JPH06345714A - ウレア誘導体及びその塩 - Google Patents
ウレア誘導体及びその塩Info
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- JPH06345714A JPH06345714A JP14082693A JP14082693A JPH06345714A JP H06345714 A JPH06345714 A JP H06345714A JP 14082693 A JP14082693 A JP 14082693A JP 14082693 A JP14082693 A JP 14082693A JP H06345714 A JPH06345714 A JP H06345714A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子を有することのある低級アルキル基、ハロゲ
ン原子を有することのある低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基をそれぞ
れ示す。またＲ４は水素原子を、Ｒ５は水素原子又は低
級アルキル基を示すか又はＲ４及びＲ５は両者が互いに
結合してエチレン鎖で環を形成してもよい。〕で表わさ
れるウレア誘導体。 【効果】 このウレア誘導体は、ステロール生合成阻害
活性及び脂肪酸生合成阻害活性を有し、抗脂血症剤等と
して有用である。
ロゲン原子を有することのある低級アルキル基、ハロゲ
ン原子を有することのある低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基をそれぞ
れ示す。またＲ４は水素原子を、Ｒ５は水素原子又は低
級アルキル基を示すか又はＲ４及びＲ５は両者が互いに
結合してエチレン鎖で環を形成してもよい。〕で表わさ
れるウレア誘導体。 【効果】 このウレア誘導体は、ステロール生合成阻害
活性及び脂肪酸生合成阻害活性を有し、抗脂血症剤等と
して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なウレア誘導体、よ
り詳しくは脂肪酸合成阻害作用及びコレステロール合成
阻害作用を合せ持つ点で殊に抗高脂血症剤として有用な
上記化合物に関する。
り詳しくは脂肪酸合成阻害作用及びコレステロール合成
阻害作用を合せ持つ点で殊に抗高脂血症剤として有用な
上記化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のウレア誘導体は文献未載の新規
化合物である。しかして、従来脂肪酸合成阻害作用及び
コレステロール合成阻害作用を有する化合物としては、
例えば特開平２−５６４５２号公報や特開平３−２７５
６６６号公報等に記載のフェニルカルボン酸誘導体が知
られているが、上記両作用を充分に満足できる程度に合
せ持つ化合物は知られていない。
化合物である。しかして、従来脂肪酸合成阻害作用及び
コレステロール合成阻害作用を有する化合物としては、
例えば特開平２−５６４５２号公報や特開平３−２７５
６６６号公報等に記載のフェニルカルボン酸誘導体が知
られているが、上記両作用を充分に満足できる程度に合
せ持つ化合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、脂肪
酸合成阻害作用及びコレステロール合成阻害作用を合せ
持ち、殊に抗高脂血症剤として有用な化合物を提供する
点にある。
酸合成阻害作用及びコレステロール合成阻害作用を合せ
持ち、殊に抗高脂血症剤として有用な化合物を提供する
点にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるウレア誘導体及びその塩が提供さ
れる。
式（１）で表わされるウレア誘導体及びその塩が提供さ
れる。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって
水素原子、ハロゲン原子を有することのある低級アルキ
ル基、ハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。またＲ4は水素原子を、Ｒ5 は水
素原子又は低級アルキル基を示すか又はＲ4 及びＲ5 は
両者が互いに結合してエチレン鎖で環を形成してもよ
い。〕 本発明化合物は、脂肪酸合成阻害作用及びコレステロー
ル合成阻害作用を合せ持ち、殊に抗高脂血症剤、動脈硬
化症予防及び治療剤、抗肥満薬等の医薬品として有用で
ある。
水素原子、ハロゲン原子を有することのある低級アルキ
ル基、ハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。またＲ4は水素原子を、Ｒ5 は水
素原子又は低級アルキル基を示すか又はＲ4 及びＲ5 は
両者が互いに結合してエチレン鎖で環を形成してもよ
い。〕 本発明化合物は、脂肪酸合成阻害作用及びコレステロー
ル合成阻害作用を合せ持ち、殊に抗高脂血症剤、動脈硬
化症予防及び治療剤、抗肥満薬等の医薬品として有用で
ある。
【０００７】上記一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 で定義される各基及び本明細書中に記載の
各基は、具体的にはそれぞれ次の通りである。
Ｒ4 及びＲ5 で定義される各基及び本明細書中に記載の
各基は、具体的にはそれぞれ次の通りである。
【０００８】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状低
級アルキル基を例示できる。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状低
級アルキル基を例示できる。
【０００９】ハロゲン原子を有する低級アルキル基とし
ては、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチ
ル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモ
メチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、２−フルオロエチル、１，２−ジクロロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−クロロ−２−
フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピ
ル、３，３，３−トリクロロプロピル、４−クロロブチ
ル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル、３−ク
ロロ−２−メチルプロピル基等のハロゲン原子を１〜３
個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
例示できる。
ては、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチ
ル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモ
メチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、２−フルオロエチル、１，２−ジクロロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−クロロ−２−
フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピ
ル、３，３，３−トリクロロプロピル、４−クロロブチ
ル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル、３−ク
ロロ−２−メチルプロピル基等のハロゲン原子を１〜３
個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
例示できる。
【００１０】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、ｎ−ブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基を例示できる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、ｎ−ブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基を例示できる。
【００１１】ハロゲン原子を有する低級アルコキシ基と
