ES2307071T3 - Inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de sofocos. - Google Patents

Inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de sofocos. Download PDF

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Calvin Russell Sumner
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Abstract

El uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los sofocos y de los síntomas vasomotores, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de fórmula (IH): (Ver fórmula) en la que, X es OH, alcoxi C1-C4, NH2 o NH(alquilo C1-C4); Rx es H o alquilo C1-C4; Ry es H o alquilo C1-C4; cada grupo Rz es independientemente H o alquilo C1-C4, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser alquilo C1-C4; R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); cicloalquilo C3- C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1- C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S- C o un enlace C=C; cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S-C o un enlace C=C; o CH2Ar2; y Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes (según el número de posiciones sustituibles disponibles) cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi y/o con 1 sustituyente seleccionado de piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el anillo con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO2NRR y SO2R); y cada R es independientemente H o alquilo C1-C4; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina para el tratamiento de sofocos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y de la medicina del sistema nervioso central. Más particularmente, la presente invención proporciona medicamentos para la prevención o el tratamiento de los sofocos o de los síntomas vasomotores.
Descripción y técnica relacionada Sofocos
Los sofocos (también conocidos como "oleadas de calor") se caracterizan por una sensación de calor que comienza en el pecho y se desplaza hacia el cuello y la cabeza y frecuentemente está acompañada por sudor, palpitaciones y rubor cutáneo. Los episodios duran desde 30 segundos hasta 10 minutos. La mayoría de las mujeres postmenopáusicas experimentarán sofocos y sudoración nocturna (síntomas vasomotores) y un porcentaje significativo de estas mujeres continuarán sufriendo los síntomas durante más de cinco años (Psychosom. Med. (1965) 27:266; Med. Gynecol. Soc. (1969) 4:268). Las mujeres sometidas a ooforectomía bilateral, radioterapia o tratamiento con agonistas de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) son particularmente propensas a sufrir sofocos (Br. J. Obstet. Gynaecol. (1977) 84:769). Se han informado también casos de hombres que experimentan síntomas vasomotores tras el tratamiento con agonistas de GnRH (N. Engl. J. Med. (1981) 305:563) o tras la orquiectomía (Urology (1980) 16:620).
A pesar de que durante cientos de años se identificaron como una dolencia de la menopausia, no está claro el mecanismo preciso subyacente de la causa de los sofocos. Sin embargo, se acepta ampliamente la relación con los niveles disminuidos de estrógenos (por la menopausia natural o por otra causa). Como se mencionó anteriormente, las mujeres que sufren insuficiencia ovárica natural, quirúrgica o químicamente inducida tienen síntomas vasomotores. Además, se sabe que el fármaco anticanceroso tamoxifeno induce los sofocos en más del 50% de los pacientes (Arch. Intern. Med. (1991) 151:1842), probablemente por el antagonismo (o antagonismo parcial) del receptor de estrógenos en el hipotálamo. Es interesante destacar que las mujeres con niveles bajos de estrógenos por disgenesia ovárica no sufren sofocos a menos que primero se les administre terapia de reemplazo hormonal y posteriormente la abandonen (Clin. Endocrinol. (Oxf) (1985) 22:293). La terapia de reemplazo con estrógenos u hormonal (TRE o TRH, respectivamente) es actualmente el tratamiento de elección (patrón oro) y es eficaz en más del 80% de las mujeres que inician el tratamiento, que nuevamente apoya el papel estrogénico en la etiología de los sofocos.
Se cree que el acontecimiento mismo del sofoco está mediado centralmente y es el resultado de una disminución transitoria de la configuración de la termorregulación en el hipotálamo (para una revisión, véase: Can. J. Physiol. Pharmacol. (1987) 65:1312). La regulación del proceso termorregulador puede involucrar catecolaminas, estrógenos, testosterona, opioides y serotonina, entre otros (para una revisión, véase: Mayo Clin. Proc. (2002) 77:1207). De hecho, se han evaluado compuestos que modulan la vía de señalamiento de cada una de estas hormonas/neurotransmisores para el tratamiento de los sofocos. La clonidina, un agonista \alpha adrenérgico usado para tratar la hipertensión, se ha usado clínicamente con resultados dispares. Varios estudios han informado alguna eficacia (por ejemplo, Ann. Intern. Med. (2000) 132:788; Br. Med. J. (1974) i, 409), mientras que otros no pudieron confirmar eficacia (Maturitas (1978) 1:21; Med. J. Aust. (1986) 144:369). Como se mencionó anteriormente, el estrógeno es muy eficaz, y es actualmente el tratamiento de elección cuando no está contraindicado. Danazol, un corticoide con propiedades antiandrogénicas, mostró algo de eficacia en el tratamiento de los sofocos (Fertil. Steril. (1985) 43:401) y una combinación de metiltestosterona con estrógeno mostró un alivio significativo de los síntomas. Ha habido informes controvertidos en torno a la capacidad del antagonista del receptor de opioides naloxona para tratar eficazmente los sofocos (Br. J. Obstet. Gynaecol. (1981) 88:919; J. Clin. Endocrinol. Metab. (1984) 58:578; Clin. Endocrinol. (1985) 22:293). Recientemente se han descrito informes de eficacia clínica con antidepresivos para tratar los sofocos (para una revisión del papel de la serotonina en los sofocos, véase Maturitas (2000) 36:155). Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) fluoxetina (J. Clin. Oncol. (2002) 20:1583) y paroxetina (JAMA (2003) 289:2827) han demostrado algo de eficacia. Además, la venlafaxina, que tiene propiedades mixtas de inhibición de recaptación de serotonina y norepinefrina, ha demostrado recientemente su eficacia clínica (Lancet (2000)
356:2059).
Además de los agentes descritos anteriormente que se han postulado como compuestos que afectan la configuración termorreguladora descrita anteriormente, se han investigado otros varios tratamientos para los sofocos. De estos, las progestinas han demostrado una eficacia notable. Por ejemplo, se ha mostrado que el megestrol es igualmente eficaz en hombres y en mujeres que sufren sofocos (N. Engl. J. Med. (1994) 331:347). También se ha investigado el acetato de depomedroxiprogesterona (Obstet. Gynecol. (1984) 63:1) como crema transdérmica de progesterona (Obstet. Gynecol. (1999) 94:225). Además, combinaciones de estrógeno y progestinas han demostrado eficacia y son ampliamente utilizados por mujeres postmenopáusicas que se han sometido a histerectomía. Otras terapias exploradas para el tratamiento de los sofocos incluyen tibolona, un compuesto con actividad estrogénica, androgénica y progestogénica (Br. J. Obstet. Gynecol. (1998) 105:904), el antiepiléptico gabapentina (Neurology (2000) 54:2161), el antagonista de la dopamina veraliprida (Obstet. Gynecol. (1998) 72:688), vitaminas (J. Clin. Oncol. (1998) 16:495), remedios herbales tales como la cimicifuga racemosa (J. Clin. Oncol. (2001) 19:2739) y las proteínas de la soya (J. Nutr. (2001) 131 (11, supl.): 3095s).
Más recientemente, la publicación internacional (PCT) Nº WO 03/037334 (8 de mayo de 2003) propuso el uso de un antagonista del receptor de taquicinina, y especialmente un antagonista del receptor de neurocinina-1 (NK-1), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los sofocos.
A pesar de la aparente gran cantidad de tratamientos para los síntomas vasomotores, todas las terapias actuales tienen pobre eficacia, están asociados con efectos laterales inaceptables o están contraindicados para ciertas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, la terapia de reemplazo con estrógenos no está recomendada para mujeres con antecedentes de cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de ovario o tromboembolismo venoso. Los datos recientes también sugieren que la TRH puede no ser adecuada para mujeres con enfermedad arterial coronaria. En general, los tratamientos no hormonales no son totalmente eficaces (por ejemplo, clonidina) y/o causan efectos adversos (venlafaxina, gabapentina). Por consiguiente, sigue siendo una necesidad médica insatisfecha una terapia para los sofocos que solucione las desventajas de los tratamientos actuales.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina según se define a continuación en este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los sofocos o de síntomas vasomotores.
Otro alcance de la aplicabilidad de la presente invención resultará evidente a partir de la descripción detallada que se proporciona a continuación. Sin embargo, deberá entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican formas de realización de preferencia de la invención, se brindan sólo a modo ilustrativo ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción detallada de la invención se proporciona para ayudar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente invención.
La presente invención proporciona el uso de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina según se describe a continuación para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir los sofocos o los síntomas vasomotores. En una forma de realización de preferencia, el paciente es una mujer postmenopáusica. En otra forma de realización el paciente es una mujer que ha sido sometida a ooforectomía bilateral, radioterapia, o tratamiento con un agonista de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina). En otra forma de realización de preferencia el paciente es una mujer que ha sufrido insuficiencia ovárica natural, quirúrgica o químicamente inducida. En otra forma de realización de preferencia, el paciente es un hombre que se ha sometido a tratamiento con un agonista de la GnRH o a una orquiectomía. En otra forma de realización de preferencia, el paciente es una persona, especialmente una mujer, que se ha sometido a tratamiento con el fármaco anticanceroso tamoxifeno.
Los usos de la presente invención se basan en un nuevo mecanismo de acción, es decir, la inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina, y comprenden la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina a un mamífero que necesite tal tratamiento preventivo o terapéutico. Este mecanismo es operativo en mamíferos, con el ser humano como mamífero de preferencia.
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina útiles en la presente invención
Muchos compuestos, incluidos los discutidos en detalle anteriormente, son inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina, e indudablemente se identificarán muchos más en el futuro. En la práctica de la presente invención, se pretende incluir a los inhibidores de la recaptación que muestran concentraciones eficaces 50% de aproximadamente 1000 nM o menos, en el protocolo descrito por Wong y col., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina útiles para los medicamentos de la presente invención se caracterizan por ser selectivos para la inhibición de la recaptación de neurotransmisores con relación a su capacidad para actuar como agonistas o antagonistas directos en otros receptores. Resulta de preferencia que los compuestos útiles para los medicamentos de la presente invención sean selectivos para la inhibición de la recaptación de norepinefrina con relación a la actividad agonista o antagonista directa con otros receptores en un factor de al menos diez. De preferencia, los compuestos útiles para los medicamentos de la presente invención son selectivos para la inhibición de la recaptación de norepinefrina con relación a la actividad agonista o antagonista directa en otros receptores en un factor de al menos cien. En particular resulta de preferencia que los compuestos útiles para los medicamentos de la presente invención demuestren tal inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina con relación a la inhibición de la recaptación de dopamina y serotonina.
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Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina útiles en las composiciones y medicamentos de la presente invención son compuestos de fórmula (IH)
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en la que,
X es OH, alcoxi C1-C4, NH_{2} o NH(alquilo C1-C4);
Rx es H o alquilo C1-C4;
Ry es H o alquilo C1-C4;
cada grupo Rz es independientemente H o alquilo C1-C4, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser alquilo C1-C4; R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2),
-O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S-C o un enlace C=C; cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S-C o un enlace C=C; o CH_{2}Ar2; y Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes (según el número de posiciones sustituibles disponibles) cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi y/o con 1 sustituyente seleccionado de piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el anillo con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO_{2}NRR y SO_{2}R); y
cada R es independientemente H o alquilo C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "alquilo C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente insustituido saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Por consiguiente el término "alquilo C1-C4" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "alcoxi C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente insustituido saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución por un radical O divalente. Por consiguiente, el término "alcoxi C1-C4" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "alquiltio C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente insustituido saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución por un radical S divalente. Por consiguiente, el término "alquiltio C1-C4" incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "cicloalquilo C3-C6" significa un radical hidrocarburo cíclico monovalente insustituido saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Por consiguiente, el término "cicloalquilo C3-C6" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "cicloalquilalquilo C4-C7" significa un radical hidrocarburo cíclico monovalente insustituido saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos al punto de sustitución por un radical hidrocarburo divalente insustituido saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene al menos 1 átomo de carbono. Por consiguiente, el término "cicloalquilo C4-C7" incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), la frase "en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C, S-C o C=C" significa que (i) cualesquiera dos átomos de carbono adyacentes dentro de un anillo cicloalquilo pueden estar unidos por un enlace doble más que un enlace simple (con la reducción consiguiente del número de sustituyentes en cada átomo de carbono), o que (ii) uno de cualesquiera dos átomos de C adyacentes dentro de un anillo cicloalquilo (y cualquier sustituyente en el mismo) puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre. Los ejemplos de grupos abarcados por esta frase cuando se usa en conjunción con el término cicloalquilo C3-C6 incluyen, por ejemplo:
2
Los ejemplos de grupos abarcados por esta frase cuando se usa en conjunción con el término cicloalquilo C4-C7 incluyen, por ejemplo:
3
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "alquenilo C2-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente insustituido insaturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Por consiguiente, el término "alquenilo C1-C4" incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 2-metil-2-propenilo y butenilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "cicloalcoxi C3-C6" significa un radical hidrocarburo cíclico monovalente insustituido saturado que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono en el anillo unido al punto de sustitución por un radical O divalente. Por consiguiente, el término "cicloalcoxilo C3-C6 " incluye, por ejemplo, ciclopropoxi.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "alquilsulfonilo C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente insustituido saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono unido al punto de sustitución por un radical SO_{2} divalente. Por consiguiente, el término "alquilsulfonilo C1-C4" incluye, por ejemplo, metilsulfonilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), los términos similares a las definiciones anteriores que especifican diferentes números de átomos de C tienen un significado análogo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "fenoxi" significa un radical fenilo monovalente insustituido unido al punto de sustitución por un radical O divalente.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "anillo heteroarilo de 5 miembros" significa un anillo aromático de 5 miembros que incluye uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S. De preferencia no hay más de tres heteroátomos en total en el anillo. De más preferencia no hay más de dos heteroátomos en total en el anillo. De más preferencia no hay más de un heteroátomo en total en el anillo. El término incluye, por ejemplo, los grupos tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo.
"Tiazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo.
"Isotiazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo.
"Oxazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo.
"Isoxazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo.
"Tiofenilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-tiofenilo y 3-tiofenilo.
"Furanilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-furanilo y 3-furanilo.
"Pirrolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-pirrolilo y 3-pirrolilo.
"Imidazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 2-imidazolilo y 4-imidazolilo.
"Triazolilo" como se usa en este documento con respecto a compuestos de fórmula (IH) incluye 1-triazolilo, 4-triazolilo y 5-triazolilo.
"Oxadiazolilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 4 y 5-(1,2,3-oxadiazolilo); 3- y 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo).
"Tiadiazolilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 4 y 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 3- y 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 3-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-(1,3,4-tiadiazolilo).
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "anillo heteroarilo de 6 miembros" significa un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S. De preferencia no hay más de tres heteroátomos en total en el anillo. De más preferencia no hay más de dos heteroátomos en total en el anillo. De más preferencia, no hay más de un heteroátomo en total en el anillo. El término incluye, por ejemplo, los grupos piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
"Piridilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
"Pirimidilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 2-pirimidilo, 4-pirimidilo y 5-pirimidilo.
"Pirazinilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 2-pirazinilo y 3-pirazinilo.
"Piridazinilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 3-piridazinilo y 4-piridazinilo.
"Triazinilo" como se usa en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (IH) incluye 2-(1,3,5-triazinilo), 3-, 5- y 6-(1,2,4-triazinilo) y 4- y 5-(1,2,3-triazinilo).
Con respecto a los compuestos de fórmula (IH), el término "orto" se refiere a una posición en el anillo aromático Ar1 que es adyacente a la posición desde la que Ar1 está unido al resto del compuesto de fórmula (IH).
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que X es OH, alcoxi C1-C4, o NH_{2}. De más preferencia, X es OH o NH_{2}. De más preferencia X es OH.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que Rx es H o metilo. De mayor preferencia Rx es H.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que Ry es H o metilo. De mayor preferencia Ry es H.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que cada grupo Rz es independientemente H o metilo, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser metilo. De mayor preferencia, cada Rz es H.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi). De más preferencia, R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor), ciano e hidroxi). De más preferencia, R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno). De más preferencia, R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor). Los ejemplos de identidades específicas para R1 dentro de esta forma de realización incluyen metilo, etilo, iso-propilo, iso-butilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que R1 es alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno).
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que R1 es cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C, S-C o C=C. De más preferencia, R1 es cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C. De más preferencia, R1 es cicloalquilo C3-C6 en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C. Los ejemplos de identidades específicas para R1 dentro de esta forma de realización incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y tetrahidropiranilo (en particular tetrahidro-2H-piran-4-ilo).
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que R1 es cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C, S-C o C=C.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que R1 es CH_{2}Ar2 en los que Ar2 es como se definió anteriormente. De más preferencia, R1 es CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo o un anillo piridilo (de preferencia 2-piridilo) cada uno de los que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi. De más preferencia, R1 es CH_{2}Ar en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en la forma descrita en la oración anterior. De más preferencia, R1 es CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi. Los ejemplos de identidades específicas para R1 dentro de esta forma de realización incluyen fenilmetilo y (2-metoxi-fenil)metilo.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos en los que Ar1 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de los cuales está sustituido en la posición orto con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo, hidroxi, piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi, cada uno de cuyos sustituyentes en orto está opcionalmente sustituido en el anillo (donde hay un anillo presente) con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO_{2}NRR y SO_{2}R; y cada uno de los cuales está (además de la sustitución en orto) opcionalmente sustituido además con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi. De más preferencia, Ar1 es un anillo fenilo o un anillo piridilo (de preferencia 2-piridilo) cada uno de los cuales está sustituido y opcionalmente sustituido además en la forma descrita en la oración anterior. De más preferencia, Ar1 es un grupo de la fórmula (a):
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en la que,
A es N o CR6 (de preferencia CR6); R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo, hidroxi, piridilo, tiofenilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), o alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno)) o fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); R3 es H; R4 es H; R5 es H, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo o hidroxi; y R6 (si está presente) es H. De más preferencia, Ar1 es un grupo de la fórmula (a) en la que, A es CR6; R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R3 es H; R4 es H; R5 es H o F; y R6 es H. Los ejemplos de identidades específica para Ar1 incluyen 2-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-fenil-fenilo, 2-(3-fluoro-fenil)-fenilo, 2-metoxi-5-fluoro-fenilo y 2-fenil-5-fluoro-fenilo.
Podrá apreciarse que un compuesto de la fórmula (IH) anterior posee al menos dos átomos de carbono asimétricos. Para compuestos de fórmula (IH), donde la fórmula estructural no especifica la estereoquímica en uno o más centros quirales, abarca todos los posibles estereoisómeros y todas las posibles mezclas de estereoisómeros (incluidas, pero no limitado a, mezclas racémicas), que puedan resultar de la estereoisomería en cada uno del o los centros quirales. Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (IIH)
5
en la que, X, Rx, Ry, Rz, R1 y Ar1 son como se definieron para la fórmula (I) anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (IIIH)
6
en la que, X, R1 y Ar1 son como se definieron para la fórmula (IH) anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (IIIH) en los que X es OH o NH_{2};
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquilsulfonilo C1-C4; ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C, S-C o C=C; o CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo o un anillo piridilo (de preferencia 2-piridilo) cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi; y Ar1 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de los cuales puede estar sustituido en la posición orto con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo, hidroxi, piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi, cada uno de cuyos sustituyentes en orto están opcionalmente sustituidos en el anillo (donde hay un anillo presente) con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO_{2}NRR y SO_{2}R; y cada uno de los cuales está (además de la sustitución en orto) opcionalmente además sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (IVH)
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en la que,
X es OH o NH_{2};
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), ciano e hidroxi); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C; o CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi;
A es N o CR6 (de preferencia CR6); R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo, hidroxi, piridilo, tiofenilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), o alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno)) o fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); R3 es H; R4 es H; R5 es H, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo o hidroxi; y R6 (si está presente) es H; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (VH)
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8
en la que,
X es OH o NH_{2};
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalquilo C3-C6 en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C o CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IH) de preferencia son aquellos de fórmula (VIH)
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en la que,
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula (IH) anterior son inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina. Los transportadores biogénicos de aminas controlan la cantidad de neurotransmisores aminas biogénicos en la hendidura sináptica. La inhibición del transportador respectivo lleva a una elevación en la concentración de ese neurotransmisor dentro de la hendidura sináptica. Los compuestos de la Fórmula (IH) anterior y sus sales farmacéuticamente aceptables de preferencia exhiben un valor de K_{i} inferior a 1000 nM, de más preferencia inferior a 500 nM, en el transportador de norepinefrina según se determina usando el ensayo de proximidad por centelleo como se describe a continuación. Los compuestos de la Fórmula (IH) anterior de más preferencia y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben un valor de K_{i} inferior a 100 nM en el transportador de norepinefrina. Los compuestos de la Fórmula (IH) anterior de más preferencia y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben un valor de K_{i} inferior a 50 nM en el transportador de norepinefrina. Los compuestos de la Fórmula (IH) anterior especialmente de preferencia y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben un valor de K_{i} inferior a 20 nM en el transportador de norepinefrina. De preferencia, estos compuestos inhiben selectivamente al transportador de norepinefrina con relación a los transportadores de serotonina y dopamina en un factor de al menos cinco, de más preferencia en un factor de al menos diez.
Además, los compuestos de la Fórmula (IH) anterior de la presente invención son de preferencia estables frente a ácidos. Ventajosamente, tienen una interacción reducida (como sustrato y como inhibidor) con la enzima hepática Citocromo P450 (CYP2D6). Esto es decir que exhiben de preferencia menos del 75% del metabolismo a través de la ruta del CYP2D6 según el ensayo de sustratos de CYP2D6 que se describe a continuación y de preferencia exhiben un CI_{50} >6 \muM según el ensayo de inhibidores de CYP2D6 que se describe a continuación.
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina útiles en la presente invención son selectivos para la recaptación de norepinefrina sobre la recaptación de otros neurotransmisores, por ejemplo, serotonina y dopamina. Resulta también de preferencia que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina no exhiba actividad agonista o antagonista directa significativa en otros receptores.
La presente invención abarca el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El lector experto entenderá que la mayoría o todos los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar sales, y que las formas de sales de compuestos farmacéuticos se usan comúnmente, frecuentemente porque se cristalizan y purifican más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, está contemplado en la descripción de este documento el uso de los compuestos farmacéuticos descritos anteriormente como sales, y frecuentemente resulta de preferencia, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos están incluidas en los nombres de las mismas.
Muchos de los compuestos usados en esta invención son aminas, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente. Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, resulta de preferencia convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para facilitar su manejo y administración, ya que las últimas son rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto el sulfato, el pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente de preferencia son aquellas formadas con ácido clorhídrico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la Fórmula (IH) anterior incluyen sales de adición de ácidos, incluidas las sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos orgánicos carboxílicos o ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácidos acetoxibenzoico, cítrico, glicólico, o-mandelico-1, mandélico-dl, mandélico d, maleico, mesotartárico monohidrato, hidroximaleico, fumárico, lactobionico, málico, metanosulfónico, napsílico, naftalendisulfónico, naftoico, oxálico, palmítico, fenilacético, propionico, piridil hidroxi pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, 2-hidroxietano sulfónico, toluen-p-sulfónico y xinafoico.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales pueden servir como intermedios en la purificación de compuestos, o en la preparación de otras, por ejemplo sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
La presente invención abarca la administración de una composición que exhibe actividad selectiva de inhibidor de la recaptación de norepinefrina. La composición puede comprender uno o más agentes que, individualmente o juntos, inhiben la recaptación de norepinefrina de manera selectiva.
El médico a cargo del caso debe establecer las dosificaciones de los fármacos usados en la presente invención, en el análisis final, usando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos en combinación según se determina en los ensayos clínicos, y las características del paciente incluidas las enfermedades diferentes de aquella para la que el médico está tratando al paciente. Los esquemas generales de las dosificaciones, y algunas dosificaciones de preferencia, son desde 5 hasta 500 mg, de más preferencia desde 25 hasta 300 mg, del ingrediente activo por paciente por día.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, por inhalación, parenteral o tópico, y puede administrarse al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos útiles para los medicamentos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o pueden comprimirse para formar comprimidos. Para el objeto de la administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variarse según la forma particular y puede estar convenientemente entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto de la presente invención en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Un experto en la técnica puede determinar las composiciones de preferencia y las preparaciones útiles para los medicamentos de la presente invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden también contener uno o más de los siguientes adyuvantes: ligantes tales como celulosa microcristalina, goma arábiga o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desagregantes tales como el ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares, lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como el pepermint, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de monodosis pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. Por consiguiente, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, laca, u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservantes, tinturas y colorantes, y aromatizantes. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para el objeto de la administración terapéutica parenteral, los compuestos de uso en la presente invención pueden incorporarse en una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero pueden variarse para que representen entre 0,1 y 90% del peso de las mismas. La cantidad del compuesto presente en tales composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones pueden también incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamino tetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico. Un experto en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones de preferencia.
Inhibición de la recaptación de norepinefrina
La capacidad de los compuestos para inhibir la recaptación de norepinefrina puede medirse por medio del procedimiento general de Wong, y col., supra.
Se decapitaron ratas Sprague-Dawley macho de 150-250 mg de peso y se retiraron inmediatamente los cerebros. Se homogeneizaron las cortezas cerebrales en 9 volúmenes de un medio que contenía sacarosa 0,32 M y glucosa 10 mM. Las preparaciones sinaptosómicas brutas se aislaron tras una centrifugación diferencial a 1000 x g durante 10 minutos y 17.000 x g durante 28 minutos. Los sedimentos finales se suspendieron en el mismo medio y se mantuvieron en hielo hasta el uso dentro del mismo día.
La recaptación sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina se determina de la siguiente manera. Se incuban sinaptosomas corticales (equivalente a 1 mg de proteína) a 37ºC durante 5 minutos en 1 ml de medio Krebs-bicarbonato que contiene también glucosa 10 mM, iproniazida 0,1 mM, ácido ascórbico 1 mM, EDTA 0,17 mM y ^{3}H-norepinefrina 50 mM. Se diluye inmediatamente la mezcla de reacción con 2 ml de tampón Krebs-bicarbonato enfriado con hielo y se filtra bajo vacío con un recogedor de células (Brandel, Gaithersburg, MD). Se aclaran los filtros dos veces con aproximadamente 5 ml de solución salina al 0,9% enfriada con hielo y se evalúa la recaptación de ^{3}H-norepinefrina por medio de conteo líquido de centelleo. Se considera la acumulación de ^{3}H-norepinefrina a 4ºC como fondo y se resta de todas las mediciones. La concentración del compuesto de prueba necesaria para inhibir el 50% de la acumulación de ^{3}H-norepinefrina (valores de CI_{50}) se determinan por análisis de regresión lineal.
Debe notarse que los medicamentos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de niños, adolescentes y adultos. Para los objetos de la presente invención, se considera que un paciente es un niño antes de la edad de la pubertad, se considera que un paciente es un adolescente desde la pubertad hasta los 18 años de edad, y se considera que un paciente es adulto cuando tiene 18 años o más.
Preparación de compuestos de Fórmula (IH)
Los compuestos de fórmula (IH) pueden prepararse por técnicas convencionales de química orgánica. A continuación se describen esquemas generales que resumen las rutas sintéticas para compuestos de fórmula (IH). Para mayor claridad, Rx, Ry y Rz se muestran como H, sin embargo, debe apreciarse que pueden aplicarse procedimientos análogos para otras posibles identidades de Rx, Ry y Rz.
