JP2006525255A - 腫瘍阻害作用を有する抗−アンドロゲン性ピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
アンドロゲン受容体は、転写因子として作用するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲン受容体はアンドロゲンを結合し、それにより、それは安定化され、そしてすばやいタンパク質分解性変性から保護される。ホルモン結合の後、それは核中に輸送され、ここでそれは、プロモーター領域に存在する、いわゆるアンドロゲン−応答性DNA要素を結合することにより、一定の遺伝子を活性化する(D. J. Lamb など. Vitam. Horm. 2001,62, 199-230)。
US Re. 35956号に明白に開示される化合物は、抗−アンドロゲン作用を有するが、しかしヒト前立腺癌に起因する細胞においては、わずかな抗増殖性作用のみを有する。
従って、本発明の目的は、アンドロゲン−依存性良性又は悪性腫瘍の増殖を阻害するか、又はアンドロゲン−依存性増殖性疾患を改善するか又は治療することができる、高められた抗増殖性作用を有する生物学的利用できる経口抗−アンドロゲン化合物の製造にある。
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、(ピロリジン−1−イル)メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル橋を意味し;
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する]
で表わされるN−[ω−[3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル]アルキル]−置換されたピロリジン類により、本発明に従って達成される。
Xは、脱離基を意味する]
で表わされる化合物を、下記一般式III :
R1及びR2は一緒になって、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル橋を意味し;
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する]
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめる。
枝なしヒドロキシ−C1-C4−アルキル基は、ヒドロキシメチル- (HOCH2-), 2-ヒドロキシエチル- (HOCH2CH2-), 1-ヒドロキシエチル- [CH3CH(OH)-], 3-ヒドロキシプロピル- (HOCH2CH2CH2-), 2-ヒドロキシプロピル- [CH3CH(OH)CH2CH2-], 1-ヒドロキシプロピル- [CH3CH2CH(OH)-], 4-ヒドロキシブチル- (HOCH2CH2CH2CH2-), 3- ヒドロキシブチル-[CH3CH (OH)CH2CH2-], 2-ヒドロキシブチル-[CH3CH2CH(OH)CH2-] 又は1-ヒドロキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OH)-]基であり得る。
C1-C4−アルカノイル基は、例えばホルミル−、アセチル−、プロパノイル−、ブタノイル、又はイソ−ブタノイル基であり得る。
ハロゲンは、塩素、臭素又はヨウ素であり得、それにより、ヨウ素が好ましい。
スルホン酸エステル基は例えば、メシレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、トリフレート又はノナフレート基であり得る。
有機塩基は、第三アミン又はアミド塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンである。
下記チャプター“生成方法”下で言及される本発明の化合物の例1〜58が特に好ましい。
本発明の化合物を種々のモデルで試験した。本発明の一般式I の化合物は、この場合、それらが、前立腺腫瘍増殖を阻害し、高い、任意には経口生物利用能を同時に有し、そして任意には、アンドロゲン受容体を不安定化する、抗−アンドロゲン性作用を有する化合物であることにおいて区別される。
アンドロゲン受容体の活性に対する影響に対するインビトロ試験を、次の通りに行った:
ビカルタミド:N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
R1881:メチルトリエノロン、17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4、9、11−トリエン−3−オン;
CPA:シプロテロンアセテート、17−(アセチルオキシ)−6−クロロ−1β、2β−ジヒドロ−3’H−シクロプロパ[1,2]プレグナ−1、4、6−トリエン−3、20−ジオン。
増殖アッセイに関して、50μlのRPMI1640培地を含むマイクロタイタープレート(96ウェル)中、6000のLNCaP細胞/ウェル(Horoszewiczなど. Can- cer Res. 1983. 43, 1809-1817)を、5%CCSと共に増殖し、そしてモデル1におけるようにして培養する。24時間後、細胞は、培養培地において希釈された、2×−濃縮された試験物質50μlを受ける。溶媒濃度は、0.5%DMSOである。4日後、細胞は、さらに、培養培地において希釈された、1×−濃縮された試験物質100μlを受ける。7〜8日後、細胞の増殖速度を、クリスタルバイオレットアッセイ(Gillies など. Anal. Biochem. 1986,159, 109-113)により決定する。拮抗性を決定するために、物質処理を、0.1nモルのR1881(エタノール性溶液の1:1000希釈溶液)の存在下で行う。対照細胞は、0.5%のDMSOのみを受ける。作用性に関しては、細胞を試験物質(R1881を有さない)によってのみ処理する。
副生殖腺(前立腺及び精嚢)の機能及びサイズは、アンドロゲンに依存する。去勢された動物においては、それらの腺の増殖は、アンドロゲンの投与により誘発される。抗−アンドロゲンによる同時処理は、用量−依存性態様でこの増殖を阻害する。
結果は表5に示される。
本発明の試験された化合物は、比較物質CPA及びビカルタミドのように、マウスの精嚢に対して良好な抗−アンドロゲン性作用を示す。
本発明においては、本発明の例1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、11:4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び23:4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのインビボでの腫瘍増殖に対する作用を、マウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、1日1度、投与された。
本発明においては、インビボでの腫瘍増殖に対する本発明の化合物の作用を、2種の異なったマウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、全処理期間にわたって、1日1度、経口投与された。未処理の対照動物に比較して、腫瘍増殖の阻害が得られた。腫瘍増殖の遅延は、去勢されたマウスにおいて有意であることが示された。処理は十分に許容された。
両モデル(CWR22;LNCaP)においては、本発明の化合物による腫瘍増殖の阻害は、抗−アンドロゲンビカルタミドによる処理よりも卓越する。
本発明の化合物の薬物動力学を、例1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、及び11:4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルにおいて研究した。
25cm2の細胞培養フラスコにおいて、6mlのRPMI1640中、2×106個のLNCaP細胞(フェノールレッドを含まない)を、4mモルのグルタミン及び5%活性炭−処理された血清(CCS)と共に増殖し、そして湿潤雰囲気下で37℃及び5%CO2下で一晩、増培養する。次の日、細胞を、10又は1μモルの濃度での試験物質により処理し、それにより、溶媒の最終濃度は0.5%DMSOである。対照として、細胞を、0.5%のDMSOによってのみ処理する。24時間のインキュベーションの後、培地を、物質の新規投与により変え、そしてさらに24時間インキュベートする。
本発明は、1又は複数の一般式Iの化合物類又はそれらの医薬的に適合できる塩、及び任意には、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬製剤、並びにアンドロゲン受容体の阻害により影響され得る、ヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用を包含する。
一般的に、毎日の用量がkg体重当たり本発明の化合物5μg〜50mgを包含する場合、満足する結果が予想され得る。大きな哺乳類、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり10μg〜30mgの範囲である。本発明の化合物についての適切な用量は、患者の年齢及び体質に依存して、kg体重当たり0.005〜50mgであり、それにより、必要な毎日の容量が1又は複数回、投与され得る。
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、皮下、経皮、静脈又は筋肉内投与のために供給され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは少なくとも1つの一般式Iの化合物を含む。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮され得る。さらに、例えば坐剤かまた、製剤として言及される。
一般式Iの化合物を含むカプセルは例えば、不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてセラチンカプセルに封入される、一般式Iの化合物により生成され得る。
アンドロゲン−依存性増殖性疾患、例えば前立腺癌又は良性前立腺過形成の治療及び/又は予防に関しては、本発明の化合物は、1又は複数の次の活性成分と組合して投与され得る:
2)5α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、
3)細胞増殖抑制剤、
4)VEGF−キナーゼインヒビター、
5)抗ゲスタゲン、
6)抗エストロゲン、