しては、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨー
ドメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジ
ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメト
キシ、トリブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、２
−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−フルオロ
エトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、２，２−ジフル
オロエトキシ、１−クロロ−２−フルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリ
クロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３
−トリクロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、５−ク
ロロペンチルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ、３−
クロロ−２−メチルプロピルオキシ基等のハロゲン原子
の１〜３個を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基を例示できる。
しては、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨー
ドメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジ
ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメト
キシ、トリブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、２
−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−フルオロ
エトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、２，２−ジフル
オロエトキシ、１−クロロ−２−フルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリ
クロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３
−トリクロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、５−ク
ロロペンチルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ、３−
クロロ−２−メチルプロピルオキシ基等のハロゲン原子
の１〜３個を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基を例示できる。
【００１２】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【００１３】本発明の上記一般式（１）で表わされる化
合物の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物の
塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩や、
アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジ
ン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミ
ン類等の有機化合物の塩を例示できる。
合物の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物の
塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩や、
アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジ
ン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミ
ン類等の有機化合物の塩を例示できる。
【００１４】以下、本発明の上記一般式（１）で表され
るウレア誘導体の製造方法につき反応工程式を挙げて詳
述すれば、該化合物は例えば下記Ａ法及びＢ法に示すご
とき方法により製造することができる。之等各方法にお
いて、原料として使用される一般式（ＩＩ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表わされる各化合物は、公知
の入手容易な化合物であるか公知の合成法により製造す
ることができる〔例えばJournal of Medicinal Chemist
ry, 31, 2136 (1988) 、J.Amer.Chem.Soc., 76, 936 (1
954)、J.Amer.Chem.Soc., 72, 1655 (1950) 等参照〕。
るウレア誘導体の製造方法につき反応工程式を挙げて詳
述すれば、該化合物は例えば下記Ａ法及びＢ法に示すご
とき方法により製造することができる。之等各方法にお
いて、原料として使用される一般式（ＩＩ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表わされる各化合物は、公知
の入手容易な化合物であるか公知の合成法により製造す
ることができる〔例えばJournal of Medicinal Chemist
ry, 31, 2136 (1988) 、J.Amer.Chem.Soc., 76, 936 (1
954)、J.Amer.Chem.Soc., 72, 1655 (1950) 等参照〕。
【００１５】
【化３】
【００１６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同
じ。〕 上記反応工程式における各工程は、より詳しくは以下の
ごとくして実施される。
じ。〕 上記反応工程式における各工程は、より詳しくは以下の
ごとくして実施される。
【００１７】（工程１）一般式（ＩＩ）で表わされる公
知化合物と２−クロロエチルアミンとを反応させること
により一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。本
反応は通常適当な溶媒中で行なわれ、該溶媒としては反
応に悪影響を与えない各種のもの、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
知化合物と２−クロロエチルアミンとを反応させること
により一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。本
反応は通常適当な溶媒中で行なわれ、該溶媒としては反
応に悪影響を与えない各種のもの、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
【００１８】反応は、一般式（ＩＩ）の化合物に対して
２−クロロエチルアミンを１〜３倍モル量程度用いて行
なわれ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好まし
くは１０℃〜８０℃程度とするのがよく、反応時間は
０．１〜６時間程度、好ましくは０．５〜２時間程度と
するのがよい。本反応により得られる一般式（ＩＩＩ）
の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続く工
程２に利用することができる。
２−クロロエチルアミンを１〜３倍モル量程度用いて行
なわれ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好まし
くは１０℃〜８０℃程度とするのがよく、反応時間は
０．１〜６時間程度、好ましくは０．５〜２時間程度と
するのがよい。本反応により得られる一般式（ＩＩＩ）
の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続く工
程２に利用することができる。
【００１９】（工程２）一般式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物を適当な溶媒中、塩基性化合物と反応させること