Los intermedios clave de fórmulas (XH), (XIH) y (XIIH) pueden prepararse como se muestra a continuación (donde P representa un grupo N-protector):
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Se hace reaccionar etanolamina N-protegida con 2-cloroacrilonitrilo para dar un aducto de Michael que a continuación se trata in situ con una base, tal como t-butóxido de potasio, para dar un compuesto de fórmula (XH). A continuación puede hidrolizarse el compuesto de fórmula (XH) en H_{2}SO_{4}/etanol para dar el éster de fórmula (XIH). Este a su vez puede convertirse en la amida de Weinreb de fórmula (XIIH) al adicionar una solución de (XIH) a una solución premezclada de N,N-dimetilhidroxilamina y trimetilaluminio. Los expertos en la técnica conocerán los grupos N-protectores adecuados. Más información sobre grupos N-protectores adecuados está contenida en el texto bien conocido "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, pág. 494-653. El bencilo es un grupo N-protector especialmente de preferencia.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X es NH_{2} pueden prepararse a partid de compuestos de fórmula (XH) como se muestra a continuación:
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En una ruta A se trata el intermedio (XH) con un exceso de reactivo de Grignard Ar1CH_{2}MgBr para proporcionar un compuesto N-protegido de fórmula (IH) en el que X es NH_{2} y R1 es CH_{2}Ar2 en el que Ar2 = Ar1. En la ruta B se trata el intermedio (XH) con un equivalente de reactivo de Grignard R1MgBr seguido por un equivalente de reactivo de Grignard Ar1CH_{2}MgBr para proporcionar un compuesto N-protegido de fórmula (IH) en el que X es NH_{2}. Como alternativa, el reactivo de Grignard Ar1CH_{2}MgBr puede adicionarse primero seguido por R1MgBr. De preferencia, se añade un ácido de Lewis tal como isopropóxido de titanio a la mezcla de reacción entre la adición de los reactivos de Grignard (véase Charette, A.B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39(29), 5147-5150 y Charette, A.B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(10), 1961-1968).
Pueden prepararse compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X es OH y R1 es CHAr2 en el que Ar2 = Ar1 para formar compuestos de fórmula (XIH) como se muestra a continuación:
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El intermedio (XIH) se trata con un exceso de reactivo de Grignard Ar1CH_{2}MgBr para proporcionar un compuesto N-protegido de fórmula (IH) en el que X es OH y R1 es CH_{2}Ar2 en el que Ar2 = Ar1.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X es OH pueden prepararse a partir de la amida de Weinreb de fórmula (XIIH) como se muestra a continuación:
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A una solución de (XIIH) se le añade una solución del reactivo de Grignard requerido R1MgBr para proporcionar, en la reacción, un compuesto de fórmula (XIIIH). A una solución de la cetona de fórmula (XIIIH) se le añade una solución del reactivo de Grignard Ar1CH_{2}MgBr para proporcionar un compuesto N-protegido de fórmula (IH) en el que X es OH.
Las cetonas de fórmula (XIIIH) pueden también obtenerse a través de diferentes rutas como se muestra a continuación:
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Se trata una solución de morfolina N-protegida con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio. A esta solución se le añade un aldehído R1CHO. La reducción del grupo carbonilo de morfolina usando, por ejemplo, complejo de borano-THF seguido por la oxidación del alcohol usando, por ejemplo, condiciones de oxidación de Swern, proporciona un compuesto de fórmula (XIIIH) que puede hacerse reaccionar posteriormente como se describió en el esquema anterior para proporcionar un compuesto N-protegido de fórmula (IH) en el que X es OH.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X es alcoxi C1-C4, pueden sintetizarse por medio de alquilación convencional de los compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X=OH como se muestra a continuación:
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Los expertos en la técnica conocerán las bases fuertes adecuadas e incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio. De manera similar, los expertos en la técnica conocerán los agentes alquilantes adecuados e incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo C1-C4 tales como yoduro de metilo.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (IH) en los que X es NH(alquilo C1-C4), pueden sintetizarse por el tratamiento de un compuesto de fórmula (IH) en el que X = NH_{2} bajo condiciones alquilantes reductoras o usando agentes alquilantes adecuados conocidos por los expertos en la técnica incluidos, por ejemplo, haluros de alquilo C 1-C4 tales como yoduro de metilo.
Los compuestos N-protegidos de la presente invención pueden elaborarse usando química orgánica convencional para proporcionar otros compuestos N-protegidos de fórmula (IH). Por ejemplo, los acoplamientos de tipo organometálico entre un derivado Ar1-Br y un ácido fenilbórico como se muestra a continuación pueden proporcionar derivados Ar1-fenilo.
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Los compuestos de fórmula (IH) pueden obtenerse por desprotección de los intermedios N-protegidos como se muestra a continuación:
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Más información sobre procedimientos de desprotección está contenida en el conocido texto "Protective Groups in Organic Synthesis" citado anteriormente.
Podrá apreciarse que los compuestos de la Fórmula (IH) anterior poseen uno o más átomos de carbono asimétrico, y que en la presente invención resultan de preferencia los estereoisómeros individuales específicos. En la presente memoria descriptiva, donde una fórmula estructural no especifica la estereoquímica en uno o más centros quirales, abarca todos los posibles estereoisómeros y todas las posibles mezclas de estereoisómeros (incluidos, pero no limitado a, mezclas racémicas), que pueden resultar de la estereoisomería en cada uno del o los centros quirales.
Los siguientes ejemplos ilustran compuestos de la Fórmula (IH) anterior y procedimientos para su preparación.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (IH) pueden prepararse por medio de técnicas convencionales de química orgánica a partir de etil éster del ácido N-bencil-morfolin-2-carboxílico 1 como se resume en el Esquema 1H.
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Esquema 1H
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La conversión de 1 en amida de Weinreb 2 seguida por el tratamiento con un reactivo de Grignard adecuado da lugar a las cetonas que se presentan en la Tabla 1H.
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TABLA 1H
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La cetona ciclopropilo sustituida 77 puede obtenerse alternativamente a partir de N-bencil morfolinona como se resume en el Esquema 4H.
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Esquema 4H
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El tratamiento de la bencil-morfolinina con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio seguida por la adición de ciclopropil metilaldehído da 75. La reducción de 75 con, por ejemplo, complejo de borano-THF da 76. La adición de una solución de 76 a una solución premezclada de dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo proporciona 77.
La reacción de las cetonas presentadas en al Tabla 1H con un reactivo de Grignard de bencilo adecuadamente sustituido da alcoholes terciarios N-bencil sustituidos que se presentan en la Tabla 2H como se resume en el Esquema 2H.
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Esquema 2H
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La desbencilación y formación de sal según se detalla en el Esquema 3H da lugar a las sales de alcoholes terciarios que se presentan en la Tabla 2H.
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Esquema 3H
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TABLA 2H 
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Los Ejemplos 1H a 22H pueden obtenerse en forma enantiométicamente pura a través de esta ruta usando éster 1b quiralmente puro. La resolución de 1 en 1a y 1b puede alcanzarse a través de HPLC quiral. La adición del reactivo de Grignard de bencilo es un procedimiento estereoselectivo y da predominantemente un diastereómero con sólo pequeñas cantidades del segundo diastereómero. No se observó epimerización durante la eliminación del grupo bencilo. Como alternativa, los productos enantioméricamente puros se obtienen a través de la conversión a un análogo N-protegido tal como butiloxicarbonilo o carbobenciloxi seguida por la separación por medio de HPLC quiral. La eliminación del grupo N-protector da lugar a productos enantioméricamente altamente enriquecidos.
Procedimientos sintéticos generales para la preparación de los Ejemplos 1H hasta 22H
Procedimiento general 1
Preparación de alquil cetonas de N-bencil morfolina
A una solución de la carboxamida 2 o 2b en THF anhidro a 0ºC se le añade una solución del reactivo de Grignard requerido (1,2-3 equivalentes en una o más alícuotas). Se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante 45 minutos hasta 2 horas previo a extinguir ya sea con ácido clorhídrico 1M o solución saturada de cloruro de amonio y de extraer en DCM o en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra en vacío para dar las alquil cetonas correspondientes 3-10 y 77.
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Procedimiento general 2
Preparación de alcoholes terciarios de N-bencilo
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A una solución de las cetonas 3-10 y 77 en THF anhidro a 0ºC se le añade una solución del reactivo de Grignard requerido (1,1-1,5 equivalentes). Se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante 1-2 horas previo a extinguir mediante la adición de agua fría. Tras la extracción de la fase acuosa en DCM, se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío para dar los alcoholes terciarios de N-bencilo del título. Se presentan los detalles de purificación para los compuestos individuales.
Procedimiento general 3
Desbencilación de alcoholes terciarios de N-bencilo
A una solución del alcohol terciario de N-bencilo requerido en DCM anhidro se le añade base de Hünig en soporte sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 2-4 equivalentes) y cloroformato de \alpha-cloroetilo (3 hasta 10 equivalentes) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calienta la mezcla de reacción hasta 40ºC y la reacción se controla por medio de AIF^{+} y análisis CLEM. Tras completar la reacción se filtra la mezcla de reacción y se lava la resina con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentran en vacío. Se añade metanol y se calienta la solución hasta 60ºC durante 1,5 hasta 8 horas. Tras el consumo completo del material de partida se evapora la solución de metanol para dar un producto, que se purifica más como se detalla para los compuestos individuales.
Procedimiento general 4
Conversión de aminas en sales clorhidrato
A una solución de la amina requerida en éter dietílico seco (5-10 ml) se le añade ácido clorhídrico (1,2 equivalentes, solución 1 M en éter dietílico). Se elimina el éter con un chorro de nitrógeno o se elimina en vacío y las muestras se secan bajo alto vacío durante varias horas o se liofiliza (acetonitrilo/agua 1:1 [v/v]) para dar las sales clorhidrato en rendimiento prácticamente cuantitativo.
Procedimiento general 5
Preparación de reactivos de Grignard de bencilo
Se prepararon tales reactivos a partir del haluro de bencilo requerido usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase por ejemplo Fieser, L. F. y Fieser, M. F. "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, páginas 415-424 o March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons Inc., 3º Ed., páginas 558-561). Los haluros de bencilo requeridos eran comercialmente disponibles o se prepararon usando procedimientos previamente publicados en la bibliografía.
Preparación de Intermedios para la síntesis de los Ejemplos 1H-22H 4-Bencil-morfolina-2-carbonitrilo
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Se carga un reactor de un litro con agitación mecánica, enfriado por medio de un baño de hielo con N-benciletanolamina (172,2 g; 1 equivalentes disponible en Aldrich Chemical Company). Se añade 2-cloroacrilonitrilo (100 g; 1 equivalente disponible en Aldrich Chemical Company) gota a gota durante 2 minutos. Se mantiene la temperatura entre 23ºC y 29ºC por medio de un baño de hielo y posteriormente con un baño de agua a 15ºC. Tras agitar durante una noche a temperatura ambiente (baño de agua), se disuelve la mezcla en tetrahidrofurano y se transfiere a un reactor de 2 litros que se enfría hasta -5ºC por medio de un baño de hielo/NaCl. El volumen total de tetrahidrofurano es de 1,35 litros. Se añade terc-butóxido de potasio (148 g; 1,1 equivalentes) en porciones durante 1 hora, manteniendo la temperatura de la reacción a 0 \pm 2ºC. Tras 1 hora posterior a la agitación a 0ºC, se extingue la mezcla con NaHCO_{3} saturado (500 ml). La fase acuosa se extrae con éter dietílico (500 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan hasta sequedad. El compuesto del título (149,8 g; 65%) se obtiene tras percolación de 250 g del residuo seco sobre 1 kg de SiO_{2}, eluyendo con el siguiente gradiente:
5% AcOEt - 95% n-heptano
2,5 l
10% AcOEt - 90% n-heptano
2 l
15% AcOEt - 85% n-heptano
2 l
20% AcOEt - 80% n-heptano
5 l
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Etiléster del ácido (R,S)-4-bencil-morfolin-2-carboxílico (1a, 1b) 
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27 
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Se trata una solución agitada de 4-bencil-morfolina-2-carbonitrilo (113,0 g, 0,56 mol) en etanol (1030 ml) con ácido sulfúrico concentrado (165 ml) añadido en porciones. (Exotérmica, la temperatura interna se eleva desde temperatura ambiente hasta 65ºC). A continuación se calienta la mezcla bajo reflujo durante 66 horas. Se enfría la solución y a continuación se concentra en vacío hasta la mitad del volumen, se alcaliniza con carbonato de potasio acuoso (con precaución por la formación de espuma) y se extrae el producto en éter dietílico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad en vacío para dar un aceite. Este material se evacua además bajo alto vacío. Rendimiento = 121,3 g (87%).
Metoxi-metil-amida del ácido (R,S)-4-bencil-morfolin-2-carboxílico (2a, 2b) 
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28 
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A una suspensión agitada de N,N-dimetilhidroxilamina (6,6 g, 67,6 mmol) en DCM anhidro (200 ml) bajo nitrógeno a 0ºC se le añade gota a gota una solución de trimetilaluminio (solución 2M en hexano, 34 ml, 67,6 mmol) durante 30 minutos. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se deja con agitación durante 1 hora. A continuación se añade gota a gota una solución del éster 1a, 1b (6,74 g, 27 mmol) en DCM anhidro (100 ml) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se deja en agitación durante la noche previo a extinguir adicionando con precaución solución de tampón fosfato (hidrógeno fosfato disódico, pH 8). Se elimina el precipitado por medio de filtración a través de una almohadilla de celite y se lava el residuo con cloroformo. A continuación se concentra la fase orgánica en vacío y se lava con agua. Se vuelve a extraer la fase acuosa con cloroformo y se combinan las fases orgánicas, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente en vacío para dar 2a, 2b como un aceite amarillo. Como alternativa, la reacción podría realizarse de la siguiente manera: tras la adición de una solución del éster 1a, 1b (1 equivalente) se deja la mezcla de reacción en agitación durante 1 hora previo a extinguir por la adición de solución de tampón fosfato (hidrógeno fosfato disódico, pH 8), seguida por la adición de agua. Se vuelve a extraer la fase acuosa con DCM y se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el DCM en vacío para dar 2a, 2b como un aceite amarillo (3,36 g, 47%). PM 264,33; C_{14}HN_{2}N_{2}O_{3}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47-7,22 (5H, m), 4,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,00 (1H, dd, 11,5 Hz, 1,7 Hz), 3,75 (1H, dt, 11,5 Hz, 2,2 Hz), 3,65 (3H, s) 3,56 (2H, m), 3,17 (3H, s), 2,93 (1H, d, 11,3 Hz), 2,68 (1H, d, 11,3 Hz), 2,30 (2H, AB, 11,3 Hz); CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 265 [M+H]^{+}, Tr 0,65 minutos.
Bromuro de 2-fenil-5-fluoro bencilo
29
El compuesto del título se prepara en 5 etapas a partir del ácido 5-fluorosalicíclico disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo los procedimientos de la bibliografía (JACS, 2000, 122, 4020-4028). PM 265,13; C_{13}H_{10}BrF; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,48-7,38 (5H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,05 (1H, td, 8,3 Hz, 2,8 Hz), 4,39 (2H, s); RMN de ^{19}F (CDCl_{3}): -114,72.
