímo z 96jamkových destiček pro stanovení bez dalšího zpracování odečítat absorbanci média při 490 nm. Množství formazanového produktu odpovídající absorbanci při 490 nm je přímo úměrná počtu žijících buněk v kultuře. Každý další odečet aktivity SEAP se normalizuje na hodnotu Abs490 získanou z MTS stanovení. Pro stanovení antagonismu se procento inhibice vypočte níže uvedeným způsobem:
% inhibice = 100 x (1 - [průměr hodnot kontrolního vzorku - průměr hodnot slepého vzorku/ průměr hodnot vzorku průměr hodnot slepého vzorku])
Hodnoty se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje 50 % normalizované SEAP (ICso).
Při stanovení agonismu se jako % srovnání s kontrolou označuje účinek hodnocené sloučeniny srovnaný s maximálním • •«9
9 9·· ·
103
9 >999 účinkem zjištěným s přirozeným hormonem, v tomto případě s DHT, vypočtený níže uvedeným způsobem:
% vzhledem ke kontrolnímu vzorku = 100 x (průměr hodnot vzorku - průměr hodnot slepého vzorku/ průměr hodnot kontrolního vzorku - průměr hodnot slepého vzorku)
Hodnoty se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny aktivující dosažení 50% hladin normalizované SEAP dosažené kontrolní sloučeninou (EC50)·
Stanovení specifické vůči GE
Ve stanovení se použije reportérový plasmid obsahující cDNA reportérového SEAP proteinu jako v případě transaktivačního stanovení specifického pro AR. Exprese reportérového SEAP proteinu je řízená dlouhou terminální repetitivní sekvencí viru myšího mamárního tumoru (MMTV LTR) která obsahuje tři hormon-responzivni elementy (HRE) které mohou být regulované jak GR tak PR, viz např. G.Chalepakis a sp., Cell, 53(3), 371 (1988). Uvedený plasmid se transfektuj do buněk A549, které exprimují endogenní GR a tak umožňují transaktivační stanovení specifické pro GR. Buňky A549 se získají z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a kultivují se v RPMI 1640 doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco).
Stanovení GR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede stejným způsobem jaký je popsaný pro transaktivační stanovení specifické pro AR s tím rozdílem, že DHT se nahradí 5 nM dexamethasonu (Sigma Chemicals), specifickým GR agonistou. Stanovení GR specifick agonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede
104 .··..·*. .··.:··· .··.···; • ··· ....... .
?
způsobem popsaným pro AR transaktivační stanoveni, kde se stanovuje aktivace GR specifického reportérového systému po přídavku testované sloučeniny, v nepřítomnosti známého GR specifického agonistického ligandů.
Stanovení specifické vůči PR
Ve stanovení se použije reportérový plasmid obsahující cDNA reportérového SEAP proteinu jako v případě transaktivačního stanovení specifického pro AR. Exprese reportérového SEAP proteinu je řízená dlouhou terminální repetitivní sekvencí viru myšího mamárního tumoru (MMTV LTR) která obsahuje tři hormon-responzivní elementy (HRE) které mohou být regulované jak. GR tak PR, Uvedený plasmid se transfektuje do buněk T47D, které exprimují endogenní PR a tak umožňují transaktivační stanovení specifické pro PR. Buňky T47D se získají z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a kultivují se v DMEM médiu doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco).
Stanovení PR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede stejným způsobem jaký je popsaný pro transaktivační stanovení specifické pro AR s tím rozdílem, že DHT se nahradí 1 nM promegastonu (NEN), specifickým GR agonistou. Stanovení PR specifické agonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede způsobem popsaným pro AR transaktivační stanovení, kde se stanovuje aktivace PR specifického reportérového systému po přídavku testované sloučeniny, v nepřítomnosti známého PR specifického agonistického ligandů.
• •99
999
9 ···
105 ♦ · ·♦ * 9 9 · • · » * · · · • · ·»·· ·· • 9
9 • > · • · • · ·· 999 9 •9 9 • 99
9 '9 • · 9 9
99
Stanovení vazby na AR
Ke stanovení vazby na celých buňkách se použijí lidské LNCaP buňky (T877A mutant AR) nebo MDA 453 (přirozený typ AR) v 96jamkových mikrotitračních destičkách obsahujících RPMI 1640 nebo DMEM doplněný 10 % CA-FBS přečištěným na aktivním uhlí (Cocaleco Biologicals) které se inkubují při 37 °C k odstranění všech endogenních ligandů které by mohly tvořit s receptory v buňkách komplexy. Za 48 hodin se provede bud saturační analýza ke stanovení Kd pro tritiovaný dihydrotestosteron, [3H]-DHT, nebo kompetitivní stanovení vazby ke zjištění schopnosti hodnocených sloučenin soutěžit s [3H]-DHT] ve vazbě na receptor. U saturační analýzy se k buňkám přidá médium (RPMI 1640 nebo DMEM-0,2 % CA-FBS) obsahující [3H]-DHT (v koncentracích v rozmezí od 0,1 nM do 16 nM) v nepřítomnosti (celková vazba) nebo v přítomnosti (nespecifická vazba) 500násobného molárního přebytku neznačeného DHD. Po 4 hodinách při 37 °C se odebere alikvotní podíl média pro celkové stanovení vazby pro každou koncentraci [3H]-DHT ke stanovení množství volného [3H]-DHT. Pak se vyjme zbylé médium, buňky se třikrát promyjí PBS a sklidí se na desky UniFilter GF/B (Packard), přidá se Microscint (Packard) a počet částic se vyhodnotí na Top-Counteru (Packard) ke zjištění množství navázaného [3H]-DHT.
U saturační analýzy rozdíl mezi celkovou vazbou a a nespecifickou vazbou definuje vazbu specifickou. Specifická vazba se pak hodnotí Scatchardovou analýzou k výpočtu Kd pro [3H]i-DHT. Viz např. D.Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays; a názorná příručka viz: J.Langon a J.J.Clapp, ed., Ligand Assay, Masson Publishing USA, lne. New York, str 45-99 (1981), kde obě práce jsou plně včleněné do tohoto ·· A··· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
106..
Φ I popisu odkazem.
U kompetitivních studií se k buňkám přidá médium obsahující 1 nM [3H]-DHT a sloučeniny podle vynálezu (testované sloučeniny) v koncentracích od 10-10 do 105 M. Pro každý vzorek se použije paralelní stanovení. Za 4 hodiny inkubace při 37 °C se buňky promyjí, sklidí se a vyhodnotí se na počítači částic jak je popsané výše. Výsledký se vynesou do grafu ve formě křivky dávka-odezva jako množství zbývajícího [3H]-DHT (% kontrolního vzorku v nepřítomnosti testované sloučeniny) v rozmezí koncentrací hodnocené sloučeniny. Pak se po log-logit -transformaci vypočte koncentrace testované sloučeniny která inhibuje 50% množství [3H]-DHT navázaného v nepřítomnosti kompetitivního ligandu (IC50). Hodnoty Kf se vypočtou pomocí níže uvedené Cheng-Prusoffovy rovnice s použitím hodnot IC50:
IC50
Ki = -— (1+(3H-DHT)/Kd pro 3H-DHT)
Po korekci na nespecifickou vazbu se stanoví hodnoty IC50. Hodnota IC50 je definovaná jako koncentrace kompetitivního ligandu potřebná ke snížení specifické vazby o 50 %. Hodnota Kd pro [3H]-DHT pro MDA 453 a LNCaP jev příslušném pořadí 0,7 a 0,2 nM.
Stanovení proliferace na buňkách lidské prostaty
Sloučeniny podle vynálezu (testované sloučeniny) byly hodnocené z hlediska účinků na proliferaci buněk linií lidského karcinomu prostaty níže uvedeným způsobem. Buňky MDA PCa3b, buněčné linie odvozené z metastáz pacienta podrobeného
107 »· ·· ···* ·· ···· ..···· · · · ,, . . · ··· » · · • «·· ·· · · · · j . J kástraci, Návone a sp., Cl ίή.Cancer MÍS. 7 3, ’2493-50(T (1*997) se inkubuji 72 hodin s testovanými sloučeniny nebo bez nich a pak se kvantifikuje množství [3H]-thymidinu včleněného do DNA což umožňuje určit počet buněk a tím i proliferaci. Buňky buněčné linie MDA PCa2b se uchovávají v médiu BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty and Facility lne., MD) doplněném 10 % FBS. Ve stanovení se buňky nanesou na Biocoated 96jamkové mikrodestičky a inkubuji se při 37 °C v 10% FBS (přečištěném na aktivním uh1 i)/BRFF-BMZERO (bez androgenů). Za 24 hodin se buňky zpracují bez (slepý pokus) nebo v přítomnosti 1 nM DHT (kontrolní pokus) s testovanými sloučeninami (vzorek) podle vynálezu v množstvích v rozmezí koncentraci od 10~1θ do 1O-5 M. Každý vzorek se zpracuje v paralelním provedení. Sloučeniny se ředí pomocí laboratorní stanice Biomek 2000. Za 72 hodin se přidá v množství 0,44 pCi/jamka [3H]-thymidin (Amersham), v inkubaci se pokračuje dalších 24 hodin a po trypsinizaci se buňky sklidí na filtry GF/B. Na filtry se pak vnese
Micro-scint PS a pak se provede odečet na přístroji Beckman TopCount.
Procento inhibice se vypočte následujícím způsobem:
% inhibice = 100 x (1 - [průměrton t r o i a - průměrs.i ep. / průměrvzorek - průměrsiep.)
Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu (ICso) o 50 %.
Stanovení transaktivace na myších myoblastech C2C12
K hodnocení účinnosti androgenových agonistů byly vyvinuté dva způsoby stanovení na buněčných liniích svalových buněk s použitím luciferasového reportéru. V prvním
108 • · · · • 4 stanovení (ARTA Stable 1) se použij£Í.btwnečná»*li‘nie Stabíe 1 (klon # 72), který stabilně exprimuje androgenový receptor v celé délce ale vyžaduje přechodnou transfekci zesilovačem transkripce/reportérem. Tato buněčná linie je odvozená z C2C12 myoblastů myší. Ve druhém stanovení (ARTA Stable 2) se použije buněčná linie table 2 (klon # 133) odvozená ze Stable 1, která stabilně exprimuje jak RAR tak zesilovač transkripce/luciferasový reportér.
Jako zesilovač transkripce/reportér-konstrukt se v uvedeném systému použije pGL3/2XDR-l/luciferasa. O 2-XDR-l se uvádí i že je AR specifickým resppnzním elementem v CV-1 buňkách, Brown a sp., The Journal of Biological Chemistry, 272, 8227-8235 (1997). Byl vyvinut náhodnou mutagenezí AR/GR konvenční sekvence zesilovače transkripce.
ARTA Stable 1
1. Buňky Stable 1 se nanesou na 96 jamkové destičky v množství 6000 buněk/jamka v DMEM s vysokým obsahem glukosy bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat.č.: 21063-029) s obsahem 10 % FBS přečištěného na aktivním uhlí a dextranu (HyClone kat.č.: SH30068.02), 50 mM Hepes pufru (Gibco BRL kat.č.: 15630-080), 1XMEM Na-pyruvátu (GibcoBRL, kat.č.: 11360-070), 0,5X antibiotika-antimykotika, 800 pg/ml geneticinu (Gibco BRL, kat.č.: 10131-035).
2. Za 48 hodin se buňky transfektuji PGL3/2XDR-1/luciferasou s použitím činidla LipofectAMINE Plus™ Reagent (Gibco BRL, kat.č.: 10694-013). Konkrétně se 5 ng/jamka pGL3/2XDR-l/luciferasové DNA a 50 ng/jamka DNA lososího spermatu (jako nosiče) zředí 5 μΐ/jamka Opti-MEMem iuy «« ···· · ” · -- > - A • :: : : :: · ·.
. č. : 31985-07,$,. ’j<: tdeuí .sJ *píi<3á.«J, 5 média (Gibco, BEL, kat, μΙ/jamka činidla PLUS. Získaná směs se inkubuje 15 minut při teplotě místnosti. V další nádobce se 0,385 μΙ/jamka činidla LipofectAMINE zředí 5 μΙ/jamka činidla Opti-MEM. Směs DNA se pak spojí se směsí LipofectAMINE a inkubuje se dalších 15 minut při teplotě místnosti. Během této doby od buněk médium oddělí a nahradí se 60 μΙ/jamka Opti-MEM. Pak se k nim přidá připravená směs pro transfekci DNA/LipofectAMINE v množství 10 μΙ/jamka. Buňky se pak 4 hodiny inkubují.
3. Transfekčni směs se pak od buněk oddělí a nahradí se 90 μΐ média podle bodu # 1 výše.
4. Do každé jamky se pak vnese testovaná sloučenina v množství 10 μΙ/jamka ve vhodném ředění.
5. Za 24 hodin se stanoví aktivita s použitím přístroje Steady-Glo™ Luciferase Assay System způsobem podle instrukcí výrobce (Promega, kat.č.: E2520).
ARTAStable 2
1. Buňky Stable 2 se nanesou na 96 jamkové destičky v množství 6000 buněk/jamka v DMEM s vysokým obsahem glukosy bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat.č.: 21063-029) s obsahem 10 % FBS přečištěného na aktivním uhlí a dextranu (HyClone kat.č.: SH30068.02), 50 mM Hepes pufru (Gibco BRL kat.č.: 15630-080), 1XMEM Na-pyruvátu (GibcoBRL, kat.č.: 11360-070), 0,5X antibiotika-antimykotika, 800 pg/ml geneticinu (Gibco BRL, kat.č.: 10131-035) a 800 pg/ml hygromycinu β (Gibco BRL, kat.č.: 10687-010).
2. Za 48 hodin se médium od buněk oddělí a nahradí se 90
110 • · · · • · * • ··· • · μΐ čerstvého média. Do každé jamky sVpaft vndSe**’hodň6céfté léčivo ve vhodném ředění v množství 10 μΐ/jamka.
5. Za 24 hodin se stanoví aktivita s použitím přístroje Steady-Glo™ Luciferase Assay System způsobem podle instrukcí výrobce (Promega, kat.č.: E2520).
Viz U.S.patentová přihláška čj._ (dosud neudělené), nazvaná Cell lineš and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators podané 20.června 2001 autory Jacek Ostrowski a sp. , (rejstřík patentového zástupce č. D0177), kde uvedená patentová přihláška je plně včleněná do tohoto popisu odkazem.
Stanovení proliferace
Stanovení proliferace na mamárních buňkách myší
Schopnost sloučenin podle vynálezu (testovaných sloučenin) modulovat funkci AR byla stanovená hodnocením uvedených sloučenin ve stanovení proliferace s použitím androgen-responzivních myší mamární buněčné linie pocházející ze Shionogi tumoru, Hiraoka a sp., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Stabilní AR-dependentní klony mateřské Shionogi linie byly získané pasážováním fragmentů tumoru obecně způsoby původně popsanými v práci autorů Tetuo a sp., Cancer Research, 25, 1168-1175 (1965). Výše uvedený postup vedl k získání jedné stabilní linie, SC114, která byla izolovaná, charakterizovaná a byla využita k testování sloučenin podle vynálezu níže uvedeným způsobem. Buňky SCI 14 se inkubují s testovanými sloučeninami nebo bez nich 72 hodin a pak se kvantitativně zjistí množství [3H]-thymidinu včleněného do DNA jako prostředek ke konečnému stanovení počtu buněk a tím i
111 » · · · · • · • · · * • · · · · rychlosti proliferace jak je popsané’V jSřáci* autorů SuzúVi a sp., J.Steroid Biochem.Mol.Biol., 37, 559-567 (1990). Buněčná linie SC114 se uchovává v MEM obsahujícím 10-8 M testosteronu a 2 % FCS zpracovaného DCC. Pro stanovení se buňky nanesou na 96jamkové destičky ve výše uvedeném médiu a inkubují se při 37 °C. Následující den se médium vymění za médium prosté séra [Ham's F-12:MEM (1:1 obj./obj.) obsahující 0,1 % BSA] s (stanovení antagonismu) nebo bez (stanovení agonismu) testosteronu o koncentraci 10-8 Mas testovanými sloučeninami podle vynálezu o koncentracích v rozmezí 10~10 až 10-5 M.
Každý vzorek se zpracuje duplicitně. Ředění sloučenin se provede pomocí laboratorní stanice Biomek 2000. Za sedmdesátdva hodin se do každé jamky vnese [3H]-thymidin (Amersham) o koncentraci odpovídající 0,44 pCi, v inkubaci se pokračuje další 2 hodiny a pak se provede trypsinizace a sklizeň buněk na filtry GF/B. Pak se na filtry vnese Mikro-scint PS a provede se odečet počtu částic na přístroji Beckman TopCount.
Při stanovení antagonismu se % ínhibice vypočítá podle vzorce:
% ínhibice - 100 x (1-[průměrvzorek - průměrsiep./ průměrkontro i a -průměrsiep.])
Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu o 50 % (ICso).
Při stanovení agonismu údaj % kontrolního vzorku znamená účinek testované sloučeniny srovnaný s maximálním účinkem zjištěným s přirozeným hormonem v tomto případě DHT a vypočte se podle vzorce:
112 ··· . · • » % kontrolního vzorku = 100 x (průměrvzorek - průměrs i ep. /·.
průměrkontroia - průměrs lep.)
Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu o 50 % (ECso)
Stanovení GR indukované transreprese AP-1 in vitro
AP-1 stanovení je stanovení na buňkách s luciferasovým reportérem. Buňky A549 které obsahují endogenní glukortikoidní receptor se stabilně transfektují AP-1 DNA vazebným místem připojeným k luciferasovému genu. Pak se buňky kultivují v RPMI + 10 % fetálního telecího séra (zpracovaného s aktivním uhlím) + pěnici1in/streptomycin s 0,5 mg/ml geneticinu. Potom se buňky den před provedením zkoušky nanesou na desky v množství asi 40 000 buněk/jamka. Při zahájení zkoušky se médium odstraní odsátím a do každé jamky se vnese 20 μΐ pufru pro stanovení (RPMI bez fenolové červeně + 10 % FCS (zpracovaného s aktivním uhlím). Pak se do každé jamky vnese bud 20 μ1 pufru pro stanovení (kontrolní vzorek) , sloučeniny podle vynálezu (testovaná sloučenina) (po rozpuštění v DMSO a při různých koncentracích testované sloučeniny) nebo dexamethasonu (100 nM v DMSO, pozitivní kontrola). Potom se buňky preinkubují 15 minut při 37 °C a pak se provede stimulace přídavkem 10 ng/ml PMA. Desky se inkubují 7 hodin při 37 OC a potom se přidá do každé jamky 40 μΐ činidla obsahujícího luciferasový substrát. Aktivita se měří luminometrem a stanoví se ve srovnání s kontrolními vzorky zpracovanými bud s pufrem nebo dexamethasonem. Aktivita se vyjádří ve formě % inhibice reportérového systému ve srovnání
13 ··♦· • · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99999 99 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9
9-9.9.9 9 9 9 9 9 s kontrolním vzorkem obsahujícím použfe**půTr a“uýě’dený’ch TO ng/ml PMA. V kontrolním vzorku obsahujícím dexamethason je typické snížení aktivity o 65 % při koncentraci £10 nM. Za aktivní se pokládají testované sloučeniny které vykazují inhibici PMA indukce o 50 % nebo více při koncentraci testované sloučeniny <10 μΜ.
Stanovení AR antagonistické aktivita hodnocením hmotnosti prostaty ve vlhkém stavu
Aktivita sloučenin podle vynálezu jako antagonistů AR byla hodnocená standardním známým testem na zjištění antiandrogenní aktivity na mladých samcích krys, kde uvedený test je popsaný v pracech autorů L.G.Hersberger a sp. Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); P.C.Walsh a R.F.Gittes, Inhibition of extratesticular stimuli to prostat growth in the castrated rat by antiandrogens, Endocrinology, 86, 624 (1970); a B.J.Furr a sp., ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen,
J. Endocr inol. , .113, R7-9 (1987), kde uvedené práce jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Základem tohoto stanovení je skutečnost, že přídavné samčí pohlavní orgány jako je prostata a semenné váčky mají v reprodukční funkci důležitou úlohu. Růst těchto žláz a zachování jejich velikosti a schopnosti sekrece umožňuje kontinuální přítomnost sérového testosteronu (T), který je hlavním sérovým androgenem (více než 95 %) produkovaným Leydigovými buňkami ve varlatech za řízení hypofyzárním luteinizačním hormonem (LH) a hormonem stimulujícím folikuly Testosteron se v prostatě převádí na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) 5a-reduktasou. Rovněž adrenální androgeny přispívají asi 20% podílem k celkovému DHT v
114 k · · *· ··♦* · <k · · · · · · » » · · · ··· · » «·· * ♦ 4 4 9 9
4· · · * tt · · · · ♦ prostatě krysy ve srovnání se 40% podílem u 651etého muže.
F.Labrie a sp., Clin.Invest.Med., 16, 475-492 (1993). Nicméně tento mechanismus není hlavním mechanismem, protože kastrace vede k téměř úplné involuci prostaty a chámových žláz bez současného odstranění nadledvin. Proto za normálních podmínek nadledviny nijak významně nepodporují růst tkání prostaty. M.C.Luke a D.S.Coffey, The Physiology of Reproduction ed.
E.Knobil a J.D.Neill, 1, 1435-1487 (1994). Protože samčí pohlavní orgány jsou tkáně nejvíce reagující na modulaci androgenní aktivity, ve výše uvedeném modelu se stanovuje androgenně závislý růst přídavných pohlavních orgánu u vykastrovaných krysích mládat.
Samci mladých krys (stáří 19-20 dní, Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawley) se za anesteze metofanem vykastrují. Pět dní po operaci se vykastrovaným zvířatům (60-70 g, stáří 23-25 dní) po 3 dny podávají léčiva. Zvířatům se subkutánně (s.c.) podá testosteron-propionát (TP) v dávce 1 mg/kg v arašídovém oleji jako vehikulu a antiandrogenové testované sloučeniny (sloučeniny podle vynálezu) se podají orálně sondou (p.o.) rozpuštěné/suspendované v 80 % PEG 400 a 20 % Tweenu 80 (PEGTW). Vehikulum se zvířatům podá (obj./hmotn.) v dávce 0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti. Zvířata v pokusu jsou rozdělená do níže uvedených pokusných skupin:
1. Kontrolní, vehikulum.
2. Testosteron-propionát (TP) (3 mg/krysa/den, subkutánně).
3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, QD), známý antiandrogen použitý jako referenční sloučenina.
115 • 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 · · 9 • 9 99 9 9 9 999 9 * « 9 9 9 9 9 9 9 ·
4. K prokázání antagonistické á,k*fiV’ity s’eloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá (p.o. v PEGTV,
QD) s TP (s.c. jako ve skupině 2) v rozmezí dávek.
5. K prokázání agonistické aktivity se sloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá samotná (p.o. v PEGTW, QD) v rozmezí dávek.
Po skončení třídenního období léčby se zvířata usmrtí a zváží se jejich ventrální prostaty. Pro srovnání výsledků získaných z různých pokusů se pohlavní orgány standardizují na hmotnosti v mg vztažené na 100 g tělesné hmotnosti a 7 T, zvýšení hmotnosti uvedených orgánů indukované TP se pokládá jako maximální zvýšení (100 %) . Ke statistické analýze se použije ANOVA s následným jednocestným Studentovým nebo Fischerovým testem.
Přfi-ůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů Y. Okuda a sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. U kastrovaných mládat krys vede náhrada exogennlmi androgeny ke zvýšení hmotnosti chámových žláz (SV) a ventrální prostaty (VP) způsobem závislým na podané dávce.
Maximálního zvýšení hmotnosti orgánů, 4 a 5tinásobného, se docílilo při podávání 3 mg/krysa/den testosteronu (T) nebo 1 mg/krysa/den testosteron-propionátu po 3 dny. Hodnoty ECso T a TP jsou v uvedeném pořadí asi 1 mg a 0,03 mg. Zvýšeni hmotnosti VP a SV rovněž koreluje se zvýšením koncentrace T a
116 ······· · · · • · · · · · · · · · · • ······ · » · · 9 « · · · ···*·
DHT v séru. Ačkoliv při podání T je pó* dvou hód’i*óách*po subkutánní injekci hladina T a DHT Skrát vyšší než po podání TP, uvedené vysoké hladiny velmi rychle klesají. Oproti tomu hladiny T a DHT u zvířat ošetřených TP jsou v průběhu 24 hodin velmi stabilní a proto účinnost TP je asi 10-30krát.vyšší než účinnost volného T.
Model kastrovaných krysích mlácfat byl rovněž použit k současnému podávání známého AR antagonisty (Casodexu) a 0,1 mg TP (EDeo), k prokázání inhibice testosteronem zprostředkovaného zvýšení hmotnosti VP a SP způsobem závisejícím na dávce léčiva. Antagonistické účinky byly· při orálním i subkutánním podání obdobné. U sloučenin podle vynálezu byl rovněž prokázaný AR antagonistický účinek potlačením testosteronem zprostředkovaného zvýšení hmotnosti VP a SV.
Stanovení agonismu k AR hodnocením hmotnosti levatoru ani a prostaty ve vlhkém stavu.
Aktivita sloučenin podle vynálezu jako agonistů AR byla hodnocená na modelu s použitím mladých krys samčího pohlaví, známým testem k hodnocení anabolického účinku dané sloučeniny na svaly a účinků dané sloučeniny pro zachování funkce pohlavních orgánů jak je popsané v pracech autorů
L.H.Hershberger a sp., Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); B.L.Beyler a sp., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J.Amer.Med.Women's Ass., 23, 708 (1968); H.Fukuoda a sp., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak.Ken.Nem., 14, 84 (1996), které jsou do tohoto textu včleněné odkazem.
117 *» ·4 4 4
4444 • 444 4 44 44 4
4 4 4444 · 4 4
4*4 444 4444 * • 4 4 4 4 4 444
Principy uvedených stanovení spo*cVvá3 í n&* děbře ” ” definovaném účinku androgenních prostředků na zachování a růst svalových tkání a přídavných pohlavních orgánů živočichů a člověka. Androgenní steroidy jako je testosteron (T) jsou dobře charakterizované jako prostředky schopné zachovávat svalovou hmotu. Léčba živočichů nebo člověka po kastraci exogenním zdrojem T vede k reverzi atrofie svalů.
Velmi dobře jsou popsané účinky T na atrofii svalstva levatoru ani. M.Masuoka a sp., Constant cell population in normál, testosteron deprived a testosteron stimulated levator ani muscles, Am.J.Anat., 119, 263 (1966); Z.Gori a sp, Teštosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data Bol 1.-Soc.Ital.Biol.Sper. 42, 1596 (1966); Z.Gori a sp., Testosterone hypertophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations, Bol-Soc.Ital.Biol.Sper., 42, 1600 (1966);
A.Boris a sp., Steroids 15, 61 (1970). jak je uvedeno výše, účinky androgenů na zachování samčích pohlavních přídavných orgánů jako je prostata a semenné váčky je dokonale popsaná. Kastrace vede k rychlé involuci a atrofii prostaty a semenných váčků. Tento jev je možné zvrátit exogenním přívodem androgenů. Protože jak sval levator ani tak samčí pohlavní orgány jsou tkáněmi nejvíce reagujícími na androgenní prostředky, uvedený model je vhodný ke stanovení androgen-dependentní reverze svalu levator ani a přídavných pohlavních orgánů u kastrovaných mladých krys. Sexuálně dospělé krysy (200-250 g, stáří 6-8 týdnů, Sprague-Dawley, Harlan) byly získané kastrované od dodavatele (Taconic).
Pak byla zvířata rozdělená do skupin a ošetřovaná denně po dobu 7 až 14 dnů jedním z následujících způsobů:
1. Kontrolní skupina, vehikulum.
118 «···
2. Testostéron-propionát (TP) subkutánně).
• · · · · · · • · · · ···· • · · · · · · * 9 · · · * , · · · · Λ · · % - · · · (3 mg/krysa/den,
3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, QD), známý antiandrogen použitý jako referenční sloučenina.
4. K prokázání antagonistické aktivity se sloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá (p.o. v PEGTV, QD) s TP (s.c. jako ve skupině 2) ve zvoleném rozmezí dávek.
5. K prokázání agonistické aktivity se slopučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá samotná (p.o. v PEGTW, QD) ve zvoleném rozmezí dávek.
Po skončení 7-14tidenního období léčby se zvířata usmrtí oxidem uhličitým a zváží se levator ani, semenné váčky a ventrální prostaty. Pro srovnání výsledků získaných z různých pokusů se hmotnosti svalu levator ani a pohlavních orgánů standardizují na hmotnosti v mg vztažené na 100 g tělesné hmotnosti a zvýšeni hmotnosti uvedených orgánů indukované TP se pokládá jako maximální zvýšení (100 %). Ke statistické analýze se použije program Super-ANOVA (jeden faktor).
Přírůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů ¥. Okuda a sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. U kastrovaných mládat krys vede náhrada exogenními androgeny ke zvýšení hmotnosti semenných váčků (SV) a ventrální prostaty (VP) způsobem závislým na podané dávce.
119 • ·
♦ ···· 9·
Maximálního zvýšení hmotnosti orgánů, 4 a 5tinásobného, se docílilo při podávání 3 mg/krysa/den testosteronu (T) nebo 1 mg/krysa/den testosteron-propionátu po 3 dny. Hodnoty ECso T a TP jsou v uvedeném pořadí asi 1 mg a 0,03 mg. Zvýšení hmotnosti VP a SV rovněž koreluje se zvýšením koncentrace T a DHT v séru. Ačkoliv při podání T je po dvou hodinách po subkutánní injekci hladina T a DHT Skrát vyšší než po podání TP, uvedené vysoké hladiny velmi rychle klesají. Oproti tomu hladiny T a DHT u zvířat ošetřených TP jsou v průběhu 24 hodin velmi stabilní a proto účinnost TP je asi 10-30krát vyšší než účinnost vbTného T.
Stanovení na xenoimplantátu MDA PCa2b lidské prostaty
Protinádorové účinky in vivo: holým myším Balb/c nu/nu byly transplantované tumory MDA-PCa-2b lidské prostaty. Tumory byly propagované ve formě subkutánních transplantátů dospělým holým myším (ve stáří 4-6 týdnů) s použitím fragmentů tumorů získaných od myši-dárce. Pasážování tunorů se provádělo každých 5-6 týdnů. Pokus se provedl následovně:
Ve zkoušce na protinádorovou účinnost se nejprve získá dostatečný počet zvířat potřebný k dosažení statisticky významných výsledků a každému zvířeti se subkutánně implantuje pomocí trokaru velikosti-13 fragment tumoru (asi 50 mg).
Tumory se nechají narůst na velikost asi 100-200 mg (tumory mimo toto rozmezí se z pokusu vyloučí) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých pokusných a kontrolních skupin. Léčba každého zvířete se stanoví na základě jeho individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se denně vyšetřují z hlediska s léčbou související toxicity/mortali ty. Zvířata v
120 • 4 ····
4 · 4
4 · 4 4 · · · · 4
4 4 44 444 444 • 44444 4 444 4 4
4 44 4 4444 každé skupině se před zahájením léčbý’*zváží (Wtl*J*a pák š*e znovu zváží po podání poslední dávky léčiva (Wt2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Wt2-Wtl) poskytuje hodnotu související toxicitou vyvolanou léčbou.
Reakce tumoru na léčbu se stanovuje měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně až do okamžiku kdy tumory dosáhnou předem určenou cílenou velikost 0,5 g. Hmotnosti tumorů (mg) se počítají ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2)+2.
Konečná reakce tumoru na léčbu se vyjádří formou inhibice růstu tumoru (%T/C) definovanou poměrem středních hmotností léčených tumorů (T) k středním hmotnostem kontrolní skupiny (C).
Pro stanovení množství usmrcených tumorových buněk se nejprve vypočte doba potřebná k zdvojnásobení velikosti tumoru podle vzorce:
TVDT = střední doba (dny) pro docílení cílené velikosti kontrolních tumorů - střední doba (dny) pro docílení poloviny cílené velikosti kontrolních tumorů a
Log (množství usmrcených buněk) = (T-C) +(3,32 x TVDT)
Statistické hodnocení výsledků se provede Gehan's-Wilcoxonovým testem.
Dunning-tumor prostaty
Dunning-R3327H tumor prostaty je spontánně vzniklý, dobře diferenciovaný androgen-responzivní adenokarcinom prostaty
121
9999 • ••9 999 99 9
9 9 9 999 9 9 9
999 999 9999 9 • 99999999 (Smolev JK. , Hestion WD. , Scott WW., ’á*Co*ffey DS., Cancer Treat Rep., 61, 273-287 (1977)). Sublinie R3327H byla izolavaná pro svůj vysoce androgen-dependentní a reprodukovatelný růst na intaktních krysách smačího pohlaví. Proto je model s touto sublinií a dalšími subliniemi uvedeného tumoru široce používán k in vivo stanovení protinádorových účinků antiandrogenů jako je flutamid a bačilutamid/Casodex (Maucher A., a von Angerer, J.Cancer Res.Clin.Oncol., 119, 669-674 (1993), Furr B.J.A. Euro.URL., 1.8 (suppl. 3), 2-9 (1990), Shain S.A. a Huot RI., J.Steroid Biochem., 31, 711-718 (1988)).
Na počátku studie se části Dunnig-tumoru (asi 4x4 mm) subkutánně transplantují do slabin dospělých samců krys Copnhagen ve stáří 6-7 týdnů, Harlan-Sprague Dawley,
Indianopolis, MD). Po asi 6 týdnech po implantaci se zvířata s tumory měřitelných velikostí (asi 80-120 mm2) náhodně rozdělí do pokusných skupin (8-10 krys/skupina). Jednu skupinu krys tvoří krysy kastrované a tato skupina se použije pro hodnocení růstu tumoru jako negativní kontrolní skupina. Zvířata se pak denně ošetřují sloučeninami podle vynálezu, standardními antiandrogeny jako je bacilutamid nebo vehikulum (kontrolní skupiny) průměrně 10 až 14 týdnů. Testované sloučeniny se rozpustí ve vehikulu (2,5 ml/kg tělesné hmotnosti) obsahujícím 10 % polyethylenglykolu a 0,05 % Tweenu 80 v 1% karboxymethylcelulose, PEG/CMC (Sigma, St.Louis, MO) . Pokus se obvykle uspořádá s použitím tří skupin a tří dávek se stoupající koncentrací jak pro standard tak pro testovanou sloučeninu (v rozmezí 300-3 mg/kg).
Tumory zvířat ošetřovaných vehikulem (kontrolní skupina) dosahují velikosti 1500 až 2000 mm3, zatímco tumory skupiny zahrnující kastrovaná zvířata se obvykle jeví po 14 týdnech
122 pozorování jako tumorové stáze. U zvířat ošetřovaných orálním podáváním 20 mg/kg bikalutamidu nebo flutamidu se předpokládá po 14tidenní léčbě 40% redukce velikosti tumorů ve srovnání s kontrolní skupinou. Velikost tumorů se měří každý týden posuvným měřítkem s noniem (Frobot, Švýcarsko) délka a šířka se měří kolmo na sebe. Objem tumoru v mm3 se vypočte ze vzorce: objem = délka x šířka x výška. Statistické rozdíly mezi pokusnými a kontolními skupinami se vypočtou pomocí multianalýzy ANOVA s následným použitím jednocestného Studentova testu.
Model se stanovením hmotnosti prostaty dospělé krysy
Aktivita sloučenin podle vynálezu byla hodnocená na modelu s použitím dospělé krysy, což je variace stanovení hmotnosti levatoru ani a prostaty za vlhka popsaného výše.
Výše uvedená in vivo stanovení jsou známými zpgsoby k hodnocení anabolického účinku dané sloučeniny na svaly a účinků dané sloučeniny pro zachování funkce pohlavních orgánů jak je popsané v pracech autorů L.H.Hershberger a sp., Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); B.L.Beyler a sp., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J.Amer.Med.Women's Ass., 23, 708 (1968); H.Fukuoda a sp., ''Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak.Ken.Nem., 14, 84 (1996), které jsou do tohoto textu včleněné odkazem. Principy uvedených stanovení spočívají na dobře definovaném účinku androgenních prostředků na zachování a růst svalových tkání a přídavných pohlavních orgánů živočichů a člověka.
Přídavné samčí pohlavní orgány jako je prostata a semenné váčky mají v reprodukční funkci důležitou úlohu. Růst těchto
23 φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφ
ΦΦ φφφφ φφ φ···
žláz a zachování jejich velikosti a schopnosti sekrece umožňuje kontinuální přítomnost sérového testosteronu (T), který je hlavním sérovým androgenem (více než 95 %) produkovaným Leydigovými buňkami ve varlatech za řízení hypofyzárním luteinizačním hormonem (LH) a hormonem stimulujícím folikuly. Testosteron se v prostatě převádí na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) 5a-reduktasou. Rovněž adrenální androgeny přispívají asi 20% podílem k celkovému DHT v prostatě krysy ve srovnání se 40% podílem u 651etého muže. F.Labrie a sp., Clin.Invest.Med., 16, 475-492 (1993). Nicméně tento mechanismus není ani u zvířat ani u člověka hlavním mechanismem, protože kastrace vede k téměř úplné involuci prostaty a chámových žláz bez současného odstranění nadledvin. Proto za normálních podmínek nadledviny nijak významně nepodporuji růst tkání prostaty. M.C.Luke a D.S.Coffey, The Physiology of Reproduction ed. E.Knobil a J.D.Neill, 1, 1435-1487 (1994). Protože samčí pohlavní orgány a levator ani jsou tkáně nejvíce reagující na modulaci androgenní aktivity, je výše uvedený model vhodný ke stanovení aktivity sloučenin modulujících mechanismus androgenního receptoru u dospělých krys.
Současně s mitogenní aktivitou na tkáně jako je prostata a semenné váčky, testosteron rovněž slouží jako negativní regulátor své vlastní biosyntézy. Tvorba testosteronu v Leydigových buňkách varlat je řízená hladinou cirkulujícího LH uvolňovaného z hypofýzy. Vlastní hladiny LH jsou řízené hladinou LHRH který se uvolňuje z oblasti hypothalamu. Hladiny testosteronu v krvi mají inhibiční účinek na sekreci LHRH a následně tak redukují hladiny LH a tím nakonec i hladiny cirkulujícího testosteronu. Stanovení hladin LH v krvi, při ovlivňovaní těchto hladin sloučeninami podle vynálezu (testovanými sloučeninami), tak umožňuje stanovit
124 *0 *0) ···· • · • ··· • · · « » · antagonisti ckou ak*£í vi*řu uvedených **s lóúcenin ose uvedeného endokrinního cyklu.
agonistickou nebo v hypothalamické
Skupině srovnatelných krys Harlan Sprague-Dawely (ve stáří 40-42 dní, 190-220 g) se orálně 14 dní podávají sondou (p.o.) testované sloučeniny rozpuštěné/suspendované v 80 % PEG 400 a 20 % Tweenu 20 (PEGTW). Zvířatům ve dvou kontrolních skupinách, jedné s intaktními zvířaty a druhé s kastrovanými, se orálně podává pouze PEGTW vehikulum. Zvířatům se vehikulum podává v dávce (obj./hmotn.) 0,5 ml vehikula/100 g tělesné hmotnosti. V pokusu jsou zvířata rozdělená do níže uvedených skupin: 's
1. intaktní, vehikulum (p.o., PEGTW, QD).
2. kontrolní, vehikulum (p.o., PEGTW, QD).
3. bíkalutamid (Casodex, známý antiandrogen jako referenční sloučenina) nebo sloučenina podle vynálezu, p.o. v PEGTW QD (v navrženém rozmezí dávek).
Po skončení 14tidenní léčby se zvířata usmrtí a chirurcky se vyjme ventrální prostata, semenné váčky a levator ani a zváží se. Pro srovnání výsledků z různých pokusů se hmotnost uvedených orgánů standardizuje na hmotnost v mg přepočtenou na 100 g tělesné hmotnosti a vyjádří se v procentuální hodnotě vztažené na hmotnost příslušného orgánu intaktní skupiny.
Krysí luteinizační hormon (rLH) se kvantitativně stanoví pomocí kitu Biotrak [125 I] (Amersham Pharmacia Biotek) podle instrukcí výrobce. Stanovení je založeno na kompetici LH obsaženého v séru s [125I]rLH ve vazbě na suspenzi Amerlex-M bead/protilátky. Po inkubaci se sérem a následném promytí se
125 ·· ·· ·« 4··· ·· ···· ♦ · » · α · · ·· a ··»····· · · · • 9·« » · · ·«·· 4» *9 · · · · « · · · stanoví zbytková radioaktivita a extrapolací se ze standardní křivky odečte výsledek v ng/ml
Přírůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů Y. Okuda á sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. Při stanovení na dospělých krysách aktivní agonisté nemají žádný vliv nebo zvyšují hmotnost jednoho nebes-anakrogen-responzivní ch orgánů (levator ani, prostata, chámové žlázy), a nemají žádný vliv nebo mají supresivní vliv na sekreci LH. Sloučeniny s antagonistickou aktivitou snižují hmotnost jednoho nebo více androgen-responzivních orgánů (levator ani, prostata, semenné váčky) a nemají žádný vliv nebo redukují supresivní účinek na sekreci LH.
Stanovení na xenoimplantátu CWP22 lidské prostaty
Protinádorové účinky in vivo: holým myším Balb/c nu/nu byly transplantované tumory CWR22 lidské prostaty. Tumory byly propagované ve formě subkutánních transplantátů dospělým holým myším (ve stáří 4-6 týdnů) s použitím fragmentů tumorů získaných od myši-dárce. Pasážování tunorů se provádělo každých 5-6 týdnů. Pokus se provedl následovně:
Ve zkoušce na protinádorovou účinnost se nejprve získá dostatečný počet zvířat potřebný k dosažení statisticky významných výsledků a každému zvířeti se subkutánně implantuje pomocí trokaru velikosti-13 fragment tumoru (asi 50 mg).
126 • · • *
Λ IV • · * · ·* ·· ·· · · 9 · · · · · · ♦· · · · · · · • · · · · · · · • ·
Tumory se nechají narůst na velikost asi 10Ó-2*Ób mg**(túmory mimo toto rozmezí se z pokusu vyloučí) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých pokusných a kontrolních skupin. Léčba každého zvířete se stanoví na základě jeho individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se denně vyšetřují z hlediska s léčbou související toxicity/mortali ty. Zvířata v každé skupině se před zahájením léčbjr zváží (Wtl) a pak se znovu zváží po podání poslední dávky léčiva (Wt2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Wt2-Wtl) poskytuje hodnotu související toxicitou vyvolanou léčbou.
Reakce tumoru na léčbu se stanovuje měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně až do okamžiku kdy tumory dosáhnou předem určenou cílenou velikost 0,5 g. Hmotnosti tumorů (mg) se počítají ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2)-í-2.
Konečná reakce tumoru na léčbu se vyjádří formou inhibice růstu tumoru (%T/C) definovanou poměrem středních hmotností, léčených tumorů (T) k středním hmotnostem kontrolní skupiny (C).
Pro stanovení množství usmrcených tumorových buněk se nejprve vypočte doba potřebná k zdvojnásobení velikosti tumoru podle vzorce:
TVDT = střední doba (dny) pro docíleni cílené velikosti kontrolních tumorů - střední doba (dny) pro docíleni poloviny cílené velikosti kontrolních tumorů a
Log (množství usmrcených buněk) = (T-C) *(3,32 x TVDT)
Statistické hodnocení výsledků se provede » ···· • * • · · · • · · ·
127
Gehan's-Wi1coxonovým testem.
Vynález je níže objasněn pomocí příkladů, které však rozsah vynálezu uvedený v připojených patentových nárocích nijak neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
V textu přihlášky vynálezu se používají níže uvedené •zkratky: . ·
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
4-DMAP = 4-dimethylaminopyridin ee = enantiomerní přebytek DMF = dimethylformamid Et = ethyl
EtOAc = ethyl-acetát
LDA = lithium-diisopropy1 amid
Hunigova baze = N,N-diisopropylethylamin
Me = methyl
RT = retenční čas
TEA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
TLC = tenkovrstvá chromatografie
TMS = trimethylsilyl pTSA = para-toluensulfonová kyselina symbol delta - ohřev t-Bu = terc-butyl
Ph = fenyl
PhCH3 = toluen
Pd/C = palladium na aktivním uhlí
128 ..
··· * ·
TsCl = tosylchlorid
TBSOTf = terc-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonát TBS = terc-butyldimethylsilan Mel = methyljodid (BOC)2O = di-terc-butyldikarbonát
TEA = triethylamin n-BuLi = butyllithium rt = teplota místnosti
LC = kapalinová chromatografie
EtOH = ethanol
DCE = dichlorethan
DMSO = dimethylsulfoxid
Ra-Ni = Raneyův nikl
MS = molekulová síta
MS(ES) = hmotnostní spektrometrie s elektrospray-ionizací h = hodiny Ac = acetyl
DEAD = diethyl-azodikarboxylát DPPA = difenylfosforylazid
Příklad 1 (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (1B)
A. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonylj-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (1A)
129
99 9
Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,253 g, 0,15 mmol) se rozpustí v toluenu a přidá se 3-(trifluormethy1feny1)isokyanát (0,311 g, 0,166 mmol).
Reakční směs se zahřívá 3 h při 70 °C a pak se chladí při -20 °C 12 h. Chlazením se vysráží sloučenina (ÍA), která .se odfiltruje apromyje se chladným toluenem. Vysušením ve vakuu se pak získá 0,097 g sloučeniny (1A), která použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Β. (5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethy1)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (1B)
Meziproduktová sloučenina (1A) (0,150 g, mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,1 ml). Reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 °C a pak se toluen odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se přečisti rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím 10 % až 30 % acetonu v hexanech a získá se 0,76 g sloučeniny (1B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 92 % při 2,93 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10-90% vodným methanolem s obsahem 0,1 % TFA během 4 min, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 309,09 [M+H]+.
Příklad 2 (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethy1)f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (2C) (Alternativní způsob přípravy sloučeniny 1B)
130 * · · · · · • · · • · · · » • β • · · · • * • · · · • · · • ··» • · • · · · · ·
CF3
A. Ethylester endo/exo-2-(chlorkarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (2A)
K suspenzi NaHCCb (2,5 g, 30 mmol) v CH2CI2 se při 25 °C přidá fosgen (20% roztok, 5,9 g, 12 mmol). Pak se přidá ethylester· 2-azabicyklo [2.2.1 ]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,5 g, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá 2 h při 25 °C. Pak se hydrogenuhličitan odfiltruje a promyje se CH2CI2. Přečištěním rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 1% - 2% MeOH v CH2CI2 se získá ve formě žlutého oleje 0,367 g meziproduktové sloučeniny (2A).
B. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabi cyklo[2,2.13 hept-5-en-3-karboxy1ové kyseliny (2B)
«· · · • e • · · ·
131
Meziproduktová sloučenina (2A) ,*Í00 g* Ď*,*44 mtíiofj a
3-trifluormethylani1in (0,075 ml, 0,44 mmol) se rozpustí v 5,0 ml toluenu. Pak se přidá katalytické množství 4-DMAP a diisopropylamin (0,3 ml, 2,1 mmol). Reakční směs se zahřívá 14 h při 50 °C. Potom se odstraní těkavé složky a přečištěním zbytku rychlou chromatografíí na silikagelu s použitím 0,5 % 1,0 % methanolu/CHaCl2 se ve formě bledě žlutého oleje získá 0,39 meziproduktové sloučeniny (2B) .
C. (5a,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethyl)fenyl]· -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (2C)
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B.
Příklad 3 (5a , 8a , 8aa)-8,8a-d.ihydro-2- [ 1-naftyl ] -5,8-methano i tni dazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (3B)
A-N' r
A. Ethylester endo/exo-2-[(í-naftylamino)karbonyl.]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-karboxylové kyseliny (3A)
K roztoku trifosgenu /0,136 g, 0,46 mmol) v
mmol). Roztok se zahřívá 30 min při 70 °C a pak se ochladí na 25 °C.Pak se přidá triethylamin (0,58 ml, 4,17 mmol) a reakční směs se zahřeje na 70 °C. Za 2 hodiny se reakční. směs ochladl na 25 °C a přidá se ethylestei- 2-azahicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,209 g, 1,25 mmol). Pak se reakční směs míchá 14 h při 25 °C. Pak se těkavé složky odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím ethyl-acetátu/hexanů (4:1-1:1) jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,190 g meziproduktové sloučeniny (3A).
Β. (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[1-naf tyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (3B)
Meziproduktová sloučenina (3A)(0,150 g) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,1 ml). Pak se reakční směs zahřívá 1,5 h při 80 °C a toluen se potom odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografi i na SiOz s použitím 10 % -30 % acetonu v hexanech se získá 0,76 g sloučeniny (3B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 95 % V čase 3,067 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze:
10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 291,2 [M+H]+.
Příklad 4 (5α , 8a, 8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-[3—(trifluormethyl)fenyl]-3-thi oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-on (4B)
.cf3
133 ·· ·* t · · · • · » • *·· ♦ • · • · · · « ·
A. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]thioxomethyl]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (4A)
K roztoku ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,253 g, 1,5 mmol) v toluenu (7,0 ml) se přidá 3-(trifluormethylfenyl)jsothiokyanát (0,339, 1,66 mmol). Za 14 h při 25 °C se reakční směs zředí NaOH 1 mol/1 (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přečištěním surové směsi chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází kterou je 0 až 20 % acetonu v hexanech se získá 188 mg (34 %) meziproduktové sloučeniny (4B).
B. (5ra,8α,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-thioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(SH)-on (4B)
Meziproduktová sloučenina (4A)(0,180 g, 0,5 mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,42 ml). Pak se reakční směs zahřívá 1,5 h při 80 °C a pak se ochladí na 25 °C. Těkavé podíly se potom odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím % -20 % acetonu v hexanech se získá čistá sloučenina (4B) (67 mg) ve formě žlutého oleje. HPLC: 66,9 % v čase 2,980 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze:
10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 343,07 [M+H]+.
134 • ·
• » · · • 4
4« Λ 4
Příklad 5 (5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-8a-methy1-2-[3-(trifluormethyl)feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (5)
Meziproduktová sloučenina (ÍB) (0,020 g, 0,06 mmol, podle příkladu 1) se rozpustí v bezvodém THF (2,0 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Pak se pomalu přidá LDA (roztok 2,0 mol/1 v THF, 0,195 ml). Za 1 h se přidá Mel (0,008 ml, 0,12 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 25 °C. Pak se reakce přeruší zalitím vodou e směs se extrahuje CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá získá čistá sloučenina (5). HPLC: 100 % v čase 3,620 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 323,0 [M+H]+.
Příklad 6 (5α,8a,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-8a-methyl-3-thioxo-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-l(5H)-on (6) fl
135 » ·· « » • · - - ’ ” < » · * >
K roztoku sloučeniny (4B) (0,0^6’g*,* 0, ř73’1íimol*,*· poďl e příkladu 4) v THF se při -78 °C přidá 1 ithium-diisopropy1 amin (roztok 2,0 mol/1 v THF, 0,173 ml). Za 2 h se přidá se přidá Mel (0,022 ml, 0,35 mmol) a reakční směs se zahřeje během 2 hodin na 25 °C. Pak se přidá H2O a směs se extrahuje CH2CI2 (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 10% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,034 g sloučeniny (6). HPLC: 90 % v čase 4,023 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 339,0 [M+H]+.
Příklad 7 (5ct,8a,8aa) a (5a,8a,8a|3)-2-(3,5-dichlorfenyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (7Bi a 7Bii)
Cl
A. Ethylester endo/exo-2-[[[3,5-dichlorfeny1]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,5-dichlorfenylisokyanátu (3,01 g, 16 mmol) v
136
...... ♦ . ···· • · · · · ··· · · , • *·ι * ί i i * ι ;
toluenu (Í00 ml) se přidá ethylester Ž-á*zabi‘cyfeT*o [2 .*2.1‘Jheptan-3-karboxylové kyseliny (2,70 g, 16,0 mmol) a reakční směs se míchá 14 h při 25 °C. Za 14 hodin se k vzniklé bílé tuhé hmotě přidá diethylether což vede k vysrážení dalšího produktu. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se chladným diethyletherem. Surový močovinový meziprodukt (2,81 g) ve formě bílého tuhého produktu se odfiltruje, vysuší se a použije se přímo v dalším stupni.
B. (5a,8a,8aa) a (5a, 8a , 8a(3)-2-(3,5-d i chlorf eny 1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5~a]pyridin-í,3(2H,5H)-di on (7Bi a 7Bii) γ
Sloučenina (7A) (0,025 g, 0,070 mmol) se přidá k suspenzi čerstvě aktivovaného MS 4A (0,050 g) v toluenu (2,0 ml). Pak se přidá DBU (0,42 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se reakční směs ochladl na 25 °C a zfiltruje se přes celit za promývání dichlormethanem. Organické podíly se potom promyjí HCl 1 mol/1 a vysuší se bezvodým síranem sodným. Analýzou NMR produktu lze prokázat směs sloučenin (7Bi) a (7Bii) v poměru 2:1,5. Uvedené diastereomery se separují preparativní TLC na SÍO2 s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze. Získá se tak 0,006 g sloučeniny (17Bi) ve formě bílého tuhého produktu a 0,008 g sloučeniny (17Bii) ve formě bílého tuhého produktu. (17Bi): HPLC: 100 % v čase 3,383 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 312,1 [M+H]+. (17Bii): HPLC: 99 % v čase 3,497 min (retenční čas) (kolona YMC .S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,2 [M+H]+.
137
9
99·9
9
9 99
9
99 9
9
Příklad 8
Tétrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-ethanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (8B)
A. Ethylester 2-[[[3-(trifluormethyl)feny1]amino]karbonyl]-2-azabi cyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kysel i ny (8A)
K roztoku ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,27 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se přidá 3-(trifluormethylfenyl)isokyanát (55,5 mg,
0,3 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc při 25 °C, pak se zahustí ve vakuu a přečištěním preparativní TLC na silikagelu s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá 37 mg (37 %) meziproduktové sloučeniny (8A).
B. Tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-ethanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (8B)
K roztoku meziproduktu (8A) (37 mg, 0,1 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se přidá DBIJ (20 μΐ, 0,11 mmol). Roztok se pak zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní na
138 ···· O * 9999 rotačním odpařovači a přečištěním surového prócfuktťt* *’ preparativní TLC na silikagelu s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá 16 mg (49 %) sloučeniny (8B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 99 % v čase 3,433 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(ES): m/z 325,2 [M+H]+.
Příklad 9 (5a,8a,8aa) a (5α,8a,8ap)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin--l,3(2H,5H)-dion (9Bi a 9Bii), způsob přípravy na tuhém nosiči
Příprava modifikované
Merrifieldovy pryskyřice (9A)
modifikovaná Merrifieldova pryskyřice
K suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,353 g, 8,84 mmol) v DMF se při 0 °C pomalu přidá 3-(4-hydroxyfenyl)propan-l-ol (1,3 g, 8,55 mmol) a reakční směs se zahřeje na 25 OC a míchá se 1 h. Merrieldova pryskyřice (5 g, 0,57 mmol/g)
139
...··. .··.:··· .··,···:
• · · · · ··· · · · ·<··*.
se postupně promyje dichlormethanem, DMF a pak’se sďšpeífduje v 20 ml DMF. Potom se pryskyřice během 5 minut přidá k předem připravenému alkoxidu. Reakční směs se pak zahřívá 1.3 K při 80 °C. Po ochhizení na 25 °C se reakční směs zfiltruje a promyje se postupně DMF (3 x 50 ml), hexany (2 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml), methanoJem (2 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml), a vysušením ve vakuu se získá bílá pryskyřice (4,6 g). Protonovou NMR v tuhé fázi je možné prokázat včlenění 3-(4-hydroxyfenyl)-í-propanolové spojovací skupiny za vzniku pryskyřice (9A).
Β. 2-(l,1-dimethylethyl)ester endo/exo-2-azabicyklo[2.2.l]heptan-2,3-dikarboxy1ové kyseliny (9B) íX•X
Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny (10,0 g, 59,0 mmol) se rozpustí ve směsi dioxanu (120 ml), vody (60 ml) a NaOH 1 mol/1 (66 ml). Pak se přidá (BOC)2O (14,4 g, 218,25 mmol) a směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Těkavé organické podíly se pak odstraní ve vakuu, přidá se další podíl vody (200 ml) a směs se extrahuje CH2CI2 (2 x 200 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se pak upraví na 4-5 přídavkem 5% KHSO4. Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se pak zahustí na surovou meziproduktovou sloučeninu (9B) ve formě bílého tuhého produktu (8,5 g). Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
C. 2-( .1. , 1-dimethylethyl)-, 3-(módi f ikovaná Merrif i e 1 dova
140 ·· · · · • · · · · · · · I pryskyřice) ester endo/exo-2-azabicyWo f2.2. !*Jtí&jStan4^, 3*-dikarboxylové kyseliny (9C) o
N 'σ
K pryskyřici (9A) se přidá DMF (15 ml) a směs se 15 minut protřepává. Pak se přidá sloučenina (9B)(0,275 g, 1,14 mmol) v DMF a potom pyr idin .(0,152 ml, 1,88 mmol) . Přidá se
2,6~dichlorbenzoylchlorid a reakční směs se protřepává 1 den. Přidají se stejné podíly kyseliny, pyridinu a chloridu a směs se třepe 2 dny. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se postupně DMF (3 x 20 ml), methanolem (3 x 20 ml), dichlormethanem (6 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě bílého prášku získá pryskyřice (9C).
D. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (9D)
Pryskyřice (9C)(1 g) se suspenduje v 50%TFA/DMF (30 ml) a sonifikuje se 18 h při 60 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se DMF (5 x 20 ml), methanolem (2 x 20 ml), dichlormethanem (2 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě bílého prášku získá 0,7 g pryskyřice (9D).
D. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo141 ·· ··· ·
.....* ..... ·· ·♦
-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboxylové kyseliny (9E)
Pryskyřice (9D)(0,50 g) se suspenduje v CH2CI2 (10 ml), přidá se 3-(trifluormethylfenyl)isokyanát (0,5 ml, 1,25 mmol) a reakční směs se protřepává 24 hodin. Pak se pryskyřice odfiltruje, promyje se CH2CI2 (8 x 20 mí) a vysušením ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu získá pryskyřice (9E).
F.(5a,8a,8aa) a (5α,8α,8a0)-tetrahydro-2~[3-(trifluormethyl ) f eny1]-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion, (9Bi a 9Bii)
K pryskyřici (9E) se přidá suchý toluen (10 ml) a 0,25 g aktivovaného MŠ 4A. Pak se přidá DBU (0,25 ml) a reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 θΰ. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se CH2CI2 a organické podíly se ještě jednou promyjí HC1 1 mol/1 načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Uvedeným způsobem se získá 24 mg (26% výtěžek vztažený na použitou Merrifieldovu pryskyřici) směsi sloučenin (9Fi a 9Fii) v poměru 4:1. Rozdělení sloučenin (9Fi a 9Fii) se provede preparativní HPLC (0% -100 % vodného methanolu v pniběhu 20 minut, kolona s reverzní fází YMC ODSA, 20 x 100 mm) s výtěžkem 0,005 g sloučeniny (9Fi) ve formě bílého tuhého produktu a 0,019 g sloučeniny (9Fii) ve formě bílého tuhého produktu. Charakterizace produktů je uvedená v příkladech 11 a
12.
142 ·· ····
Příklad 10 (5α,8a,8aa) a (5a,8a,8a3)-tetrahydro-2-(2-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (lOCi a lOCii)
o
H
A. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-(chlorkarbonyl)-2-azabi cyklo[2.2.1 ]heptan-3-karboxylové kyseliny (10A) 7
Pryskyřice (9D)(0,50 g, připravená způsobem popsaným v příkladu 9) se suspenduje v CH2CI2 (10 ml) a přidá se fosgen (20% v toluenu, 4,5 g) a NaHCXb (1,5 g). Pryskyřice se pak protřepává 22 h při 22 °C a pak se zfiltruje za promývání CH2CI2 (5 x 50 ml). Pryskyřice se pak vysuší ve vakuu a ve formě žluté pryskyřice se tak získá pryskyřice (10A).
B. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-[(naftalen-2-ylamino)karbony1]-2-azabicyklo[2.2.1jheptan-3-karboxy1ové kyseliny (10B)
Ό'
143 ·♦ ·· ·♦·· * · · • ··· • · · · • · · • ··· • · ···· · ·
Pryskyřice (10A)(0,70 g) se suspenduje v ČH2CI2 (15 ml) a přidá se 2-naftylamin (0,58 g, 4,0 mmol). Pak se přidá Híinigova baze (0,88 ml) a katalytické množství 4-DMAP a směs se protřepává 20 h při 70 °C. Po ochlazení na 22 °C se pryskyřice odfiltruje a promyje se CH2CI2 (8 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě žluté pryskyřice získá pryskyřice (JOB).
C. (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8a|3)-tetrahydro-2-(2-naftyl)-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyridin-1. , 3 (2H, 5H)-di on (JOCi a lOCii)
K pryskyřici (10B) (0,70 g) se přidá suchý toluen (10% ml) a 0,25 g aktivované MS 4A. Pak se přidá DBU (0,65 ml, 4.0 mmol) a reakční směs se zahřívá 2,0 h při 80 °C. Potom se reakční směs zfiltruje a promyje se CHžCl2 a organické složky se dvakrát promyjí HCI 1 mol/1 (30 ml) načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Uvedeným způsobem se získá 13 mg (11% výtěžek) směsi sloučeniny (lOCi) a (lOCii) v poměru 1,5:1. Separací směsi rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím 1% MeOH v CH2CI2 se získá 6 mg sloučeniny (lOCi) a 4 mg sloučeniny (lOCii) ve formě bílých tuhých produktů. Sloučenina (lOCi) HPLC: 99 % v čase 2,94 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% MeOH/H2O, gradientově eluce, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 293,0 [M+H] + . Sloučenina (lOCii.) HPLC: 99 % v čase 3,09 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% MeOH/H2O, gradientově eluce, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 293,0 [M+H]+.
Příklad 11 (5α,8α,8aP)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-5,8-methano•0 ·<«·
144
• · ·· ··
K suspenzi čerstvě aktivovaného MS 4A (1,5 g) v toluenu (15 ml) se přidá ethylester 2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboxylové kyseliny (0,50 g, 2,96 mmol) v toluenu. Za 15 minut se přidá 3-(trifluormethyl)fenylisokyanát (0,41 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se míchá 14 h při 25 °C. Pak se přidá DBU (0,42 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se směs ochladí na 2,5 °C a zfiltruje se přes celit za promývání dichlormethanem. Pak se organické podíly vysuší a ponechají se v neředěném stavu ve zbývajícím DBU 5 h při 35 °C. Surová směs se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se 735 mg (80,1% výtěžek) sloučeniny (11) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 98 % v čase 3,117 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,1 [M+H]+.
Příklad 12 (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8a0)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)~ fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (12i a 12i i)
145 • 4 9949 • 4 « 9 » • e e »·9
9 9 · « • 9 9··
99
Zpracováním diisopropylaminu (0,091 ml, 0,650 mmol) v THF při -78 °C s n-BuLi (1,6 mol/1 v hexanech, 0,304 ml) se připraví LDA. Po 20 minutách se k LDA v THF pomalu přidá sloučenina (11)(0,100 g, 0,325 mmol). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na -20 °C a udržuje se na uvedené teplotě 15 minut. Potom se reakční směs ochladí na -78 0 a reakční směs se zalije nasyceným NH4CI. Roztok se potom extrahuje CH2CI2 (3 x 30 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu preparativní TLC na SÍO2 s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se získá směs sloučenin (12i) (sloučenina 11) a sloučeniny (12ii) (0,091 g,. 91 %.) ve formě bílého tuhého produktu. Sloučenina (12ii) HPLC: 98 % v čase 2,987 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,1 [M+H]+.
Příklad 13 (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8ap)-[[2-(3,4-dichlorfenyl)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino] (13Bi a
13Bii)
Cl
A. Ethylester endo/exo-2-[(kyani.mino)[(3,4-dichlorfenyl)amino]methyl]-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny
9 9 9 • 9 9 9 • 9
Í46
9 9 9 9 9 · · 9 9 • 9 9 9 9 · 9
9 9 9
9999 99 99 • 999
Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (169 mg, 1,0 mmol, 1 ekv.) se spojí v dimethylformamidu s N-kyan-N' - (3,4-dichlorfenyl) thiomočovinou (246 mg, 1,0 mmol, 1 ekv.) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (288 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší zalitím s roztokem vodné kyseliny citrónové 1 mol/1 a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 30% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se.získá 120 mg (50,4 %) sloučeniny (13A) ve formě polotuhé bílé hmoty. HPLC: 100 % v čase 3,260 min (retenční čas) (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5, s použitím 10-90% vodného methanolu jako mobilní fáze v gradientově eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): m/z 381 [M+H]+.