により一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る。ここ
で溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等
の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
化合物を適当な溶媒中、塩基性化合物と反応させること
により一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る。ここ
で溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等
の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
【００２０】また塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。之等
の塩基性化合物は、通常一般式（ＩＩＩ）の化合物に対
して１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量
程度用いられる。反応は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好
ましくは０℃〜８０℃程度の温度条件下に、０．５〜４
８時間程度、好ましくは１〜２０時間程度を要して実施
される。本反応により得られる一般式（ＩＶ）の化合物
は、単離し、又は単離することなく引き続く工程３に利
用することができる。
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。之等
の塩基性化合物は、通常一般式（ＩＩＩ）の化合物に対
して１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量
程度用いられる。反応は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好
ましくは０℃〜８０℃程度の温度条件下に、０．５〜４
８時間程度、好ましくは１〜２０時間程度を要して実施
される。本反応により得られる一般式（ＩＶ）の化合物
は、単離し、又は単離することなく引き続く工程３に利
用することができる。
【００２１】（工程３）一般式（ＩＶ）で表わされる化
合物と一般式（Ｖ）で表わされる化合物とを適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に反応させることにより一般
式（１ａ）で表わされる本発明化合物を得る。ここで溶
媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等の
非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
合物と一般式（Ｖ）で表わされる化合物とを適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に反応させることにより一般
式（１ａ）で表わされる本発明化合物を得る。ここで溶
媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等の
非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
【００２２】また塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。之等
の塩基性化合物は、通常一般式（ＩＶ）の化合物に対し
て１〜５倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量程度
用いられる。また一般式（Ｖ）の化合物は一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物に対して１〜２倍モル量程度用いられるの
が適当である。反応は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好ま
しくは０〜８０℃程度の温度条件下に、０．５〜４８時
間程度、好ましくは１〜２０時間程度を要して実施され
る。
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。之等
の塩基性化合物は、通常一般式（ＩＶ）の化合物に対し
て１〜５倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量程度
用いられる。また一般式（Ｖ）の化合物は一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物に対して１〜２倍モル量程度用いられるの
が適当である。反応は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好ま
しくは０〜８０℃程度の温度条件下に、０．５〜４８時
間程度、好ましくは１〜２０時間程度を要して実施され
る。
【００２３】上記で得られる一般式（１ａ）の化合物
中、Ｒ3 が低級アルキル基である化合物は、適当な不活
性溶媒中でこれに酸性化合物又は塩基性化合物を作用さ
せ、公知慣用の加水分解反応を行なうことによって、Ｒ
3 が水素原子である対応する本発明化合物に導くことが
できる。ここで不活性溶媒としては、反応に悪影響を与
えない各種のもの、例えばジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アニソール等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、
ピペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、酢
酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒や二硫化炭素、酢酸、
水等及び水と上記各種有機溶媒との混合溶媒等を使用で
きる。
中、Ｒ3 が低級アルキル基である化合物は、適当な不活
性溶媒中でこれに酸性化合物又は塩基性化合物を作用さ
せ、公知慣用の加水分解反応を行なうことによって、Ｒ
3 が水素原子である対応する本発明化合物に導くことが
できる。ここで不活性溶媒としては、反応に悪影響を与
えない各種のもの、例えばジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アニソール等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、
ピペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、酢
酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒や二硫化炭素、酢酸、
水等及び水と上記各種有機溶媒との混合溶媒等を使用で
きる。
【００２４】また酸性化合物としては、例えば無水塩化
アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化ほう
素、三弗化ほう素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等の
ルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有
機酸、酸型イオン交換樹脂等を使用できる。更に塩基性
化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリブチル
アミン等のトリアルキルアミン類、ピリジン、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、７，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基性
化合物及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基性化合
物を使用できる。
アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化ほう
素、三弗化ほう素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等の
ルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有
機酸、酸型イオン交換樹脂等を使用できる。更に塩基性
化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリブチル
アミン等のトリアルキルアミン類、ピリジン、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、７，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基性
化合物及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基性化合
物を使用できる。
【００２５】上記酸性化合物及び塩基性化合物の使用量
は、通常一般式（１ａ）の化合物に対して１〜１００倍
モル量程度、好ましくは１〜２０倍モル量程度とするの
がよい。反応は通常−２０℃〜１５０℃程度、好ましく
は−１０℃〜１２０℃程度の温度条件下に、０．５〜４
８時間程度、好ましくは１〜２４時間程度を要して実施
される。
は、通常一般式（１ａ）の化合物に対して１〜１００倍
モル量程度、好ましくは１〜２０倍モル量程度とするの
がよい。反応は通常−２０℃〜１５０℃程度、好ましく
は−１０℃〜１２０℃程度の温度条件下に、０．５〜４
８時間程度、好ましくは１〜２４時間程度を要して実施
される。
【００２６】
【化４】
【００２７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は前記
に同じ。Ｒ3'は低級アルキル基を示す。〕 一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表わさ
れる化合物において、Ｒ3'で示される低級アルキル基と
しては、前記例示のものと同様のものを例示できる。
に同じ。Ｒ3'は低級アルキル基を示す。〕 一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表わさ
れる化合物において、Ｒ3'で示される低級アルキル基と
しては、前記例示のものと同様のものを例示できる。
【００２８】上記反応工程式における各工程は、より詳
細には以下のごとくして実施できる。
細には以下のごとくして実施できる。
【００２９】（工程１）一般式（ＶＩ）で表わされる公
知化合物と２，２−ジエトキシ−１−クロロエタンと
を、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に反応させる
ことにより一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得
る。ここで溶媒としては反応に悪影響を与えない各種の
もの、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭ
ＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
知化合物と２，２−ジエトキシ−１−クロロエタンと
を、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に反応させる
ことにより一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得
る。ここで溶媒としては反応に悪影響を与えない各種の
もの、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、ＤＭＦ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭ
ＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
【００３０】また塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属等の無機塩基性化合物を使用できる。
【００３１】反応は、一般式（ＶＩ）の化合物に対して
２，２−ジエトキシ−１−クロロエタンを１〜５倍モル
量程度用いて行なわれ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温
度程度、好ましくは１０℃〜１００℃程度とされ、反応
時間は１〜４８時間程度、好ましくは３〜２４時間程度
とされるのがよい。本反応により得られる一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続
く工程２に利用することができる。
２，２−ジエトキシ−１−クロロエタンを１〜５倍モル
量程度用いて行なわれ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温
度程度、好ましくは１０℃〜１００℃程度とされ、反応
時間は１〜４８時間程度、好ましくは３〜２４時間程度
とされるのがよい。本反応により得られる一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続
く工程２に利用することができる。
【００３２】（工程２）一般式（ＶＩＩ）で表わされる
化合物を適当な溶媒中、酸性化合物と反応させることに
より一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。こ
こで溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のも
の、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン
類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、
アセトニトリル、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒や
二硫化炭素、酢酸、水等や、水と之等各種の有機溶媒と
の混合溶媒等を使用できる。
化合物を適当な溶媒中、酸性化合物と反応させることに
より一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。こ
こで溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のも
の、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン
類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、
アセトニトリル、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒や
二硫化炭素、酢酸、水等や、水と之等各種の有機溶媒と
の混合溶媒等を使用できる。
【００３３】また酸性化合物としては、例えば無水塩化
アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化ほう
素、三弗化ほう素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等の
ルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有
機酸、酸型イオン交換樹脂等を使用できる。
アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化ほう
素、三弗化ほう素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等の
ルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有
機酸、酸型イオン交換樹脂等を使用できる。
【００３４】反応は、一般式（ＶＩＩ）の化合物に対し
て酸性化合物を１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜
３倍モル量程度使用して、０℃〜溶媒の沸点温度程度
の、好ましくは０℃〜１００℃程度の温度条件下に、
０．５〜４８時間程度、好ましくは１〜２４時間程度を
要して実施される。本反応により得られる一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続
く工程３に利用することができる。
て酸性化合物を１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜
３倍モル量程度使用して、０℃〜溶媒の沸点温度程度
の、好ましくは０℃〜１００℃程度の温度条件下に、
０．５〜４８時間程度、好ましくは１〜２４時間程度を
要して実施される。本反応により得られる一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物は、単離し、又は単離することなく引き続