(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol
30
A una solución de 2-metoxi-5-fluorobenzaldehído (11,093 g, 1 equivalente -disponible en Aldrich Chemical Company) en metanol a -10ºC bajo atmósfera de nitrógeno se le añade NaBH_{4} (7,515 g, 2,7 equivalentes) en porciones. Se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente y tras 30 minutos se elimina el disolvente de la reacción bajo presión reducida y se reemplaza con diclorometano. Se vierte esta solución en agua helada y se extrae además con diclorometano. Las fracciones orgánicas se recogen y se secan (MgSO_{4}) y se elimina el disolvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (9,794 g, 87%). RMN de ^{1}H (300MHz, CDCl_{3}): \delta 2,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,63 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,9 y 4,3 Hz), 6,94 (td, 1H, J = 8,5 y 3,1Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,7 y 3,1Hz).
Cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo
31
Se añade (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol puro (19,587 g, 1 equivalente) a SOCl_{2} (42,2 ml, 4,6 equivalentes) puro a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y a continuación se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agita hasta que cesa la evolución de gas. Se añade un volumen equivalente de tolueno anhidro al matraz y se calienta la solución hasta 60ºC. Al enfriarse, se vierte la solución de reacción en agua helada. La fase de tolueno se separa y se seca (MgSO_{4}) y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se sublima el material bruto (60-80ºC/0,05 mBarr) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13,40 g, 61%). RMN de ^{1}H (300MHz, CDCl_{3}): \delta 3,87 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,79-7,20 (m, 3H).
Cloruro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio
Se cargan combinaciones de magnesio (21,6 g, 0,888 moles, 2 equivalentes) y éter dietílico (300 ml) en un reactor bajo N_{2}. Se carga una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo (116 g, 0,664 moles, 1,5 equivalentes) en éter dietílico (200 ml) en un embudo de adición. Se añaden cristales de yodo y una pequeña cantidad de solución de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo y se agita la mezcla de reacción para iniciar la reacción. A continuación, se añade la solución de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo restante gota a gota manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 28ºC. Se agita la mezcla durante otros 5 minutos a 19ºC y tras completar la adición se forma una suspensión blanca.
1-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]etan-1-ona (3)
32
El compuesto 3 se obtiene a partir del 2b (0,730 g, 2,8 mmol) y bromuro de metil magnesio disponible comercialmente (Aldrich) (solución 1,0 M en THF, 3 ml, 3 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 1 tras la purificación por medio de cromatografía en columna automatizada (EtOAc/n-heptano, gradiente 14-100%) (0,3 g, 49%). PM 235,33; C_{14}H_{21}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 220,1 [M+H]^{+}, RT 1,55 minutos.
1-[4-Fenilmetil)morfolin-2-il]propan-1-ona (4)
33
El compuesto 4 se obtiene a partir de 2b (0,70 g, 2,65 mmol) y bromuro de etil magnesio disponible comercialmente (Aldrich) (2,65 ml, 7,94 mmol, 3 equivalentes) en THF (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 1 como un aceite amarillo (583 mg, 89%). PM 249,36; C_{15}H_{23}NO_{2}.
2-Metil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-propan-1-ona (5)
34
El compuesto 5 se obtiene a partir de 2b (3,018 g, 11,4 mmol) y cloruro de isopropil magnesio disponible comercialmente (Aldrich) (2M/THF, 17,1 ml, 34,3 mmol, 3 equivalentes) en THF (100 ml) siguiendo el Procedimiento General 1 como un aceite amarillo (2,68 mg, 89%); PM 263,38; C_{16}H_{25}NO_{2}; CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 248,2 [M+H]^{+}, Tr 2,41 minutos.
3-Metil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1-ona (6)
35
El compuesto 6 se prepara a partir de 2 (10 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y bromuro de isobutil magnesio disponible comercialmente (Aldrich) (solución 2M en dietiléter, 56 mmol, 28 ml, 1,5 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 1. Tras agitar durante 1 hora se extingue la reacción por medio de la adición de ácido clorhídrico acuoso (150 ml). Se elimina el THF en vacío y se añade éter dietílico tras ajustar el pH mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en vacío. Se aísla 6 con una pureza del 80% (8,7 g, 67% con respecto al producto puro). PM 261,37; C_{16}H_{23}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 262,2 [M+H]^{+}, Tr 2,753 minutos.
Ciclopentil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (7)
36
El compuesto 7 se prepara a partir de 2 (3,36 g, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) y bromuro de ciclopentil magnesio disponible comercialmente (Aldrich) (solución 2M en éter dietílico, 19,1 ml, 38,2 mmol, 3 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 1 en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo. PM 273,38; C_{17}H_{23}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 274 [M+H]^{+}, Tr 2,24 minutos.
[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il](tetrahidro-2H-pirna-4-il)metanona (8) 
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37
El compuesto 8 se obtiene a partir de 2b (2,84 g, 10,74 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y cloruro de 4-tetrahidropiranil magnesio (Chem. Ber. 98, 1965, 3757) (solución 2M en tetrahidrofurano, 6,5 ml, 13 mmol, 1,2 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 1. Tras 30 minutos se añadió más cloruro de 4-tetrahidropiranil magnesio (solución 2M en éter dietílico, 6,5 ml, 13 mmol, 1 equivalente). Tras agitar durante 2 horas se extingue la mezcla de reacción por medio de la adición de solución de cloruro de amonio (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se extrae nuevamente la fase acuosa con etilacetato (30 ml) y se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de magnesio y se eliminan los disolventes en vacío. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía de intercambio iónico para dar 8 como un aceite amarillo (2,98 g, 96%). PM 289,38; C_{17}H_{23}NO_{3}. CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 290 [M+H]^{+}, Tr 2,20 minutos.
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5,5,5-Trifluoro-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1-ona (9)
38
El compuesto 9 se obtiene a partir de 2b (1,38 g, 5,23 mmol) y bromuro de 3,3,3-trifluoropropil magnesio (20,9 ml, 10,50 mmol, 2 equivalentes) en THF seco (45 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. Se obtiene bromuro de 3,3,3-trifluoropropil magnesio a partir de bromuro de 3,3,3-trifluoropropilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por medio de cromatografía de intercambio iónico da 9 como un aceite (1,24 g, 78,7%). PM 301,31; C_{15}H_{18}F_{3}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 302,4 [M+H]^{+}, Tr 2,66 minutos.
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5,5,5-Trifluoro-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-1-ona (10)
39
El compuesto 10 se prepara a partir de una solución de 2 (0,717 g, 2,71 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio (solución 0,5M en éter dietílico, 6,5 ml, 3,25 mmol, 1,2 equivalentes). Se obtiene bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio a partir de bromuro de 4,4,4-trifluorobutilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Tras 30 minutos se añaden otros 0,3 equivalentes de bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio (solución 0,5M en éter dietílico, 2,5 ml). Tras agitar durante 2 horas se eliminan los disolventes en vacío y se añade agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en vacío para dar 10 como un aceite claro (0,985 g). Se lleva 10 a la próxima etapa sin otra purificación. PM 315,34; C_{16}H_{20}NO_{2}F_{3}; CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 316 [M+H]^{+}, Tr 2,9 minutos.
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4-Bencilmorfolin-3-ona
40
Se agita una solución de N-bencil-N-(2-hidroxietil) cloroacetamida (627,7 g, 2,76 mol) en terc-butanol (0,91) bajo nitrógeno mientras se calienta hasta 25-30ºC. Se añade terc-butóxido de potasio (2,8971 de una solución 1M en terc-butanol, 2,90 mol, 1,05 equivalentes) durante 2 horas. La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añade agua enfriada con hielo (61) y se extrajo la solución turbia resultante con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y evaporan en vacío para dar un aceite marrón claro (441 g, 84%), que se usa en la próxima etapa sin otra purificación; PM 191,23; C_{11}H_{13}NO_{2}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29-7,40 (5H, m), 4,67 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,87 (2H, t, 5 Hz), 3,31 (2H, t, 5 Hz); CLEM: (procedimiento de 12 minutos) m/z 192 [M+H]^{+} Tr 1,00 minuto.
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4-Bencil-2-(ciclopropil-hidroxi-metil)morfolin-3-ona (75)
41
A una solución de 4-bencil-morfolin-3-ona (9,5 g, 50 mmol) en THF (200 ml) se le añade diisopropilamida de litio (solución 2M en THF, 27 ml, 54 mmol, 1,1 equivalentes) gota a gota durante 20 minutos a -78ºC seguido por la adición lenta de ciclopropil metilaldehído (3,85 ml, 55 mmol, 1,1 equivalentes). Tras agitar a -78ºC durante una hora, se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 6 horas. La reacción se extingue mediante la adición de EtOAc and salmuera. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se reduce en vacío. La purificación por medio de cromatografía en columna automatizada (DCM/MeOH, gradiente desde 0 hasta 15%) da 75 con una pureza del 70% con 4-bencil-morfolin-3-ona como principal impureza. Este producto se usa directamente en la siguiente etapa. PM 261,32; C_{15}H_{19}NO_{3}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 261,32 [M+H]^{+}, Tr 2,23
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(4-Bencil-morfolin-2-il)-ciclopropil-metanol (76)
42
Se añade lentamente complejo borano-THF (solución 1M en THF, 30 ml, 30 mmol, 4,1 equivalentes) a una solución de 75 (1,9 g, 7,3 mmol) en THF (100 ml). La reacción se calienta hasta 60ºC. Tras 24 horas, se añade MeOH y ácido clorhídrico (2M, en exceso) y la mezcla resultante se calienta durante una hora hasta la misma temperatura. Tras añadir cuidadosamente solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y los disolventes se eliminan en vacío. La purificación mediante cromatografía de intercambio iónico da 76 (1,1 g, 61%). PM 247,34; C_{15}H_{21}NO_{2}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 0,64 [M+H]^{+}, Tr 2,48 minutos.
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Ciclopropil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (77)
43
Se añade lentamente una solución de dimetilsulfóxido (0,69 ml, 9,7 mmol, 2,2 equivalentes) en DCM (4,5 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,43 ml, 4,85 mmol, 1,1 equivalentes) en DCM (2,5 ml) seguido por una solución de 76 (1,09 g, 4,41 mmol) en DCM (0,7 ml) bajo nitrógeno a -60ºC. Tras agitar durante 15 minutos, se añade trietilamina (3,14 ml, 22,1 mmol, 5 equivalentes) y se sigue agitando durante 15 minutos. Tras añadir agua, se separan las fases. La fase acuosa se lava con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina en vacío. La purificación por medio de cromatografía en columna automatizada (EtOAc/n-hexano, gradiente 20-50%) da 77 como un aceite amarillo (0,69 g, 64%). PM 245,32; C_{15}H_{19}NO_{2}; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 246,3 [M+H]^{+}, Tr 1,095 minutos.
Ejemplo 1H Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol (12) 1-[1,1'-Bifenil]-2-il-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpropan-2-ol (11)
44
El compuesto 11 se prepara a partir de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25M en éter dietílico, 5,5 ml, 1,38 mmol) y 3 (275 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 2). Se obtiene bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (10 ml, 2,5 mmol) previo a extinguir la reacción con agua helada (7 ml). Se obtiene 11 como un aceite con 75% de pureza tras cromatografía de intercambio iónico (columna de 5 g) y cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-50%/gradiente de heptano) y se lleva a la etapa siguiente sin otra purificación (0,23 mg de material aislado). PM 387,53; C_{26}H_{29}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]^{+}, Tr 3,37 minutos.
Clorhidrato de 1-[1,1'-Bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol (12)
45
Se obtiene 12 a partir de 11 (204 mg, 0,53 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,23 ml, 2,11 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (296 mg, 1,05 mmol) en DCM (5 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio iónico, seguida por CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento 4 da 12 como una espuma (102 mg, 65%). PM 297,36; C_{19}H_{23}NO_{2}. HCl; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,15-7,39 (8H, m), 7,07-7,11(1H, m), 3,97 (1H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,56-3,65 (1H, m), 3,20-3,25 (1H, m), 3,08 (2H, t, 12,5 Hz), 2,82-2,99 (4H, m), 0,60 (3H, s). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 298,2
[M+H]^{+}, Tr 4,38 minutos.
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Ejemplo 2H Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (14) 1-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-2-ol (13)
46
Se obtiene el compuesto 13 a partir de 4 (583 mg, 2,5 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (5,5 ml, 2,75 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio, (solución 2M en éter dietílico, 10 ml, 5,0 mmol) tras 30 minutos y se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante la noche. Tras la purificación por medio de cromatografía de intercambio iónico se obtiene 13 como un aceite amarillo con una pureza del 67% (702 mg). Se lleva el compuesto a la siguiente etapa sin otra purificación. PM 373,47, C_{22}H_{28}FNO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 374,2 [M+H]^{+}, Tr 3,17 minutos.
Clorhidrato 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (14)
47
Se obtiene 14 a partir de 13 (717 mg, 1,92 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,83 ml, 3,84 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en de soporte polímero (1,08 g, 3,84 mmol, 2 equivalentes) en DCM (17 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 14 como un sólido (185 mg, 30%). PM 319,81; C_{15}H_{22}FNO_{3}. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 6,94 (1H, dt, 1,5 Hz, 9 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 4,07 (1H, dd, 3,5, 13 Hz), 3,67-3,76 (4H, m), 3,56 (1H, dd, 2,5 Hz, 11 Hz), 3,33 (1H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 2,84 (2H, AB; 14 Hz), 1,37-1,51 (1H, m), 1,05-1,19 (1H, m), 0,82 (3H, t, 7,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 284,1 [M-HCl+H]^{+}, Tr 3,76 minutos.
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Ejemplo 3H Preparación de clorhidrato de 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol (16) 2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-{2-(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol (15)
48
El compuesto 15 se obtiene a partir de 4 (1,1 mg, 4,71 mmol) y bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio disponible comercialmente (Fluorochem) (10,4 ml, 5,19 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (31 ml) Siguiendo el Procedimiento General 2. Tras 30 minutos se añaden más equivalentes de bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio (solución 0,5M en éter dietílico, 4,71 ml, 2,36 mmol). La purificación por medio de cromatografía de intercambio iónico da 15 como un aceite (1,88 g, 98%). PM 409,45; C_{22}H_{26}F_{3}NO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 410,4 [M+H]^{+}, Tr 3,28 minutos.