B. (5a,8a,8aa) a (5α , 8α, 8a|3) - [ [2-(3,4-di chlorf eny 1) oktahydro-1-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino] (13Bi a 13Bii)
Sloučenina (13A) (180 mg, 0,47 mmol, 1 ekv.) se spojí v bezvodém toluenu s DBU (72 mg, 0,47 mmol, 1 ekv.). Roztok se pak zahřívá í h při 60 °C. Podle výsledků analýzy TLC (deska SÍO2, 1% CH3OH c CH2CI2) směs již neobsahuje žádnou výchozí složku, zatímco v LC analýza indikuje pík se stejným retenčním časem jaký má výchozí složka. Reakční směs se zalije nasyceným vodným NH4CI a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím 0,5 % CH3OH v CH2CI2 se získají oba isomery. Sloučenina (13Bi) se získá, jako polotuhý produkt v 52% výtěžku (82 mg). HPLC: 100 % v čase 3,297 min (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5 s použitím
147 • · · * • · « ·
10-90% vodného methanolu jako mobi lni “fáze* v g*řad*f entdVé ·· eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): 335,08 [M+· ] Sloučenina (13Bii) se získá jako bílý tuhý produkt v 25% výtěžku. HPLC: 100 % v čase 3,323 min (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5, s použitím 10-90% vodného methanolu jako mobilní fáze v gradientově eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): m/z 335,06 [M] + , a 337,07 [M+2H]+.
Příklad 14 (5α,8a,8aa)-8 a-[(4-bromf enyl)methyl]-2-(3,5-dichlorf eny1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (14)
Sloučenina (7Bi) (0,217 g, 0,701 mmol, připraví se způsobem popsaným v příkladu 7) se přidá při -78 °C k čerstvě připravenému LDA (1,227 mmol· n-BuLi, 1,402 mmol diisopropylaminu) v THF. Po přídavku se reakční směs pomalu ohřeje na -20 °C a udržuje se na této teplotě 20 minut. Pak se směs ochladí na -78 °C a přidá se 4-brombenzylbromíd (0,175 g,
0,701 mmol) v THF. Pak se reakční směs ohřeje na 0 °C a za 2 hodiny se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného NH4CI.
Roztok se pak extrahuje CH2CI2 (2 x 30 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Přečištěním získaného produktu preparativní TLC na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se ve formě čirého oleje získá sloučenina (14) (0,083 g).
HPLC: 98 % v čase 4,160 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s
148
9 9 9 • 999 · · · · · ·
9 9 9 9 9 9· 9 9 9
99999 9 9 · 9 9 9
9 99 · 9999 obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 mT/mVn, d*e‘ték*ce při 220 nm), MS(ES): m/z 481,1 [M+H]+.
Příklad 15 (5α,8a,8aa)-hexahydro-2-(2~naftyl )-3-(fenylimino)-5,8-methano imidazo[l,5-a]pyridin-1(5H)-on (15B)
A. N-(2-naftyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxamid (ISA)
Meziproduktová sloučenina (9B) (1,00 g, 4,15 mmol, připravená způsobem podle příkladu 9) se rozpustí v CH2CI2 (8,0 ml) a přidá se TEA (2,31 ml, 16,6 mmol) a
2,6-dichlorbenzoy1 chlorid (0,549 ml, 4,15 mmol). Směs se pak míchá 14 h a přidá se 2-ami.nonaf tal (0,593 g, 4,15 mmol) v CH2CI2 a potom 4-DMAP (0,010 g). Za 3 hodiny se reakční směs zředí CH2CI2 a jednou se promyje HCI 1 mol/1 (40 ml), jednou nasyceným vodným roztokem NaHCCb (40 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Surový meziprodukt (1,00 g, 2,73 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (2,0 ml) a zpracuje se při 20 °C s TFA (2,0 ml). Za 3 hodiny se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným NaHCO3 a extrahuje se CH2CI2 (3 x 30 ml) a vysuší se bezvodým • · · ·
149 «··« · » · ·· · • · · · · ··* * t · • · · · · · · * * · « * • · > · ···'♦· ···· P € · * · · · * · · » síranem sodným. Přečištěním surové reakční směsi preparativní HPLC na reverzní fázi se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,770 g sloučeniny (ISA).
Β. (5α,8a,8aa)-hexahydro-2-(2-naftyl)-3-(fenylimino)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on (15B)
Meziproduktová sloučenina (15A)(0,050 g, 0,188 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (2,0 ml), přidá se fenylisokyanidhydrochlorid (0,026 ml, 0,188 mmol), 4-DMAP (0,010 g) a DBU (0,084 ml, 0,564 mmol) a reakční směs se zahřeje na 90 °C v uzavřené zkumavce. Za 14 h se reakční směs ochladí na teplotu mítnosti a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní TLC na S1O2 s použitím směsi rozpouštědel CH2CI2/aceton (9:1) jako mobilní fáze se ve formě oleje tříslového vzhledu získá 0,063 g sloučeniny (15B). HPLC: 93 % v čase 3,590 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 368,37 [M+H]+.
Příklad 16
Hexahydro-2-[3-(tri fluormethyl)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on (16)
Sloučenina (4B) (0,020 g, 0,062 mmol, podle příkladu 4) se rozpustí v absolutním EtOH (2,0 ml) a přidá se Ra-Ni (v přebytku). Za 3 hodiny při 25 °C se reakční směs zfiltruje přes celit za promývání EtOH. Přečištěním surové reakční směsi
150
4 · 4 • 4*4 4 4 4 4 · » « · <44 «4444
4444 44 44 444 44 4 4 preparátivnl TLC s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá ve formě bílého tuhého produktu 0,6 mg sloučeniny (16). HPLC: 100 % v čase 2,437 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z
297,3 [M+H]*.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny (16)
A. (5a,8a,8aa)-hexahydro-3-thioxo-2-[3-(tri fluormethyl)f enyl ]-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a] pyri.din-1 (5H)-on (16A)
Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxy1ové kyseliny (0,250 g, 0,15 mmol) se rozpustí v toluenu a přidá se 3-(trifluormethylfenyl)isothiokyanát (0,334 g, 0,166 mmol). Reakční směs se míchá 14 h při 25 °C a pak se přidá NaOH 1 mol/1 (4 ml). Za půl hodiny se vodná vrstva extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se NažSCU a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 10 % až 30 % acetonu v hexanu jako mobilní fáze se získá 0,378 g sloučeniny (16A) ve formě žluté tuhé hmoty.
B. Hexahydro-2-[3-(trifluormethy1)feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í(5H)-on (16b nebo 16)
151 • · · · ···· 9 9 9 - z. « • · · · · ··· · · .
• ··· Λ · · ♦ * · * J • · · ♦ * · · · * ···· ·« ·· ·»· ·· ·*
Sloučenina (16A)(0,020 g, 0,062 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se Ra-Ní (asi 0,020 g) . Za 3 hodiny se reakční směs zfiltruje přes celit, zahustí se a přečištěním zbytku preparativni TLC na silikagelu s použitím 30% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se ve formě bílé tuhé hmoty získá 0,8 mg sloučeniny (16B). HPLC: 99 % v čase 2,437 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z
297,3 [M+H]+.
Příklad 17 [5R-(5a,8α,8aa)] a [5R-(5a,8a,8a0)]-tetrahydro-2-(4-nitronaf talen-l-y1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]-1,3(2H,5H)-dion (17í a 17ii)
Ethylester R-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (0,169 g, 1,0 mmol) se rozpustí v toluenu (10 ml) s čerstvě aktivovaným MS 4A (0,200 g). Pak se přidá roztok 4-nitro-l-nafty1 isokyanátu (0,210 g, 1,0 mmol), připravený způsobem výše popsaným v přikladu 3 stupni A, v 5 ml toluenu. Za 15 hodin je podle analýzy LC reakce u konce, a přidá se DBU (0,224 ml, 1,5 mmol) a reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a vlije se do HC1 1 mol/1 a extrahuje se CH2CI2 (2 x 30 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a pak se zahustí. Analýzou lze zjistit, že surová směs
152 • · • · e ·
obsahuje směs sloučeniny (17i) a (17ii) v poměru 1:2. Pak se reakční směs separuje rychlou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel CH2CI2/aceton (1 % acetonu) a získá se tak sloučenina (17i): HPLC: 98 % v čase 2,923 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 338,1 [M+H]+, sloučenina (17ii): HPLC: 96 % v čase 2,753 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 338,1 [M+H]+. Chirální HPLC analýzou byl u obou sloučenin zjištěný 94% ee.
Příklad 18 (6a,9a,9aa)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-6,9-methano-2H-pyrido[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4(3H,9aH)-dion (18D)
A. í,1-dimethylethylester 3-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny o
153
Meziproduktová sloučenina (9B) (964 mg, 4 mmol, 1 ekv., podle příkladu 9) se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se l-methyl-2-pyrrolidinon(487 μΐ, 4 mmol, 1 ekv.) a potom methylchlorformiát (309 μϊ, 4 mmol, 1 ekv.). Získaná směs se míchá 15 min při teplotě místnosti. Pak se přidá
3-(trifluormethyl)ani1in (499 μϊ, 4 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 h. Pak se reakce přeruší zalitím vodou vodnou kyselinou citrónovou 0,1 mol/1. Směs se pak extrahuje CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 0,3 % methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze se získá 640 mg (41,6 %) meziproduktu, sloučeniny (18A).
Β. 1,1-dimethylethylester 3-[[l-(3-(trifluormethyl)f enyl]hydrazino]karbony1]-2-azabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (18B)
Sloučenina (ISA) (308 mg, 0,8 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá, hydrid sodný (60% v oleji, 38 mg, 1,2 ekv.) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá O-difenylfosfinylhydroxylamin (224 mg, 0,96 mmol, 1,2 ekv.) a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Analýza LC proakzuje že výchozí složka již byla spotřebovaná. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje CH2CI3. Spojené organické extrakty se vysuší a zahuštěním ve vakuu se ve formě polotuhé hmoty získá v kvantitativním výtěžku sloučenina (18B). Tato sloučenina se použije bez
154 • · ·* • « • · · dalších čištění. LC: RT (retenční čas) = 3,39 (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5 s použitím gradientově eluce 10-90% vodným methanolem v průběhu 4 minut).
C. l-[3-(trifluormethyl)fenyl]hydrazid 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (18C)
Sloučenina (18B) (136 mg, 0,34 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v 5 ml CH2CI2. Pak se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml) a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Analýza LC prokazuje úplnou konverzi na sloučeninu (18C). Surová směs se zahustí ve vakuu a vyjme s k použití v dalším stupni.
D. (6α,9α,9aa)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-6,9-methano-2H-pyrido[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4(3H,9aH)-dion (18D)
Sloučenina (18C) se rozpustí v 10 ml CH2CI2 a přidá se Hiinigova baze (10 ekv.) pro zvýšení hodnoty pH na 10. Směs se pak ochladí na 10% °C. Pak se po kapkách k reakční směsi přidá trifosgen (asi 1,5 ekv.) rozpuštěný v CH2CI2. Reakční směs pak míchá při 0 °C a pak se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Analýza LC prokazuje úplnou spotřebu výchozí složky. Směs se pak promyje nasyceným vodným NH4CI a potom nasyceným vodným NaCI, Vrstva tvořená CH2CI2 se pak vysuší, ve vakuu a přečistí se rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 2% methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze. Produkt se
Í55 dále přečisti preprativní LC a získá se tak ve formě světle žlutého tuhého produktu 15 mg (14 %) sloučeniny (18D). HPLC: 100 % v čase 2,523 min (retenční čas)(kolona YMC Combiscreen ODS-A s použitím gradientově eluce 10-90% vodným methanolem v průběhu 4 minut). MS(APCI): m/z 326,2 [M+H]+.
Příklad 19 (5a,8a,8aa) a (5α,8a,8a3)-8,8a-dihydro-2-(lH-indol-3-yl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (19Bi a 19Bii)
A. 3-isokyanatoindol (19A)
K roztoku indol-3-karboxylové kyseliny (1 g, 6,20 mmol, 1 ekv.) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá triethylamin (0,86 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.) a difenylfosforylazid (1,3 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se potom zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatgorafi 1 na silikagelu s použitím 25 % ethyl-acetátu v hexanech se získá meziproduktový azid v kvantitativním výtěžku. Azid se pak zahřívá 5 hodin v 60 ml toluenu 5 h. Zahuštěním ve vakuu se dokonči úplná konverze na sloučeninu (19A), která se přímo použije v dalším stupni.
B. (5a,8a,8aa) a (5α, 8a, 8a|3)-8,8a-dihydro-2-(IH-indol156 ·· ·· 4···
4
• 4 »4 4 4 4
-3-yl)-5,8-methanoimidazo[1, 5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (19Bi a 19Bii)
Ke sloučenině (19A) (6,20 mmol, 1 ekv.) v 50 ml toluenu se při teplotě místnosti v atmosféře Ar přidá roztok ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (1,03 g, 6,20 mmol, 1 ekv.) v 10 ml toluenu s MS 4A. Za několik hodin analýza TLC prokazuje úplnou spotřebu výchozí složky. Přidá se DBU (0,93 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se zahřívá 3 h při 80 °C. Pak se směs ochladí, zfiltruje se a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 50 % acetonu v hexanech se získá ve formě světle hnědých, nažloutlých krystalů 120 mg (7 %) sloučeniny (19Bi). Dalších 495 mg (29 %) produktu tvoří směs (19Bi a 19Bii) v poměru 4:1. HPLC: 94 % v čase 2,17 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(APCI): m/z 279,8 [M+H]+.
Příklad 20 (5α,8a,8aa)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (20B)
A. 3-aminobenzothiofen (20A)
157 ·· 9999 » 9 » ·
999 9 • · • 9'9 · • ••9 99 99 999 99 99
K roztoku methylesteru 3-aminobenžo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (1 g, 4,83 mmol, 1 ekv.) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (8 ml) se přidá piperazin (2,08 g, 24,13 mmol, 5 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc při 1.30 °C. Přidá se led a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se dvakrát promyjí vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surové směsi rychlou chromatgorafií na silikagelu s použitím 40 % ethyl-acetátu v hexanech se ve formě žlutého oleje získá 600 mg (83 %) sloučeniny (20A).
Β. (5α,8α,8aa)-2-(benzo[b]thiof en-3-y1)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[ί,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (20B)
Sloučenina (20A)(480 mg, 3,22 mmol, 1 ekv.) se přidá ke směsi fosgenu (20 % v toluenu, 6,38 g, 12,88 mmol, 4 ekv.) a NaHC03 (2,7 g, 32,2 mmol, 10 ekv.) v CH2CI2 (50 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře N2 10 min, pak se odfiltruje NaHCO3 a zahustí se bez zahřívání ve vakuu. K získanému isokyanátu se přidá ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (599 mg, 3,54 mmol, 1,1 ekv.) v 25 ml toluenu s MS 4A. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá DBU (0,48 ml, 3,22 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 76 °C. Směs se pajk ochladí, zfiltruje se přes celit a vlije se do nasyceného vodného roztoku NH4CI. Směs se pak extrahuje CH2CI2. Organické extrakty se zahusti ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 0,6 % methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze se získá ve formě světle žlutého tuhého produktu 480 mg (50,4 %) sloučeniny (20B). HPLC: 99 % v čase 2,57 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(ES): m/z 297,1 [M+H]*.
158
0000
0000 0«
Příklad 21 (5a,8a,8aa) a (5α,8α,8a0)-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)~ -dion (21Bi a 21Bii)
A. Ethylester endo/exo-2-[(l,2-henzisoxazol-3-ylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kyseliny (21A)
K fosgenu (20 % v toluenu, 0,5 ml, 1 mmol, í ekv.) v 5 ml ethyl-acetátu se při -5 °C přidá 1,2-henzisoxazol-3-amin (134 mg, 1 mmol, 1 ekv.). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá 40 min při teplotě zpětného toku. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (422 mg, 2,5 mmol, 2,5 ekv,). Reakční směs se pak míchá 2 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs vlije do vody a extrahuje se CH2CI2. Organické extrakty se zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se ve formě světle žlutého tuhého produktu získá 148 mg (45,0 %) sloučečniny (21A).
B. (5a,8a,8aa) a (5α, 8α, 8a(3)-2-(ί , 2-benz i soxazol-3159 ♦ ·· ♦ · φ
-y 15 tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1, S^á]ftyriďřn-T, 3 (2Tt, 5Ή) -dion (21Bi a 21Bii)
Meziproduktová sloučenina (21A) (140 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) se rozpustí toluenu obsahujícím MS 4A. Pak se přidá DBU (65 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se míchá 1 h při 80 °C. Pak se reakční směs zalije 5% vodnou HCI a extrahuje se CH2CI2. Organické extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se získá 16 mg (13,4 %) sloučeniny (21Bi) a 47 mg (39,5 %) sloučeniny (21Bii). Sloučenina (21Bi): HPLC: 93 % v čase 2,367 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 284,12 [M+H]+. Sloučenina (21Bii): HPLC: 95 % v čase 2,517 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 284,13 [M+H]+.
Příklady 22 až 88
S použitím způsobů popsaných v tomto popisu nebo s použitím jejich modifikací zřejmých pracovníkům zkušeným v oboru se připraví další sloučeniny, uvedené v tabulce 2.
Ty z níže uvedených sloučenin které byly připravené jako enantiomerně čisté, jsou příslušně označené v příslušném sloupci znázorňujícím strukturu jako (E) nebo (S). Ty z níže uvedených sloučenin, které nemají výše uvedené označení, byly připravené jako racemické směsi, které je možné snadno separovat způsoby obecně známými v oboru nebo je možné je připravit jako enantiomerně čisté způsoby popsanými v popisu ι ου ·· ··· · ·· ·* ·· ·φφφ φ<·φ · φφ < > φφφφ φ # φ < φφφφφφ φφφφ >
přihlášky. ·.·.*·..·
Tabulka 2
Ke stanovení retenčních časů sloučenin uvedených v tabulce 2 byly použité níže uvedené chromatografické způsoby:
LC = kolona YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm s použitím 10-90 % MeOH /H2O v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm;
LC = kolona YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm s použitím 10-90 % MeOH /H2O v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm;
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př. č. | |
| 22. | (5a,8<x,8aa)-2,3,8,8aTetrahydro-2-ι (l-naftyl)-3- í thioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-1(5H)-on | 3.093 LC | 1 | ||
| 23. | Z | cf3 | (5a,8a,8aa)-2-[3,5-Bis(trifluor i methyl)fenyll]-8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin1,3(2H,5H)-on | 2.930 LC | 1 |
| 24. | z | 0 YAY | (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-2-(2naftyl) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin? 1,3(2H,5H)-dion· | 3.360 LC | 3 |
·· ···· •w ···· ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ·· ·· ··
161 • · · · « · • · ··· · · · • · · · · · · e · · · · · · ·· ··· ·· ♦·
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př.č. | |
| 25. | SV Vrť' 0 w Cl | (5a,8a,8aa)-2-(3,5. dichlorfenyl)-8,8a-dihydro5,8-rnethanoimidazo[1,5a]pyridin -1,3(2H,5H)-dion | 3.823 LC | 1 | |
| 26. | _/ o Ο~Λ | Tetrariydro-2-(i-naftyl)- : 5,8-ethanoimidazo[1,5ajpyridin -1,3(2H,5H)-dion | 3.433 LC | 8 | |
| 27. | Λ·°η ΖΥγ 0 +Ar | (5a,8a,8aa)-2-(4-Brom -1naftyl>8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]py rid in— 1,3(2H,5H)-dion·: | 3.767 LC | 1 | |
| 28. | f.cXXa Chiral H | [5R-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin— 1,3(2H,5H)-dion | 3.117 LC | 7 | |
| 29. | , xn-OsCFj ΑΆ Chiral -5 o H | [5S-(5a,8a,8aP)]-Tetrahydro-2[3 -(trifluormethyl)fenyl] -5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin- 1,3(2H,5H)-ďioiv | 3.117 LC | 7 | |
| 30. | Cl AA 0 c' Chiral 0 i H | [5R-(5a,8a,8ap)]-2-(3,5-Dichlor fenyl )tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin1,3(2H,5H)-dionř' | 4.017 LC | 17 | |
| 31. | ť | Cl οΆα Chiral H | [5S-(5a,8a,8aP)]-2-(3,5-Dichlor fenyl !)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin — 1,3(2H,5H)-dion | 4.017 LC | 17 |
9« 9999
9« 999»
9
999
99
9 9 9
9 9
9 99 9
9
9999 99
162
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9« 9 9
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) 3.847 LC | Způsob podle př.č. 17 | |
| 32. | Br jC j) Chiral 'r^ii 0 v N1 / oz '2 H | [5R-(5a,8a,8a3)]-2-(4-Brom -1naftyl)tetrahydro-5,8methanoimidazo(1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | |||
| 33. | Chira | o (fVr kn Ak N 7 T |1 /Tr) H | [5S-(5a,8a,8aP)]-2-(4-Brom -1naftyl)tetrahydro-5.8methanoimidazo[1,5-a]pyridin> 1,3(2H,5H)-diorí | 3.807 LC | 17 |
| 34. | Αγγ 0 ^^no2 | (5a,8a,8aa)-T etrahydro-2-(4nitro-l-naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin> 1,3(2H,5H)-dion | 2.840 LC | 11 | |
| 35. | 2- | o Ν A) H | (5a,8a,8aP)-T etrahydro-2-(4nitro-1 -naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin *1,3(2H,5H)-dion | 2.980 LC | 11 |
| 36. | £ | νγόγ | (5a,8a,8aa)-Hexahydro-3-thioxo2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1(5H)-on | 3.360 LC | 11 |
| 37. | 2 | /AAcf, H | (5a,8a,8a3)-Hexahydro-3-thioxo2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin >1(5H)-on | 3.443 LC | 11 |
| 38. | ť | S lí^A 1//¾ Í o H | (5a,8a,8aP)-Hexahydro-2-(1. naftyl) (-3-thioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1(5H)-onf | 3.487 LC | 11 |
| 39. | 0 w | (5a,8a,8aa)-Tetrahydro-8amethyl-2-(4«nitro-1naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin> 1,3(2H,5H)-dion> | 3.060 LC | 6 |
163 ·· »··· »· ·· • « ♦ · » · · * · · * · * · t »»· · · · • ··* · » · »··ι · « ··· · · 9 · · ···· ·· *· »»· ·* ··
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenčni čas (min) | Způsob podle př.č. |
| 40. | fi > I N—(\ Λ—wf n·^ \° o | (5a,8a,8aP)-8,8a-Dihydro-2-(4nitro-l-naflyl)-5,8- i methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.880 LC | 1 |
| 41. | ch2 ,p-;A F F | (5a,8a,8aa)-T etrahydro-8a-(2propenyl)-2-[3-(trifluormethyI)fenyl] -5,8-methanoimidazo[1,5ajpyridin '-1,3(2H,5H)-dion | 3.390 LC | 5 |
| 42. | ,p-;S F h | (5a,8a,8aa)-T etrahydro-8a(fenylmethyl) r2-[3-(trifluor ,methyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 3.490 LC | 5 |
| 43. | Z-Ál z^z^O Jó | [(oktahydro-1 -oxo-2-fenyl-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3yliden )amino]' karbonitril | 2.357 LC | 13 |
| 44. | Μ /? ZCI QQ-Of Ν“Λ N | (5<x,8a,8a8)-[[2-(3-Chior -4fluorfenyl)oktahydro-1 -oxo5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-3ylidenejamino] karbonitril | 2.830 LCMS | 13 |
| 45. | Ν“Λ N | (5a,8a,8aa)-[[2-(3-Chlor' -4fluorfenyl)oktahydro-l -oxo5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-3yliden ]amino] karbonitril | 2.833 LCMS | 13 |
| 46. | h J CK·^ O Cl | (5a,8a,8ap)-2-(f3-chlorfenyl)tetrahydro-5,8methanoímidazo[1,5-a]pyridin >1,3(2H,5H)-dion | 2.910 LC | 11 |
• ·1 64.
• · · ·· · · ···· · · · \ · ····· · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenčni čas (min) | Způsob podle př. č. |
| 47. | '''o Cl | (5a,8a,8aa)-2-( 3-chlorfenyl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | ž.azu LC | 1 I |
| 48. | h f? P Ν~Λ N | (5a,8a,8aP)-[[2-(3chlorfenyl)oktahydro- 1-oxo5,8-methanoimidazo[1,5a]pyriďin-3-ylldéří ]amino]karbonitril | 2.727 LCMS | 13 |
| 49. | u ,CI Ν~Λ N | (5a,8a,8aa)-[[2-(3chlorfenyl)oktahydro-l -oxo5,8-methanoimidazo{1,5a]pyridin-3-ylidene]amino]karbonitril | 2.727 LCMS | 13 |
| 50. | h ,9 P α N | (5a,8a,8ap)-[[2-(3,5dichlorfenyl)oktahydro-1-oxo 5,8-methanoimidazo(1,5a]pyridin-3-yliden ]amino]karbonitril | 3.337 LCMS | 13 |
| 51. | H 0 Cl Oí<0 Cl N | (5a,8a,8aa)-([2-(3,5dichlorfeny l)oktahydro-1 -oxo 5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-3-yliden ]amino]karbonitril | 3.413 LCMS | 13 |
| 52. | VH f—CZ# Cl oz | (5a,8a,8aa)-2-(3-Chlon 41 fluorfenyl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin .1,3(2H,5H)-dion , | 2.863 LC | 7 |
| 53. | Cl o | (5a,8a,8aP)-2-(3-Chlor -4fluorfeny] !)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 3.007 LC | 7 |
| 54. | v/ v 0 | (5a,8a,8aP)-T etrahydro-2-[4nitro-3- (trifluormethyl)feny lj5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin <4,3(2H,5H)-dion | 3.167 LCMS | 7 |
• · · · · · .165........
• · · · ··· · ·· · · · · · · · • ······ ·· · • ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ti
| Př. č. 55. | 0! | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př. č. |
| 0 | (5a,8a,8aa)-Tetrahydro-2-[4nitro-3-((trifluormethyl)fenyl]5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin -1,3{2H,5H)-dion | 3.047 LCMS | 7 | ||
| 56. | • c | 4Λ.Α' H | (5a,8a,8aP)-2-(3-Chlor ,~4fluorfenyl)- i8,8a-dihydro-5,8methanoirnidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.920 LC | 7 |
| 57. | Sa° NriX | (5a,8a,aa)-2-(3-Chlor -4-fluor fenyl )-8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.783 LC | 7 | |
| 58. | a° | (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-8amethyl-2-[4-nitro-3(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 3.020 LC | 20 | |
| 59. | iAXC H | (5a,8a,8ap)-4-(oktabydro-1,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-2-yl)-2(trifluormethyl)benzonitril | 3.107 LC | 7 | |
| 60. | YN^vCF> | (5a,8a,8aa)-4-(oktahydro-1,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril | 3.030 LC | 7 | |
| 61. | s«V A | (5a,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8aHexahydro-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a}pyridin-2yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril | 2.870 . LC | 20 | |
| 62. | ULcn 0 tl i 0 H | (5a,8a,8aP)-2-Methoxy-4(oktahydro-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-ajpy ridin-2yl)-1 -naftalenkarbonitril | 3.087 LC | 7 |
•L6 6 ·♦ • · · · - · · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · • · · · ·» ·· ··· • · ·
• ·
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př.č. | |
| 63. | XX» ΪΥΎ 0 V^CN | (5cc,8a,8aa)-2-Methoxy-4(oktahydro-l,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yJ}-7-' naftalenkarbonitril | 2.827 LC | 7 | |
| 64. | _ Oyv-N°2 i ΛJ 1A-^\. Chiral < 0 H | [5S-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2(4-nitro-l-nafty 1)-5,8methanpiřnidazo[1,5-a]pyridim 1,3(2H,5H)-dioni | 2.980 LC | 17 | |
| 65. | xri < o2n | Ihiral | [5S-(5a,8a,8aa)]-Tetrahydro-2(4-nitro-1 -nafty l)-5,8methanoimidazo[1,5-a]py ridin. .1,3(2H,5H)-dioni | 2.850 LC | 17 |
| 66. | Chir | A/ NyN>AVCF3 ai o LA | [5R-(5a,8a,8aa)]-4-(' oktahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-2-(trif3uormethyl)benzonitrii | ; 2.920 LC | 17 |
| 67. | A | cf3 A“ Chiral < ° H | [5S-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2[4-nitro-3i (trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion< | 3.250 LC | 17 |
| 68. | FlCXf Y o2n^/ | Chiral | [5S-(5a,8a,8aa)]-T etrahydro-2[4-nitro-3(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridini 1,3(2H,5H)-dÍon | 3.120 LC | 17 |
| 69. | ť | cf3 A” ΆΑ Chiral •č 0 H | [5S-(5ct,8a,8aP)]-4-( oktahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-2-(trifluormethyl)benzonitri] | 3.050 LC | 17 |
| 70. | :xnN < | Chiral | [5S-(5a,8ct,8aa)]-4-(' oktahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-2-(trifluormethyÍ)benzonitril | 2.940 LC | 17 |
• »
1,67 ..
• · · • · • · · ···· ·· • 9 99 9 9
9 9 9
9 999 9 • · 9 9 9
9 9 9 .99 9 99
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př.č. | |
| 71. | cf3 A<i Chiral 0 i H | b | [5R-(5a,8a,8ap)]-4-( oktáhydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-2-(trifluormethyl)benzonitri1 | 3.043 LC | 17 |
| 72. | £ Chir | sb° =·ϊΝΌΓ no2 | [5R-(5a,8a,aa)]-Tetrahydro-2-[4nitro- 3-(trifluormethyl)fenyl]5,8-methanPÍmidazo[1,5a]pyridin'-1,3(2H,5H)-dioni | 3.110 LC | 17 |
| 73. | cf3 Chiral 0 & H | b | [5R-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2[4-nitro-3(trifluormetbyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridini 1,3(2H,5H)-dion( | 3.213 LC | 17 |
| 74. | NY | (5a,8ot,8aa)-2- (3-chlorfenyl)8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin í,3(2H,5H)-díon< | 2.650 LC | 17 | |
| 75. | Tetrahydro-2-((i.naftyi). G 5,8-ethanoimidazo[1,5a]pyridin -1,3(2H,5H)-diom | 3.060 LC | 8 | ||
| 76. | FXíY | k Chiral | [5S-(5a,8a,8aa)]-Tetrahydro-2[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridirk.1,3(2H,5H)-dion | 2.943 LC | 7 |
| 77. | £ | Nbn no2 | (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-2-(4nitro-l-naftyl)-5,8methanoimidazó{1,5-a]pyridin í1,3(2H,5H)-dion | 2.750 LC | 7 |
| 78. | £ | ^ícq y yV ° Mxcn | (5a,8a,8aa)-4-( oktahydro-l,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-2-yl)-1naftalenkarbonitril | 2.63 LC | 17 |
·· · ·· · ···· • ·· · 9
9 «
/
| Př. Č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenčni čas (min) | Způsob podle př.č. | |
| 79. | z^sXCN 0 ll Ί k AÁ H | (5a,8a,8ap )-4-(1 oktahydro-1,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-2-yl)-1naftalenkarbonitril | 2.77 LC | 17 | |
| 80. | ť | ° AA Au •S o H | (5a,8a,8ap)-Tetrahydro-2-(1nafty 1) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.73 LC | 17 |
| 81. | J | Γ& | (5<x,8a,8aa)-T etrahydro-2-(1naphthalenyl)-5,8methanoimidazoíl ,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.58 LC | 17 |
| 82. | J | Αγ Π ΥΝγγ | (5a,8a,8aa)-2-(4-Fluor.-1naftyl) itetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H, 5H)-dion- | 2.80 LC | 17 |
| 83. | ° rY 1 yAA ' N j T ji H | (5a,8a,8aP)-2-(4-Fluor -1naftyl) tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H, 5H)-dion | 2.81 LCMS | 17 | |
| 84. | ť | 0 fi ΊΓ ů V i 0 H | (5a,8a,8aP)-2-(4-Chlor- -1naftyl) )tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-alpyridin· 1,3(2H, 5H)-dion | 3.18 LC | 17 |
| 85. | ΠΧ XI | (5a,8a,8aa)-2-(4-Chlor' -1naftyl)/tetrahydro-5,8methanoirnidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H, 5H)-dion | 3.09 LC | 17 | |
| 86. | Υγ 'δ | (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydfo-2-(1oxidobenzo[b]thiofen-3-yl)-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dioni | 2.900 LC | 17 | |
| 87. | /I | Τ z TY 0 TY | (5a,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8aHexahydro-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-1- naftalenkarbonitril | 2.57 LC | 17 |
•Φ ···· ·· ····
169
9 •
···· ·· • 99 •
• · • · 999 • 99 9 • 9 9
999
| Př. č. | Struktura sloučeniny | Název sloučeniny | Retenční čas (min) | Způsob podle př.č. |
| 88. | ΤΎΎ 0 vVn r 'nh | (5a,8a,8aa)-T etrahydro-2-[4(1H-tetrazol-5-yl}-1naftyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin · 1,3(2H,5H)-dion | 2.52 LCMS | 17 |
Příklad 89
2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (1S-exo)-2,5-diazabicyklο[2.2.13heptan-2,6-dikarboxy1ové kyseliny a 2-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (1S-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny
Tento příklad znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ila), což je sloučenina vhodná jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) (viz např. diagram 2 v popisu přihlášky).
A. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-4-hydroxy-2-[[[1,1-dimethylethy1)dimethylsilyl]oxy]methy13-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (89A)
♦ » ···« • · « • · ··· • · · • · · ·· «·» ·* ·»·· • · ··
170 .·· ·· • · ♦ · * · · • ··» • · ···· ··
N-(terc-butoxykarhonyl)-L-4-hydroxyprolin (10,0 g, 43,3 mmol) se rozpustí v THF a ochladí se na 0 °C. Pak se během 15 minut přidá boran/THF (roztok 1,0 mol/1, 86,6 ml). Pak se reakční směs ohřeje na 25 °C a zahřívá se při teplotě zpětného toku 16 h. Pak se baňka s reakční směsí oddělí od zdroje tepla a pomalu se přidá bezvodý methanol (35 ml). Po ochlazení na 25 OC se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbylý surový diolový meziprodukt se z baňky vyjme. Surový diol (1,81 g, 8,34 mmol) se pak rozpustí v dichlormethanu (50 ml), přidá se 2,6-lutidin (1,46 ml, 12,51 mmol.) a směs se ochladí na -78 °C. Potom se přidá terc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,92 ml, 8,34 mmol). Za 2 h se směs vlije do HC1 '1 mol/1 (100 ml), extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním zbylého surového alkoholu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu v chloroformu (0-5-Í0 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,011 g (37 % pro 2 stupně) sloučeniny (89A) ve formě čirého oleje.
Β. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-2-hydroxymethyl-4-[[(4-methylfeny1)sulfonyl]oxy]-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (89B)
Meziprodukt (89A) (3,41 g, 10,3 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (30,0 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se po částech během 10 minut přidá p-toluensulfonylchlorid (5,89 g, 30,9 mmol). Reakční baňka se pak ponechá v lednici 48 hodin
171 • · · « · · · ·· · · · · * · · 4 · · · při 4 °C. Výsledný roztok se pak vlije do^HCl··! πί©·Γ/·}·*(30θ’’··* ml), extrahuje se dichlormethanem (3 x 200 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový tosylátový meziprodukt se rozpustí v THF (50 ml), přidá se H2O (0,5 ml) a potom PTSA-H2O (1,03 mmol) (1,03 mmol). Po ukončení reakce ověřeném TLC se směs vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCOj (150 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným.
Přečištěním zbylého surového alkoholu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-5-10 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 2,71 g (71 % pro 2 stupně) meziproduktové sloučeniny (89B) ve formě čirého oleje.
C. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-2-[kyan[(feny1methy1)amino]methy1]-4-[[(4-methy1f enyl)sulf onyl]oxy]-1-pyrrolidinkarboxy1ové kyseliny (89C)
K roztoku oxalylchloridu (roztok 2,0 mol/1 v CH2CI2, 2,82 ml) v CH2CI2 (40 ml) se při -78 °C přidá bezvodý dimethylsulfoxid (0,462 ml, 6,51 mmol). Směs ponechá 15 minut a pak se pomalu přidá roztok sloučeniny (89B)(1,61 g, 4,34 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Za dalších 30 minut se přidá triethylamin (1,81 ml, 13,02 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 0 °C. Peakční směs se pak zalije H2O (25 ml) a zředí se CH2CI2 (100 ml). Potom se směs postupně promyje HCI 1 mol/1 (1 x 100 ml), nasyceným vodným NaHCOj (50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a
172 • 999 999 · · 9
9 9 9999 9 9 9
999·· · ♦ · 9 9 9
999 9 9 9 9 9 těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Surový**áld*ehyd*dvý·· “ ” meziprodukt (1,60 g, 4,34 mmol) se rozpustí v THF (25 ml) a pak se přidá diethyl-kyanfosfonát (90%, 0,95 ml, 5,64 mmol) a potom se přidá benzylamin (1,23 ml, 11,3 mmol). Po 2 hodinách, kdy podle TLC je reakce ukončená, se těkavé složky odstraní ve vakuu. Přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografíí na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,48 g (70 %) meziproduktové sloučeniny (89C) ve formě bílého tuhého produktu. Analýzou NMR spektroskopií bylo zjištěno, že sloučenina (89C) je směs diastereomerů přibližně v poměru 1:1.
D. 1,1-dimethylethylester (1S-endo)-6-kyan-5-(fenylmethyl ) -2 , 5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny (89Di); 1,1-dimethylethylester (1S-exo)-6-kyan-5-(fenylmethyl )-2,5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (89Dii);
Meziproduktová sloučenina (89C) (1,48 g, 3,05 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (25 ml) a přidá se diisopropylethylamin (1,45 ml). Směs se pak zahřívá 18 hodin v uzavřené zkumavce při 100 °C. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografíí na SÍO2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá směs meziproduktu (89Di) (0,591 g, 62 %) a meziproduktu (89Dii) (0,370 g, 38 %) jako čirých olejů. Návrhy struktur sloučenin (89Di) a (89Dii) byly provedené po hodnocení uvedených sloučenin metodami NOE,
173 • · • ·
COESY a DEPT ΝΜΕ.
Ε. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (IS-endo)-S-(f enylmethy1)-2,5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89E)
Meziprodukt (89Di) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCCb (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,320 g (0,92 mmol, 72 %) meziproduktu (89E) ve formě čirého oleje.
F. 2-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (IS-exo)-S-(f eny1methy1)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxy1ové kyseliny (89F)
BOC
OMe
Meziprodukt (89Dii) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se
174 ·· ·· ·· ···· ·· ···· * Φ · Φ · « · · · · ·*> · · ···· · · · • ··· Φ · · · · « Φ · reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se píi«dá.HCΓ. J .mc'1/1..’ (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCCh (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografíí na S1O2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,290 g (0,85 mmol, 66 %) meziproduktu (89F) ve formě čirého oleje.
G. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lS-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89G)
Meziprodukt (89E) (0,280 g, 0,81 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g) . Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 OC. Pak se Pd odstraní filtraci přes celit s následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (89G) (0,205 g, 99 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,18 [M+H]+. HPLC KT = 1,223 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
Η. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lS-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89H)
BOC, ýA $ v
OEle
175 • · · ·«
0 · 0 •
0
0·
Meziprodukt (89F) (0,310 g, 0,89 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g). Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s jeho následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (89H) (0,210 g, 92 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,16 [M+H] + . HPLC PT = .1,293 min (90 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % Me0H/H20 gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
Příklad 90
1,1-dimethylester [5S-(5α,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl) f enyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (90i)
1,1-dimethylester [5S-(5α,8α,8a0)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl) f eny1]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (90ii)
K roztoku 4-isokyanat-2-(trifluormethyl)benzonitrilu (1,0 mmol) v toluenu (4 ml) s aktivovaným MS 4A (0,300 g) se přidá sloučenina (89G) (0,220 g, 0,856 mmol) v toluenu (6 ml). Za 10 h při teplotě 25 °C se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 81 °C, Pak se reakční směs ochladí na 25 °C a vlije se do HC1 1 mol/1 (50 ml). Pak se
176 ·· · · ·· ···· 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * · · 9 9 9 9 9 « 9 • 9 9 9 9 β « 9 · · « # roztok extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml.> a.‘spó.j.ěné.* organické složky se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-4-8 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina (90i) (0,155 g, 42 %) , MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+; HPLC RT = 3,280 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm); a sloučenina (90ii)(0,061 g, 16 %),
MS(ES) = m/z 437,09 [M+H] + ; HPLC RT = 3,133 min (100 %) (kolona YMC SS ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm); obě sloučeniny se získají ve formě bílé pěny.
Příklad 91
5S-(5α,8a,8aa)-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (91)
Sloučenina (90i)(0,115 g, 0,264 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a při 25 °C se přidá bezvodý TFA (1,0 ml). Za 1 h se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí dichlormethanu a vlije se do nasyceného vodného NaHCO3 Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Získá se tak 0,089 g (87 %) volné sloučeniny (91) ve formě žlutého tuhého produktu. MS(ES) = m/z 359,09 [M+Na]+; HPLC RT = 1,477 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
177 ·· *4 ·· 4444 ·· ·*·· • •44 4 4 4 4 4 ·
4 4 4··» 4 · 9 • ··· ·44 4444 4 • · ·♦ 4 4444 • 444 Ml 44 444 < 4 44
Příklad 92
2-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (IR-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92H) a 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lR-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1jheptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (921)
Tento příklad znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce (Ila), která je vhodným meziproduktem při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) (viz například výše uvedený diagram 2).
A. 1-(1,1-dimethylethyl), 2-ethylester (2R-cis)-4-hydroxy-1,2-pyrrolidindikarboxylové kyseliny (92A)
V absolutním EtOH (100 ml) se suspenduje cis-4-hydroxy-D-prolin (10,0 g, 131,1 mmol) a reakční směsí se probublává plynný HCl (g) až do vzniku homogenního roztoku. Reakční směs se ponechá lh při 25 °C a pak se těkavé organické složky odstraní ve vakuu. Připravená HCl sůl se trituruje s diethyletherem a filtrací se získá surový ethylester ve formě bílého prášku. Ethylesterová sůl se přímo použije v
178 · «
99 99 •·9* 9*9 9 · 9 • 9 9 9 9999 9 9 9
99999 9 999 9 9 následující reakci. ···· ··’ ’··*·.·*
Výše uvedená sůl (asi 12 g) se suspenduje v acetonu a suspenze se ochladí na 0 °C. Pak se přidá 10% vodný Na2CO3 (6,0 ml) a potom BOC2O (1,37 g, 6,29 mmol) a pak se reakční směs pomalu ohřeje na 25 °C. Za 12 hodin se reakční směs vlije do vody a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Pak se organické podíly vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se ve formě bílého prášku získá surová sloučenina (92A). Tento produkt se použije bez dalšího přečištění.
•9 9999
Β. 1—(I»1-dimethylethyl), 2-ethylester (2R-trans)-4-[((4-methylfenyl)sulf ony1]oxy]-1,2.pyrrolidindikarboxylové kyseliny (92B)
TsQ
b.
N t-BuCí^o ’Z<
OEt
Surová sloučenina (92A) (1,41 g, 5,44 mmol) se rozpustí v THF (50 ml) a pak se přidá Ph3P (1,86 g, 70,8 mmol). Tato směs se pak ochladí na 0 °C a přidá se DEAD (1,11 ml, 70,8 mmol).
Za 15 minut se přidá para-toluensulfonát (1,32 g, 70,8 mmol) a roztok se pomalu ohřeje na 25 °C. Za 14 h se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina 0,845 g požadované sloučeniny (92B) ve formě žlutého oleje. HPLC RT = 3,373 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HzO gradient, + 0,1 % TFA;
ml/min, detekce při 220 nm). Produkt se použije dále bez dalšího čištění.
C. 1,1-dimethylester (2R-trans)-2-(hydroxymethyl)-4179 ·· ·· ·· ·· * · · * · · · • · · · 9 · · • · · · · · «
- [ [ (4-methylf enyl) sulfonyl ] oxy-l-pyrrol idřři&ayb*oxý4«óvé' kyseliny (92C)
Surová sloučenina (92B) (5,50 g, 13,32 mmol) se rozpustí v THF (150 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se pomalu přidá LÍBH4 (roztok 2,0 mol/1 v THF, 16,7 ml, 33,3 mmol) a reakční směs se pomalu nechá ohřát na 25 °C. Za 12 hodin se směs ochladl na 0 °C a pak se reakční směs zalije vodou (10 ml) a potom AcOH (2,0 ml). Za 15 minut se roztok vlije do nasyceného NaHCOs a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Získá se tak ve formě žlutého oleje (3,91 g) surová sloučenina (92C), která se získá bez dalšího čištěni. HPLC RT = 3,043 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
D. 1,1-dimethylethyl ester (2R-trans)-2-[kyan[(fenylmethyl)amino]methyl]—4—[[(4-methy1fenyl)sulfony1]oxyj-í-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (92D)
K roztoku oxalylchloridu (roztok 2,0 mol/1 v CHzCH, 2,82 ml) v CH2CI2 (40 ml) se při -78 °C přidá bezvodý dimethylsulfoxid (0,462 ml, 6,51 mmol). Směs ponechá 15 minut a pak se pomalu přidá roztok sloučeniny (92C)(1,61 g, 4,34
180 ·· *· 99 9999 ► ·9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 99 * 999999 99
9 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Za dalších 30 minut”se»»přidá ·< triethylamin (1,81 ml, 13,02 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 0 °C. Reakční směs se pak zalije H2O (25 ml) a zředí se CH2CI2 (100 ml). Potom se směs postupně promyje HCI 1 mol/1 (1 x 100 ml), nasyceným vodným NaHCCh (50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Surový aldehydový meziprodukt (1,60 g, 4,34 mmol) se rozpustí v THF (25 ml) a pak se přidá diethy1-kyanfosfonát (90%, 0,95 ml, 5,64 mmol) a potom se přidá benzylamin (1,23 ml, 11,3 mmol). Po 2 hodinách, kdy podle TLC je reakce ukončená, se těkavé složky odstraní ve vakuu. Přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,48 g (70 %) meziproduktové sloučeniny (92D) ve formě bílého tuhého produktu. Analýzou NMR spektroskopií bylo zjištěno, že sloučenina (92D) je směs diastereomerů přibližně v poměru 1:1.
Ε. 1,1-dimethylethylester (lR-endo)-6-kyan-5-(fenylmethyl ) -2 , 5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny (92Ei) ; 1,1-dimethylethylestei' (lR-exo)-6-kyan-5-(fenylmethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2-karboxylové kyseliny (92Eii);
BOC
H
Meziproduktová sloučenina (92D) (1,48 g, 3,05 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (25 ml) a přidá se diisopropylethylamin (1,45 ml). Směs se pak zahřívá 18 hodin v
181 ·· ·· 44 4444 ·· 4444
4 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 · · 4 4 44 4 · · • ··· 4 4 4 *444 * uzavřené zkumavce při 100 °C. Těkavé podí l»ý»»se« pak.o’(ist*raň4.‘ýe.’ vakuu a přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografií na SÍO2 s použ.itím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá směs meziproduktu (92Ei) (0,591 g, 62 %) a meziproduktu (92Eii) (0,370 g, 38 %) jako čirých olejů. Návrhy struktur sloučenin (92Ei) a (92Eii) byly provedené po hodnocení uvedených sloučenin metodami NOE, COESY a DEPT NMR.
F. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (ÍR-endo)-5-(fenyImethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny. (92F)
Meziprodukt (92Ei) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHC03 (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,320 g (0,92 mmol, 72 %) meziproduktu (92F) ve formě čirého oleje.
G. 2-(l,í-dimethylethyl), 6-methylester (IR-exo)-S-(f enylmethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92G)
182 • · · · • · • 999
999 9 9
9 9
Meziprodukt (92Eii) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCO3 (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na S1O2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,290 g (0,85 mmol, 66 %) meziproduktu (92G) ve formě čirého oleje.
H. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lR-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92H)
BOC
Meziprodukt (92F) (0,280 g, 0,81 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g). Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve
183 • · ··· · vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje gV’t&1í zí*ská··* ’··“··* sloučenina (92H) (0,205 g, 99 %) , která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,18 .[M+H]+. HPLC ET = 1,223 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
I. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methy1 ester (lR-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (921)
Meziprodukt (92G) (0,310 g, 0,89 mmol) se rozpustí, v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g) . Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s jeho následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (921) (0,210 g, 92 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,16 [M+H]+. HPLC RT = 1,293 min (90 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).
Příklad 93 [5R-(5α,8α,8aa)]-4-[oktahydro-7-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbonyl]-1,3-dioxo-5,8-methanoimodazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2-(tri fluormethyl)benzoni tri 1 (93i) [5R-(5α,8a,8ap)]-4-[oktahydro-7-[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]-1,3-dioxo-5,8-methanoimodazo[1,5-a]pyraz in-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitri1 (93i i)
184 ·· ·· 00 · · 0 0 ···· • · · · 0 0 · • 00000 00 «
0 0 0 0 0 0 « 0 « * · · 0 0 0 00 0 ·· 00 000 00 00
Κ roztoku 4-isokyanat-2-(trifluormethyl)benzonítrilu (1,0 mmol) v toluenu (4 ml) s aktivovaným MS 4A (0,300 g) se přidá sloučenina (92H) nebo sloučenina (921) (0,220 g, 0,856 mmol) (sloučeniny epimerizují za tvorby stejného produktu) v toluenu (6 ml). Za 10 hodin při 25 °C se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 81 °C. Pak se reakční směs ochladí na 25 °C a vlije se do HC1 1 mol/1 (50 ml). Roztok se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-4-8 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina (93i) (0,155 g, 42 %). MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+. HPLC RT = 3,280 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm) a sloučeniny (93ii) (0,061 g, 16 %).
MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+. HPLC RT = 3,133 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, +0,1% TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), kde obě sloučeniny se získají ve formě bílé pěny.
Příklad 94
1,1-dimetbylethylester [5S-(5a,8a,8aa)3-hexahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-l,3-di oxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (94)
185
9999 ····
99
Sloučenina (89G) (0,220 g, 0,856 mmol) se přidá k suspenzi čerstvě aktivovaného molekulárního síta 4a (0,300 g) v suchém toluenu (10,0 ml). K získané směsi se přidá 4-nitronaftal-1-isokyanát (0,214 g, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá 14 h při 25 °C, pak se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 80 °C. Za 2 hodiny se reakční směs ochladí na 25 °C a pak se vlije do HCl 1 mol/1 (50 ml). Získaný roztok se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový produkt reakce se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 0-2-6 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,211 g sloučeniny (94) ve formě žluté pěny. HPLC: 95 % v čase 3,130 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 439,19 [M+H]+.
Příklad 95 [5S-(5α,8α,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion (95)
186 ·· *··· • 9 «94»
Sloučenina (94) (0,160 g, 0,37 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5,0 ml) při 25 °C a přidá se TFA (1,5 ml).. Za
1,5 h se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se pak rozpustí v dichlormethanu. Získaný roztok se pak promyje nasyceným vodným NaHCCb . Vodná vrstva se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se pak vysuší bezvodým síranem sodným, zahuštěním ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu získá 0,115 g sloučeniny (95). HPLC: 93 % v čase 1,747 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;
10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 369,07 [M+H]+.
Příklad 96 [5S-(5a,8a,8aa)]-7-[(4-fluorf enyl)sulf onyl]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty 1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-í,3(2H,5H)-dion (96)
Sloučenina (94) (0,025 g, 0,074 mmol) se rozpustí v pyridinu (0,5 ml) a pak se přidá 4-fluorfeny1 sulfonylchlorid (0,028 g, 0,148 mmol). Za 16 hodin při 25 °C se reakční směs zahustí ve vakuu. Surový produkt reakce se přečisti rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém s použitím 5 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,029 g sloučeniny (96) ve formě žluté tuhé hmoty. HPLC: 99 % v čase 3,107 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 %
187 kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 220 nm). MS(ES): m/z 497,2 [M+H]*.
»· *· ···« «··« · ·> * « » · · 9 ··· <
+ ··· · * 9 999
4’íai/wín, MetUkce ’ »» «I*» • ·
9 při”
Příklad 97 (5α,8α,8aa)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion a (5α,8α}8ββ)-2-(7-fluor-3-benzofurany1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyridin-1,3(2H,5H)-dion (97Ei a 97Eii)
A. 7-fluor-2-benzofurankarboxylová kyselina (97A)
3-fluorsalicylaldehyd (1,000 g, 7,14 mmol) a ethyl-bromalonát (1,900 g, 7,29 mmol) se podrobí reakci popsané v práci Tanaky (J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 872) vedoucí k výtěžku 562 mg (44 %) sloučeniny (97A).
B. 3-brom-7-fluorbenzofuran (97B)
Bru
• · · ·
188 • · • · · . .... ; ; .· .···:·:· ··..·.
...........* *..··..·
Sloučenina (97A) (562 mg, 3,12 mmol) se podrobí dekarboxyláci způsobem popsaným v práci Tanaky (J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 872) a následné bromaci a debromaci způsoby popsanými v práci autorů Mochida a sp., (EP 355827 A2) a získá se tak 186 mg (28 %) sloučeniny (97B).
C. 7-f luor-3-ben.zofurankarboxylová kyselina (97C)
Sloučenina (97B) (186 mg, 0,87 mmol) se podrobí lithiaci a následné dekarboxyláci způsoby popsanými v práci autorů Cugnon de Sévricourt a sp., Bul 1.Soc.Chim., 144 (1977) a získá se 36 mg (23 %) sloučeniny (97C).
D. Azid 7-fluor-3-benzofurankarboxylové kyseliny (97D)
F
K roztoku sloučeniny (97C)(36 mg, 0,20 mmol) v THF (2 ml) se injekční stříkačkou při 25 °C přidá Et3N (33 μ.1, 0,24 mmol) DPPA (52 μ.1, 0,24 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny načež se reakce přeruší přídavkem H2O (2 ml). Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje Et20 (1x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší MgSCU a zahustí se za sníženého tlaku na bezbarvý zbytek, jehož přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0 až 5 % EtOAc v hexanech) se získá 36 mg (88 %) sloučeniny (97D).
189 ····
Ε. (5α,8α,8aa)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion a (5α,8α,8ap)-2-(7-fluor-3-benzofurany1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-l,3(2H,5H)-dion (97Ei a 97Eii)
Poztok sloučeniny (97D) (36 mg, 0,18 mmol) v toluenu (1,5 ml) se zahřívá 2 h při 95 °C. Pak se reakční směs ochladí a přidá se 50 mg čerstvě aktivovaného molekulového síta 4A (upráškovaného) a roztok ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny (32 mg, 0,19 mmol) v toluenu (1,5 ml). Získaná směs se míchá přes noc, zpracuje se DBU (30 μΐ, 0,20 mmol) a zahřívá se 2 h při 85 °C. Po ochlazení se zreagovaná směs zfiltruje přes Celit s použitím CH2CI2 (50 ml) jako elučního prostředku, promyje se roztokem HCI 1 mol/1 (2 x 25 ml) a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 20 až 5 % hexanů v CH2CI2) se získá 23 mg (44 %) sloučeniny (97Ei) společně s 19 mg (36 %) sloučeniny (97Eii) kde oba produkty jsou bílé tuhé produkty. Sloučenina (97Ei): HPLC: 100 % v čase 2,93 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;
10-90 % methanol ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 301 [M+H]+. Sloučenina (97Eii): HPLC:
.100 % v čase 3,00 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES); m/z 301 [M+H]+.
Byly rovněž připravené odpovídající sloučeniny ve kterých 7-fluor-3-benzofuranylová je nahrazená vždy jednou z následujících skupin: 2-methyl,4,5,6,7-tetrafluor-3-benzofurany1, 3-benzofuranyl, 2-benzofuranyl, a 2-methyl-3190
9 9999 • 9
-benzofurany1 ,
• 9 ·
9 9 «
9 9 9 «
Příklad 98
1,1-dimethylethylester [5S-(5a,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl ) fenyl]hexahydro-8a-methyl-l,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (98)
K čerstvě připravenému LDA (0,048 ml diisopropylaminu, 0,186 ml BuLi 1,6 mol/1) v THF (3,0 ml) se při -78 °C přidá sloučenina (90i)(0,100 g, 0,229 mmol). Za 30 minut se přidá methyljodid (0,029 ml, 0,458 mmol) a reakční směs se během 1 h nechá ohřát na -20 °C a pak se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným chloridem amonným. Pak se směs extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Potom se organické podíly vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 0,077 g surové sloučeniny (98) která se získá bez dalšího čištění. HPLC: 93 % v čase 3,243 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 473,12 [M+NaH]+.
Příklad 99 [5S-(5a,8α,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-8a-methyl-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(tri fluormethyl)benzonitrii (99)
191.
• · ···· ·
• · · · • · · · · · • ·
Sloučenina (98) (0,070 g, 0,156 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a při 25 °C se přidá TFA (0,75 ml) . Za 30 minut se reakční směs zalije nasyceným vodným NaHCCh a pak se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí sé ve vakuu. Surová reakční směs se přečistí preparativni TLC s použitím 25 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,031 sloučeniny (99) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 86 % v čase 1,817 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 351,15 [M+H]+.
Přiklad 100 [5S-(5a,8α,8aa)]-7-benzoy1-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in~1,3(2H,5H)-dion (100)
Sloučenina (99) (0,023 g, 0,066 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a pak se přidá TEA (0,018 ml, 0,132 mmol) a 4-DMAP (katalytické množství) a potom benzoylchlorid (0,011 ml, 0,099 mmol). Za 3 h se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním preparativni TLC na oxidu křemičitém s použitím 7 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze se získá 0,021 sloučeniny (100) ve formě bílé pěny. HPLC: 100 % v čase 2,927 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,
192 ·· ···· ·· ····
0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 455,10 [M+H]+.
Příklad 101 [5S-(5α, 8a,8aa)]—7—(4—fluorbenzoyl)tetrahydro-2-(4-nitro-l-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)~
-dion (101)
Sloučenina (95)(0,077 g, 0,228 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a přidá se TEA (0,127 ml, 0,912 mmol) a 4-DMAP (0,001). Peakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 4-fluorbenzoylchlorid (0,040 ml, 0,342 mmol). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na 25 °C. Za 3 h se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a postupně se promyje HCl lmol/1 a nasyceným vodným NaHCCh a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Surová reakční směs se přečisti preparativní TLC na oxidu křemičitém s použitím 5 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,022 sloučeniny (101) ve formě žlutého tuhého produktu, HPLC: 100 % v čase 2,960 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 7« methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS (ES): m/z 461,07 [M+H] + .
Příklad 102 [5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-7-(5»· ···· ·“···*. .··.:··· .··.···;
.: : ···..:: ·.
-i soxazolylkarbonyl)-5,8-methanoi<»ida»žo [%»5r&)py^;§.«<en’-l , 3(2H,5H)-dion (102A), 4-fluorfenylester [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-nafty 1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo— [1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (102B), [5S-(5a,8 a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf tyl)tetrahydro-7-[(1-methy1-1H-imidazo1-4-y1)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-(2H,5H)-dion (102C) a [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf ty1)-N-(4-fluorf eny1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid (102D)
Příprava knihovny sloučenin způsobem v roztoku
Níže popsaný postup představuje obecný přístup k syntézám knihovny sloučenin obecného vzorce (I) způsobem v roztoku. Podrobnější popis přípravy jednotlivých sloučenin uvedeným kombinačním postupem je uveden dále.
V dichlormethanu (1,5 ml) v polystyrenovových zkumavkách opatřených hrubozrnnou fritou se rozpustí série volných aminových výchozích složek struktury analogické struktuře [5S-(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dionu (0,05 mmol, připraveného podle příkladu 95). Pak se do každé reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 60 mg) a potom se přidá automatickým syntetizá,torem potřebný chlorid kyseliny, isokyanát, chlorformiát nebo sulfonylchlorid (0,10 mmol) v 0,5 ml dichlorethanu. Reakční nádobky se pak protřepávájí 24 hodin při 25 °C a pak se do každé nádobky přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg a nádobky se znovu protřepávají 18 h při 25 °C. Z každé zkumavky se pak tekutina odvede do vytárovaných STR zkumavek objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Obsah ve
analytickými způsoby HPLC a LC-MS. HPLC: (kolona
Phenomenex-Prime 5μ C-18 4,6 x 50 mm s použitím 10-90% methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,1 % TFA jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).
A. [5S-(5α,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-7-(5—isoxazolylkarbony1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-l,3(2H,5H)-dion (102A)
CN
V polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom chlorid isoxazolkarboxylové kyseliny (0,025 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102A) (0,058 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu. HPLC: 100 % v čase 2,237 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).
195 «· · c · · ···· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 • ····« · · • 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9
MS(ES): m/z 414,11 [M+H]+.
B. 4-f luorf enylester [5S— (5a , 8a, 8aa.) ]-2-(4-kyan-l-naftyl)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxylové kyseliny (102B),
V polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-í-naftalenkarbonitri 1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá Ν,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom 4-fluorfenylchlorformiát (0,033 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102B) (0,053 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu.
HPLC: 93 % v čase 2,987 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s oLsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 457,07 [M+H]+.
C. [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-l-naftyl)tetrahydro-7-[(1
196 ♦ · *· ·· ···· ·· ···· • ••9 0 0 0 · · · • · · 0 0 0 0 0 0 0 0
-methyl-lH-imidazol-4-yl) sulf onyl ] ~^§-píét*h^ó jj^jída^Q^d^S-a] pyrazin-1,3-(2H,5H)-dion (102C)
V polystyrénové zkumavce opatřené hruhozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpust! [5S-(5a, 8a,8aa) ]-4- (hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá Ν,N-(diisopropy1)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom imidazolsulfonylchlorid (0,034 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102C) (0,043 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu.
HPLC: 70 % v čase 1,603 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 463,07 [M+H]+.
D. [5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-l-naf tyl)-N-(4-fluorfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxamid (102D) i yy
Φ« ·· ·· · ·· · « · · · · ·· • · · · · · · · • ····· · ·
V polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazi n-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0.030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom 4-fluorfenylisokyanát (0,026 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 tnesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka, se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102D) (0,058 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu. HPLC: 100 % v čase 2,890 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 456,4 [M+H]+.
Příklad 103 [5S-(5α,8α,8a3)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naftyl)-7-(f enylmethyl)-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyrazin—.1 , 3 (2H,5H)-di on (103)
198
TFA sůl sloučeniny (95)(0,010 g, 0,022 mmol) se rozpust! v DMF (0,5 ml) a pak se přidá K2CO3 (0,009 g, 0,088 mmol) a benzylbromid (0,005 ml, 0,044 mmol). Za 1 h se DMF odstraní ve vakuu surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 5% acetonu v chloroformu jako mobilní fáze. Ve formě žlutého produktu se tak získá 0,008 g sloučeniny (103). Protonová NMP prokazuje intaktní hydantoinový kruhový systém. HPLC: 100 % v čase 2,280 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).
MS(ES): m/z 461,12 [M+H+MeOH]+.
Příklady 104 až 199
Způsoby analogickými způsobům popsaným výše byly připravené další sloučeniny podle vynálezu. Uvedené sloučeniny podle příkladů 104 až 199 mají níže uvedenou strukturu (L znamená vazbu);
X'
199 «· · · · a ···· ·· • a · · a · · ·· • · a ····· · · · a <«· 4 · · · a · · 4 a a·· · · a * » aa·· ·· *· ··· ·· ·· kde význam G, X, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý, způsob jsou uvedené v tabulce 3 Retenční časy sloučenin, které jsou uvedené v tabulce 3, byly stanovené následujícími chromatografickými způsoby: LCMS = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO během 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, ml/min, detekce při 220 nm. LCMS* = kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HTO během 2 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. LC = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;
10-90 % MeOH/HzO během 4 minut s obsahem 0_,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. Molekulové hmotnosti sloučenin uvedených v tabulce 3 byly stanovené MS(ES) pomocí hodnot m/z.