く工程３に利用することができる。
【００３５】（工程３）一般式（ＶＩＩＩ）で表わされ
る化合物を適当な溶媒中、一般式（ＩＸ）で表わされる
化合物と反応させ、反応物を単離することなく、これに
還元剤を反応させることにより一般式（Ｘ）で表わされ
る化合物を得る。ここで溶媒としては反応に悪影響を与
えない各種のもの、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類等を単独で又は混合して
使用できる。また還元剤としては水素化ほう素ナトリウ
ム、水素化シアノほう素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の金属水素化物、好ましくは水素化ほう素
ナトリウムを使用できる。
る化合物を適当な溶媒中、一般式（ＩＸ）で表わされる
化合物と反応させ、反応物を単離することなく、これに
還元剤を反応させることにより一般式（Ｘ）で表わされ
る化合物を得る。ここで溶媒としては反応に悪影響を与
えない各種のもの、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類等を単独で又は混合して
使用できる。また還元剤としては水素化ほう素ナトリウ
ム、水素化シアノほう素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の金属水素化物、好ましくは水素化ほう素
ナトリウムを使用できる。
【００３６】反応は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に対
して一般式（ＩＸ）の化合物を１〜３倍モル量程度用い
且つ還元剤を１〜２倍モル量程度用い、反応温度０℃〜
６０℃程度、好ましくは０℃〜４０℃程度で、反応時間
１〜２４時間程度、好ましくは５〜１２時間程度で実施
される。本反応により得られる一般式（ＸＩ）の化合物
は、単離し、又は単離することなく引き続く工程４に利
用することができる。
して一般式（ＩＸ）の化合物を１〜３倍モル量程度用い
且つ還元剤を１〜２倍モル量程度用い、反応温度０℃〜
６０℃程度、好ましくは０℃〜４０℃程度で、反応時間
１〜２４時間程度、好ましくは５〜１２時間程度で実施
される。本反応により得られる一般式（ＸＩ）の化合物
は、単離し、又は単離することなく引き続く工程４に利
用することができる。
【００３７】（工程４）一般式（Ｘ）で表わされる化合
物と一般式（ＩＩ）で表わされる化合物とを適当な溶媒
中で反応させることにより一般式（１ｂ）で表わされる
本発明化合物を得る。ここで溶媒としては反応に悪影響
を与えない各種のもの、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケ
トン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセ
トニトリル、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒を使用
できる。反応は、一般式（Ｘ）の化合物に対して一般式
（ＩＩ）の化合物を１〜３倍モル量程度用いて行なわ
れ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好ましくは
１０℃〜８０℃程度、反応時間は１〜２４時間程度、好
ましくは３〜１２時間程度とされるのが適当である。
物と一般式（ＩＩ）で表わされる化合物とを適当な溶媒
中で反応させることにより一般式（１ｂ）で表わされる
本発明化合物を得る。ここで溶媒としては反応に悪影響
を与えない各種のもの、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケ
トン類、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセ
トニトリル、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒を使用
できる。反応は、一般式（Ｘ）の化合物に対して一般式
（ＩＩ）の化合物を１〜３倍モル量程度用いて行なわ
れ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度程度、好ましくは
１０℃〜８０℃程度、反応時間は１〜２４時間程度、好
ましくは３〜１２時間程度とされるのが適当である。
【００３８】上記で得られる一般式（１ｂ）の化合物
中、Ｒ3 が低級アルキル基である化合物は、適当な不活
性溶媒中でこれに酸性化合物又は塩基性化合物を作用さ
せ、公知慣用の加水分解反応を行なうことによって、Ｒ
3 が水素原子である対応する本発明化合物に導くことが
できる。この加水分解反応は前述したＡ法と同様にして
実施することができる。
中、Ｒ3 が低級アルキル基である化合物は、適当な不活
性溶媒中でこれに酸性化合物又は塩基性化合物を作用さ
せ、公知慣用の加水分解反応を行なうことによって、Ｒ
3 が水素原子である対応する本発明化合物に導くことが
できる。この加水分解反応は前述したＡ法と同様にして
実施することができる。
【００３９】上記それぞれの工程における目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、濃縮、濾過、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等を採用できる。
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、濃縮、濾過、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等を採用できる。
【００４０】また、かくして得られる本発明化合物は、
これに常法に従い適当な塩基性化合物を作用させること
により容易に薬学的に許容される塩基塩とすることがで
きる。
これに常法に従い適当な塩基性化合物を作用させること
により容易に薬学的に許容される塩基塩とすることがで
きる。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するために、
参考例及び実施例を挙げる。
参考例及び実施例を挙げる。
【００４２】
【参考例１】 １−（４−クロロフェニル）−２−イミ
ダゾリジノン（表１・化合物番号Ａ）の合成 ２−クロロエチルアミン５．１ｇのジエチルエーテル４
０ｍｌ溶液に、氷冷下、４−クロロフェニルイソシアネ
ート４．０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を滴下した。室温に
て３０分間攪拌後、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、
析出する結晶を濾取した。得られた結晶をＴＨＦ５５ｍ
ｌに溶解し、６０％−水素化ナトリウム１．４ｇを氷冷
下に添加し、更に室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、水１０ｍｌ、次いで２規定塩酸１０ｍｌを加え
て析出する結晶を濾取した。更にｎ−ヘキサン２０ｍｌ
で洗浄して、標記化合物４．４ｇ（収率９８％）を得
た。
ダゾリジノン（表１・化合物番号Ａ）の合成 ２−クロロエチルアミン５．１ｇのジエチルエーテル４
０ｍｌ溶液に、氷冷下、４−クロロフェニルイソシアネ
ート４．０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を滴下した。室温に
て３０分間攪拌後、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、
析出する結晶を濾取した。得られた結晶をＴＨＦ５５ｍ
ｌに溶解し、６０％−水素化ナトリウム１．４ｇを氷冷
下に添加し、更に室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、水１０ｍｌ、次いで２規定塩酸１０ｍｌを加え
て析出する結晶を濾取した。更にｎ−ヘキサン２０ｍｌ
で洗浄して、標記化合物４．４ｇ（収率９８％）を得
た。
【００４３】
【参考例２】適当な出発原料を用いて、参考例１と同様
にして表１に示す化合物番号Ｂ〜Ｋのそれぞれを合成し
た。
にして表１に示す化合物番号Ｂ〜Ｋのそれぞれを合成し
た。
【００４４】表１には、上記で合成された各化合物の構
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【参考例３】 ４−（２，２−ジエトキシエトキシ）安