Clorhidrato de 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluoroinetiloil)oxi]fenil}butan-2-ol (16)
49
Se obtiene 16 a partir de 15 (1,88 g, 4,59 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,98 ml, 18,4 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (2,58 g, 9,18 mmol) en DCM (40 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (MeOH al 0-20%/gradiente de DCM) y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 16 (258,5 mg, 17%) como un sólido blanco. PM 319,33, C_{15}H_{20}F_{3}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,53 (1H, dd, 2 Hz, 7,5 Hz), 7,27-7,38 (3H, m), 4,20 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,85 (1H, td, 3 Hz, 13 Hz), 3,70 (1H, dd, 2 Hz, 11 Hz), 3,44 (1H, d, 13 Hz), 3,27-3,34 (1H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,07 (1H, d, 14 Hz), 2,96 (1H, d, 14 Hz), 1,55 (1H, sexteto, 7,5 Hz), 1,26 (1H, sexteto, 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, 7,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 320,4 [M+H]^{+}, Tr 2,77 minutos.
Ejemplo 4H Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (18) 1-[1,1'-Bifenil]-2-il-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (17)
50
Se obtiene el compuesto 17 a partir de 3 (601 mg, 2,58 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25M en éter dietílico, 11,5 ml, 2,84 mmol) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se prepara bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (10,32 ml, 2,58 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-50%/gradiente de n-heptano), da 17 (705 mg, 68%) como un aceite incoloro en 91% de pureza que se usa directamente en la siguiente etapa. PM 401,55, C_{27}H_{31}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]^{+}, Tr 3,56 minutos.
Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (18)
51
Se obtiene 18 a partir de 17 (705 mg, 1,76 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo 0,76 ml, 7,02 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (988 g, 3,52 mmol) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (MeOH al 5-20%/gradiente de DCM) y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 18 (0,37 g, 62%) como una espuma amarilla PM 347,82, C_{20}H_{25}NO_{2}. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,43-7,46 (1H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,14-7,25 (5H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,55-3,64 (1H, m), 3,37 (1H, dd, 1,5 Hz, 11 Hz), 3,09 (2H, d, 12,5 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 1,11-1,23 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,38 (3H, t, 7,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 312,1 [M+H]^{+}, Tr 4,67 minutos.
Ejemplo 5H Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (20) 1-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-2-ol (19)
52
Se obtiene el compuesto 19 a partir de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5-fluoro-bencil magnesio (6,2 ml, 3,11 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluoro-bencil magnesio (8,49 ml, 4,25 mmol) y se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante la noche. La purificación usando cromatografía en columna automatizada (n-heptano al 0-25%/gradiente de EtOAc) da 19 (0,53 g, 48%). PM 387,5; C_{23}H_{30}FNO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]^{+}, Tr 3,21 minutos.
Clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (20)
53
Se obtiene 20 a partir de 19 (523 mg, 1,35 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,58 ml, 5,40 mmol, 4 equivalentes) y PS-DlEA (0,76 g, 2,70 mmol, 2 equivalentes) en DCM (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 4. La purificación por cromatografía de intercambio iónico y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 20 como un sólido blancuzco (0,26 g, 58%). PM 333,83, C_{16}H_{24}FNO_{3}.HCl. RMN de 1H (RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H},7,10 (1H, d, 9,5 Hz), 6,94 (2H, d, 6 Hz), 4,07 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,71-3,88 (5H, m), 3,21-3,47 (2H, m), 2,99-3,11 (4H, m), 1,8 (1H, septeto, 7 Hz), 1,04 (3H, d, 7Hz), 0,94 (3H, d, 7,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 298 [M-HCl+H]^{+}, Tr 4,29 minutos.
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Ejemplo 6H Preparación de clorhidrato de 3-metil-1-[(2-metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (22a, 22b) 2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-(2-metoxi-fenil)2-metilbutan-2-ol (21)
54
Se obtiene el compuesto 21 a partir de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) y bromuro de 2-metoxibencil magnesio (disponible en Rieke-Metals) (solución 0,25M en THF, 33,9 ml, 8,49 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 0-40%/gradiente de n-heptano) da 21 como un aceite incoloro (1,45 g, 84%). PM 369,51, C_{23}H_{31}NO_{3}.HCl. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 370,2
[M+H]^{+}, Tr 2,77 minutos.
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Clorhidrato de 3-metil-1-[(2-metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (22a, 22b)
55
Se obtiene 22a, 22b a partir de 21 (1,24 mg, 3,37 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (3,63 ml, 33,7 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (4,72 g, 16,8 mmol) en DCM (45 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio iónico, seguida por HPLC quiral preparativa (Heptano:EtOH:DEA, gradiente 85:15:0,2, chiralcel-OD) da la elución del primer enantiómero 22a (Tr 9,5 minutos), y la elución del segundo enantiómero 22b (Tr 11,41 minutos). Se convierten los dos enantiómeros en sus respectivas sales clorhidrato 22a (146 mg) y 22b (138 mg) y se obtienen como sólidos blancos (rendimiento combinado general: 28%). PM 315,84; C_{16}H_{25}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,22-7,34 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 4,08 (1H, dd, 3,6 12,8 Hz), 3,86-3,9 (4H, m), 3,77 (1H, td, 2,45 Hz, 12,4 Hz), 3,22-3,28 (1H, m), 3,24 (1H, d, 12,8 Hz), 2,95-3,11 (4H, m), 1,83 (1H, septeto, 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, 7,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 280,2 [M-HCl+H]^{+}, Tr 4,05 minutos.
Ejemplo 7H Preparación de clorhidrato de 1-[(2-etiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (24a, 24b) 1-[2-(Etiloxi)fenil]-3-metil-2-(4-fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (23)
56
Se obtiene el compuesto 23 a partir de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) y cloruro de 2-etoxibencil magnesio (disponible en Rieke-Metals) (solución 0,25M en THF, 34 ml, 8,49 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Tras purificaciones repetidas por medio de cromatografía en columna (DCM al 100% hasta MeOH al 10%/gradiente de DCM seguidas por gradiente de DCM al 100% hasta EtOAc:DCM 1:1) se obtiene 23 como un aceite incoloro (0,8 g, 35%). PM 383,54, C_{24}H_{33}NO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 384,4 [M+H]^{+}, Tr 3,04 minutos.
Clorhidrato de 1-[2-(etiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (24a 24b)
57
Se obtienen 24a, 24b a partir de 23 (766 mg, 2,0 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,86 ml, 8,0 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (1,12 g, 4,0 mmol) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía de columna automatizada (MeOH al 0-20%/gradiente de DCM) y cromatografía quiral preparativa (gradiente de Heptano:EtOH:DEA 95:5:0,2, chiracel AD) da la elución del primer enantiómero, Tr 13,40 min, y la elución del segundo enantiómero, Tr 15,63 minutos. Tras la conversión en sus sales de clorhidrato respectivas 24a (85 mg) y 24b (79 mg) se obtienen como sólidos de color marrón (rendimiento combinado del 28%). PM 293,36; C_{17}H_{27}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,06-7,09 (1H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 6,66-6,75 (2H, m), 3,80-3,92 (3H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 2,96-3,15 (2H, m), 2,66-2,86 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,22 (3H, t, 7,0 Hz), 0,82 (3H, d, 7,0 Hz), 0,71 (3H, d, 7,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 294,2 [M+H]^{+}, Tr 4,60 minutos.
Ejemplo 8H Clorhidrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]butan-2-ol (26) 3-Metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol (25)
58
Se obtiene el compuesto 25 a partir de 5 (953 mg, 3,85 mmol) y bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio disponible comercialmente (Fluorochem) (8,48 ml, 4,24 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3 y la adición de más bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio (3,85 ml, 1,93 mmol). La purificación por medio de cromatografía de intercambio iónico da 25 como un aceite amarillo en 86% de pureza que se usa en la siguiente etapa sin otra purificación (1,53 g del material aislado). PM 423,38; C_{23}H_{28}F_{3}NO_{3} CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 424,1 [M+H]^{+}, Tr 3,53 minutos.
Clorhidrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]butan-2-ol (26) 
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59 
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Se obtiene 26 a partir de 25 (1,53 g, 3,61 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,55 ml, 14,5 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (2,03 g, 7,23 mmol, 2 equivalentes) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (MeOH al 0-20%/gradiente de DCM) y conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 26 como un sólido amarillo (0,4 g, 29%). PM 379,82; C_{16}H_{22}F_{3}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,46 (1H, dd, 1,5 Hz, 7,5 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,80 (1H, dd, 2,5 Hz, 11,5 Hz), 3,69 (1H, td, 2,5 Hz, 13 Hz), 3,27 (1H, d, 13 Hz), 3,13 (1H, d, 12,5 Hz), 2,72-3,02 (4H, 20 m), 1,70 (1H, septeto, 7 Hz), 0,94 (3H, d, 7 Hz), 0,84 (3H, d, 7,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 334,4 [M+H]^{+}, Tr 2,94 minutos.
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Ejemplo 9H Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (28) 1-[1,1'-Bifenil]-2-il-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (27) 
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Se obtiene el compuesto 27 a partir de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (12,5 ml, 3,11 mmol) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 y más equivalentes del reactivo bromuro de 2-fenilbencil magnesio (11,3 ml, 5,66 mmol). Se prepara bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación usando cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (gradiente EtOAc al 0-20%/n-heptano) da 27 como aceite (0,46 g, 40%). PM 415,58; C_{28}H_{33}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 416,2 [M+H]^{+}, Tr 3,45 minutos.
Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (28) 
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Se obtiene 28 a partir de 27 (405 mg, 0,976 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,42 ml, 3,9 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (0,55 g, 1,95 mmol) en DCM (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. Se purifica el producto bruto usando cromatografía de intercambio iónico y a continuación se convierte en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 para dar 28 como un sólido blanco (0,23 g, 71%). PM 361,91; C_{21}H_{27}NO_{2}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,61-7,64 (1H, m), 7,19-7,47 (8H, m), 3,95 (1H, dd, 4 Hz, 13 Hz), 3,61-3,71 (2H, m), 3,04- 3,19 (4H, m), 2,96 (1H, td, 4 Hz, 12,6 Hz), 2,70 (1H, dd, 13, 11,5 Hz), 1,67 (1H, septeto, 7 Hz), 0,75 (3H, d, 7 Hz), 0,63 (3H, d, 7 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 326,2 [M+H]^{+}, Tr 5,02 minutos.
Ejemplo 10H Preparación de clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (30) Clorhidrato 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (29)
62
Se obtiene el compuesto 29 a partir de 5 (1,13 g, 4,57 mmol) y bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio (0,5M en THF, 10,5 ml, 5,03 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 (tras 30 minutos se añade más bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio (0,33 equivalentes, 3 ml, 1,51 mmol)). Se obtiene bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenil-5-fluorobencilo siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-20%/gradiente de n-heptano) da 29 como un aceite amarillo en 86% de pureza que se usa directamente en la siguiente etapa (material recuperado: 1,58 g). PM 415,58; C_{28}H_{33}NO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 434,5 [M+H]^{+}, Tr 3,71 minutos.
Clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (30)
63
Se obtiene 30 a partir de 29 (1,58 g, 3,63 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,57 ml, 3,63 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (2,04 g, 7,26 mmol) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. El producto bruto se purificó usando cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en columna automatizada (MeOH al 0-20%/gradiente de DCM, columna de 40 g), y CLEM preparativa. La conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4, da 30 como un sólido amarillo (0,3 g, 22%). PM 379,91; C_{21}H_{26}FNO_{2}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,20-7,35 (6H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 6,90 (1H, td, 2,5 Hz, 8,5 Hz), 3,83 (1H, d, a, 10 Hz), 3,56 (2H, t, 10 Hz), 3,03-3,12 (2H, m), 2,79-2,98 (3H, m), 2,63 (1H, t, 11,5 Hz), 1,55 (1H, quinteto, 7 Hz), 0,64 (3H, d, 7 Hz), 0,51 (3H, d, 7 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 344,1 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,14 minutos.
Ejemplo 11H Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxilfenil]-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol (32) 1-[5-Fluoro-2-(metoxi)fenil]-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (31)
64
Se obtiene el compuesto 31 a partir de 6 (465 mg, 1,78 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (3,92 ml, 1,96 mmol, 1,1 equivalentes) en THF seco (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-40%/gradiente de n-heptano) da 31 como un aceite (448 mg, pureza: 83%). PM 401,53; C_{24}H_{32}FNO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]^{+}, Tr 3,40 minutos.
Clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (32) 
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65 
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Se obtiene el compuesto 32 a partir de 31 (448 mg, 1,12 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,48 ml, 4,47 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (628 g, 2,23 mmol, 2 equivalentes) en DCM (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por CLEM preparativa y la conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 dio 32 como un sólido blanco (0,11 g, 32%). PM 347,72; C_{17}H_{26}FNO_{3}. HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,05-7,08 (1H, m), 6,95-6,98 (2H, m), 4,16 (1H, dd, 3 Hz, 12,5 Hz), 3,75-3,86 (4H, m), 3,67(1H, d, 10,5 Hz), 3,51 (1H, d, 12 Hz), 3,25-3,29 (1H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 2,94 (2H, AB, 14 Hz), 1,86-1,9 (1H, m), 1,53 (1H, dd, 5,5 Hz, 14,5 Hz), 1,13 (1H, dd, 14,5 Hz, 5,5 Hz), 0,94 (3H, d, 2,5 Hz), 0,92 (3H, d, 2,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 312,1 [M-HCl+H]^{+}, Tr 4,61 minutos.
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Ejemplo 12H Preparación de 1-[2-(etiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (34a, 34b) 1-[2-(Etiloxi)fenil]-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpentan-2-ol (33) 
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Se obtiene el compuesto 33 a partir de 6 (3,0 g, 11,5 mmol) y cloruro de 2-etoxibencil magnesio (disponible en Reike Metals) (0,25M en éter dietílico, 50,5 ml, 12,6 mmol) en THF anhidro (55 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añadieron otros dos equivalentes de cloruro de 2-etoxibencil magnesio (92 ml, 23 mmol) tras 30 minutos. La purificación por cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-25%/gradiente de n-heptano) da 33 (3,21 g) como un aceite incoloro en 86% de pureza como una mezcla de diastereómeros. PM 397,56; C_{25}H_{35}NO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 398,3 [M+H]^{+}, Tr 3,42 y 3,60 minutos.