Tabulka 3
| 1 | ’ 1 | |||||
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu |
| 1 | [5R-(5a.8a,8aa)]-2- | 3.13 | 93 | |
| [4- kyan J-3(trifluormethyi) fenyl] | LC | |||
| °y-cH3 H3C CH3 | ||||
| hexahydro-1,3dioxo-5,8- | ||||
| CN | methanoimidazo[1,5- | |||
| a]pyrazin -7(8H)- | ||||
| karboxylová kyselina. 1.1- | ||||
| dimethylethy tester |
200 • · φ · • í · · Φ ΦΦΦ · 1· · • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφφ .ΦΦΦΦ . - Φ-Φ_φφ ΦΦΦ Φ» · Φ
| Př. Č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle přikladu | |
| 105 | νο2 | V °\;CH3 H3C ch3 | [5R-(5a,8a,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-l,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester | 3.13 LC | 93, 94 | |
| 106 | νο2 | NH | [5R-(5a,8ct,8aa)]Tetrahydro-2-(4-nitro-1-nafty 1)-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazinj1,3(2H,5H)-dion . | 1.76 LC | 93, 95 | |
| 107 | p3c^ CN | NH | [5R-(5a,8a,8aot)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2(trifluormethy l)benzo nitril | 3.29 LC | 93,91 | |
| 108 | γ CN | [5S-(5a,8a,8aa)]-4(7Benzoylhexahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yI)-2(trifluormethyl)benzo nitril | 2.98 LC | 100 | ||
| 109 | ργφ CN | v° a | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] , l]hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyraziri' -7(8H)karboxylová kyselina, fenylmethylester | 3.12 LC | 102B | |
| 110 | “'φ νο2 | ch2 | [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahvdro-2-(2methyl-4-(nitrofenyl)· 5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.46 LC | 7 |
201
4» » · · ♦ • · · « · · · • · • · · · · · • · · · » · ♦ · · · • · · · · · • · * « · • · · ·
| Př. č. | G | X | i I | Název ] sloučeniny r 1 | Retenční 5as (min) nol. unotnost | Způsob podle příkladu |
| 111 | CN | n-ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-4(Hexahydro-7-methyl1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2í (trifluormethyl)benzo-, nitril | 1.94 LC | 99 | |
| 112 | no2 | ^0 | [5S-(5a,8a,8atx)]-7Benzoyltetrahydro-2(4-nitro-íi naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion: . | 2.86 LC | 98 A | |
| 113 | I | [5S-(5a,8a,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitro1-naftyl)-1,3- dioxo-5,8methanoimidazo[1,5alpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, fenylmethylester | 3.27 LC | 98B | ||
| 114 | =.=Á no2 | ch2 | [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahydro-2-(3methyl-4-nitrofenyl)5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin > 1,3(2H,5H)-diori' . | 2.66 LC | 7 | |
| 115 | no2 | n-ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]T etrahydro-7-methyl2-(4-nitro-1. naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . | 1.79 LC | 103 | |
| 116 | no2 | H h-T^n | [5S-(5a,8a,8aa)]T etrahydro-2-(4-nitro1-naftvl )-7-(2- J. propenyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 3.11 LC | 103 | |
| 117 | FsC-φ CN | [5S-(5a,8a,8aa)]-4IHexahydro-1,3dioxo-7(fenylmethyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl]-2- | 2.81 LC | 103 |
202 • · « ·
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) nol. hmotnost | Způsob podle příkladu | ||
| (trifluormethyljbenzo | |||||||
| nitrii | |||||||
| 118 | v | [5R-(5a,8a,8aa)]- | 3.06 | 103 | |||
| rY | H+^V | Tetrahvdro-2-(4-nitro1-nafty]) -7-(2- | LC | ||||
| NO2 | propenyl)-5,8methanoimídazo[1,5- | - | |||||
| a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | |||||||
| 119 | V | [5R-(5a,8a,8aa)]-7- | 3.08 | 102C | |||
| ΓΪ | A° | [(4fluorfenyl)sulfonyl] | LC | ||||
| p | tetrahydro-2-(4-nitro- | ||||||
| no2 | l-naftyl)-5,8- | ||||||
| / F | methanoimidazo[1,5- | ||||||
| a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | |||||||
| 120 | v° | [5R-(5a,8a,8aa)]-7- | 2.82 | 102A | |||
| Benzoyitetrahydro-2- | LC | ||||||
| r if | (4-nitro-1- | ||||||
| w | ‘nafty]) r5,8- | ||||||
| no2 | methanoimidazo[1,5- | ||||||
| ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion | |||||||
| 121 | N | [5S-(5a,8a,8aa)]- | 2.98 | 102C | |||
| O^S /A | T etrahydro-2-(4-nitro- | LC | |||||
| Γ II | 0 / | 1-nafty l)-7- | |||||
| *<^A. | [(fenyimethyl)sulfon1 | ||||||
| no2 | 0 | yl]-5,8- | |||||
| methanoimidazo[1 ,S- | |||||||
| a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | |||||||
| 122 | N | [5S-(5a,8a,8aa)]- | 3.04 | 102A | |||
| rif | T etrahydro-2-(4-nitro1 -naftyl-7- | LC | |||||
| no2 | ó | (fenylacety 1-5,8methanoimidazo[1,5- | |||||
| ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion .. | |||||||
| 123 | v° | [δβ-ίδα,δα,δθα)]- | 3.24 | 102A | |||
| ά | Tetrahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-7-(3- | LC | |||||
| \. | |||||||
| / | I fenyl-1-oxopropyl)- | ||||||
| no2 | 5,8- | ||||||
| v | methanoimidazo[1,5- | ||||||
| a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diort . | |||||||
203 ·· ·· ···· ·· ···· « 9 · · 9 · 9 99 9
9 9 9999 9 9 ·
999 99 9 999 9 9
999 99999
9999 99 99 999 99 99
Př.
č.
Název sloučeniny
Retenční čas (min) mol.
Způsob podle přikladu hmotnost
| ΊΉ | O | ch2 | (5a,8a,8aa)-2-(2Benzofuranyl)tetrahy dro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.80 LC | 7 |
| 125 | “A | ch2 | (5a,8a,8aa)Tetrahydro-2-[3methoxy-4-(4oxazolyl) fenyl] J-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.52 LC | 7 |
| 126 | CN | v .>S· kar | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-l-naftyl)hexahydroy-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin s-7(8Hjboxylová kyselina, 1,1dimethylethylester. | 3.00 LC | 94 |
| 127 | CN | NH | [5S-(5a,8a,8aa)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-1 naftalenkarbonitril | 1.65 LC | 95 |
| 128 | CN | h’cAh3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-4[Hexahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl]-1naftalenkarbonitri l | 2.49 LC | 102A |
| 129 | ,φ> CN | V° H3C ch3 kar | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3j odfeny l)hexahydro-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo(1,5alpyrazirv -7(8H)boxylová kyselina , | dimethylethylester· · | 2.95 LC | 90 |
204
999· 999 · · ·
9 9 9999 9 9 9
999999 9999 9 • 9 9 9 9 9999
9999 99 99 999 99 99
| O< nj • K< | G | X í Λ | Název sloučeniny | Retenční čas (min) nol. hmotnost | Způsob podle příkladu | |
| 130 | b CN | NH | [5S-(5a,8a,8aa)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2jodbenzonitril | 1.34 LC | 91 | |
| 131 | \ /CH3 | ch2 | (5a,8a,8aa)Tetrahydro-2-(2methyl-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin !1,3(2H,5H)-dion | 2.80 LC | 7 | |
| 132 | h3c 8' | ch2 | (5a,8a,8aa)-2-(2,2Dimethyl-2H-1benzopyran-4yl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.87 | 7 | |
| 133 | no2 | V° h3c | [5S-(5a,8a,8aa)]-7Acetyltetrahydro-2-(4nitro-1-naftyl)- ; 5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.76 LC 379.33 [M-H]+ | 98A | |
| 134 | no2 | jT° | [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)2-(4-nitro-1naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin< 1,3(2H,5H)-dion> | 3.16 LC 407.36 [M-H]+ | 102A | |
| 135 | no2 | v° | [5S-(5a,8a,8aa)]-7[4-Fluor -3(trifluormethyl)benzo yijtetrahydro-2-(4l nitro-1-nafty 1)5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 3.8 LC 529.35 [M+H]+ | „ 102A |
205 »·· 4 ·· 44 44 • 444 4 4 4 ·· 4
4 4 4444 4 4 4
444 444 4444 4
| Př. | G | X | Název | Retenční | Způsob | |||
| v c. | sloučeniny | čas | podle | |||||
| (min) mol. hmotnost | příkladu | |||||||
| 136 | v° | [5S-(5a,8a,8aa)3-7- | 3.27 | 102A | ||||
| (4-Chlor -3- | LC | |||||||
| uf | nitrobenzoyl)tetrahydr | 522.33 | ||||||
| d N0’ | o-2-(4-nitro-1- | [M+H]+ | ||||||
| no2 | naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5- | |||||||
| ajpyrazin ,1,3(2H,5H)-dion | ||||||||
| 137 | [5S-(5a,8a,8aa)J- | 2.4 | 102A | |||||
| Tetrahydro-7-(5- | LC | |||||||
| uf | isoxazolylkarbonyl)-2- | 434.37 | ||||||
| Uk. | L, | (4-nitro-1- | [M+HJ+ | |||||
| no2 | N | naftyl)-5,8methanúimidazo[1,5- | ||||||
| ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion | ||||||||
| 138 | N\^o | [5S-(5a,8a,8aa)]-7- | 3.69 | 102A | ||||
| Ar | (4Butylbenzoyl)tetrahyd | LC 499.45 | ||||||
| Va no2 | V | ro-2-(4-nitro-1naftyl)-5,8- | [M+HJ+ | |||||
| / | methanoimidazo[1,5- | |||||||
| ajpyrazin ,1,3(2H,5H)-dion< . | ||||||||
| ch3 | ||||||||
| 139 | v | [5S-(5a,8a,8aa)]-N- | 3.30 | 102D | ||||
| (3-Chloro-4- | LC | |||||||
| Q | Z^NH | fluorfenyl)hexahydro | 510.34 | |||||
| SU | O | -2-(4-nitro-1nafty 1)-1,3- | [M+H]+ | |||||
| no2 | ||||||||
| F | dioxo-5,8- | |||||||
| Cl | methanoimidazo[1,5- | |||||||
| ajpyrazin -7(8H)- | ||||||||
| karboxamid | ||||||||
| 140 | N | —r | [5S-(5a,8a,8aa)J- | 3.78 | 102D | |||
| íťzV | r | T etrahydro-2-(4-nitro | LC | |||||
| r ϊ | ^NH | 1 -naftyí)-7-[4- | 526.38 | |||||
| \\\ | (trifluormethyl)benzo | [M+H]+ | ||||||
| NO2 | f3c | yl]-5,8methanoimidazo[1,5- | - | |||||
| ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | ||||||||
| 141 | [δβ-ΐδα,βα,δβα)]- | 3.07 | 102D | |||||
| ZZ\/ | r | Hexahydro-N-(1- | LC | |||||
| ι Ϊ | Η3ϋγΝΗ | methylethyl)-2-(4- | 424.43 | |||||
| nitro-1-naftyl | [M+HJ* | |||||||
| no2 | CH3 | 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- |
206 • · ··« · • · · · » ·
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu | |
| ajpyrazin -7(8H)karboxamid | ||||||
| 142 | no2 | v .NH 0 F | [5S-(5a,8a,8act)]-N(4fluorfenyl)hexahydro j -2-(4-hitro-1naftyl)-l,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin :-7(8H)karboxamid | 3.00 LC 476.37 [M+H]+ | 102D | |
| 143 | C-jC^ no2 | V .NH Φ F | [5Š-(5a,8a,8aa)]-NÍÍ4fluorfenyl)methyl] hexahydro-2-(4-nitrq' l-naftyl)-l,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8HLf karboxamid | 3,43 LC 490.39 [M+H]+ | 102D | |
| 144 | no2 | V y° 0 o2n | [5S-(5a,8oc,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitro' l-naftyl)-l,3- . *’ dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 4-nitrofenylester | 3.23 LC 536.40 [M+MeOH]+ | 102B | |
| 145 | N02 | v z° 0 F | [5S-(5a,8a,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-l,3- dioxo-5,8methanoimidazo[1,5alDvrazin -7(8H)karboxylová kyselina 4-fluorfenylester | 3.21 LC 477.38 (M+H]+ | 102B | |
| 146 | no2 | V <5 no2 | [5S-(5a,8a,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-l,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-7(8H)karboxylová kyselina, 4-(nitrofenyl)methylester | 3.01 LC 518.38 [M+H]+ ί | 102B |
207 • ·· ·« ·** • · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · ···· ·· *· · · ·
| iPř. č. | G | X | Název sloučeniny 1 | Retenční čas (min) rtol. hmotnost | Způsob podle příkladu |
| 147 | CjjřO no2 | V Y ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]Hexahydro-2-(4-nitm1-nafty 1)-1,3- r dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin* -7(8H)karboxylová kyselina, butylester [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahydro-7-[(1methyl-1 H-imidazol4-yl)sulfonyl]-2-(4- „ nitro- l-naftyl)5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diorv | 3.22 LC 439.43 [M+H]+ | 102B |
| 148 | no2 | v° o' | 2.45 LC 483.39 [M+H]+ | 102C | |
| 149 | CjjCX NO2 | N ZzO o2n | [5S-(5a,8a,8aa)]-7[(4-Chlor -3nitrofenyl)sulfonyl] tetrahydro-4-nitro-1 naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 3.43 LC 556.26 ' [M-H]+ | 102C |
| 150 | no2 | V> Λ cf3 | [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-7[(2,2,2trifluorethyl)sulfony 1] -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion ; | 2.90 LC 483.17 [M-H]+ | 102C |
| 151 | CN | v° h3c | [5S-(5a,8a,8aa)]-7acetyl-2-(4-kyan-1 naftyl)tetrahydro5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 2.07 LC 359.35 [M-H]+ | 102A |
| 152 | C^X-X CN | h’cAchs | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)tetrahydro- ! 5,8- ’ oxopropyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazirt 1,3(2H,5H)-dion . | 2.52 LC 389.44 [M+H]+ | 102A |
208 »··· tt tttt ·· ·· • · · · · · · · ft · • · · · · · ·· · · · • ··· ··« ···· · • ··· ····· ·«·· ·· ·· ··· ·· ··
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu | ||
| 153 | CN | [5S-(5a, 8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)-7-[4fluor -3(trifluormethyl)benzo yl]tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 3.24 LC 509.40 [M+H]+ | 102A | |||
| 154 | φ: CN | v° M Cl N°2 | [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl)-2-(4kyan-1i naftyl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion>. | 3.11 LC 502.33 [M+Hf | 102A | ||
| 155 | Φ CN | v° ó CHj | [5S-(5a,8a,8aa)J-7(4-Butylbenzoyl)-2-(4kyan-1! naftyl)tetrahydro5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 3.58 LC 479.47 [M+Hf | 102A | ||
| 156 | Φ CN | Nyso HN Cl F | [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chlor-4fluorfenyl)-2-(4kyan-1naftyl)hexahydro- 1 1,3-dioxo-5,8methanoimidažo[1,5a]pyrazin. -7(8H)karboxamid | 3.20 LC 488.36 [M-Hf | 102D | ||
| 157 | Φ CN | v° HN cf3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)hexahydro1,3-dioxo-N-[4(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7Í8H)i karboxamid | 3.29 LC 504.38 [M-Hf | 102D |
0·
0000
0
000
0
0
9000
209 ··
0·· ·
0«
000 0
000 • 0 0
0 9
9 0
0 0 0
00
| Př. č. | 6 | X | Název sloučeniny 1 | Retenční čas (min) nol. imotnost | Způsob podle příkladu | |
| 158 | CN | V Η3ΟγΝΗ ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)l-2(4-kyan-lnaftyl)hexahydro-N-(1methylethyl)-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazirv ,-7(8H)karboxamid : | 2.48 LC 404.43 [M-H]+ | 102D | |
| 159 | CN | ν Λ \síO .NH Φ F | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)-N-[(4fluorfenyl)methyl] hexahydro-1,3-dioxo -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxamid | 2.89 LC 470.41 [M+H]+ | 102D | |
| 160 | CN | V 6 no2 | [5S-(5a,8a,8aa)l-2(4-kyan-lnaftyl)hexahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 4(nitrofenyl)methylester | 2.88 LC 496.36 [M-H]+ | 102B | |
| 161 | CN | v f CH3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-l-inaftyl)hexahydro- r 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, butylester | 3.09 LC 417.39 [M-H]+ | 102B | |
| 162 | CN | v> o2n | [5S-(5a,8a,8aa)l-7[(4-chlor-3nitrofenyl)sulfonyl]2-(4-kyan-lnaftyl)tetrahydro -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin1,3(2H,5H)-dion . | 3.31 LC 536.28 | 102C |
ý
210 • · · · φφφ • · • · φφφφ • · · · · β • · ··· · φ φ • · · φ φ · · • · φ φ φ · · ·· φφφ φ · φφ ·· φφφφ
| /*· Č . | 6 | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu |
| 163 | CN | v° cf3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)tetrahydro -7-[(2,2,2(trifluorethyl)sulfonyl] -5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazirv 1,3(2H,5H)-dion . | 2.72 LC 463.31 [M-H]* | 102C |
| 164 | ,χ> CN | v° h3c | [5S-(5a,8a,8aa)]-7acetyl-2-[4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.26 LC 377.32 [M-H]+ | 102A |
| 165 | CN | b^ch, | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3! (trifluormethyl)fenyl] ' tetrahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)5,8methanoimidažo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 2.82 LC 405.36 [Μ-Η]+ | 102A |
| 166 | ,χ» CN | v° | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] l]-7-[4-fluor-3(trifluormethyl)benzo yl]tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin · 1,3(2H,5H)-dion> | 3.38 LC 525.31 [M-H]+ | 102A |
| 167 | Fťó F3C Y CN | v° no2 Cl | [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl)-2-[4kyan-3(trifluormethyl)fenyl]. tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3{2H,5H)-dion . | 3.24 LC 518.30 [M-H]+ | 102A |
| 168 | FSC^ CN | ř N | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl]' ,tetrahydro-7-(5isoxazolylkarbonyl r 5,8- | 2.40 LC 430.34 [M-Hf | 102A |
211 ·· · 9
Λ. · Λ 9 · » · · * · ·· · 9 9 9 9 9 9 · 9
99999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
| Př. | G | X | Název | Retenční | Způsob | |
| č. I | sloučeniny | čas (min) mol. hmotnost | podle příkladu | |||
| methanoimidazo[1,5a]pyrazin .1,3(2H>5H)-dion.. | ||||||
| 169 | A CN | v° v ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Butylbenzoyl)-2-[4kyan-3(írifluormethyl)fenyl] · tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin< 1,3(2H,5H)-dioni | 3.65 LC 495.42 [M-H]* | 102A | |
| 170 | A CN | v° HN Cl F | [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chlor- -4fíuorfeny 1)-2[4t kyan-3(trifluormethyl)fenyl]/ hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxamid j, | 3.24 LC 508.31 [M+H]* | 102D | |
| 171 | CN | V HN CF3 | [5S-(5a,8a,8aa)Í-2[4-kyan-3<(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-N-[4(trifluormethyl)fenyl · -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxamid . | 3.34 LC 522.33 [M-H]+ | 102D | |
| 172 | CN | v° H3C^.NH CH3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3((trifluormethyl)fenyl] ,hexahydro-N-(1methylethyl)-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxamid | 2.63 LC 422.40 [M+H]* | 102D | |
| 173 | CN | N. ~ r° .NH 0 F | [5S-(5a,8a,8atx)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] -N-(4fluorfenyOhexahydro—' 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- | 3.02 LC 472.35 [M-H]+ | 102D |
212 • · · ·
| Př. č. | 6 | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu | |
| a]pyrazin -7(8H)karboxamid , | ||||||
| 174 | A CN | v ^NH Φ F | [5S-(5a,8a,8acx)3-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl], -N-[(4' fluorfenyl)methyl J hexahydro-l,3-dioxo . 5.8methánoimidazo[1,5a]pyrazirl· -7(8H)karboxamid . | 3.09 LC 488.38 [M+H]+ | 102D | |
| 175 | A CN | V z0 0 o2n | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1.5a]pyrazin !-7(8H)karboxylová kyselina, 4-nitrofenyiester | 3.19 LC 534.37 [M+MeOHf | 102B | |
| 176 | αΦ CN | v z° 0 F | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] ’’ hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, fluorfenylester | 3.20 LC 507.38 [M+MeOH]+ 1 | 102B | |
| 177 | ,4 CN | V no2 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, (nitrofenyl)methylester | 3.06 LC 546.34 [M+MeOH]+ | 102B | |
| 178 | A CN | v r ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazim -7(8H)karboxylová kyselina, 1 butylester | 3.22 LC 469.43 [M+MeOH]+ | 102B |
213 • · 4 4 4 4
4 4 • · Μ ·· · · V · · · 4 4 4 4 ·· 4 4 4444 4
44*44 4 *44 • . 4 4 4 4.4
4444 44 44 444
| Př. Č. | 6 | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. tímotnost | Způsob podle příkladu | |
| 179 | CN | V> | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl], tetrahydro-7-[(1methyl-1 H-imidazol4-yl)sulfonyI]-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 2.35 LC 481.33 [M+H]+ | 102C | |
| 180 | CN | N O / Cl o2n | [5S-(5a,8cti8aa)]-7[(4-chlor-3nitrofenyl)sulfonyl]- > 2-[4-kyan-3Ί (trifluormethyl)fenyl ; tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 3.29 LC 554.25 [M-H]+ | 102C | |
| 181 | ..4 CN | v> θΛ cf3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] í tetrahydro-7-[(2,2,2trifluorethyl)sulfonyl] -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diork | 4.32 LC 481.29 [M-K]+ | 102C | |
| 182 | 4 CN | *^0 H3C | [5S-(5a,8a,8aa)]-7acetyl-2-(4-kyan-3jodfenyl)tetrahydro -5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.07 LC 435.24 [M-H]+ | 102A | |
| 183 | 4 CN | h^ch, | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)tetrahydro -7-(2-methyl-1oxopropyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.48 LC 463.26 [M-H]+ | 102 A | |
| 184 | 4 CN | v° Mcf3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)7-[4fluor -3(trifluormethyl)benzoyl] 'tetrahyďro-5,8methanoimidazo[1,5- | 3.32 LC 583.21 [Μ-ΗΓ | 102A |
214 ·· ··· ·
···· ·· ·· ··· ·· tt
| Př. č. | G | -X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu |
| a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diorr | |||||
| 185 | A CN | v° o cí N0* | [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl )-2-(4kyan-3jodfenyl)tetrahydro -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin- ... 1,3(2H,5H)-dion | 3.10 LC 576.18 [M-H]+ | 102A |
| 186 | 4 CN | 4° N | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)tetrahydro ( -7-(5isoxazolylkarbonyl)5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazim 1,3(2H,5H)-dion. . | 2.22 LC 488.24 [M-H]* | 102A |
| 187 | 4 CN | v° v ch3 | (5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Butylbenzoyl)-2-(4kyan-3jodfenyl)tetrahydro -5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dioni , | 3.58 LC 553.29 [M-H]+ | 102A |
| 188 | ,4 CN | v HN 4 Cl F | [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chtor -4fluorfenyl)-2-(4kyan-3jodfenyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxamid | 3.09 LC 566.22 [M+Hf | 102D |
| 189 | 4 CN | v° HN 4 CF3 | [5S-(5a,8ot,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)hexabydro · -1,3-dioxo-N-[4(trifluormethyl)fenyl] 1-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)( karboxamid | 3.21 LC 580.21 | 102D |
• · 9 « » 9999 ·
• 999 «· 9 99 9
215
| Př. č. | 6 | X v j | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle přikladu | |
| 190 | b CN | n „ r° h3c^nh ch3 | r5S-(5a.8a,8a<xYI-2(4-kyan-3jodfenyl)hexabydro ; -N-(l-methylethyl)1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxamid | 2.39 LC 480.31 [M+H]+ | 102D | |
| 191 | !-φ CN | Nyso .NH 0 F | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)-N-(4fluorfenyl)hexahydro >-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5alpyrazin »-7(8H)karboxamid | 2.90 LC 530.23 | 102D | |
| 192 | b CN | V .NH Φ F | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)-N-[(4fluorfenyl)methyl] hexahydro-1,3-dioxo5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxamid | 2.75 LC 544.25 (M-H]+ | 102D | |
| 193 | b CN | ΝγιΟ .O 0 o2n | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)hexahydro' -1,3-dioxo-5,8metnanoimidazo[1,5a]pyrazin ~7(8H)karboxylová kyselina 4-nitrofenylester | 2.99 LC 590.25 [M+MeOH]+ | 102B | |
| 194 | b CN | n n r° 0 F | [5S-(5a,8a,8aa))-2(4-kýan-3jodfenyl)hexahydro > -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-7(8H)karboxylová kyselina 4-fluorfenylfenylester | 3.02 LC 565.26 [M+MeOH]+ | 102B |
·· ····
216 ··· · · · φ · · • · · · · · · · · · · • ······ ···· ·
| . | ||||||
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob pódle příkladu | |
| 195 | .4 CN | n Φ no2 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)hexahydro -1,3-ďioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina (4-nitrofenyl)methylester | 2.89 LC 572.22 [Μ-ΗΓ | 102B | |
| 196 | ,4 CN | v ch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)hexahydro -1,3-ďioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina butylester | 3.04 LC 493.28 [M-H]+ | 102B | |
| 197 | CN | v° <ry=\ Lz~Cřl3 | [5S-(5a,8a,8aaYI-2(4-kyan-3jodfenyl)tetrahydro f -7-[(1-methyl-1Himidazol-4yl)sulfonyl]-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion! | 2.16 LC 539.22 [M+H]+ | 102D | |
| 198 | CN | NA A o2n | [5S-(5a,8a,8aa)]-7[(4-Chlor -3nitrofenyl)sulfonyl] , 2-(4-kyan-3i jodfenyl)tetrahydro -5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion | 3.13 LC 612.15 [M-H]* | 102D | |
| 199 | CN | V> ozXch3 | [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3' jodfenyl)tetrahydro -7-(methylsulfonyI)5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin > 1,3(2H,5H)-dion | 2.11 LC 471.20 [M-H]* | 102D |
9 · · ·· «
217
9999
99 9
Příklady 200 až 217
9 9 výše byly
Uvedené sloučeniny strukturu (L
Způsoby analogickými způsobům popsaným připravené další sloučeniny podle vynálezu, podle příkladů 200 až 217 mají níže uvedenou znamená vazbu): O
H kde význam G, X, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob jsou uvedené v tabulce 4. Retenční časy sloučenin, které jsou uvedené v tabulce 4, byly stanovené následujícími chromatograf i ckými. způsoby: LCMS = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O během 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, ml/min, detekce při 220 nm. LCMS* = kolona YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HíO během 2 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. LC = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;
1.0-90 % MeOH/HžO během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. Molekulové hmotnosti sloučenin uvedených v tabulce 4 byly stanovené MS(ES) pomocí hodnot m/z.
Tabulka 4
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenčni čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle přikladu |
| 200 | CN | NH | [5S-(5a,8a,8ap)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2(tríf]uormethyl))benzo nitríi | 1.46 LC | 91 |
| 201 | ηΠ no2 | V 0Y-ch3 H3C CH3 kai | [5R-(5a,8a,8ap)]Hexahydro-2-(4-nitro1-naphthalenyl)-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5alDvrazin -7(8H)•boxylová kyselina), 1,1| dimethylethylester | 3.29 LC | 93 |
218 • 9 9999 «9 · · 9
9 9
99 9
9
9999 99
9999 • 9 • 999
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
| Př. č. | G | X | Název sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu | |
| 202 | CN | V HjcW | [5S-(5a,8a,8ap)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina i 1,1 -dimethy lethy lester | 3.28 LC | 90 | |
| 203 | ΓΊΠ no2 | NH | [5S-(5a,8a,8aP)]Tetrahvdro-244-nitroI-naftyl)-5,8methanoimidazo[i ,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion ,, trifluoroacetat (1:1). | 1.83 LC | 95 | |
| 204 | CŇ | V V“’ H3C ch3 | [5R-(5a,8a,8ap)]-2[4-kyan-3(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1-dimethylethylester | 3.29 LC | 93 | |
| 205 | no2 | v° °ycH3 H3C | [5S-(5a,8a,8ap)]Hexahydro-2-(4-nitrol-naftyl)-l,3dioxo-5,8methanoimidazo[1 ,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1 -dimethy lethylester | 3.35 LC | 94 | |
| 206 | CN | NH | [5R-(5a,8a,8ap)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(1 H)-y l)-2i (trifluormethyl)benzoi nitril | 3.29 LC | 91 | |
| 207 | „-Φ CN | \^° | [5S-(5a,8a,8ap)]-4(7Benzoylhexahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-y!)-2(trifluorm ethyl)benzo nitril | 3.09 LC | 102A |
«999
-9T • 999
Μ 9 99 9
219
9
999 9 • 9 9 999
999 999 9
9 9 9 »9 99 999
9 4
9 9 4 >9
| 'Př. č. | G | . x H i | j' Název f sloučeniny | Retenční čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle příkladu | |
| 208 | “τφ no2 | ch2 | (5a,8a,8ap)Tetrahydro-2-(2methyl-4-nitrofenyl)— 5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.61 LC | 7 | |
| 209 | An no2 | \^° | [5S-(5cx,8a,8ap)]-7Benzoyltetrahydro-2(4-nitro-11 ,.naftyl)-5,8méttianoimidazo[1,5a]pyrazini 1,3(2H,5H)-diorí | 2.97 LC | 102A | |
| 210 | \ 0 o | ch2 | (5a,8a,8ap)-2-(2Benzofuranyljtetrahy dro-5,8metbanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion | 2.95 LC | 7 | |
| 211 | h3c F F F | ch2 | (5a,8a,8ap)Tetrahydro-2(4,5,6,7-tetrafluor -2methyI-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-diort | 3.52 LC | 7 | |
| 212 | o4 CH3 A Y 0 N=/ | ch2 | (δα,βα,δββ)Tetrahydro-2-[3methoxy-4-(4oxazoly l)fenyl] -5,8methanoimidazo[1,5ajpyridin 1,3(2H,5H)-dion . | 2.79 LC | 7 | |
| 213 | ΓΥΊ CN | v° H>C^ | [5S-(5a,8a,8ap)]-2(4-kyan-lnaftyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1 -dimethylethylester | 3.17 LC | 94 | |
| 214 | ,-φ CN | V° | [5S-(5a,8a,8ap)]-2(4-kyan-3, j odfenyijhexahvdro _ o-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- | 3.22 LC | 90 |
220 φ φ φφφφ •i φ φ · φ φ
| Př. č. | G | X | - _ z ΦΦΦΦ Φ Název sloučeniny | ~i—---»· ^ · »,·Retencnx čas (min) mol. hmotnost | Způsob podle přikladu |
| karboxylová kyselina !, 1 -dimethylethylester | |||||
| 215 | \ /CHs | ch2 | (5a,8a,8aP)Tetrahydro-2-(2methyl-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin · 1,3(2H,5H)-dion | 2.80 LC | 7 |
| 216 | jÓl αΑΛα | V hX | [5S-(5a,8ot,8ap)]-2(3,5dichlorfenyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, dimethylethylester | 3.59 LC | 90 |
| 217 | h3c «- | ch2 | (5a,8a,8ap)-2-(2,2Dimethyl-2H-1benzopyran-4yl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5ajpyridirv 1,3(2H,5H)-dion . | 3.03 LC | 7 |
jjPOl.EČNÁ AOVGKATH1
VŠL í
A PARTNER!
KALENSKY t, :--rsna 2, Hálkova 2 ;esKa republika • · *
• · t ·«« β ·
UítíV-Sír/i
221
Claims (24)
- Oblast technikyVynález se vztahuje na kondenzované cyklické sloučeniny, na způsoby použití těchto sloučenin při léčení stavů spojených s funkcí jaderného hormonálního receptoru jako je rakovina, a na farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny.Dosavadní stav technikyJaderné hormonální receptory (NHE) tvoří velkou nadskupinu sekvenčně specifických transkripčních faktorů závislých na ligandech. Členové této rodiny ovlivňují transkripci bud přímo, prostřednictvím specifické vazby na promotorové cílené geny (Evans, Science 240: 889-895 (1988) nebo nepřímo prostřednictvím interakcí protein-protein s dalšími transkripčními faktory (Jonat a sp., Cell 62:1189-1204 (1990), Schuele a sp., Cell 62: 1217-1226 (1990) a Yang-Yen a sp., Cell 62: 1205-1215 (1990)). Nadskupina jaderných hormonálních receptorů (v oboru rovněž označovaná jako nadskupina steroidních/thyreoidních hormonálních receptorů) zahrnuje receptory různých hydrofobních ligandů zahrnujících kortisol, aldosteron, estrogen, progesteron, testosteron, vitamin D3, thyreoidní hormon a kyselinu retinoovou (Evans, 1988, viz výše). Kromě těchto obecně • · 9 9 9 99 9 · ’ • · · · · 1 « 9 9 · « • · · « • 9·· ·· • 99 99 9 známých jaderných hormonálních receptorů uvedená nadskupina obsahuje více proteinů u kterých nejsou ligandy známé, které se označují jako orfan-jaderné hormonální receptory (Mangelsdorf a sp., Cell 83: 835-839 (1995), 0'Malley a sp., Mol.Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark a sp., Mol.Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) a Giguere, Endocrin.Rev. 20, 689-725 (1999)). Obvyklé jaderné hormonální receptory jsou v přítomnosti ligandu transaktivátory, a v nepřítomnosti ligandu mohou být bud aktivními represory nebo mohou být vůči transkripci inertní. Některé z orfan-receptorů se v nepřítomnosti ligandů chovají jako transkripčně inertní. Jiné se však chovají bud jako konstituční aktivátory nebo represory. Uvedené orfan-jaderné hormonální receptory jsou bud řízené všudypřítomnými dosud neidentifikovanými ligandy, nebo k jejich aktivitě nejsou ligandy nutné.Společně s dalšími transkripčními faktory mají jaderné hormonální receptory modulovou strukturu, která obsahuje tři zřetelné domény: N-terminální doménu proměnné velikosti mající transkripční aktivační funkci AF-1, vazebnou doménu s vysoce konzervovanou DNA a středně konzervovanou 1igand-vazebnou doménu. Ligand-vazebná doména nepůsobí pouze jako prostředek pro navázání specifického ligandu ale má rovněž transkripční aktivační funkci označovanou AF-2 a zahrnuje dimerizační doménu (Wurtz a sp., Nátuře Struc.Biol. 3, 87-94 (1996),Parker a sp., Nátuře Struc.Biol., 3, 113-115 (1996) a Kumar a sp., Steroids 64, 310-319 (1999). Ačkoliv celková sekvence proteinu se v uvedených receptorech může značně lišit, všechny sdílejí společné strukturní uspořádání vykazující divergenci od výchozího archetypu a významnou homologii (zejména totožné sekvence) v 1igand-vazebné doméně.Jaderné hormonální receptory vázající steroidy (SB-NHR) tvoří podskupinu jaderných hormonálních receptorů. Tyto receptory si jsou blízké v tom, že mají vyšší vzájemnou homologii v sekvenci, zejména pokud se týká 1igand-vazebné domény (LBD), než ostatní členové nadskupiny NHR (Evans, 1988, viz výše) a váží ligandy ze skupiny steroidů. Některé příklady této podskupiny NHR zahrnují androgenní receptor (AR), estrogenní receptor (ER), progesteronový receptro (PR), glukokortikoidní receptor (GR), mineralkortikoidní receptor (MR) , aldosteronový receptor (ALDR) a steriodní a xenobiotický receptor (SXR) (Evans a sp. , WO 99/35246). Vzhledem k. významné sekvenční homologii LBD, podskupina SB-NHR může zahrnovat i některé orfan-receptory.V souladu s významnou sekvenční homologii zjištěnou pro LBD u každého členu SB-NHR, přirozené ligandy každého člena této podskupiny jsou odvozené od společného steroidního jádra. Příklady některých ligandů steroidního původu využívaných členy podskupiny SB-NMR zahrnují kortisol, aldosteron, estrogen, progesteron, testosteron dihydrotestosteron. Specifičnost konkrétního ligandu na bázi steroidů pro vazbu s jedním SB-NHR vůči jinému je založena na různém druhu substituce na steroidním jádře. Vysoká vazebná afinita na konkrétní SB-NHR spojená s vysokou specifičností vůči tomuto SB-NHR umožňují již minimální strukturální změny na steroidním jádře (např. Waller a sp., Toxicol.Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) a Mekenyan a sp.,Environ.Sci.Technol. 31, 3702-3711 (1997), afinita vazby progesteronu na androgenový receptor ve srovnání s testosteronem).Pro členy podskupiny SB-NHR bylo popsaných více syntetických derivátů steroidů a nesteroidních sloučenin s agonistickými a antagonistickými účinky. Mnohé z těchto • 9 ···· > · · ι 9 9 9 99 9' 9 · · · agonistických a antagonistických ligandů se klinický využívá u lidí při léčení různých zdravotních stavů. Příkladem syntetického agonisty PR je RU486, používaný jako antikoncepční prostředek (Vegeto a sp. , Cell 69: 703-713 (1992)) a flutamid je příklad antagonisty AR, který se používá k léčbě rakoviny prostaty (Neri a sp., Endo. 91, 427-437 (1972)). Příkladem tkáňově specifického modulátoru funkce ER je tamoxifen, který se používá při léčbě rakoviny prsu (Smigel, J.Nati.Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)).Tamoxifen může působit jako antagonista ER v tkáni' prsu zatímco v kostech může působit jako agonista ER (Grese a sp.,Proč.Nati.Acad.Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)). Pro uvedené tkáňově selektivní účinky se tamoxifen a podobné prostředky označují jako částečný agonista nebo částečný antagonista. Kromě synteticky získaných neendogenních ligandů je možné neendogenní ligandy NHR získat z přírodních zdrojů (Regál a sp., Proč.Soc.Exp.Biol.Med. 223, 372-378 (2000) a Hempstock a sp., J.Med.Food 2, 267-269 (1999)). Příkladem ligandů SB-NHR které nejsou v organismu přirozeného původu jsou flavonoidní fytoestrogeny, které je možné snadno získat z potravinářských zdrojů jako je sója (Quella a sp., J.Clin.Oncol. 18, 1068-1074 (2000) a Banz a sp., J.Med.Food 2, 271-273 (1999)). Schopnost modulovat transkripční aktivitu jednotlivých NHR přídavkem malé molekuly ligandů činí tyto ligandy ideálním cílem vývoje farmaceutických prostředků pro různé chorobné stavy.Jak je uvedeno výše, ligandy které nejsou pro organismus přirozeného původu, je možné pro účely modulace funkce NHR připravit synteticky. V případě SB-NHR je možné uvedené ligandy které nejsou přirozeného původu připravit způsobem zahrnujícím identifikaci struktury jádra která napodobuje přirozený steroidní jaderný systém. Tuto identifikaci je možné provést randomizovaným sceeringem na několika SB-NHR • · · · nebo přímým způsobem s použitím dostupných krystalových struktur různých NHR-ligandy vázajích domén (Bourguet a sp., Nátuře 375, 377-382 (1995), Brzozowski a sp., Nátuře 389, 753-758 (1997), Shiau a sp., Cell 95, 927-937 (1998) a Tanenbaum a sp., Proč.Nati.Acad.Sci USA 95, 5998-6003 (1998)). Různou substitucí na získaném steroid-mimetickém jádře je pak možné připravit prostředky selektivní pro jeden receptor ve srovnání s ostatními receptory. Kromě toho je možné takové modifikace použít k přípravě prostředků majících agonistickou nebo antagonistickou aktivitu vůči konkrétnímu SB-NHŘ. Různou substitucí steroid-mimetického jádra lze získat série agonistů a antagonistů s vysokou afinitou a specifičností například pro ER versus PR versus AR versus GR versus MR. Uvedený přístup zahrnující různé druhy substituce je popsaný například pro modulátory steroidních NHR na bázi chinolinu v J.Med.Chem.,41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 a WO 9619458, kde uvedené patentové spisy jsou do tohoto popisu včleněné odkazem.Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují steroidmimetické jádro, a které jsou vhodné jako modulátory funkce jaderných hormonálních receptorů vázajících steroidy a rovněž dalších NHR receptorů jsou popsané níže.Podstata vynálezuVynález poskytuje kondenzované cyklické sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) a jejich sole, kde uvedené sloučeniny jsou zejména vhodné jako modulátory funkce jaderného hormonálního receptoru:(I)V obecném vzorci (I) a v následujícím popisu mají výše uvedené symboly význam, pokud není uvedeno jinak, při každém výskytu nezávisle zvolený z následujících skupin významů:G znamená arylovou nebo heterocyklickou (např. heteroarylovou) skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, halogen, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkeny1,aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, CN, R1OC=O, RiC=O, RiC=S, RiRNC=O, RiR2NC=O, HOCR3R3', nitro, RIOCH2, RiO, NH2, NR4R5, SRÍ, S=ORi, SO2Ri, SO2OR1, SO2NRiRi', (RiO)(RiO)P=O, (Ri)(Ri’)P=0 nebo (Ri')(NHRi)P=0;E znamená C=Z2, CR7R7' (např. CHR7), S02, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená 0, S, NH nebo NR6;ΊZ2 znamená O, S, NH nebo NR6;Ai znamená CR7 nebo N;A2 znamená CR7 nebo N;Y znamená J-J1-J'', kde J znamená (CR7R7')n, kde n= 0-3, J’ znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující O, S, S=O, SO2, NH, NR6, OO, OOO, NRiOO, CR7R7' , OCR8R8' , R2p=0, 0P00R2, OPO2, OSO2, ON, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J'' znamená (CR7R7')n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;W znamená CR7R7 ' -CR7R7 ' , CR8=CR8', CR7R7’-O0,NR9-CR7R7’, N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, nebo aryl nebo substituovaný aryl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo- (např. heteroaryl) -nebo substituovaný heterocyklo- (např. substituovaný heteroaryl), halogen, CN, RiOC=O, R4C=O, R5R&NC=O, HOCR7R7', nitro, RIOCH2, R‘0, NH2, C=OSRi, SO2R1 nebo NR4R5;• ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··M znamená vazbu, O, CR7R7 ' nebo NRiot a m' znamená vazbu nebo NRÍO, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NR5 nebo N(CR7R7'>n, kde n=0-3;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkeny! nebo substituovaný ’ cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R3 a R3 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl ·· ·· ·· • · · · · nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin, hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino, NR1!?2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkeny1, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cýkloalkěnylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, R1C=O, RiNHC^O, SO2OR1 nebo SO2NRIRI';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC^O, R1NHC=O, SO2R1 nebo SO2OR1 nebo SO2NR1R1’;R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklonebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R1C=O, φφ ΦΦ 99 99999 ·9 · · · · • Φ Φ · · ··· • ·ΦΦ · 9 9 9 • Φ · 9 · φφ · Φ ΦΦ ·· ···RiNHC=O, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NRiRi';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, R1C=O, R!OC=O, R!NHC=0, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R!’NC=O, C=0SR!, SO2R1, SO2OR1 nebo S02NR1R1';R8 a R8 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, COSR1, RiOC=0, RiC=O, RtNHC^O, RiR1'NC=O, SO2OR1, S^OR1, SO2R1, PO3R1R1’, nebo SO2NR1R1';R9 a R9' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl,Π99 999 9 99 9 99 999 99 99 9 9 9 999 9999 •9 99999 9 9 heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklο-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R*C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2Ri, SO2ORI, nebo SO2NRIRI'; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, hetefbcyklonebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, RiC=O, RiOC=O, RiRí'NC=O, SO2R1, S020Rinebo SO2NRIRI’.Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, které obsahují jádro které může mít steroidmimetické účinky (a u kterých není nutná přítomnost přítomnost struktury steroidního typu (např. analoga cyklopentanperhydrofenanthrenu)) jsou nové s tou výhradou že:když E znamená C=0, M a M1 oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-chlorfenyl nebo benzyl jestliže W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-CH2-;ii) G-L- neznamená fenylovou skupinu jestliže W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2- a Y znamená -CH2-; iii) G-L- neznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl, nebo některé (případně substituovaný aryl)~(Ci~C3)alkylové skupiny (například benzyl), jestliže W a Y znamenají -CH2-CH2-; a iv) G-L- neznamená 4-chlor fenylovou ·· ···· ·· ·*·· ·« ·♦ • · · · · • · · · • ··· · · • · · · • ··· · · • · ·· · ·· ··· • · ·· nebo benzylovou skupinu jestliže W a Y znamenají fenylenovou skupinu;když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená benzylovou skupinu jestliže Q znamená -CO2CH3,W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-; a i i)G-L- neznamená fenylovou skupinu jestliže Q znamená methylovou skupinu, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-;když E znamená C=S, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H, Ai a A2 znamenají CH, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená fenylovou skupinu; a když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená Η, Y znamená -CH2-CH2-, a W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená 4-chlorfenylovou skupinu i) jestliže Ai a A2 znamenají C-CH3; a ii) jestliže Ai a znamená C-isopropyl a A2 znamená C-CH.Další popis vynálezuNíže jsou uvedené významy výrazů použité v popisu vynálezu. Uvedené úvodní definice pro skupinu nebo výraz jsou, pokud není uvedeno jinak, platné pro skupinu nebo výraz použité následně v popisu vynálezu jak v individálním významu tak ve významu jako součásti další skupiny.Výrazy alkyl a alk znamenají alkanové radikály (uhlovodíkové) s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahujících 1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takovýchto skupin zahrnují methyl, ethyl, ·· 4· • · · · • · · • ··· · ♦ · ···· ·· *· ···· • * · • ♦ · · · • · ♦ • · · ·· ··« ·« · ·· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· isopropyl, butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl,
- 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, v kterékoli možné skupině navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, následující skupiny: halogen (např. jeden halogenový substituent nebo substituci více halogenovými substituenty tvořícími pak skupiny jako je perfluoralkylová skupina nebo alkylová skupina obsahující skupinu CCI3 nebo CF3) , alkoxy, alkylthio, hydroxy, karboxy (tj. -COOH), alkoxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, amino (tj. -NH2), karbamoyl nebo substituovaný karbamoyl, karbamát nebo substituovaný karbamát, močovinovou skupinu nebo substituovanou močovinovou skupinu, amidinyl nebo substituovaný amidinyl, thiol (-SH), aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -S-aryl, -S-heterocyklus, -S=O-aryl, -S=O-heterocyklus, -S(0)2-aryl, -S(0)2-heterocyklus, -NHS(O)2~ary1, -NHS(O)2-heterocyklus, -NHS(O)2NH-aryl, -NHS(O)2NH-heterocyklus, -P(0)2-aryl,-P(0)2-heterocyklus, -NHP(0)2-aryl, -NHP(0)2-heterocyklus, -NHP(O)2NH-aryl, -NHP(O)2NH-heterocyklus, -0-aryl, -O-heterocyklus, -NH-aryl, -NH-heterocyklus, -NHC=0-aryl, -NHC=0-heterocyklus, -0C=0-aryl, -0C=0-heterocyklus, -NHC=ONH-aryl, -NHC=ONH-heterocyklus, -0C=00-aryl, -0C=00-heterocyklus, -0C=0NH-ary1, -OC=ONH-heterocyklus, -NHC=OO-aryl, -NHC=00-heterocyklus, -C=0NH-aryl, -CO=ONH-heterocyklus, -C=00-aryl, -C=00-aryl, -C=00-heterocyklus, -N(alky1)S(0)2-aryl,-N(alkyl)S(O)2-heterocyklus, -N(alkyl)S(0)2NH-aryl,N(alkyl)S(0)2NH-heterocyklus, -N(alkyl)P(0)2-aryl,-N(alkyl)P(O)2-heterocyklus, -N(alkyl)P(0)2NH-aryl, -N(alkyl)P(O)2NH-heterocyklus, -N(alkyl)-aryl, ·· ·!*· ·· • 9 • · • · · ·· ··· ·· ·· · ·-N(alkyl)heterocyklus, -N(alkyl)C=O-aryl,-N(alkyl)C=0-heterocyklus, -N(alkyl)C=ONH-aryl,-N(alkyl)C=ONH-heterocyklus, -OC=ON(alkyl)-aryl,-OC=ON(alkyl)-heterocyklus, -N(alkyl)C=OO-aryl,-N(alkyl)C=00-heterocyklus, -C=ON(alkyl)-ary1, -C=ON(alkyl)-heterocyklus, -NHS(0)2N(alkyl)-aryl, -NHS(0)2N(alky1)-heterocyklus, NHP(O)2N(alkyl)heterocyklus, -NHC=ON(alkyl-aryl, -NHC=ON(alky1)-heterocyklus, -N(alky1)S(0)2N(alky1)-aryl, -N(alkyl)S(0)2N(alkyl)-heterocyklus,-N(alkyl)P(O)2N(alkyl)-aryl·, -N(alkyl)P(0)2N(alkyl)-heterocyklus, -N(alkyl)C=ON(alkyl)-aryl, a-N(alkyl)C=ON(alkyl)-heterocyklus, rovněž jako OR13, kde uvedený výraz je popsaný níže ve schématu XV.Ve výše uvedených příkladech substituentů mohou skupiny jako aryl a heterocyklické skupiny být případně samy substituované.Výraz alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetezcem o 2 až 12 atomech uhlíku a obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady těchto skupin zahrnují ethenyl a allyl. Výraz substituovaný alkenyl znamená alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, navázanými v kterémkoli dostupném bodu navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako substituční skupiny pro alkylovou skupinu.Výraz alkynyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetezcem o 2 až 12 atomech uhlíku a obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady těchto skupin zahrnují ethynyl. Výraz substituovaný alkynyl znamená alkynylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, • « • · · · · • · · · • ··· e · • · · • · · · · · • · * * • · · • β navázanými v kterémkoli dostupném bodu navázání. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako substituční skupiny pro alkylovou skupinu.Výraz cykloalkyl znamená plně nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 1 a 4 kruzích obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu. Příklady uvedených skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. Výraz substituovaný cykloalkyl žnamená cykloalkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty připojenými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, nitro, kyan, alkyl, substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substitučních skupin alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G. Příklady substituentů zahrnují rovněž spiro-připojené nebo kondenzované cyklické skupiny, zejména cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl.Výraz cykloalkenyl znamená částečně nenasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 1 a 4 kruzích obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu. Příklady uvedených skupin zahrnují cyklobutenyl, cyklopenteny1, cyklohexenyl atd. Výraz substituovaný cykloalkenyl znamená cykloalkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně í až 4 substituenty připojenými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, nitro, kyan, alkyl, substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substitučních skupin alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G.• ·» ♦ .Příklady substituentů zahrnují rovněž spiro-připojené nebo kondenzované cyklické skupiny, zejména cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl.Výrazy alkoxy nebo alkylthio znamenají alkylovou skupinu navázanou vazbou přes kyslík (-^0) nebo v druhém případě vazbou přes atom síry (-S-). Výrazy substituovaný alkoxy nebo substituovaný alkylthio znamenají substituovanou alkylovou skupinu popsanou výše navázanou přeš atom kyslíku nebo v druhém případě přes atom síry.Výraz alkoxykarbony1 znamená alkoxylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu.Výraz alkylkarbonyl znamená alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu. Výraz alkylkarbonyloxy znamená alkylkarbonylovou skupinu navázanou vazbou přes atom kyslíku.Výrazy arylalkyl, substituovaný arylalkyl, cykloalkylalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl a substituovaný heterocykloalkyl znamenají skupiny ze skupiny zahrnující aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklyl navázané přes alkylovou skupinu a v případě uvedení výrazu substituovaný substituované na skupině ze skupiny zahrnující aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklyl a/nebo na alkylové skupině.Výraz aryl znamená cyklickou, aromatickou uhlovodíkovou skupinu o 1 až 5 atomech aromatických kruzích, zejména se vztahuje na monocyklické nebo bicyklické skupiny jako je fenyl, bifenyl nebo naftyl. Pokud uvedená skupina obsahuje dva nebo více aromatických kruhů (např. bicyklická skupina), aromatické kruhy arylové skupiny mohou být spojené v jednom bodě (např. bifenyl) nebo mohou být kondenzované (např. naftyl, fenanthrenyl a podobně). Výraz substituovaný aryl znamená arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 3 substituenty, připojenými v kterékoli dostupné vazebné poloze. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, nitro, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, kyan, alkyl-S(O)m- (m=0, 1 nebo 2), alkyl nebo substituovaný alkyl, a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substituentů alkylové skupiny a jako výhodné substituenty arylové skupiny ve významu G. Příklady substituentů rovněž zahrnují kondenzované cyklické substituční skupiny jako je heterocyklyl nebo cykloalkenyl, nebo substituovaný heterocyklyl nebo cykloalkenyl.Výraz karbamoyl znamená skupinu -CONH-, která je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklyl, alkyIkarbonyl, hydroxy, a substituovaný dusík). Výraz karbamát znamená skupimi -O-CO-NH-, která je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako jsou skupiny uvedené výše). Výraz močovina znamená skupinu -NH-CO-NHkterá je navazaná jedním koncem na zbytek molekuly a druhým koncem k atomu vodíku nebo k organické skupině (jako jsou skupiny uvedené výše). Výraz amidinyl znamená skupinu -C(=NH)(NH2). Výrazy substituovaný karbamoyl, substituovaný karbamát, substituovaná močovina a substituovaný amidinyl znamenají uvedenou karbamoylovou, karbamátovou, močovinovou nebo amidinylovou skupinu které jsou popsané výše, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno organickou skupinou • · • 9 9 9 ·· 99 » · · « * * « • · 9 ·· · • · · • · · • · · · • · · 9 • •90 (jako jsou skupiny uvedené výše).Výrazy heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo- se vztahují na plně nasycené nebo částečně nebo plně nenasycené, včetně aromatických (tj. heteroarylové) cyklické skupiny (například 4- až 7členné monocyklické, 7- až llčlenné bicyklické nebo 10- až lóčlenné tricyklické kruhové systémy) obsahující nejméně jeden heteroatom v nejméně jednom atomy uhlíku tvořeném kruhu. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, atomy kyslíku a/nebo atomy síry, kde heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík a síru mohou být případně oxidované a atomy dusíku mohou být případně kvarternizované (výraz heteroarylium znamená heteroarylovou skupinu obsahující kvarterni atom dusíku a mající tak kladný náboj).Heterocyklická skupina může být připojená ke zbytku molekuly přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku kruhu nebo kruhového systému. Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, hexahydrodiazepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydropyranyl·, morfolínyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon,1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl a podobně. Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují indolyl, isoindolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, • 44 44 » ► · · 14 4 ·» • · · · · · » · * • 4 · · '· 4 4 • 4 · 44« benzothienyl, chinuklidinyl, chinolyl, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, benzofurazany1, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako furo[2,3-c]pyridiny!, fůro[3,2-b]pyridinyl nebo fůro [2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazoliny1 (jako je
- 3,4-dihydro-4-oxochinazoIinyl), triazinylazepinyl, tetrahydrochinolinyl a podobně. Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolýl, benzindolyl, fenanthrolinyl, akridinyl, fenanthridinyl, xanthenyl a podobně.Výrazy substituovaný heterocyklus, substituovaná heterocyklická” a substituovaná heterocyklo- skupina (jako je substituovaná heteroarylová skupina znamená hetrocyklus nebo hetrerocyklickou nebo heterocyklo-skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty navázanými v kterékoli dostupné poloze pro připojení. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, nitro, oxo (tj. =0), kyan, alky1-S(O)m- (m=0, 1 nebo 2), alkyl nebo substituovaný alkyl a rovněž skupiny uvedené výše jako příklady substituentů alkylové skupiny a skupiny uvedené výše jako výhodné skupiny heterocyklické skupiny ve významu G.Výraz kvarterní dusík znamená čtyřvazný pozitivně nabitý atom dusíku zahrnující například pozitivně nabitý atom dusíku v tetraalkylamoniové skupině (jako je např.tetramethylamonium, N-methylpyridinium), pozitivně nabitý dusík v protonovaných amoniových sloučeninách (např.trimethylhydrogenamonium, N-hydrogenpyridium), pozitivně nabitý dusík v amin-N-oxidech (jako je např. N-methylmorfolin20-N-oxid, pyridin-N-oxid) a pozitivně nabitý dusík vN-aminoamoniové skupině (jako je např. N-aminopyridinium).Výraz halogen nebo halo znamená chlor, brom, fluor nebo jod.Výrazy hydroxylamin a hydroxylamid se vzhauje na skupinu OH-NH respektive na skupinu OH-NH-CO-.jesliže funkční skupina je označená jako chráněná, znamená to, že uvedená skupina je modifikovaná tak aby došlo ke zmírnění, zejména k vyloučení nežádoucích vedlejších reakcí v chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro způsoby podle vynálezu a sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení jen na ně, skupiny popsané ve standardních pracech v oboru jako je práce autorů Greene T.W. a sp., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.(1991).Pokud je v této přihlášce použit výraz (CRR)n, uvedený výraz znamená případně substituovaný alkylový řetězec spojující dva fragmenty ke kterému je navázaný, kde délka řetězce je určena rozmezím definovaným hodnotou n. Příkladem je hodnota n=0-3, z čehož vyplývá že mezi dvěma fragmenty připojenými k primární a terminální (CRR) jednotce jsou navázané nula až tři fragmenty. V případě kdy výraz n znamená nulu (n=0), pak (CRR) spojující oba fragmenty znamená vazbu.Pokud není uvedeno jinak, předpokládá se, že heteroatom s volnými vazbami má uvedené vazby obsazené dostatečným počtem atomů vodíku potřebných k doplnění vazeb.Divalentní skupiny, například skupiny ve významu W (např. NR9-CR7R7') mohou být navázané ke zbytku molekuly libovolnou ··· • * stranou (např. výše uvedená skupina ve významu W může být navázaná v seskupení -Ai-NR9-CR7R7'-A2- nebo v seskupení -Ai-CR7R7,-NR9-A2-). I IKarboxylátový anion znamená negativně nabitou skupinu -coo-.Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě jejich solí. Odkaz na sloučeninu Obecného vzorce (I) znamená, pokud není uvedeno jinak, i uvedenou sloučeninu ve formě soli. Výraz sůl (soli) použitý v tomto textu znamená soli s kyselinami nebo s bázemi připravené s anorganickými a/nebo organickýmui kyselinami a bázemi. Kromě toho, jestliže sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje bazickou skupinu jako je, ale bez omezení na uvedené skupiny, pyridinová nebo imidazolová skupina, a kyselou skupinu jako je, ale bez omezení pouze na uvedenou skupinu, karboxylová kyselina, mohou se tvořit zwitterionové sole (vnitřní sole), které výraz sůl(sole) použitý v tomto popisu rovněž zahrnuje. Výhodné jsou soli farmaceuticky přijatelné (tj. netoxické, fyziologicky přijatelné), i když vhodné mohou být i další soli, které je možné použít například při izolaci nebo v čistících stupních použitých v průběhu přípravy. Soli sloučenin obecného vzorce (I) je možné připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s vhodným množstvím kyseliny nebo baze, jako je ekvivalentní množství, v prostředí ve kterém se připravená sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následnou lyofilizací.Sloučeniny obecného vzorce ,(I) které obsahují bazickou skupinu jako je, ale bez omezení jen na ně, amin nebo pyridinový nebo imidazolový kruh, mohou tvořit sole s různými organickými a anorganickými kyselinami. Příklady adičních solí ··· «• 9 s kyselinami zahrnují acetáty (jako jsou acetáty vzniklé s kyselinou octovou nebo s trihalogenoctovou kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová), adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, boráty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsul fáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, bydrojodidy, hydroxyethansulfonáty (např. 2-hydroxyethansulfonáty), laktáty, maleáty, methansulfonáty, naftalensulfonáty (např. 2-naftalensulfonáty), nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, peroxosulfáty, fenylpropionát (např. 3-fenylpropionáty), fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty (jako sulfáty vzniklé s kyselinou sírovou), sulfonáty (jako jsou sulfonáty uvedené výše), tartráty, thiokyanáty, toluensulfonáty jako jsou tosyláty, undekanoáty a podobně.Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující kyselou skupinu jako je, ale bez omezení jen na tuto skupinu, karboxylová kyselina, mohou tvořit sole s různými organickými a anorganickými bázemi. Příklady solí s bázemi zahrnují amonné sole, sole alkalických kovů, sole kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté sole, sole s organickxfrni bázemi (například s organickými aminy) jako jsou benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy (vzniklé sΝ,Ν-bis(dehydroabietyl)ethylendiaminem), N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glykamidy, terc-butylaminy a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin, a podobně. Bazické, dusík-obsahující skupinu je možné kvarternizovat prostředky jako jsou nižší alkylhalogenidy (např. methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy), dialkylsulfáty (např.dimethyl-, diethyl-, dibutyl-, a diamylsul fáty), ·♦ ·· • · · · • · · • φ ·· 4 • · ···· 99 • · · · · · * ΦΦ halogenidy s dlouhým řetězcem (např. decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy), aralkylhalogenidy (např. benzyla fenethylbromidy) a dalši.Vynález rovněž zahrnuje pro léčiva a solváty sloučenin podle vynálezu. Výraz proléčivo použitý v tomto popisu znamená sloučeninu která po podání danému subjektu podléhá chemické konverzi metabol ickýtni nebo chemickými způsoby za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její sůl nebo jejího solvát. Solváty sloučeniny obecného vzorce (!) zahrnují například hydráty.Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou existovat v tautomerních formách (například ve formě amidonebo iminoetheru). Všechny uvedené tautomerní formy se pokládají za součást vynálezu.Vynález rovněž zahrnuje všechny stereoisomery sloučenin podle vynálezu (například stereoisomery vzniklé díky přítomnosti asymetrických uhlíků na různých substituentech), které zahrnují enantiomerní formy a diastereomerní formy. Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle vynálezu mohou být například prosté jiných isomerů (například ve formě Čistého nebo v podstatě čistého optického isomeru majícího specifickou aktivitu), nebo to mohou být směsi, například racemáty, nebo směsi všech isonerů nebo směsi jen některých zvolených stereoisomerů. Chirální centra podle vynálezu mají konfiguraci S nebo P podle definice IUPAC 1974 Recommendations. Pacemické formy je možné rozštěpit fyzikálními způsoby jako je například frakční krystal izace, separace nebo krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chromatografií na chirálních kolonách. Jednotlivé optické isomery je možné připravit z racemátů s použitím vhodných způsobů, zahrnují, ·» ·» * · · · • · · • ··· · • « ·· · · + * • · · • · · · ·* ·· • · ··· ·9 9 9 • · · 9 · • · · 9 ·♦ 999 ale bez omezení na uvedené způsoby, například tvorbou opticky aktivní kyseliny a následnou krystalizací.Vynález rovněž zahrnuje všechny konfigurační isomery, a to jak jejich směsi tak jejich čisté formy. Definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje jak cis(Z) tak trans(E) alkenové isomery rovněž jako cis a trans isomery v cyklických uhlovodíkových a heterocyklických kruzích.Skupiny a substituenty zahrnuté v uvedeném popisu je možné volit tak aby poskytovaly stabilní části molekuly a stabilní sloučeniny.Způsoby přípravySloučeniny podle vynálezu je možné připravit způsoby znázorněnými ve schématech I až XV. Pracovníci v oboru snadno dokáží zvolit vhodná rozpouštědla, teploty, tlaky a další podmínky reakcí. Výchozí složky jsou obchodně dostupné, nebo je v možnostech pracovníků v oboru je snadno připravit, nebo se jednoduchým způsobem připraví způsoby znázorněnými v diagramech 1 až 3. Při přípravě uvedených sloučenin je možné použít kombinační způsoby, například v případech kdy meziprodukty obsahují skupiny vhodné pro použití těchto způsobů. Viz rovněž následující alternativní způsoby které ie možné použít při přípravě sloučenin podle vynálezu:Tetrahedron, 27, 3119 (1971); Tetrahedron, 30, 2977 (1974); Tetrahedron .Let., 31, 2631 (1969); .T.Org .Chem. , 35, 3097 (1970); Bul1.Chem.Soc.Jpn67, 3082 (1994);Bul 1.Chem.Soc.Jpn., 65, 61 (1992); evropský patent (EP) č. 406119; U.S.patent č.4,397,857; Pons a sp., Eur.J.Org.Chem., 853-859 (1998); Kucharczyk a sp., J.Med.Chem., 1654-1661 (1993); a německý patent (DE) dokument č. 3227055.·· ·· • · · · · • · · · • 4 ·· · » • · · •••· 4·