息香酸メチルの合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル４．５６ｇのＤＭＦ５０
ｍｌ溶液に炭酸カリウム４．５６ｇ、次いで２，２−ジ
エトキシ−１−クロロエタン４．５８ｇのＤＭＦ１０ｍ
ｌ溶液を滴下した。９０℃加熱下に２４時間攪拌し、ジ
エチルエーテル５０ｍｌで抽出し、水５０ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、
得られる反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製
して、透明油状の標記化合物５．７１ｇ（収率３６％）
を得た。
息香酸メチルの合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル４．５６ｇのＤＭＦ５０
ｍｌ溶液に炭酸カリウム４．５６ｇ、次いで２，２−ジ
エトキシ−１−クロロエタン４．５８ｇのＤＭＦ１０ｍ
ｌ溶液を滴下した。９０℃加熱下に２４時間攪拌し、ジ
エチルエーテル５０ｍｌで抽出し、水５０ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、
得られる反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製
して、透明油状の標記化合物５．７１ｇ（収率３６％）
を得た。
【００４７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ １．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９−３．８
６（４Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．５６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６（４Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．５６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００４８】
【参考例４】 ４−ホルミルメトキシ安息香酸メチルの
合成 参考例３で得られた４−（２，２−ジエトキシエトキ
シ）安息香酸メチル５．７ｇのエタノール４０ｍｌ溶液
に２規定塩酸１５ｍｌを加え、９０℃加熱下に１８時間
攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチル５０ｍｌ
で抽出し、次いで飽和重曹水３０ｍｌにて洗浄した。硫
酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られ
る反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し
て、白色結晶の標記化合物３．０８ｇ（収率７４％）を
得た。
合成 参考例３で得られた４−（２，２−ジエトキシエトキ
シ）安息香酸メチル５．７ｇのエタノール４０ｍｌ溶液
に２規定塩酸１５ｍｌを加え、９０℃加熱下に１８時間
攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチル５０ｍｌ
で抽出し、次いで飽和重曹水３０ｍｌにて洗浄した。硫
酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られ
る反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し
て、白色結晶の標記化合物３．０８ｇ（収率７４％）を
得た。
【００４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．９
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）
【００５０】
【参考例５】 ４−（Ｎ−メチル−アミノエトキシ）安
息香酸エチルの合成 参考例４で得られた４−ホルミルメトキシ安息香酸メチ
ル１．０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に４０％−メチル
アミン水溶液１８６ｍｇを滴下し、室温にて３０分間攪
拌した。氷冷下に水素化ほう素ナトリウム２３６ｍｇを
添加し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃
縮し、ジクロロメタン５０ｍｌにて抽出した。水３０ｍ
ｌ、次いで飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝１０／１）にて精製して、透明油状の
標記化合物０．１８ｇ（収率１６％）を得た。
息香酸エチルの合成 参考例４で得られた４−ホルミルメトキシ安息香酸メチ
ル１．０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に４０％−メチル
アミン水溶液１８６ｍｇを滴下し、室温にて３０分間攪
拌した。氷冷下に水素化ほう素ナトリウム２３６ｍｇを
添加し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃
縮し、ジクロロメタン５０ｍｌにて抽出した。水３０ｍ
ｌ、次いで飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝１０／１）にて精製して、透明油状の
標記化合物０．１８ｇ（収率１６％）を得た。
【００５１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，
ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００５２】
【参考例６】 ４−（Ｎ−ブチル−アミノエトキシ）安
息香酸エチルの合成 参考例４で得られた４−ホルミルメトキシ安息香酸メチ
ル１．０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液にＮ−ブチルアミ
ン０．３８ｇを滴下し、室温にて３０分間攪拌した。氷
冷下に水素化ほう素ナトリウム２３６ｍｇを添加し、室
温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタン５０ｍｌにて抽出した。水３０ｍｌ、次いで
飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧留去し、得られる反応混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝２０／１）にて精製して、透明油状の標記化合物
１．３ｇ（収率６４％）を得た。
息香酸エチルの合成 参考例４で得られた４−ホルミルメトキシ安息香酸メチ
ル１．０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液にＮ−ブチルアミ
ン０．３８ｇを滴下し、室温にて３０分間攪拌した。氷
冷下に水素化ほう素ナトリウム２３６ｍｇを添加し、室
温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタン５０ｍｌにて抽出した。水３０ｍｌ、次いで
飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧留去し、得られる反応混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝２０／１）にて精製して、透明油状の標記化合物
１．３ｇ（収率６４％）を得た。
【００５３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ）、
２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ）、
２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）
【００５４】
【実施例１】 ４−〔１−（４−クロロフェニル）−２
−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸メチ
ル（表２・化合物番号１）の合成 ６０％−水素化ナトリウム０．３６ｇのＤＭＦ１０ｍｌ
懸濁液に、参考例１で得られた１−（４−クロロフェニ
ル）−２−イミダゾリジノン１．２ｇを加え、室温で３
０分間攪拌した。次いで氷冷下に、４−クロロエトキシ
安息香酸メチル１．３ｇのＤＭＦ／ＴＨＦ（２／１）混
合溶液６ｍｌを滴下し、氷冷下に３０分間、次いで室温