7)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
8)EGF抗体、
9)エストロゲン。
本発明に一般式I の化合物は、下記に記載のようにして生成され得る。
本発明は、続く例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。
例1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル:
1a) 8−プロモオクタン−1−オール:
25gのオクタン−1,8−ジオールを、水分離器において、22.6mlの47%水性臭酸と共に250mlのシクロヘキサン中で6時間、煮沸した。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、21.6gの標記化合物を黄色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 3,64 t (J=6,8 Hz, 2H, CH20H) ; 3,41 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2Br) ; 1,85 tt (J=7,3 Hz/6, 8 Hz, 2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,49-1, 27 m (8H, CH2)。
480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、15.12gのフタル酸イミドの溶液を、鉱油中、分散液としての5.04gの50%水素化ナトリウムと共に室温で少しずつ混合した。その反応混合物を、室温で1時間、攪拌した。次に、480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、1a)下で生成された、20gの化合物の溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で3時間、攪拌した。次に、その混合物を、飽和炭酸水素カルシウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、23.0gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ[ppm] = 7,84 m (2H, アリール) ; 7,71 m (2H,アリール) ; 3,68 t (J=7 Hz, 2H, CH2N) ; 3,62 t (J=6 Hz, 2H, CH20H) ; 1,67 m (2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1, 32 m (8H, CH2)。
15.2mlの80%水性水酸化ヒドラジニウムを、400mlのエタノール中、1b)下で生成された化合物23gの溶液に滴下した。その反応混合物を、4時間、煮沸した。白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールにより再洗浄した。濾液を、真空下での蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして超音波槽において30分間、照射した。白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル再洗浄した。濾液を真空下での蒸発により濃縮した。8.88gの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 3,62 t (J=7 Hz, 2H, CHOH) ; 2,68 t (J=6 Hz, 2H, CH2NH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,32 m (10H, CH2)。
氷浴において及び窒素雰囲気下で冷却しながら、2.3mlのチオホスゲンを、30mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、4,99gの4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で1時間、攪拌し、そして次に、水と共に混合した。水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。このようにして得られる粗イソチオシアネートを、室温で3gの分子篩3Åの存在下で1c)下で生成された化合物4.29gと共に、5.4mlのアセトンシアノヒドリンを2時間、攪拌することにより生成されるシアナミンと共に組合し、そして134mlのテトラヒドロフラン中、7.47mlのトリエチルアミンと共に1時間、煮沸した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,65 t (J=6,5 Hz, 2H, CH2OH) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,55 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。
1d)下で生成された化合物8.1gを、92mlのジクロロメタン中、21.0gのp−トルエンスルホン酸塩化物及び25.5mlのトリエチルアミンと共に室温で1時間、攪拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、9.21gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1e)下で生成された化合物9.21gを、150mlのアセトン中、9.3gのヨウ化ナトリウムと共に1時間、煮沸した。その反応混合物を室温で濾過し、そして真空下での蒸発により濃集した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、8.55gの標記化合物を黄色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3, 20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,80 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。
1f)下で生成された化合物200mgを、5mlのテトラヒドロフラン中、60μlのピロリジン及び101μlのトリエチルアミンと共に4時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、130mgの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,64 m (4H, CH2N) ; 2,53 m (2H, CH2N) ; 1,85 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,59 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 36 m (8H, CH2)。
1g)下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフランに溶解し、そしてジエチルエーテル中、塩酸の1.2M溶液67μlと共に室温で1時間、攪拌した。反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。21mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1 H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,79 m (2H, CH2N) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,00 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (2H, CH2N) ; 2,23 m (2H, CH2) ; 2,06 m (2H, CH2) ; 1, 90 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H,CH2) ;1,59s(6H, CH3) ; 1,38 m (8H, CH2)。
3a) 4−[3−(6−ヨードヘキシル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル:
標記化合物の生成を、例1d)〜1f)に記載される方法に類似して行った。6−アミノヘキサ−1−オールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 3,21 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2I) ; 1,86 m (2H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,46 m (4H, CH2)。
3a)下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、6.3μlのピロリジン及び10.6μlのトリエチルアミンと共に4時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、15mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2, 1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (4H, CH2N) ; 2,64 m (2H, CH2N) ; 1,90 m (4H, CH2) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,68 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1, 43 m (4H, CH2)。
4a)4−[3−(7−ヨードヘプチル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル:
標記化合物の生成を、例1a)〜1f)に記載される方法に類似して行った。ヘプタン−1,7−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,90 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,84 m (4H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,41 m (6H, CH2)。