- 4 · »· «·«·Všechny dokumenty citované v popisu vynálezu rovněž jako dokumenty citované ve způsobech přípravy jsou plně včleněné do textu odkazem. V těchto případech se uvedené dokumenty nepokládají za součást dosavadního stavu v oboru.Schéma IZ2 = S, O, NH, NR6Podle schématu I je možné sloučeniny obecného vzorce (I) připravit z azabicyklo-3-ethylkarboxylátových meziproduktů obecného vzorce (II). Meziprodukty obecného vzorce (II) mohou pracovníci v oboru připravit syntetickými postupy popsanými v Bul 1.Chem.Soc.Jpn., 65, 61 ¢1992), Tetrahedron Lett. 31, 2603 (1990), Chem.Commun. 597 (1997), Tetrahedron Lett. 38, 4021, (1997), Tetrahedron lett. 40, 7929 (1999), Synlett. 1, 29 (1991), J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1601 (1988),J.Org.Chem. 31, 1059 (1966), Synthesis 10, 925 (1990), Tetrahedron Lett. 40, 8447 (1999), U.S.patent č.4775668 a EP č. 266576 a citace tam uvedené (kde uvedené práce jsou plně včleněné do tohoto popisu odkazem). Kromě racemické směsi sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit jednotlivé antipody, například způsoby popsanými ve výše uvedených pracech. Příklady způsoby sloučenin obecného vzorce (II) jsou dále popsané níže v diagramech 1 až 3.Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) s ·· • · « • · • ··« meziproduktem obecného vzorce Z2=C=N-L-G se připraví meziprodukt obecného vzorce (III). Meziprodukty obecného vzorce Z2=C=N-L-G je možné připravit například z obchodně dostupných isokyanátů, thioisokyanátů a karbodi imidfi nebo způsoby známými pracovníkům v oboru. Meziprodukt obecného vzorce (III) je možné zahřívat bez baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU nebo triethylamin za zisku sloučeniny obecného vzorce (IV), což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená C=Z2. Jednotlivé optické isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) rovněž označované jako antipody) je možné připravit například použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery (endonebo exo-isomery) sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma II vil ’ Schéma II znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle kterého se meziprodukt obecného vzorce (II) zupracuje s činidlem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl v přítomnosti baze jako je NaHCO3 za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (V). Prostředek podobný fosgenu obecnéhoΦ φ φ φ φ φvzorce Cl-E-Cl lze připravit z obchodně dostupných zdrojů nebo se připraví způsoby v oboru známými. Alternativně je možné v tomto stupni a i v jiných místech schémat kde to je na místě, použít místo Cl-E-Cl ekvivalenty fosgenu jako jsou karbonyldiimidazoly. Meziprodukt obecného vzorce (V) je pak možné podrobit reakci s aminem obecného vzorce H2N-L-G v přítomnosti baze jako je diisopropylamin nebo triethylamin, v přítomnosti kondenzačního činidla jako je DMAP nebo bez přítomnosti tohoto činidla, za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (VI). Aminové meziprodukty obecného vzorce H2N-L-G je možné získat z obchodně dostupných zdrojů nebo je možné je připravit způsoby známými v oboru, Meziprodukt obecného vzorce (VI) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (VII) zahříváním bez baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU nebo triethylamin. Sloučenina obecného vzorce (VII) je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma IIIVIISchéma III znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), podle kterého se meziprodukt obecného vzorce (II) zmýdelní na kyselinu obecného vzorce (VIII) zpracováním s baží jako je hydroxid sodný. Kyselinu je pak možné kondenzovat s aminem obecného vzorce H2N-L-G prostřednictvím různých kondenzačních prostředků jako jsou například prostředky popsané v práci The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 2.vydání., Bodanszy Miklos, 1993 (která je plně včleněná do tohoto textu odkazem) za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (IX). Meziprodukt obecného vzorce (IX) je pak možné zahřívat bez přítomnosti baze nebo v přítomnosti baze jako je triethylamin s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (VII) což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které M a M' každý znamená vazbu a E znamená 0=72, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma IVW~^A2 a5„0^\YCNII «· · · *· ··« ·Schéma IV znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých E znamená C=Z2 a Z2=N-CN, který zahrnuje zpracování meziproduktu obecného vzorce (II) se substituovanou kyanthiomočovinou obecného vzorce NC-NH-C(S)-NH-L-G v přítomnostui ve vodě rozpustného kondenzačního prostředku (WSCD) jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid způsobem popsaným v Tetrahedron. Let. 30, 7313 (1989) (uvedená práce je plně včleněná do tohoto textu odkazem)za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (X).Substituované kyanthiomočoviny obecného vzorceNC-NH-C(S)-NH-L-G je možné získat z obchodně dostupných zdrojů nebo je možné je připravit způsoby známými v oboru.Meziprodukt obecného vzorce (X) je pak možné zahřívat bez přítomnosti baze nebo v přítomnosti baze jako je DBU za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (XI) což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které E znamená C=N-CN a M a M' každý znamená vazbu. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma V γXII Z2P-X baze γIV z2Schéma V znázorňuje způsob, kterým je možné sloučeninu ♦ · · · ··· · · obecného vzorce (XII), což je sloučenina obecného vzorce (I) ve které Q=H, převést na sloučeninu obecného vzorce (I) ve které Q znamená substituenty uvedené výše jiné než vodík, zpracováním s baží jako je LDA a alkylhalogenidem jako je methyljodid, výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při nízkých teplotách (např. -78 °C) za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (IV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2 . Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například s použitím odpovídajících endo- nebo exo-isomerů sloučeniny obecného vzorce (XII), nebo separací připravené směsi standardními způsoby. Sloučeniny obecného vzorce (XII) je možné připravit například způsobem popsaným ve schématu I kde Q=H.Schéma VI modifikovaná Merrifieldova pryskyřiceO—\II l\ Q Π11. boc2o w— -► 'vi 7 OH2. INNaOHBOČXlilZ2 - S, O, NH, NR6XV ** ···· • · · * * · · · • · · • ··· • · *··· ··Schéma VI znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) na tuhých nosičích. Výše uvedený způsob umožňuje tvorbu knihovny sloučenin obecného vzorce (I) například standardními automatizovanými způsoby syntézy na tuhých nosičích. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) s chránícím prostředekm jako je di-terc-butylkarbonát, a následnou hydrolýzou esterové skupiny zpracováním s baží jako je hydroxid sodný se připraví meziprodukt obecného vzorce (XIII). Meziprodukt obecného vzorce (XIII) je pak možné připojit na tuhý nosič jako je modifikovaná Merrifieldova pryskyřice zpracováním s kondenzačním prostředkem jako je2,6-dichlorbenzoylchlorid v přítomnosti pyridinu a DMF za vzniku meziproduktu na tuhém nosiči obecného vzorce (XIV). Odstranění chránící skupiny je možné provést zpracováním s kyselinou jako je kyselina trífluoroctová v DMF za pomoci ultrazvuku, kde uvedeným způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (XV), kterou je dále možné podrobit reakci s meziproduktem obecného vzorce Z2=C=N-L-G a získat tak meziprodukt obecného vzorce (XVI). Konečný produkt obecného vzorce (IV) je možné připravit a uvolnit z tuhého nosiče zahříváním meziproduktu obecného vzorce (XVI) s baží jako je DBU nebo bez použití baze. Sloučenina obecného vzorce (IV) je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená OZ2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separaci racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.• ·· · ·· ··9 · · · » • » · · * 999 9 9 9 • ·999999 99 ·· «t ··«· • β • · ··9 9 99 9 99 9 9 9 • 9 9 999 99V ° ΐ Α1-κι o^\Ε = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2 hk. JiNa schématu VII je znázorněný alternativní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (I) na tuhém nosiči. Sloučeninu obecného vzorce (XV) je možné snadno připravit způsobem popsaným ve schématu (VI). Meziprodukt obecného vzorce (XV) je možné zpracovat s baží jako je triethylamin nebo NaHCCh nebo bez použití baze s fosgenu podobným prostředkem obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak meziprodukt obecného vzorce (XVII). Meziprodukt obecného vzorce (XVII) je pak možné podrobit reakci s aminem obecného vzorce H2N-L-G v přítomnosti baze jako je diisopropylamin s kondenzačním prostředkem jako je 4-dimethylaminopyridin nebo bez kondenzačního prostředku za výtěžku meziproduktu obecného vzorce (XVIII). Konečný produkt obecného vzorce (VII) je možné připravit a uvolnit z tuhého nosiče zahříváním meziproduktu obecného vzorce (XVIII) s haz-í jako je DBU nebo bez použití baze. Sloučenina obecného vzorce (VII) je sloučenina obecného vzorce (I), kde M1 a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2j S02, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné ·« ···· • · • >·· • · F • · ·· « * » • t «·»·· ·<* ··· « ·· «· ···9« * · « • · · • · ·9 · · · *>9 ·» připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma VIII l\. Q ί1 wv-l 'AuΌ-'-'Χ cix Xi l\ Q ,zi w-iA2yí_/'O-^\E-CI VYH2N—L' a,.—r10 bazeN-RE-NXXIII L /G í\ Q Π1 w-l^xXXII-N' o\ H 310E—NH VIKH L-G >h2POONH-R10E = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2 l-gMeziprodukt obecného vzorce (VI) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu II. Na schématu VIII je znázorněný způsob, kterým se zpracováním meziproduktu obecného vzorce (VI) se substituovanýmO-difenylfosfinhydroxylaminem obecného vzorce PluPOONH-R10 a hydridem draselným podle prací popsaných v Synthesis, 7,592 (1982) a v Tetrahedron Let., 29, 1777 (1988) (které jsou obě plně včleněné do tohoto popisu odkazem) připraví meziprodukt obecného vzorce (XXII). Meziprodukt obecného vzorce (XXII) je pak možné zahříváním s baží jako je triethylaminnebo bez použití baze převést na sloučeninu obecného vzorce (XXIII) což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M znamená vazbu, M' znamená NR10 a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXIII) je možné připravit například s použitím4 4 4 4 •4 4 4 ···· 4 4 » · 4 4 4 · · * · 4 4 4 4 4 · 4 ··· · · · · 4 4 φ4 44 4 4 4« směsi standardními jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné získat například separaci připravené způsoby.1~ΝχSchéma IX B0C kondenza< XIII prostředMeziprodukt obecného vzorce (XIII) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu (VI). S použitím způsobu znázorněného ve schématu IX se kyselý meziprodukt obecného vzorce (XIII) kondenzuje s aminem obecného vzorce H2N-L-G s použitím různých kondenzačních prostředků jako jsou prostředky popsané ve schématu III za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (XXIV). Zpracováním meziproduktu obecného vzorce (XXIV) s hydridem draselným a substituovaným O-difenylfosfinylhydroxylaminem obecného vzorce Ph2POONH-R10 způsobem popsaným ve schématu VIII a následným sejmutím BOC chránící skupiny zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová se připraví meziprodukt obecného vzorce (XXV). Získaný meziprodukt obecného vzorce (XXV) je možné zpracovat s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak meziprodukt, který je pak možné zahříváním, v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo v nepřítomnosti baze, převést na sloučeninu obecného vzorce (XXVI), což je sloučenina • · · · · obecného vzorce (I), kde M’ znamená vazbu, M znamená NR10 a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXVI) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXVI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma XXIII \ocMeziprodukt obecného vzorce (XXIV) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu IX. Podle způsobu znázorněného na schématu X, se meziprodukt obecného vzorce (XXIV) zpracuje s prostředky pro tvorbu hydroxylamidové skupiny jako je TMS-C1 s následným zpracováním s M0O5(DMF)2 jak je popsané v pracech v J.Org.Chem., 54, 5852 (1989) a v J.Org.Chem., 59, 8065 (1994) (kde obě práce jsou plně včleněné do tohoto popisu odkazem) a kde sejmutím BOC skupiny prostředkem jakým je ethanol nasycený plynným HC1 se připraví hydroxylamidový meziprodukt obecného vzorce (XXVII). Získaný meziprodukt obecného vzorce (XXVII) je možné zpracovat s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl a získat tak sloučeninu obecného vzorce (XXVIII), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M znamená O, M* znamená vazbu, a E znamená C=Z2, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery získat například způsoby.sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) je možné separací připravené směsi standardnímiSchéma XIHGXXXIICl l\ Q W-|A2 'A!.IGE = C=Z2, SO2, P=OR2, P=OOR2N e~nh VI L-G bazeVIIZpůsobem znázorněným na schématu XI se zpracováním meziproduktu obecného vzorce H2N-L-G s prostředkem podobným fosgenu obecného vzorce Cl-E-Cl provedeným podle práce uvedené v Oppi.Briefs 17, 235 (1985) připraví meziprodukt obecného vzorce (XXXII). Meziprodukt obecného vzorce (XXXII) je pak možné podrobit reakci s meziproduktem obecného vzorce (II) a připravit tak meziprodukt obecného vzorce (VI). Jak je popsané ve schématu II, meziprodukt obecného vzorce (VI) je možné snadno převést na meziprodukt obecného vzorce (VII), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená C=Z2, SO2, P=OP2 nebo P=OOR2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi • · · · · · · · « * # ......• *·· ··« · · « I φ * · ♦ · ·»··· ♦··· ·· ·· ··· ·· 41 standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorče (VIT) je možné získat například s použitím odpovídajících endo- nebo exo-isomerů sloučeniny obecného vzorce (II), nebo separací připravené směsi standardními způsoby.NaOH /Q 7Vi/—ΙΑ2~Ύ Ζ,Μ NS,/G x>H R7Schéma XIIv.wXKHNHVlilY kondenzační prostředek bazeXXXIV A1-N+ η l V-HR7 XXXIII1\Sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné snadno připravit způsobem znázorněným ve schématu III. Způsobem znázorněným na schématu XII se zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IX) s aldehydovým činidlem obecného vzorce R7CHO, které je možné snadno získat z obchodně dostupných zdrojů nebo snadno připravit obecně známými způsoby, připraví iminový meziprodukt obecného vzorce (XXXIII). Zpracováním meziproduktu obecného vzorce (XXXIII) s baží jako je DBU se připraví sloučenina obecného vzorce (XXXIV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená CHR7. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.«· ·· ·· ···· ·· ···· ··*· · · · a « · aa a a a a a · a a a a a a a a a a a · · · a a a a a a a a a · ···· a» aa ··· aa ··Schéma XIIIRaney nikl ->.z2 = sYXXXVSloučeninu obecného vzorce (IV) kde Zž=S je možné snadno připravit způsobem popsaným ve schématu I. Podle schématu XIII se zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IV), kde Z2=S, s prostředkem umožňujícím redukční eliminaci síry jako je Raneyův nikl připravit sloučeninu obecného vzorce (XXXV), což je sloučenina obecného vzorce (I), kde M' a M každý znamená vazbu a E znamená CH2. Jednotlivé antipody sloučeniny obecného vzorce (XXXV) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální a nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXV) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.Schéma XIV1\ Q í?νφ-ρς 1'-NHO^\H kondenzačníXXXVIII • ·0 0 0 0 0 0 » 0000 00« 0 0Na schématu XIV je znázorněný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém se meziprodukt obecného vzorce (II) (kde Zi znamená 0) zmýdelní na kyselinu obecného vzorce (VIII) zpracováním s baží jako je hydroxid sodný. Získanou kyselinu je pak možné kondenzovat s aminem obecného vzorce H2N-L-G prostřednictvím různých kondenzačních prostředků, například prostředků popsaných v práci The Practice of Peptide Synthesis, Springer-verlag, 2.vydání, Bodanszy Miklos, 1993 (plně včleněné do tohoto popisu odkazem) za výtěžku amidového meziproduktu obecného vzorce (IX).Meziprodukt obecného vzorce (IX) je pak možné zpracovat s prostředkem obecného vzorce R7R7'-C-X*X2 (kde X1 a X2 každý nezávisle znamená F, Br, Cl, nebo I, nebo X1 a X2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu C=0) a získat tak sloučeninu obecného vzorce (XXXVI) což je sloučenina obecného vzorce (I), ve které Zi znamená 0, M a M' znamenají vazby a E znamená CR7R7' (jako v případech, kdy jeden z R7 a R7' znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-^alkyl nebo Ci - ihalogenalkyl a druhý znamená 1000=0) .Jestliže meziprodukt obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 znamená keton (X1 a X2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu C=O), aminy obecného vzorce (IX) je možné s výše uvedenými karbonylovými meziprodukty například v přítomnosti hydroxidu sodného ve vodě při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C způsoby popsanými v práci autorů Johnson D.A. a sp., J.Org.Chem. 31, 897 (1966) a v práci autorů Uozumi a sp., Tetrahedron Letters, 42, 407-410 (2001) (viz výše uvedené schéma XII, kde meziprodukt obecného vzorce R7R7'~C-XÍ'X2 znamená aldehyd). Jestliže meziprodukt obecného vzorce R7R7'-C-XlX2 znamená dihalogenid (X1 a X2 znamenají halogeny), uvedenou kondenzaci lze provést například zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce (IX) a R7R7'-C-XIX2 v přítomnosti • · · · ·(*·· · » · · · · ·· · · · · · ♦ · · · • ··· · · · · * · · · • · · · «··«· ···· 90 99 999 9· 99 baze v inertním rozpouštědle. Výhodné dihalogenidy obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 jsou ethyl-bromfluoracetát a ethyl-bromdifluoracetát. Příklady vhodných baží zahrnují uhličitany alkalickcých kovů jako je uhličitan draselný, sodný a lithný, a hydridy jako je hydrid sodný. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; estery jako je ethyl-acetát; amidy jako je dimethylformamid; a acetonitril. Ačkoliv cyklizace sloučenin obecných vzorců (IX) a R7R7'-C-X1X2 může probíhat při teplotě místnosti, reakce se výhodně provede zahříváním při teplotě vyšší než je teplota místnosti. Dihalogenidy, aldehydy a ketony obecného vzorce R7R7'-C-X1X2 je možné připravit známými způsoby a mnohé z nich jsou obchodně dostupné. Viz například March, J.Advanced Organic Chemistry,3.vydání, John Wiley, New York, 1985. Další způsoby syntézy které je možné použít pro konverzi sloučenin obecného vzorce (IX) na sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) jsou způsoby analogické způsobům popsaným ve WO-9414817, U.S.5,643,855, WO-0107440, WO-9910313, WO-99103Í2 a JP-46016990 a v těchot spisech citovaných pracích. Jednotlivé optické isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) (rovněž označované jako antipody) je možné připravit například s použitím jednotlivých odpovídajících antipodů sloučeniny obecného vzorce (II) nebo separací racemické směsi standardními způsoby. Individuální σ nebo β isomery sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) je možné získat například separací připravené směsi standardními způsoby.• 9 · · • 99 9 9*9 9Schéma XV R XXXVI»R7' = R1, COOR1, CONR1R1’, Cl, F, Br, I, CN, OR1, R1C=O, SOjOR1, SO2NR1R1'Schéma XV znázorňuje možný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde Zi znamená 0, M a M' znamenají vazby a E znamená CR7R7'spočívájící v transformaci imidazolinonů obecného vzorce (XXVII). Hydrolýzou esteru obecného vzorce (XXXVII) například hydroxidem sodným v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol při asi 0 °C až 50 0C se připraví odpovídající karboxylová kyselina. Získanou kyselinu je možné převést na odpovídající ester (R7'=COOR1) nebo amid (R7=CONR1R1') obecného vzorce (XXXVIII) zpracováním s thionylchloridem nebo oxalylchloridem za vzniku chloridu kyseliny a s následným zpracováním s vhodným alkoholem Ri-OH nebo respektive s aminem H-NR1!?1 ’ .Zpracováním uvedeného chloridu kyseliny s amoniakem se připraví nesubstituovaný amid R7=CONH2, který je možné dehydratovat obvyklými způsoby na nitril, R7=CN.Alternativně je možné esterifikaci karboxylové kyseliny provést reakcí kyseliny s vhodným alkylhalogenidem v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě od asi 0 °C do asi 60 °C a připravit tak ester obecného vzorce (XXXVIII) • Φ φφ φφ φφφφ ·· ΦΦΦΦΦΦΦΦ φφφ φφ · φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ (R7=COOR1).Amid sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII) (R7=CONR1R!') je možné rovněž připravit kondenzací 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) mezi karboxylovou kyselinu a vhodný amin H-NRiR1’. Způsob s použitím DCC je popsaný autory Bodanszky M. , a Bodanszky A., v Practice of Peptide Synthesis, Vol.21; Springer-Verlag, New York: (1984).Redukcí uvedené karboxylové kyseliny nebo esteru redukčním prostředkem jako je hydrid hlinitý v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě například 0 °C až 80 °C se připraví odpovídající alkohol sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII) kde R7=CH2OH.Zpracováním uvedeného alkoholu s R13-halogenidem (kde R13 znamená alkylovou skupinu (např. Ci-Csalkyl), nebo substituovanou alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu (např. Ci-C&alkenylovou skupinu) nebo substituovanou alkenylovou skupinu; cykloalkylovou (např. Ca-Cscykloalkyl.) skupinu nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu; heterocykloalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu; arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu (substituovanou například alkylovou skupinou a dalšími substituenty); heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu (například heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl jako je heteroaryl substituovaný alkylovou skupinou nebo dalšími skupinami), v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle jako je acetonitri1, se připraví sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII), kde R7'= CH2OR13.Další substituce ve významu R7'je možné získat transformací skupiny C02Et sloučenin obecného vzorce (XXXVII)9 · · · · · • · · · · · · ·· · • ♦ · · ···« · · · « ·«· · · · - · · * · · • · » · · · · « · ···· «· ·· ··· 99 ·· s použitím reakci pro transformaci funkčních skupin známých v oboru.Schéma XVIXXXIX XLSchéma XVI znázorňuje další přístup včleňování substituentů do sloučeniny obecného vzorce (I). Podle schématu XVI je možné sloučeninu obecného vzorce (XXXIX), kterou je možné připravit podle schémat uvedených výše, inkubovat v přítomnosti vhodného enzymu nebo mikroorganismu za tvorby hydroxylováného analogu obecného vzorce (XL). Uvedený způsob je možné použít k přípravě regiospecifických a rovněž enantiospecifických včlenění hydroxylové skupiny do molekuly obecného vzorce (XXXIX) pomocí specifického mikroorganismu nebo více různých mikroorganismů. Uvedené mikroorganismy mohou být bakteriálního, kvasnicového nebo houbového původu a je je možné získat ze zdrojů jako je ATCC nebo je možné je identifikovat jako vhodné pro použití v uvedeném způsobu způsoby známými v oboru. Sloučenina obecného vzorce (XL) je sloučenina obecného vzorce (I), kde Y má význam uvedený výše a Ai a A2 výhodně znamenají CR7.99 99··9 9 ·· ·· 99·· • 99 9 9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 · · 99 999 t 9 9 9 » * 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 99Schéma XVIIXLI XLIISchéma XVII znázorňuje další přístup včleňování dalších substitučních skupin do sloučeniny obecného vzorce (I). Podle schématu XVII je možné sloučeninu obecného vzorce (XLI), kterou je možné připravit podle schémat uvedených výše, inkubovat v přítomnosti vhodného enzymu nebo mikroorganismu za tvorby diolového analogu obecného vzorce (XLII). Uvedený způsob je možné použít k přípravě regiospecifických a rovněž enantiospecifických transformací sloučeniny obecného vzorce (XLI) na 1-2 diol obecného vzorce (XLII) pomoci specifického mikroorganismu nebo více různých mikroorganismů. Uvedené mikroorganismy mohou být bakteriálního, kvasnicového nebo houbového původu a je je možné získat ze zdrojů jako je ATCC nebo je možné je identifikovat jako vhodné pro použití v uvedeném způsobu způsoby známými v oboru. Sloučenina obecného vzorce (XLII) je sloučenina obecného vzorce (I), kde Y má význam uvedený výše a Ai a Á2 výhodně znamenají CR7.Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy znázorněné vé schématech XVI a XVII.Podle jednoho provedení vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XL) znázorněného • « • · · ·XL kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, zahrnující stupně ve kterých se sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (XXXIX) nebo její sůl:XXXIX kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, uvede do styku s enzymem nebo s mikroorganismem schopným katalyzovat hydroxylaci uvedené sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) na sloučeninu obecného vzorce (XL) a uskutečnit uvedenou hydroxylaci.Podle dalšího provedení vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XLII) znázorněného níže nebo její soli: ,XLIIOH kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, zahrnující stupně ve kterých se sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (XLI) nebo její sůl:Z.XLI kde uvedené symboly mají význam uvedený výše, uvede do styku s enzymem nebo s mikroorganismem schopným katalyzovat otevření epoxidového kruhu uvedené sloučeniny obecného vzorce (XLI) za tvorby sloučeniny obecného vzorce (XLII) a uskutečnit uvedené otevření kruhu a tvorbu diolu.Způsoby podle vynálezu zahrnují všechny stereokonfigurace na nespecifikovaných chirálních centrech sloučenin obecných (XXXIX), (XL), (XLI) a (XLII) jak samotné (tj. v podstatě prosté dalších stereoisomerů) nebo ve směsi s ostatními stereoisomerními formami. Výhodné provedení vynálezu zahrnuje selektivní konverzi jednoho isomerů (např, preferenční hydroxylaci exo-isomeru vzhledem k endo-isomeru) při použití směsi isomerů ke konverzi. Výhodným provedením vynálezu je rovněž selektivní konverze jednoho isomerů (např.preferenční hydroxyláce na exo-straně exo-isomeru vzhledem k endo-straně endo-isomeru nebo regioselektivní otevření epoxidu vedoucí pouze k jednomu ze dvou možných regi o-i some.rů trans-diolu). Výhodným provedením vynálezu zahrnuje rovněž hydroxylaci achirálníbo meziproduktu vedoucí k tvorbě hydroxylovaného produktu ve formě jednoho optického isomerů.• 9 99 ♦ 9 9 9 • 9 ·9 9999 ·999.9 9999 999· 9 · 9·*·9 9 9 9 9 9 •999· 9 · 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 ·9· ··· 99 99Výhodné provedení vynálezu rovněž zahrnuje štěpení racemické směsi meziproduktu selektivní hydroxylaci nebo otevřeni epoxidového kruhu a tvorbu diolu vedoucí k tvorbě jednoho ze sdvou možných optických isomerů. Výraz štěpení použitý v tomto popisu zahrnuje částečné a výhodně rovněž úplné štěpení.Výrazy enzymatický proces nebo enzymatický způsob použitý v tomto popisu znamená způsob nebo proces podle vynálezu ve kterém se použije enzym nebo mikroorganismus.Výraz hydroxyláce použitý v tomto popisu znamená adici ' hydroxylové skupiny do methylenové skupiny jak je popsané výše. Hydroxylaci je možné provést způsoby podle vynálezu například uvedením do styku s molekulárním kyslíkem. Tvorbu diolu je možné provést způsoby podle vynálezu například uvedením do styku s vodou. Použití enzymu nebo mikroorganismu ve způsobech podle vynálezu zahrnuje použití dvou nebo více a stejně tak jednoho enzymu nebo mikroorganismu.Enzym nebo mikroorganismus vhodný k použití podle vynálezu může být každý enzym nebo mikroorganismus schopný katalyzovat výše popsané enzymatické konverze. Enzymatické nebo mikrobiální prostředky, bez ohledu na čistotu, je možné použít ve volném stavu nebo v imtnobi 1 i zovaném stavu na nosiči vlivem fyzikální adsorpce nebo zachycené na nosiči. Mikroorganismy nebo enzymy vhodné k použití podle vynálezu je možné zvolit na základě screeningu provedeného z hlediska požadované aktivity, například uvedením vytypovaného mikroorganismu nebo enzymu do styku s výchozí sloučeninou obecného vzorce (XXXIX) nebo (XLI) nebo jejich solemi a sledováním konverze na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XL) nebo (XLII) nebo jejich soli. Enzym může být například ve formě živočišného nebo rostlinného enzymu nebo ve • · · ♦ *· *· ·· ··· · • · · · · · · ·· · · · · · ·9 999 · 9 · · · • 9 9 9 9 • 999 99 9· ·9· formě jejich směsí, ve formě buněk mikroorganismů, fragmentů buněk, buněčných extraktů nebo může být syntetického původu.Příklady mikroorganismů zahrnují druhy v rámci rodů: Streptomyces nebo Amycolatopsis. Zvláště výhodné mikroorganismy jsou kmeny v rámci druhu Streptomyces griseus, zejména Streptomyces griseus ATCC 10137 a v rámci druhu Amycolatopsis orientalis jako je ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630 a zejména ATCC 43491. Výraz ATCC použitý v tomto popisu znamená přírůstkové číslo uvedeného organismu ve sbírce kultur American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209. Je však nutné to chápat tak, že vynález zahrnuje pro použití ve způsobech podle vynálezu i mutované formy těchto organismů, jako jsou formy modifikované chemickými, fyzikálními (například rentgenovým zářením) nebo biologickými způsoby (například způsoby molekulární biologie).Výhodné enzymy zahrnuji enzymy pocházející z mikroorganismů, zejména z mikroorganismů uvedených výše. Enzymy se mohou izolovat například extrakcí a způsoby přečištění obecně známými v oboru. Použitý enzym může být například ve volném stavu nebo může být v zmobilizované formě. Jedním provedením vynálezu je provedení, kde enzym je naabsorbovaný na vhodný nosič, např. na křemelinu (porézní Celite Hyflo Supercel), mikroporézní polypropylen (Enka AccurelR, práškový polypropylen), nebo neiontový polymerní adsorbent jako je AmberliteR XAD-2 (polystyren) nebo XAD-7 (polyakrylát) firmy Rohm a Haas Co. Jestliže se k imobilizaci enzymu použije nosič, může uvedený nosič řídit velikost části enzymu a bránit agregaci částic enzymu, při jeho použití v organickém rozpouštědle. Imobilizaci je možné například99 ·· ·· 9999 ·· ···· * · · · 9 9 9 ·« « • 9 9 9 9999 9 9 99 99999 9 999 9 99999999999999 99 99 999 99 99 provést vysrážením vodného roztoku enzymu chladným acetonem v přítomnosti Celite Hyflo Supercel s následným sušením ve vakuu, nebo v případě neiontového polymerního adsorbentu, inkubaci inkubaci roztoků enzymů s adsorbentem v třepačce, odstranění přebytečného roztoku a vysušení pryskyřice s naadsorbovaným enzymem ve vakuu. Přestože je žádoucí použít minimální množství enzymu, potřebné množství enzymu se může měnit v závislosti na specifické aktivitě použitého enzymu.Výše uvedená hydroxylace může probíhat také in vivo. Například jaterní enzym může vzhledem k endo-isomeru selektivně hydroxylovat exo-isomer sloučeniny podle vynálezu. Při provedení způsobu podle vynálezu mimo organismus, je možné použít ke katalýze jaterní mikrozomální hydroxylasu.Uvedené způsoby je rovněž možné provést s mikrobiálními buňkami obsahujícími enzym schopný katalyzovat uvedené konverze. Při použití mikroorganismu ke konverzi, se uvedené způsoby vhodně provedou vnesením buněk a výchozí složky do vhodného reakčního média.Při použití mikroorganismů, je možné buňky použít ve formě intaktních vlhkých buněk, nebo v formě vysušených buněk, jako jsou buňky lyofi 1 izované, buňky sušené rozprašováním nebo buňky sušené teplem, nebo ve formě zpracovaných buněk, jako jsou fragmenty buněk nebo buněčné extrakty. Rovněž je možné použít buněčné extrakty imobi1 izované na CelitR neboAccurelR polypropylenu jak je popsané výše. Vynález rovněž zahrnuje použití geneticky zpracovaných organismů.Hostitelskou buňkou může být každá buňka, např. Escherichia coli, modifikovaná tak, že obsahuje gen nebo geny exprimující jeden nebo více enzymů umožňujících výše popsanou katalýzu.44. *· 44 4444 44 44444 4 4 4 4 4 4 4 4 444 · · 4 4·· · · ·4 44444 4 4444 44 4 4 4 4 4 4 4 44444 44 49 444 44 44Jestliže se použije jeden nebo více mikroorganismů, enzymatické způsoby podle vynálezu je možné provést po fermentaci mikroorganismu (dvoustupňová fermentace a konverze) nebo současně s fermentaci, tj. fermentaci in šitu se současnou konverzí (jednostupňová fermentace a konverze).Kultivaci mikroorganismů je možné provést obecně známým způsobem s použitím vhodného média. Vhodná média pro růst mikroorganismů zahrnují média poskytující živiny potřebné pro růst mikrobiálních buněk. Typické médium pro růst obsahuje nezbytné zdroje uhlíku, zdroje dusíku a prvky (například ve stopových množstvích). Také je možné přidat prostředky s indukčními účinky. Výraz induktor použitý v tomto popisu zahrnuje každou sloučeninu zvyšující tvorbu požadované enzymatické aktivity mikrobiální buňkou.Zdroje uhlíku zahrnují sacharidy jako je maltosa, laktosa, glukosa, fruktosa, glycerol, sorbitol, sacharosa, škrob, mannitol, propyl.engylko 1 a podobně; organické kyseliny jako ve formě octanu sodného, citranu sodného a podobně; a alkoholy jako je ethanol, propanol a podobně.Zdroje dusíku zahrnují N-Z amin A, kukuřičný výluh, sojovou moučku, extrakty z hovězího masa, extrakty z kvasnic, melasy, pekařské kvasnice, trypton, produkty ze sóji, pepton, kvasničný amin, aminokyseliny jako je glutamát sodný a podobně, dusitan sodný, síran amonný a podobně.Stopové prvky zahrnují hořčík, mangan, vápník, kobalt, nikl, železo, sodík a draslík, ve formě jejich solí. Také je možné ve stopových množstvích přidávat fosforečnany, nebo výhodněji v množstvích větších než jsou množství stopová.• 9 ···· ·· ··· · • · 4· *······ · · « • · · · ···· * · φ • ··· · · · ··· · φ • ··· · · · · φ ···· ·· ·· ··« φφ φφPoužité médium může obsahovat více než jeden zdroj uhlíku nebo dusíku nebo dalších živin.Výhodná kultivační média zahrnují média vodná.Mícháním a provzdušňováním reakční směsi se reguluje množství dostupného kyslíku během průběhu konverze například při provedeni v protřepávaných kultivačních nádobách nebo ve fermentačních tancích během růstu mikroorganismů.Inkubace reakčního média se výhodně provádí při teplotě v rozmezí asi 4 °C až asi 60 °C. Dobu reakce je možné příslušně měnit v závislosti na množství použitého enzymu a jeho specifické aktivitě. Doby reakce je možné snížit zvýšením reakční teploty a/nebo zvýšením množství enzymu přidaného k reakční směsi.Výhodné rovněž je použít jako reakční médium vodnou tekutinu, i když je rovněž možné použít organickou tekutinu nebo mísitelnou nebo nemísitelnou (dvoufázovou) směs organické tekutiny/vodné tekutiny. Použité množství enzymu nebo mikroorganismu vztažené na použité množství výchozí složky se volí tak, aby umožňovalo katalýzu enzymatické konverze podle vynálezu.Rozpouštědla tvořící organickou fázi dvoufázového rozpouštědlového systému mohou být jakákoliv organická rozpouštědla nemísitelná s vodou jako je toluen, cyklobexan, xylen, trichlortrifluorethan a podobně. Vodnou fázi výhodně tvoři voda, výhodně deionizovaná voda, nebo vhodný vodný tlumivý roztok, zejména fosforečnanový tlumivý roztok. Dvoufázový rozpouštědlový systém výhodně obsahuje asi 10 až 90 % (obj.) organické fáze a asi 90 % 10 % (obj.) vodné fáze, a ♦ · ··· · nejvýhodněji obsahuje asi nebo okolo asi 20 % (obj.) organické fáze a asi nebo okolo asi 80 % (obj.) vodné fáze.Typický příklad provedení uvedených způsobů začíná přípravou vodného roztoku enzymu (enzymů) nebo mikroorganismů které budou použité. Výhodný enzym (enzymy) nebo mikroorganismy se například vnesou do vhodného množství vodného rozpouštědla jako je fosforečnanový pufr nebo podobné médium. Získaná směs se výhodně upraví na vhodnou hodnotu pH na které se udržuje.Sloučeniny obecného vzorce XL a XLII připravené způsoby podle vynálezu je možné izolovat a čistit způsoby zahrnujícími například extrakci, destilaci, krystalizaci a chromatografií na sloupci.Další sloučeniny obecného vzorce (I), jako jsou sloučeniny ve kterých M znamená CR7R7’ nebo sloučeniny ve kterých jeden z M a M' má jiný význam než vazbu a E znamená CHR7 , pracovníci v oboru snadno připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše.Možné vzory způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (II) (použité ve výše uvedených schématech) jsou znázorněné v diagramech 1 až 3.Diagram 1Λ < + w A aq NH4CI H ToluenW.|\ H n1 -A^c 'NH1. protekce i 2. Q-X, baze ;3- deprotekce >n wNHQ neznamená H ZtOIIII ·· ·· ···· • · · • «··« • · · • · · ·· ··· ·* ·»· · • * • · ··· * • * ♦ · · • · · • · · • · · · ·· ··Podle diagramu 1 se ethylglyoxylátový derivát zpracuje s nasyceným vodným NH4CI a vhodným dienem obecného vzorce (A) za výtěžku sloučeniny obecného vzorce (II), kde Q=H. Uvedenou cyklizaci je možné podpořit přídavkem solí kovů jako je, ale bez omezení jen na uvedený prostředek, ytterhium(III)-trifluormethansuifonát, jak je popsané ve výše citovaných dokumentech. Meziprodukt obecného vzorce (II), kde Q neznamená H, je možné připravit zavedením chránící skupiny jako je BOC na sekundární dusík a následným zpracováním s reaktivními meziprodukty Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum, v závěru vedoucím v přítomnosti baze jako je LDA anebo kondenzačního prostředku obecně známého v oboru k navázání Q ve významu popsaném výše, načež se provede sejmutí BOC skupiny kyselinou jako je nasycená ethanolická HC1.Diagram 2 .Ot-Bu ho2c^n^t)H1. BH3*THF, reflux2. TBSOTf, 2,6-lut CH2C12, -78°CQx^Ot-BuTBSO 1 * ;\_I 2.pTSA, THF/H2OC 'tlH1. TsCl, Pyr, 0°C (COC1)2DMSO TEA 0 v -78°C-0CQ /?JΟBocPd/C-►H2Ν lía H oO^Ot-Bu99 ·· • » · · • · · 9 9999 99999 9999 99999 tt ·9 9 9999 9 9 99 9 999 999 ·· 99999 9 99 9 99 9 g9 9 9 9 ·* 99Podle diagramu 2 (zahrnujícího uvedení výhodných podmínek) se obchodně dostupný chirální (čistý D nebo L) meziprodukt, kterým je N-(terc-butoxykarbonyl)-L-hydroxyprolin (B) , zpracuje s redukčním prostředkem jako je BH3.THF za výtěžku primárního alkoholu, který je možné selektivně chránit prostředkem jako je TBSOTř v přítomnosti baze (např.2,6-lutidinu) a připravit tak meziproduktový alkohol vzorce (C). Sekundární alkohol vzorce (C) pak lze diferenčně chránit zpracováním s prostředkem jako je TsCl v přítomnosti baze (např. pyridinu) s následným sejmutím chránící skupiny z primárního alkoholu (což je možné provést zpracováním s kyselinou jako je kyselina para-toluensulfonová) za výtěžku meziproduktové alkoholu (D). Připravený alkohol (D) je pak možné oxidovat například standardním provedením Swernovy oxidace a získat tak odpovídající meziproduktový aldehgyd (F) . Aldehydový meziprodukt (E) je pak možné rovnou zpracovat s benzylaminem a diethylkyanfosfonátem a získat tak meziprodukt (F) . Zpracováním meziproduktu (F) s baží jako je. HUningova baze, za zahřívání, se připraví bicyklický meziprodukt (G) . Zpracováním sloučeniny (G) s hází jako je methoxid sodný se převede nitrilovjí meziprodukt (G) rovnou na esterový meziprodukt (H). Zpracováním meziproduktu (H) s prostředkem umožňujícím odstranění benzylové skupiny, jako je palladium na aktivním uhlí a plynný vodík, se připraví meziprodukt vzorce (Ila) kde Q=vodík. Alternativně je možné meziprodukt vzorce (H) zpracovat reaktivními meziprodukty obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum umožňující reakci v přítomnosti baze jako je LDA nebo kondenzační prostředek obecně v oboru známý vedoucí nakonec k navázání Q, kde uvedený susbtituent má význam popsaný výše, a po zpracování s prostředkem jako je palladium na aktivním uhlí se tak získá meziprodukt vzorce • · · • · ♦ (Ila), kde Q má jiný význam než H. Různé meziprodukty znázorněné na diagramu 2 je možné přečistit například přečištěním na oxidu křemičitém nebo je možné je jednoduše použít in šitu dále v následujícím stupni (např. při konverzi D na F bez izolace B) .Způsob podle diagramu 2 je nový, rovněž meziprodukty připravené v uvedeném způsobu, a způsob i uvedené meziprodukty jsou součásti předloženého vynálezu.Níže uvedený způsob je tedy nový, stejně jako jednotlivé stupně a meziprodukty v nich připravené (např. E, F, G, H, J, a Ila); způsob přípravy sloučeniny níže uvedeného vzorce (Ila) :kdeBOC znamená terc-butoxykarbonv1ovou skupinu; aQ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkeny! nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, halogen, CN, RiOC=O, R4C=O, R5RfeNC=O, HOCR7R7', nitro, RIOCH2, RiO, NH2, C=OSR1, SO2R1 nebo NR4R5;zahrnující stupeň:··· · ··· · · · • · · · ···· · · · • ····· · · · · · · • · · · · ··· ·i) zpracováni sloučeniny níže uvedeného vzorce (B):°<yOt-BuHO2CΌΗ s redukčním prostředkem k redukci karboxylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu, a následné zavedení chránící skupiny na uvedenou hydroxylovou skupinu za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (C):kde Pro 1 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu;i i) zavedení chránící skupiny na nechráněnou hydroxyl ovou skupinu sloučeniny vzorce (C) a následné sejmutí chránící skupiny z Pro 1-0- za tvorby hydroxylové skupiny a sloučeniny níže uvedeného vzorce (D):D O-Pro2 kde Pro 2 znamená chránící skupinu;·· ·· ·· ···· ·· ···· ···· ··« · * · ·· · · ···· · · · • ····· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· iii) oxidaci hydroxymethylové skupiny sloučeniny vzorce (D) na aldehyd za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (E):OTs iii) zpracování sloučeniny vzorce (E) s benzylaminem a diethylkyanfosfonátem za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (F):iv) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (F) s baží za zahřívání vedoucí k výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (G):Phv) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (G) s baží vedoucí ke konverzi nitrilové skupiny na methoxykarbonylovou skupinu ve sloučenině níže uvedeného vzorce (H):•9 9999 • 999 999 99 999 9 9 9999 9 9 99 99999 9 999 9 99 999 999999999 99 99 999 99 99 a vi) odstranění benzylové skupiny z uvedené sloučeniny vzorce (H) za tvorby sloučeniny výše uvedeného vzorce (Ha), případně, uvedení sloučeniny vzorce (H) do styku se sloučeninou obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum umožňující reakci vedoucí k zavedeni skupiny Q, před výše uvedeným odstraněním v případě že Q má jiný význam než vodík.Způsob znázorněný v diagramu 2 je zvláště vhodný pro přípravu aminokyselin nepřirozeného původu vzorce (Ila), které je možné použít ve způsobech analogických způsobům s použitím sloučenin vzorce (II) při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).Diagram 3Ethyl-Glyoxylate, PhCH3, ΔTs.a.+ % wAII00 0000 ·· ··0 0 00 0 0 0 0 000 φ 0 φ ’0 00 0 00 0 0 00 0 φ • · 0 0 0 000 0 ···· ·0 00 000 00 00Podle způsobu znázorněného na diagramu 3 (kde jsou rovněž uvedené výhodné podmínky provedení), se reakcemi aktivovaného sulfonylisokyanátu, jako je p-toluensulfony1isokyanát, s ethyIglyoxy1átem za zahřívání připraví aktivovaný iminový meziprodukt vzorce (M). Imin (M) je pak možné podrobit cyklizaci s vhodným dienovým meziproduktem obecného vzorce (A) za vzniku meziproduktu obecného vzorce (II’). Uvedenou cyklizaci je možné podpořit přídavkem solí kovů jako je, ale bez omezení jen na uvedený prostředek, ytterbium(III)-trifluormethansúlfonát, jak je popsané ve výše uvedených citovaných pracech. Tosylovou chránící skupinu je z meziproduktu obecného vzorce (II') možné odstranit pomocí více prostředků obecně známých v oboru, jako je bromovodík v kyselině octové, a získat tak meziprodukt obecného vzorce (II). Meziprodukt obecného vzorce (II') je možné zpracovat s reaktivními meziprodukty obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum reagující tak, že v přítomnosti baze jako je LDA nebo kondenzační prostředek známý v oboru, v konečném stádiu vede k navázání skupiny Q popsané výše a výtěžku sloučeniny obecného vzorce (T). Tosylovou chránící skupinu je možné z meziproduktu obecného vzorce (T) sejmout více prostředky známými v oboru jako je bromovodík v kyselině octové a připravit tak meziprodukt obecného vzorce (II) , kde Q má jiný význam než H.Výhodné sloučeninyVýhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli, ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:99 999999 999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9 9 99 999 9 9 9 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 9999 9999G znamená arylovou (zejména fenylovou nebo naftylovou skupinu) nebo heterocyklickou (např. heteroarylovou) skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou zvolenou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-ealkyl, alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny (např. perfluoralkyl), heterocyklo-skupinu, alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiOC=O, RiC=O, RiHNC=O, RiR2NC=O, HOCR3R3’, nitro, RiOCÍh, RiO, NH2, NR«R5, SRÍ, S=ORi, SO2Ri, SO2ORI, SO2NRIRI', (RiQ)(RiO)P=0, (Ri)(Ri')P=O nebo (Rl')(NHRi)P=O;E znamená C=Z2, CHR7, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená O, S, nebo NR6;Z2 znamená O, S, nebo NR6;Ai znamená CR7 (zejména CH);A2 znamená CR7 (zejména CH);Y znamená J—J’—J’’, kde J znamená (CR7R7')n, kde n= 0-2, J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující NH, NR6, C=O, cykloalkyl (zejména cyklopropyl nebo cyklobutyl), nebo cvkloalkenyl (zejména cyklobutenyl nebo cyk.1 opentenyl) a J'1 znamená (CR7R7')n a n znamená 1-2, kde Y neznamená vazbu;W znamená CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7’-C=O,NR9-CR7R7', cykloalkyl (zejména cyklopropyl nebo cyklobutyl) nebo cykloalkenyl (zejména cyklobutenyl nebo cyklopenteny1);Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alky.l, •9 99*99 9 99 9 9 9 99 9 9 99 9 999 99961 .. ..• 9 9 99 9 · • 999 • 99·99 9«99 9999 « 9 99 9 99 9 9 99 9 9 999 99 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny (např.perfluoralkyl), Ci-6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl (např. allyl), alkynyl, Cl, F, Br, I, arylalkyl (např benzyl) nebo substituovaný arylalkyl, CN, RIOC=O, R4C=O, R5R6NC=O, H0CR7R7', RWCH2, RiO, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NRd°, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, nebo NR5, kde n=0-1;Rl a Rl' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, perfluoralkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupimi ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocykloskupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NRíR2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl., heterocykloalkyl, RíC-O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SOzNR^i';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl, heterocykloalkyl, RiC=O, RiNHC=O, SO2ORi nebo SO2NRIRI';R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo ···· 99Τ» ··«· 99 99999 9 9 u « « • » ··· · · · « · · «*· 9 99 9 9 9 9 9 999 999 99 99 substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, >C=O, RiNHC=O, SOaORí nebo SO2NR1R1';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxy1 amid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, RiC=O, R!NHC=O, SO2OR1 nebo SOsNRíR1';R8 a R8 ’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklo- nebo substituovaný heterocyklo-, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, IdOCM), RíNHC^, SO2OR1, nebo SO2NR1R1';R9 a R9' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, RíC=O, R!OC=O, R!NHC=O, SO2R1, SO2OR1, nebo SO2NR1R1’; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, R1C=O,R!OC=O, RiR^NC^, SOzORinebo SO2NR1R1 ’ .63 ., • 4 · « 4 4 4 4 4 44 4 · · ···· 4 4 4 • 444 4 4 4 · < 4 · · • 44 4 4 4 4 4 4 ···· 44 44 444 «4 44Ještě výhodnější podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:G znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-3alkyl, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, R»C=O, R*HNC=O, RiR2NC=O, halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ci-C3hydroxyalkyl, HOCR3R3', nitro, RJOCH2, K»O, NR4R5, nebo SR1;E znamená C=Z?, CHR7, nebo SO2;Zi znamená 0, S, nebo NCN;Z2 znamená 0, S, nebo NCN;Ai znamená CR7 (zejména CH);A2 znamená CR7 (zejména CH);Y znamená J, cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;W znamená CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, cyklopropyl nebo cyklobutyl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-4alkyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiOC=O, R«C=O, R5R6NC=O,64 ..• · halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ci-Cshydroxyalkyl, HOCR7R7', RIOCH2, ElO, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu a M' znamená vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7’)n, NH, nebo NR5, kde n=0-l;R1 a R1 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;R3 a R3 ’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NR^R2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O,R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIRI';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIR1';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl , perfluoralkyl , heteroarylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, R*C=O, RíNHC^O, SO2OR1 nebo SO2NRIR1';R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl,A ·65·· ·-· ·· ···· • · · o · · · ·· · · ···· • ···<*· · · • · · · · ···· · · · · ··· cykloalkyl, heterocykloalkyl (zejména heteroarylalkyl), aryl, heteroaryl (jako heteroarylium), arylalkyl, CN, R1C=O,RiRi'NC=O, SOzORineho SOaNRiR*’.Další, ještě výhodnější podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny substituenty z níže uvedených substituentů mají níže uvedený význam:G znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyk1 ická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou výhodně ze skupiny zahrnující vodík, Ci-3alkyl, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiC=O, RiHNC=O, halogenalkvl (zejména perfluoralkyl), Ci-Cahydroxyalkyl, HOCR3R3’, nitro, RÍOCH2, BT, NR4R5, nebo SRÍ;E znamená C=Z2l
Zi znamená 0; z2 znamená 0, nebo NCN; Aí znamená CR7 (zejména CH); A2 znamená CR7 (zejména CH); Y znamená J, kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;W znamená CR7R7'-CR7R7', CR»=CR8’, CR7R7'-C=O;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-/(alkyl,66 ·» ♦ φ « φφφφφ · · · · · * • φ φ φ φ φ φ · φ • · · φ φ* φφ φφφ · · · * alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, R4C=O, R5R&NC=0, halogenalkyl (zejména perfluoralkyl), Ct-Cehydroxyalkyl, ROCR7R7', RiOCHz, RiO, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu a M' znamená vazbu;L znamená vazbu;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, nebo perfluoralkyl;R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl a perfluoralkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NR1!?2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl,RiC=O, nebo SO2NRIRI';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl,RiC=O, RVNHC=O, nebo SO2NR*Ri';R7 a R7 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, perfluoralkyl, heteroarylaiky1, Cl, F, Br, I, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NORi, RiC=O, RiNHC=O, nebo SO2NRIRI'; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, CN,RíRi'NC=O, nebo SO2NRIRI'.• · φφφφ • · φφ · · φφφφ • · · * φ · · • · φ · φφφφ • φ φ φ β · φ · • .Φ..Φ φ · · e «ι φ ·····» «ΦΦφφ φ »Zvláště výhodná podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich sole, ve kterých jeden nebo více substituentů, výhodně všechny mají význam uvedený níže:G znamená arylovou (zejména fenylovou nebo naftylovou) nebo heterocyklickou skupinu (zejména benzo-kondenzované heterocyklické skupiny jako jsou skupiny odvozené od indolu, benzothiofenu, benzothiazolu, benzothiadiazolu, benzisoxazolu, benzoxadiazolu, oxidobenzothiofenu, benzofuranu nebo benzopyranu), kde uvedená skupina je mono- nebo polycyklická, a je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách, jako v jedné až 5 polohách (výhodně v i až 2 polohách) jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující vodík, NH2, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo substituovaný alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku substituovaný halogenem jako je substituovaná alkylová skupina CFa), halogen (zejména F, Cl, Br nebo I), heterocyklyl (odvozený od tetrazolu nebo oxazolu), CN, nitro, SR1 nebo RJO (zejména pro R1 který znamená alkyl);E znamená C=Z2 nebo CHR7 (zejména když R7 znamená vodík);Zi znamená 0 nebo S;Z2 znamená 0, S, nebo NR6 (kde R6 zejména znamená CN nebo fenylovou skupinu);Ai znamená CR7 (kde R7 zejména znamená vodík);A2 znamená CR7 (kde R7 zejména znamená vodík);¥ znamená (CR7R7’)n a n= 1-2 (kde R7 a R7 ' zejména • · · · • · · ♦ · · · · · · • · · 9 9 999 9 9 99 99999 9 999 9 99 9 9 9 9 · 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 znamenají vodík);W znamená CR7R7’-CR7R7', CR«=CR8', nebo NR9-CR7R7’ (kde R7, R7 ' , R8 a R8'zejména znamenají vodík a R9 má význam uvedený ve výše uvedené podskupině);Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), alkenyl (zejména alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku), arylalkyl (zejména benzyl), nebo substituovaný arylalkyl (zejména substituovaný benzyl jako je halogen-substituovaný benzyl);M znamená vazbu nebo NH (zejména vazbu) a M' znamená vazbu;L znamená vazbu;R1 a R1’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo substituovaný alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku substituovaný halogenem), heterocyklyl (jako jsou skupiny odvozené od ímidazolu nebo isoxazolu) nebo substituovaný heterocyklyl (jako jsou skupiny odvozené od imidazolu susbtituované methylovou skupinou), aryl (zejména fenyl) nebo substituovaný aryl (zejména fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami ze skupinami zahrnující halogen, nitro, halogen-substituovaný alkyl jako je CF3, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), arylalkyl (zejména benzyl nebo fenethyl), nebo substituovaný arylalkyl (zejména substituovaný benzyl jako je halogen- a nitro-substituovaný benzyl); aR9 a R9'každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl (zejména alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku).···· »··· · · · · * · • « · · · · · · · · · • ······ f · · · · • · · · ···*· ···«·» ·· · ·· · · ·· alkenyl (zejména alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku) arylalkyl (zejména benzyl), IDCM), RJOC=O, ΪΗΝΙΚΧ), nebo SO2R1 (zejména když každý R1 má nezávisle význam uvedený výše v předcházející podskupině).Ve výše uvedené zvláště výhodné podskupině, G-L může znamenat například případně substituovanou naftylovou skupinu nebo případně substituovanou kondenzovanou bicyklickou heterocyklickou skupinu jako je případně substituovaná benzo-kondenzovaná heterocyklická skupina (např. navázaná ke zbytku molekuly benzenovou částí skupiny), zejména skupiny, kde heterocyklický kruh navázaný na benzen má pět členů jako je například benzoxazol, benzothiazol, benzothiadiazol, benzoxadiazo1, nebo benzothiofen, jako jsou například skupiny xw u• · · · • · ·· · ·U znamená Ο nebo S (kde S může být případně v oxidované formě např. jako SO);U1 znamená CH3 nebo CF3;U2 každý nezávisle znamená N, CH nebo CF;• · • · ··· « · ·U3 znamená Ν, Ο nebo S;U4 a U5 společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří případně substituovaný 5členný heterocyklický kruh který může být částečně nenasycený nebo může být aromatický, a který obsahuje 1 až 3 heteroatomy v kruhu;U6 každý nezávisle znamená CH nebo N; a znamená případnou dvojnou vazbu (vazby) v kruhu vzniklém z U3, U4 a U5.Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli mají níže uvedený obecný vzorec:kde E9 a U2 mají význam uvedený výše jako je případně substituovaná arylkarbonylová nebo případně substituovaná ary1oxykarbonylová skupina, a Xa znamená substituent arylové skupiny jako je nitroskupina.Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich sole mající níže uvedený obecný vzorec:• ··· • · ··· · ·· ··♦· • ·· · kde n znamená 1 nebo 2;Q znamená skupinu ze ethyl;G' znamená kde každý Ga nezávisle znamená CN, NOz, CF3, Cl, Br, F, OCH3, SCH3, I, CHs, C(O)-CH3 nebo-<N;G” znamená CN, H, F, Gc znamená CH nebo > N; Gd znamená S nebo 0; Οθ znamená H nebo F; A = 0 0 -u1cΝ^Οχ'Λ , N R1b, κ 'NO II .S~R1d nebo CH2 • » • 4 * · 4 ·· »99 • 9Rla znamená9 9 99 » · ► · f · · ···Rlb znamenáRlc znamenáRld znamenáPoužití a prospěšné-CH3 nebo účinkySloučeniny podle vynálezu modulují funkci jaderných hormonálních receptorů (NHR) a zahrnují sloučeniny které jsou například agonisty, částečnými agonisty, antagonisty nebo částečnými antagonisty androgenového receptorů (AR), estrogenového receptorů (ER), progesteronového receptorů (PR), glukokortikoidního receptorů (GR), mineralkortikoidního receptorů (MR), steroidního a xenobiotického receptorů (SXR), ·· 99999 9 99 9 99 0 9 9 • · · · ·· ··74 ·· ·· ·· ·♦·· • · · · · 9 ·0 · · · · ·«· • ····· · · • · · 0 ·99 9 0 99 99 99· a dalších steroidy vázajích NHR, orfan-receptorů a dalších NHR. Výhodná je selektivní modulace jednoho NHR vzhledem k ostatním členům uvedené rodiny receptorů. Uvedená modulace zahrnuje například aktivaci (tj. agonistickou aktivitu jako například agonistickou aktivitu vůči androgennímu receptoru) nebo inhibici (např. antagonistickou aktivitu).Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné pro léčbu stavů souvisejících s funkcí NHR. Výraz stav související s NHR použitý v tomto popisu znamená stavy nebo poruchy, které je možné léčit modulací funkce NHR daného subjektu subjektu, kde uvedené léčení zahrnuje prevenci (tj. profylaktickou léčbu), částečné zmírnění nebo kurativní léčbu uvedeného stavu nebo choroby. Uvedená modulace se může provádět lokálně, například v určitých tkáních léčeného subjektu, nebo to může být extenzivněji prováděná léčba subjektu k léčení dané poruchy stavu.Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné k léčení různých stavů a chorob zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, následující:Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty estrogenového receptoru, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací estrogenního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: osteoporózu, návaly horka, suchost vaginy, rakovinu prostaty, rakovinu prsu, rakovinu endometria, karcinomy exprimující estrogenový receptor jako jsou výše uvedené karcinomy a další, antikoncepci, ukončení těhotenství, menopauzu, amenoreu a dysmenoreu.* · • 9 · · · * ·9 9 9 · · ··* • ··· 999 9 99 9 9 9 9999 9 9· 99 999 • · 9 • · · • · · • · · · ·· ··Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty progesteronového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací progesteronového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: rakovinu prsu, další karcinomy obsahující progesteronový receptor, endometriůzu, kachexii, antikoncepci, menopauzu, synchronizaci cyklu, meningiom, dysmenoreu, fibroidy, ukončení těhotenství, indukci porodu a osteoporózu.Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty glukokortikoidního receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací glukokortikoidního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: zánětlivé choroby, autoimunitní choroby, rakovinu prostaty, rakovinu prsu, Alzheimerovu chorobu, psychózy, závislosti na drogách, insulin nondependentní diabeters mellitus, a je možné je použít jako prostředky blokující dopaminový receptor nebo jako další prostředky pro léčení chorob s účastí dopaminového receptorů.Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty mineralkortikoidního receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací mineralkortikoidního receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: abstinenční syndrom po • · ' • · · · · ··· • «·* · · · · ·9 · · · · ···· ·· ·· ··· vysazení drogy a zánětlivé choroby.Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty aldosteronového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulaci aldosteronového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezeni jen na ně: kongestivní srdeční selhání.Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty androgenového receptorů, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací androgenového receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: hirsutismus, akné, seborrhoeu, Alzheimerovu chorobu, androgenní alopecii, hypogonadismus, hyperpilosu, benigní hypertrofii prostaty, adenomy a neoplazie prostaty (jako v případě metastázujícího pokročilého karcinomu prostaty), léčbu benigních nebo maligních tumorových buněk obsahujících androgenní receptor jako je tomu v případě karcinomů prsu, mozku, kůže, vaječníků, měchýře, lymfatických tkání, jater a ledvin, modulaci exprese VCAM u karcinomů pankreatu a aplikace pro léčbu srdeční choroby, osteoporózu, supresi spermatogeneze, libida, kachexii, endometriosu, syndrom polycystických ovárií, anorexii, doplňkovou terapii androgenem u věkem podmíněného snížení hladiny testosteronu u mužů, menopauzu u mužů, substituční hormonální terapii u mužů, sexuální dysfunkci mužů a žen, a inhibici atrofie svalů u chodících pacientů.Například panmodulace AR se předpokládá pro léčbu časných stádií karcinomů prostaty, přičemž výhodná modulace AR je44 4 44 4 444··· 444 44 44 4 4 4 4 ··· '4 4 44 444 444 44 4. 4 44 4 44 4 44444444 44 44 444 44 44 prostata-selektivní modulace AR (ŠARM).Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako (výhodně selektivně) antagonisty mutovaného androgenního receptoru který se vyskytuje v mnoha nádorových buněčných liniích. Příklady uvedených mutantů jsoii mutanty vyskytující se v typických buněčných liniích tumorů prostaty jako je (T877A mutace, Biophys.Acta, 187, 1052 (1990)), PCa2b (mutace L701H a T877A, J.Urol., 162, 2192 (1999) a CWR22 (mutace . H874Y, Mol.Endo., 11, 450 (1997)). Aplikace uvedených sloučenin zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené aplikace, aplikace na: adenomy a neoplazie prostaty, karcinom prsu a karcinom endometria.Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné aplikovat jako agonisty, částečné agonisty, antagonisty nebo částečné antagonisty steroidního a xenobiotického receptoru, výhodně se selektivními účinky na uvedený receptor, ve více zdravotních stavech s modulací steroidního a xenobiotického receptorového systému. Aplikace uvedených sloučenin zahrnuje následující choroby a stavy, ale bez omezení jen na ně: léčení dysregulace cholesterolové homeostázy, zpomalení metabolismu léčiv společným podáním prostředku (sloučeniny podle vynálezu) který moduluje regulační účinky SXR na P450.Mezi výše uvedené NHR rovněž patří i více NHR, u kterých nebyly charakterizované aktivační nebo deaktivační ligandy. Uvedené proteiny se zařazují mezi NHR na základě jejich významné sekvenční homologie s dalšími NHR a nazývají se jako orfan-receptory. Protože orfan-receptory jsoiu významně sekvenčně homologní s ostatními NHR, mezi sloučeninami obecného vzorce (I) jsou i sloučeniny které mohou modulovat funkci orfan-NHR. Orfan-receptory které je možné modulovat NHR44 44 44 444· 44 »···4 4 4 4 ♦ · * ·· · • 4 4 4 4 444 4 4 4 • ······ ···· * « 4 · 4 · 4444444444 44 444 44 44 modulátory jako jsou sloučeniny v rámci obecného vzorce (I) jsou výše uvedené receptory uvedené v tabulce 1 ale bez omezeni jen na uvedené receptory. Příklady terapeutických aplikací modulátorů uvedených orfan-receptorů jsou rovněž uvedené v tabulce 1, ale bez omezení na uvedené příklady aplikací.Tabulka 1Příklady orfan-jaderných hormonálních receptorů, jejich formy (M=monomerní , D=heterodimerní, H=homodimerní), typu tkáně která je exprimuje a cílených terapeutických aplikaci (CNS = centrální nervový systém).Receptor Forma Exprimující tkáň Cílená terapeutická aplikace NURR1 M/D dopaminergní neurony Parkinsonova choroba RZRp M mozek (hypofýza) svalstvo poruchy spánku RORa M mozeček, Purkyňovy buňky artritis, cerebrální ataxie NOR-1 mozek, svalstvo, srdce, nadleviny, thymus choroby CNS, rakovina NGFI-Ββ M/D mozek choroby CNS COUP-Tfa H mozek choroby CNS COUP-TFp H mozek choroby CNS COUP-TFYX, H mozek choroby CNS Nur77 H mozek, thymus, nadledviny choroby CNS Rev-ErbAa H svalstvo, mozek, všeobecný výskyt obezita • · 0 0··0· ····0 0 0 0 0 0 · · · · ·· · · 0 0·· · · · • ··· · · · 0 0 · · · φ · 0 · 000000000 00 ·· ··* ·· ··HNF4a H játra, ledviny střevo diabetes SF-1 M pohlavní žlázy, hypofýza poruchy metabolismu LXRa, β D 1edviny (všeobecný výskyt) poruchy metabolismu GCNF M/H testes, ovarium neplodnost ERRa,β M placenta, kost neplodnost, osteoporóza FXR D játra, ledviny poruchy metabolismu CARa H játra, ledviny poruchy metabolismu PXR H játra, střevo poruchy metabolismu Vynález tedy poskytuje způsoby léčení stavů souvisejících s NHR, které zahrnují stupeň podávání nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce (I) danému subjektu kterého je potřebné léčit v množství účinném pro léčbu daného stavu. Se sloučeninami podle vynálezu je možné v uvedených způsobech podávat další terapeutické prostředky jako jsou prostředky popsané níže (podávané například odděleně nebo zpracované do společné lékové formy). Ve způsobech podle vynálezu se uvedený další terapeutický prostředek (prostředky) může podávat před, současně nebo následně po podání sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu.Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce (T) umožňující léčbu stavu spojeného s NHR, obsahující účinné množství uvedené sloučeniny pro tuto léčbu a farmaceuticky přijatelný nosič (vehikulum nebo ředidlo). Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat další teraputické prostředky jak je popsané níže a mohou být připravené s použitím obvyklých pevných nebo tekutých vehikul nebo ředidel a mohou obsahovat další farmaceutická aditiva volená podle druhu podávání • 9 9 * * * *· ··<· • · • · · ·99 999 9 9 99 9 9 • ··· • 99999 999 9 99 9 9 Λ9 9 9 999 99 (například přísady, pojivá, konzervační prostředky, stabilizátory, aromatizující přísady atd.) způsoby obecné známými v oboru farmaceutické technologie.Je nutné poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou bez ohledu na mechanismus jejich účinku vhodné pro léčení všech stavů nebo chorob popsaných níže, jako jsou zánětlivé choroby a zhoubná nádorová onemocnění a další proliferativní onemocnění a pro přípravu kompozic pro léčení uvedených stavů nebo chorob. Uvedené stavy a choroby zahrnují například, ale bez omezení jen na uvedené stavy, všechny stavy a choroby popsané výše a rovněž stavy a choroby popsané níže jako je: zachování síly a funkce svalstva (např. u starých lidí); reverze nebo prevence ochablosti nebo snížení funkčnosti u starých lidí (ARFD) (např. sarkopénie); léčba katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů; prevence a/nebo léčba úbytku kostní hmoty, její hustoty nebo růstu (např. osteoporóza a osteopénie); léčba chronického únavového syndromu (CFS); chronická malagie; léčba chronického únavového syndromu a úbytku svalové hmoty po provedené operaci (například rehabilitace po operaci); urychlení hojení ran; urychlení hojení fraktur kostí po korekci (jako je urychlení hojení fraktur krčku stehenní kosti); urychlení hojení komplikovaných fraktur např. po distrakční osteogenezi; zavedení kloubních náhrad; prevence srůstů po operaci; urychlení stavu po zavedeni zubních náhrad nebo růstu zubů; zachování senzorické funkce (např. sluchu, zraku, čichu a chuti); léčba periodontitidy; léčba chřadnutí jako sekundárním stavem po frakturách a chřadnutí souvisejícím s chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD), chronické jaterní onemocnění, AIDS, chorobný úbytek tělesné hmotnosti, kachexie v důsledku rakoviny, zotavení po spáleninách a traumatu, chronický katabolický stav (např. koma), poruchy přijímání potravy81 .,99 99«·99 9999 • · ·9 9 9 • · • 9 9999 · *999 99 · 99 9 9 ·99 ·« (např. anorexie) a chemoterapie; léčba kardiomyopatie; léčba trombocytopenie; léčba retardace růstu související s Crohnovou chorobou; léčba syndromu krátkého střeva; léčba syndromu dráždivého tračníku; léčba zánětlivého onemocnění střev; léčba Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy; léčba komplikací při transplantacích; léčba fyziologicky malého vzrůstu spojeného s deficitem růstového hormonu u děti a malého vzrůstu spojeného s chronickým onemocněním; léčba obezity a retardace růstu spojeného s obezitou; léčba anorexie (například spojené s kachexií nebo stářím); léčba hyperkortikali srnu a Cushingova syndromu; Pagetova choroba; léčba osteoartritidy; indukce pulsatilního uvolnění růstového hormonu; léčba osteochondrodysplazi!; léčba deprese, nervozity, podráždění a stresu; léčba snížené mentální energie a nizké sebeúcty (např. mot ivace/sebevědomí); zlepšení kognitivní funkce (např. léčba demence včetně Alzheimerovy choroby a krátkodobých výpadků paměti); léčba katabolismu ve spojení s plicní dysfunkcí a závislostí na ventilaci; léčba srdeční dysfunkce ( např. spojené s poruchou funkce chlopní, infarktem myokardu, hypertrofií srdce nebo kongestivním srdečním selháním); léčba ke snížení krevního tlaku; ochrana před ventrikulární dysfunkcí nebo prevence reperfúzních příhod; léčba dospělých chronickou dialýzou; reverze nebo zpomalení katabolického stavu ve stáří; zmírnění nebo reverze proteinových katabolických reakcí po traumatu (např. reverze katabolického stavu spojeného s operací, kongestivním srdečním selháním, srdeční myopatií, spáleninami, rakovinou, COPD atd.); snížení kachexie a ztráty proteinů následkem chronického onemocnění jako je rakovina nebo AIDS; léčba hyperinsulinémie včetně nesidioblastosy; léčba pacientů s imunosupresí; léčba sešlosti související s roztroušenou sklerózou nebo s jinými neurodegenerativními onemocněními; podporu myelinizace; zachování tlouštky kůže; léčba t · · · · · * · · · • · · · ···· · · φ • ····· · » · · · · • ··· ····« • · o · · · · · · · · · · ·· metabolické homeostázy a renální homeostázy (např. sešlosti stářím); stimulaci osteoblastů, přestavby kostí, a růstu chrupavek; regulace příjmu potravy; léčba rezistence na insulin včetně NIDDM u savců (např. lidi); léčeni srdeční rezistence na insulin; zlepšení kvality spánku a korekce relativního hyposomnatotropismu ve stáří vyvolaného vysokým zvýšením REM spánku a snížením latentního REM spánku; léčení hypotermie; léčení kongestivního srdečního selhání; léčba 1ipodystrofie (např. u pacientů v léčbě HIV nebo AIDS jako je léčba pomocí inhibitorů proteasy); léčení atrofie svalů (např. vzniklé následkem tělesné inaktivity, pobytu na lůžku nebo vlivem nižší zátěže organismu); léčba zhoršení muskuloskeletárního stavu (např. u starých lidí); zlepšeni celkové funkce plic; léčba poruch spánku; a léčba katabolického stavu prolongované choroby; léčba hirsutismu, akné, androgenní alopecie, anémie, hyperpilos i ty, benigní hypertrofie prostaty, adenomů a neoplazií prostaty (např. metastázujicího pokročilého karcinomu prostaty) a maligních tumorových buněk obsahujících androgenní receptor jako je tomu v případě karcinomu prsu, mozku, kůže, vaječníků, měchýře, lymfatických tkání, jater a ledvin; karcinomy kůže, pankreatu, endometria, plic, a tlustého střeva; hyperkalcinémie maligního původu; metastázy v kostech; léčba spermatogeneze, endometriózy a syndromu polycystických ovarií, eklampsie v těhotenství a předčasného porodu; léčba premenstruačního syndromu; léčba suchosti vagíny; snížená hladina testosteronu u mužů podmíněná věkem, mužská menopauza, hypogonadismus, substituční hormonální terapie u mužů, sexuální dysfunkce u mužů a žen (např. erektilní dysfunkce, snížené sexuální vzrušení, snížená sexuální pohoda, snížení libida), antikoncenpce mužů a žen, ztráta vlasů, Reavensťiv syndrom a zvýšení funkčnosti/síly kostí a svalů; stavy, choroby a nemoci souborně označované jako syndrom X nebo metabolický syndrom podrobněji popsaný v práci Johannson J., Clin.Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).Sloučeniny podle vynálezu mají terapeutické použití v modulaci aktivace/proliferace imunitních buněk, například jako kompetitivní inhibitory intercelulárních vazebných reakcí 1igand/receptor s účastí CAM (Cellular Adhesion Molecules) a leukointegrinů. Například sloučeniny podle vynálezu modulují LFA-ICAM 1 a jsou zvláště vhodné jako antagonisté LFA-ICAM 1 a při léčeni všech stavů spojených s LFA-ICAM 1 jako jsou imunologická onemocnění. Výhodná využití sloučenin podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení jen na uvedená onemocnění: zánětlivé stavy jako jsou stavy vzniklé odezvou nespecifického imunitního systému savců (jako je např. syndrom dechové tísně dospělých, šok, toxické účinky kyslíku, syndrom multiorganového poškození následkem septikémie, syndrom multiorganového poškození následkem traumatu, reperfúzní poškození tkáně následkem kardiopulmonálního bypasu, infarkt myokardu nebo důsledek použití trombolytik, akutní glomerulonefritida, vaskulitida, reaktivní artritida, dermatóza s akutními zánětlivými složkami, poškození teplem, hemodialýza, leukoferéza, ulcerózní kolitida, nekrotizující enterokolitida a syndrom spojený s transfúzí granulocytů) a stavy vyplývající z odezvy specifického imunitního systému savců (jako je např. psoriáza, rejekce orgánu/tkáně, reakce štěp versus hostitel a autoimunitní choroby zahrnující Raynaudův syndrom, autoimunitní thyreoiditidu, dermatitidu, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, insulin dependentni diabetes mellitus, uveitidu, zánětlivé onemocnění střev včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, a sytemový lupus erythematodes). Sloučeniny podle vynálezu je možné použít k léčbě artma nebo jako pomocný prostředek k minimalizaci toxicity v cytokinové terapii léčby zhoubných • · · · nádorových onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít v léčbě všech chorob, obvykle léčených terapií steroidními léčivy. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít při léčeni těchto a dalších chorob bud samotné, nebo společně s dalšími imunosupresivními nebo protizánětlivými prostředky. Podle vynálezu je možné sloučeninu obecného vzorce (I) podat před nástupem zánětu (jako prostředek potlačující předpokládaný zánět) nebo po iniciaci zánětu. Při preventivním podávání je výhodné imunosupresivní sloučeninu (sloučeniny) podávat před projevem jakékoliv zánětlivé odezvy nebo symptomu (například před nebo krátce po provedení transplantace orgánu nebo tkáně, ale dříve než dojde k jakémukoliv symptomu rejekce nebo rejekci tkáně). Preventivní podání sloučeniny obecného vzorce (I) brání nebo zeslabuje každé následné zánětlivé odezvě (jako je např. rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně atd.). Podání sloučeniny obecného vzorce (I) zeslabuje každý probíhající zánět (jako je například rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně).Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat pro jakékoliv použití popsané výše každým vhodným způsobem, jako je například orální podání formou tablet, tobolek, granulí nebo prášků; sublingvální podání; bukální; parenterální jako je injekční subkutánní, intravenóznl, intramuskulární nebo intrasternálni podání nebo jako jsou infúzní způsoby (např. pomocí sterilních injekčních vodných nebo nevodných roztoků nebo suspenzí); nasální podání zahrnující podání nosními membránami např. pomocí inhalačního spreje; topické podání, jako je podání ve formě krému nebo masti; nebo podání rektální ve formě čípků; v jednodávkových lékových formách obsahujících netoxická farmaceuticky přijatelná vehikula nebo ředidla. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například podávané ve formě s okamžitým uvolněním nebo s prodlouženým uvolněním.85.• · • ·999 ·9 9 · · · ·Uvedené okamžité nebo prodloužené uvolnění je možné docílit použitím vhodných farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny podle vynálezu, nebo zejména v případě prodlouženého uvolňování s použitím prostředků jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotické pumpy. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž podávat ve formě s liposomy.Příklady kompozic pro orální podání zahrnují suspenze, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulosu propůjčující přípravku vhodý objem, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendační prostředek, methylcelulosu jako prostředek pro zvýšení viskozity a sladidla nebo aromatizující prostředky známé v oboru; tablety s okamžitým uvolněním, obsahují například mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo další přísady, pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, prostředky podporující rozpadavost, ředidla a kluzné prostředky známé v oboru. Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné také podat dutinou ústní formou sublingválního a/nebo bukálního podání. Příklady forem které je možné použít zahrnují formované tablety, lisované tablety nebo lyofi 1 izované tablety. Příklady uvedených kompozic zahrnuji přípravky obsahující sloučeninu (sloučeniny) podle vynálezu společně s rychle se rozpouštějícími ředidly jako je mannitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Uvedené přípravky mohou rovněž obsahovat přísady o vysoké molekulové hmotnosti jako jsou celulosy (Avicel) nebo polyethylenglykoly (PF,G) . Uvedené přípravky mohou rovněž obsahovat přísadu k usnadnění adheze na mukózní sliznici jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) sodná sůl karboxymethylcelulosy (SCMC), kopolymer maleinanhydridu (např. Gantrez) a prostředky k řízení uvolňování jako je kopolymer kyseliny akrylové (např. Carbopol 934). Pro snažší přípravu a » · · · · • · ♦ ··♦ • · • · · · ·· ·· ··· * ·♦ použití je možné rovněž přidat kluzné prostředky, maziva, barviva a stabilizátory.Příklady kompozic pro nasální aerosolové podání nebo pro inhalačnl podání zahrnují roztoky v solném roztoku které obsahují například benzylalkohol nebo další vhodné konzervační prostředky, prostředky podporující absorpci vhodné ke zvýšení biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační nebo dispergační prostředky známé v oboru.Příklady kompozic pro parenterální podání zahrnují injekční roztoky které mohou obsahovat například vhodná netoxická parenterálně přijatelná ředidla nebo ropzouštědla jako je mannitol, butan-1,3-diol, voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo další vhodné dispergační, smáčecí a suspendační prostředky zahrnující syntetické mono- nebo diglyceridy a mastné kyseliny zahrnující kyselinu olejovou, nebo Cremaphor.Příklady kompozic pro rektální podání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodnou nedráždivou přísadu jako kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu ale přecházejí do stavu tekutého a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině a dochází tak k uvolňování léčiva.Příklady kompozic pro topické podání obsahují nosič vhodný pro topické použití jako je Plastibase (minerální olej v gelové formě s polyethylenem).Stanovení účinného množství sloučeniny podle vynálezu je mezích schopností pracovníků zkušených v oboru, přičemž příkladné dávky pro dospělého člověka jsou od asi 1 do 100 • ·9 ··* · • · · · • · · • · (například 15) mg/kg tělesné hmotnosti, účinné sloučeniny na den, kde uvedenou dávku je možné podávat v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, např. 1 až 4krát denně. Je však nutné si uvědomit, že konkrétní dávka a četnost podávání pro konktrétní subjekt mohou být různé a jsou závislé různých faktorech zahrnujících aktivitu specifické použité sloučeniny, metabolickou stabilitu a délku působení uvedené sloučeniny, druh, věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví a výživu subjektu, způsob a dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv, a závažnost konkrétního stavu. Výhodné subjekty léčby zahrnují živočichy, nej výhodně ji druhy savců jako je člověk, zvířata chovaná v domácnosti jako jsou psi, kočky a podobně, u kterých dochází ke stavům ovlivněným NHR.Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu je možné aplikovat samotné nebo je možné je použít v kombinaci s dalším a/nebo s dalšími vhodnými terapeutickými prostředky vhodnými k léčbě stavů které souvisí s NHR, např. s antibiotiky nebo dalšími léčivy.Sloučeniny podle vynálezu je možné například kombinovat s prostředky podporujícími růst jako je, bez omezení na uvedené prostředky, TRH, diethylstilbestrol, theofylin, enkefaliny, prostaglandiny E, sloučeniny uvedené v U.S.patentu č.3,239,345 např. zeranol, a sloučeniny uvedené v U.S.patentu č.4,036,979, např. sulbenox, nebo peptidy uvedené v U.S.patentu č.4,411,890.Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít v kombinaci s prostředky podporujícími sekreci růstového hormonu jako je GHRP-6, GHRP-1 (popsané v U.S.patentu č.4,411,890 a WO publikacích 89/07110 a WO 89/07111), GHRP 2 (popsaný ve WO » 9 9 9 9 • ·9 9999 9 99 9 99 9 9 · • ·93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) a B-HT920, nebo v kombinaci s prostředky faktoru uvolňujícího růstový hormon a jeho analogů, nebo s růstovým hormonem a jeho analogy, nebo se somatomediny zahrnujícími IGF-Í a IGF-2, nebo s alfa-adrenergními agonisty jako je klonidin, nebo s agonisty 5-HTd agonisty jako je sumatriptan, nebo s prostředky které inhibují somatostatin nebo jeho uvolňování jako je fysostigmin nebo pyridostigmin. Ještě další použití sloučenin podle vynálezu je v kombinaci s parathorhormonem, PTH(l-34) nebo s bifosfonáty jako je MK-217 (alendronát).Ještě další použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinaci s estrogenem, testosteronem, selektivním modulátorem estrogenového receptoru jako je tamoxifen nebo raloxifen, nebo kombinaci s modulátory androgenového receptoru, jako jsou prostředky popsané v práci autorů Edwards J.P. a sp,Bio.Med.Chem.Let., 9, 1003-1008 (1999) a v práci autorů Hamann L.G. a sp., J.Med.Chem., 42, 210-212 (1999).Další použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinaci s agonisty progesteronového receptoru (PRA) jako je 1evonorgestrel a medroxyprogesteron-acetát (MPA).Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jednotlivě nebo ve vzájemné kombinaci a/nebo v kombinaci s dalšími modulátory jaderných hormonálních receptorů nebo v kombinaci s dalšími léčivy vhodnými pro léčení výše uvedených chorob, která zahrnují: antidiabetika; prostředky proti osteoporóze; antiobezitní prostředky; protizánětlivé prostředky; prostředky proti úzkosti; antidepresiva; antihypertensiva; prostředky proti srážení krevních destiček; antitrombotika a trombolytika; srdeční glykosidy; prostředky pro snížení hladin44 44444 4 44 4 44 4 4 ·4 4 4 44 444 4 41ipidů/cholesterolu; antagonisty mineralkortikoidního receptoru; inhibitory fosfodiesterasy; inhibitory protein-tyrosinkinasy; thyreoidní mimetika (zahrnující agonisty thyreoidního receptoru); anabolika; prostředky pro terapii HIV nebo AIDS; prostředky vhodné pro léčení Alzheimerovy choroby a dalších kognitivních chorob; prostředky pro léčení poruch spánku; antiproliferativní prostředky; protředky působící vůči tumorům.Příklady vhodných antidiabetik pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují biguanidy (např. metformin), inhibitory glukosidasy (např. akarbosu), insuliny (včetně prostředků podporujících sekreci insulinu nebo prostředků zvyšujících ciltivost na insulin), meglitinidy (např. repaglinid), sulfonylmočoviny (např. glimepirid, glyburid a glipizid), kombinace biguanidu/glyburidu (např. GlucovanceR),thiazolidindiony (např. troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon), agonisty PPAR-alfa, agonisty PPAR-gama, duální agonisty PPAR alfa/gama, inhibitory SGLT2, inhibitory gylkogenfosforylasy, inhibitory vazebného proteinu mastných kyselin (aP2) jako jsou prostředky popsané v U.S.patentové přihlášce čj.09/519,079 podané 6.března 2000, peptid-1 podobný glukagenu (GLP-1), a inhibitory dipeptylpeptidasy IV (DP4).Příklady vhodných prostředků působích proti osteoporóze pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují alendronat, risedronat, PTH, fragment PTH, raloxifen, kalcitonin, steroidní nebo nesteroidní agonisty progesteronového receptoru, antagonisty RANK ligandu, antagonisty receptoru citlivého na kalcium, inhibitory TRAP, selektivní modulátory estrogenového receptoru (ŠERM), estrogenové a AP-1 inhibitory.0· ··· ·0· ·* • · · · • · · • · ·· • · • · · · ··· · · ·9 9 9 9 99 9 9 9 9999 99 ' 99Příklady vhodných antiobezitních prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory aP2 jako jsou prostředky popsané v U.S.přihlášce č.09/519,079 podané 6.března 2000, antagonisté PPAR gama, antagonisté PPAR delta, beta-3-adrenergní agonisté jako je AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) nebo CP331648 (Pfizer) nebo další známí beta-3-agonisté jako jsou prostředky popsané v U.S.patentech č. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 a 5,488,064, inhibitory lipasy jako je orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (a dopaminu) jako je sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regenoron), léčiva působící na thyreoidní beta-receptor jako je ligand thyreoidního receptoru popsaný ve WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a GB98/284425 (KaroBio) a/nebo anorektikům jako je dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin a mazindol.Příklady vhodných proti zánět 1 ivých prostředků vhodných k použití v kombinacích se sloučeninami podle vynálezu zahrnují prednison, dexamethason, EnbrelR, inhibitory cykloxygenasy (tj. inhibitory COX-1 a/nebo inhibitory COX-2 jako jsou NSAID, aspirin, indomethacin, ibuprofen, piroxikam, NaproxenR, CelebrexR, VioxxR, agonisté/antagonisté CTLA4-Ig, antagonisté CD40 ligandu, inhibitory IMPDH jako jsou antagonisté mykofenolát(CellCeptR)integrinu, antagonisté alfa-4-beta-7-integrinu, inhibitory buněčné adheze, antagonisté interferonu gama, ICAM-1, antagonisté tumor necrosis faktoru (TNF) (např. infliximab, OR1384), inhibitory syntézy prostaglandinů, budesonid, klofazimin, CNI-1493, antagonisté CD4 (např. priliximab), inhibitory p38 mitogen-aktivované proteinkinasy, inhibitory protein-tyrosinkinasy (PTK), inhibitory IKK, prostředky pro léčení syndromu dráždivého tračníku (např. ZelmacR a Maxi-KR ·· ·« ·· »··· ·· ···· ······· · · · • · · · · ··· · · · • 9·9 ♦ · » ···· · • ··· ····· ···· ·· ·· ··· ·· ·· openery (prostředky otvírající kanál) popsané v U.S.patentu Č.6,184,231 Bl).Příklady vhodných anxiolytik pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují diazepam, lorazepam, buspiron, oxazepam, a hydroxyzin-pamoát.Příklady vhodných antidepresiv pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují citalopram, fluoxetin, nefazodon, sertralin a paroxetin.Příklady vhodných antihypertenziv pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují adrenergní betablokátory, blokátory vápníkového kanálu (L-typu a T-typu; např. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin a mybefradil), diuretika (např. chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, raethylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid, benzthiazid, kyselina ethakrinová trikrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitory reninu, inhibitory ACE (např. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril), antagonisté AT-1 receptoru (např. losartan, irbesartan, valsartan), antagonisté ET receptoru (např. sitaxsentan, atrsentan, a sloučeniny popsané v U.S.pantentech č. 5,612,359 a 6,043,265), duální antagonisté ET/AII (např. sloučeniny pospané ve Wo 00/01389), inhibitory neutrální endopeptidasy (NEP), inhibitory vasopeptidasy (duální inhibitory NEP-ACE) (např. omapatrilat a gemopatri lat) a nitráty.Příklady vhodných antiagreganci1 pro použití v kombinaci00 00 • 000 0 0 0000 0· »« *»0 0 0 00 ····0 0 0 · · ·0 0 000 0 · 00 0 0 0 0 · ♦ ·0 0 0 0 0 0 000 000 ·* ·· se sloučeninami podle vynálezu zahrnují blokátory GPIIb/IIIb (např. abciximab, eptifibatid, tirofiban), antagonisty P2YÍ2 (např. klopidogrel, tiklopidin, CS-747), antagonisty tromboxanového receptorů (např. ifetroban), aspirin, a inhibitory PDE-ΙΪΙ (např. dipyridamol) s aspirinem nebo bez něj.Příklady vhodných srdečních glykosidů vhodných pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují digitalis a ouabain.Příklady vhodných prostředků snižujících hladinu cholesterolu/1ipidu vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktasy (např. pravastatin, lovastatin, atrovastatin, simvastatin, NK-104 (rovněž označovaný jako itavastatin nebo nisvastatin nebo nisbastatin) a ZD-4522 (rovněž označovaný jako rosuvastatin nebo atavastatin nebo visastatin), inhibitory syntézy skvalénu, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin, inhibitory ACA, inhibitory MTP, inhibitory 1ipooxygenasy, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory cholesterol-ester přenosové proteinu (např. CP-529414).Příklady vhodných antagonistů mineralkortikoidního receptorů pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují spironolakton a eplerinon.Příklady vhodných inhibitorů fosfodiesterasy pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory PDEIII jako je cilostazol, a inhibitory PDE V jako je s ildenaf i 1.Příklady vhodných thyreoidmimetik vhodných k použití v ♦ · Λ · · * ♦ · · b' * • ♦ • ··♦ ♦ t ·«·« »» kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují thyrotropin, polythyroid, KB-130015 a dronedaron.Příklady vhodných anabolik k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují testosteron, TRH diethylstilbestrol, estrogeny, β-agonisty, theofylin, anabolické steroidy, dehydroepiandrosteron, enkefaliny, prostglandiny skupiny E, kyselinu retinoovou a sloučeniny popsané v U.S.patentu č.3,239,345 např. ZeranolR; v U.S.patentu č.4,036,979 např. SulbenoxR nebo peptidy podle U.S.patentu č. 4,411,890.Příklady vhodných prostředků k terapii HIV nebo AIDS k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují indinavir-sulfát, saquinavir, saguinavir-mesylát, ritonavir, lamivudin, zidovudin, kombinace lamivudin/zidovudion, zalcitabin, didanosin, stavudin a megestrol-acetát.Příklady vhodných teraputických prostředků pro léčení Alzheimerovy choroby a kognitivních poruch k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují donepezi 1, takrin, revastigmin, 5HT6, inhibitory gama sekretasy, inhibitory beta sekretasy, blokátory SK kanálu, blokátory Maxi K, a blokátory KCNQ.Příklady vhodných prostředků pro léčení poruch spánku pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují analoga melatoninu, antagonisty melatoninového receptorů, agonisty ML1B a antagonisty GABA/NMDA receptorů.Příklady vhodných antiproliferativních prostředků pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují cyklosporin A, paklitaxel, FK 506 a adriamycin.• · · · ·Příklady vhodných protinádorových prostředků pro kombinované použití se sloučeninami podle vynálezu zahrnují paklitaxel, adriamycin, epithilony, cisplatinum a karboplat inum.Sloučeniny podle vynáelzu je dále možné použít v kombinaci s nutričními doplňky jako jsou doplňky popsané v U.S.5,179,080, zejména v kombinaci s bílkovinou ze syrovátky nebo s kaseinem, aminokyselinami (jako je leucin, rozvětvené aminokyseliny a hydroxymethylbutyrát), triglyceridy, vitaminy (např. A, B6, BÍ2, folát, C, D a E), minerální složky (např. selen, hořčík, zinek, chrom, vápník a draslík), karnitin, kyselina lipoová a koenzym Q-ÍO.Kromě toho, sloučeniny podle vynálezu je možné použít v kombinaci s léčivými prostředky vhodnými pro léčení sexuální dysfunkce zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně inhibitory PDE5 jako je sildenafil nebo IC-351; s antiresorpčním prostředkem, s prostředky používanými v hormonální substituční terapii, analogy vitaminu D, kalcitoniny, volným vápníkem a prostředky sloužícími jako doplňkové zdroje vápníku, inhibitory kathepsinu K, inhibitory MMP, antagonisty vitronektinového receptorů, antagonisty Src SH2, inhibitory vakuolární -H+-ATPasy, agonisty progesteronového receptorů, iprif1avonem, fluoridem, antagonisty RANK, PTH a jeho analogy a fragmenty, tibolonem, inhibitory HMG-CoA reduktasy, ŠERM, inhibitory p38, prostanoidy, inhibitory17-beta-hydroxysteroid-dehydrogenasy a inhibitory Src-kinasy.Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít v kombinaci s antikoncepčními prostředky pro muže jako je nonoxynol 9 nebo s terapeutickými prostředky pro léčbu alopecie jako je minoxidil a finasterid nebo s chemoterapeutiky jako jsou agonisté LHRH.Jako výhodné protinádorové a antiangiogenní prostředky, je možné sloučeniny podle vynálezu podávat bud samotné nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými nebo cytotoxickýrai prostředky a k léčení rakoviny nebo dalších proliterativních chorob, kde například druhé použité léčivo má stejný nebo různý mechanismus účinku jako sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I). Příklady tříd protinádorových a cytotoxických prostředků vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně: alkylační prostředky jako jsou dusíkaté yperity, alky1 sulfonáty, nitrosomočoviny, ethyleniminy, a triaziny; antimetaboli ty jako jsou antifolika, analoga purinu a analoga pyrimidinu; antibiotika jako anthracýkliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plikamycin; enzymy jakoL-asparaginasa; inhibitory farnesyl-proteintransferasy; inhibitory 5a reduktasy; inhibitory 17p-hydroxysteroiddehydrogenasy typu 3; hormonální prostředky jako glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, progestiny, a antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, oktreotid-acetát, prostředky působící poškození mikrotubulů jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analoga a deriváty; prostředky stabilizující mikrotubuly jako jsou taxany, například paclitaxelum (TaxolR), docetaxelum (TaxotereR) a jejich analoga, a epothilony jako jsou epothilony A-F a jejich analoga; produkty rostlinné původu jako jsou Vinca alkaloidy, epipódofylotoxiny, taxany; a inhibitory topoisomerasy; inhibitory přeny1-proteintransferasy; a prostředky s různým mechanismem účinku jako je hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, koordinované komplexy platiny jako je cisplatin a ·* 99 ·· ···· ·· ···· • 999 · · · · · · • 9 · · 9 · 9« · · · • · 9 · 9 · · ·· · · 9 · • · · ’ · ’ ' 9 ' 9 9 9 9 ······ 99999 99 9« karboplatin; a další prostředky vhodné jako protinádorové prostředky a cytotoxické prostředky jako jsou modifikátory biologické odezvy, růstové faktory; modulátory imunity a monoklonální protilátky. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použití s radiační terapií.Typické příklady prostředků zahrnutých v uvedených třídách protinádorových a cytotoxiekých prostředků zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, mechlorethaminhydrochlorid, cyklofosfamid» chl orambuc-i I, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepa, dakarbazin, methotrexat, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluorouraci1, doxorubicin-hydrochlorid, daunorubicin, idarubicin, bleomycin-sulfát, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin-tartrát, etoposid, etoposid-fosfát, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, natrium-estramustinfosfát, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diyny, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aderslukin, filgrastim, sagramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan-hydrochlorid, betamethason, gemcitabin-hydrochlorid, altretamin a topotekan a všechny další analoga nebo deriváty.Výhodné prostředky z výše uvedených tříd zahrnují, ale bez omezení jen na ně, paklitaxel, cisplatin, karboplatin. doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, nebo porfiromycin, 5-fluorouraci1, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin-arabinosid, podofylotoxin nebo deriváty podofylotoxinu jako je etoposid, etoposid-fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, • · · « • · · · • · · • ··· • · ·· · · ·« vindesin a leurosin.Příklady protinádorových a cytotoxických prostředků zahrnují následující prostředky: deriváty epothilonu uvedené v německém patentu č.4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485; inhibitory cyklindependentní kihnasy jako jsou prostředky popsané ve WO 99/24416 (viz rovněž U.S.patent č.6,040,321); a inhibitory prenyl-proteintransferasy popsané ve WO 97/30992 a WO 98/54966; a prostředky genericky a specificky popsané v U.S.patentu č.6,011,029 (kde sloučeniny podle uvedeného U.S.patentu je možné použít současně s kterýmikoliv modulátory NHR (zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně, sloučeniny podle vynálezu) jako jsou modulátory AR, modulátory ER, s modulátotry LHRH, nebo ve spojení s chirurgickým zákrokem, zejména při léčení rakoviny).Kombinace podle vynálezu rovněž zahrnují kombinace prostředků zpracovaných do jednoho přípravku nebo kombinace ve kterých se provádí společně podávání s dalšími prostředky, které jsou zvolené pro jejich prospěšnost v uvedených terapiích spojených s výše uvedenými stavy. Sloučeniny podle vynálezu je například možné formulovat do jednoho přípravku s prostředky pro prevenci nausey, hypersenzitivity a dráždění žaludku jako jsou antiemetika a Hi a H2 antihistaminika.Pokud se týká léčby rakoviny, nejvýhodněji se sloučeniny podle vynálezu podávají samotné nebo v kombinaci s prostředky pro léčení rakoviny jako je radiační terapie a/nebo s cytostatickými a/nebo s cytotoxickými prostředky jako jsou,44 444444 444 4 4 4 44 4 4 44 444 9 44 4 44444 44 •4 4444 ale bez omezení jen na ně, prostředky interagující s DNA jako je cisplatin nebo doxorubicin; inhibitory farnesylproteintransferasy jako jsou prostředky popsané v U.S.patentu č.6,01 1,029; inhibitory topoisomerasy II jako etoposid; inhibitory topoisomerasy I jako CPT-11 nebo topotekan; prostředky stabilizující tubuly jako paklitaxel, docetaxel, další taxany nebo epithilony; hormonální prostředky jako tamoxifen; inhibitory thymidi1atsynthasy jako 5-fluorouraei 1; antimetaboli ty jako methotrexat; antiangiogenní prostředky jako angiostatin, ZD6474, ZD6126 a komberstatin A2; inhibitory kinasy jako her2-specifické protilátky, inhibitory Iressa a CDE; inhibitory histondeacetylasy jako CI-994 a MS-27-275. Uvedené sloučeniny je možné rovněž kombinovat s prostředky potlačujícími tvorbu cirkulujícího testosteronu jako jsou agonisté nebo antagonisté LHRH nebo s chirurgickým kastračním zákrokem.Známé terapie zaměřené na pokročilá stádia metastážujíčího karcinomu prostaty například zahrnují totální androgenní blokádu, kde růst tumoru je inhibovaný omezením přívodu androgenu do tkání prostaty chemickou kastrací (umožňující inhibici tvorby cirkulujícího testpsteronu (T) a dihydrotestosteronu (DHT) po podáni antagonistií androgenového receptorů (AR) (které inhibují funkci T/DHD vzniklých konverzí z cirkulujících androgenových prekurzorů T/DTD v tkáních prostaty). Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jako AR antagonisty pro uvedenozu totální blokádu a to bud1 samotné nebo v kombinaci s dalšími AR antagonisty jako je Flutamid, Casodex, Nilutamid nebo cyproteron-acetát.Další aplikace sloučenin podle vynálezu zahrnuje kombinovanou terapií s terapií protilátkami zahrnující, ale bez omezení jen na ni, proti látkovou terapii vůči PSCA. Další * ··· · · · · · ···· ·· ·· ··» ·· ·· aplikace zahrnuje společné použití s prostředky jako jsou vakciny/imunomodulační prostředky pro léčbu rakoviny.Sloučeniny podle vynálezu je možné použít ve způsobech popsaných v U.S. předběžné patentové přihlášce čj. 60/284,438, nazvané Selective Androgen Receptor Modulátora and Methods for their Identification, Design and Use” podané 18.dubna 2001 autory Mark E.Salvati a sp., (rejstřík patentového zástupce č. LD0250 (PSP)), která je do tohoto popisu plně včleněná odkazem (kde uvedená přihláška zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, všechny specifické sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu) a v U.S.patentové přihlášce č1. (zatím nepřiděleno) nazvané Selective Androgen Receptor Modulators and methods for their Identification, Design and Use podané20.června 2001 autory Mark E.Salvati a sp., (rejstřík patentového zástupce č. LD0250 (PSP)), která je do tohoto popisu plně včleněná odkazem (kde uvedená přihláška zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, všechny specifické sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu)Výše uvedené další léčivé prostředky, se při použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu mohou použít v množstvích uvedených například v Physicians' Desk Reference (PDR) nebo je stanoví pracovník zkušený v oboru.Pro stanovení aktivity sloučeniny jako modulátoru NHR je možné použít následující stanovení. Různé sloučeniny podle vynálezu byly hodnocené na jejich modulační aktivitu vůči AR receptorů v transaktivačním stanovení a ve standardním stanovení vazby na AR způsoby popsanými níže. V koncentracích použitých ve stanovení některé sloučeniny obecného vzorce (I) vykázaly velmi nízkou nebo žádnou aktivitu při stanovení aktivity in vivo (např. sloučeniny podle příkladu 97).100Transaktivační stanoveníStanovení specifické vůči ARSloučeniny podle vynálezu byly hodnocené v transaktivačních stanoveních s transfektovaným reportérovým konstruktem a s použitím endogenního androgenního receptoru hostitelských buněk. Uvedené transaktivační stanovení poskytuje způsob identifikace funkčních agonistů a částečných agonistů mimikujících, nebo antagonistů, inhibujících účinek nativních hormonů, v tomto případě dihydroteastosteronu (DHT). Toto stanovení je možné použít k predikci aktivity in vivo, protože mezi oběma uvedenými hodnotami existuje dobrá shoda. Viz např. práce autorů Berger T. a sp., .T.SteroidBiochem.Molec.Biol. 773(1992), která je včleněná do tohoto textu odkazem.V transaktivačním stanovení se reportérový plasmid zavede transfekci (způsob indukující přijetí cizích genů buňkou) do příslušných buněk. Uvedený reportérový plasmid obsahující cDNA pro reportérový protein, jako je sekretovaná alkalická fosfatasa (SEAP) je řízený prostata-specifickým antigenem (PSA) předcházejí sekvencím obsahujícím androgen-responzivní elementy (ARE). Uvedený reportérový plasmid působí jako reportér pro transkripční-modulační aktivitu AR. Uvedený reportér působí zástupce produktů (mRNA následně protein) normálně exprimované genem za řízení AR a jeho nativního hormonu. K detekci antagonistů se transaktivační stanovení provede v přítomnosti konstantní koncentrace přirozeného AR hormonu (DHT) se známou indukcí definovaného reportérového signálu. Zvyšující se koncentrace suspektního antagonisty bude snižovat reportérový signál101.•9 9999 • · · < 99 9999 • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9999 • 99999 9 9 • 9 · · «9999 99 99 999 (např. tvorbu SEAP). Na druhé straně expozice transfektovaných buněk zvyšujícím se koncentracím suspektního agonisty zvýší tvorbu reportérového signálu.Buňky LNCaP a MDA 453 pro uvedené stanovení se získají z American Type Culture Coolection (Rockville, Md) a uchovávají se v médiu RPMI 1640 nebo respektive v DMEM doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco). Příslušné buňky se přechodně transfektují optimalizovaným elektroporačním způsobem'popsaným Heiserem, 130 Methods Mol .Biol. 1 1.7 (2000) s pSEAP2/PSA540/zesi1ovač transkripce reportérovým plasmidem. Reportérový plasmid se připraví následovně: obchodně dostupná genomová lidská placentám! DNA se použije v metodě polymerasové cyklické reakce (PCR) k přípravě fragmentu obsahujícího BglII místo (poloha 5284) a Hind III místo v poloze 5831 promotoru pro lidský prostatický specifický antigen (Accesion # U37672), Schuur a sp. J.Biol.Chem.,271 (12): 7043-51 (1996). Získaný fragment se pak subklonuje do pSEAP2/basic (Clontech) předem tráveným s BglII a HindlII k tvorbě konstruktu pSEAP2/PSA540. Pak se fragment obsahující sekvenci mezi polohami -5322 a -3873 před sekvencí lidského PSA amplifikuje PCR z humánní genomové placentární DNA.Pomocí primerů se vloží místa Xhol a BglII. Výsledný fragment se subklonuje do pSEAP2/PSA540 tráveného s Xhol a respektive BglII k získání konstruktu pSEAP2/PSA540/zesilač transkripce. Pak se buňky LNCaP a MDA 453 vnesou do média obsahující 10 % FBS přečištěného aktivním uhlím. Každá buněčná suspenze se rozdělí do dvou kyvet Gene-Pulseru (Βίο-Rad), do kterých se vnese 8 p.g reportérového konstruktu a provede se elektroporace při 210 voltech a 960 pFaradav. Po transfekci. se buňky promyjí a inkubují se v mediu obsahujícím obsahujím na aktivním uhlí přečištěné fetální hovězí sérum v nepřítomnosti (slepá zkouška) nebo v přítomnosti 1 nM dihydrotestosteronu102 ·· ·· • · · · · • · · · • ··· · · • · · ·· *·· · • · • · · · · • · · · · · 9 • 9 9 9 9 9 • · · · · · • · 9 9 9 9 9 (DHT; Sigma Chemical) a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti standardního antiandrogenní sloučeniny, bikalutamidu, nebo sloučenin podle vynálezu v koncentracích od 10“10 až 10~5 M (vzorek). Každý vzorek se zpracuje v paralelním provedení. Ředění sloučeniny se provede v laboratorním zařízení Biomek 2000. Za 24 hodin se v podílu supernatantu provede stanovení aktivity SEAP s použitím přístroje Phospha-LightChemiluminescent Reportér Gene Assay System (Tropix, lne.) . Životaschopnost zbylých buněk se stanoví pomocí CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proti f eraťion Assay (MTS Assay, Promega). Stručně popsáno, k buňkám se přidá směs tetrazoliové sloučeniny (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karbomethoxyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolia, vnitřní soli; MTS) a prostředku tvořícího elektronovou vazbu (fenazin-methosulfátu; PMS). MTS (Owenovo činidlo) se buňkami biologicky redukuje na formazan, který je rozpustný v médiu pro tkáňové kultury, a proto je možné přímo z 96jamkových destiček pro stanovení bez dalšího zpracování odečítat absorbanci média při 490 nm. Množství formazanového produktu odpovídající absorbanci při 490 nm je přímo úměrná počtu žijících buněk v kultuře. Každý další odečet aktivity SEAP se normalizuje na hodnotu Abs490 získanou z MTS stanovení. Pro stanovení antagonismu se procento inhibice vypočte níže uvedeným způsobem:% inhibice = 100 x (1 - [průměr hodnot kontrolního vzorku - průměr hodnot slepého vzorku/ průměr hodnot vzorku průměr hodnot slepého vzorku])Hodnoty se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje 50 % normalizované SEAP (ICso).Při stanovení agonismu se jako % srovnání s kontrolou označuje účinek hodnocené sloučeniny srovnaný s maximálním • •«99 9 9·· ·1039 9 >999 účinkem zjištěným s přirozeným hormonem, v tomto případě s DHT, vypočtený níže uvedeným způsobem:% vzhledem ke kontrolnímu vzorku = 100 x (průměr hodnot vzorku - průměr hodnot slepého vzorku/ průměr hodnot kontrolního vzorku - průměr hodnot slepého vzorku)Hodnoty se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny aktivující dosažení 50% hladin normalizované SEAP dosažené kontrolní sloučeninou (EC50)·Stanovení specifické vůči GEVe stanovení se použije reportérový plasmid obsahující cDNA reportérového SEAP proteinu jako v případě transaktivačního stanovení specifického pro AR. Exprese reportérového SEAP proteinu je řízená dlouhou terminální repetitivní sekvencí viru myšího mamárního tumoru (MMTV LTR) která obsahuje tři hormon-responzivni elementy (HRE) které mohou být regulované jak GR tak PR, viz např. G.Chalepakis a sp., Cell, 53(3), 371 (1988). Uvedený plasmid se transfektuj do buněk A549, které exprimují endogenní GR a tak umožňují transaktivační stanovení specifické pro GR. Buňky A549 se získají z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a kultivují se v RPMI 1640 doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco).Stanovení GR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede stejným způsobem jaký je popsaný pro transaktivační stanovení specifické pro AR s tím rozdílem, že DHT se nahradí 5 nM dexamethasonu (Sigma Chemicals), specifickým GR agonistou. Stanovení GR specifick agonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede104 .··..·*. .··.:··· .··.···; • ··· ....... .?způsobem popsaným pro AR transaktivační stanoveni, kde se stanovuje aktivace GR specifického reportérového systému po přídavku testované sloučeniny, v nepřítomnosti známého GR specifického agonistického ligandů.Stanovení specifické vůči PRVe stanovení se použije reportérový plasmid obsahující cDNA reportérového SEAP proteinu jako v případě transaktivačního stanovení specifického pro AR. Exprese reportérového SEAP proteinu je řízená dlouhou terminální repetitivní sekvencí viru myšího mamárního tumoru (MMTV LTR) která obsahuje tři hormon-responzivní elementy (HRE) které mohou být regulované jak. GR tak PR, Uvedený plasmid se transfektuje do buněk T47D, které exprimují endogenní PR a tak umožňují transaktivační stanovení specifické pro PR. Buňky T47D se získají z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a kultivují se v DMEM médiu doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Gibco).Stanovení PR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede stejným způsobem jaký je popsaný pro transaktivační stanovení specifické pro AR s tím rozdílem, že DHT se nahradí 1 nM promegastonu (NEN), specifickým GR agonistou. Stanovení PR specifické agonistické aktivity sloučenin podle vynálezu se provede způsobem popsaným pro AR transaktivační stanovení, kde se stanovuje aktivace PR specifického reportérového systému po přídavku testované sloučeniny, v nepřítomnosti známého PR specifického agonistického ligandů.• •999999 9 ···105 ♦ · ·♦ * 9 9 · • · » * · · · • · ·»·· ·· • 99 9 • > · • · • · ·· 999 9 •9 9 • 999 9 '9 • · 9 999 99Stanovení vazby na ARKe stanovení vazby na celých buňkách se použijí lidské LNCaP buňky (T877A mutant AR) nebo MDA 453 (přirozený typ AR) v 96jamkových mikrotitračních destičkách obsahujících RPMI 1640 nebo DMEM doplněný 10 % CA-FBS přečištěným na aktivním uhlí (Cocaleco Biologicals) které se inkubují při 37 °C k odstranění všech endogenních ligandů které by mohly tvořit s receptory v buňkách komplexy. Za 48 hodin se provede bud saturační analýza ke stanovení Kd pro tritiovaný dihydrotestosteron, [3H]-DHT, nebo kompetitivní stanovení vazby ke zjištění schopnosti hodnocených sloučenin soutěžit s [3H]-DHT] ve vazbě na receptor. U saturační analýzy se k buňkám přidá médium (RPMI 1640 nebo DMEM-0,2 % CA-FBS) obsahující [3H]-DHT (v koncentracích v rozmezí od 0,1 nM do 16 nM) v nepřítomnosti (celková vazba) nebo v přítomnosti (nespecifická vazba) 500násobného molárního přebytku neznačeného DHD. Po 4 hodinách při 37 °C se odebere alikvotní podíl média pro celkové stanovení vazby pro každou koncentraci [3H]-DHT ke stanovení množství volného [3H]-DHT. Pak se vyjme zbylé médium, buňky se třikrát promyjí PBS a sklidí se na desky UniFilter GF/B (Packard), přidá se Microscint (Packard) a počet částic se vyhodnotí na Top-Counteru (Packard) ke zjištění množství navázaného [3H]-DHT.U saturační analýzy rozdíl mezi celkovou vazbou a a nespecifickou vazbou definuje vazbu specifickou. Specifická vazba se pak hodnotí Scatchardovou analýzou k výpočtu Kd pro [3H]i-DHT. Viz např. D.Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays; a názorná příručka viz: J.Langon a J.J.Clapp, ed., Ligand Assay, Masson Publishing USA, lne. New York, str 45-99 (1981), kde obě práce jsou plně včleněné do tohoto ·· A··· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···106..Φ I popisu odkazem.U kompetitivních studií se k buňkám přidá médium obsahující 1 nM [3H]-DHT a sloučeniny podle vynálezu (testované sloučeniny) v koncentracích od 10-10 do 105 M. Pro každý vzorek se použije paralelní stanovení. Za 4 hodiny inkubace při 37 °C se buňky promyjí, sklidí se a vyhodnotí se na počítači částic jak je popsané výše. Výsledký se vynesou do grafu ve formě křivky dávka-odezva jako množství zbývajícího [3H]-DHT (% kontrolního vzorku v nepřítomnosti testované sloučeniny) v rozmezí koncentrací hodnocené sloučeniny. Pak se po log-logit -transformaci vypočte koncentrace testované sloučeniny která inhibuje 50% množství [3H]-DHT navázaného v nepřítomnosti kompetitivního ligandu (IC50). Hodnoty Kf se vypočtou pomocí níže uvedené Cheng-Prusoffovy rovnice s použitím hodnot IC50:IC50Ki = -— (1+(3H-DHT)/Kd pro 3H-DHT)Po korekci na nespecifickou vazbu se stanoví hodnoty IC50. Hodnota IC50 je definovaná jako koncentrace kompetitivního ligandu potřebná ke snížení specifické vazby o 50 %. Hodnota Kd pro [3H]-DHT pro MDA 453 a LNCaP jev příslušném pořadí 0,7 a 0,2 nM.Stanovení proliferace na buňkách lidské prostatySloučeniny podle vynálezu (testované sloučeniny) byly hodnocené z hlediska účinků na proliferaci buněk linií lidského karcinomu prostaty níže uvedeným způsobem. Buňky MDA PCa3b, buněčné linie odvozené z metastáz pacienta podrobeného107 »· ·· ···* ·· ···· ..···· · · · ,, . . · ··· » · · • «·· ·· · · · · j . J kástraci, Návone a sp., Cl ίή.Cancer MÍS. 7 3, ’2493-50(T (1*997) se inkubuji 72 hodin s testovanými sloučeniny nebo bez nich a pak se kvantifikuje množství [3H]-thymidinu včleněného do DNA což umožňuje určit počet buněk a tím i proliferaci. Buňky buněčné linie MDA PCa2b se uchovávají v médiu BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty and Facility lne., MD) doplněném 10 % FBS. Ve stanovení se buňky nanesou na Biocoated 96jamkové mikrodestičky a inkubuji se při 37 °C v 10% FBS (přečištěném na aktivním uh1 i)/BRFF-BMZERO (bez androgenů). Za 24 hodin se buňky zpracují bez (slepý pokus) nebo v přítomnosti 1 nM DHT (kontrolní pokus) s testovanými sloučeninami (vzorek) podle vynálezu v množstvích v rozmezí koncentraci od 10~1θ do 1O-5 M. Každý vzorek se zpracuje v paralelním provedení. Sloučeniny se ředí pomocí laboratorní stanice Biomek 2000. Za 72 hodin se přidá v množství 0,44 pCi/jamka [3H]-thymidin (Amersham), v inkubaci se pokračuje dalších 24 hodin a po trypsinizaci se buňky sklidí na filtry GF/B. Na filtry se pak vneseMicro-scint PS a pak se provede odečet na přístroji Beckman TopCount.Procento inhibice se vypočte následujícím způsobem:% inhibice = 100 x (1 - [průměrton t r o i a - průměrs.i ep. / průměrvzorek - průměrsiep.)Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu (ICso) o 50 %.Stanovení transaktivace na myších myoblastech C2C12K hodnocení účinnosti androgenových agonistů byly vyvinuté dva způsoby stanovení na buněčných liniích svalových buněk s použitím luciferasového reportéru. V prvním108 • · · · • 4 stanovení (ARTA Stable 1) se použij£Í.btwnečná»*li‘nie Stabíe 1 (klon # 72), který stabilně exprimuje androgenový receptor v celé délce ale vyžaduje přechodnou transfekci zesilovačem transkripce/reportérem. Tato buněčná linie je odvozená z C2C12 myoblastů myší. Ve druhém stanovení (ARTA Stable 2) se použije buněčná linie table 2 (klon # 133) odvozená ze Stable 1, která stabilně exprimuje jak RAR tak zesilovač transkripce/luciferasový reportér.Jako zesilovač transkripce/reportér-konstrukt se v uvedeném systému použije pGL3/2XDR-l/luciferasa. O 2-XDR-l se uvádí i že je AR specifickým resppnzním elementem v CV-1 buňkách, Brown a sp., The Journal of Biological Chemistry, 272, 8227-8235 (1997). Byl vyvinut náhodnou mutagenezí AR/GR konvenční sekvence zesilovače transkripce.ARTA Stable 11. Buňky Stable 1 se nanesou na 96 jamkové destičky v množství 6000 buněk/jamka v DMEM s vysokým obsahem glukosy bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat.č.: 21063-029) s obsahem 10 % FBS přečištěného na aktivním uhlí a dextranu (HyClone kat.č.: SH30068.02), 50 mM Hepes pufru (Gibco BRL kat.č.: 15630-080), 1XMEM Na-pyruvátu (GibcoBRL, kat.č.: 11360-070), 0,5X antibiotika-antimykotika, 800 pg/ml geneticinu (Gibco BRL, kat.č.: 10131-035).2. Za 48 hodin se buňky transfektuji PGL3/2XDR-1/luciferasou s použitím činidla LipofectAMINE Plus™ Reagent (Gibco BRL, kat.č.: 10694-013). Konkrétně se 5 ng/jamka pGL3/2XDR-l/luciferasové DNA a 50 ng/jamka DNA lososího spermatu (jako nosiče) zředí 5 μΐ/jamka Opti-MEMem iuy «« ···· · ” · -- > - A • :: : : :: · ·.. č. : 31985-07,$,. ’j<: tdeuí .sJ *píi<3á.«J, 5 média (Gibco, BEL, kat, μΙ/jamka činidla PLUS. Získaná směs se inkubuje 15 minut při teplotě místnosti. V další nádobce se 0,385 μΙ/jamka činidla LipofectAMINE zředí 5 μΙ/jamka činidla Opti-MEM. Směs DNA se pak spojí se směsí LipofectAMINE a inkubuje se dalších 15 minut při teplotě místnosti. Během této doby od buněk médium oddělí a nahradí se 60 μΙ/jamka Opti-MEM. Pak se k nim přidá připravená směs pro transfekci DNA/LipofectAMINE v množství 10 μΙ/jamka. Buňky se pak 4 hodiny inkubují.3. Transfekčni směs se pak od buněk oddělí a nahradí se 90 μΐ média podle bodu # 1 výše.4. Do každé jamky se pak vnese testovaná sloučenina v množství 10 μΙ/jamka ve vhodném ředění. - 5. Za 24 hodin se stanoví aktivita s použitím přístroje Steady-Glo™ Luciferase Assay System způsobem podle instrukcí výrobce (Promega, kat.č.: E2520).ARTAStable 21. Buňky Stable 2 se nanesou na 96 jamkové destičky v množství 6000 buněk/jamka v DMEM s vysokým obsahem glukosy bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat.č.: 21063-029) s obsahem 10 % FBS přečištěného na aktivním uhlí a dextranu (HyClone kat.č.: SH30068.02), 50 mM Hepes pufru (Gibco BRL kat.č.: 15630-080), 1XMEM Na-pyruvátu (GibcoBRL, kat.č.: 11360-070), 0,5X antibiotika-antimykotika, 800 pg/ml geneticinu (Gibco BRL, kat.č.: 10131-035) a 800 pg/ml hygromycinu β (Gibco BRL, kat.č.: 10687-010).2. Za 48 hodin se médium od buněk oddělí a nahradí se 90110 • · · · • · * • ··· • · μΐ čerstvého média. Do každé jamky sVpaft vndSe**’hodň6céfté léčivo ve vhodném ředění v množství 10 μΐ/jamka.5. Za 24 hodin se stanoví aktivita s použitím přístroje Steady-Glo™ Luciferase Assay System způsobem podle instrukcí výrobce (Promega, kat.č.: E2520).Viz U.S.patentová přihláška čj._ (dosud neudělené), nazvaná Cell lineš and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators podané 20.června 2001 autory Jacek Ostrowski a sp. , (rejstřík patentového zástupce č. D0177), kde uvedená patentová přihláška je plně včleněná do tohoto popisu odkazem.Stanovení proliferaceStanovení proliferace na mamárních buňkách myšíSchopnost sloučenin podle vynálezu (testovaných sloučenin) modulovat funkci AR byla stanovená hodnocením uvedených sloučenin ve stanovení proliferace s použitím androgen-responzivních myší mamární buněčné linie pocházející ze Shionogi tumoru, Hiraoka a sp., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Stabilní AR-dependentní klony mateřské Shionogi linie byly získané pasážováním fragmentů tumoru obecně způsoby původně popsanými v práci autorů Tetuo a sp., Cancer Research, 25, 1168-1175 (1965). Výše uvedený postup vedl k získání jedné stabilní linie, SC114, která byla izolovaná, charakterizovaná a byla využita k testování sloučenin podle vynálezu níže uvedeným způsobem. Buňky SCI 14 se inkubují s testovanými sloučeninami nebo bez nich 72 hodin a pak se kvantitativně zjistí množství [3H]-thymidinu včleněného do DNA jako prostředek ke konečnému stanovení počtu buněk a tím i111 » · · · · • · • · · * • · · · · rychlosti proliferace jak je popsané’V jSřáci* autorů SuzúVi a sp., J.Steroid Biochem.Mol.Biol., 37, 559-567 (1990). Buněčná linie SC114 se uchovává v MEM obsahujícím 10-8 M testosteronu a 2 % FCS zpracovaného DCC. Pro stanovení se buňky nanesou na 96jamkové destičky ve výše uvedeném médiu a inkubují se při 37 °C. Následující den se médium vymění za médium prosté séra [Ham's F-12:MEM (1:1 obj./obj.) obsahující 0,1 % BSA] s (stanovení antagonismu) nebo bez (stanovení agonismu) testosteronu o koncentraci 10-8 Mas testovanými sloučeninami podle vynálezu o koncentracích v rozmezí 10~10 až 10-5 M.Každý vzorek se zpracuje duplicitně. Ředění sloučenin se provede pomocí laboratorní stanice Biomek 2000. Za sedmdesátdva hodin se do každé jamky vnese [3H]-thymidin (Amersham) o koncentraci odpovídající 0,44 pCi, v inkubaci se pokračuje další 2 hodiny a pak se provede trypsinizace a sklizeň buněk na filtry GF/B. Pak se na filtry vnese Mikro-scint PS a provede se odečet počtu částic na přístroji Beckman TopCount.Při stanovení antagonismu se % ínhibice vypočítá podle vzorce:% ínhibice - 100 x (1-[průměrvzorek - průměrsiep./ průměrkontro i a -průměrsiep.])Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu o 50 % (ICso).Při stanovení agonismu údaj % kontrolního vzorku znamená účinek testované sloučeniny srovnaný s maximálním účinkem zjištěným s přirozeným hormonem v tomto případě DHT a vypočte se podle vzorce:112 ··· . · • » % kontrolního vzorku = 100 x (průměrvzorek - průměrs i ep. /·.průměrkontroia - průměrs lep.)Výsledky se vynesou do grafu a vypočte se koncentrace sloučeniny která inhibuje včlenění [3H]-thymidinu o 50 % (ECso)Stanovení GR indukované transreprese AP-1 in vitroAP-1 stanovení je stanovení na buňkách s luciferasovým reportérem. Buňky A549 které obsahují endogenní glukortikoidní receptor se stabilně transfektují AP-1 DNA vazebným místem připojeným k luciferasovému genu. Pak se buňky kultivují v RPMI + 10 % fetálního telecího séra (zpracovaného s aktivním uhlím) + pěnici1in/streptomycin s 0,5 mg/ml geneticinu. Potom se buňky den před provedením zkoušky nanesou na desky v množství asi 40 000 buněk/jamka. Při zahájení zkoušky se médium odstraní odsátím a do každé jamky se vnese 20 μΐ pufru pro stanovení (RPMI bez fenolové červeně + 10 % FCS (zpracovaného s aktivním uhlím). Pak se do každé jamky vnese bud 20 μ1 pufru pro stanovení (kontrolní vzorek) , sloučeniny podle vynálezu (testovaná sloučenina) (po rozpuštění v DMSO a při různých koncentracích testované sloučeniny) nebo dexamethasonu (100 nM v DMSO, pozitivní kontrola). Potom se buňky preinkubují 15 minut při 37 °C a pak se provede stimulace přídavkem 10 ng/ml PMA. Desky se inkubují 7 hodin při 37 OC a potom se přidá do každé jamky 40 μΐ činidla obsahujícího luciferasový substrát. Aktivita se měří luminometrem a stanoví se ve srovnání s kontrolními vzorky zpracovanými bud s pufrem nebo dexamethasonem. Aktivita se vyjádří ve formě % inhibice reportérového systému ve srovnání1 13 ··♦· • · 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99999 99 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99-9.9.9 9 9 9 9 9 s kontrolním vzorkem obsahujícím použfe**půTr a“uýě’dený’ch TO ng/ml PMA. V kontrolním vzorku obsahujícím dexamethason je typické snížení aktivity o 65 % při koncentraci £10 nM. Za aktivní se pokládají testované sloučeniny které vykazují inhibici PMA indukce o 50 % nebo více při koncentraci testované sloučeniny <10 μΜ.Stanovení AR antagonistické aktivita hodnocením hmotnosti prostaty ve vlhkém stavuAktivita sloučenin podle vynálezu jako antagonistů AR byla hodnocená standardním známým testem na zjištění antiandrogenní aktivity na mladých samcích krys, kde uvedený test je popsaný v pracech autorů L.G.Hersberger a sp. Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); P.C.Walsh a R.F.Gittes, Inhibition of extratesticular stimuli to prostat growth in the castrated rat by antiandrogens, Endocrinology, 86, 624 (1970); a B.J.Furr a sp., ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen,J. Endocr inol. , .113, R7-9 (1987), kde uvedené práce jsou včleněné do tohoto textu odkazem.Základem tohoto stanovení je skutečnost, že přídavné samčí pohlavní orgány jako je prostata a semenné váčky mají v reprodukční funkci důležitou úlohu. Růst těchto žláz a zachování jejich velikosti a schopnosti sekrece umožňuje kontinuální přítomnost sérového testosteronu (T), který je hlavním sérovým androgenem (více než 95 %) produkovaným Leydigovými buňkami ve varlatech za řízení hypofyzárním luteinizačním hormonem (LH) a hormonem stimulujícím folikuly Testosteron se v prostatě převádí na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) 5a-reduktasou. Rovněž adrenální androgeny přispívají asi 20% podílem k celkovému DHT v114 k · · *· ··♦* · <k · · · · · · » » · · · ··· · » «·· * ♦ 4 4 9 94· · · * tt · · · · ♦ prostatě krysy ve srovnání se 40% podílem u 651etého muže.F.Labrie a sp., Clin.Invest.Med., 16, 475-492 (1993). Nicméně tento mechanismus není hlavním mechanismem, protože kastrace vede k téměř úplné involuci prostaty a chámových žláz bez současného odstranění nadledvin. Proto za normálních podmínek nadledviny nijak významně nepodporují růst tkání prostaty. M.C.Luke a D.S.Coffey, The Physiology of Reproduction ed.E.Knobil a J.D.Neill, 1, 1435-1487 (1994). Protože samčí pohlavní orgány jsou tkáně nejvíce reagující na modulaci androgenní aktivity, ve výše uvedeném modelu se stanovuje androgenně závislý růst přídavných pohlavních orgánu u vykastrovaných krysích mládat.Samci mladých krys (stáří 19-20 dní, Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawley) se za anesteze metofanem vykastrují. Pět dní po operaci se vykastrovaným zvířatům (60-70 g, stáří 23-25 dní) po 3 dny podávají léčiva. Zvířatům se subkutánně (s.c.) podá testosteron-propionát (TP) v dávce 1 mg/kg v arašídovém oleji jako vehikulu a antiandrogenové testované sloučeniny (sloučeniny podle vynálezu) se podají orálně sondou (p.o.) rozpuštěné/suspendované v 80 % PEG 400 a 20 % Tweenu 80 (PEGTW). Vehikulum se zvířatům podá (obj./hmotn.) v dávce 0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti. Zvířata v pokusu jsou rozdělená do níže uvedených pokusných skupin:1. Kontrolní, vehikulum.2. Testosteron-propionát (TP) (3 mg/krysa/den, subkutánně).3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, QD), známý antiandrogen použitý jako referenční sloučenina.115 • 9 999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 · · 9 • 9 99 9 9 9 999 9 * « 9 9 9 9 9 9 9 ·4. K prokázání antagonistické á,k*fiV’ity s’eloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá (p.o. v PEGTV,QD) s TP (s.c. jako ve skupině 2) v rozmezí dávek.5. K prokázání agonistické aktivity se sloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá samotná (p.o. v PEGTW, QD) v rozmezí dávek.Po skončení třídenního období léčby se zvířata usmrtí a zváží se jejich ventrální prostaty. Pro srovnání výsledků získaných z různých pokusů se pohlavní orgány standardizují na hmotnosti v mg vztažené na 100 g tělesné hmotnosti a 7 T, zvýšení hmotnosti uvedených orgánů indukované TP se pokládá jako maximální zvýšení (100 %) . Ke statistické analýze se použije ANOVA s následným jednocestným Studentovým nebo Fischerovým testem.Přfi-ůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů Y. Okuda a sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. U kastrovaných mládat krys vede náhrada exogennlmi androgeny ke zvýšení hmotnosti chámových žláz (SV) a ventrální prostaty (VP) způsobem závislým na podané dávce.Maximálního zvýšení hmotnosti orgánů, 4 a 5tinásobného, se docílilo při podávání 3 mg/krysa/den testosteronu (T) nebo 1 mg/krysa/den testosteron-propionátu po 3 dny. Hodnoty ECso T a TP jsou v uvedeném pořadí asi 1 mg a 0,03 mg. Zvýšeni hmotnosti VP a SV rovněž koreluje se zvýšením koncentrace T a116 ······· · · · • · · · · · · · · · · • ······ · » · · 9 « · · · ···*·DHT v séru. Ačkoliv při podání T je pó* dvou hód’i*óách*po subkutánní injekci hladina T a DHT Skrát vyšší než po podání TP, uvedené vysoké hladiny velmi rychle klesají. Oproti tomu hladiny T a DHT u zvířat ošetřených TP jsou v průběhu 24 hodin velmi stabilní a proto účinnost TP je asi 10-30krát.vyšší než účinnost volného T.Model kastrovaných krysích mlácfat byl rovněž použit k současnému podávání známého AR antagonisty (Casodexu) a 0,1 mg TP (EDeo), k prokázání inhibice testosteronem zprostředkovaného zvýšení hmotnosti VP a SP způsobem závisejícím na dávce léčiva. Antagonistické účinky byly· při orálním i subkutánním podání obdobné. U sloučenin podle vynálezu byl rovněž prokázaný AR antagonistický účinek potlačením testosteronem zprostředkovaného zvýšení hmotnosti VP a SV.Stanovení agonismu k AR hodnocením hmotnosti levatoru ani a prostaty ve vlhkém stavu.Aktivita sloučenin podle vynálezu jako agonistů AR byla hodnocená na modelu s použitím mladých krys samčího pohlaví, známým testem k hodnocení anabolického účinku dané sloučeniny na svaly a účinků dané sloučeniny pro zachování funkce pohlavních orgánů jak je popsané v pracech autorůL.H.Hershberger a sp., Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); B.L.Beyler a sp., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J.Amer.Med.Women's Ass., 23, 708 (1968); H.Fukuoda a sp., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak.Ken.Nem., 14, 84 (1996), které jsou do tohoto textu včleněné odkazem.117 *» ·4 4 444 4444 • 444 4 44 44 444 4 4 4444 · 4 44 4*4 444 4444 * • 4 4 4 4 4 444Principy uvedených stanovení spo*cVvá3 í n&* děbře ” ” definovaném účinku androgenních prostředků na zachování a růst svalových tkání a přídavných pohlavních orgánů živočichů a člověka. Androgenní steroidy jako je testosteron (T) jsou dobře charakterizované jako prostředky schopné zachovávat svalovou hmotu. Léčba živočichů nebo člověka po kastraci exogenním zdrojem T vede k reverzi atrofie svalů.Velmi dobře jsou popsané účinky T na atrofii svalstva levatoru ani. M.Masuoka a sp., Constant cell population in normál, testosteron deprived a testosteron stimulated levator ani muscles, Am.J.Anat., 119, 263 (1966); Z.Gori a sp, Teštosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data Bol 1.