1-[2-(Etiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (34a, 34b)
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Se obtiene 34a, 34b a partir de 33 (3,20 mg, 8,06 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (3,48 ml, 32,2 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (4,53 g, 16,1 mmol) en DCM (100 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (MeOH al 5-40%/gradiente de DCM), y CLEM preparativa (gradiente) da 34a, 34b. La cromatografía quiral preparativa (Heptano:EtOH:DEA, gradiente 60:40:0,2, chiralcel-OD) dio la elución del primer enantiómero 34a (13 mg) (Tr 8,25 minutos), y la elución del segundo enantiómero 34b (Tr 10,17 minutos) como aceites incoloros. PM 307,44; C_{18}H_{29}NO_{3}. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta_{H} 7,16-7,22 (2H, m), 6,84-6,93 (2H, m), 3,97-4,17 (2H, m), 3,90 (1H, dd, 3 Hz, 11 Hz), 3,53 (1H, td, 3 Hz, 11 Hz), 3,37 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,18 (1H, d, 12 Hz), 3,04 (1H, d, 14 Hz), 2,74-2,91 (4H, m), 1,89 (1H, septeto, 6 Hz), 1,52 (1H, dd, 5,5 Hz, 14 Hz), 1,44 (3H, t, 7 Hz), 1,11 (1H, dd, 6 Hz, 14 Hz), 0,93 (3H, d, 7 Hz), 0,90 (3H, d, 7 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 308,2 [M-HCl+H]^{+}, Tr 4,92 minutos.
Ejemplo 13H Preparación de clorhidrato de 4-metil-2-morfolin-2-il-1-(2[trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol (36) 4-Metil-2-{[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-2[(trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol (35)
68
El compuesto 35 se prepara a partir de 6 (0,83 g, 3,19 mmol) y bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio (solución 0,5M en THF, 7,02 ml, 3,51 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (21 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Tras 30 minutos se añadieron más equivalentes (3,19 ml, 1,60 mmol) de bromuro de 2-trifluorometoxibencil magnesio. La purificación por cromatografía de intercambio iónico da 35 como un aceite amarillo (1,39 g, 99,5%). PM 437,51; C_{24}H_{30}F_{3}NO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 438,1 [M+H]^{+}, Tr 3,70 minutos.
Clorhidrato de 4-metil-2-morfolin-2-il-1-{2[trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol (36)
69
Se obtiene el compuesto 36 a partir de 35 (1,39 g, 3,18 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,37 ml, 12,7 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (1,79 g, 6,36 mmol, 2 equivalentes) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por CLEM preparativa (gradiente) y la conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 36 (0,16 g, 14%) como espuma. PM 383,82; C_{17}H_{24}F_{3}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,43 (1H, d, 7 Hz), 7,16-7,27 (3H, m), 4,05 (1H, dd, 3 Hz, 13 Hz), 3,58-3,74 (2H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,23-3,14 (1H, m), 2,97-3,10 (3H, m), 2,76 (1H, d, 14 Hz), 1,75 (1H, septeto, 6,5 Hz), 1,42 (1H, dd, 6 Hz, 14,5 Hz), 0,98-1,11 (1H, m) 0,83 (3H, d, 6 Hz), 0,81 (3H, d, 6 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 348,4 [M-HCl+H]^{+}, Tr 3,15 minutos.
Ejemplo 14H Preparación de clorhidrato 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (38) 2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-bifenil-2-il-4-metil-pentan-2-ol (37a, 37b)
70
El compuesto 37 se prepara a partir de 6 (2,5 g, 9,56 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25M, 42,1 ml, 10,5 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (21 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se prepara bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añaden otros 3 equivalentes de bromuro de 2-fenilbencil magnesio para completar la reacción. La purificación por cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-25%/gradiente de n-heptano), da 37 (2,07 g, 50%) que se usa en la siguiente etapa sin otra purificación. PM 429,61; C_{29}H_{35}NO_{2}. AIF: m/z 430 [M+H]^{+}.
1-[1,1'-Bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol (38a, 38b) 
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71 
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Se obtiene el compuesto 38 a partir de 37 (2,07 g, 4,81 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (2,08 ml, 19,3 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (2,7 g, 9,6 mmol) en DCM (60 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, la cristalización a partir de MeOH/éter dietílico da 38 como un sólido blanco (738 mg, 45%). PM 339,48; C_{22}H_{29}NO_{2}. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta_{H} 7,29-7,46 (8H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 3,79-3,91 (2H, m), 3,66 (1H, dd, 10,9 Hz, 1,7 Hz), 3,18 (2H, dd, 12,8 Hz, 25,8 Hz), 2,84-3,04 (3H, m), 2,75 (1H, t, 11,5 Hz), 1,56-1,68 (1H, m), 1,22 (1H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,98 (1H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,81 (3H, d, 3,2 Hz), 0,78 (3H, d, 3,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,3 [M+H]^{+}, Tr 5,62 minutos.
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Morfolin-4-carboxilato de fenilmetil-2-[1,1'-bifenil]-2-(ilmetil)-1-hidroxi-3-metilbutilo] (cbz-38a, cbz 38b) 
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72 
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Se añade cloroformato de bencilo (0,37 ml, 2,61 mmol) a una mezcla en agitación de 38a, 38b (738 mg, 2,17 mmol) con NaHCO_{3} (0,41 g) en una suspensión de dietiléter y agua (24 ml) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Tras 1 hora se extinguió la reacción con agua helada (15 ml) y se diluyó con DCM. Se separaron las dos fases, la fase acuosa se extrae además con DCM, las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora en vacío. El aceite aislado se purifica usando cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-30%/gradiente de n-heptano) seguido por cromatografía preparativa quiral (Heptano:EtOH:DEA gradiente 35:65:0,2, chiracel AD-H) para dar la elución del primer enantiómero, cbz-38a (Tr 2,61 min), y la elución del segundo enantiómero, cbz-38b (Tr 2,99 min), ambos como aceite incoloro. PM 473,62; C_{30}H_{35}NO_{4}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 456,3 [M-H_{2}O+H]^{+}, y 496,2 [M+Na]^{+}; Tr 5,34 minutos.
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Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (38a) 
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73
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) (0,4 g) a una solución en agitación de cbz-38a (0,39 g, 0,84 mmol) con formato de amonio (0,53 g, 8,4 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se calienta a reflujo durante 30 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente y a continuación se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se concentra el filtrado en vacío, se purifica por cromatografía de intercambio iónico y a continuación se convierte en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 para dar 38a (0,25 g, 79%) como un sólido amarillo. PM 375,94: C_{22}H_{2}NO_{2}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,48 (1H, s a), 7,11-7,33 (8H, m), 3,87(1H, s a), 3,37-3,57 (2H, m), 3,25 (1H, s), 2,77-3,10 (5H, m), 1,54 (1H, s, a), 1,07-1,19 (1H, m), 0,93-1,00 (1H, m), 0,72 (3H, d, 6 Hz), 0,69 (3H, d, 6 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,2 [M+H]^{+}, Tr 5,30 minutos.
Ejemplo 15H Preparación de clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (40) 1-(4-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil)-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (39)
74
El compuesto 39 se prepara a partir de 6 (0,95 g, 3,65 mmol) y bromuro de 2-fenil-fluoro bencil magnesio (solución 0,5M en éter dietílico, 1,2 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 2. Se obtiene bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenil-5-fluorobencilo siguiendo el Procedimiento General 5. Posteriormente se añade exceso de bromuro de 2-fenil-5-fluoro bencil magnesio a temperatura ambiente y se deja la reacción en agitación durante 1 hora. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc/gradiente de ciclohexano al 50 hasta 50%) da 39 como un aceite viscoso (1,31 g, 80%): PM 447,60; C_{29}H_{34}FNO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 448 [M+H]^{+}, Tr 3,88 minutos.
Clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (40)
75
Se prepara 40 a partir de 39 (1,31 g, 2,92 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,9 ml) y base de Hünig en soporte sólido (1,64 g) en DCM anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico dio la base libre de 40 como un aceite viscoso (0,71 g, 62%). Tras otra purificación usando CLEM preparativa guiada por UV, se obtiene la sal clorhidrato 40 (0,451 g, 39%) siguiendo el Procedimiento General 4. PM 393,95; C_{22}H_{28}FNO_{2}. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,16 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,44-7,32 (4H, m), 7,23-7,06 (4H, m), 3,83 (1H, dd, 12 Hz, 3 Hz), 3,59-3,50 (3H, m), 3,18 (1H, d, 12,5 Hz), 3,08 (1H, d, 12,5 Hz), 2,92-2,67 (4H, m), 1,54-1,40 (1H, m), 1,03 (1H, dd, 14,5 Hz, 5 Hz), 0,88 (1H, dd, 14,5 Hz, 6,5 Hz), 0,74 (3H, d, 6,5 Hz), 0,67 (3H, d, 6,5 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 358 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,47 minutos.
Ejemplo 16H Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (42) 1-Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (41)
76
El compuesto 41 se obtiene a partir de 7 (0,7 g, 2,56 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (5,63 ml, 2,82 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (8,49 ml, 4,25 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio iónico da 41 como un aceite amarillo (843 mg, pureza: 62%). PM 413,54; C_{25}H_{32}FNO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 414,2 [M+H]^{+}, Tr 4,11 minutos.
Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (42) 
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77 
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La base libre de 42 se obtiene a partir de 41 (0,84 g, 2,04 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,88 ml, 8,16 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (1,15 g, 4,08 mmol, 2 equivalentes) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico, seguida por cromatografía en columna automatizada (DCM al 5-20%/gradiente de MeOH) y CLEM preparativa y conversión en sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 42 como una goma incolora (0,18 g, 14,1%). PM 359,82; C_{18}H_{26}FNO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,11-7,14 (1H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,43 (1H, d, 12 Hz), 3,23 (3H, s), 3,22 (1H, d, 12 Hz), 2,92-3,10 (4H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 1,42-1,73 (8H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 324,1 [M-HCl+H]^{+}, Tr 4,83 minutos.
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Ejemplo 17H Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (44) 1-Ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-etanol (43) 
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El compuesto 43 se prepara a partir de 7 (2,09 g, 7,68 mmol) y bromuro de 2-etiloxi bencil magnesio (disponible en Reike Metals) (solución 0,25 M en éter dietílico, 1,1 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por CLEM preparativa seguida por CLEM preparativa da 43 como un aceite viscoso (0,691 g, 22%). PM 409,57; C_{26}H_{35}NO_{3}; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 410 [M+H]^{+}, Tr 3,8 minutos.
Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (44) 
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La base libre de 44 se obtiene a partir de 43 (0,691 g, 1,69 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,80 ml) y base de Hünig en soporte sólido (0,95 g) en DCM anhidro siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico y conversión en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 44 (0,39 g, 65%) PM 355,91; C_{19}H_{29}NO_{3}.HCl; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 7,12-7,22 (2H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 4,09-4,16 (3H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 2,80-3,29 (6H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 1,53-1,73 (11H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 320 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,03 minutos.
Ejemplo 18H Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2-(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (46) 1-Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (45)
80
El compuesto 45 se obtiene a partir de 7 (0,6 g, 2,19 mmol) y bromuro de 2-trifluorometoxi-bencil magnesio disponible comercialmente (Fluorochem) (solución 0,5M en dietiléter, 4,8 ml, 2,41 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Tras añadir otros 2 equivalentes de bromuro de 2-trifluorometoxi-bencil magnesio y agitar durante 2 horas a 0ºC la purificación por cromatografía de intercambio iónico da 45 (0,89 g, 90%). PM 449,52; C_{25}H_{30}F_{3}NO_{3}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 450,2 [M+H]^{+}, Tr 4,084 minutos.
Clorhidrato de 1-ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2-(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (46)
81
La base libre de 46 se obtiene a partir de 45 (886 mg, 1,97 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,85 ml, 7,9 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (1,11 g, 3,94 mmol, 2 equivalentes) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por CLEM preparativa (gradiente) y conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 46 como una goma (140 mg, 20%). PM 359,36; C_{18}H_{24}F_{3}NO_{3}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,48-7,50 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 3,97 (1H, dd, 2,3 Hz, 12,5 Hz), 3,60-3,68 (2H, m), 3,27-3,31 (1H, m), 3,03 (2H, AB, 12,5 Hz), 2,73-2,97 (3H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 1,30-1,63 (8H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 360,14 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,14 minutos.
Ejemplo 19H Preparación de clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2-iletanol (48) 2-[1,1'-Bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (47a, 47b)
82
El compuesto 47 se prepara a partir de 7 (1,27 g, 4,65 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25M en éter dietílico, 1,1 equivalentes) siguiendo el Procedimiento General 2. Se prepara bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible comercialmente (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía en columna de resolución rápida (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo/90/10 [v/v]) da 47a, 47b como un aceite viscoso (1,75 g). 47a y 47b pasan a la próxima etapa sin otra purificación. PM 441,62; C_{30}H_{35}NO_{2}. CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 442 [M+H]+, Tr 3,51 minutos.
Clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2-iletanol (48a, 48b) 
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83 
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La base libre de 48a, 48b se prepara a partir de 47a, 47b (1,75 g, 3,95 mmol), base de Hünig en soporte sólido (2,22 g) y cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,62 ml) en DCM anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por cromatografía en columna de resolución rápida (eluyente: metanol/DCM gradiente 1/99 hasta 20/80) da la base libre como un aceite viscoso (805 mg, 58%) que se convierte en 48a, 48b siguiendo el Procedimiento General 4. PM 387,95: C_{23}H_{29}NO_{2}.HCl; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 7,66-7,40 (1H, m) 7,19-7,47 (8H, m), 3,92 (1H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,59-3,67 (2H, m), 3,05-3,16 (4H, m), 2,93 (1H, td, 13 Hz, 3,5 Hz), 2,59 (1H, t, 12 Hz), 1,98-1,88 (1H, m), 1,55-1,19 (8H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 351 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,68 minutos.