で１８時間攪拌した。氷水３０ｍｌを加え、酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（２／１）混合溶媒３０ｍｌにて抽出
し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒を減圧留去した。これにジエチルエーテ
ル１０ｍｌを加え結晶を濾取して、標記化合物０．５９
ｇ（収率２６％）を得た。
−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸メチ
ル（表２・化合物番号１）の合成 ６０％−水素化ナトリウム０．３６ｇのＤＭＦ１０ｍｌ
懸濁液に、参考例１で得られた１−（４−クロロフェニ
ル）−２−イミダゾリジノン１．２ｇを加え、室温で３
０分間攪拌した。次いで氷冷下に、４−クロロエトキシ
安息香酸メチル１．３ｇのＤＭＦ／ＴＨＦ（２／１）混
合溶液６ｍｌを滴下し、氷冷下に３０分間、次いで室温
で１８時間攪拌した。氷水３０ｍｌを加え、酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（２／１）混合溶媒３０ｍｌにて抽出
し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒を減圧留去した。これにジエチルエーテ
ル１０ｍｌを加え結晶を濾取して、標記化合物０．５９
ｇ（収率２６％）を得た。
【００５５】
【実施例２】参考例２で得られた表１に示す各化合物
（化合物番号Ｂ〜Ｋ）のそれぞれを出発原料として用い
て、実施例１と同様にして表２に示す各化合物（化合物
番号２〜１１）を合成した。
（化合物番号Ｂ〜Ｋ）のそれぞれを出発原料として用い
て、実施例１と同様にして表２に示す各化合物（化合物
番号２〜１１）を合成した。
【００５６】表２には、上記で合成された各化合物の構
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
【００５７】
【表２】
【００５８】
【実施例３】 ４−〔１−（４−クロロフェニル）−２
−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸（表
３・化合物番号１２）の合成 実施例１で得られた４−〔１−（４−クロロフェニル）
−２−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸
メチル０．４ｇを、酢酸６ｍｌ及び濃塩酸２ｍｌの混液
中で、９０℃下に１８時間加熱攪拌した。冷後、ジエチ
ルエーテル１０ｍｌを加え、析出する結晶を濾取して、
標記化合物３５４ｍｇ（収率９１％）を得た。
−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸（表
３・化合物番号１２）の合成 実施例１で得られた４−〔１−（４−クロロフェニル）
−２−イミダゾリジノン−３−イル〕エトキシ安息香酸
メチル０．４ｇを、酢酸６ｍｌ及び濃塩酸２ｍｌの混液
中で、９０℃下に１８時間加熱攪拌した。冷後、ジエチ
ルエーテル１０ｍｌを加え、析出する結晶を濾取して、
標記化合物３５４ｍｇ（収率９１％）を得た。
【００５９】
【実施例４】実施例２で得られた表２に示す各化合物
（化合物番号２〜１１）のそれぞれを出発原料として用
いて、実施例３と同様にして表３に示す各化合物（化合
物番号１３〜２２）を合成した。
（化合物番号２〜１１）のそれぞれを出発原料として用
いて、実施例３と同様にして表３に示す各化合物（化合
物番号１３〜２２）を合成した。
【００６０】表３には、上記で合成された各化合物の構
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
【００６１】
【表３】
【００６２】
【実施例５】 １−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−３−（４−カルボキシフェノキシエチル）ウレア
（表４・化合物番号２３）の合成 参考例５で得られた４−（Ｎ−メチル−アミノエトキ
シ）安息香酸エチル０．１８ｇのベンゼン５ｍｌ溶液
に、イソシアン酸−４−クロロフェニル１２３ｍｇを加
え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセ
トン／ジクロロメタン＝１／１０）にて精製して、黄色
アモルファスの１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−３−（４−エトキシカルボキシフェノキシエチル）
ウレア０．３２ｇを得た。
ル−３−（４−カルボキシフェノキシエチル）ウレア
（表４・化合物番号２３）の合成 参考例５で得られた４−（Ｎ−メチル−アミノエトキ
シ）安息香酸エチル０．１８ｇのベンゼン５ｍｌ溶液
に、イソシアン酸−４−クロロフェニル１２３ｍｇを加
え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセ
トン／ジクロロメタン＝１／１０）にて精製して、黄色
アモルファスの１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−３−（４−エトキシカルボキシフェノキシエチル）
ウレア０．３２ｇを得た。
【００６３】これをエタノール２０ｍｌに溶解し、得ら
れる溶液に１０規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを滴
下した。室温にて１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に濃縮
し、水５０ｍｌにて抽出、濾過した。これに６規定塩酸
を加えて析出する結晶を濾取し、水、次いでジエチルエ
ーテルにて洗浄した。かくして白色結晶の標記化合物２
７０ｍｇ（収率９６％）を得た。
れる溶液に１０規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを滴
下した。室温にて１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に濃縮
し、水５０ｍｌにて抽出、濾過した。これに６規定塩酸
を加えて析出する結晶を濾取し、水、次いでジエチルエ
ーテルにて洗浄した。かくして白色結晶の標記化合物２
７０ｍｇ（収率９６％）を得た。
【００６４】
【実施例６】 １−（４−クロロフェニル）−３−ブチ
ル−３−（４−カルボキシフェノキシエチル）ウレア
（表４・化合物番号２４）の合成 参考例６で得られた４−（Ｎ−ブチル−アミノエトキ
シ）安息香酸エチル０．７４ｇのベンゼン１５ｍｌ溶液
に、イソシアン酸−４−クロロフェニル４１５ｍｇを加
え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製して、無色
油状の１−（４−クロロフェニル）−３−ブチル−３−
（４−エトキシカルボキシフェノキシエチル）ウレア
１．３ｇを得た。
ル−３−（４−カルボキシフェノキシエチル）ウレア
（表４・化合物番号２４）の合成 参考例６で得られた４−（Ｎ−ブチル−アミノエトキ
シ）安息香酸エチル０．７４ｇのベンゼン１５ｍｌ溶液
に、イソシアン酸−４−クロロフェニル４１５ｍｇを加
え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製して、無色
油状の１−（４−クロロフェニル）−３−ブチル−３−
（４−エトキシカルボキシフェノキシエチル）ウレア
１．３ｇを得た。
【００６５】これをエタノール３０ｍｌに溶解し、溶液
に１０規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを滴下した。
室温にて１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に濃縮し、水５
０ｍｌにて抽出、濾過した。これに６規定塩酸を加えて
析出する結晶を濾取し、水、次いでジエチルエーテルに
て洗浄した。かくして白色結晶の標記化合物９７０ｍｇ
（収率９２％）を得た。
に１０規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを滴下した。
室温にて１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に濃縮し、水５
０ｍｌにて抽出、濾過した。これに６規定塩酸を加えて
析出する結晶を濾取し、水、次いでジエチルエーテルに
て洗浄した。かくして白色結晶の標記化合物９７０ｍｇ
（収率９２％）を得た。
【００６６】表４には、上記で合成された各化合物の構