-Soc.Ital.Biol.Sper. 42, 1596 (1966); Z.Gori a sp., Testosterone hypertophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations, Bol-Soc.Ital.Biol.Sper., 42, 1600 (1966);A.Boris a sp., Steroids 15, 61 (1970). jak je uvedeno výše, účinky androgenů na zachování samčích pohlavních přídavných orgánů jako je prostata a semenné váčky je dokonale popsaná. Kastrace vede k rychlé involuci a atrofii prostaty a semenných váčků. Tento jev je možné zvrátit exogenním přívodem androgenů. Protože jak sval levator ani tak samčí pohlavní orgány jsou tkáněmi nejvíce reagujícími na androgenní prostředky, uvedený model je vhodný ke stanovení androgen-dependentní reverze svalu levator ani a přídavných pohlavních orgánů u kastrovaných mladých krys. Sexuálně dospělé krysy (200-250 g, stáří 6-8 týdnů, Sprague-Dawley, Harlan) byly získané kastrované od dodavatele (Taconic).Pak byla zvířata rozdělená do skupin a ošetřovaná denně po dobu 7 až 14 dnů jedním z následujících způsobů:1. Kontrolní skupina, vehikulum.118 «···2. Testostéron-propionát (TP) subkutánně).• · · · · · · • · · · ···· • · · · · · · * 9 · · · * , · · · · Λ · · % - · · · (3 mg/krysa/den,3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, QD), známý antiandrogen použitý jako referenční sloučenina.4. K prokázání antagonistické aktivity se sloučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá (p.o. v PEGTV, QD) s TP (s.c. jako ve skupině 2) ve zvoleném rozmezí dávek.5. K prokázání agonistické aktivity se slopučenina podle vynálezu (testovaná sloučenina) podá samotná (p.o. v PEGTW, QD) ve zvoleném rozmezí dávek.Po skončení 7-14tidenního období léčby se zvířata usmrtí oxidem uhličitým a zváží se levator ani, semenné váčky a ventrální prostaty. Pro srovnání výsledků získaných z různých pokusů se hmotnosti svalu levator ani a pohlavních orgánů standardizují na hmotnosti v mg vztažené na 100 g tělesné hmotnosti a zvýšeni hmotnosti uvedených orgánů indukované TP se pokládá jako maximální zvýšení (100 %). Ke statistické analýze se použije program Super-ANOVA (jeden faktor).Přírůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů ¥. Okuda a sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. U kastrovaných mládat krys vede náhrada exogenními androgeny ke zvýšení hmotnosti semenných váčků (SV) a ventrální prostaty (VP) způsobem závislým na podané dávce.119 • · ♦···· 9·Maximálního zvýšení hmotnosti orgánů, 4 a 5tinásobného, se docílilo při podávání 3 mg/krysa/den testosteronu (T) nebo 1 mg/krysa/den testosteron-propionátu po 3 dny. Hodnoty ECso T a TP jsou v uvedeném pořadí asi 1 mg a 0,03 mg. Zvýšení hmotnosti VP a SV rovněž koreluje se zvýšením koncentrace T a DHT v séru. Ačkoliv při podání T je po dvou hodinách po subkutánní injekci hladina T a DHT Skrát vyšší než po podání TP, uvedené vysoké hladiny velmi rychle klesají. Oproti tomu hladiny T a DHT u zvířat ošetřených TP jsou v průběhu 24 hodin velmi stabilní a proto účinnost TP je asi 10-30krát vyšší než účinnost vbTného T.Stanovení na xenoimplantátu MDA PCa2b lidské prostatyProtinádorové účinky in vivo: holým myším Balb/c nu/nu byly transplantované tumory MDA-PCa-2b lidské prostaty. Tumory byly propagované ve formě subkutánních transplantátů dospělým holým myším (ve stáří 4-6 týdnů) s použitím fragmentů tumorů získaných od myši-dárce. Pasážování tunorů se provádělo každých 5-6 týdnů. Pokus se provedl následovně:Ve zkoušce na protinádorovou účinnost se nejprve získá dostatečný počet zvířat potřebný k dosažení statisticky významných výsledků a každému zvířeti se subkutánně implantuje pomocí trokaru velikosti-13 fragment tumoru (asi 50 mg).Tumory se nechají narůst na velikost asi 100-200 mg (tumory mimo toto rozmezí se z pokusu vyloučí) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých pokusných a kontrolních skupin. Léčba každého zvířete se stanoví na základě jeho individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se denně vyšetřují z hlediska s léčbou související toxicity/mortali ty. Zvířata v120 • 4 ····4 4 · 44 4 · 4 4 · · · · 44 4 4 44 444 444 • 44444 4 444 4 44 4 44 4 4444 každé skupině se před zahájením léčbý’*zváží (Wtl*J*a pák š*e znovu zváží po podání poslední dávky léčiva (Wt2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Wt2-Wtl) poskytuje hodnotu související toxicitou vyvolanou léčbou.Reakce tumoru na léčbu se stanovuje měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně až do okamžiku kdy tumory dosáhnou předem určenou cílenou velikost 0,5 g. Hmotnosti tumorů (mg) se počítají ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2)+2.Konečná reakce tumoru na léčbu se vyjádří formou inhibice růstu tumoru (%T/C) definovanou poměrem středních hmotností léčených tumorů (T) k středním hmotnostem kontrolní skupiny (C).Pro stanovení množství usmrcených tumorových buněk se nejprve vypočte doba potřebná k zdvojnásobení velikosti tumoru podle vzorce:TVDT = střední doba (dny) pro docílení cílené velikosti kontrolních tumorů - střední doba (dny) pro docílení poloviny cílené velikosti kontrolních tumorů aLog (množství usmrcených buněk) = (T-C) +(3,32 x TVDT)Statistické hodnocení výsledků se provede Gehan's-Wilcoxonovým testem.Dunning-tumor prostatyDunning-R3327H tumor prostaty je spontánně vzniklý, dobře diferenciovaný androgen-responzivní adenokarcinom prostaty12199 9999 • ••9 999 99 999 9 9 9 999 9 9 99 999 999 9999 9 • 99999999 (Smolev JK. , Hestion WD. , Scott WW., ’á*Co*ffey DS., Cancer Treat Rep., 61, 273-287 (1977)). Sublinie R3327H byla izolavaná pro svůj vysoce androgen-dependentní a reprodukovatelný růst na intaktních krysách smačího pohlaví. Proto je model s touto sublinií a dalšími subliniemi uvedeného tumoru široce používán k in vivo stanovení protinádorových účinků antiandrogenů jako je flutamid a bačilutamid/Casodex (Maucher A., a von Angerer, J.Cancer Res.Clin.Oncol., 119, 669-674 (1993), Furr B.J.A. Euro.URL., 1.8 (suppl. 3), 2-9 (1990), Shain S.A. a Huot RI., J.Steroid Biochem., 31, 711-718 (1988)).Na počátku studie se části Dunnig-tumoru (asi 4x4 mm) subkutánně transplantují do slabin dospělých samců krys Copnhagen ve stáří 6-7 týdnů, Harlan-Sprague Dawley,Indianopolis, MD). Po asi 6 týdnech po implantaci se zvířata s tumory měřitelných velikostí (asi 80-120 mm2) náhodně rozdělí do pokusných skupin (8-10 krys/skupina). Jednu skupinu krys tvoří krysy kastrované a tato skupina se použije pro hodnocení růstu tumoru jako negativní kontrolní skupina. Zvířata se pak denně ošetřují sloučeninami podle vynálezu, standardními antiandrogeny jako je bacilutamid nebo vehikulum (kontrolní skupiny) průměrně 10 až 14 týdnů. Testované sloučeniny se rozpustí ve vehikulu (2,5 ml/kg tělesné hmotnosti) obsahujícím 10 % polyethylenglykolu a 0,05 % Tweenu 80 v 1% karboxymethylcelulose, PEG/CMC (Sigma, St.Louis, MO) . Pokus se obvykle uspořádá s použitím tří skupin a tří dávek se stoupající koncentrací jak pro standard tak pro testovanou sloučeninu (v rozmezí 300-3 mg/kg).Tumory zvířat ošetřovaných vehikulem (kontrolní skupina) dosahují velikosti 1500 až 2000 mm3, zatímco tumory skupiny zahrnující kastrovaná zvířata se obvykle jeví po 14 týdnech122 pozorování jako tumorové stáze. U zvířat ošetřovaných orálním podáváním 20 mg/kg bikalutamidu nebo flutamidu se předpokládá po 14tidenní léčbě 40% redukce velikosti tumorů ve srovnání s kontrolní skupinou. Velikost tumorů se měří každý týden posuvným měřítkem s noniem (Frobot, Švýcarsko) délka a šířka se měří kolmo na sebe. Objem tumoru v mm3 se vypočte ze vzorce: objem = délka x šířka x výška. Statistické rozdíly mezi pokusnými a kontolními skupinami se vypočtou pomocí multianalýzy ANOVA s následným použitím jednocestného Studentova testu.Model se stanovením hmotnosti prostaty dospělé krysyAktivita sloučenin podle vynálezu byla hodnocená na modelu s použitím dospělé krysy, což je variace stanovení hmotnosti levatoru ani a prostaty za vlhka popsaného výše.Výše uvedená in vivo stanovení jsou známými zpgsoby k hodnocení anabolického účinku dané sloučeniny na svaly a účinků dané sloučeniny pro zachování funkce pohlavních orgánů jak je popsané v pracech autorů L.H.Hershberger a sp., Proč.Soc.Expt.Biol.Med., 83, 175 (1953); B.L.Beyler a sp., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J.Amer.Med.Women's Ass., 23, 708 (1968); H.Fukuoda a sp., ''Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak.Ken.Nem., 14, 84 (1996), které jsou do tohoto textu včleněné odkazem. Principy uvedených stanovení spočívají na dobře definovaném účinku androgenních prostředků na zachování a růst svalových tkání a přídavných pohlavních orgánů živočichů a člověka.Přídavné samčí pohlavní orgány jako je prostata a semenné váčky mají v reprodukční funkci důležitou úlohu. Růst těchto4 23 φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφΦΦ φφφφ φφ φ··· žláz a zachování jejich velikosti a schopnosti sekrece umožňuje kontinuální přítomnost sérového testosteronu (T), který je hlavním sérovým androgenem (více než 95 %) produkovaným Leydigovými buňkami ve varlatech za řízení hypofyzárním luteinizačním hormonem (LH) a hormonem stimulujícím folikuly. Testosteron se v prostatě převádí na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) 5a-reduktasou. Rovněž adrenální androgeny přispívají asi 20% podílem k celkovému DHT v prostatě krysy ve srovnání se 40% podílem u 651etého muže. F.Labrie a sp., Clin.Invest.Med., 16, 475-492 (1993). Nicméně tento mechanismus není ani u zvířat ani u člověka hlavním mechanismem, protože kastrace vede k téměř úplné involuci prostaty a chámových žláz bez současného odstranění nadledvin. Proto za normálních podmínek nadledviny nijak významně nepodporuji růst tkání prostaty. M.C.Luke a D.S.Coffey, The Physiology of Reproduction ed. E.Knobil a J.D.Neill, 1, 1435-1487 (1994). Protože samčí pohlavní orgány a levator ani jsou tkáně nejvíce reagující na modulaci androgenní aktivity, je výše uvedený model vhodný ke stanovení aktivity sloučenin modulujících mechanismus androgenního receptoru u dospělých krys.Současně s mitogenní aktivitou na tkáně jako je prostata a semenné váčky, testosteron rovněž slouží jako negativní regulátor své vlastní biosyntézy. Tvorba testosteronu v Leydigových buňkách varlat je řízená hladinou cirkulujícího LH uvolňovaného z hypofýzy. Vlastní hladiny LH jsou řízené hladinou LHRH který se uvolňuje z oblasti hypothalamu. Hladiny testosteronu v krvi mají inhibiční účinek na sekreci LHRH a následně tak redukují hladiny LH a tím nakonec i hladiny cirkulujícího testosteronu. Stanovení hladin LH v krvi, při ovlivňovaní těchto hladin sloučeninami podle vynálezu (testovanými sloučeninami), tak umožňuje stanovit124 *0 *0) ···· • · • ··· • · · « » · antagonisti ckou ak*£í vi*řu uvedených **s lóúcenin ose uvedeného endokrinního cyklu.agonistickou nebo v hypothalamickéSkupině srovnatelných krys Harlan Sprague-Dawely (ve stáří 40-42 dní, 190-220 g) se orálně 14 dní podávají sondou (p.o.) testované sloučeniny rozpuštěné/suspendované v 80 % PEG 400 a 20 % Tweenu 20 (PEGTW). Zvířatům ve dvou kontrolních skupinách, jedné s intaktními zvířaty a druhé s kastrovanými, se orálně podává pouze PEGTW vehikulum. Zvířatům se vehikulum podává v dávce (obj./hmotn.) 0,5 ml vehikula/100 g tělesné hmotnosti. V pokusu jsou zvířata rozdělená do níže uvedených skupin: 's1. intaktní, vehikulum (p.o., PEGTW, QD).2. kontrolní, vehikulum (p.o., PEGTW, QD).3. bíkalutamid (Casodex, známý antiandrogen jako referenční sloučenina) nebo sloučenina podle vynálezu, p.o. v PEGTW QD (v navrženém rozmezí dávek).Po skončení 14tidenní léčby se zvířata usmrtí a chirurcky se vyjme ventrální prostata, semenné váčky a levator ani a zváží se. Pro srovnání výsledků z různých pokusů se hmotnost uvedených orgánů standardizuje na hmotnost v mg přepočtenou na 100 g tělesné hmotnosti a vyjádří se v procentuální hodnotě vztažené na hmotnost příslušného orgánu intaktní skupiny.Krysí luteinizační hormon (rLH) se kvantitativně stanoví pomocí kitu Biotrak [125 I] (Amersham Pharmacia Biotek) podle instrukcí výrobce. Stanovení je založeno na kompetici LH obsaženého v séru s [125I]rLH ve vazbě na suspenzi Amerlex-M bead/protilátky. Po inkubaci se sérem a následném promytí se125 ·· ·· ·« 4··· ·· ···· ♦ · » · α · · ·· a ··»····· · · · • 9·« » · · ·«·· 4» *9 · · · · « · · · stanoví zbytková radioaktivita a extrapolací se ze standardní křivky odečte výsledek v ng/mlPřírůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny v počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v séru. Viz práce autorů Y. Okuda á sp., J.Urol., 145, 188-191 (1991), která je včleněná do tohoto textu odkazem. Proto stanovení hmotnosti uvedených orgánů ve vlhkém stavu je postačující ke zjištění bioaktivity androgenů a antagonistů androgenů. Při stanovení na dospělých krysách aktivní agonisté nemají žádný vliv nebo zvyšují hmotnost jednoho nebes-anakrogen-responzivní ch orgánů (levator ani, prostata, chámové žlázy), a nemají žádný vliv nebo mají supresivní vliv na sekreci LH. Sloučeniny s antagonistickou aktivitou snižují hmotnost jednoho nebo více androgen-responzivních orgánů (levator ani, prostata, semenné váčky) a nemají žádný vliv nebo redukují supresivní účinek na sekreci LH.Stanovení na xenoimplantátu CWP22 lidské prostatyProtinádorové účinky in vivo: holým myším Balb/c nu/nu byly transplantované tumory CWR22 lidské prostaty. Tumory byly propagované ve formě subkutánních transplantátů dospělým holým myším (ve stáří 4-6 týdnů) s použitím fragmentů tumorů získaných od myši-dárce. Pasážování tunorů se provádělo každých 5-6 týdnů. Pokus se provedl následovně:Ve zkoušce na protinádorovou účinnost se nejprve získá dostatečný počet zvířat potřebný k dosažení statisticky významných výsledků a každému zvířeti se subkutánně implantuje pomocí trokaru velikosti-13 fragment tumoru (asi 50 mg).126 • · • *Λ IV • · * · ·* ·· ·· · · 9 · · · · · · ♦· · · · · · · • · · · · · · · • ·Tumory se nechají narůst na velikost asi 10Ó-2*Ób mg**(túmory mimo toto rozmezí se z pokusu vyloučí) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých pokusných a kontrolních skupin. Léčba každého zvířete se stanoví na základě jeho individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se denně vyšetřují z hlediska s léčbou související toxicity/mortali ty. Zvířata v každé skupině se před zahájením léčbjr zváží (Wtl) a pak se znovu zváží po podání poslední dávky léčiva (Wt2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Wt2-Wtl) poskytuje hodnotu související toxicitou vyvolanou léčbou.Reakce tumoru na léčbu se stanovuje měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně až do okamžiku kdy tumory dosáhnou předem určenou cílenou velikost 0,5 g. Hmotnosti tumorů (mg) se počítají ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2)-í-2.Konečná reakce tumoru na léčbu se vyjádří formou inhibice růstu tumoru (%T/C) definovanou poměrem středních hmotností, léčených tumorů (T) k středním hmotnostem kontrolní skupiny (C).Pro stanovení množství usmrcených tumorových buněk se nejprve vypočte doba potřebná k zdvojnásobení velikosti tumoru podle vzorce:TVDT = střední doba (dny) pro docíleni cílené velikosti kontrolních tumorů - střední doba (dny) pro docíleni poloviny cílené velikosti kontrolních tumorů aLog (množství usmrcených buněk) = (T-C) *(3,32 x TVDT)Statistické hodnocení výsledků se provede » ···· • * • · · · • · · ·127Gehan's-Wi1coxonovým testem.Vynález je níže objasněn pomocí příkladů, které však rozsah vynálezu uvedený v připojených patentových nárocích nijak neomezuje.Příklady provedení vynálezuPoužité zkratky:V textu přihlášky vynálezu se používají níže uvedené •zkratky: . ·DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en4-DMAP = 4-dimethylaminopyridin ee = enantiomerní přebytek DMF = dimethylformamid Et = ethylEtOAc = ethyl-acetátLDA = lithium-diisopropy1 amidHunigova baze = N,N-diisopropylethylaminMe = methylRT = retenční časTEA = kyselina trifluoroctováTHF = tetrahydrofuranTLC = tenkovrstvá chromatografieTMS = trimethylsilyl pTSA = para-toluensulfonová kyselina symbol delta - ohřev t-Bu = terc-butylPh = fenylPhCH3 = toluenPd/C = palladium na aktivním uhlí128 ..··· * ·TsCl = tosylchloridTBSOTf = terc-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonát TBS = terc-butyldimethylsilan Mel = methyljodid (BOC)2O = di-terc-butyldikarbonátTEA = triethylamin n-BuLi = butyllithium rt = teplota místnostiLC = kapalinová chromatografieEtOH = ethanolDCE = dichlorethanDMSO = dimethylsulfoxidRa-Ni = Raneyův niklMS = molekulová sítaMS(ES) = hmotnostní spektrometrie s elektrospray-ionizací h = hodiny Ac = acetylDEAD = diethyl-azodikarboxylát DPPA = difenylfosforylazidPříklad 1 (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (1B)A. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonylj-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (1A)1299 99 9Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,253 g, 0,15 mmol) se rozpustí v toluenu a přidá se 3-(trifluormethy1feny1)isokyanát (0,311 g, 0,166 mmol).Reakční směs se zahřívá 3 h při 70 °C a pak se chladí při -20 °C 12 h. Chlazením se vysráží sloučenina (ÍA), která .se odfiltruje apromyje se chladným toluenem. Vysušením ve vakuu se pak získá 0,097 g sloučeniny (1A), která použije v dalším stupni bez dalšího čištění.Β. (5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethy1)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (1B)Meziproduktová sloučenina (1A) (0,150 g, mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,1 ml). Reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 °C a pak se toluen odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se přečisti rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím 10 % až 30 % acetonu v hexanech a získá se 0,76 g sloučeniny (1B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 92 % při 2,93 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10-90% vodným methanolem s obsahem 0,1 % TFA během 4 min, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 309,09 [M+H]+.Příklad 2 (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethy1)f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (2C) (Alternativní způsob přípravy sloučeniny 1B)130 * · · · · · • · · • · · · » • β • · · · • * • · · · • · · • ··» • · • · · · · ·CF3A. Ethylester endo/exo-2-(chlorkarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (2A)K suspenzi NaHCCb (2,5 g, 30 mmol) v CH2CI2 se při 25 °C přidá fosgen (20% roztok, 5,9 g, 12 mmol). Pak se přidá ethylester· 2-azabicyklo [2.2.1 ]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,5 g, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá 2 h při 25 °C. Pak se hydrogenuhličitan odfiltruje a promyje se CH2CI2. Přečištěním rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 1% - 2% MeOH v CH2CI2 se získá ve formě žlutého oleje 0,367 g meziproduktové sloučeniny (2A).B. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabi cyklo[2,2.13 hept-5-en-3-karboxy1ové kyseliny (2B) «· · · • e • · · ·131Meziproduktová sloučenina (2A) ,*Í00 g* Ď*,*44 mtíiofj a3-trifluormethylani1in (0,075 ml, 0,44 mmol) se rozpustí v 5,0 ml toluenu. Pak se přidá katalytické množství 4-DMAP a diisopropylamin (0,3 ml, 2,1 mmol). Reakční směs se zahřívá 14 h při 50 °C. Potom se odstraní těkavé složky a přečištěním zbytku rychlou chromatografíí na silikagelu s použitím 0,5 % 1,0 % methanolu/CHaCl2 se ve formě bledě žlutého oleje získá 0,39 meziproduktové sloučeniny (2B) .C. (5a,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-trifluormethyl)fenyl]· -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (2C)Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B.Příklad 3 (5a , 8a , 8aa)-8,8a-d.ihydro-2- [ 1-naftyl ] -5,8-methano i tni dazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (3B)A-N' rA. Ethylester endo/exo-2-[(í-naftylamino)karbonyl.]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-karboxylové kyseliny (3A)K roztoku trifosgenu /0,136 g, 0,46 mmol) v mmol). Roztok se zahřívá 30 min při 70 °C a pak se ochladí na 25 °C.Pak se přidá triethylamin (0,58 ml, 4,17 mmol) a reakční směs se zahřeje na 70 °C. Za 2 hodiny se reakční. směs ochladl na 25 °C a přidá se ethylestei- 2-azahicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,209 g, 1,25 mmol). Pak se reakční směs míchá 14 h při 25 °C. Pak se těkavé složky odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím ethyl-acetátu/hexanů (4:1-1:1) jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,190 g meziproduktové sloučeniny (3A).Β. (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[1-naf tyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (3B)Meziproduktová sloučenina (3A)(0,150 g) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,1 ml). Pak se reakční směs zahřívá 1,5 h při 80 °C a toluen se potom odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografi i na SiOz s použitím 10 % -30 % acetonu v hexanech se získá 0,76 g sloučeniny (3B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 95 % V čase 3,067 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze:10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 291,2 [M+H]+.Příklad 4 (5α , 8a, 8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-[3—(trifluormethyl)fenyl]-3-thi oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-on (4B) .cf3133 ·· ·* t · · · • · » • *·· ♦ • · • · · · « ·A. Ethylester endo/exo-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]thioxomethyl]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (4A)K roztoku ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (0,253 g, 1,5 mmol) v toluenu (7,0 ml) se přidá 3-(trifluormethylfenyl)jsothiokyanát (0,339, 1,66 mmol). Za 14 h při 25 °C se reakční směs zředí NaOH 1 mol/1 (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přečištěním surové směsi chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází kterou je 0 až 20 % acetonu v hexanech se získá 188 mg (34 %) meziproduktové sloučeniny (4B).B. (5ra,8α,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-thioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(SH)-on (4B)Meziproduktová sloučenina (4A)(0,180 g, 0,5 mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se DBU (0,42 ml). Pak se reakční směs zahřívá 1,5 h při 80 °C a pak se ochladí na 25 °C. Těkavé podíly se potom odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím0 % -20 % acetonu v hexanech se získá čistá sloučenina (4B) (67 mg) ve formě žlutého oleje. HPLC: 66,9 % v čase 2,980 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze:10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 343,07 [M+H]+.134 • · • » · · • 44 4« Λ 4Příklad 5 (5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-8a-methy1-2-[3-(trifluormethyl)feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (5)Meziproduktová sloučenina (ÍB) (0,020 g, 0,06 mmol, podle příkladu 1) se rozpustí v bezvodém THF (2,0 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Pak se pomalu přidá LDA (roztok 2,0 mol/1 v THF, 0,195 ml). Za 1 h se přidá Mel (0,008 ml, 0,12 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 25 °C. Pak se reakce přeruší zalitím vodou e směs se extrahuje CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá získá čistá sloučenina (5). HPLC: 100 % v čase 3,620 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 323,0 [M+H]+.Příklad 6 (5α,8a,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-8a-methyl-3-thioxo-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-l(5H)-on (6) fl135 » ·· « » • · - - ’ ” < » · * >K roztoku sloučeniny (4B) (0,0^6’g*,* 0, ř73’1íimol*,*· poďl e příkladu 4) v THF se při -78 °C přidá 1 ithium-diisopropy1 amin (roztok 2,0 mol/1 v THF, 0,173 ml). Za 2 h se přidá se přidá Mel (0,022 ml, 0,35 mmol) a reakční směs se zahřeje během 2 hodin na 25 °C. Pak se přidá H2O a směs se extrahuje CH2CI2 (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 10% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,034 g sloučeniny (6). HPLC: 90 % v čase 4,023 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 339,0 [M+H]+.Příklad 7 (5ct,8a,8aa) a (5a,8a,8a|3)-2-(3,5-dichlorfenyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (7Bi a 7Bii)ClA. Ethylester endo/exo-2-[[[3,5-dichlorfeny1]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyselinyK roztoku 3,5-dichlorfenylisokyanátu (3,01 g, 16 mmol) v136...... ♦ . ···· • · · · · ··· · · , • *·ι * ί i i * ι ;toluenu (Í00 ml) se přidá ethylester Ž-á*zabi‘cyfeT*o [2 .*2.1‘Jheptan-3-karboxylové kyseliny (2,70 g, 16,0 mmol) a reakční směs se míchá 14 h při 25 °C. Za 14 hodin se k vzniklé bílé tuhé hmotě přidá diethylether což vede k vysrážení dalšího produktu. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se chladným diethyletherem. Surový močovinový meziprodukt (2,81 g) ve formě bílého tuhého produktu se odfiltruje, vysuší se a použije se přímo v dalším stupni.B. (5a,8a,8aa) a (5a, 8a , 8a(3)-2-(3,5-d i chlorf eny 1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5~a]pyridin-í,3(2H,5H)-di on (7Bi a 7Bii) γSloučenina (7A) (0,025 g, 0,070 mmol) se přidá k suspenzi čerstvě aktivovaného MS 4A (0,050 g) v toluenu (2,0 ml). Pak se přidá DBU (0,42 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se reakční směs ochladl na 25 °C a zfiltruje se přes celit za promývání dichlormethanem. Organické podíly se potom promyjí HCl 1 mol/1 a vysuší se bezvodým síranem sodným. Analýzou NMR produktu lze prokázat směs sloučenin (7Bi) a (7Bii) v poměru 2:1,5. Uvedené diastereomery se separují preparativní TLC na SÍO2 s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze. Získá se tak 0,006 g sloučeniny (17Bi) ve formě bílého tuhého produktu a 0,008 g sloučeniny (17Bii) ve formě bílého tuhého produktu. (17Bi): HPLC: 100 % v čase 3,383 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 312,1 [M+H]+. (17Bii): HPLC: 99 % v čase 3,497 min (retenční čas) (kolona YMC .S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,2 [M+H]+.1379 999 99·99 99 9 999 99 99 99 9Příklad 8Tétrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-ethanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (8B)A. Ethylester 2-[[[3-(trifluormethyl)feny1]amino]karbonyl]-2-azabi cyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kysel i ny (8A)K roztoku ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,27 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se přidá 3-(trifluormethylfenyl)isokyanát (55,5 mg,0,3 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc při 25 °C, pak se zahustí ve vakuu a přečištěním preparativní TLC na silikagelu s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá 37 mg (37 %) meziproduktové sloučeniny (8A).B. Tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-ethanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (8B)K roztoku meziproduktu (8A) (37 mg, 0,1 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se přidá DBIJ (20 μΐ, 0,11 mmol). Roztok se pak zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní na138 ···· O * 9999 rotačním odpařovači a přečištěním surového prócfuktťt* *’ preparativní TLC na silikagelu s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá 16 mg (49 %) sloučeniny (8B) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 99 % v čase 3,433 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(ES): m/z 325,2 [M+H]+.Příklad 9 (5a,8a,8aa) a (5α,8a,8ap)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin--l,3(2H,5H)-dion (9Bi a 9Bii), způsob přípravy na tuhém nosičiPříprava modifikovanéMerrifieldovy pryskyřice (9A) modifikovaná Merrifieldova pryskyřiceK suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,353 g, 8,84 mmol) v DMF se při 0 °C pomalu přidá 3-(4-hydroxyfenyl)propan-l-ol (1,3 g, 8,55 mmol) a reakční směs se zahřeje na 25 OC a míchá se 1 h. Merrieldova pryskyřice (5 g, 0,57 mmol/g)139...··. .··.:··· .··,···:• · · · · ··· · · · ·<··*.se postupně promyje dichlormethanem, DMF a pak’se sďšpeífduje v 20 ml DMF. Potom se pryskyřice během 5 minut přidá k předem připravenému alkoxidu. Reakční směs se pak zahřívá 1.3 K při 80 °C. Po ochhizení na 25 °C se reakční směs zfiltruje a promyje se postupně DMF (3 x 50 ml), hexany (2 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml), methanoJem (2 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml), a vysušením ve vakuu se získá bílá pryskyřice (4,6 g). Protonovou NMR v tuhé fázi je možné prokázat včlenění 3-(4-hydroxyfenyl)-í-propanolové spojovací skupiny za vzniku pryskyřice (9A).Β. 2-(l,1-dimethylethyl)ester endo/exo-2-azabicyklo[2.2.l]heptan-2,3-dikarboxy1ové kyseliny (9B) íX•XEthylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny (10,0 g, 59,0 mmol) se rozpustí ve směsi dioxanu (120 ml), vody (60 ml) a NaOH 1 mol/1 (66 ml). Pak se přidá (BOC)2O (14,4 g, 218,25 mmol) a směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Těkavé organické podíly se pak odstraní ve vakuu, přidá se další podíl vody (200 ml) a směs se extrahuje CH2CI2 (2 x 200 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se pak upraví na 4-5 přídavkem 5% KHSO4. Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se pak zahustí na surovou meziproduktovou sloučeninu (9B) ve formě bílého tuhého produktu (8,5 g). Tento produkt se použije bez dalšího čištění.C. 2-( .1. , 1-dimethylethyl)-, 3-(módi f ikovaná Merrif i e 1 dova140 ·· · · · • · · · · · · · I pryskyřice) ester endo/exo-2-azabicyWo f2.2. !*Jtí&jStan4^, 3*-dikarboxylové kyseliny (9C) oN 'σK pryskyřici (9A) se přidá DMF (15 ml) a směs se 15 minut protřepává. Pak se přidá sloučenina (9B)(0,275 g, 1,14 mmol) v DMF a potom pyr idin .(0,152 ml, 1,88 mmol) . Přidá se2,6~dichlorbenzoylchlorid a reakční směs se protřepává 1 den. Přidají se stejné podíly kyseliny, pyridinu a chloridu a směs se třepe 2 dny. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se postupně DMF (3 x 20 ml), methanolem (3 x 20 ml), dichlormethanem (6 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě bílého prášku získá pryskyřice (9C).D. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (9D)Pryskyřice (9C)(1 g) se suspenduje v 50%TFA/DMF (30 ml) a sonifikuje se 18 h při 60 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se DMF (5 x 20 ml), methanolem (2 x 20 ml), dichlormethanem (2 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě bílého prášku získá 0,7 g pryskyřice (9D).D. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo141 ·· ··· ·.....* ..... ·· ·♦-2-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboxylové kyseliny (9E)Pryskyřice (9D)(0,50 g) se suspenduje v CH2CI2 (10 ml), přidá se 3-(trifluormethylfenyl)isokyanát (0,5 ml, 1,25 mmol) a reakční směs se protřepává 24 hodin. Pak se pryskyřice odfiltruje, promyje se CH2CI2 (8 x 20 mí) a vysušením ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu získá pryskyřice (9E).F.(5a,8a,8aa) a (5α,8α,8a0)-tetrahydro-2~[3-(trifluormethyl ) f eny1]-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion, (9Bi a 9Bii)K pryskyřici (9E) se přidá suchý toluen (10 ml) a 0,25 g aktivovaného MŠ 4A. Pak se přidá DBU (0,25 ml) a reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 θΰ. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se CH2CI2 a organické podíly se ještě jednou promyjí HC1 1 mol/1 načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Uvedeným způsobem se získá 24 mg (26% výtěžek vztažený na použitou Merrifieldovu pryskyřici) směsi sloučenin (9Fi a 9Fii) v poměru 4:1. Rozdělení sloučenin (9Fi a 9Fii) se provede preparativní HPLC (0% -100 % vodného methanolu v pniběhu 20 minut, kolona s reverzní fází YMC ODSA, 20 x 100 mm) s výtěžkem 0,005 g sloučeniny (9Fi) ve formě bílého tuhého produktu a 0,019 g sloučeniny (9Fii) ve formě bílého tuhého produktu. Charakterizace produktů je uvedená v příkladech 11 a12.142 ·· ····Příklad 10 (5α,8a,8aa) a (5a,8a,8a3)-tetrahydro-2-(2-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (lOCi a lOCii) oHA. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-(chlorkarbonyl)-2-azabi cyklo[2.2.1 ]heptan-3-karboxylové kyseliny (10A) 7Pryskyřice (9D)(0,50 g, připravená způsobem popsaným v příkladu 9) se suspenduje v CH2CI2 (10 ml) a přidá se fosgen (20% v toluenu, 4,5 g) a NaHCXb (1,5 g). Pryskyřice se pak protřepává 22 h při 22 °C a pak se zfiltruje za promývání CH2CI2 (5 x 50 ml). Pryskyřice se pak vysuší ve vakuu a ve formě žluté pryskyřice se tak získá pryskyřice (10A).B. (modifikované Merrifieldovy pryskyřice)ester endo/exo-2-[(naftalen-2-ylamino)karbony1]-2-azabicyklo[2.2.1jheptan-3-karboxy1ové kyseliny (10B)Ό'143 ·♦ ·· ·♦·· * · · • ··· • · · · • · · • ··· • · ···· · ·Pryskyřice (10A)(0,70 g) se suspenduje v ČH2CI2 (15 ml) a přidá se 2-naftylamin (0,58 g, 4,0 mmol). Pak se přidá Híinigova baze (0,88 ml) a katalytické množství 4-DMAP a směs se protřepává 20 h při 70 °C. Po ochlazení na 22 °C se pryskyřice odfiltruje a promyje se CH2CI2 (8 x 20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě žluté pryskyřice získá pryskyřice (JOB).C. (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8a|3)-tetrahydro-2-(2-naftyl)-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyridin-1. , 3 (2H, 5H)-di on (JOCi a lOCii)K pryskyřici (10B) (0,70 g) se přidá suchý toluen (10% ml) a 0,25 g aktivované MS 4A. Pak se přidá DBU (0,65 ml, 4.0 mmol) a reakční směs se zahřívá 2,0 h při 80 °C. Potom se reakční směs zfiltruje a promyje se CHžCl2 a organické složky se dvakrát promyjí HCI 1 mol/1 (30 ml) načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Uvedeným způsobem se získá 13 mg (11% výtěžek) směsi sloučeniny (lOCi) a (lOCii) v poměru 1,5:1. Separací směsi rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím 1% MeOH v CH2CI2 se získá 6 mg sloučeniny (lOCi) a 4 mg sloučeniny (lOCii) ve formě bílých tuhých produktů. Sloučenina (lOCi) HPLC: 99 % v čase 2,94 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% MeOH/H2O, gradientově eluce, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 293,0 [M+H] + . Sloučenina (lOCii.) HPLC: 99 % v čase 3,09 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% MeOH/H2O, gradientově eluce, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 293,0 [M+H]+.Příklad 11 (5α,8α,8aP)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-5,8-methano•0 ·<«·144 • · ·· ··K suspenzi čerstvě aktivovaného MS 4A (1,5 g) v toluenu (15 ml) se přidá ethylester 2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboxylové kyseliny (0,50 g, 2,96 mmol) v toluenu. Za 15 minut se přidá 3-(trifluormethyl)fenylisokyanát (0,41 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se míchá 14 h při 25 °C. Pak se přidá DBU (0,42 ml, 2,96 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 2 h při 80 °C. Pak se směs ochladí na 2,5 °C a zfiltruje se přes celit za promývání dichlormethanem. Pak se organické podíly vysuší a ponechají se v neředěném stavu ve zbývajícím DBU 5 h při 35 °C. Surová směs se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se 735 mg (80,1% výtěžek) sloučeniny (11) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 98 % v čase 3,117 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,1 [M+H]+.Příklad 12 (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8a0)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)~ fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (12i a 12i i)145 • 4 9949 • 4 « 9 » • e e »·94 9 9 · « • 9 9··49 99Zpracováním diisopropylaminu (0,091 ml, 0,650 mmol) v THF při -78 °C s n-BuLi (1,6 mol/1 v hexanech, 0,304 ml) se připraví LDA. Po 20 minutách se k LDA v THF pomalu přidá sloučenina (11)(0,100 g, 0,325 mmol). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na -20 °C a udržuje se na uvedené teplotě 15 minut. Potom se reakční směs ochladí na -78 0 a reakční směs se zalije nasyceným NH4CI. Roztok se potom extrahuje CH2CI2 (3 x 30 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu preparativní TLC na SÍO2 s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se získá směs sloučenin (12i) (sloučenina 11) a sloučeniny (12ii) (0,091 g,. 91 %.) ve formě bílého tuhého produktu. Sloučenina (12ii) HPLC: 98 % v čase 2,987 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 311,1 [M+H]+.Příklad 13 (5a,8a,8aa) a (5a,8a,8ap)-[[2-(3,4-dichlorfenyl)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino] (13Bi a13Bii)ClA. Ethylester endo/exo-2-[(kyani.mino)[(3,4-dichlorfenyl)amino]methyl]-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny9 9 9 9 • 9 9 9 • 9Í469 9 9 9 9 99 · · 9 9 • 9 9 9 9 · 99 9 9 99999 99 99 • 999Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (169 mg, 1,0 mmol, 1 ekv.) se spojí v dimethylformamidu s N-kyan-N' - (3,4-dichlorfenyl) thiomočovinou (246 mg, 1,0 mmol, 1 ekv.) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (288 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší zalitím s roztokem vodné kyseliny citrónové 1 mol/1 a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 30% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se.získá 120 mg (50,4 %) sloučeniny (13A) ve formě polotuhé bílé hmoty. HPLC: 100 % v čase 3,260 min (retenční čas) (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5, s použitím 10-90% vodného methanolu jako mobilní fáze v gradientově eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): m/z 381 [M+H]+.B. (5a,8a,8aa) a (5α , 8α, 8a|3) - [ [2-(3,4-di chlorf eny 1) oktahydro-1-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino] (13Bi a 13Bii)Sloučenina (13A) (180 mg, 0,47 mmol, 1 ekv.) se spojí v bezvodém toluenu s DBU (72 mg, 0,47 mmol, 1 ekv.). Roztok se pak zahřívá í h při 60 °C. Podle výsledků analýzy TLC (deska SÍO2, 1% CH3OH c CH2CI2) směs již neobsahuje žádnou výchozí složku, zatímco v LC analýza indikuje pík se stejným retenčním časem jaký má výchozí složka. Reakční směs se zalije nasyceným vodným NH4CI a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií surového produktu na silikagelu s použitím 0,5 % CH3OH v CH2CI2 se získají oba isomery. Sloučenina (13Bi) se získá, jako polotuhý produkt v 52% výtěžku (82 mg). HPLC: 100 % v čase 3,297 min (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5 s použitím147 • · · * • · « ·10-90% vodného methanolu jako mobi lni “fáze* v g*řad*f entdVé ·· eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): 335,08 [M+· ] Sloučenina (13Bii) se získá jako bílý tuhý produkt v 25% výtěžku. HPLC: 100 % v čase 3,323 min (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5, s použitím 10-90% vodného methanolu jako mobilní fáze v gradientově eluci v průběhu 4 minut), MS(ES): m/z 335,06 [M] + , a 337,07 [M+2H]+.Příklad 14 (5α,8a,8aa)-8 a-[(4-bromf enyl)methyl]-2-(3,5-dichlorf eny1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (14)Sloučenina (7Bi) (0,217 g, 0,701 mmol, připraví se způsobem popsaným v příkladu 7) se přidá při -78 °C k čerstvě připravenému LDA (1,227 mmol· n-BuLi, 1,402 mmol diisopropylaminu) v THF. Po přídavku se reakční směs pomalu ohřeje na -20 °C a udržuje se na této teplotě 20 minut. Pak se směs ochladí na -78 °C a přidá se 4-brombenzylbromíd (0,175 g,0,701 mmol) v THF. Pak se reakční směs ohřeje na 0 °C a za 2 hodiny se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného NH4CI.Roztok se pak extrahuje CH2CI2 (2 x 30 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Přečištěním získaného produktu preparativní TLC na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se ve formě čirého oleje získá sloučenina (14) (0,083 g).HPLC: 98 % v čase 4,160 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s1489 9 9 9 • 999 · · · · · ·9 9 9 9 9 9 9· 9 9 99 99999 9 9 · 9 9 99 9 99 · 9999 obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 mT/mVn, d*e‘ték*ce při 220 nm), MS(ES): m/z 481,1 [M+H]+.Příklad 15 (5α,8a,8aa)-hexahydro-2-(2~naftyl )-3-(fenylimino)-5,8-methano imidazo[l,5-a]pyridin-1(5H)-on (15B)A. N-(2-naftyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxamid (ISA)Meziproduktová sloučenina (9B) (1,00 g, 4,15 mmol, připravená způsobem podle příkladu 9) se rozpustí v CH2CI2 (8,0 ml) a přidá se TEA (2,31 ml, 16,6 mmol) a2,6-dichlorbenzoy1 chlorid (0,549 ml, 4,15 mmol). Směs se pak míchá 14 h a přidá se 2-ami.nonaf tal (0,593 g, 4,15 mmol) v CH2CI2 a potom 4-DMAP (0,010 g). Za 3 hodiny se reakční směs zředí CH2CI2 a jednou se promyje HCI 1 mol/1 (40 ml), jednou nasyceným vodným roztokem NaHCCb (40 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Surový meziprodukt (1,00 g, 2,73 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (2,0 ml) a zpracuje se při 20 °C s TFA (2,0 ml). Za 3 hodiny se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným NaHCO3 a extrahuje se CH2CI2 (3 x 30 ml) a vysuší se bezvodým • · · ·149 «··« · » · ·· · • · · · · ··* * t · • · · · · · · * * · « * • · > · ···'♦· ···· P € · * · · · * · · » síranem sodným. Přečištěním surové reakční směsi preparativní HPLC na reverzní fázi se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,770 g sloučeniny (ISA).Β. (5α,8a,8aa)-hexahydro-2-(2-naftyl)-3-(fenylimino)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on (15B)Meziproduktová sloučenina (15A)(0,050 g, 0,188 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (2,0 ml), přidá se fenylisokyanidhydrochlorid (0,026 ml, 0,188 mmol), 4-DMAP (0,010 g) a DBU (0,084 ml, 0,564 mmol) a reakční směs se zahřeje na 90 °C v uzavřené zkumavce. Za 14 h se reakční směs ochladí na teplotu mítnosti a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní TLC na S1O2 s použitím směsi rozpouštědel CH2CI2/aceton (9:1) jako mobilní fáze se ve formě oleje tříslového vzhledu získá 0,063 g sloučeniny (15B). HPLC: 93 % v čase 3,590 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 368,37 [M+H]+.Příklad 16Hexahydro-2-[3-(tri fluormethyl)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on (16)Sloučenina (4B) (0,020 g, 0,062 mmol, podle příkladu 4) se rozpustí v absolutním EtOH (2,0 ml) a přidá se Ra-Ni (v přebytku). Za 3 hodiny při 25 °C se reakční směs zfiltruje přes celit za promývání EtOH. Přečištěním surové reakční směsi1504 4 · 4 • 4*4 4 4 4 4 · » « ·4 <44 «44444444 44 44 444 44 4 4 preparátivnl TLC s použitím 30 % acetonu v hexanech jako mobilní fáze se získá ve formě bílého tuhého produktu 0,6 mg sloučeniny (16). HPLC: 100 % v čase 2,437 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z297,3 [M+H]*.Alternativní způsob přípravy sloučeniny (16)A. (5a,8a,8aa)-hexahydro-3-thioxo-2-[3-(tri fluormethyl)f enyl ]-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a] pyri.din-1 (5H)-on (16A)Ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxy1ové kyseliny (0,250 g, 0,15 mmol) se rozpustí v toluenu a přidá se 3-(trifluormethylfenyl)isothiokyanát (0,334 g, 0,166 mmol). Reakční směs se míchá 14 h při 25 °C a pak se přidá NaOH 1 mol/1 (4 ml). Za půl hodiny se vodná vrstva extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se NažSCU a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím 10 % až 30 % acetonu v hexanu jako mobilní fáze se získá 0,378 g sloučeniny (16A) ve formě žluté tuhé hmoty.B. Hexahydro-2-[3-(trifluormethy1)feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í(5H)-on (16b nebo 16)151 • · · · ···· 9 9 9 - z. « • · · · · ··· · · .• ··· Λ · · ♦ * · * J • · · ♦ * · · · * ···· ·« ·· ·»· ·· ·*Sloučenina (16A)(0,020 g, 0,062 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se Ra-Ní (asi 0,020 g) . Za 3 hodiny se reakční směs zfiltruje přes celit, zahustí se a přečištěním zbytku preparativni TLC na silikagelu s použitím 30% acetonu v hexanech jako mobilní fáze se ve formě bílé tuhé hmoty získá 0,8 mg sloučeniny (16B). HPLC: 99 % v čase 2,437 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z297,3 [M+H]+.Příklad 17 [5R-(5a,8α,8aa)] a [5R-(5a,8a,8a0)]-tetrahydro-2-(4-nitronaf talen-l-y1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]-1,3(2H,5H)-dion (17í a 17ii)Ethylester R-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (0,169 g, 1,0 mmol) se rozpustí v toluenu (10 ml) s čerstvě aktivovaným MS 4A (0,200 g). Pak se přidá roztok 4-nitro-l-nafty1 isokyanátu (0,210 g, 1,0 mmol), připravený způsobem výše popsaným v přikladu 3 stupni A, v 5 ml toluenu. Za 15 hodin je podle analýzy LC reakce u konce, a přidá se DBU (0,224 ml, 1,5 mmol) a reakční směs se zahřívá 1,5 h při 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a vlije se do HC1 1 mol/1 a extrahuje se CH2CI2 (2 x 30 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a pak se zahustí. Analýzou lze zjistit, že surová směs152 • · • · e · obsahuje směs sloučeniny (17i) a (17ii) v poměru 1:2. Pak se reakční směs separuje rychlou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel CH2CI2/aceton (1 % acetonu) a získá se tak sloučenina (17i): HPLC: 98 % v čase 2,923 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 338,1 [M+H]+, sloučenina (17ii): HPLC: 96 % v čase 2,753 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 338,1 [M+H]+. Chirální HPLC analýzou byl u obou sloučenin zjištěný 94% ee.Příklad 18 (6a,9a,9aa)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-6,9-methano-2H-pyrido[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4(3H,9aH)-dion (18D)A. í,1-dimethylethylester 3-[[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny o153Meziproduktová sloučenina (9B) (964 mg, 4 mmol, 1 ekv., podle příkladu 9) se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se l-methyl-2-pyrrolidinon(487 μΐ, 4 mmol, 1 ekv.) a potom methylchlorformiát (309 μϊ, 4 mmol, 1 ekv.). Získaná směs se míchá 15 min při teplotě místnosti. Pak se přidá3-(trifluormethyl)ani1in (499 μϊ, 4 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 h. Pak se reakce přeruší zalitím vodou vodnou kyselinou citrónovou 0,1 mol/1. Směs se pak extrahuje CH2CI2. Spojené organické extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 0,3 % methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze se získá 640 mg (41,6 %) meziproduktu, sloučeniny (18A).Β. 1,1-dimethylethylester 3-[[l-(3-(trifluormethyl)f enyl]hydrazino]karbony1]-2-azabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (18B)Sloučenina (ISA) (308 mg, 0,8 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá, hydrid sodný (60% v oleji, 38 mg, 1,2 ekv.) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá O-difenylfosfinylhydroxylamin (224 mg, 0,96 mmol, 1,2 ekv.) a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Analýza LC proakzuje že výchozí složka již byla spotřebovaná. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje CH2CI3. Spojené organické extrakty se vysuší a zahuštěním ve vakuu se ve formě polotuhé hmoty získá v kvantitativním výtěžku sloučenina (18B). Tato sloučenina se použije bez154 • · ·* • « • · · dalších čištění. LC: RT (retenční čas) = 3,39 (kolona YMC Combiscreen ODS-A S5 s použitím gradientově eluce 10-90% vodným methanolem v průběhu 4 minut).C. l-[3-(trifluormethyl)fenyl]hydrazid 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (18C)Sloučenina (18B) (136 mg, 0,34 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v 5 ml CH2CI2. Pak se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml) a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Analýza LC prokazuje úplnou konverzi na sloučeninu (18C). Surová směs se zahustí ve vakuu a vyjme s k použití v dalším stupni.D. (6α,9α,9aa)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-6,9-methano-2H-pyrido[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4(3H,9aH)-dion (18D)Sloučenina (18C) se rozpustí v 10 ml CH2CI2 a přidá se Hiinigova baze (10 ekv.) pro zvýšení hodnoty pH na 10. Směs se pak ochladí na 10% °C. Pak se po kapkách k reakční směsi přidá trifosgen (asi 1,5 ekv.) rozpuštěný v CH2CI2. Reakční směs pak míchá při 0 °C a pak se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Analýza LC prokazuje úplnou spotřebu výchozí složky. Směs se pak promyje nasyceným vodným NH4CI a potom nasyceným vodným NaCI, Vrstva tvořená CH2CI2 se pak vysuší, ve vakuu a přečistí se rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 2% methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze. Produkt seÍ55 dále přečisti preprativní LC a získá se tak ve formě světle žlutého tuhého produktu 15 mg (14 %) sloučeniny (18D). HPLC: 100 % v čase 2,523 min (retenční čas)(kolona YMC Combiscreen ODS-A s použitím gradientově eluce 10-90% vodným methanolem v průběhu 4 minut). MS(APCI): m/z 326,2 [M+H]+.Příklad 19 (5a,8a,8aa) a (5α,8a,8a3)-8,8a-dihydro-2-(lH-indol-3-yl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (19Bi a 19Bii)A. 3-isokyanatoindol (19A)K roztoku indol-3-karboxylové kyseliny (1 g, 6,20 mmol, 1 ekv.) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá triethylamin (0,86 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.) a difenylfosforylazid (1,3 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se potom zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatgorafi 1 na silikagelu s použitím 25 % ethyl-acetátu v hexanech se získá meziproduktový azid v kvantitativním výtěžku. Azid se pak zahřívá 5 hodin v 60 ml toluenu 5 h. Zahuštěním ve vakuu se dokonči úplná konverze na sloučeninu (19A), která se přímo použije v dalším stupni.B. (5a,8a,8aa) a (5α, 8a, 8a|3)-8,8a-dihydro-2-(IH-indol156 ·· ·· 4···4 4 • 4 »4 4 4 4-3-yl)-5,8-methanoimidazo[1, 5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (19Bi a 19Bii)Ke sloučenině (19A) (6,20 mmol, 1 ekv.) v 50 ml toluenu se při teplotě místnosti v atmosféře Ar přidá roztok ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (1,03 g, 6,20 mmol, 1 ekv.) v 10 ml toluenu s MS 4A. Za několik hodin analýza TLC prokazuje úplnou spotřebu výchozí složky. Přidá se DBU (0,93 ml, 6,20 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se zahřívá 3 h při 80 °C. Pak se směs ochladí, zfiltruje se a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 50 % acetonu v hexanech se získá ve formě světle hnědých, nažloutlých krystalů 120 mg (7 %) sloučeniny (19Bi). Dalších 495 mg (29 %) produktu tvoří směs (19Bi a 19Bii) v poměru 4:1. HPLC: 94 % v čase 2,17 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(APCI): m/z 279,8 [M+H]+.Příklad 20 (5α,8a,8aa)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (20B)A. 3-aminobenzothiofen (20A)157 ·· 9999 » 9 » ·999 9 • · • 9'9 · • ••9 99 99 999 99 99K roztoku methylesteru 3-aminobenžo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (1 g, 4,83 mmol, 1 ekv.) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (8 ml) se přidá piperazin (2,08 g, 24,13 mmol, 5 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc při 1.30 °C. Přidá se led a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické podíly se dvakrát promyjí vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surové směsi rychlou chromatgorafií na silikagelu s použitím 40 % ethyl-acetátu v hexanech se ve formě žlutého oleje získá 600 mg (83 %) sloučeniny (20A).Β. (5α,8α,8aa)-2-(benzo[b]thiof en-3-y1)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[ί,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion (20B)Sloučenina (20A)(480 mg, 3,22 mmol, 1 ekv.) se přidá ke směsi fosgenu (20 % v toluenu, 6,38 g, 12,88 mmol, 4 ekv.) a NaHC03 (2,7 g, 32,2 mmol, 10 ekv.) v CH2CI2 (50 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře N2 10 min, pak se odfiltruje NaHCO3 a zahustí se bez zahřívání ve vakuu. K získanému isokyanátu se přidá ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboxylové kyseliny (599 mg, 3,54 mmol, 1,1 ekv.) v 25 ml toluenu s MS 4A. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá DBU (0,48 ml, 3,22 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 76 °C. Směs se pajk ochladí, zfiltruje se přes celit a vlije se do nasyceného vodného roztoku NH4CI. Směs se pak extrahuje CH2CI2. Organické extrakty se zahusti ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 0,6 % methanolu v CH2CI2 jako mobilní fáze se získá ve formě světle žlutého tuhého produktu 480 mg (50,4 %) sloučeniny (20B). HPLC: 99 % v čase 2,57 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce Při 220 nm), MS(ES): m/z 297,1 [M+H]*.15800 00000000 0«Příklad 21 (5a,8a,8aa) a (5α,8α,8a0)-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)~ -dion (21Bi a 21Bii)A. Ethylester endo/exo-2-[(l,2-henzisoxazol-3-ylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylové kyseliny (21A)K fosgenu (20 % v toluenu, 0,5 ml, 1 mmol, í ekv.) v 5 ml ethyl-acetátu se při -5 °C přidá 1,2-henzisoxazol-3-amin (134 mg, 1 mmol, 1 ekv.). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá 40 min při teplotě zpětného toku. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylester 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové kyseliny (422 mg, 2,5 mmol, 2,5 ekv,). Reakční směs se pak míchá 2 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs vlije do vody a extrahuje se CH2CI2. Organické extrakty se zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se ve formě světle žlutého tuhého produktu získá 148 mg (45,0 %) sloučečniny (21A).B. (5a,8a,8aa) a (5α, 8α, 8a(3)-2-(ί , 2-benz i soxazol-3159 ♦ ·· ♦ · φ-y 15 tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1, S^á]ftyriďřn-T, 3 (2Tt, 5Ή) -dion (21Bi a 21Bii)Meziproduktová sloučenina (21A) (140 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) se rozpustí toluenu obsahujícím MS 4A. Pak se přidá DBU (65 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) a reakční směs se míchá 1 h při 80 °C. Pak se reakční směs zalije 5% vodnou HCI a extrahuje se CH2CI2. Organické extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 jako mobilní fáze se získá 16 mg (13,4 %) sloučeniny (21Bi) a 47 mg (39,5 %) sloučeniny (21Bii). Sloučenina (21Bi): HPLC: 93 % v čase 2,367 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné,4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 284,12 [M+H]+. Sloučenina (21Bii): HPLC: 95 % v čase 2,517 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mobilní fáze: 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při 220 nm), MS(ES): m/z 284,13 [M+H]+.Příklady 22 až 88S použitím způsobů popsaných v tomto popisu nebo s použitím jejich modifikací zřejmých pracovníkům zkušeným v oboru se připraví další sloučeniny, uvedené v tabulce 2.Ty z níže uvedených sloučenin které byly připravené jako enantiomerně čisté, jsou příslušně označené v příslušném sloupci znázorňujícím strukturu jako (E) nebo (S). Ty z níže uvedených sloučenin, které nemají výše uvedené označení, byly připravené jako racemické směsi, které je možné snadno separovat způsoby obecně známými v oboru nebo je možné je připravit jako enantiomerně čisté způsoby popsanými v popisu ι ου ·· ··· · ·· ·* ·· ·φφφ φ<·φ · φφ < > φφφφ φ # φ < φφφφφφ φφφφ >přihlášky. ·.·.*·..·Tabulka 2Ke stanovení retenčních časů sloučenin uvedených v tabulce 2 byly použité níže uvedené chromatografické způsoby:LC = kolona YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm s použitím 10-90 % MeOH /H2O v průběhu 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm;LC = kolona YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm s použitím 10-90 % MeOH /H2O v průběhu 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm;
Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př. č. 22. (5a,8<x,8aa)-2,3,8,8aTetrahydro-2-ι (l-naftyl)-3- í thioxo-5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-1(5H)-on 3.093 LC 1 23. Z cf3 (5a,8a,8aa)-2-[3,5-Bis(trifluor - i methyl)fenyll]-8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin- 1,3(2H,5H)-on 2.930 LC 1 24. z 0 YAY (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-2-(2- naftyl) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin? 1,3(2H,5H)-dion· 3.360 LC 3 ·· ···· •w ···· ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ·· ·· ··161 • · · · « · • · ··· · · · • · · · · · · e · · · · · · ·· ··· ·· ♦·Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př.č. 25. SV Vrť' 0 w Cl (5a,8a,8aa)-2-(3,5- . dichlorfenyl)-8,8a-dihydro5,8-rnethanoimidazo[1,5a]pyridin -1,3(2H,5H)-dion 3.823 LC 1 26. _/ o Ο~Λ Tetrariydro-2-(i-naftyl)- : 5,8-ethanoimidazo[1,5- ajpyridin -1,3(2H,5H)-dion 3.433 LC 8 27. Λ·°η ΖΥγ 0 +Ar (5a,8a,8aa)-2-(4-Brom -1- naftyl>8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]py rid in— 1,3(2H,5H)-dion·: 3.767 LC 1 28. f.cXXa Chiral H [5R-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin— 1,3(2H,5H)-dion 3.117 LC 7 29. , xn-OsCFj ΑΆ Chiral -5 o H [5S-(5a,8a,8aP)]-Tetrahydro-2[3 -(trifluormethyl)fenyl] -5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin- 1,3(2H,5H)-ďioiv 3.117 LC 7 30. Cl AA 0 c' Chiral 0 i H [5R-(5a,8a,8ap)]-2-(3,5-Dichlor fenyl )tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin- 1,3(2H,5H)-dionř' 4.017 LC 17 31. ť Cl οΆα Chiral H [5S-(5a,8a,8aP)]-2-(3,5-Dichlor fenyl !)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin — 1,3(2H,5H)-dion 4.017 LC 17 9« 99999« 999»9 99 99999 999 9 9 99 9 99 9 99 99 99999 991629 9 99 9 99 9 99 9 9 99« 9 9Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) 3.847 LC Způsob podle př.č. 17 32. Br jC j) Chiral 'r^ii 0 v N1 / oz '2 H [5R-(5a,8a,8a3)]-2-(4-Brom -1naftyl)tetrahydro-5,8- methanoimidazo(1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 33. Chira o (fVr kn Ak N 7 T |1 /Tr) H [5S-(5a,8a,8aP)]-2-(4-Brom -1naftyl)tetrahydro-5.8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin> - 1,3(2H,5H)-diorí 3.807 LC 17 34. Αγγ 0 ^^no2 (5a,8a,8aa)-T etrahydro-2-(4nitro-l-naftyl)-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin> 1,3(2H,5H)-dion 2.840 LC 11 35. 2- o Ν A) H (5a,8a,8aP)-T etrahydro-2-(4nitro-1 -naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin *1,3(2H,5H)-dion 2.980 LC 11 36. £ νγόγ (5a,8a,8aa)-Hexahydro-3-thioxo2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1(5H)-on 3.360 LC 11 37. 2 /AAcf, H (5a,8a,8a3)-Hexahydro-3-thioxo2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin >- 1(5H)-on 3.443 LC 11 38. ť S lí^A 1//¾ Í o H (5a,8a,8aP)-Hexahydro-2-(1. naftyl) (-3-thioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1(5H)-onf 3.487 LC 11 39. 0 w (5a,8a,8aa)-Tetrahydro-8a- methyl-2-(4«nitro-1- naftyl)-5,8-methano- imidazo[1,5-a]pyridin> - 1,3(2H,5H)-dion> 3.060 LC 6 163 ·· »··· »· ·· • « ♦ · » · · * · · * · * · t »»· · · · • ··* · » · »··ι · « ··· · · 9 · · ···· ·· *· »»· ·* ··Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenčni čas (min) Způsob podle př.č. 40. fi > I N—(\ Λ—wf n·^ \° o (5a,8a,8aP)-8,8a-Dihydro-2-(4nitro-l-naflyl)-5,8- i methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion 2.880 LC 1 41. ch2 ,p-;A F F (5a,8a,8aa)-T etrahydro-8a-(2- propenyl)-2-[3-(trifluormethyI)- fenyl] -5,8-methanoimidazo[1,5ajpyridin '-1,3(2H,5H)-dion 3.390 LC 5 42. ,p-;S F h (5a,8a,8aa)-T etrahydro-8a(fenylmethyl) r2-[3-(trifluor ,methyl)fenyl]-5,8-methano- imidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 3.490 LC 5 43. Z-Ál z^z^O Jó [(oktahydro-1 -oxo-2-fenyl-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3yliden )amino]' karbonitril 2.357 LC 13 44. Μ /? ZCI QQ-Of Ν“Λ N (5<x,8a,8a8)-[[2-(3-Chior -4- fluorfenyl)oktahydro-1 -oxo5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-3- ylidenejamino] karbonitril 2.830 LCMS 13 45. Ν“Λ N (5a,8a,8aa)-[[2-(3-Chlor' -4fluorfenyl)oktahydro-l -oxo5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-3- yliden ]amino] karbonitril 2.833 LCMS 13 46. h J CK·^ O Cl (5a,8a,8ap)-2-(f3-chlorfenyl)- tetrahydro-5,8- methanoímidazo[1,5-a]pyridin >- 1,3(2H,5H)-dion 2.910 LC 11 • ·1 64.• · · ·· · · ···· · · · \ · ····· · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenčni čas (min) Způsob podle př. č. 47. '''o Cl (5a,8a,8aa)-2-( 3-chlorfenyl)tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion ž.azu LC 1 I 48. h f? P Ν~Λ N (5a,8a,8aP)-[[2-(3chlorfenyl)oktahydro- 1-oxo5,8-methanoimidazo[1,5a]pyriďin-3-ylldéří ]amino]karbonitril 2.727 LCMS 13 49. u ,CI Ν~Λ N (5a,8a,8aa)-[[2-(3- chlorfenyl)oktahydro-l -oxo- 5,8-methanoimidazo{1,5- a]pyridin-3-ylidene]- amino]karbonitril 2.727 LCMS 13 50. h ,9 P α N (5a,8a,8ap)-[[2-(3,5dichlorfenyl)oktahydro-1-oxo 5,8-methanoimidazo(1,5a]pyridin-3-yliden ]amino]karbonitril 3.337 LCMS 13 51. H 0 Cl Oí<0 Cl N (5a,8a,8aa)-([2-(3,5- dichlorfeny l)oktahydro-1 -oxo - 5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-3-yliden ]- amino]karbonitril 3.413 LCMS 13 52. VH f—CZ# Cl oz (5a,8a,8aa)-2-(3-Chlon 4- 1 fluorfenyl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin .1,3(2H,5H)-dion , 2.863 LC 7 53. Cl o (5a,8a,8aP)-2-(3-Chlor -4fluorfeny] !)tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion 3.007 LC 7 54. v/ v 0 (5a,8a,8aP)-T etrahydro-2-[4nitro-3- (trifluormethyl)feny lj- 5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin <4,3(2H,5H)-dion 3.167 LCMS 7 • · · · · · .165........• · · · ··· · ·· · · · · · · · • ······ ·· · • ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· tiPř. č. 55. 0! Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př. č. 0 (5a,8a,8aa)-Tetrahydro-2-[4nitro-3-((trifluormethyl)fenyl]5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin -1,3{2H,5H)-dion 3.047 LCMS 7 56. • c 4Λ.Α' H (5a,8a,8aP)-2-(3-Chlor ,~4fluorfenyl)- i8,8a-dihydro-5,8methanoirnidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.920 LC 7 57. Sa° NriX (5a,8a,aa)-2-(3-Chlor -4-fluor fenyl )-8,8a-dihydro-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.783 LC 7 58. a° (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-8a- methyl-2-[4-nitro-3(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 3.020 LC 20 59. iAXC H (5a,8a,8ap)-4-(oktabydro-1,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-2-yl)-2- (trifluormethyl)benzonitril 3.107 LC 7 60. YN^vCF> (5a,8a,8aa)-4-(oktahydro-1,3- dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-2-yl)-2-(tri- fluormethyl)benzonitril 3.030 LC 7 61. s«V A (5a,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8a- Hexahydro-1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a}pyridin-2yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril 2.870 . LC 20 62. ULcn 0 tl i 0 H (5a,8a,8aP)-2-Methoxy-4- (oktahydro-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-ajpy ridin-2yl)-1 -naftalenkarbonitril 3.087 LC 7 •L6 6 ·♦ • · · · - · · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · • · · · ·» ·· ··· • · · • ·Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př.č. 63. XX» ΪΥΎ 0 V^CN (5cc,8a,8aa)-2-Methoxy-4(oktahydro-l,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yJ}-7-' naftalenkarbonitril 2.827 LC 7 64. _ Oyv-N°2 i ΛJ 1A-^\. Chiral < 0 H [5S-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2(4-nitro-l-nafty 1)-5,8methanpiřnidazo[1,5-a]pyridim 1,3(2H,5H)-dioni 2.980 LC 17 65. xri < o2n Ihiral [5S-(5a,8a,8aa)]-Tetrahydro-2(4-nitro-1 -nafty l)-5,8- methanoimidazo[1,5-a]py ridin. .- 1,3(2H,5H)-dioni 2.850 LC 17 66. Chir A/ NyN>AVCF3 ai o LA [5R-(5a,8a,8aa)]-4-(' oktahydro- 1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2- yl)-2-(trif3uormethyl)benzonitrii ; 2.920 LC 17 67. A cf3 A“ Chiral < ° H [5S-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2- [4-nitro-3- i (trifluormethyl)fenyl]-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion< 3.250 LC 17 68. FlCXf Y - o2n^/ Chiral [5S-(5a,8a,8aa)]-T etrahydro-2- [4-nitro-3- (trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridini - 1,3(2H,5H)-dÍon 3.120 LC 17 69. ť cf3 A” ΆΑ Chiral •č 0 H [5S-(5ct,8a,8aP)]-4-( oktahydro- 1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2- yl)-2-(trifluormethyl)benzonitri] 3.050 LC 17 70. :xnN < Chiral [5S-(5a,8ct,8aa)]-4-(' oktahydro- 1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2- yl)-2-(trifluormethyÍ)benzonitril 2.940 LC 17 • »1,67 ..• · · • · • · · ···· ·· • 9 99 9 99 9 9 99 9 999 9 • · 9 9 99 9 9 9 .99 9 99Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př.č. 71. cf3 A<i Chiral 0 i H b [5R-(5a,8a,8ap)]-4-( oktáhydro1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2yl)-2-(trifluormethyl)benzonitri1 3.043 LC 17 72. £ Chir sb° =·ϊΝΌΓ no2 [5R-(5a,8a,aa)]-Tetrahydro-2-[4nitro- 3-(trifluormethyl)fenyl]5,8-methanPÍmidazo[1,5- a]pyridin'-1,3(2H,5H)-dioni 3.110 LC 17 73. cf3 Chiral 0 & H b [5R-(5a,8a,8aP)]-T etrahydro-2[4-nitro-3- (trifluormetbyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridini - 1,3(2H,5H)-dion( 3.213 LC 17 74. NY (5a,8ot,8aa)-2- (3-chlorfenyl)8,8a-dihydro-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin - í,3(2H,5H)-díon< 2.650 LC 17 75. Tetrahydro-2-((i.naftyi). G 5,8-ethanoimidazo[1,5a]pyridin -1,3(2H,5H)-diom 3.060 LC 8 76. FXíY k Chiral [5S-(5a,8a,8aa)]-Tetrahydro-2- [3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridirk.1,3(2H,5H)-dion 2.943 LC 7 77. £ Nbn no2 (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydro-2-(4- nitro-l-naftyl)-5,8- methanoimidazó{1,5-a]pyridin í1,3(2H,5H)-dion 2.750 LC 7 78. £ ^ícq y yV ° Mxcn (5a,8a,8aa)-4-( oktahydro-l,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5a]pyridin-2-yl)-1- naftalenkarbonitril 2.63 LC 17 ·· · ·· · ···· • ·· · 99 999 « /Př. Č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenčni čas (min) Způsob podle př.č. 79. z^sXCN 0 ll Ί k AÁ H (5a,8a,8ap )-4-(1 oktahydro-1,3dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5- a]pyridin-2-yl)-1- naftalenkarbonitril 2.77 LC 17 80. ť ° AA Au •S o H (5a,8a,8ap)-Tetrahydro-2-(1nafty 1) -5,8-methano- imidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.73 LC 17 81. J Γ& (5<x,8a,8aa)-T etrahydro-2-(1- naphthalenyl)-5,8- methanoimidazoíl ,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion 2.58 LC 17 82. J Αγ Π ΥΝγγ (5a,8a,8aa)-2-(4-Fluor.-1naftyl) itetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H, 5H)-dion- 2.80 LC 17 83. ° rY 1 yAA ' N j T ji H (5a,8a,8aP)-2-(4-Fluor -1- naftyl) tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H, 5H)-dion 2.81 LCMS 17 84. ť 0 fi ΊΓ ů V i 0 H (5a,8a,8aP)-2-(4-Chlor- -1naftyl) )tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5-alpyridin· - 1,3(2H, 5H)-dion 3.18 LC 17 85. ΠΧ XI (5a,8a,8aa)-2-(4-Chlor' -1naftyl)/tetrahydro-5,8- methanoirnidazo[1,5-a]pyridin - 1,3(2H, 5H)-dion 3.09 LC 17 86. Υγ 'δ (5a,8a,8aa)-8,8a-Dihydfo-2-(1- oxidobenzo[b]thiofen-3-yl)-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyridin 1,3(2H,5H)-dioni 2.900 LC 17 87. /I Τ z TY 0 TY (5a,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8a- Hexahydro-1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2- yl)-1- naftalenkarbonitril 2.57 LC 17 •Φ ···· ·· ····1699 9 •···· ·· • 99 •• · • · 999 • 99 9 • 9 999 999Př. č. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Retenční čas (min) Způsob podle př.č. 88. ΤΎΎ 0 vVn r 'nh (5a,8a,8aa)-T etrahydro-2-[4- (1H-tetrazol-5-yl}-1- naftyl]-5,8- methanoimidazo[1,5-a]pyridin · 1,3(2H,5H)-dion 2.52 LCMS 17 Příklad 892-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (1S-exo)-2,5-diazabicyklο[2.2.13heptan-2,6-dikarboxy1ové kyseliny a 2-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (1S-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyselinyTento příklad znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ila), což je sloučenina vhodná jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) (viz např. diagram 2 v popisu přihlášky).A. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-4-hydroxy-2-[[[1,1-dimethylethy1)dimethylsilyl]oxy]methy13-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (89A) ♦ » ···« • · « • · ··· • · · • · · ·· «·» ·* ·»·· • · ··170 .·· ·· • · ♦ · * · · • ··» • · ···· ··N-(terc-butoxykarhonyl)-L-4-hydroxyprolin (10,0 g, 43,3 mmol) se rozpustí v THF a ochladí se na 0 °C. Pak se během 15 minut přidá boran/THF (roztok 1,0 mol/1, 86,6 ml). Pak se reakční směs ohřeje na 25 °C a zahřívá se při teplotě zpětného toku 16 h. Pak se baňka s reakční směsí oddělí od zdroje tepla a pomalu se přidá bezvodý methanol (35 ml). Po ochlazení na 25 OC se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbylý surový diolový meziprodukt se z baňky vyjme. Surový diol (1,81 g, 8,34 mmol) se pak rozpustí v dichlormethanu (50 ml), přidá se 2,6-lutidin (1,46 ml, 12,51 mmol.) a směs se ochladí na -78 °C. Potom se přidá terc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,92 ml, 8,34 mmol). Za 2 h se směs vlije do HC1 '1 mol/1 (100 ml), extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním zbylého surového alkoholu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu v chloroformu (0-5-Í0 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,011 g (37 % pro 2 stupně) sloučeniny (89A) ve formě čirého oleje.Β. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-2-hydroxymethyl-4-[[(4-methylfeny1)sulfonyl]oxy]-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (89B)Meziprodukt (89A) (3,41 g, 10,3 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (30,0 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se po částech během 10 minut přidá p-toluensulfonylchlorid (5,89 g, 30,9 mmol). Reakční baňka se pak ponechá v lednici 48 hodin171 • · · « · · · ·· ·4 · · · * · · 4 · · · při 4 °C. Výsledný roztok se pak vlije do^HCl··! πί©·Γ/·}·*(30θ’’··* ml), extrahuje se dichlormethanem (3 x 200 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový tosylátový meziprodukt se rozpustí v THF (50 ml), přidá se H2O (0,5 ml) a potom PTSA-H2O (1,03 mmol) (1,03 mmol). Po ukončení reakce ověřeném TLC se směs vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCOj (150 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným.Přečištěním zbylého surového alkoholu rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-5-10 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 2,71 g (71 % pro 2 stupně) meziproduktové sloučeniny (89B) ve formě čirého oleje.C. 1,1-dimethylethylester (2S-trans)-2-[kyan[(feny1methy1)amino]methy1]-4-[[(4-methy1f enyl)sulf onyl]oxy]-1-pyrrolidinkarboxy1ové kyseliny (89C)K roztoku oxalylchloridu (roztok 2,0 mol/1 v CH2CI2, 2,82 ml) v CH2CI2 (40 ml) se při -78 °C přidá bezvodý dimethylsulfoxid (0,462 ml, 6,51 mmol). Směs ponechá 15 minut a pak se pomalu přidá roztok sloučeniny (89B)(1,61 g, 4,34 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Za dalších 30 minut se přidá triethylamin (1,81 ml, 13,02 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 0 °C. Peakční směs se pak zalije H2O (25 ml) a zředí se CH2CI2 (100 ml). Potom se směs postupně promyje HCI 1 mol/1 (1 x 100 ml), nasyceným vodným NaHCOj (50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a172 • 999 999 · · 999 9 9 9999 9 9 99 999·· · ♦ · 9 9 99 999 9 9 9 9 9 těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Surový**áld*ehyd*dvý·· “ ” meziprodukt (1,60 g, 4,34 mmol) se rozpustí v THF (25 ml) a pak se přidá diethyl-kyanfosfonát (90%, 0,95 ml, 5,64 mmol) a potom se přidá benzylamin (1,23 ml, 11,3 mmol). Po 2 hodinách, kdy podle TLC je reakce ukončená, se těkavé složky odstraní ve vakuu. Přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografíí na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,48 g (70 %) meziproduktové sloučeniny (89C) ve formě bílého tuhého produktu. Analýzou NMR spektroskopií bylo zjištěno, že sloučenina (89C) je směs diastereomerů přibližně v poměru 1:1.D. 1,1-dimethylethylester (1S-endo)-6-kyan-5-(fenylmethyl ) -2 , 5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny (89Di); 1,1-dimethylethylester (1S-exo)-6-kyan-5-(fenylmethyl )-2,5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (89Dii);Meziproduktová sloučenina (89C) (1,48 g, 3,05 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (25 ml) a přidá se diisopropylethylamin (1,45 ml). Směs se pak zahřívá 18 hodin v uzavřené zkumavce při 100 °C. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografíí na SÍO2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá směs meziproduktu (89Di) (0,591 g, 62 %) a meziproduktu (89Dii) (0,370 g, 38 %) jako čirých olejů. Návrhy struktur sloučenin (89Di) a (89Dii) byly provedené po hodnocení uvedených sloučenin metodami NOE,173 • · • ·COESY a DEPT ΝΜΕ.Ε. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (IS-endo)-S-(f enylmethy1)-2,5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89E)Meziprodukt (89Di) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCCb (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,320 g (0,92 mmol, 72 %) meziproduktu (89E) ve formě čirého oleje.F. 2-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (IS-exo)-S-(f eny1methy1)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxy1ové kyseliny (89F)BOCOMeMeziprodukt (89Dii) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se174 ·· ·· ·· ···· ·· ···· * Φ · Φ · « · · · · ·*> · · ···· · · · • ··· Φ · · · · « Φ · reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se píi«dá.HCΓ. J .mc'1/1..’ (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCCh (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografíí na S1O2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,290 g (0,85 mmol, 66 %) meziproduktu (89F) ve formě čirého oleje.G. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lS-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89G)Meziprodukt (89E) (0,280 g, 0,81 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g) . Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 OC. Pak se Pd odstraní filtraci přes celit s následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (89G) (0,205 g, 99 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,18 [M+H]+. HPLC KT = 1,223 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).Η. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lS-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (89H)BOC, ýA $ vOEle175 • · · ·«0 0 · 0 •0 00·Meziprodukt (89F) (0,310 g, 0,89 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g). Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s jeho následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (89H) (0,210 g, 92 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,16 [M+H] + . HPLC PT = .1,293 min (90 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % Me0H/H20 gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).Příklad 901,1-dimethylester [5S-(5α,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl) f enyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (90i)1,1-dimethylester [5S-(5α,8α,8a0)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl) f eny1]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (90ii)K roztoku 4-isokyanat-2-(trifluormethyl)benzonitrilu (1,0 mmol) v toluenu (4 ml) s aktivovaným MS 4A (0,300 g) se přidá sloučenina (89G) (0,220 g, 0,856 mmol) v toluenu (6 ml). Za 10 h při teplotě 25 °C se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 81 °C, Pak se reakční směs ochladí na 25 °C a vlije se do HC1 1 mol/1 (50 ml). Pak se176 ·· · · ·· ···· 99 99999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * · · 9 9 9 9 9 « 9 • 9 9 9 9 β « 9 · · « # roztok extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml.> a.‘spó.j.ěné.* organické složky se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-4-8 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina (90i) (0,155 g, 42 %) , MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+; HPLC RT = 3,280 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm); a sloučenina (90ii)(0,061 g, 16 %),MS(ES) = m/z 437,09 [M+H] + ; HPLC RT = 3,133 min (100 %) (kolona YMC SS ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm); obě sloučeniny se získají ve formě bílé pěny.Příklad 915S-(5α,8a,8aa)-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (91)Sloučenina (90i)(0,115 g, 0,264 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a při 25 °C se přidá bezvodý TFA (1,0 ml). Za 1 h se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí dichlormethanu a vlije se do nasyceného vodného NaHCO3 Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Získá se tak 0,089 g (87 %) volné sloučeniny (91) ve formě žlutého tuhého produktu. MS(ES) = m/z 359,09 [M+Na]+; HPLC RT = 1,477 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).177 ·· *4 ·· 4444 ·· ·*·· • •44 4 4 4 4 4 ·44 4 4 4··» 4 · 9 • ··· ·44 4444 4 • · ·♦ 4 4444 • 444 Ml 44 444 < 4 44Příklad 922-(l,1-dimethylethyl), 6-methylester (IR-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92H) a 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lR-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1jheptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (921)Tento příklad znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce (Ila), která je vhodným meziproduktem při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) (viz například výše uvedený diagram 2).A. 1-(1,1-dimethylethyl), 2-ethylester (2R-cis)-4-hydroxy-1,2-pyrrolidindikarboxylové kyseliny (92A)V absolutním EtOH (100 ml) se suspenduje cis-4-hydroxy-D-prolin (10,0 g, 131,1 mmol) a reakční směsí se probublává plynný HCl (g) až do vzniku homogenního roztoku. Reakční směs se ponechá lh při 25 °C a pak se těkavé organické složky odstraní ve vakuu. Připravená HCl sůl se trituruje s diethyletherem a filtrací se získá surový ethylester ve formě bílého prášku. Ethylesterová sůl se přímo použije v17899 · «99 99 99 •·9* 9*9 9 · 9 • 9 9 9 9999 9 9 99 99999 9 999 9 9 následující reakci. ···· ··’ ’··*·.·*Výše uvedená sůl (asi 12 g) se suspenduje v acetonu a suspenze se ochladí na 0 °C. Pak se přidá 10% vodný Na2CO3 (6,0 ml) a potom BOC2O (1,37 g, 6,29 mmol) a pak se reakční směs pomalu ohřeje na 25 °C. Za 12 hodin se reakční směs vlije do vody a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Pak se organické podíly vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se ve formě bílého prášku získá surová sloučenina (92A). Tento produkt se použije bez dalšího přečištění.•9 9999Β. 1—(I»1-dimethylethyl), 2-ethylester (2R-trans)-4-[((4-methylfenyl)sulf ony1]oxy]-1,2.pyrrolidindikarboxylové kyseliny (92B)TsQb.N t-BuCí^o ’Z<OEtSurová sloučenina (92A) (1,41 g, 5,44 mmol) se rozpustí v THF (50 ml) a pak se přidá Ph3P (1,86 g, 70,8 mmol). Tato směs se pak ochladí na 0 °C a přidá se DEAD (1,11 ml, 70,8 mmol).Za 15 minut se přidá para-toluensulfonát (1,32 g, 70,8 mmol) a roztok se pomalu ohřeje na 25 °C. Za 14 h se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina 0,845 g požadované sloučeniny (92B) ve formě žlutého oleje. HPLC RT = 3,373 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HzO gradient, + 0,1 % TFA;4 ml/min, detekce při 220 nm). Produkt se použije dále bez dalšího čištění.C. 1,1-dimethylester (2R-trans)-2-(hydroxymethyl)-4179 ·· ·· ·· ·· * · · * · · · • · · · 9 · · • · · · · · «- [ [ (4-methylf enyl) sulfonyl ] oxy-l-pyrrol idřři&ayb*oxý4«óvé' kyseliny (92C)Surová sloučenina (92B) (5,50 g, 13,32 mmol) se rozpustí v THF (150 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se pomalu přidá LÍBH4 (roztok 2,0 mol/1 v THF, 16,7 ml, 33,3 mmol) a reakční směs se pomalu nechá ohřát na 25 °C. Za 12 hodin se směs ochladl na 0 °C a pak se reakční směs zalije vodou (10 ml) a potom AcOH (2,0 ml). Za 15 minut se roztok vlije do nasyceného NaHCOs a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Získá se tak ve formě žlutého oleje (3,91 g) surová sloučenina (92C), která se získá bez dalšího čištěni. HPLC RT = 3,043 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, +0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).D. 1,1-dimethylethyl ester (2R-trans)-2-[kyan[(fenylmethyl)amino]methyl]—4—[[(4-methy1fenyl)sulfony1]oxyj-í-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (92D)K roztoku oxalylchloridu (roztok 2,0 mol/1 v CHzCH, 2,82 ml) v CH2CI2 (40 ml) se při -78 °C přidá bezvodý dimethylsulfoxid (0,462 ml, 6,51 mmol). Směs ponechá 15 minut a pak se pomalu přidá roztok sloučeniny (92C)(1,61 g, 4,34180 ·· *· 99 9999 ► ·9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 99 * 999999 999 9 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Za dalších 30 minut”se»»přidá ·< triethylamin (1,81 ml, 13,02 mmol) a reakční směs se pomalu ohřeje na 0 °C. Reakční směs se pak zalije H2O (25 ml) a zředí se CH2CI2 (100 ml). Potom se směs postupně promyje HCI 1 mol/1 (1 x 100 ml), nasyceným vodným NaHCCh (50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Surový aldehydový meziprodukt (1,60 g, 4,34 mmol) se rozpustí v THF (25 ml) a pak se přidá diethy1-kyanfosfonát (90%, 0,95 ml, 5,64 mmol) a potom se přidá benzylamin (1,23 ml, 11,3 mmol). Po 2 hodinách, kdy podle TLC je reakce ukončená, se těkavé složky odstraní ve vakuu. Přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 1,48 g (70 %) meziproduktové sloučeniny (92D) ve formě bílého tuhého produktu. Analýzou NMR spektroskopií bylo zjištěno, že sloučenina (92D) je směs diastereomerů přibližně v poměru 1:1.Ε. 1,1-dimethylethylester (lR-endo)-6-kyan-5-(fenylmethyl ) -2 , 5-diazabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny (92Ei) ; 1,1-dimethylethylestei' (lR-exo)-6-kyan-5-(fenylmethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2-karboxylové kyseliny (92Eii);BOCHMeziproduktová sloučenina (92D) (1,48 g, 3,05 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (25 ml) a přidá se diisopropylethylamin (1,45 ml). Směs se pak zahřívá 18 hodin v181 ·· ·· 44 4444 ·· 44444 4 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 · · 4 4 44 4 · · • ··· 4 4 4 *444 * uzavřené zkumavce při 100 °C. Těkavé podí l»ý»»se« pak.o’(ist*raň4.‘ýe.’ vakuu a přečištěním surové reakční směsi rychlou chromatografií na SÍO2 s použ.itím acetonu/chloroformu (0-2-3 % acetonu) jako mobilní fáze se získá směs meziproduktu (92Ei) (0,591 g, 62 %) a meziproduktu (92Eii) (0,370 g, 38 %) jako čirých olejů. Návrhy struktur sloučenin (92Ei) a (92Eii) byly provedené po hodnocení uvedených sloučenin metodami NOE, COESY a DEPT NMR.F. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (ÍR-endo)-5-(fenyImethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny. (92F)Meziprodukt (92Ei) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHC03 (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na SÍO2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,320 g (0,92 mmol, 72 %) meziproduktu (92F) ve formě čirého oleje.G. 2-(l,í-dimethylethyl), 6-methylester (IR-exo)-S-(f enylmethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92G)182 • · · · • · • 999999 9 99 9 9Meziprodukt (92Eii) (0,400 g, 1,28 mmol) se rozpustí v NaOMe (0,5 mol/1, 12,8 ml) a zahřívá se při 60 °C 5 h. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá HCI 3 mol/1 (4,0 ml). Za 2 h při 0 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného NaHCO3 (50 ml). Pak se směs extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového esteru rychlou chromatografií na S1O2 s použitím chloroformu/acetonu (0-2-4 % acetonu) jako mobilní fáze se získá 0,290 g (0,85 mmol, 66 %) meziproduktu (92G) ve formě čirého oleje.H. 2-(1,1-dimethylethyl), 6-methylester (lR-endo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (92H)BOCMeziprodukt (92F) (0,280 g, 0,81 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g). Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve183 • · ··· · vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje gV’t&1í zí*ská··* ’··“··* sloučenina (92H) (0,205 g, 99 %) , která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,18 .[M+H]+. HPLC ET = 1,223 min (95 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).I. 2—(1,1-dimethylethyl), 6-methy1 ester (lR-exo)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-2,6-dikarboxylové kyseliny (921)Meziprodukt (92G) (0,310 g, 0,89 mmol) se rozpustí, v absolutním EtOH (10,0 ml) a přidá se Pd/C (10% Pd, 0,080 g) . Pak se balónkem zavede atmosféra H2 a reakční směs se míchá 20 h při 25 °C. Pak se Pd odstraní filtrací přes celit s jeho následným promytím EtOAc. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a ve formě viskózního žlutého oleje se tak získá sloučenina (921) (0,210 g, 92 %), která se vyjme bez dalšího čištění. MS(ES) = m/z 257,16 [M+H]+. HPLC RT = 1,293 min (90 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm).Příklad 93 [5R-(5α,8α,8aa)]-4-[oktahydro-7-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbonyl]-1,3-dioxo-5,8-methanoimodazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2-(tri fluormethyl)benzoni tri 1 (93i) [5R-(5α,8a,8ap)]-4-[oktahydro-7-[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]-1,3-dioxo-5,8-methanoimodazo[1,5-a]pyraz in-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitri1 (93i i)184 ·· ·· 00 · · 0 0 ···· • · · · 0 0 · • 00000 00 «0 0 0 0 0 0 0 « 0 « * · · 0 0 0 00 0 ·· 00 000 00 00Κ roztoku 4-isokyanat-2-(trifluormethyl)benzonítrilu (1,0 mmol) v toluenu (4 ml) s aktivovaným MS 4A (0,300 g) se přidá sloučenina (92H) nebo sloučenina (921) (0,220 g, 0,856 mmol) (sloučeniny epimerizují za tvorby stejného produktu) v toluenu (6 ml). Za 10 hodin při 25 °C se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 81 °C. Pak se reakční směs ochladí na 25 °C a vlije se do HC1 1 mol/1 (50 ml). Roztok se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového zbytku rychlou chromatografií na S1O2 s použitím acetonu/chloroformu (0-2-4-8 % acetonu) jako mobilní fáze se získá sloučenina (93i) (0,155 g, 42 %). MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+. HPLC RT = 3,280 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, + 0,1 % TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm) a sloučeniny (93ii) (0,061 g, 16 %).MS(ES) = m/z 437,09 [M+H]+. HPLC RT = 3,133 min (100 %) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O gradient, +0,1% TFA; 4 ml/min, detekce při 220 nm), kde obě sloučeniny se získají ve formě bílé pěny.Příklad 941,1-dimetbylethylester [5S-(5a,8a,8aa)3-hexahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-l,3-di oxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (94)18599 999999 ····99 99Sloučenina (89G) (0,220 g, 0,856 mmol) se přidá k suspenzi čerstvě aktivovaného molekulárního síta 4a (0,300 g) v suchém toluenu (10,0 ml). K získané směsi se přidá 4-nitronaftal-1-isokyanát (0,214 g, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá 14 h při 25 °C, pak se přidá DBU (0,166 ml, 1,11 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 h při 80 °C. Za 2 hodiny se reakční směs ochladí na 25 °C a pak se vlije do HCl 1 mol/1 (50 ml). Získaný roztok se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový produkt reakce se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 0-2-6 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,211 g sloučeniny (94) ve formě žluté pěny. HPLC: 95 % v čase 3,130 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 439,19 [M+H]+.Příklad 95 [5S-(5α,8α,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion (95)186 ·· *··· • 9 «94»Sloučenina (94) (0,160 g, 0,37 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5,0 ml) při 25 °C a přidá se TFA (1,5 ml).. Za1,5 h se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se pak rozpustí v dichlormethanu. Získaný roztok se pak promyje nasyceným vodným NaHCCb . Vodná vrstva se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se pak vysuší bezvodým síranem sodným, zahuštěním ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu získá 0,115 g sloučeniny (95). HPLC: 93 % v čase 1,747 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 369,07 [M+H]+.Příklad 96 [5S-(5a,8a,8aa)]-7-[(4-fluorf enyl)sulf onyl]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty 1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-í,3(2H,5H)-dion (96)Sloučenina (94) (0,025 g, 0,074 mmol) se rozpustí v pyridinu (0,5 ml) a pak se přidá 4-fluorfeny1 sulfonylchlorid (0,028 g, 0,148 mmol). Za 16 hodin při 25 °C se reakční směs zahustí ve vakuu. Surový produkt reakce se přečisti rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém s použitím 5 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,029 g sloučeniny (96) ve formě žluté tuhé hmoty. HPLC: 99 % v čase 3,107 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 %187 kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 220 nm). MS(ES): m/z 497,2 [M+H]*.»· *· ···« «··« · ·> * « » · · 9 ··· <+ ··· · * 9 9994’íai/wín, MetUkce ’ »» «I*» • ·9 9 při”Příklad 97 (5α,8α,8aa)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion a (5α,8α}8ββ)-2-(7-fluor-3-benzofurany1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyridin-1,3(2H,5H)-dion (97Ei a 97Eii)A. 7-fluor-2-benzofurankarboxylová kyselina (97A)3-fluorsalicylaldehyd (1,000 g, 7,14 mmol) a ethyl-bromalonát (1,900 g, 7,29 mmol) se podrobí reakci popsané v práci Tanaky (J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 872) vedoucí k výtěžku 562 mg (44 %) sloučeniny (97A).B. 3-brom-7-fluorbenzofuran (97B)Bru • · · ·188 • · • · · . .... ; ; .· .···:·:· ··..·............* *..··..·Sloučenina (97A) (562 mg, 3,12 mmol) se podrobí dekarboxyláci způsobem popsaným v práci Tanaky (J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 872) a následné bromaci a debromaci způsoby popsanými v práci autorů Mochida a sp., (EP 355827 A2) a získá se tak 186 mg (28 %) sloučeniny (97B).C. 7-f luor-3-ben.zofurankarboxylová kyselina (97C)Sloučenina (97B) (186 mg, 0,87 mmol) se podrobí lithiaci a následné dekarboxyláci způsoby popsanými v práci autorů Cugnon de Sévricourt a sp., Bul 1.Soc.Chim., 144 (1977) a získá se 36 mg (23 %) sloučeniny (97C).D. Azid 7-fluor-3-benzofurankarboxylové kyseliny (97D)FK roztoku sloučeniny (97C)(36 mg, 0,20 mmol) v THF (2 ml) se injekční stříkačkou při 25 °C přidá Et3N (33 μ.1, 0,24 mmol) DPPA (52 μ.1, 0,24 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny načež se reakce přeruší přídavkem H2O (2 ml). Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje Et20 (1x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší MgSCU a zahustí se za sníženého tlaku na bezbarvý zbytek, jehož přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0 až 5 % EtOAc v hexanech) se získá 36 mg (88 %) sloučeniny (97D).189 ····Ε. (5α,8α,8aa)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion a (5α,8α,8ap)-2-(7-fluor-3-benzofurany1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-l,3(2H,5H)-dion (97Ei a 97Eii)Poztok sloučeniny (97D) (36 mg, 0,18 mmol) v toluenu (1,5 ml) se zahřívá 2 h při 95 °C. Pak se reakční směs ochladí a přidá se 50 mg čerstvě aktivovaného molekulového síta 4A (upráškovaného) a roztok ethylesteru 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxy1ové kyseliny (32 mg, 0,19 mmol) v toluenu (1,5 ml). Získaná směs se míchá přes noc, zpracuje se DBU (30 μΐ, 0,20 mmol) a zahřívá se 2 h při 85 °C. Po ochlazení se zreagovaná směs zfiltruje přes Celit s použitím CH2CI2 (50 ml) jako elučního prostředku, promyje se roztokem HCI 1 mol/1 (2 x 25 ml) a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 20 až 5 % hexanů v CH2CI2) se získá 23 mg (44 %) sloučeniny (97Ei) společně s 19 mg (36 %) sloučeniny (97Eii) kde oba produkty jsou bílé tuhé produkty. Sloučenina (97Ei): HPLC: 100 % v čase 2,93 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;10-90 % methanol ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 301 [M+H]+. Sloučenina (97Eii): HPLC:.100 % v čase 3,00 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES); m/z 301 [M+H]+.Byly rovněž připravené odpovídající sloučeniny ve kterých 7-fluor-3-benzofuranylová je nahrazená vždy jednou z následujících skupin: 2-methyl,4,5,6,7-tetrafluor-3-benzofurany1, 3-benzofuranyl, 2-benzofuranyl, a 2-methyl-31909 9 9999 • 9-benzofurany199 , • 9 ·9 9 9 «9 9 9 9 «Příklad 981,1-dimethylethylester [5S-(5a,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl ) fenyl]hexahydro-8a-methyl-l,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (98)K čerstvě připravenému LDA (0,048 ml diisopropylaminu, 0,186 ml BuLi 1,6 mol/1) v THF (3,0 ml) se při -78 °C přidá sloučenina (90i)(0,100 g, 0,229 mmol). Za 30 minut se přidá methyljodid (0,029 ml, 0,458 mmol) a reakční směs se během 1 h nechá ohřát na -20 °C a pak se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným chloridem amonným. Pak se směs extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Potom se organické podíly vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 0,077 g surové sloučeniny (98) která se získá bez dalšího čištění. HPLC: 93 % v čase 3,243 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 473,12 [M+NaH]+.Příklad 99 [5S-(5a,8α,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-8a-methyl-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(tri fluormethyl)benzonitrii (99)191.• · ····9 · • · · · • · · · · · • ·Sloučenina (98) (0,070 g, 0,156 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a při 25 °C se přidá TFA (0,75 ml) . Za 30 minut se reakční směs zalije nasyceným vodným NaHCCh a pak se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organické podíly se pak vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí sé ve vakuu. Surová reakční směs se přečistí preparativni TLC s použitím 25 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,031 sloučeniny (99) ve formě bílého tuhého produktu. HPLC: 86 % v čase 1,817 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 351,15 [M+H]+.Přiklad 100 [5S-(5a,8α,8aa)]-7-benzoy1-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in~1,3(2H,5H)-dion (100)Sloučenina (99) (0,023 g, 0,066 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a pak se přidá TEA (0,018 ml, 0,132 mmol) a 4-DMAP (katalytické množství) a potom benzoylchlorid (0,011 ml, 0,099 mmol). Za 3 h se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním preparativni TLC na oxidu křemičitém s použitím 7 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze se získá 0,021 sloučeniny (100) ve formě bílé pěny. HPLC: 100 % v čase 2,927 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS,192 ·· ···· ·· ····0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 455,10 [M+H]+.Příklad 101 [5S-(5α, 8a,8aa)]—7—(4—fluorbenzoyl)tetrahydro-2-(4-nitro-l-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)~-dion (101)Sloučenina (95)(0,077 g, 0,228 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a přidá se TEA (0,127 ml, 0,912 mmol) a 4-DMAP (0,001). Peakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 4-fluorbenzoylchlorid (0,040 ml, 0,342 mmol). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na 25 °C. Za 3 h se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a postupně se promyje HCl lmol/1 a nasyceným vodným NaHCCh a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Surová reakční směs se přečisti preparativní TLC na oxidu křemičitém s použitím 5 % acetonu v chloroformu jako mobilní fáze a získá se tak 0,022 sloučeniny (101) ve formě žlutého tuhého produktu, HPLC: 100 % v čase 2,960 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 7« methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS (ES): m/z 461,07 [M+H] + .Příklad 102 [5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-7-(5»· ···· ·“···*. .··.:··· .··.···;.: : ···..:: ·.-i soxazolylkarbonyl)-5,8-methanoi<»ida»žo [%»5r&)py^;§.«<en’-l , 3(2H,5H)-dion (102A), 4-fluorfenylester [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-nafty 1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo— [1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny (102B), [5S-(5a,8 a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf tyl)tetrahydro-7-[(1-methy1-1H-imidazo1-4-y1)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-(2H,5H)-dion (102C) a [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf ty1)-N-(4-fluorf eny1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid (102D)Příprava knihovny sloučenin způsobem v roztokuNíže popsaný postup představuje obecný přístup k syntézám knihovny sloučenin obecného vzorce (I) způsobem v roztoku. Podrobnější popis přípravy jednotlivých sloučenin uvedeným kombinačním postupem je uveden dále.V dichlormethanu (1,5 ml) v polystyrenovových zkumavkách opatřených hrubozrnnou fritou se rozpustí série volných aminových výchozích složek struktury analogické struktuře [5S-(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dionu (0,05 mmol, připraveného podle příkladu 95). Pak se do každé reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 60 mg) a potom se přidá automatickým syntetizá,torem potřebný chlorid kyseliny, isokyanát, chlorformiát nebo sulfonylchlorid (0,10 mmol) v 0,5 ml dichlorethanu. Reakční nádobky se pak protřepávájí 24 hodin při 25 °C a pak se do každé nádobky přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg a nádobky se znovu protřepávají 18 h při 25 °C. Z každé zkumavky se pak tekutina odvede do vytárovaných STR zkumavek objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Obsah ve analytickými způsoby HPLC a LC-MS. HPLC: (kolonaPhenomenex-Prime 5μ C-18 4,6 x 50 mm s použitím 10-90% methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,1 % TFA jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).A. [5S-(5α,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-7-(5—isoxazolylkarbony1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-l,3(2H,5H)-dion (102A)CNV polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom chlorid isoxazolkarboxylové kyseliny (0,025 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102A) (0,058 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu. HPLC: 100 % v čase 2,237 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).195 «· · c · · ···· • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 • ····« · · • 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9MS(ES): m/z 414,11 [M+H]+.B. 4-f luorf enylester [5S— (5a , 8a, 8aa.) ]-2-(4-kyan-l-naftyl)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxylové kyseliny (102B),V polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-í-naftalenkarbonitri 1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá Ν,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom 4-fluorfenylchlorformiát (0,033 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102B) (0,053 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu.HPLC: 93 % v čase 2,987 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s oLsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 457,07 [M+H]+.C. [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-l-naftyl)tetrahydro-7-[(1196 ♦ · *· ·· ···· ·· ···· • ••9 0 0 0 · · · • · · 0 0 0 0 0 0 0 0-methyl-lH-imidazol-4-yl) sulf onyl ] ~^§-píét*h^ó jj^jída^Q^d^S-a] pyrazin-1,3-(2H,5H)-dion (102C)V polystyrénové zkumavce opatřené hruhozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpust! [5S-(5a, 8a,8aa) ]-4- (hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0,030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá Ν,N-(diisopropy1)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom imidazolsulfonylchlorid (0,034 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 mesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102C) (0,043 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu.HPLC: 70 % v čase 1,603 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 463,07 [M+H]+.D. [5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-l-naf tyl)-N-(4-fluorfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxamid (102D) i yyΦ« ·· ·· · ·· · « · · · · ·· • · · · · · · · • ····· · ·V polystyrénové zkumavce opatřené hrubozrnnou fritou se v dichlormethanu (2,0 ml) rozpustí [5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazi n-2(3H)-yl)-l-naftalenkarbonitri1 (0.030 g, 0,094 mmol). Pak se do reakční nádobky přidá N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyren (3,49 mmol/g, 65 mg) a potom 4-fluorfenylisokyanát (0,026 g, 0,19 mmol). Zkumavka se pak protřepává 24 hodin při 25 °C a pak se přidá tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyren HL (200-400 tnesh, 3,3 mmol/g, 75 mg) a zkumavka, se protřepává dalších 18 hodin při 25 °C. Pak se tekutina odvede do vytárované STR zkumavky objemu 2,5 ml a pryskyřice se promyje dichlormethanem (3 x 0,25 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (102D) (0,058 g) ve formě žlutého tuhého produktu. Není nutné žádné další čištění produktu. HPLC: 100 % v čase 2,890 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze,4 ml/min, detekce při 220 nm). MS(ES): m/z 456,4 [M+H]+.Příklad 103 [5S-(5α,8α,8a3)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naftyl)-7-(f enylmethyl)-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyrazin—.1 , 3 (2H,5H)-di on (103)198TFA sůl sloučeniny (95)(0,010 g, 0,022 mmol) se rozpust! v DMF (0,5 ml) a pak se přidá K2CO3 (0,009 g, 0,088 mmol) a benzylbromid (0,005 ml, 0,044 mmol). Za 1 h se DMF odstraní ve vakuu surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 5% acetonu v chloroformu jako mobilní fáze. Ve formě žlutého produktu se tak získá 0,008 g sloučeniny (103). Protonová NMP prokazuje intaktní hydantoinový kruhový systém. HPLC: 100 % v čase 2,280 min (retenční čas) (kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % methanolu ve vodě během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm).MS(ES): m/z 461,12 [M+H+MeOH]+.Příklady 104 až 199Způsoby analogickými způsobům popsaným výše byly připravené další sloučeniny podle vynálezu. Uvedené sloučeniny podle příkladů 104 až 199 mají níže uvedenou strukturu (L znamená vazbu);X'199 «· · · · a ···· ·· • a · · a · · ·· • · a ····· · · · a <«· 4 · · · a · · 4 a a·· · · a * » aa·· ·· *· ··· ·· ·· kde význam G, X, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý, způsob jsou uvedené v tabulce 3 Retenční časy sloučenin, které jsou uvedené v tabulce 3, byly stanovené následujícími chromatografickými způsoby: LCMS = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HžO během 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze,4 ml/min, detekce při 220 nm. LCMS* = kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HTO během 2 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. LC = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;10-90 % MeOH/HzO během 4 minut s obsahem 0_,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. Molekulové hmotnosti sloučenin uvedených v tabulce 3 byly stanovené MS(ES) pomocí hodnot m/z.Tabulka 31 ’ 1 Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu 1 [5R-(5a.8a,8aa)]-2- 3.13 93 [4- kyan J-3(trifluormethyi) fenyl] LC °y-cH3 H3C CH3 hexahydro-1,3dioxo-5,8- CN methanoimidazo[1,5- a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina. 1.1- dimethylethy tester 200 • · φ · • í · · Φ ΦΦΦ · 1· · • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφφ .ΦΦΦΦ . - Φ-Φ_φφ ΦΦΦ Φ» · ΦPř. Č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle přikladu 105 νο2 V °\;CH3 H3C ch3 [5R-(5a,8a,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1- dimethylethylester 3.13 LC 93, 94 106 νο2 NH [5R-(5a,8ct,8aa)]- Tetrahydro-2-(4-nitro- -1-nafty 1)-5,8methanoimidazo[1,5- ajpyrazinj1,3(2H,5H)-dion . 1.76 LC 93, 95 107 p3c^ CN NH [5R-(5a,8a,8aot)]-4- (Hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2- (trifluormethy l)benzo nitril 3.29 LC 93,91 108 γ CN [5S-(5a,8a,8aa)]-4- (7- Benzoylhexahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yI)-2- (trifluormethyl)benzo nitril 2.98 LC 100 109 ργφ CN v° a [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] , l]hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyraziri' -7(8H)- karboxylová kyselina, fenylmethylester 3.12 LC 102B 110 “'φ νο2 ch2 [5S-(5a,8a,8aa)]- Tetrahvdro-2-(2- methyl-4-(nitrofenyl)· 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.46 LC 7 2014» » · · ♦ • · · « · · · • · • · · · · · • · · · » · ♦ · · · • · · · · · • · * « · • · · ·Př. č. G X i I Název ] sloučeniny r 1 Retenční 5as (min) nol. unotnost Způsob podle příkladu 111 CN n-ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]-4(Hexahydro-7-methyl1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2í (trifluormethyl)benzo-, nitril 1.94 LC 99 112 no2 ^0 [5S-(5a,8a,8atx)]-7Benzoyltetrahydro-2(4-nitro-íi naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion: . 2.86 LC 98 A 113 I [5S-(5a,8a,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitro- 1-naftyl)-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5alpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, fenylmethylester 3.27 LC 98B 114 =.=Á no2 ch2 [5S-(5a,8a,8aa)]- Tetrahydro-2-(3- methyl-4-nitrofenyl)- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyridin > 1,3(2H,5H)-diori' . 2.66 LC 7 115 no2 n-ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]T etrahydro-7-methyl2-(4-nitro-1- . naftyl)-5,8methanoimidazo[1,5- a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . 1.79 LC 103 116 no2 H h-T^n [5S-(5a,8a,8aa)]T etrahydro-2-(4-nitro1-naftvl )-7-(2- J. propenyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion 3.11 LC 103 117 FsC-φ CN [5S-(5a,8a,8aa)]-4IHexahydro-1,3dioxo-7- (fenylmethyl)-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl]-2- 2.81 LC 103 202 • · « ·Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) nol. hmotnost Způsob podle příkladu (trifluormethyljbenzo nitrii 118 v [5R-(5a,8a,8aa)]- 3.06 103 rY H+^V Tetrahvdro-2-(4-nitro1-nafty]) -7-(2- LC NO2 propenyl)-5,8methanoimídazo[1,5- - a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 119 V [5R-(5a,8a,8aa)]-7- 3.08 102C ΓΪ A° [(4- fluorfenyl)sulfonyl] LC p tetrahydro-2-(4-nitro- no2 l-naftyl)-5,8- / F methanoimidazo[1,5- a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 120 v° [5R-(5a,8a,8aa)]-7- 2.82 102A Benzoyitetrahydro-2- LC r if (4-nitro-1- w ‘nafty]) r5,8- no2 methanoimidazo[1,5- ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion 121 N [5S-(5a,8a,8aa)]- 2.98 102C O^S /A T etrahydro-2-(4-nitro- LC Γ II 0 / 1-nafty l)-7- *<^A. [(fenyimethyl)sulfon1 no2 0 yl]-5,8- methanoimidazo[1 ,S- a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 122 N [5S-(5a,8a,8aa)]- 3.04 102A rif T etrahydro-2-(4-nitro- 1 -naftyl-7- LC no2 ó (fenylacety 1-5,8- methanoimidazo[1,5- ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion .. 123 v° [δβ-ίδα,δα,δθα)]- 3.24 102A ά Tetrahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-7-(3- LC \. / I fenyl-1-oxopropyl)- no2 5,8- v methanoimidazo[1,5- a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diort . 20399 ·· ·· ···· ·· ···· « 9 · · 9 · 9 99 999 9 9 9999 9 9 ·9 999 99 9 999 9 99 999 999999999 99 99 999 99 99Př.č.Název sloučeninyRetenční čas (min) mol.Způsob podle přikladu hmotnostΊΉ O ch2 (5a,8a,8aa)-2-(2- Benzofuranyl)tetrahy dro-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . 2.80 LC 7 125 “A ch2 (5a,8a,8aa)Tetrahydro-2-[3methoxy-4-(4oxazolyl) fenyl] J-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.52 LC 7 126 CN v .>S· kar [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-l- -naftyl)hexahydro- y-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- a]pyrazin s-7(8Hjboxylová kyselina, 1,1- dimethylethylester. 3.00 LC 94 127 CN NH [5S-(5a,8a,8aa)]-4(Hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-1 - naftalenkarbonitril 1.65 LC 95 128 CN h’cAh3 [5S-(5a,8a,8aa)]-4[Hexahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl]-1- naftalenkarbonitri l 2.49 LC 102A 129 ,φ> CN V° H3C ch3 kar [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- j odfeny l)hexahydro-1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo(1,5alpyrazirv -7(8H)- boxylová kyselina , | dimethylethylester· · 2.95 LC 90 204999· 999 · · ·99 9 9 9999 9 9 99 999999 9999 9 • 9 9 9 9 99999999 99 99 999 99 99O< nj • K< G X í Λ Název sloučeniny Retenční čas (min) nol. hmotnost Způsob podle příkladu 130 b CN NH [5S-(5a,8a,8aa)]-4- (Hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2- jodbenzonitril 1.34 LC 91 131 \ /CH3 ch2 (5a,8a,8aa)Tetrahydro-2-(2methyl-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin !- 1,3(2H,5H)-dion 2.80 LC 7 132 h3c 8' ch2 (5a,8a,8aa)-2-(2,2- Dimethyl-2H-1- benzopyran-4- yl)tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.87 7 133 no2 V° h3c [5S-(5a,8a,8aa)]-7- Acetyltetrahydro-2-(4- nitro-1-naftyl)- ; 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 2.76 LC 379.33 [M-H]+ 98A 134 no2 jT° [5S-(5a,8a,8aa)]Tetrahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)2-(4-nitro-1- naftyl)-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin< - 1,3(2H,5H)-dion> 3.16 LC 407.36 [M-H]+ 102A 135 no2 v° [5S-(5a,8a,8aa)]-7[4-Fluor -3- (trifluormethyl)benzo yijtetrahydro-2-(4- l nitro-1-nafty 1)- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 3.8 LC 529.35 [M+H]+ „ 102A 205 »·· 4 ·· 44 44 • 444 4 4 4 ·· 444 4 4 4444 4 4 44 444 444 4444 4Př. G X Název Retenční Způsob v c. sloučeniny čas podle (min) mol. hmotnost příkladu 136 v° [5S-(5a,8a,8aa)3-7- 3.27 102A (4-Chlor -3- LC uf nitrobenzoyl)tetrahydr 522.33 d N0’ o-2-(4-nitro-1- [M+H]+ no2 naftyl)-5,8- methanoimidazo[1,5- ajpyrazin ,1,3(2H,5H)-dion 137 [5S-(5a,8a,8aa)J- 2.4 102A Tetrahydro-7-(5- LC uf isoxazolylkarbonyl)-2- 434.37 Uk. L, (4-nitro-1- [M+HJ+ no2 N naftyl)-5,8- methanúimidazo[1,5- ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion 138 N\^o [5S-(5a,8a,8aa)]-7- 3.69 102A Ar (4- Butylbenzoyl)tetrahyd LC 499.45 Va no2 V ro-2-(4-nitro-1- naftyl)-5,8- [M+HJ+ / methanoimidazo[1,5- ajpyrazin ,1,3(2H,5H)-dion< . ch3 139 v [5S-(5a,8a,8aa)]-N- 3.30 102D (3-Chloro-4- LC Q Z^NH fluorfenyl)hexahydro 510.34 SU O -2-(4-nitro-1- nafty 1)-1,3- [M+H]+ no2 F dioxo-5,8- Cl methanoimidazo[1,5- ajpyrazin -7(8H)- karboxamid 140 N —r [5S-(5a,8a,8aa)J- 3.78 102D íťzV r T etrahydro-2-(4-nitro LC r ϊ ^NH 1 -naftyí)-7-[4- 526.38 \\\ (trifluormethyl)benzo [M+H]+ NO2 f3c yl]-5,8- methanoimidazo[1,5- - ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 141 [δβ-ΐδα,βα,δβα)]- 3.07 102D ZZ\/ r Hexahydro-N-(1- LC ι Ϊ Η3ϋγΝΗ methylethyl)-2-(4- 424.43 nitro-1-naftyl [M+HJ* no2 CH3 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- 206 • · ··« · • · · · » ·Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu ajpyrazin -7(8H)- karboxamid 142 no2 v .NH 0 F [5S-(5a,8a,8act)]-N- (4- fluorfenyl)hexahydro j -2-(4-hitro-1- naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin :-7(8H)- karboxamid 3.00 LC 476.37 [M+H]+ 102D 143 C-jC^ no2 V .NH Φ F [5Š-(5a,8a,8aa)]-N- ÍÍ4- fluorfenyl)methyl] hexahydro-2-(4-nitrq- ' l-naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8HL- f karboxamid 3,43 LC 490.39 [M+H]+ 102D 144 no2 V y° 0 o2n [5S-(5a,8oc,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitro- ' l-naftyl)-l,3- . *’ dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, 4-nitrofenylester 3.23 LC 536.40 [M+MeOH]+ 102B 145 N02 v z° 0 F [5S-(5a,8a,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5alDvrazin -7(8H)- karboxylová kyselina 4-fluorfenylester 3.21 LC 477.38 (M+H]+ 102B 146 no2 V <5 no2 [5S-(5a,8a,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-7(8H)- karboxylová kyselina, 4-(nitrofenyl)methylester 3.01 LC 518.38 [M+H]+ ί 102B 207 • ·· ·« ·** • · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · ···· ·· *· · · ·iPř. č. G X Název sloučeniny 1 Retenční čas (min) rtol. hmotnost Způsob podle příkladu 147 CjjřO no2 V Y ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]- Hexahydro-2-(4-nitm- 1-nafty 1)-1,3- r dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin* -7(8H)- karboxylová kyselina, butylester [5S-(5a,8a,8aa)]- Tetrahydro-7-[(1- methyl-1 H-imidazol- 4-yl)sulfonyl]-2-(4- „ nitro- l-naftyl)- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-diorv 3.22 LC 439.43 [M+H]+ 102B 148 no2 v° o' 2.45 LC 483.39 [M+H]+ 102C 149 CjjCX NO2 N ZzO o2n [5S-(5a,8a,8aa)]-7[(4-Chlor -3- nitrofenyl)sulfonyl] tetrahydro-4-nitro-1 naftyl)-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion 3.43 LC 556.26 ' [M-H]+ 102C 150 no2 V> Λ cf3 [5S-(5a,8a,8aa)]- Tetrahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-7- [(2,2,2- trifluorethyl)sulfony 1] -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion ; 2.90 LC 483.17 [M-H]+ 102C 151 CN v° h3c [5S-(5a,8a,8aa)]-7- acetyl-2-(4-kyan-1 naftyl)tetrahydro- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 2.07 LC 359.35 [M-H]+ 102A 152 C^X-X CN h’cAchs [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-l- naftyl)tetrahydro- ! 5,8- ’ oxopropyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazirt 1,3(2H,5H)-dion . 2.52 LC 389.44 [M+H]+ 102A 20890 »··· tt tttt ·· ·· • · · · · · · · ft · • · · · · · ·· · · · • ··· ··« ···· · • ··· ····· ·«·· ·· ·· ··· ·· ··Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu 153 CN [5S-(5a, 8a,8aa)]-2(4-kyan-lnaftyl)-7-[4- fluor -3- (trifluormethyl)benzo yl]tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion 3.24 LC 509.40 [M+H]+ 102A 154 φ: CN v° M Cl N°2 [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl)-2-(4- kyan-1- i naftyl)tetrahydro- -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion>. 3.11 LC 502.33 [M+Hf 102A 155 Φ CN v° ó CHj [5S-(5a,8a,8aa)J-7- (4-Butylbenzoyl)-2-(4- kyan-1- ! naftyl)tetrahydro- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 3.58 LC 479.47 [M+Hf 102A 156 Φ CN Nyso HN Cl F [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chlor-4- fluorfenyl)-2-(4- kyan-1- naftyl)hexahydro- 1 1,3-dioxo-5,8methanoimidažo[1,5- a]pyrazin. -7(8H)- karboxamid 3.20 LC 488.36 [M-Hf 102D 157 Φ CN v° HN cf3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-l- naftyl)hexahydro- 1,3-dioxo-N-[4- (trifluormethyl)fenyl]- -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7Í8H)- i karboxamid 3.29 LC 504.38 [M-Hf 102D 0·00000 00 0000 00 090 9000209 ··0·· ·0«000 090 000 • 0 00 0 90 9 00 0 0 000 00Př. č. 6 X Název sloučeniny 1 Retenční čas (min) nol. imotnost Způsob podle příkladu 158 CN V Η3ΟγΝΗ ch3 [5S-(5a,8a,8aa)l-2- (4-kyan-l- naftyl)hexahydro- -N-(1- methylethyl)-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazirv ,-7(8H)- karboxamid : 2.48 LC 404.43 [M-H]+ 102D 159 CN ν Λ \síO .NH Φ F [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-lnaftyl)-N-[(4fluorfenyl)methyl] hexahydro-1,3-dioxo -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxamid 2.89 LC 470.41 [M+H]+ 102D 160 CN V 6 no2 [5S-(5a,8a,8aa)l-2- (4-kyan-l- naftyl)hexahydro- 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 4(nitrofenyl)methylester 2.88 LC 496.36 [M-H]+ 102B 161 CN v f CH3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-l- -inaftyl)hexahydro- r 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- ajpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, butylester 3.09 LC 417.39 [M-H]+ 102B 162 CN v> o2n [5S-(5a,8a,8aa)l-7- [(4-chlor-3- nitrofenyl)sulfonyl]- 2-(4-kyan-l- naftyl)tetrahydro -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin1,3(2H,5H)-dion . 3.31 LC 536.28 102C ý210 • · · · φφφ • · • · φφφφ • · · · · β • · ··· · φ φ • · · φ φ · · • · φ φ φ · · ·· φφφ φ · φφ ·· φφφφ/*· Č . 6 X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu 163 CN v° cf3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-l- naftyl)tetrahydro -7-[(2,2,2- (trifluorethyl)sulfonyl] -5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazirv 1,3(2H,5H)-dion . 2.72 LC 463.31 [M-H]* 102C 164 ,χ> CN v° h3c [5S-(5a,8a,8aa)]-7acetyl-2-[4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5- a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 2.26 LC 377.32 [M-H]+ 102A 165 CN b^ch, [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- ! (trifluormethyl)fenyl] ' tetrahydro-7-(2methyl-1 -oxopropyl)- 5,8- methanoimidažo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion 2.82 LC 405.36 [Μ-Η]+ 102A 166 ,χ» CN v° [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] l]-7-[4-fluor-3(trifluormethyl)benzo yl]tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin · 1,3(2H,5H)-dion> 3.38 LC 525.31 [M-H]+ 102A 167 Fťó F3C Y CN v° no2 Cl [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl)-2-[4- kyan-3- (trifluormethyl)fenyl]. tetrahydro-5,8methanoimidazo[1,5- a]pyrazin 1,3{2H,5H)-dion . 3.24 LC 518.30 [M-H]+ 102A 168 FSC^ CN ř N [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl]' ,tetrahydro-7-(5isoxazolylkarbonyl r 5,8- 2.40 LC 430.34 [M-Hf 102A 211 ·· · 9Λ. · Λ 9 · » · · * · ·· · 9 9 9 9 9 9 · 99 99999 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 99Př. G X Název Retenční Způsob č. I sloučeniny čas (min) mol. hmotnost podle příkladu methanoimidazo[1,5a]pyrazin .1,3(2H>5H)-dion.. 169 A CN v° v ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]-7- (4-Butylbenzoyl)-2-[4- kyan-3- (írifluormethyl)fenyl] · tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin< - 1,3(2H,5H)-dioni 3.65 LC 495.42 [M-H]* 102A 170 A CN v° HN Cl F [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chlor- -4- fíuorfeny 1)-2[4t kyan-3- (trifluormethyl)fenyl]/ hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxamid j, 3.24 LC 508.31 [M+H]* 102D 171 CN V HN CF3 [5S-(5a,8a,8aa)Í-2- [4-kyan-3- <(trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3- dioxo-N-[4(trifluormethyl)fenyl · -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxamid . 3.34 LC 522.33 [M-H]+ 102D 172 CN v° H3C^.NH CH3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- ((trifluormethyl)fenyl] - ,hexahydro-N-(1methylethyl)-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)- karboxamid 2.63 LC 422.40 [M+H]* 102D 173 CN N. ~ r° .NH 0 F [5S-(5a,8a,8atx)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] -N-(4- fluorfenyOhexahydro—' 1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- 3.02 LC 472.35 [M-H]+ 102D 212 • · · ·Př. č. 6 X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu a]pyrazin -7(8H)- karboxamid , 174 A CN v ^NH Φ F [5S-(5a,8a,8acx)3-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl], -N-[(4- ' fluorfenyl)methyl J hexahydro-l,3-dioxo . 5.8- methánoimidazo[1,5a]pyrazirl· -7(8H)- karboxamid . 3.09 LC 488.38 [M+H]+ 102D 175 A CN V z0 0 o2n [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1.5a]pyrazin !-7(8H)- karboxylová kyselina, 4-nitrofenyiester 3.19 LC 534.37 [M+MeOHf 102B 176 αΦ CN v z° 0 F [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] ’’ hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, fluorfenylester 3.20 LC 507.38 [M+MeOH]+ 1 102B 177 ,4 CN V no2 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, (nitrofenyl)methylester 3.06 LC 546.34 [M+MeOH]+ 102B 178 A CN v r ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazim -7(8H)- karboxylová kyselina, 1 butylester 3.22 LC 469.43 [M+MeOH]+ 102B 213 • · 4 4 4 44 4 4 • · Μ ·· · · V ·4 · · 4 4 4 4 ·· 4 4 4444 44 44*44 4 *44 • . 4 4 4 4.44444 44 44 444Př. Č. 6 X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. tímotnost Způsob podle příkladu 179 CN V> [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl], tetrahydro-7-[(1methyl-1 H-imidazol- 4-yl)sulfonyI]-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 2.35 LC 481.33 [M+H]+ 102C 180 CN N O / Cl o2n [5S-(5a,8cti8aa)]-7- [(4-chlor-3- nitrofenyl)sulfonyl]- > 2-[4-kyan-3- Ί (trifluormethyl)fenyl ; tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion 3.29 LC 554.25 [M-H]+ 102C 181 ..4 CN v> θΛ cf3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] í tetrahydro-7-[(2,2,2trifluorethyl)sulfonyl] -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diork 4.32 LC 481.29 [M-K]+ 102C 182 4 CN *^0 H3C [5S-(5a,8a,8aa)]-7- acetyl-2-(4-kyan-3- jodfenyl)tetrahydro -5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 2.07 LC 435.24 [M-H]+ 102A 183 4 CN h^ch, [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)tetrahydro -7-(2-methyl-1oxopropyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dion . 2.48 LC 463.26 [M-H]+ 102 A 184 4 CN v° Mcf3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)7-[4fluor -3- (trifluormethyl)benzoyl] 'tetrahyďro-5,8methanoimidazo[1,5- 3.32 LC 583.21 [Μ-ΗΓ 102A 214 ·· ··· · ···· ·· ·· ··· ·· ttPř. č. G -X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu a]pyrazin 1,3(2H,5H)-diorr 185 A CN v° o cí N0* [5S-(5a,8a,8aa)]-7(4-Chlor -3nitrobenzoyl )-2-(4- kyan-3- jodfenyl)tetrahydro -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin- ... 1,3(2H,5H)-dion 3.10 LC 576.18 [M-H]+ 102A 186 4 CN 4° N [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)tetrahydro ( -7-(5- isoxazolylkarbonyl)- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazim 1,3(2H,5H)-dion. . 2.22 LC 488.24 [M-H]* 102A 187 4 CN v° v ch3 (5S-(5a,8a,8aa)]-7- (4-Butylbenzoyl)-2-(4- kyan-3- jodfenyl)tetrahydro -5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin 1,3(2H,5H)-dioni , 3.58 LC 553.29 [M-H]+ 102A 188 ,4 CN v HN 4 Cl F [5S-(5a,8a,8aa)]-N(3-Chtor -4- fluorfenyl)-2-(4- kyan-3- jodfenyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxamid 3.09 LC 566.22 [M+Hf 102D 189 4 CN v° HN 4 CF3 [5S-(5a,8ot,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)hexabydro · -1,3-dioxo-N-[4- (trifluormethyl)fenyl] 1-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)- ( karboxamid 3.21 LC 580.21 102D • · 9 « » 99999 · • 999 «· 9 99 9215Př. č. 6 X v j Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle přikladu 190 b CN n „ r° h3c^nh ch3 r5S-(5a.8a,8a<xYI-2- (4-kyan-3- jodfenyl)hexabydro ; -N-(l-methylethyl)1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)karboxamid 2.39 LC 480.31 [M+H]+ 102D 191 !-φ CN Nyso .NH 0 F [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)-N-(4- fluorfenyl)hexahydro >-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5- alpyrazin »-7(8H)karboxamid 2.90 LC 530.23 102D 192 b CN V .NH Φ F [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)-N-[(4fluorfenyl)methyl] hexahydro-1,3-dioxo- 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxamid 2.75 LC 544.25 (M-H]+ 102D 193 b CN ΝγιΟ .O 0 o2n [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3jodfenyl)hexahydro' -1,3-dioxo-5,8metnanoimidazo[1,5a]pyrazin ~7(8H)- karboxylová kyselina 4-nitrofenylester 2.99 LC 590.25 [M+MeOH]+ 102B 194 b CN n n r° 0 F [5S-(5a,8a,8aa))-2- (4-kýan-3- jodfenyl)hexahydro > -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-7(8H)- karboxylová kyselina 4-fluorfenylfenylester 3.02 LC 565.26 [M+MeOH]+ 102B ·· ····216 ··· · · · φ · · • · · · · · · · · · · • ······ ···· ·. Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob pódle příkladu 195 .4 CN n - Φ no2 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)hexahydro -1,3-ďioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina (4-nitrofenyl)methylester 2.89 LC 572.22 [Μ-ΗΓ 102B 196 ,4 CN v ch3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2- (4-kyan-3- jodfenyl)hexahydro -1,3-ďioxo-5,8methanoimidazo[1,5- ajpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina butylester 3.04 LC 493.28 [M-H]+ 102B 197 CN v° <ry=\ Lz~Cřl3 [5S-(5a,8a,8aaYI-2- (4-kyan-3- jodfenyl)tetrahydro f -7-[(1-methyl-1H- imidazol-4yl)sulfonyl]-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion! 2.16 LC 539.22 [M+H]+ 102D 198 CN NA A o2n [5S-(5a,8a,8aa)]-7[(4-Chlor -3- nitrofenyl)sulfonyl] , 2-(4-kyan-3- i jodfenyl)tetrahydro -5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin 1,3(2H,5H)-dion 3.13 LC 612.15 [M-H]* 102D 199 CN V> ozXch3 [5S-(5a,8a,8aa)]-2(4-kyan-3' jodfenyl)tetrahydro -7-(methylsulfonyI)- 5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin > 1,3(2H,5H)-dion 2.11 LC 471.20 [M-H]* 102D 99 99 · · ·· «21799 99999 99 9Příklady 200 až 21799 9 9 výše bylyUvedené sloučeniny strukturu (LZpůsoby analogickými způsobům popsaným připravené další sloučeniny podle vynálezu, podle příkladů 200 až 217 mají níže uvedenou znamená vazbu): OH kde význam G, X, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob jsou uvedené v tabulce 4. Retenční časy sloučenin, které jsou uvedené v tabulce 4, byly stanovené následujícími chromatograf i ckými. způsoby: LCMS = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/H2O během 4 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze,4 ml/min, detekce při 220 nm. LCMS* = kolona YMC S5 ODS,4,6 x 50 mm; 10-90 % MeOH/HíO během 2 minut s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. LC = kolona YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm;1.0-90 % MeOH/HžO během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, 4 ml/min, detekce při 220 nm. Molekulové hmotnosti sloučenin uvedených v tabulce 4 byly stanovené MS(ES) pomocí hodnot m/z.Tabulka 4Př. č. G X Název sloučeniny Retenčni čas (min) mol. hmotnost Způsob podle přikladu 200 CN NH [5S-(5a,8a,8ap)]-4- (Hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-yl)-2- (tríf]uormethyl))benzo nitríi 1.46 LC 91 201 ηΠ no2 V 0Y-ch3 H3C CH3 kai [5R-(5a,8a,8ap)]- Hexahydro-2-(4-nitro- 1-naphthalenyl)-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5alDvrazin -7(8H)- •boxylová kyselina), 1,1| dimethylethylester 3.29 LC 93 218 • 9 999999 «99 · · 99 9 99 99 99 99999 9999 9999 • 9 • 9999 9 99 9 99 9 9 99 9 9 999 99Př. č. G X Název sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu 202 CN V HjcW [5S-(5a,8a,8ap)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina i 1,1 -dimethy lethy lester 3.28 LC 90 203 ΓΊΠ no2 NH [5S-(5a,8a,8aP)]Tetrahvdro-244-nitroI-naftyl)-5,8methanoimidazo[i ,5- a]pyrazin - 1,3(2H,5H)-dion ,, trifluoroacetat (1:1). 