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Ejemplo 20H Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-morfolin-2-iletanol (50) 1-Ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-iletanol (49) 
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Se obtiene el compuesto 49 a partir de 7 (0,9 g, 3,29 mmol) y bromuro de magnesio 2-fenil-5-fluorobencilo (solución 0,5M en THF, 7,24 ml, 3,62 mmol) en THF anhidro (20 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se preparó más bromuro de magnesio 2-fenil-5-fluorobencilo tras 30 minutos (0,3 equivalentes, 2 ml, 0,99 mmol). La purificación mediante cromatografía de intercambio iónico seguida de cromatografía de columna automática (EtOAc al 0-20%/gradiente de n-heptano, 40 g) da 49 (1,26 g, 83%) como un líquido incoloro. PM 459,61; C_{30}H_{34}FNO_{2}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 460,5 [M+H]^{+}, Tr 3,98 minutos.
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Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-morfolin-2-iletanol (50) 
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La base libre de 50 se obtiene a partir de 49 (1,26 mg, 2,73 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (1,18 ml, 10,9 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (1,54 g, 5,47 mmol) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por cromatografía en columna automatizada (MeOH al 0-20%/gradiente de DCM) y la conversión a su sal clorhidrato da 50 como un sólido amarillo (0,23 g, 23%). PM 405,94; C_{23}H_{28}FNO_{2}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,20-7,37 (6H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 6,91 (1H, td, 3,5 Hz, 8,5 Hz), 3,80 (1H, dd, 3,5 Hz, 13,0 Hz), 3,42-3,54 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 2,93 (2H, s), 2,83 (1H, td, 4,0 Hz, 12,5 Hz), 2,53 (1H, t, 12,0 Hz), 1,73-1,85 (1H, m), 1,12-1,44 (8H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 370,2 [M-HCl+H]^{+}, Tr 5,46 minutos.
Ejemplo 21H Preparación de clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (52) 2-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (51)
86
El compuesto 51 se obtiene a partir de 8 (0,6 g, 2,07 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (4,6 ml, 2,28 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (8,28 ml, 4,14 mmol) y se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante la noche. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por cromatografía automatizada (n-heptano al 10-70%/gradiente de EtOAc) da 51 como un aceite incoloro (375 mg, 42%). PM 429,54, C_{25}H_{32}FNO_{4}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 430,2 [M+H]^{+}, Tr 3,12 minutos.
Clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (52)
87
La base libre de 52 se obtiene a partir de 51 (0,31 g, 0,73 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,31 ml, 2,9 mmol) y base de Hünig en soporte de polímero (0,41 g, 1,45 mmol) en DCM (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 52 como un sólido blanco (0,19 g, 77%). PM 375,82; C_{16}H_{26}FNO_{4}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 6,98-7,01 (1H, m), 6,83-6,86 (2H, m), 3,99 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,82-3,87 (2H, m), 3,63-3,73 (5H, m), 3,12-3,33 (4H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 2,81 (2H, AB, 14 Hz), 1,31-1,73 (5H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,2 [M-HCl+H]^{+}, Tr 3,78 minutos.
Ejemplo 22H Preparación de clorhidrato de 1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (54) 1-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]-1-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi] fenil}etanol (53)
88
El compuesto 53 se obtiene a partir de 8 (0,61 g, 2,11 mmol) y bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio disponible comercialmente (Fluorochem) (4,6 ml, 2,32 mmol, 1,1 equivalentes) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añadió otra mitad de equivalente de bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio (4,22 ml, 2,11 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio iónico da 53 como un aceite de 88% de pureza (1,39 g de material aislado) que se usa directamente en la siguiente etapa. PM 465,52; C_{25}H_{30}F_{3}NO_{4}. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 466,2 [M+H]^{+}, Tr 3,67 minutos.
Clorhidrato de 1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi] fenil}etanol (54)
89
La base libre de 54 se obtiene a partir de 53 (0,27 g, 0,57 mmol), cloroformato de \alpha-cloroetilo (0,25 ml, 2,30 mmol, 4 equivalentes) y base de Hünig en soporte de polímero (0,32 g, 1,15 mmol, 2 equivalentes) en DCM (5 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio iónico seguida por CLEM preparativa (gradiente) y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 54 como un sólido blanco (82 mg, 17%). PM 411,85; C_{18}H_{24}F_{3}NO_{4}.HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta_{H} 7,45-7,48 (1H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 3,98 (1H, dd, 4,0 Hz, 13 Hz), 3,65-3,88 (4H, m), 3,12-3,31 (4H, m), 2,87-3,01 (4H, m), 1,30-1,68 (5H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 376,1 [M+H]^{+}, Tr 4,28 minutos.
El perfil farmacológico de los compuestos de Fórmula (IH) puede demostrarse de la siguiente manera. Los compuestos de preferencia ejemplificados anteriormente exhiben un valor de K_{i} inferior a 1 \mum, de más preferencia inferior a 500 nM en el transportador de norepinefrina como se determina usando el ensayo de proximidad por centelleo descrito anteriormente. Además, los compuestos de preferencia ejemplificados anteriormente inhiben selectivamente el transportador de norepinefrina con relación a los transportadores de serotonina y dopamina en un factor de la menos cinco usando los ensayo de proximidad por centelleo como se describió anteriormente.
Generación de líneas celulares estables que expresan los transportadores humanos de dopamina, norepinefrina y serotonina
Se usan técnicas convencionales de clonación molecular para generar líneas celulares estables que expresan los transportadores humanos de dopamina, norepinefrina y serotonina. Se usó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para aislar y amplificar cada uno de los tres ADNc de longitud total a partir de una biblioteca de ADNc adecuada. Los cebadores para PCR se diseñaron usando los siguientes datos de secuencia publicados:
Transportador humano de dopamina: GenBank M95167. Referencia: Vandenbergh DJ, Persico AM y Uh1 GR. Un ADNc del transportador humano de dopamina predice glicosilación reducida, despliega un elemento repetitivo nuevo y proporciona RFLP de TaqI dimórficos raciales. Molecular Brain Research (1992) Volumen 15, páginas 161-166.
Transportador humano de norepinefrina: GenBank M65105. Referencia: Pacholczyk T, Blakely, RD y Amara SG. Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991). Volumen 350, páginas 350-354.
Transportador humano de serotonina: GenBank L05568. Referencia: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V y Blakely RD. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization, Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los EEUU (1993) Volumen 90, páginas 2542-2546.
Se clonan los productos de PCR en un vector de expresión de mamífero (por ejemplo, pcDNA3.1 (Invitrogen)) usando técnicas de unión convencionales. A continuación se usan las construcciones para transfectar de manera estable células HEK293 usando un reactivo de lipofección disponible comercialmente (Lipofectamine^{TM} - Invitrogen) siguiendo el protocolo del fabricante.
Ensayos de proximidad por centelleo para determinar la afinidad de los ligandos de prueba en el transportador de norepinefrina
Los compuestos de uso en la presente invención son inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y poseen excelente actividad en, por ejemplo, un ensayo de proximidad por centelleo (por ejemplo, J. Gobel, D.L. Saussy y A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicol. (1999) 42:237-244). Por consiguiente se usó la unión de ^{3}H-nisoxetina a sitios de recaptación de norepinefrina en una línea celular transfectada con ADN que codifica la proteína de unión transportadora de norepinefrina humana para determinar la afinidad de ligandos en el transportador de norepinefrina.
Preparación de membranas
Se homogeneizaron pastas celulares de la producción a gran escala de células HEK-293 que expresaban transportadores humanos de norepinefrina clonados en 4 volúmenes de Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 300 mM y KCl 5 mM, pH 7,4. Se centrifugó el homogenado dos veces (40.000 g, 10 minutos, 4ºC) con resuspensión del sedimento en 4 volúmenes de tampón Tris-HCl que contenía los reactivos anteriores tras la primera centrifugación y 8 volúmenes tras la segunda centrifugación. Se centrifugó el homogenado suspendido (100 g, 10 minutos, 4ºC) y se mantuvo el sobrenadante y se volvió a centrifugar (40.000 g, 20 minutos, 4ºC). Se resuspendió el sedimento en tampón Tris-HCl que contenía los reactivos anteriores con sacarosa al 10% p/v y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM. La preparación de membranas se almacenó en alícuotas (1 ml) a -80ºC hasta su utilización. Se determinó la concentración proteica de la preparación de membranas usando un kit de reactivos de ensayo de proteínas de ácido bicinconínico (BCA) (disponible en Pierce).
Ensayo de unión de [^{3}H]-nisoxetina
Se dispuso cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos para contener lo siguiente:
\quad
50 \mul Clorhidrato de [N-metil-^{3}H]-Nisoxetina 2 nM (70-87Ci/mmol, de NEN Life Science Products)
\quad
75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene NaCl 300 mM y KCl 5 mM)
\quad
25 \mul Compuesto de prueba, tampón de ensayo (unión total) o Desipramina HCl 10 \muM (unión no específica)
\quad
50 \mul Perlas SPA de poli(viniltolueno) recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA PVT) (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
\quad
50 \mul Membrana (proteína 0,2 mg por ml).
Se incubaron las placas de microvaloración a temperatura ambiente durante 10 horas previo a realizar la lectura en un contador de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un programa de ajuste automático de curvas (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) para proporcionar los valores de Ki para cada compuesto de prueba.
Ensayo de unión de serotonina
Se usó la capacidad de un compuesto de prueba para competir con [3H]-citalopram por sus sitios de unión en membranas que contenían el transportador de serotonina humano clonado como una medida de la capacidad del compuesto de prueba para bloquear la recaptación de serotonina a través su transportador específico (Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273: 2458).
Preparación de membranas
La preparación de membranas es esencialmente similar a la de las membranas que contienen el transportador de norepinefrina según se describieron anteriormente. La preparación de membranas se almacenó en alícuotas (1 ml) a -70ºC hasta su uso. La concentración proteica de la preparación de membranas se determinó usando el kit de reactivos de ensayo de proteínas con BCA.
Ensayo de unión de [3H]-citaprolam
Se dispuso cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos para contener lo siguiente:
\quad
50 \mul [3H]-citalopram 2 nM (60-86Ci/mmol, Amersham Biosciences)
\quad
75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM)
\quad
25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Fluoxetina 100 \muM (unión no específica)
\quad
50 \mul Perlas SPA WGA PVT
\quad
50 \mul Preparación de membranas (proteína 0,4 mg por ml).
Se incubaron las placas de microvaloración a temperatura ambiente durante 10 horas previo a realizar la lectura en un contador de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un programa de ajuste automático de curvas (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) para proporcionar los valores de Ki para cada compuesto de prueba.
Ensayo de unión de dopamina
Se usó la capacidad de un compuesto de prueba para competir con [3H]-WIN35.428 por sus sitios de unión en membranas de células humanas que contenían el transportador de dopamina humano clonado como una medida de la capacidad de tales compuestos de prueba para bloquear la recaptación de dopamina a través su transportador específico (Ramamoorthy y col., 1998 supra).
Preparación de membranas
Es esencialmente la misma que para las membranas que contienen el transportador de serotonina humano según se describió anteriormente.
Ensayo de unión de [^{3}H]-WIN35.428
Se dispuso cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos para contener lo siguiente:
\quad
50 \mul [^{3}H]-WIN35.428 4 nM (84-87Ci/mmol, de NEN Life Science Products)
\quad
75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM)
\quad
25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Nomifensina 100 \muM (unión no específica)
\quad
50 \mul Perlas SPA WGA PVT (10 mg/ml)
\quad
50 \mul Preparación de membrana (proteína 0,2 mg por ml).
Las placas de microvaloración se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos previo a realizar la lectura en un contador de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un programa de ajuste automático de curvas (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) para proporcionar los valores de Ki para cada compuesto de prueba.
Estabilidad al ácido
Se determinó la estabilidad al ácido de un compuesto según la presente invención como una solución en tampón a 6 valores de pH diferentes (HCl 0,1N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7 y pH 8) a 40ºC durante el transcurso de 72 horas. Se tomaron muestras al comienzo del estudio y tras 3,6 y 24 horas y se analizaron por electroforesis capilar. La muestra original usada en este estudio contenía 0,8% del epímero no deseado como patrón interno. Las muestras tomadas en diferentes momentos durante el estudio no mostraron ningún cambio significativo en el porcentaje del epímero no deseado. Este ensayo confirma que los compuestos de la presente invención son estables químicamente y en su configuración bajo condiciones ácidas.
Determinación in vitro de la interacción de compuestos con CYP2D6 en microsomas hepáticos humanos
La citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de mamífero que se asocia comúnmente con el metabolismo de aproximadamente 30% de los compuestos farmacéuticos. Además, esta enzima exhibe polimorfismo genético, que da lugar a la presencia de metabolizadores normales y pobres en la población. Resulta deseable una implicación baja de CYP2D6 en el metabolismo de los compuestos (es decir, que el compuesto sea un sustrato pobre de CYP2D6) para reducir cualquier variabilidad de sujeto a sujeto en la farmacocinética del compuesto. También, son deseables los compuestos con un potencial inhibidor bajo para CYP2D6 para evitar las interacciones fármaco-fármaco con fármacos coadministrados que son sustratos de CYP2D6. Pueden probarse compuestos como sustratos o como inhibidores de esta enzima por medio de los siguientes ensayos.
Ensayo de sustrato de CYP2D6 Principio
Este ensayo determina el grado de implicación de la enzima CYP2D6 en el metabolismo oxidativo total de un compuesto en microsomas. Los compuestos de preferencia de la presente invención exhiben menos del 75% del metabolismo total a través de la ruta de la CYP2D6.
Para este ensayo in vitro, se determina el grado de metabolismo oxidativo en microsomas hepáticos humanos (HLM) tras una incubación de 30 minutos en ausencia y en presencia de Quinidina, un inhibidor químico específico de CYP2D6. La diferencia en el grado de metabolismo en ausencia y en presencia del inhibidor indica la implicación de CYP2D6 en el metabolismo del compuesto.
Materiales y Procedimientos
Se adquirieron microsomas hepáticos humanos (mezcla de 20 donadores diferentes, de ambos géneros) de Human Biologics (Scottsdale, AZ, EEUU). Se adquirió quinidina y \beta-NADPH, \beta-Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato, en su forma reducida, sal tetrasódica) de Sigma (St. Louis, MO, EEUU). Todos los otros reactivos y disolventes eran de grado analítico. Se preparó una solución madre de la nueva entidad química (NCE) en una mezcla de acetonitrilo/agua para alcanzar una concentración final de acetonitrilo en incubación inferior a 0,5%.