4a)下で生成された化合物13mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、4μlのピロリジン及び6.7μlのトリエチルアミンと共に4時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、7mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,72 m (4H, CH2N) ; 2,60 m (2H, CH2N) ; 1,89 m (4H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,65 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 40 m (6H, CH2)。
5a)4−[3−(9−ヨードノニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル:
標記化合物の生成を、例1a)〜1f)に記載される方法に類似して行った。ノナン−1,9−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,19 t (J=7 Hz, 2H, CH21) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,36 m (10H, CH2)。
5a)下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、5.9μlのピロリジン及び9.9μlのトリエチルアミンと共に4時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、10mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,66 m (2H, CH2N) ; 2,47 m (4H, CH2N) ; 2,40 m (2H, CH2N) ; 1,77 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) 1,51 m (2H, CH2) ; ; 1, 31 m (10H, CH2)。
48下で生成される化合物20mgを、1mのメタノール中、ヘラの先端の十分な量の炭酸カリウムと共に、室温で一晩、攪拌した。その混合物を、4Mの水性塩酸により酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして真空下での蒸発により濃縮した。12mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ[ppm] = 8,15 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 8, 10 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,93 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,90 dd (J=9 Hz/6 Hz, 1 H, CHN) ; 3,77 m (3H, CH2N) ; 3,14 m (1H, CH2N) ; 3,26 m (1H, CH2N) ; 3,14 m (2H, CH2N) ; 2,45 m (1H, CH2) ; 2,14 m (2H, CH2) ; 1,98 m (1H, CH2) ; 1,89 m (2H, CH2) ; 1,77 m (2H, CH2) ; 1,60 s (6H, CH3) ; 1, 47 m (6H, CH2)。
Claims (14)
- 下記一般式I:
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、(ピロリジン−1−イル)メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル橋を意味し;
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する]
で表わされる化合物類、及び薬理学的に適合できるそれらの塩。 - R1が、水素原子、ヒドロキシメチル基、アミノカルボニル基又はメトキシメチル基を表わし;R2及びR3が個々の場合、水素原子を表わす請求項1記載の化合物。
- R1が、水素原子、又はメチル基を表わし;そしてR2及びR3が個々の場合、水素原子を表わす請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が一緒になって、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル橋を表わし;R3が水素原子を表わす請求項1記載の化合物。
- 下記化合物:
1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
2:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル塩酸塩 ;
3:4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
5:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ノニル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
6:4- [3- [6- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
7:4- [3-[6-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
8:4- [3- [7- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
9:4- [3-[7-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
10:4- [3-[8-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
11:4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
12:4- [3-[9-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
13:4- [3- [9- [ (2S)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
14:4- [3- [6- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
15:4- [3-[6-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
16:4- [3- [7- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
17:4- [3- [7- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
18:4- [3- [8- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
19:4- [3- [8- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
20:4- [3-[9-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
21:4- [3-[9-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
22:4- [3-[6-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
23:4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
24:4- [3-[8-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
25:4- [3-[9-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
26:4- [3-[6-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
27:4- [3-[7-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
28:4- [3-[8-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
29:4- [3-[9-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
30:4- [3-[6-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
31:4- [3-[7-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
32:4- [3-[8-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
33:4- [3- [9- [ (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
34:4- [4, 4-ジメチル-3- [6- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘキシル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
35:4- [4, 4-ジメチル-3- [7- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘプチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
36:4- [4, 4-ジメチル-3- [8- (2-メチルピロリジン-1-イル) オクチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
37:4- [3- [8- [ (2R, 5S)-rel-2, 5-ジメチルピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
38:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
39:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
40:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
41:4- [3- [9- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
42:4- [3- [6- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
43:4- [3- [7- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
44:4- [3- [8- [ (2R)-2- ( 1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
45:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ- 2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
46:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
47:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
48:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
49:(S)-1-[6-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル]ピロリジン-4-カルボキサミド;
50:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
51:(S)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
52:(R)-1- [6- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
53:(R)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
54:(R)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
55:4- [3-[6-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
56:4- [3- [7- [ (2S)-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2- (ピロリジン-1-イルメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
57:4- [3-[8-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
58:(S)-1-[7-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル]ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩;
である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項記載の少なくとも1つの一般式I の化合物又は薬理学的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物。
- アンドロゲン受容体の阻害により影響されるヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式Iの化合物に使用。
- 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性増殖性疾患である請求項7記載の使用。
- 前記処理されるべき疾病が、腫瘍疾患である請求項7又は8記載の使用。
- 前記処理されるべき疾病が、前立腺癌である請求項7〜9のいずれか1項記載の使用。
- 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性、非増殖性疾患である請求項7記載の使用。
- 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン性脱毛症、多毛症又はアクネである請求項11記載の使用。
- 前記疾病が良性前立腺過形成である請求項7又は8記載の使用。
- 請求項1記載の本発明の一般式Iの化合物の生成方法であって、
下記一般式II:
Xは、脱離基を意味する]
で表わされる化合物を、下記一般式III :
R1及びR2は一緒になって、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル橋を意味し;
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する]
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめることを含んで成る方法。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2017501193A (ja) * | 2013-12-31 | 2017-01-12 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエIpsen Pharma S.A.S. | 新規のイミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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CN104341351B (zh) * | 2013-07-30 | 2018-02-06 | 北京海美源医药科技有限公司 | 一种二芳基硫代乙内酰脲衍生物及其应用 |
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CN113754548A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-07 | 合肥工业大学 | 3-氨基丙醇的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04308579A (ja) * | 1991-01-09 | 1992-10-30 | Roussel Uclaf | 新規なフェニルイミダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JPH0673017A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-03-15 | Roussel Uclaf | 新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JPH10510845A (ja) * | 1995-06-16 | 1998-10-20 | バイオフィジカ ファウンデーション | アンドロゲン関連組成物 |
JP2006510600A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-03-30 | ラボラトワール フルニエ エス・アー | 2−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用 |
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---|---|---|---|---|
US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
US6184249B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-02-06 | Biophysica, Inc. | Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes |
DE10322108B4 (de) * | 2003-05-09 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04308579A (ja) * | 1991-01-09 | 1992-10-30 | Roussel Uclaf | 新規なフェニルイミダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JPH0673017A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-03-15 | Roussel Uclaf | 新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JPH10510845A (ja) * | 1995-06-16 | 1998-10-20 | バイオフィジカ ファウンデーション | アンドロゲン関連組成物 |
JP2006510600A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-03-30 | ラボラトワール フルニエ エス・アー | 2−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017501193A (ja) * | 2013-12-31 | 2017-01-12 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエIpsen Pharma S.A.S. | 新規のイミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体 |
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