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
造と共に、収率（％）、融点（℃）、ＦＷ及び元素分析
値を示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】
【実験例１】ラット肝切片を用いたステロール及び脂肪
酸生合成系に対する本発明化合物の効果 文献記載の方法〔Eur.J.Biochem., 77, 31-36, (1977)
〕を参考として、以下の操作に従い本実験を行なっ
た。
酸生合成系に対する本発明化合物の効果 文献記載の方法〔Eur.J.Biochem., 77, 31-36, (1977)
〕を参考として、以下の操作に従い本実験を行なっ
た。
【００６９】即ち、ウィスター系雄性ラット（体重約２
００ｇ）を断頭致死させ、速やかに肝臓を摘出し、氷冷
したクレブス−リンゲル（Krebs-Ringer）重炭酸緩衝液
で充分に灌流した。〔１−14Ｃ〕酢酸（２μＣｉ／２μ
モル）及び各種濃度に調製した各供試化合物を含むクレ
ブス−リンゲル重炭酸緩衝液１ｍｌ中に、肝切片１００
ｍｇを加え、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 混合ガス中で３７
℃下に２時間反応を行なった。冷後、石油エーテル２ｍ
ｌを加えて、ステロール画分を振盪抽出し、濃縮後、１
％ジギトニン溶液１ｍｌを加えた。静置後、遠心分離操
作により沈渣として得られるステロール画分を有機溶媒
で数回洗浄し、酢酸１ｍｌに溶解させた後、放射活性を
求めた。
００ｇ）を断頭致死させ、速やかに肝臓を摘出し、氷冷
したクレブス−リンゲル（Krebs-Ringer）重炭酸緩衝液
で充分に灌流した。〔１−14Ｃ〕酢酸（２μＣｉ／２μ
モル）及び各種濃度に調製した各供試化合物を含むクレ
ブス−リンゲル重炭酸緩衝液１ｍｌ中に、肝切片１００
ｍｇを加え、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 混合ガス中で３７
℃下に２時間反応を行なった。冷後、石油エーテル２ｍ
ｌを加えて、ステロール画分を振盪抽出し、濃縮後、１
％ジギトニン溶液１ｍｌを加えた。静置後、遠心分離操
作により沈渣として得られるステロール画分を有機溶媒
で数回洗浄し、酢酸１ｍｌに溶解させた後、放射活性を
求めた。
【００７０】供試化合物無添加の対照群の放射活性に対
して、これを５０％阻害する各供試化合物の濃度（ステ
ロール生合成阻害ＩＣ50値）を求めた。また同様の方法
により、上記操作の石油エーテル下層から塩酸処理によ
り得られる脂肪酸画分の放射活性を求め、同様にして脂
肪酸生合成阻害ＩＣ50値を算出した。
して、これを５０％阻害する各供試化合物の濃度（ステ
ロール生合成阻害ＩＣ50値）を求めた。また同様の方法
により、上記操作の石油エーテル下層から塩酸処理によ
り得られる脂肪酸画分の放射活性を求め、同様にして脂
肪酸生合成阻害ＩＣ50値を算出した。
【００７１】得られた結果を下記表５に示す。
【００７２】
【表５】
【００７３】該表より、本発明化合物はステロール生合
成阻害活性及び脂肪酸生合成阻害活性を有することが確
認された。
成阻害活性及び脂肪酸生合成阻害活性を有することが確
認された。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子を有することのある低級アルキル基、ハロゲ
ン原子を有することのある低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基をそれぞ
れ示す。またＲ4は水素原子を、Ｒ5 は水素原子又は低
級アルキル基を示すか又はＲ4 及びＲ5 は両者が互いに
結合してエチレン鎖で環を形成してもよい。〕で表わさ
れるウレア誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14082693A JPH06345714A (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | ウレア誘導体及びその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14082693A JPH06345714A (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | ウレア誘導体及びその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345714A true JPH06345714A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=15277625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14082693A Pending JPH06345714A (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | ウレア誘導体及びその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345714A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094810A3 (en) * | 2004-03-05 | 2006-01-12 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US7015345B2 (en) | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
| US7259174B2 (en) | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| US7501445B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-03-10 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| EP1534696A4 (en) * | 2002-07-25 | 2010-04-07 | Merck Sharp & Dohme | THERAPEUTIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDO MINIIDES |
| EP1899305B1 (en) * | 2005-06-17 | 2018-12-12 | Endorecherche Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
-
1993
- 1993-06-11 JP JP14082693A patent/JPH06345714A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501445B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-03-10 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| US7015345B2 (en) | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
| EP1534696A4 (en) * | 2002-07-25 | 2010-04-07 | Merck Sharp & Dohme | THERAPEUTIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDO MINIIDES |
| WO2005094810A3 (en) * | 2004-03-05 | 2006-01-12 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US7259174B2 (en) | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| EP1899305B1 (en) * | 2005-06-17 | 2018-12-12 | Endorecherche Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
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