La mezcla de incubación microsomal (volumen total: 0,1 ml) contenía la NCE (4 \muM), \beta-NADPH (1 mM), proteínas microsomales (0,5 mg/ml) y Quinidina (0 ó 2 \muM) en tampón fosfato de sodio 100 mM pH 7,4. La mezcla se incubó durante 30 minutos a 37ºC en un baño de agua con agitación. Se terminó la reacción por medio de la adición de acetonitrilo (75 \mul). Se agitaron las muestras mediante vórtex y se eliminaron las proteínas desnaturalizadas por centrifugación. Se analizó la cantidad de NCE en el sobrenadante por cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM) tras la adición de un patrón interno. También se tomó una muestra al comienzo de la incubación (t=0), y se analizó de manera similar.
El análisis de las NCE se realizó por medio de cromatografía líquida/espectrometría de masas. Se inyectaron diez \mul de muestras diluidas (dilución 20 veces en la fase móvil) en una columna Spherisorb CN, 5 \muM y 2,1 mm x 100 mm (Waters corp. Milford, MA, EEUU). Se bombeó la fase móvil constituida por una mezcla de Disolvente A/Disolvente B, 30/70 (v/v) (Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, EEUU) a través de la columna a un caudal de 0,2 ml/minuto. El disolvente A y el disolvente B eran una mezcla de formato de amonio 5 x 10^{-3} M pH 4,5/metanol en proporciones 95/5 (v/v) y 10/90 (v/v), para el disolvente A y el disolvente B, respectivamente. Se cuantificaron NCE y el patrón interno controlando su ión molecular usando un espectrómetro de masas ZMD o ZQ (Waters-Micromass corp, Manchester, RU) operado en una ionización por electrovaporización.
El grado de implicación de CYP2D6 (% de implicación de CYP2D6) se calculó comparando el grado de metabolismo en ausencia y en presencia de quinidina en la incubación.
El grado de metabolismo sin inhibidor (%) se calculó de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
El grado de metabolismo con inhibidor (%) se calculó de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
donde la respuesta de NCE es el área de NCE dividida por el área del patrón interno en el cromatograma del análisis de CL/EM, tiempo 0 y tiempo 30 corresponden a los tiempos de incubación de 0 y 30 minutos.
El % de implicación de CYP2D6 se calculó de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
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Ensayo de inhibidor de CYP2D6 Principio
El ensayo de inhibidor de CYP2D6 evalúa el potencial de un compuesto para inhibir la CYP2D6. Esto se realiza por medio de la medición de la inhibición de la actividad bufuralol 1'-hidroxilasa por el compuesto comparada con un control. La 1'-hidroxilación del bufuralol es una reacción metabólica específica para CYP2D6. Los compuestos de preferencia de la presente invención exhiben una CI_{50} mayor que 6 \muM para la actividad de CYP2D6, siendo la CI_{50} la concentración del compuesto que da un 50% de inhibición de la actividad de CYP2D6.
Materiales y Procedimientos
Se adquirieron microsomas hepáticos humanos (mezcla de 20 donadores diferentes, de ambos géneros) de Human Biologics (Scottsdale, AZ). Se adquirió \beta-NADPH de Sigma (St Louis, MO). El bufuralol se adquirió de Ultrafine (Manchester, RU). Todos los otros reactivos y disolventes eran de grado analítico.
La mezcla de incubación microsomal (volumen total: 0,1 ml) contenía bufuralol 10 \muMm, \beta-NADPH (2 mM), proteínas microsomales (0,5 mg/ml) y la nueva entidad química (NCE) (0,5 y 25 \muM) en tampón fosfato de sodio 100 mM pH 7,4. La mezcla se incubó durante 5 minutos a 37ºC en un baño de agua con agitación. Se terminó la reacción por medio de la adición de metanol (75 \mul). Se agitaron las muestras mediante vórtex y se eliminaron las proteínas desnaturalizadas por centrifugación. Se analizó el sobrenadante por cromatografía líquida conectada a un detector de fluorescencia. Se controló la formación del 1'-hidroxibufuralol en las muestras de control (NCE 0 \muM) y en las muestras incubadas en presencia de la NCE. La solución madre de NCR se preparó en una mezcla de acetonitrilo/agua hasta alcanzar una concentración final de acetonitrilo en la incubación inferior a 1,0%.
\newpage
La determinación del 1'-hidroxibufuralol en las muestras se realizó por cromatografía líquida con detección fluorimétrica como se describe a continuación. Se inyectaron veinticinco \mul de muestras en una columna Chromolith Performance RP-18e (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Alemania). La fase móvil, constituida por una mezcla de disolvente A y disolvente B cuyas proporciones cambiaron según el siguiente gradiente lineal, se bombeó a través de la columna a un caudal de 1 ml/min:
93
El disolvente A y el disolvente B están constituidos por una mezcla de tampón dihidrogenofosfato de potasio 0,02 M pH 3/metanol en la proporción 90/10 (v/v) para el disolvente A y 10/90 (v/v) para el disolvente B. El tiempo del proceso fue de 7,5 minutos. La formación de 1'-hidroxibufuralol se controló por detección fluorimétrica con extinción a \lambda 252 nm y emisión a \lambda 302 nm.
La CI_{50} de la NCE para CYP2D6 se calculó por medio de la medición del porcentaje de inhibición de la formación del 1'-hidroxibufuralol en presencia de NCE comparada con las muestras de control (sin NCE) a una concentración conocida de NCE.
El porcentaje de inhibición de la formación del 1'-hidroxibufuralol se calcula de la siguiente manera:
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94 
\vskip1.000000\baselineskip
La CI_{50} se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la formación del 1'-hidroxibufuralol de la siguiente manera (asumiendo inhibición competitiva):
95 
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La estimación de CI_{50} se asume válida si la inhibición está entre 20% y 80% (Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. (1999), Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica 29(1): 53-75).
Actividad de los inhibidores de la recaptación de norepinefrina en el modelo de sofoco en ratas por abandono de morfina
Simpkins y col. ((1983) Life Sci. 32:1957-1966) publicaron en primer lugar el abandono de la morfina en ratas como modelo putativo para sofocos, basado en observaciones que resaltan la similitud de los síntomas del abandono de esteroides gonadales con los del abandono de opioides. Aunque menos graves, los signos y síntomas asociados con los sofocos clínicos, o déficit de estrógenos, en la rata se asemejan a los producidos por el abandono precipitado de naloxona en ratas con dependencia a la morfina, incluidos: 1) un aumento en la temperatura de la piel de la cola; 2) un aumento de hormona luteinizante; y 3) un aumento en la frecuencia cardiaca. Cada una de estas respuestas está asociada con un aumento en la descarga simpática, que es una hipótesis actual del mecanismo para los sofocos.
Un requerimiento clave de los modelos animales es que imiten la eficacia del tratamiento observada con la enfermedad humana. El modelo de sofocos por abandono de morfina, ya sea en su forma descrita originalmente, o con las modificaciones descritas en este documento, responde a agentes típicamente usados en el tratamiento de sofocos en seres humanos. Esto incluye diversas formas de estrógeno (Simpkins y col. (1983) supra), clonidina (no se muestran los datos), tibolona (no se muestran los datos) y medroxiprogesterona (no se muestran los datos). Además, el modelo es sensible a agentes conocidos por estar asociados con la inducción de sofocos en mujeres postmenopáusicas, es decir, raloxifeno (Merchenthaler y col. (1998) Maturitas 30: 307-316).
En este ejemplo, se usa una modificación del procedimiento original de Simpkins y col. (1983), empleando ratas Sprague-Dawley ooforectomizadas. Se ooforectomizaron los animales a los 60 días de edad (o 200-225 gramos), y se dejaron durante un período de 14 días en reposo para asegurar la recuperación de la cirugía y el aclaramiento de las hormonas ováricas endógenas. La administración del compuesto de prueba (po o sc) se inicia el día 14 post ooforectomía en un volumen de 1 ml/kg. Se sigue con la administración del compuesto de prueba una vez al día hasta el final del experimento. En los días 15 y 17, se anestesia ligeramente a las ratas con isoflurano y se implanta quirúrgicamente por vía subcutánea una partícula única de morfina 75 mg (base libre).
En el día 21 post ooforectomía, se administra ketamina (80 mg/kg; IM) a los animales 2 horas tras la administración final del compuesto de prueba. Tras la inducción de la anestesia, se colocan las ratas en jaulas individuales de plexiglass y se aplican sondas sensibles a la temperatura en el lado dorsal de la base de la cola. El control de la temperatura se inicia 30 minutos tras la administración de ketamina, y se registra cada 15 segundos durante un período de 1 hora. Para inducir el abandono de la morfina, se administra por vía subcutánea 1 mg/kg de naloxona 15 minutos tras el comienzo del control de la temperatura. Dentro de los 5 minutos post inyección de naloxona se presenta un aumento pronunciado en la temperatura de la piel de la cola, y se realizan dos variables cuantitativas: 1) temperatura de la piel de la cola a los 15 minutos post naloxona, y 2) área bajo la curva de respuesta de temperatura durante el período de medición de 45 minutos post naloxona.
Los compuestos se dosifican por vía subcutánea u oral en todas las dosis que se presentan en la Tabla 1 a continuación. El etinil estradiol se dosifica por vía oral en 0,3 mg/kg como un control positivo. Se prueban los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina desipramina, (R,S)-reboxetina, y (R)-tionisoxetina que no forman parte de la invención (Gehlert y col. (1995) Life Sci. 56(22):1915-1920). Usando las mediciones del área bajo la curva, se calcula la respuesta inducida por cada compuesto como un porcentaje de inhibición del aumento de temperatura versus el control de morfina. El etinil estradiol por lo general inhibe el aumento de temperatura en 70-90%. En dosis de 10 mg/kg, la desipramina muestra un 101% de inhibición, reboxetina (5 mg/kg) muestra un 94% de inhibición, y (R)-tionisoxetina (5 mg/kg) muestra un 101% de inhibición comparado con el control de morfina.
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TABLA 1
96
Estudio doble ciego, controlado con placebo, para determinar el efecto de inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina en pacientes que sufren variación hormonal y sofocos
Aproximadamente veinte pacientes con diagnóstico de variación hormonal y sofocos reciben un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina o un placebo. Cada sujeto participa en seis períodos de prueba aleatorizados. En tres de estos períodos de prueba, cada sujeto recibe un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, y en los otros tres períodos de prueba, recibe un placebo. La eficacia del compuesto de prueba se evalúa por referencia al perfil inmunológico, escalas de clasificación, listas de control y disminución del estado de la enfermedad acompañante.
Los resultados de este estudio demostrarían la eficacia de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina con respecto al placebo en el tratamiento o prevención de los sofocos después del tratamiento con el fármaco.

Claims (6)

1. El uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los sofocos y de los síntomas vasomotores, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de fórmula (IH):
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97 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
X es OH, alcoxi C1-C4, NH_{2} o NH(alquilo C1-C4);
Rx es H o alquilo C1-C4;
Ry es H o alquilo C1-C4;
cada grupo Rz es independientemente H o alquilo C1-C4, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser alquilo C1-C4;
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S-C o un enlace C=C; cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en el que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un O-C, S-C o un enlace C=C; o CH_{2}Ar2; y
Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes (según el número de posiciones sustituibles disponibles) cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi y/o con 1 sustituyente seleccionado de piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el anillo con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO_{2}NRR y SO_{2}R);
y
cada R es independientemente H o alquilo C1-C4;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
2. El uso según la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de la fórmula (IIIH)
98 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, X, R1 y Ar1 son como se definió en la Reivindicación 1;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. El uso según la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de la fórmula (IVH)
99 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
X es OH o NH_{2};
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), ciano e hidroxi); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado de alcoxi C1-C4 e hidroxi) en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C; o CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi;
A es N o CH;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo, hidroxi, piridilo, tiofenilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), o alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno)) o fenoxi (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno);
R5 es H, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquiltio C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo o hidroxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. El uso según la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de la fórmula (VH)
100
en la que,
X es OH o NH_{2};
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalquilo C3-C6 en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C o CH_{2}Ar2 en el que Ar2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), halo e hidroxi;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor);
y R5 es H o F;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. El uso según la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de la fórmula (VIH)
101
en la que,
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en los que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un enlace O-C;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor);
y R5 es H o F;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. El uso según la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es un compuesto de la fórmula:
102
o su sal clorhidrato.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI439452B (zh) * 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
JP5302005B2 (ja) 2005-12-01 2013-10-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セロトニン作動性および／またはノルエピネフリン作動性の活性を有する置換フェネチルアミン
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬
AU2008251773A1 (en) 2007-03-15 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated venlafaxines and 0-desmetylvenlafaxines with serotoninergic and / or norepinephrinergic activity
US8183266B2 (en) * 2007-06-04 2012-05-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
WO2009133778A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 住友化学株式会社 ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体
EP2318362B1 (en) 2008-07-24 2013-09-25 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
NZ597433A (en) 2009-07-13 2013-12-20 Theravance Inc 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
WO2011011231A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CN103153950B (zh) 2010-10-11 2015-11-25 施万生物制药研发Ip有限责任公司 血清素再摄取抑制剂
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014095249A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746257A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
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Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
JP2003503450A (ja) * 1999-07-01 2003-01-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法
PL366119A1 (en) * 2000-11-15 2005-01-24 Eli Lilly And Company Treatment of anxiety disorders
AU2002245385B2 (en) * 2001-03-06 2007-01-18 Eli Lilly And Company Inhibitor of monoamine uptake
CA2442410A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Owen Brendan Wallace Duloxetine for treatment of hot flashes
US20040259850A1 (en) * 2001-10-31 2004-12-23 Alves Stephen E. Method for treating or preventing symptoms of hormonal variation including hot flashes
WO2003047560A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
PL369311A1 (en) * 2001-12-11 2005-04-18 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
ES2315525T3 (es) * 2002-08-23 2009-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina.
GB0219687D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
WO2004052858A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Eli Lilly And Company Inhibitors of monoamine uptake
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives

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