1.83 LC 95 204 CŇ V V“’ H3C ch3 [5R-(5a,8a,8ap)]-2- [4-kyan-3- (trifluormethyl)fenyl] hexahydro-1,3dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, 1,1-dimethylethylester 3.29 LC 93 205 no2 v° °ycH3 H3C [5S-(5a,8a,8ap)]- Hexahydro-2-(4-nitro- l-naftyl)-l,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1 ,5a]pyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, 1,1 -dimethy lethylester 3.35 LC 94 206 CN NH [5R-(5a,8a,8ap)]-4- (Hexahydro-1,3- dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(1 H)-y l)-2- i (trifluormethyl)benzoi nitril 3.29 LC 91 207 „-Φ CN \^° [5S-(5a,8a,8ap)]-4- (7- Benzoylhexahydro1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin-2(3H)-y!)-2- (trifluorm ethyl)benzo nitril 3.09 LC 102A 99 «999-9T • 999Μ 9 99 92199 9999 9 • 9 9 999999 999 99 9 9 9 »9 99 9999 9 49 9 9 499 >9'Př. č. G . x H i j' Název f sloučeniny Retenční čas (min) mol. hmotnost Způsob podle příkladu 208 “τφ no2 ch2 (5a,8a,8ap)- Tetrahydro-2-(2- methyl-4-nitrofenyl)— 5,8- methanoimidazo[1,5a]pyridin 1,3(2H,5H)-dion . 2.61 LC 7 209 An no2 \^° [5S-(5cx,8a,8ap)]-7- Benzoyltetrahydro-2- (4-nitro-1- 1 ,.naftyl)-5,8méttianoimidazo[1,5- a]pyrazini 1,3(2H,5H)-diorí 2.97 LC 102A 210 \ 0 o ch2 (5a,8a,8ap)-2-(2- Benzofuranyljtetrahy dro-5,8- metbanoimidazo[1,5a]pyridin - 1,3(2H,5H)-dion 2.95 LC 7 211 h3c F F F ch2 (5a,8a,8ap)Tetrahydro-2(4,5,6,7-tetrafluor -2methyI-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin - 1,3(2H,5H)-diort 3.52 LC 7 212 o4 CH3 A Y 0 N=/ ch2 (δα,βα,δββ)Tetrahydro-2-[3methoxy-4-(4oxazoly l)fenyl] -5,8- methanoimidazo[1,5ajpyridin 1,3(2H,5H)-dion . 2.79 LC 7 213 ΓΥΊ CN v° H>C^ [5S-(5a,8a,8ap)]-2- (4-kyan-l- naftyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8- methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)karboxylová kyselina, 1,1 -dimethylethylester 3.17 LC 94 214 ,-φ CN V° [5S-(5a,8a,8ap)]-2- (4-kyan-3- , j odfenyijhexahvdro _ o-1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5a]pyrazin -7(8H)- 3.22 LC 90 220 φ φ φφφφ •i φ φ · φ φPř. č. G X - _ z ΦΦΦΦ Φ Název sloučeniny ~i—---»· ^ · »,·- Retencnx čas (min) mol. hmotnost Způsob podle přikladu karboxylová kyselina !, 1 -dimethylethylester 215 \ /CHs ch2 (5a,8a,8aP)Tetrahydro-2-(2methyl-3benzofuranyl)-5,8methanoimidazo[1,5a]pyridin · 1,3(2H,5H)-dion 2.80 LC 7 216 jÓl αΑΛα V hX [5S-(5a,8ot,8ap)]-2- (3,5- dichlorfenyl)hexahydro -1,3-dioxo-5,8methanoimidazo[1,5ajpyrazin -7(8H)- karboxylová kyselina, dimethylethylester 3.59 LC 90 217 h3c «- ch2 (5a,8a,8ap)-2-(2,2- Dimethyl-2H-1- benzopyran-4- yl)tetrahydro-5,8- methanoimidazo[1,5ajpyridirv 1,3(2H,5H)-dion . 3.03 LC 7 jjPOl.EČNÁ AOVGKATH1VŠL íA PARTNER!KALENSKY t, :--rsna 2, Hálkova 2 ;esKa republika • · *• · t ·«« β ·UítíV-Sír/i221PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I):nebo její sůl, kde uvedené symboly jsou nezávisle při každém výskytu zvolené z níže uvedených významů:G znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách;E znamená C=Zž, CR7R7’, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená 0, S, NH nebo NR6;Z2 znamená 0, S, NH nebo NR6;Ai znamená CR7 nebo N;A2 znamená CR7 nebo N;Y znamená J—J'—J'kde J znamená (CR7R7')n a n= 0-3,J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující O, S, S=0,222 • · 9 · <·· · · · · 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 · · 999 9·®* >9 9·S02, NH, NR6, C=0, 0C=0, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2p=0, OPOOR2, 0P02, 0S02, C=N, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J'' znamená (CR7R7')n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7’-CR7R7 ’ , CR8=CR8 ' , CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7 ' , N=CR8 , N=N, NR9-NR9', cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, H0CR7R7', nitro, R1OCH2, RiQ, NH2, C=OSRi, SO2Ri nebo NR4R5;M znamená vazbu, O, CR7R7 ’ nebo NR10, a. M' znamená vazbu nebo NR10, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NR5 nebo N(CR7R7')n, kde n=0-3;R1 a R1 ' každý nezávisle znamená, skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo223 • · · · substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;E2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R3 a R3 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin, hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino, NRiR2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl,224 ♦ · ·· »· ···« «· ···· C · · · *·· · · · • · · · ···· · · 9 • ···«· * * · · · · • 9·· · · · » · ««( * · 1 «4>9·« * * · · heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, ÍHC=O, RiNHC=O, SO2ORi nebo SO2NRIRI';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, R1C=O, RiNHC=O, SO2R1 nebo SO2OR1 nebo SO2NRIRI';R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, R1C=O, RiNHC=O, SO2R1, SO2ORI nebo SO2NRIRI';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu,225 »· ··· · • · · · « * · • * · · • φ 9» · · · · · · » cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylaiky1, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1 , nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, INC=O, RUKY, R1NHC=O, SO2R1, SOR1 , PO3R1R1', RíR^NCO, COSR1, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NR!R1';R8 a R8' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alky1, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, C=OSR1, R!OC=O,R1C=O, R1NHC=O, RiR1'NC=O, SO2OR1 , SOR1, SO2R1 , PO3R1R1 ’ , nebo SO2NR1R1';R9 a R9' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný226 • · tt tttt arylalkyl, CN, OH, OR1 , >C=0, >0C=0, >NHC=O, SO2R1 , SO2OR1, nebo SO2NR1R1 ' ; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkeny1alky1, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R!C=O, R!OC=O, RiR^NC^, SO2R1 , S020R1nebo SO2NR1R1'.s výhradami, že :když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-chlorfenyl nebo benzyl když W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-CH2-; ii) G-L- neznamená fenylovou skupinu jestliže W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2- a Y znamená -CH2-; i i i) G-L- neznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4-methoxvfenyl, 4-chlorfenyl, nebo (případně substituovaný aryl)-(Ci-C3)alkylkdyž W a Y znamenají -CH2-CH2-; a i v) G-L- neznamená 4-chlorfenylovou nebo benzylovou skupinu když W a Y znamenají fenylenovou skupinu;když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, a Ai a A2 znamenají CH: i) G-Lneznamená benzylovou skupinu když Q znamená -C02CH3,W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-; a i i)G-L- neznamená fenylovou skupinu když Q znamená methylovou » ♦ φ· φ · φ · · '227 • φ φ · · • · « skupinu, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2-;když E znamená C=S, M a M’ oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená H, Ái a A2 znamenají CH, W znamená -CH=CH- a Y znamená -CH2- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená fenylovou skupinu; a když E znamená C=0, M a M' oba znamenají vazbu, Zi znamená 0, Q znamená Η, Y znamená -CH2-CH2-, a W znamená -CH=CH- nebo -CH2-CH2-, G-L- neznamená 4-chlorfenylovou skupinu i) když Ai a A2 znamenají C-CH3; a i i) když Ai a znamená C-isopropyl a A2 znamená C-CH.2. Sloučenina podle nároku 1, kdeG znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách;E znamená C=Z2, CHR7, SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Z i znamená 0, S, nebo NR6;Z2 znamená 0, S, nebo NP6;Ai znamená CR7 ;A2 znamená CR7;Y znamená J-J'-J'', kde J znamená (CR7R7')n a n= 0-2,J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující NH, NP6, C=0, cykloalkyl nebo cykloalkenyl a J'ř znamená (CR7R7')« a n znamená 1-2, kde Y neznamená vazbu;228 *999 999 99 499 · 9 9999 « 9 · • 9999« 9 9 · 9 9 «9 «99 9 · 9 « I • 49« «9 9 4 9>9 9 * 99W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8’, CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7’, cykloalkyl nebo cykloalkenyl);Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny, Ci-salkyl substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl, alkynyl, Cl, F,Br, I, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', RiQCHa, Rx0, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NR10, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n! NH, nebo NR5, kde n=0-l;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo heterocykloalkyl ;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, perfluoralkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocykloskupinu, cykloalkylaiky1, heterocykloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NR^2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O, R1NHC=O, SO2ORi něho SO2NRW;229 • 4 • · ♦ » 4 · 4 4 · 4 « 444 4 · 4 44 4 • 4 · 4 4 4 4 · « 4 4 • 44444 4 4 » 4 4 ·4 444 «44444444 4» 4 4 4 4* 4 4 4*R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnujíc! alkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl, heterocykloalkyl, RiC=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NR1R1’;R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl hebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1 , R*C=O, RiNHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRiRi';R7 a R7 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, R!C=O, RtNHCO, SO2OR1 nebo SO2NR1R1';R8 a R8 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, R!OC=O, R1NHC=O, SO2QR1, nebo SO2NR1R1';R9 a R9’ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, RíC=O, 1^00=0, RINHC=O, SO2R1 , SO2OR1 , nebo SO2NR1R1 ' ; a230 « ♦ • · · · * ·9·· • »R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykíoalkyl, heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, CN, OH, OR1, Ρ!0=0,R1OC=O, R1RI'NC=O, S020Rinebo SOžNRiRi*.3. Sloučenina podle nároku 1, kdeG znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou výhodně zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-3alkyl, allyl nebo substituovaný allyl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiC=O, RiRNC=O, RiR2NC=O, halogenalkyl, Ci-C3hydroxyalky1, HOCR3R3', nitro, R^CHž,RiO, NR4R5, nebo SR1;E znamená C=Z2, CHR7, nebo SO2;Zi znamená 0, S, nebo NCN; z2 znamená 0, S, nebo NCN; Ai znamená CR7; a2 znamená CR7 ; Y znamená J, cyklopi~opy lovou nebo cykl obuty lovou skupinu kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7’-CR7R7' , CR8=CR81, CR7R7’-C=O, cyklopropyl nebo cyklobutyl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-4alkyl,231 • 444 4 4 4 4 4 ·4« 4 4 · 4 4 4 » 4 4 * 444*44 4 4 4 4 44 444 «4 4444444 44 *4 444 44 44 alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiOC=O, R4C=O, R5R&NC=0, halogenalkyl, Ci-Cóhydroxyalkyl, HOCR7R7', R1OCH2, IDO, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu a M' znamená vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, nebo NR5, kde n=0-l;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo perfluoralkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Br, I, CN, alkoxy, amino, NRíR2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIRI’;R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, RfC^O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRIRÍ';R7 a R7 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, perfluoralkyl , heteroarylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR*, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio, E!C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SOaNRJR1';232 • · *·· · • · · · ·· ···· ···· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·9 99999 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 99R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alky], cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl,CN, RíC=O, R1R1'NC=O, S020R’nebo SOzNRiRi'.4. Sloučenina podle nároku 1, kdeG znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-aalkyl, allyl nebo substituovaný al1yl, alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, RiC=O, R’HNC=O, halogenalkyl Ci-C3hydroxyalky 1, HOCR3R3 ’ , nitro, ROCH2, R’O, NR4R5 , nebo SR1;E znamená C=Z2;Zi znamená 0;Z 2 znamená 0 nebo NCN;Ai znamená CR7;A2 znamená CR7;Y znamená J, kde J znamená (CR7R7')n a n= 1-3;W znamená CR7R7’-CR7R7', CR8=CR«’, nebo CR7R7'-C=O;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-4alky], alkynyl, Cl, F, Br, I, CN, R4C=0, R5R&NC=0, halogenalkyl Ci-Cehydroxyalkyl, HOCR7R7', R’OCH2, R*0, NH2, nebo NR4R5;M znamená vazbu a M' znamená vazbu;• ·· 92339 9 9 * 9 9 ·♦·· · · • 9 9 9 999 99 999 9 « 999« 9 9 99 99999 9 999 9 99 999 9 9 9 *99999 99 99 999 99 99L znamená vazbu;R1 a R1 ' každý nezávisle znamená, skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, nebo perfluoralky1;R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl a perfluoralky1;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, perfluoralkyl, Cl, F, Rr, I, CN, alkoxy, amino, NRJR2, thiol nebo alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl,R1C=O, nebo SOzNRiRi';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl,R1C=O, R1NHC=O, nebo SO2NR1R1';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, perfluoralky1, heteroarylalkyl, Cl, F, Br, I, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, R!C=O, R1NHC=O, nebo SO2NR1R1'; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, CN, R1C=O,RíR1'NC=O, nebo SO2NR1R1'.5. Sloučenina podle nároku 1, kdeG znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, kde uvedená skupina je mono- nebo polycyklická, a je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách jednou nebo více999·2349 9 9 9 · · 9 9 9 9 • · · · · · · · · · <9 · · · · · · 9·· 9 99 9«9 «9999 •999 99 99 9·· ·· 99 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující vodík, NH2, alkyl nebo substituovaný alkyl, halogen, heterocyklo-skupinu,CN, nitro, nebo RíO;E znamená C=Z2 nebo CHR7, kde R7 znamená vodík;2í žmí 0 naho X:Z2 znamená 0, S, nebo NR6, kde R6 znamená CN nebo fenylovou skupinu;Ai znamená CR7, kde R7 znamená vodík;A2 znamená CR7, kde R7 znamená vodík;Y znamená (CR7R7')n a n= 1-2, kde R7 a R7’znamenají vodík;W znamená CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8’, nebo NR9-CR7R7', kde R7, R7’, R8 a R8’ znamenají vodík;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;M znamená vazbu nebo NH a M' znamená vazbu;L znamená vazbu;R1 a Ri' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl; a235 • · ·· ··· · • · • ··« • · • ·· · ·· • ♦ · · · • · · · • »· · · · * • · · · «··· ·· «·R9 znamená skupinu ze alkenyl, arylalkyl, R1C=O, - 6. Sloučenina podle nároku skupiny zahrnující:skupiny zahrnující H, alkyl, R1OC=O, RiNHC=O, nebo SO2R1.1 kterou je sloučenina zvolená (5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-thioxo-5,8-methanoimidazo[l,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5a,8a,8aa)-8,8a-dihydro-8a-methy1-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-8a-methyl-3-thi oxo-2 - [3-(tri fluormethyl)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-l(5H)-on;(5α,8α,8aa)-2,3,8,8a-tetrahydro-2-(1-nafty1)-3-thioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5α,8α,8aa)-hexahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5α,8a,8aa)-2-[3,5-bis(trifluormethyl)f enyl]-8,8 a-dihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-on;(5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-2-(2-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-2-(1-naftyl)-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α, 8α, 8aa)-2-(3,5-di chlorf enyl)-8,8a-d.ihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aP)]-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)f enyl]-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5α,8a,8ap)]-tetrahydro-2-[3-(tri fluormethyl)f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,SH)-di on;tetrahydro-2-(1-naf ty1)-5,8-ethanoimidazo[1,5-a]pyr idin• 9 9 * • · « • 999 · • ' 99999 992369 9 99 · 9 999 9 ·9 9 99· 99 99 9 99 9 99 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9-1,3(2H,5H)-dion;tetrahydro-2-[(3-(trifluormethyl)f enyl ]-5,8-ethanoimidazo[l,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5a,8a,8aa)-2-(4-brom-1-naf ty1)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S- (5α, 8a , 8aj3) ] -2-(3,5-di chl orf eny1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8ap)]-2-(4-brom-1-nafty1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyri din-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5a,Sa,8a3)]-2-(4-brom-1-naftyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5α, 8a , 8a(3) ] -2- (3,5-di chl orf enyl) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aβ)-tetrahydro-2-(4-nitro-1-nafty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1, 3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8a3)-hexahydro-2-(1-naf ty1)-3-thi oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5a,8a,8a8)-hexahydro-3-thíoxo-2-[3-(tri fluormethyl) fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5α, 8a, 8 a. J3) —2— (3,5-di chl orf enyl) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8a3)-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-tetrahydro-2-[3-(tri fluormethy1)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8α,8aa)-tetrahydro-2-(4-nitro-1-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-hexahydro-3-thioxo-2-[3-(trifluormethyl)feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-dion;[5S-(5α,8α,8aa)-tetrahydro-2-[3-(tri fluormethyl)f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8α,8ββ)-tetrahydro-2-(2-nafty1)-5,8-methanoimi dazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;237 • · ·· ···· • · • ··· ·· ··· · ·· *· • 9 9 99 9 99 · · · • · • 9· · ·· • 9 4 « · «9 · · » · (5a,8a,8aa)-tetrahydro-2-(2-naf tyl)-5,8-methano imi dazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-t etrabydro-8a-methy1-2-(4-nitro-1-nafty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridín-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-(4-nitro-l-nafty 1) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α, 8a, 8a|3) -8,8a-dihydro-2-(4-ni tro-l-naf tyl) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-tetrahydro-8a-(2-propeny1)-2-[3-trifluormethyl ) fenyl ] -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-tetrahydro-8a-(f enylmethyl)-2-[3-trifluormethyl) f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[(oktahydro-l-oxo-2-fenyl-5,8-methanoiroidazo [1,5-a]pyridin-3-yliden)amino]karboni trii;(5α,8a,8ηβ)-[[2-(3-chlor-4-řluorfeny1)oktahydro-í-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrídin-3-y1 iden]amino]karbonitri 1;(5α,8a,8aa)-[[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yli den]amino]karbon i trii;(5as8a,8a0)-2-(3-chlorf enyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a] pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5a,8a,8aa)-2-(3-chlorfeny1)tetrahydro-5,8-methanoimidazofl,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8ββ)-[[2-(3-chlorfeny1)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-y1 iden]amino]karboni trii;(5α,8a,8aa)-[[2-(3-chlorfeny1)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yli den]amino]karboni trii;(5α,8α,8a8)-[[2-(3,5-di chlorf eny1)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino]karboni trii;(5α,8a,8aa)-[[2-(3,5-dichlorf enyl)oktahydro-l-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yliden]amino]karboni trii;(5α,8a,8aa)-2-(3-chlor-4-fluorfeny1)tetrahydro·· • · ♦ ·238 ·· ··· · • · · • · · · · • « · • · · • · · · · ·· · ·« ·-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8a3)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aβ)-[[2-(3,4-dichlorfenyl)oktahydro-í-oxo-5,8-methano imi dazo [ 1,5-a] pyr idin-3-y 1 i den] amino] karbon i t r i. .1 ;(5α,8a,8aa)-[[2-(3,4-di chlorfenyl)oktahydro-1-oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-3-y1 i den]amino]karboni trii;(5a,8a,8aβ)-tetrahydro-2-(4-ni tro-3-(trifluormethyl) feny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-tetrahydro-2-(4-nitro-3-(trifluormethy1)fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5a,8a,8a8)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-8,8a-dihydro-5,8-methano imi dazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-8a-methyl-2-[4-ni tro-3-(trifluormethy1)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrídin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8a3)-4-(oktahydro-l,3-dioxo-5,8-methano i midazo[1,5-a]pyridin-2-y1)-2-(tri fluormethy1)benzon i tri 1;(5α , 8α, 8aa)-4- (oktahydro-1. , 3-dioxo-5,8-methanoi midazo[1,5-a]pyridin-2-y1)-2-(trifluormethy1)benzonitri 1;(5α,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-l,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,6-a]pyridin-2-y1)-2-(trifluormethyl)benzoni tri 1;(5α,8α,8aa)-hexahydro-2-(2-nafty1)-3-(f eny1 imino)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1(5H)-on;(5α,8α,8ap)-2-methoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl)-l~naftalenkarbonitri1 ;(5a,8a,8aa)-2-methoxy-4-(oktahydro-l,3-dioxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyridín-2-yl)-1-naftalenkarbonitri1;(5α,8α,8aa)-8a-[(4-bromf eny1)methy1]-2-(3,5-di chlorf enyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)239Φ » · φφ ·9 9 ΦΦ ΦΦ ·Φ··9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 Φ « ΦΦΦΦ φ · · • Φ · Φ Φ 9 9 9 9 9 Φ φΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ ·ΦΦ· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ dion;[5S—(5α,8α,8a0)]-tetrahydro-2-(4—η itro-l-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í,3(2H,5H)-dion;[5R-(5α,8a,8aP)]-tetrahydro-2-(4-nitro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í,3(2H,5H)-dion;[5R-(5a,Sa,8aa)1-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;[5R-(5a,8a,8aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl)-2-(tr i fluormethyl)benzoni tri 1;[5S-(5a,8α,8ap)]-tetrahydro-2-[4-ni tro-3-(tri fluormethyl) fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8 α,8aa)]-tetrahydro-2-[4-ni tro-3-(trifluormethyl) fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α, 8α, 8a|3) -4- (oktahydro-1, 3-dioxo-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzoni trii;[5S-(5<x, 8α , 8aa)-4-(oktahydro-1,3-di.oxo-5,8-methanoimidazo [1, 5-a]pyri din-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzon i tri 1;(5α,8α,8aa)-2-(benzo[b]thi ofen-3-y1)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyri din-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5a,8α,8a8)]-4-(oktahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [1.5-a]pyri din-2-yl)-2-(tri fluormethyl)benzon i tri 1;[5R-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-2-[4-nitro-3-(tri fluormethyl )fenyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)dion;[5R-(5α, 8α, 8a|3) ]-tetrahydro-2- [4-ni tro-3-(trif luormethyl) f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)dion;[5R-(5a,8a,8aP)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-l-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(6α,9a,9aa)-tetrahydro-2-[3-tri fluormethyl)f eny1]-6,9-methano-2H-pyrido[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4(3H,9aH)-dion;240 *· ·· ·* «·♦· ·· ·»·· • · · · ··· · · · « · « · · ··* · · · • «·« · « « ··« 9 · • · · · · · » » · »··· ·· ·· ··« ·« (5α,8α,8aa)-8,8a-dihydro-2-(lH-indol-3-y1)-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyridin-1,3(2Η,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-2-(3-chlorf eny1)-8,8a-dihydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8a3)-8,8a-dihydro-2-(ίH-indol-3-y1)-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8a,8aa)-2-(benzo[b]thiof en-3-yl)-8,8a-d i hydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5a,8a,8aa) a (5α,8α,8a8)-2-(benzisoxazol-3-y1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8a,8aa)-4-(oktahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-2-yl)-1-naftalenkarboni trii;(5α,8α,8a0)-4-(oktahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [ 1, 5-a]pyri din-2-yl)-1-naf talenkarboni tri 1;(5α,8α,8aβ)-tetrahydro-2-(1-nafty1)-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8α,8aa)-t etrahydro-2-(1-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyri din-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8 a,8aa)-2-(4-fluor-1-naf ty1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyri din-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8α,8a0)-2-(4-fluor-1-naftyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α , 8a., 8ηβ) -2 - (4-chlor-l -naf ty 1) tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-2-(4-chlor-1-naftyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8a,8aa)-8,8a-dihydro-2-(1-oxidobenzo[b]thiofen-3-yl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-l,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl)-1-naftalenkarboni tri 1;(5α,8α,Saa)-tetrahydro-2-[4-(lH-tetrazol-5-yl)-1-naf ty1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridíη-1,3(2H,5H)-di on;(5S,8S,8aR)-4-[oktahydro-7-[(1,l-dimethylethoxy)• 0 «« < · · 00 0 « • ·0«·0 « 0000 000« 00000 0 00 0 0 00 • · ·0 • 0 000 000241 ”0 0000 * 0 0 •00 0 0 Φ • «0 000 <0 karbony1]-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a3 pyraz in-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzoni tri 1;(5R,8R,8aR)-4-[oktabydro-7-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbonyl]-l,3-díoxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2-y1)-2-(trifluormethyl)benzonitri 1;[(5S-(5a,8α,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methano imidazo [1,5-a]pyraz in-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl)benzoni tri 1;(5R,8R,8aR)-4-[oktahydro-7-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitri1;(5S, 8S,8aR)-4-[oktahydro-7-[(1,1-dimethyletboxy)karbony1]-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitrii;1.1- dimethylethyl ester [5S-(5α,8a,8aa)]-hexahydro-2-(4-nitro-1-nafty 1)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-nitro-1-nafty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5S-(5α,8α,Saa)]-7-[(4-fluorf eny1)sulfonyl]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;(5α,8a,8a$)-2-(7-fluor-3-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyri din-1,3(2H,SH)-di on;1.1- dimethy1ethylester [5S-(5α,8α,8a«)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-8a-methy1-1,3-dioxo-5, 8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5α,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,4-dioxo-8a-methyl-5,8methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl) benzoni tri 1;[5S-(5α,8a,8aa)]-4-(7-benzoylhexahydro-8a-methyl-l,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-y1)-2242 ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · * » · · 4 · · • · · 9 * »·« 9 9 99 999 9 9 9 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 ·*-(trifluormethyl)benzonitri1;[5S-(5a,8α s 8aa)]-7-(4-fluorbenzoy1)tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-í,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-7-(5—isoxazolylkarbony1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion (102A);4-fluorf enyles ter [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-nafty1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxylové kyseliny (102B);[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf ty1)tetrahydro-7-[(1-methy1 — 1H—imidazo1-4-yl)sulf onyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion (102C);[5 S—(5α,8 a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf ty1)-N-(4-fluorf eny1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]-pyraz in-7(8) karboxamid;[5S-(5a,8a,8a3)]-tetráhydro-2-(4-nitro-1-naf ty1)—7—-(f enylmethyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;1,1-dimethylethylester [5R-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimi dazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxylové kyseliny1,1-dimethylethylester [5R-(5α,8a58aa)]-hexahydro-2-[4-nitro-1-nafty1)-l,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5R-(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-2-[4-nitro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5α,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-2(3H)-yl)-2-(tri fluormethyl)benzoni trii;[5S-(5α,8a,8aa)]-4-(7-benzoylhexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(tri fluormethyl)benzoni trii;fenylmethylester [5S-(5α,8 a,8aa)]-4-[4-kyan-3-(tri fluor243 methyl)f enyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5a,8a,8aa)] -tetrahydro-2-(2-methyl-4-ni trof eny1) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5 S—(5α,8 a,8aa)]-4-(hexahydro-7-methy1-1.3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-2(3H)y1)-2-(trifluormethyl)benzoni trii;[ 5 S—(5α,8a,8aa)]-7-benzoy1tetrahydro-2-(4-nitro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-di on;fenylmethylester [5S-(5α,8a,8aa)]-hexahydro-2-(4-nitro-1-naf ty1)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(SH)-karboxylové kyseliny [5S-(5a,8 α,8aa)]-tetrahydro-2-(3-methyl-4-ni trofenyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-tetrahydro-7-methy1-2-(4-nitro-1naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion ;[5S-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-nitro-l-nafty1)-7-(2propenyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5S-(5a,8α,8aa)]-4-[hexahydro-1,3-dioxo-7-(f enylmethyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H-yl]-2-(tri fluorme thy1)benzoni trii;[5R-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-7-(2propeny1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5α,8 a,8aa)]-7-[(4-fluorf enyl)sulf onyl]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5R-(5a,8α,8aa)]-7-benzoy1tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naftyl) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-7-[(fenylmethyl)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8 a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-7-(f enylácety1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin• · ·2.<4 • ·-l,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8α,8aa)]-tetrahydro-2-(4-nitro-l-naftyl)-7-(3-fenyl-1-oxopropyl )-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;(5a,8a,8aa)-2-(2-benzofuranyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-tetrahydro-2-[3-methoxy-4-(4-oxazoly1)fenyl] -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H.5H)-dion;1,1-dimethylethylester [5S-(5α,8a,8aa)]-2~(4-kyan-1-naftyl)hexahydro-1,3-díoxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)—y1)-l-naftalenkarboni tri 1;[5S-(5α,8a,8aa)]-4-[hexahydro-7-(2-methy1-1-oxopropyl)-ί,3-dioxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyraz in-2(3H)—yl) — í — -naftalenkarbonitril;1,1-dimethylethylester [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf eny1)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5a,8a,8aa)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-y1)-2-j odbenzoni tri 1;(5α,8a,8aa)-tetrahydro-2-(2-methyl-3-benzofuranyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8a,8aa)-2-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-ylΙΙ etrahydro-5 ,8-methanoimidazo[ί,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;[5S- (5α, 8 a, 8a a) ] -7-acetyl tetrahydro-2- (4-ni. tro-1-naf ty 1) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5S-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-7-(2-methy1-1-oxopropyl·)-2-(4-ni tro-1-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8 a,8aa)]-7-[4-fluor-3-(tri fluormethyl)benzoy1]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a] 245 •· ···· ·· ··«· • · · · · · • · · · · · · · ··· · · · · · • · · · · 9 999 999 «· ·· pyrazin-1,3(2Η,5H)-dion;[5S-(5α,8α,8aa)]-7-(4-chlor-3-nitrobenzoyl)tetrahydro-2-(4-ni tro-l-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-tetrahydro-7-(5-i soxazolylkarbony1) -2-(4-ni tro-l-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8a,8aa)]-7-(4-butylbenzoy1)tetrahydro-2-(4-ni tro-l-naftyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[58-(5α , 8a , 8aa.) ] -N- (3-chl or-4-f luorf eny 1) hexahydro-2-(4-ni tro-l-naf tyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5α,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-l-naf tyl )-7-[4-(tri fluormethyl)benzoyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8a,8aa)]-hexahydro-N-(1-methylethy1)-2-(4-ni tro -1-naf tyl)-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-N-(4-fluorf enyl)hexahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5α,8 a,8aa)]-N-[(4-fluorf eny1)methyl]hexahydro-2-(4-nitro-1-naftyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;4-nitrofeny1 es ter [5S-(5α,8a,8aa)]-hexabydro-2-(4-ni tro-1-naftyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxy1ové kyseliny;4-fluorf enyles ter [5S-(5 α,8 a,8aa)]-hexahydro-2-(4-nitro-l-naftyl)-l,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-aJpyrazin-7 (8H)-karboxyl.ové kysel iny;4-(nitrofenyl)methyl ester [5S-(5a,8a,8aa)]-hexahydro-2-(4-ni tro-l-naf ty1)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]246 ·· 44 • · 4 4 • · 44 4444 4 •444 44 • · 444 • 4 • 4 ·· 444 pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;butylester [5S-(5a,8a,8aa)]-hexahydro-2-(4-nitro-1-naftyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-7-[(1-methyl-IH-imidazo1-4-yl)sulfonyl]-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-[(4-chlor-3-nitrofenyl)sulfonyl]tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5S—(5a,8a,8aa)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf tyl)-7-[(2,2,2-tri fluorethyl)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8 a,8aa)]-7-acety1-2-(4-kyan-1-naf tyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-l-naftyl)tetrahydro-7-(2-methyl-l-oxopropyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf tyl)-7-[4-fluor-3-tri fluormethyl)benzoyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-(4-chlor-3-ni trobenzoyl)-2-(4-kyan-1-naf ty1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-(4-buty1benzoyl)-2-(4-kyan-1-naftyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8 a,8aa)]-N-(3-chlor-4-fluorf eny1)-2-(4-kyan-1-nafty1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyraz i n-7(SH)-karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf ty1)hexahydro-1,3-dioxo-N-[4-(trifluormethyl)f eny1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in -7(8H)-karboxamid;4 999 4 • ·4·4 4 4 4247 ..9 9 9 99 9 9 • 4 · 4 · • 4 •••4 4444 9999 [5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-l-naftyl)hexahydro-N-(1-methylethyl)-!,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-l-naf tyl)-N-[(4-fluorfenyl)methyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;4-(nitrofenyl)methylester [5S-(5α,8α,8aa)]-2-(4-kyan-1-naftyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;butylester [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-1-naf tyl)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-me thanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5α,8α,8aa)]-7-[(4-chlor-3-nitrofenyl)sulfonyl]-2-(4-kyan-l-naftyl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pvraz in-1,3(2H,5H)dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-l-naftyl)tetrahydro-7-[(2,2,2-trifluorethyl)sulf ony1]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-acetyl-2-[4-kyan-3-(trifluormethy1)fenyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[l,5-a]pyrazin-í,3(2H,5H)dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)fenyl]tetrahydro-7-(2-methyl-l-oxopropyl)-5,8-methanoimidazo[í,5-a] pyrazin-1,3(2H,5H)dion;[5 S—(5α,8 a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f eny1]-7-[4-fluor-3-(tri fluormethyl)benzoyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)di on;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-(4-chlor-3-ni trobenzoyl)-2-[4-kyan-3-(trif luormethyl) f enyl ] tetrahydr'o-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a] pyrazin-1,3(2H,5H)dion;[5S-(5α,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(tri fluormethy1)f enyl]tetrahydro-7-(5-i soxazoly1karbonyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyrazin-1,3(2H,5H)dion;248 ·· ·· • · « · » · · • · ·· • · ·*·· ··44 · « • · • · ·· • · 4 • · ··· ·· ··* · » · « • · · • · · • · · ·44 44 [5S-(5a,8α,8aa)]-7-(4-butylbenzoyl)-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f eny1]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)dion;[5S—(5a,8 a,8aa)]-N-(3-chlor-4-fluorf enyl)-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)fenyl]tetrahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyan~3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-1,3-dioxo-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyáh-3~(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-N-(1-methylethyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo [ 1 , 5-a] pyra.zin-7 (8H)-karboxamid ;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)fenyl]N-(4-fluorf eny1)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [ 1, 5-a]pyraz in-7(8H)-karboxamid;[5S-(5α,8α,8aa)]-2-[4-kyan-3~(trifluormethyl)fenyl]N-[(4-fluorf eny1)methyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;4-nitrofenylester [5S-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl ) f eny 1 ] hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;4-fluorf enyles ter [5S-(5α,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(tri fluormethyl) f enyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a] pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;4-(ni trof eny1)methyl es ter [5S-(5α,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazofl,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;butylester [5S-(5a,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [ 1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxy1ové kyseliny;[5S-(5α,8 a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(tri fluormethyl)fenyl]tetrahydro-7-[(1-methy1-IH-imidazo1-4-y1)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;249 >· ♦ a · a a • a • · ··· a a a a • · ·» [5S-(5α,8α,8aa)]-7-[(4-chlor-3-ni trofenyl)sulfonyl]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-í,3(2H,5H)-di on;[5S-(5α,8a,8aa)]-2-[4-kyan-3-(tri fluormethyl)fenyl]tetrahydro-7-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfonyl]-5,8-methanoimi dazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-di on;[5S-(5a,8a,8aa)]-7-acety1-2-(4-kyan-3-j odfenyl)tetrahydro-5 ,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,SH)-díon;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-jodfenyl)tetrahydro-7-(2-methy1-í-oxopropyl)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf eny1)-7-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8a,8aa)]-7-[4-chlor-3-ni trohenzoyl)-2-(4-kyan-3-j odfeny1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf enyl)tetrahydro-7-(5—isoxazoly1karbony1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8α,8aa)]-7-(4-butylhenzoy1)-2-(4-kyan-3-j odfenyl) tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-1,3(2H,5H)-di on;[5 S—(5α,8a,8aa)]-N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-(4-kyan-3-j odfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karhoxamid;[5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf enyl)hexahydro-1,3-di oxo-N-[4-(trifluormethyl)f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5α,8α,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odfenyl)hexahydro-N-(1-methylethyl)-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxamid;[5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf enyl)-N-(4-fluorf eny1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)~250 • · 9 9 • · · · • · · • · · · • · • · · · 9 9 • · 9 9 9 ·9 9 9 • *9999 9 ·9 9 9 • 9 · · 9 • 99 9 • *9 9 « e >karboxamid;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-jodfenyl)-N-[(4-f luorf enyl)methyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxamid;4-nitrofenylester [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;4-fluorfeny1 ester [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-jodfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;4-(nitrof eny1)methy1 es ter [5S-(5α,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf eny1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;butylester [5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf eny 1) hexahydro-1,3-d i oxo-5,8-methano i midazo[1 ,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny;[5S-(5a,8 a,8aa)]-2-(4-kyan-3-j odf enyl)tetrahydro-7- [(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8a,8aa)]-7-[(4-chlor-3-ni trof eny1)sulf onyl]-2-(4-kyan-3-jodf eny1)tetrahydro-7-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;[5S-(5a,8a,8aa)]-2-(4-kyan-3-jodfenyl)tetrahydro-7-(methyl sulfonyl)-5,8-methanoimidazo[15 5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)~ -di on;[5S-(5a,8a,8a8)]-4-(hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl)benzoni tri 1;1,1-dimethylethy1 ester [5R-(5a,8a,8a0)]-hexahydro-2-(4-ni tro-l-naftyl)-1,3-dioxo-5,8-méthanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)karboxylové kyseliny;1 ,1-dimethy lethy lest ei~ [5S- (5a , 8 a, 8ap) ] -2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-í,3-dioxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)karboxy1ové kyseliny;• · ·251 ·· *··· e· ♦ · · · · · • · · • · t·· » · w • · · • · · «4 [5S-(5α,8α,8a$)]-tetrahydro-2-(4-ni tro-l-naftyl) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion-trifluoracetát;1.1- dimethylethy1 ester [5R-(5α,8α,8a3)]-2-[4-kyan-3-(trifluormethyl)f enyl]hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)karboxylové kyseliny;1.1- dimethylethylester [5S-(5a,8a,8ap)]-hexahydro-2-(4-ni tro-1-nafty1)-1,3-dioxo-5,8-methano imidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)karboxy1ové kyseliny;[5R-(5α,8a,8ap)]-4-(hexahydró-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo [ 1 ,5-a]pyrazin-2(IH)-y1)-2-(trifluormethyl)benzoni tri 1;[5R-(5α,8a,8aP)]-4-(7-benzoylhexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-2(3H)-yl)-2-(trifluormethyl)benzoni. trii;(5α,8a,8ap)-tetrahydro-2-(2-methy1-4-ni trof eny1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-í,3(2H,5H)-dion;[5S-(5α,8α,8a8)-7-benzoyltetrahydro-2-(4-ni tro-1-naf ty1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3(2H,5H)-dion;(5α,8 a,8a$)-2-(2-benzoy1furany 1)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α , 8a, 8a8)-tetrahydro-2-(4,5,6,7-tetraf‘luor-2-methyl-3-benzofurany1)-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;(5α, 8a, 8af3)-tetrahydro-2-[3-methoxy-4- (4-oxazolyl) f enyl]-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-dion;1.1- dimethylethylester [5S-(5a,8a,8a0)]-2-(4-kyan-l-naf ty 1)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxy1ové kyseliny;1.1- dimethylethy1 ester [5S—(5α,8a,8ap)]-2-(4-kyan-l-j odf eny1)hexahydro-1,3-di oxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyraz in-7(8H)-karboxylové kyseliny;(5a,8a,8a3)-tetrahydro-2-(2-methy1-3-benzofurany1) -5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,5H)-di on;252A · • · · · · · · · · · ♦ · · · · · · · · · «A A · · · <ů · · » · A * • · A · · ··«· • ••o ·· o· ··· A· e* • ·· ·1,1-dimethylethylester [5S-(5α,8α,8ap)]-2-(3,5-di chlorfenyl)hexahydro-1,3-dioxo-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-karboxylové kyseliny; a (5α,8α,8ap)-2-(2,2-dimethy1-2H-1-benzopyran-4-yl)tetrahydro-5,8-methanoimidazo[1,5-a]pyridin-l,3(2H,5H)-dion.
- 7. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce (I);(I) nebo její sůl, kde uvedené symboly mají níže uvedené významy zvolené z uvedených skupin významů při každém výskytu nezávis 1e:G znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách;E znamená C=Z2, CE7E7', SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená 0, S, NH nebo NE6;Z2 znamená 0, S, NH nebo NE6;• · · ' ΦΦΦΦ • · 9253 • Φ · φ e φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φΑι znamená CR7 nebo Ν;Α2 znamená CR7 nebo Ν;Υ znamená J-J'-J'', kde J znamená (CR7R7’)n a n= 0-3,J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující O, S, S=0, SO2, NH, NR6, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR®R8', R2P=O, OPOOR2, OPO2, OSO2, C=N, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J'1 znamená (CR7R7‘)n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7'-CR7R7’ , CR8=CR8', CR7R7’-C=O, NR9-CR7R7‘, N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, R!0C=0, R4C=0, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitro, RIOCH2, RiQ, NH2, C=OSRi, SO2R1 nebo NR4R5;M znamená vazbu, O, CR7R71 nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NR10, s výhradou že nejméně jeden z M a M* musí znamenat vazbu;• · e · • · · · » · ve·· · · · « · » • · · ····· «· · « ··· e 4 · « λ · · · • « ·· · ·«·· ···· ·· $ · ··· ·· ··L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NR5 nebo N(CR7R7'in, kde n=0-3;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R3 a R3 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin,9 · · 9 · I9 · 99 9 9 9 9 • · • » · ·255 • · · · • 9 9 9 • 9 9A) · 9 ·9 99999 «9 • 9 *9 hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino, NR!R2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC=O, RiNHC=O, SO2ORi nebo SOzNRiRi’;R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC=O, RiNHC=O, SO2R1 nebo SO2OR1 nebo SO2NRIRI';R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, RiC=O, RiNHC=O, SO2R1, SO2ORI nebo SO2NRIR1’;• 9 • · • β · » • · · ·256 * · ··«>· «·· ·· · ·· « « · <« · « · 9 • «· » · * « 9 * · · · • 9 fc » ··«·· • · ·· 9 9 9 9 999 9 » 9 9R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, nitro, hydroxy1 amin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, R!C=O, R^CM), R^NHCM), SO2R1 SOR1, POsíPR1', RiRi‘NC=O, C=OSR!, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NR1R1’;R8 a R®' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR alkylthio nebo substituovaný alkylthio, C=OSRI, EOC^, RiC=O, ΪΡΝΗΟ=Ο, RíR1'NC=O, SO2OR1, S=OR! , SO2K1, POaRiR1 ' , nebo SO2NRÍR1';R9 a R9 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný257 • * «· ·· ·· ·* »··· · · · ♦ · • < e · · ··· · ·9 «···· · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 999 9 9 99 9 9 999 · » cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, ÍDC=O, ÍPOC=O, RiNHC=O, SO2Ri, SO2ORI , nebo SO2NR1R1‘; aR9 10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, RiC=O, RiQC=O, RiRi'NC=O, SO2R1, S020R1nebo SO2NRIRI';a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznač u jící se tím, že dále obsahuje protinádorový prostředek.
- 9. Způsob modulace funkce jaderného hormonálního receptoru vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) savci u kterého je to potřebné v množství účinném pro modulaci jaderného hormonálního receptoru:258 • · · · · · ♦ · · · β» · · · » * Φ · · 9 9 9 9 9 999 99 9 9 99 · * ♦9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 -9 9 9 9 (Π nebo její soli, kde výše uvedené symboly mají níže uvedené významy zvolené z uvedených skupin významů nezávisle při každém výskytu:G znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, která je mono- nebo polycyklická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách;E znamená C=Z2, CR7R7', SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená 0, S, NH nebo NR6;Z2 znamená 0, S, NH nebo NR6;Ai znamená CR7 nebo N;A2 znamená CR7 nebo N;Y znamená J—J’—J’’, kde J znamená (CR7R7')n a n= 0-3,J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující 0, S, S=0, S02, NH, NR6, C=O, 0C=0, NRiC=O, CR7R7 ' , C=CR«R8 ' , R2P=O, OPOOR2, OPO2, 0S02, C=N, NHNH, NHNR6, NR&NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný • * · » · ·259 • « · · » · · · • · · • « · · • 9999 9 9009 · » 0 9 9 0 9 9 cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J1' znamená (CR7R7')n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7'-CR7R7 ' , CR8=CR®', CR7R7’-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9’, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, RIOC=O, R4C=O, R5R6NC=O, H0CR7R7' , nitro, RiOCH2, RW, NH2, C=OSRi, SChR1 nebo NR4R5;M znamená vazbu, 0, CR7R7' nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NR10, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenat vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NE5 nebo N(CR7R7'>n, kde n=0-3;R1 a R1' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykíoalkyl nebo substituovaný cykíoalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný9 · · *260 • · ·· ·» ··« · · » · · · · · · · · *4 9 9 * ·«·· · * *9 · · · · » 9 * · ♦ · » • 9 9 4 4 4 4 9 44444 4 4 4 9 4 4 4 4 9 4 4 cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl.heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin, hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino. NR1!?2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl.• · · φ6,1 ·· ·· *·«· ·· ···» ··· ·· • · < · ·*·· · · * ····*♦ * β « « • · «· · · « « heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, >0=0, >NHC=0, SO2ORI nebo SO2N>> ' ;R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl. nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC=O, R!NHC=O, S02> nebo SO2OR1 nebo SO2NRi>’;R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, R1C=O, RiNHC=0, SO2Ri, S020> nebo SO2NR1R1';R7 a R7 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl9 9 ·· · · • · • · · 99 ·9 · » 9 ··· • 9 99 9 9 · 99 9 99 9 ·9« 999 nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1 , PO3R1R1 ’ , R^1'NC=O, C=OSR!, SO2R* , SO2OR1 nebo SO2NR1R1';R8 a R8' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnujíc! H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, C=OSR1. R1OC=O,R1C=O, RiNHC^O, RiR^NCO, SO2OR1, S^OR1 , SO2R1 , PO3R1R1 ’ , nebo SO2NR1R1';R9 a R9' každý nezávisle znamená, skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1 , R^O, RíQC^, Ρ!ΝΗΟ=Ο, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NR1R1' ; a «· ·263Φ· φφ·· • φφφ · · · φφ φφ φ φ φφφφ. φ φ φ φφφ φ · « φφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφ ··R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, R*C=O, RiOC=O, RiRi'NC=O, SO2R1, SO2ORinebo SO2NRIRI';
- 10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je jaderný hormonální receptor vázající steroid.
- 11. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je androgenový receptor.
- 12. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je estrogenový receptor.
- 13. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je progesteronový receptor.
- 14. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je glukokortikoidní receptor.
- 15. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je mineralkortikoidní • ·· · • 4 «• 42644 ·· receptor.
- 16. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený jaderný hormonální receptor je aldosteronový receptor.
- 17. Způsob léčení stavu nebo choroby vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) savci kterého je potřebné léčit:(I) nebo její soli, kde výše uvedené symboly mají níže uvedené významy zvolené z uvedených skupin významů nezávisle při každém výskytu:G znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, která je mono- nebo polycyk1 ická, a která je případně substituovaná v jedné nebo ve více polohách;E znamená C=Z2, CP7P7', SO2, P=OR2 nebo P=OOR2;Zi znamená 0, S, NH nebo NR6 ;Z2 znamená 0, S, NH nebo NR6;• · • ·· ·265 ·· ·9 ·» ···· • · 9 9 · 9 9 · * · • · · 99 ··· 9 9 ·9 ··· 999 9999 9 • 999 ····· ···· 99 ·· «99 «9 ··Αι znamená CR7 nebo N;A2 znamená CR7 nebo N;Y znamená J-J'-J1', kde J znamená (CR7R7’)n a n= 0-3,J' znamená vazbu nebo skupinu ze skupiny zahrnující 0, S, S=0, SO2, NH, NR6, C=O, OC=O, NRiC=O, CR7R7', C=CR8R8', R2p=o, 0P00R2, OPO2, 0S02, C=N, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl, a J'1 znamená (CR7R7')n a n znamená 0-3, kde Y neznamená vazbu;W znamená skupinu ze skupiny zahrnující CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, nebo aryl nebo substituovaný aryl;Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, nitro, RiQCHz, R^O, NH2, C=OSR1, SO2R1 nebo NR4R5;M znamená vazbu, O, CR7R7’ nebo NR10, a M' znamená vazbu nebo NR10, s výhradou že nejméně jeden z M a M' musí znamenatΦΦ · φ266 • φφφ φφφ φ φ · • φ · φ · · φ · φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ • φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ vazbu;L znamená vazbu, (CR7R7')n, NH, NR5 nebo N(CR7R7’>n, kde n=0-3;R1 a R1 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu. nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;R3 a R3' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo267 ♦ · 4 · · · • · 4 4 4 « «44 · 4 4 • 4 « 4 »«·· 4» 44 substituovaný arylalkyl, halogen, CN, hydroxylamin, hydroxyamid, alkoxy nebo substituovaný alkoxy, amino, NRíR2, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio;R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalky1, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC=O, RiNHC=O, SO2OR1 nebo SO2NRÍR1';R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocvklo-skupinu, cyklalkylalkyl nebo substituovaný cyklalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, RiC=O, RJNHC=O, SOzR1 nebo SOžOR1 nebo SOzNRiRi ' ;R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1, RíC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 nebo «« ··« ·268 • · · · • * · · 9 · · 9 9 9 • · · 9 9 999 9 9 · • ··· 9 9 9 9999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99999 99 ·«SOzNRiRi';R7 a R7' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-sk.upinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, halogen, CN, OR1, nitro, hydroxylamin, hydroxylamid, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, thiol, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, UC=O, RiOCA), RAHC^O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1’, RíR^NC^, C-OSR1, SO2R1, SO2OR1 nebo SO2NR1R1';R8 a R8 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, nitro, halogen, CN, OR1, amino, NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthio nebo substituovaný alkylthio, C=OSR1, RWCO,R1C=O, R1NHC=O, R!R1'NC=O, SO2ORi, S=ORí, SO2R1, POaRJR1’, nebo SO2NRIR1';R9 a R9 ' každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo • · ··· · • · · · · ··♦ · · · • ······ *99· · • ··· ····· *··· 99 ·· *♦· 99 ·· substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, OR1 , R*C=O, 1POC=O, RiNHC=O, SO2R1, SO2OR1, nebo SO2NR1R1'; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovanj^ alkyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, cykloalkylalkyl nebo substituovaný cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl nebo substituovaný cykloalkenylalkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, aryl nebo substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, CN, OH, ORi, RiC=O, RiQC=O, RiRi'NC=O, SO2R1, SOžORinebo SO2NRIRI';kde uvedený stav nebo choroba je stav nebo choroba zvolená ze skupiny zahrnující proliferativní choroby, karcinomy, benigní hypertrofii prostaty, adenomy a neoplazie prostaty, benigní nebo maligní tumorové buňky obsahující androgenní receptor, choroby srdce, angiogenní stavy nebo choroby, hirsutismus, akné, hyperpi1 os i tu, zánět, imunomodulaci, seboreu, endometriózu, syndrom polycystických ovarií, androgenní alopecii, hypogonadismus, osteoporózu, pokles spermatogeneze, libida, kachexii, anorexii, inhibici atrofie svalů a chodících pacientů, substituci androgenů při snížení hladin testosteronu u mužů související s věkem, karcinomy exprimující estrogenový270 • 4 a ···4« 44 44 *···4444 444 44 4 • 4 4 4 4444 4 4 44 4···· 4 444 4 4 • ··· ····· ···· 44 44 444 44 44 receptor, karcinom prostaty, karcinom prsu, karcinom endometria, návaly, suchost vagíny, menopauzu, amenoreu, dysmenoreu, antikoncepci, ukončení těhotenství, karcinomy obsahující progesteronový receptor, endometriózu, kachexii, menopauzu, synchronizaci cyklu, meningiom, fibroidy indukci porodu, autoimunitní choroby, Alzheimerovu chorobu, psychotické poruchy, závislosti na drogách, insulin, nondependentní diabetes mellitus, poruchy vzniklé v závislost na funkci dopaminového receptoru, kongestivní srdeční selhání dysregulaci homeostázy cholesterolu a zpomalení metabolismu léčiva.
- 18. Způsob přípravy sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (Ila):kdeBOC znamená terc-butoxykarbony1ovou skupinu; aQ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, R1OC=O, R4C=O, R.5R6NC=O, • ΦΦ Φ ΦΦ Φ 9ΦΦΦ Φ • · Φ ·ΦΦ ΦΦ271ΦΦ * Φ Φ 9 9 · Φ • ··· Φ ·ΦΦΦΦ Φ· φφ φφφφ • 9 9 • Φ ···Φ Φ ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦMUHOCR7R7’, nitro, R1OCH2, R!0, vyznačující s následující stupně:i) zpracování sloučeninyNH2, C=OSRi, SO2R1 nebo NR4R5;e t í m , že zahrnuje níže uvedeného vzorce (B)ΌΗ s redukčním prostředkem k redukci karboxylové skupiny na hydroxymethy1ovou skupinu, a následné zavedení chránící skupiny na uvedenou hydroxylovou skupinu za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (C):Pro 1-0 V04’®“C *t)H kde Pro 1 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu;i i) zavedení chránící skupiny na nechráněnou hydroxylovou skupinu sloučeniny vzorce (C) a následné sejmutí chránící skupiny z Pro 1-0- za uvolnění hydroxylové skupiny a vzniku sloučeniny níže uvedeného vzorce (D):Ox^Ot-Bu H° IDO-Pro2272 ·» «• • r ·· ·· • 9 • t 444 ·* ···· • · • ··· ·· ·*»** • · · 44 4 4 *· ··· • t 44 4 44 4 4 44 4 9 949 94 kde Pro 2 znamená chránící skupinu;iii) oxidaci hydroxymethylové skupiny sloučeniny vzorce (D) na aldehyd za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (E) :A^Ot-BuÓTs iii) zpracování sloučeniny vzorce (E) s benzylaminem a diethylkyanfosfonátem za výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (F):iv) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (P) s hází za zahřívání vedoucí k výtěžku sloučeniny níže uvedeného vzorce (G):v) zpracování výše uvedené sloučeniny vzorce (G) s baží ···· ··273 vedoucí ke konverzi nitrilové skupiny na methoxykarbony1ovou skupinu ve sloučenině níže uvedeného vzorce (H):a vi) odstranění benzylové skupiny z uvedené sloučeniny vzorce (H) za tvorby sloučeniny výše uvedeného vzorce (TTa), případně, uvedení sloučeniny vzorce (H) před výše uvedeným odstraněním do styku se sloučeninou obecného vzorce Q-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu nebo X znamená elektrofilní centrum umožňující reakci vedoucí k zavedení skupiny Q v případech kdy Q má jiný význam než vodík.
- 19. Sloučenina vzorce (E):Ot-BuOTs
- 20. Sloučenina obecného vzorce (F):
- 21. Sloučenina vzorce (G):• · · ·274 ·· ·· ·· ···· » · · · · * · • · · · · • · · · · · ·
- 22. Sloučenina vzorce (H):Boc,NlONPh
- 23. Sloučenina obecného vzorce (J) :kdeQ znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, nitro, RiOCH2, R‘0, NH2, C=OSRí, SO2Ri nebo NR4R5.
- 24. Sloučenina obecného vzorce (Ha) kde275 ···· ·· • · · · · • ·Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo substituovaný alkenyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo substituovaný cykloalkenyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, alkynyl nebo substituovaný alkynyl, aryl nebo substituovaný aryl, heterocyklo-skupinu nebo substituovanou heterocyklo-skupinu, halogen, CN, PiQC^O, R4C=O, P5R6NC=O,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21439200P | 2000-06-28 | 2000-06-28 | |
| US28461701P | 2001-04-18 | 2001-04-18 | |
| US28443801P | 2001-04-18 | 2001-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024250A3 true CZ20024250A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=27395986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024250A CZ20024250A3 (cs) | 2000-06-28 | 2001-06-20 | Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20030014407A (cs) |
| CN (1) | CN1443187A (cs) |
| AR (1) | AR031709A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024250A3 (cs) |
| IL (1) | IL152890A0 (cs) |
| PE (1) | PE20030186A1 (cs) |
| PL (1) | PL366565A1 (cs) |
| TR (1) | TR200202702T2 (cs) |
| UY (1) | UY26809A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| EA023472B1 (ru) * | 2005-11-28 | 2016-06-30 | Джи Ти Икс, ИНК. | Агенты, связывающиеся с ядерными рецепторами |
| US8546451B2 (en) | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| CN102875556B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-03-30 | 天津药明康德新药开发有限公司 | (4s)-1-取代-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法 |
| CN110184346A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-08-30 | 德阳市人民医院 | 男性骨质疏松症的诊断标志物 |
-
2001
- 2001-06-20 IL IL15289001A patent/IL152890A0/xx unknown
- 2001-06-20 CN CN01811976A patent/CN1443187A/zh active Pending
- 2001-06-20 TR TR2002/02702T patent/TR200202702T2/ unknown
- 2001-06-20 PL PL01366565A patent/PL366565A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 CZ CZ20024250A patent/CZ20024250A3/cs unknown
- 2001-06-20 KR KR1020027017857A patent/KR20030014407A/ko not_active Withdrawn
- 2001-06-28 AR ARP010103100A patent/AR031709A1/es unknown
- 2001-06-28 UY UY26809A patent/UY26809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 PE PE2001000651A patent/PE20030186A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366565A1 (en) | 2005-02-07 |
| UY26809A1 (es) | 2002-01-31 |
| AR031709A1 (es) | 2003-10-01 |
| PE20030186A1 (es) | 2003-03-23 |
| TR200202702T2 (tr) | 2004-12-21 |
| KR20030014407A (ko) | 2003-02-17 |
| CN1443187A (zh) | 2003-09-17 |
| IL152890A0 (en) | 2003-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7001911B2 (en) | Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function | |
| ES2319511T3 (es) | Moduladores ciclicos fusionados de la funcion del receptor nuclear de hormonas. | |
| JP4966477B2 (ja) | 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターである、縮合複素環式スクシンイミド化合物およびその類縁体 | |
| EP1458723B1 (en) | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function | |
| US7378426B2 (en) | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 | |
| US7141578B2 (en) | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function | |
| US20050124625A1 (en) | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function | |
| JP2004515462A (ja) | 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物 | |
| TW200407324A (en) | Bicyclic modulators of androgen receptor function | |
| AU2001269943A1 (en) | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function | |
| US6953679B2 (en) | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof | |
| CZ20024250A3 (cs) | Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu | |
| RU2298554C2 (ru) | Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения |