ES2275628T3 - Uso de un agonista/antagonista de estrogenos para el tratamiento de disfucion sexual femenina. - Google Patents

Uso de un agonista/antagonista de estrogenos para el tratamiento de disfucion sexual femenina. Download PDF

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Abstract

El uso de un agonista / antagonista de estrógenos de la siguiente fórmula (I): en la que: A se selecciona de CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (c) cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (d) cicloalquenilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o (g) un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo; o uno de sus isómeros ópticos o geométricos; o una de sus sales, N-óxidos, ésteres o sales de amonio cuaternario farmacológicamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sexual femenino, dispareunia y vaginismo.

Description

Uso de un agonista/antagonista de estrógenos para el tratamiento de disfunción sexual femenina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de disfunción sexual femenina que comprende agonistas/antagonistas de estrógenos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, kits que contienen tales composiciones y procedimientos para usar agonistas/antagonistas de estrógenos para tratar disfunción sexual femenina. Opcionalmente, las composiciones, kits y procedimientos de la invención pueden incluir o utilizar adicionalmente un compuesto elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico.
Antecedentes de la invención
La disfunción sexual femenina (FSD) incluye trastorno de deseo sexual hipoactivo, anhedonía sexual y dispareunia. El funcionamiento sexual adecuado en mujeres depende de su ciclo de respuesta sexual, el cual consiste en una disposición mental anticipatoria (estado de motivación sexual o estado de deseo), excitación vasocongestiva efectiva (hinchazón y lubricación), orgasmo, y resolución. En mujeres, el orgasmo está acompañado por contracciones (no siempre experimentadas subjetivamente como tales) de los músculos del tercio externo de la vagina. Tienen lugar usualmente tensión muscular generalizada, contracciones del perineo, y fuerte empuje pélvico involuntario (cada 0,8 segundos). El orgasmo se sigue por resolución -una sensación de placer, bienestar, y relajación muscular generales. Durante esta fase, las mujeres son capaces de responder a estimulación adicional casi inmediatamente.
El ciclo de respuesta celular está mediado por una interacción delicada, equilibrada entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. La vasocongestión está mediada en gran parte por flujo parasimpático (colinérgico); el orgasmo es predominantemente simpático (adrenérgico). Estas respuestas se inhiben fácilmente mediante influencias corticales o por mecanismos hormonales, neurales, o vasculares dañados. Los trastornos de respuesta sexual pueden implicar una o más de las fases del ciclo. Generalmente, tanto los componentes subjetivos de deseo, excitación, y placer como los componentes objetivos de actuación, vasocongestión, y orgasmo están perturbados, aunque cualquiera puede estar afectado independientemente. Las disfunciones sexuales pueden ser durante toda la vida (ninguna actuación efectiva nunca, debido generalmente a conflictos intrapsíquicos) o adquiridas (después de un periodo de función normal); generalizadas o limitadas a ciertas situaciones o ciertas parejas; y totales o parciales.
El trastorno de deseo sexual hipoactivo es un trastorno en el cual las fantasías sexuales y el deseo de actividad sexual están disminuidos o ausentes persistentemente o recurrentemente, causando angustia o dificultades interpersonales marcadas. El trastorno de deseo sexual hipoactivo puede ser durante toda la vida o adquirido, generalizado (global) o situacional (específico de pareja). El deseo sexual es un proceso psicosomático complejo basado en la actividad cerebral (el "generador" o "motor" que funciona en una manera cíclica reostática), un entorno hormonal pobremente definido, y guión cognitivo que incluye aspiración sexual y motivación sexual. La desincronización de estos componentes da como resultado trastorno de deseo sexual hipoactivo.
La forma adquirida del trastorno de deseo sexual hipoactivo está acusada comúnmente por aburrimiento o infelicidad en una relación desde hace mucho tiempo, depresión (la cual conduce más frecuentemente a interés disminuido en sexo de lo que lo hace a impotencia en el macho o a excitación inhibida en la hembra), dependencia de alcohol o drogas psicoactivas, efectos secundarios de fármacos de prescripción (por ejemplo, antihipertensivos, antidepresivos), y deficiencias hormonales. Este trastorno puede ser secundario a funcionamiento sexual dañado en la fase de excitación u orgasmo del ciclo de respuesta sexual.
Los síntomas y signos del trastorno de deseo sexual hipoactivo incluyen la queja de la paciente de una falta de interés en el sexo, incluso en situaciones normalmente eróticas. El trastorno está usualmente asociado con actividad sexual infrecuente, causando a menudo conflictos maritales graves. Algunas pacientes tienen encuentros sexuales bastante a menudo para dar gusto a sus parejas y pueden no tener dificultad con la actuación pero continúan teniendo apatía sexual. Cuando el aburrimiento es la causa, la frecuencia del sexo con la pareja habitual decrece, pero el deseo sexual puede ser normal o incluso intenso con otras (la forma situacional).
La disfunción sexual clínicamente significativa que causa angustia personal o problemas interpersonales y se explica totalmente con la mayor probabilidad mediante efectos fisiológicos directos de un trastorno físico. La disfunción sexual debida a una disfunción física es usualmente generalizada (no específica de una pareja o situación dadas). Se diagnostica cuando la evidencia a partir de una historia de paciente, examen físico, o valoración de laboratorio puede explicar la disfunción fisiológicamente y cuando trastornos mentales que lo pueden explicar mejor pueden descartarse. La resolución de los fenómenos físicos subyacentes da como resultado a menudo resolución o mejora de la disfunción sexual. Cuando la causa de disfunción sexual es una combinación de factores psicológicos y físicos, la diagnosis apropiada es disfunción sexual debida a factores combinados.
La anhedonia sexual (placer sexual disminuido o ausente en actividad sexual) no es una diagnosis oficial. Se clasifica casi siempre bajo trastorno de deseo sexual hipoactivo, debido a que la pérdida de placer casi siempre da como resultado pérdida de deseo (aunque la pérdida de deseo puede ocurrir primero). La causa es probable que sea depresión o fármacos si la anhedonia es adquirida y global (con todas las parejas en todas las situaciones); factores interpersonales si la anhedonia está confinada a una pareja o una situación; o factores represivos (por ejemplo, culpa, vergüenza) debidos a disfunción familiar o trauma en la infancia si la anhedonia es durante toda la vida. La aversión sexual es el diagnóstico probable en los casos durante toda la vida.
El trastorno de excitación sexual es la incapacidad persistente o recurrente para conseguir o para mantener la respuesta de lubricación-hinchazón de excitación sexual hasta la finalización de la actividad sexual. Esta perturbación tiene lugar a pesar de enfoque, intensidad, y duración adecuados de la estimulación sexual. El trastorno puede ser durante toda una vida o, más comúnmente, puede ser adquirido y estar restringido a la pareja. Las quejas de la paciente están relacionadas usualmente con falta de orgasmo, aunque algunas mujeres comunican falta de excitación.
Aunque las mujeres pueden ser orgásmicas durante toda su vida, la actividad sexual decrece a menudo después de los 60 años de edad debido a la relativa falta de parejas y a cambios fisiológicos no tratados (por ejemplo, atrofia de la mucosa vaginal, con sequedad y coitos dolorosos resultantes).
La fase de respuesta sexual femenina de excitación no se distingue fácilmente de la fase de deseo hasta que comienzan a tener lugar los cambios psicológicos en la vagina y el clítoris así como en otros órganos sexuales. La excitación y el placer sexuales están acompañados mediante una combinación de eventos vasculares y neuromusculares los cuales conducen a congestión con sangre del clítoris, labios y pared vaginal, lubricación vaginal y dilatación del lumen vaginal incrementadas (Levin, R.J., Clin. Obstet. Gynecol., 1980: 7; 213-252; Ottesen, B., Gerstenberg, T., Ulrichsen, H. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1983: 13; 321-324; Levin, R.J., Exp. Clin. Endocrinol., 1991: 98; 61-69; Levin, R.J., Ann. Rev. Sex Res., 1992:3; 1-48; Masters, W. H., Johnson, V. E. Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999: 54; 385-391).
Las tablas de congestión con sangre de la vagina permiten que ocurra transudación y este procedimiento es responsable de lubricación vaginal incrementada. La transudación permite un flujo de plasma a través del epitelio y sobre la superficie vaginal, la fuerza conductora para lo cual es flujo de sangre incrementado en el lecho capilar durante el estado excitado. Además la congestión con sangre conduce a un incremento en la longitud vaginal y el diámetro luminal, especialmente en los 2/3 distales del canal vaginal. La dilatación luminal de la vagina se debe a una combinación de relajación de músculo liso de su pared y relajación de músculo liso de los músculos del suelo pélvico. Algunos trastornos de dolor sexual tales como vaginismo se piensa que se deben, al menos en parte, a relajación inadecuada que impide dilatación de la vagina; aún está para averiguarse si éste es principalmente un problema del músculo liso o un problema del músculo esquelético. (Masters, W. H., Johnson, V. E. Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999: 54; 385-391).
Las categorías de FSD se definen mejor contrastándolas con las fases de respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo. El deseo o libido es el instinto para la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen a menudo pensamientos sexuales bien cuando se está en compañía de una pareja interesada o bien cuando se está expuesta a otro estímulo erótico. Excitación es la respuesta vascular a estimulación sexual, un componente importante de la cual es la lubricación vaginal y la elongación de la vagina. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación.
Así, FSD tiene lugar cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en cualquiera de estas fases; deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de FSD incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual.
El trastorno de deseo sexual hipoactivo se presenta si una mujer no tiene ningún o tiene poco deseo de ser sexual, y no tienen ninguna o tiene pocos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de FSD puede estar causado por niveles de testosterona bajos, debidos bien a menopausia natural o bien a menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedades, medicaciones, fatiga, depresión y ansiedad.
El trastorno de excitación sexual (FSAD) se caracteriza por respuesta genital inadecuada a la estimulación sexual. Los genitales no sufren la congestión con sangre que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes de la vagina están pobremente lubricadas, de tal forma que el acto sexual es doloroso. Los orgasmos pueden estar impedidos. El trastorno de excitación puede estar causado por estrógeno reducido en menopausia o después del parto y durante la lactancia, así como por enfermedades, con componentes vasculares tales como diabetes y aterosclerosis. Otras causas resultan de tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, por ejemplo SSRI o agentes
antihipertensivos.
Los trastornos de dolor sexual (incluyen dispareunia y vaginismo) se caracterizan por dolor resultante de penetración y pueden estar causados por medicaciones las cuales reducen lubricación, por endometriosis, por enfermedad inflamatoria pélvica, por enfermedad inflamatoria del intestino o por problemas del tracto urinario.
La dispareunia es coito o intento de coito doloroso. La dispareunia es usualmente introital pero puede ocurrir también, antes, durante, o después del acto sexual. Las causas incluyen involución menopáusica con sequedad y estrechamiento de la mucosa. El dolor durante o después del coito es la queja principal.
La prevalencia de FSD es difícil de calibrar debido a que el término cubre diversos tipos de problemas, algunos de los cuales son difíciles de medir, y debido a que el interés en tratar FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de mujeres están asociados bien directamente con el proceso de envejecimiento femenino o bien con enfermedades crónicas tales como diabetes o hipertensión.
Hay amplias variaciones en la incidencia y la prevalencia de FDS comunicadas, explicadas en parte por el uso de criterios de evaluación diferentes, pero la mayoría de los investigadores comunican que una proporción significativa de mujeres por lo demás sanas tienen síntomas de uno o más de los subgrupos de FDS. A modo de ejemplo, los estudios que comparan disfunción sexual en parejas revelan que el 63% de las mujeres tienen disfunción de excitación u orgásmica comparadas con el 40% de los hombres que tienen disfunción eréctil o eyaculatoria (Frank, E., Anderson, C. & Rubinstein, D., N. Engl. J. Med., 11: 229; 111-115). Sin embargo, la prevalencia de trastorno de excitación sexual femenino varía considerablemente de encuesta a encuesta. En una Encuesta de Salud y Vida Social Nacional, el 19% de las mujeres comunicaron dificultades de lubricación mientras que el 14% de las mujeres en una clínica ginecológica de pacientes externos comunicaron dificultades similares con lubricación (Rosen, R., Taylor, J., Leiblum, S. et al., J. Sex Marital Ther., 1993: 19; 171-188).
Varios estudios han comunicado disfunción con excitación sexual en mujeres diabéticas (hasta el 47%), que incluyen lubricación vaginal reducida (Wincze, J.P., Albert, A. & Bansal, S., Arch. Sex Behav., 1993:22; 587-601). No hubo asociación entre neuropatía y disfunción sexual. Numerosos estudios han mostrado también que entre el 11% y el 48% de las mujeres en general pueden tener deseo sexual reducido con la edad. De forma similar, entre el 11% y el 50% de las mujeres comunican problemas con excitación o lubricación, y por lo tanto experimentan dolor con el acto sexual. El vaginismo es mucho menos común, afectando aproximadamente al 1% de las mujeres. Los estudios de mujeres sexualmente experimentadas han detallado que del 5-10% tiene anorgasmia principal. Otro 10% tienen orgasmos infrecuentes y un 10% los experimentan inconsistentemente (Spector, I.P. & Carey, M.P., Arch. Sex. Behav., 1990: 19; 389-408).
FSAD es un trastorno sexual altamente prevalente que afecta a mujeres pre-, peri-, y postmenopáusicas (+/-HRT). Está asociado con trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos UG. Las consecuencias principales de FSAD son la falta de congestión con sangre/hinchazón, falta de lubricación y falta de sensación genital placentera. Las consecuencias secundarias de FSAD son deseo sexual reducido, dolor durante el acto sexual y dificultad para lograr un orgasmo. Se ha especulado recientemente que hay una base vascular para al menos una proporción de pacientes con síntomas de FSAD (Goldstein, L. & Berman, J.R., Int. J. Impot. Res., 1998: 10; S84-S90) con datos de animales que dan soporte a este parecer (Park, K., Goldstein, I., Andry, C., et al., Int. J. Impotence Res., 1997: 9; 27-37).
El estrógeno hormonal tiene un efecto profundo en el sistema vascular tanto de hombres como de mujeres aunque su administración está asociada con otros efectos que pueden ser indeseables. El estrógeno incrementa vasodilatación e inhibe la respuesta de vasos sanguíneos a daño y el desarrollo de aterosclerosis. La vasodilatación inducida por estrógenos tiene lugar de 5 a 20 minutos después de que el estrógeno se ha administrado y no es dependiente de cambios en la expresión génica; esta acción de estrógeno se refiere algunas veces como "no genómica". La inhibición inducida por estrógeno de la respuesta a daño vascular y el efecto preventivo de estrógeno contra aterosclerosis tienen lugar durante un periodo de horas o días después del tratamiento con estrógenos contra aterosclerosis durante un periodo de horas o días después del tratamiento con estrógenos y son dependientes de cambios en la expresión génica en los tejidos vasculares; estas acciones se refieren algunas veces como "genómicas".
Hay dos receptores de estrógeno, el receptor de estrógeno \alpha y el receptor de estrógeno \beta, ambos de los cuales son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas esteroídicas. (Walter P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985; 82: 7889-93; Kuiper G.G.J.M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996; 93: 5925-30). Los receptores de estrógenos \alpha y \beta tienen homología considerable y, como todos los receptores de hormonas esteroídicas, son factores de transcripción que alteran la expresión génica cuando están activos. (Walter P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985; 82: 7889-93; Kuiper G.G.J.M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996; 93:5925-30; Shibata H., et al., Recent Prog Horm Res 1997; 52: 141-65; Evans R.M., Science 1988; 240: 889-95; Brown M., Hematol Oncol Clin North Am 1994; 8: 101-12). Los vasos sanguíneos son estructuras complejas, con paredes que contienen células musculares lisas y un revestimiento de células endoteliales. Las células endoteliales y las células del músculo liso vasculares unen estrógeno con alta afinidad (Mendelsohn M.E., et al., Curr Opin Cardiol 1994; 9: 619-26; Farhat M.Y., et al., FASEB J 1996; 10: 615-24) y el receptor \alpha de estrógeno se ha identificado en ambos tipos de células vasculares en mujeres y hombres, (Karas R.H., et al., Circulation 1994; 89: 1943-50; Losordo D.W., et al., Circulation 1994; 89: 1501-10; Venkov C.D., et al., Circulation 1996; 94: 727-33; Kim-Schulze S., et al., Circulation 1996; 94: 1402-7; Caulin-Glaser T., et al., J Clin Invest 1996; 98: 36-42) así como en células del miocardio (Grohe C., et al., FEBS Lett 1997; 416: 107-12).
El receptor de estrógenos \alpha activa genes objetivo específicos en células musculares lisas vasculares y en células endoteliales (Karas R.H., et al., Circulation 1994; 89: 1943-50, Venkov C.D., et al., Circulation 1996; 94: 727-33; Kim-Schulze S., et al., Circulation 1996; 94: 1402-7; Caulin-Glaser T., et al., J Clin Invest 1996; 98:36-42; Koike H., et al., J Vasc Surg 1996; 23: 477-82). El receptor \beta de estrógenos es distinto estructuralmente y funcionalmente del receptor de estrógenos \alpha. El receptor de estrógenos \beta funcional también está presente en células del miocardio, en las cuales regula la expresión de óxido nítrico sintasas.
En mujeres premenopáusicas, el 17\beta-estradiol producido por los ovarios es el estrógeno circulante principal. Las concentraciones de estradiol de suero son bajas en las niñas preadolescentes y se incrementan en la menarquía. En mujeres, varían de aproximadamente 100 pg por mililitro (367 pmol por litro) en la fase folicular a aproximadamente 600 pg por mililitro (2200 pmol por litro) en el tiempo de la ovulación. Se pueden elevar a cerca de 20.000 pg por mililitro (70.000 pmol por litro) durante el embarazo. Después de la menopausia, las concentraciones de valores séricos de estradiol caen a valores similares a o menores que aquellos en hombres de edad similar (5 a 20 pg por mililitro [18 a 74 pmol por litro]) (Yen, S.S.C. and Jaffe, R.B. eds., Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3ª ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991).
Mientras los efectos estrogénicos pueden proporcionar beneficios vasculares y evitar y revertir atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas. La administración de estrógeno solo puede tener efectos deletéreos. Por ejemplo, el cáncer de mama es una enfermedad dependiente de hormonas. Mujeres sin ovarios en funcionamiento quienes no reciben reemplazo con estrógenos no desarrollan cáncer de mama. La razón hembras-frente a-machos para la enfermedad es aproximadamente 150 a 1. Un montón de hallazgos indican que las hormonas juegan un papel crítico como promotores de la enfermedad. Para la mayoría de las malignidades epiteliales, un trazado logarítmico-logarítmico de incidencia frente a edad muestra un incremento en línea recta con cada año de vida. Un trazado similar para cáncer de mama muestra el mismo incremento en línea recta, pero con una disminución en la pendiente que comienza a la edad de la menopausia. Las tres fechas en una vida de mujer que tienen un mayor impacto en la incidencia del cáncer de mama son la edad de la menarquía, la edad del primer embarazo llevado a término por completo, y la edad de la menopausia. Las mujeres quienes experimentan la menarquía a la edad de 16 sólo tienen de un 50 a un 60 por ciento del riesgo de cáncer de mama en la vida de las mujeres quienes experimentan la menarquía a los 12. De forma similar, la menopausia que tiene lugar 10 años antes de la edad media (52 años), ya sea natural o inducida quirúrgicamente, reduce el riesgo de cáncer de mama en la vida en aproximadamente un 35 por ciento. Comparadas con las mujeres nulíparas, las mujeres quienes han tenido un primer embarazo llevado a término por completo cerca de los 18 años de edad tienen del 30 al 40 por ciento del riesgo de cáncer de mama. Así, la longitud de la vida menstrual -en particular la fracción que tiene lugar antes del primer embarazo llevado a término por completo- es un componente sustancial del riesgo total de cáncer de mama. Este factor puede dar cuenta del 70 al 80 por ciento de la variación en frecuencia de cáncer de mama en diferentes países.
La variación internacional ha proporcionado algunas de las pistas más importantes sobre carcinogénesis hormonal. Una mujer que viva hasta una edad de 80 en Norteamérica tiene 1 posibilidad entre 9 de desarrollar cáncer de mama invasivo. Las mujeres asiáticas tienen de una quinta parte a una décima parte del riesgo de cáncer de mama que las mujeres en Norteamérica o Europa Occidental. Las mujeres asiáticas tienen concentraciones sustancialmente menores de estrógenos y progesterona. Estas diferencias no se pueden explicar sobre una base genética, porque las mujeres asiáticas que viven en un ambiente occidental tienen un riesgo idéntico a aquel de sus homólogas occidentales. Estas mujeres difieren también marcadamente en altura y peso de las mujeres asiáticas en Asia; la altura y el peso son reguladores críticos de la edad de la menarquía y tiene efectos sustanciales en concentraciones plasmáticas de estrógenos. (Lippman, M.E., Breast Cancer, capítulo 91, en Harrison's Principles of Internal Medicine, 14ª ed., 1998). Así a pesar de los efectos benéficos los cuales juegan estrógenos en mantener la salud, la administración de estrógenos puede causar también efectos adversos sobre la salud de un sujeto tal como un riesgo incrementado de cáncer de mama.
La menopausia tiene lugar de forma natural a una edad media de 50 a 51años en los Estados Unidos de América. Según la edad ovárica, la respuesta a las gonadotropinas de la pituitaria (hormona folículoestimulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]) disminuye, dando como resultado inicialmente fases foliculares más cortas (así, ciclos menstruales más cortos), menos ovulaciones, producción de progesterona disminuida, y más irregularidad en ciclos. Eventualmente, el folículo falla en responder y no produce estrógeno. La fase transicional, durante la cual una mujer termina la etapa reproductora, comienza antes de la menopausia. Se denomina el climaterio o perimenopausia, aunque muchas personas se refieren a ella como menopausia.
Menopausia prematura hace referencia a fallo ovárico de causa desconocida que ocurre antes de la edad de 40. Se puede asociar con fumar, vivir a gran altitud, o situación nutricional pobre. La menopausia artificial puede resultar de ooforectomía, quimioterapia, irradiación de la pelvis, o cualquier procedimiento que daña suministro de sangre a los ovarios.
Las composiciones y procedimientos de la presente invención actúan para tratar la disfunción sexual femenina. Estos efectos se llevan a cabo mediante las composiciones y procedimientos de la invención con una reducción sustancial del impedimento concomitante de los efectos adversos asociados con administración de estrógenos.
Para el tratamiento de la disfunción sexual de un sujeto femenino, las composiciones de la presente invención se pueden administrar bien individualmente o bien en combinación con agentes que elevan guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (cGMP). Los agentes que elevan los niveles de cGMP se conocen bien y pueden trabajar a través de cualquiera de varios mecanismos. Los agentes los cuales inhiben selectivamente una enzima implicada predominantemente en fallo de cGMP, por ejemplo una fosfodiesterasa dependiente de cGMP constituyen un ejemplo.
En particular, los inhibidores de la guanosina 3',5'-monofosfato cíclica fosfodiesterasa (cGMP PDE) se conocen ampliamente como agentes cardiovasculares para el tratamiento de afecciones tales como angina de pecho, hipertensión, y fallo cardiaco congestivo. Más recientemente se ha hallado que los inhibidores de cGMP PDE capaces de inhibir fosfodiesterasa de tipo V (cGMP PDE_{V}) son efectivos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, de forma importante mediante administración oral. Véase, por ejemplo, el documento PCT/EP94/01580, publicado como documento WO 94/28902 el cual señala, entre otros, a los Estados Unidos.
Breve descripción del dibujo
La figura 1 es un trazado de unión de competición logarítmica-lineal de PPTN y 17\beta-estradiol por receptor de estrógeno humano. El eje de las X representa porcentaje de estrógeno radiomarcado unido al receptor. El eje de las Y representa concentración molar de ligando añadido. Los valores son promedios +/- Error Estándar de la Media.
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Sumario de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para tratar la disfunción sexual femenina. Las composiciones están constituidas de un agonista/antagonista de estrógenos y, opcionalmente, de un elevador de cGMP y de un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a procedimientos para tratar la disfunción sexual femenina que incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, dispareunia y vaginismo. Los procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de un agonista/antagonista de estrógenos y, opcionalmente, la coadministración de un elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica a un sujeto femenino y, preferiblemente, a un sujeto femenino postmenopáusico.
Un tercer aspecto de la invención es que los agonistas/antagonistas de estrógenos y los procedimientos para tratar disfunción sexual femenina son efectivos mientras que reducen sustancialmente el impedimento concomitante de efectos adversos asociados con administración de estrógenos.
Como un cuarto aspecto, la presente invención estipula el uso de agonistas/antagonistas de estrógenos y, opcionalmente, elevadores de cGMP para la elaboración de un medicamento para tratar disfunción sexual femenina, preferiblemente en un sujeto femenino postmenopáusico. Estas afecciones se tratan también mediante el medicamento mientras que se reduce sustancialmente el impedimento concomitante de efectos adversos asociados con administración de estrógenos.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a las composiciones, procedimientos y kits para tratar la disfunción sexual femenina. A menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados que se definen a continuación:
Como se usa en el presente documento, "límite", "tratar" y "tratamiento" son términos intercambiables con "limitando" y "tratando" y, como se usa en el presente documento, incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico) y paliativo o el acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo.
"Los efectos adversos asociados con estrógeno" incluyen mastalgia, distensión abdominal, dolor de cabeza, coagulación de la sangre y sangrado menstrual incrementados en mujeres. La terapia con estrógenos sin oposición incrementa el riesgo de carcinoma endometrial. Mujeres en terapia con estrógenos a largo plazo pueden tener un riesgo incrementado que no se revierte mediante progestina concurrente (N Engl J Med 1995; 332: 1589).
El termino "mujeres postmenopáusicas" se define para incluir no sólo mujeres de edad avanzada quienes han pasado por la menopausia, sino también quienes han sido histerectomizadas o por alguna otra razón han suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas quienes han sufrido administración de largo plazo de corticosteroides, sufren de síndrome de Cushing o tienen disgénesia gonadal.
"Cáncer de mama" se define como una proliferación maligna de las células epiteliales que tapizan los conductos o lóbulos de la mama.
"Coadministración" de una combinación de un agonista/antagonista de estrógenos y un elevador de cGMP significa que estos componentes se pueden administrar conjuntamente como una combinación o como parte de la misma, forma de dosificación unitaria. La "coadministración" incluye también administrar un agonista/antagonista de estrógenos y un elevador de cGMP por separado pero como parte del mismo programa o régimen de tratamiento terapéutico. Los componentes no necesariamente necesitan administrarse al mismo tiempo esencialmente, aunque pueden si así se desea. Así, "coadministración" incluye, por ejemplo, administrar un agonista/antagonista de estrógenos y un elevador de cGMP como dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. "Coadministración" incluye también administración separada a diferentes tiempos y en cualquier orden. Por ejemplo, donde sea apropiado una paciente puede tomar uno o más componente(s) del tratamiento en la mañana y uno o más de los/del otro(s) compo-
nente(s) en la noche.
Un "agonista/antagonista de estrógenos" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores a los que lo hace el estrógeno, pero no a todos, y en algunos casos, antagoniza o bloquea estrógeno. Se conoce también como un "modulador de receptor de estrógenos selectivo" (SERM). Los agonistas/antagonistas de estrógenos se pueden referir también como antiestrógenos aunque pueden tener alguna actividad estrogénica en algunos receptores de estrógenos. Los agonistas/antagonistas de estrógenos no son por lo tanto lo que comúnmente se refiere como antiestrógenos puros''. Los antiestrógenos que pueden actuar como agonistas se refieren como antiestrógenos de tipo I. Los antiestrógenos de tipo I activan el receptor de estrógenos para unirse estrechamente en el núcleo durante un tiempo prolongado pero con reabastecimiento de receptor dañado (Clark, et al., Steroids 1973; 22: 707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975; 3: 233).
Un agonista/antagonista de estrógenos y, opcionalmente, un elevador de cGMP cuando se administra o cuando se coadministran bien como parte de la misma composición farmacéutica o bien como composiciones farmacéuticas separadas es/son efectivo(s) en tratar disfunción sexual femenina. Tratando disfunción sexual femenina, las composiciones y procedimientos de la invención son adecuados para tratar una diversidad de afecciones. Estas afecciones comprenden trastornos de excitación, dolor y trastornos orgásmicos tales como: trastorno de excitación sexual femenino; trastorno de deseo sexual hipoactivo; anhedonia sexual; dispareunia; y vaginismo. Los agonistas/antagonistas de estrógenos y los elevadores de guanosina 3,5-monofosfato cíclica de la invención se pueden administrar sistémicamente o localmente. Para uso sistémico, los compuestos en el presente documento se formulan para administración parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o transdérmica) o enteral (por ejemplo, oral o rectal) de acuerdo con procedimientos convencionales. La administración intravenosa puede ser mediante una serie de inyecciones o mediante infusión continua durante un periodo prolongado. La administración intravenosa puede ser mediante una serie de inyecciones o mediante infusión continua durante un periodo extendido. La administración mediante inyección u otras vías de administración espaciada discretamente se puede llevar a cabo a intervalos que varían de semanalmente a tres veces diariamente.
Los agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en el documento US 5.552.412. Aquellos compuestos se describen mediante la fórmula (I) dada a continuación:
1
en la que:
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(c)
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(d)
cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\newpage
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
2
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo y, opcionalmente sustituido de forma independiente en carbono con una a tres sustituyentes y, opcionalmente de forma independiente en nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien con puente o condensados y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
Z^{1} y G combinados pueden ser
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)n-;
\newpage
(f)
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
o
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo C_{1}-C_{6};
(d)
alcoxi C_{1}-C_{4};
(e)
aciloxi C_{1}-C_{4};
(f)
alquiltio C_{1}-C_{4};
(g)
alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
(h)
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
(i)
hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
(j)
arilalquilo C_{1}-C_{4};
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(q)
(dialquil C_{1}-C_{4})amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e
es 0, 1 ó 2;
m
es 1, 2 ó 3;
n
es 0, 1 ó 2;
p
es 0, 1, 2 ó 3;
q
es 0, 1, 2 ó 3;
y sus isómeros ópticos y geométricos; y sus sales de adición de ácidos, N-óxidos, ésteres y sales de amonio cuaternario y profármacos farmacológicamente aceptables no tóxicos.
Halo se refiere a cloro, bromo, yodo o fluoro o halógeno se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada. Ejemplo de tales grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
Alcoxi se refiere a un alquilo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada unido a través de un oxi. Ejemplo de tales grupos alcoxi (suponiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi e isohexoxi.
El signo positivo o negativo entre paréntesis usado en la presente memoria en la nomenclatura indica la dirección del giro del plano de la luz polarizada por el estereoisómero particular.
Otros compuestos preferidos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos nº 5.552.412 y se describen por la fórmula (IA):
6
en la que G es
60
R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente de CH y N.
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Compuestos especialmente preferidos para las composiciones y procedimientos de la invención son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal especialmente preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal tartrato.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los agonistas/antagonistas de estrógenos de esta invención se pueden formar del propio compuesto, o de cualquiera de sus ésteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que son frecuencia se usan en química farmacéutica. Por ejemplo, se pueden formar sales con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos incluyendo agentes tales como ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico y similares, siendo los más preferidos el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido propiónico.
Los agonistas/antagonistas de estrógenos de esta invención, tal como se han descrito antes, se pueden administrar en forma de sales de adición de ácidos. Las sales se forman convenientemente haciendo reaccionar un compuesto, si es básico, con un ácido adecuado, tal como los que se han descrito antes. Las sales se forman rápidamente con elevados rendimientos a temperaturas moderadas y con frecuencia se preparan simplemente aislando el compuesto en un ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido formador de la sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como etanol, cetona o éster. Por otro lado, si el compuesto de esta invención se desea en forma de base libre, éste se aísla de una etapa de lavado final básica, de acuerdo con la práctica habitual. Una técnica preferida para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución concienzudamente, tal como sobre tamices moleculares, antes de hacer burbujear cloruro de hidrógeno gas a su través. Una sal preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol es la sal D-(-)-tartrato. Se reconocerá que es posible administrar formas amorfas de los agonistas/antagonistas de estrógenos.
Para el tratamiento de disfunción sexual femenina, se pueden administrar conjuntamente agentes elevadores de cGMP con los agonistas/antagonistas de estrógenos de la presente invención por separado en una única composición.
Para el tratamiento de disfunción sexual masculina, se pueden administrar conjuntamente agentes elevadores de cGMP con los agonistas/antagonistas de estrógenos de la presente invención por separado en una única composición.
Se prefieren como elevadores de cGMP inhibidores de cGMP PDE. Se prefieren de forma particular los inhibidores de cGMP PDE que son selectivos por cGMP PDE en lugar de por fosfodiesterasas de adenosina 3',5'-monofosfato de cíclico (cAMP PDE) y/o que son inhibidores selectivos de la isoenzima cGMP PDE_{V}. Tales inhibidores de cGMP PDE particularmente preferidos se describen en las patentes de Estados Unidos 5.250.534; 5.346.901; 5.272.147, y en la solicitud de patente internacional publicada como WO 94/28902 que designa, entre otros, a los Estados Unidos, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia.
Inhibidores de cGMP PDE_{V} preferidos, (también denominados PDE5) incluyen compuestos de fórmula (VII):
7
en la que:
R^{1B} es H; alquilo C_{1}-C_{3}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo C_{3}-C_{5};
R^{2B} es H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{3B} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{5}; alquenilo C_{3}-C_{6}; o alquinilo C_{3}-C_{6};
R^{4B} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH, NR^{5B}R^{6B}, CN, CONR^{5B}R^{6B} o CO_{2}R^{7B}; alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN, CONR^{5B}R^{6B} o CO_{2}R^{7B}; alcanoilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con NR^{5B}R^{6B}; (hidroxi)alquilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con NR^{5B}R^{6B}; (alcoxi C_{2}-C_{3})alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o NR^{5B}R^{6B}; CONR^{5B}R^{6}B CO_{2}R^{7B}; halo; NR^{5B}R^{6B}; NHSO_{2}NR^{5B}R^{6B}; NHSO_{2}R^{8B}; SO_{2}NR^{9B}R^{10B} o fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo;
R^{5B} y R^{6B} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 4-N(R^{11B})-piperazinilo o imidazolilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con metilo u OH;
R^{7B} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8B} es alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con NR^{5B} R^{6B};
R^{9B} y R^{10B} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino o 4-N(R^{12B})-piperazinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{13B}R^{14B} o CONR^{13B}R^{14B};
R^{11B} es H; alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo; (hidroxi)alquilo C_{2}-C_{3}; o alcanoilo C_{1}-C_{4};
R^{12B} es H; alquilo C_{1}-C_{6}; (alcoxi C_{1}-C_{3})alquilo C_{2}-C_{6}; (hidroxi)alquilo C_{2}-C_{6}; (R^{13B}R^{14B}N)alquilo C_{2}-C_{6}; (R^{13B}R^{14B}NOC)alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13B}R^{14B}; CSNR^{13B}R^{14B}; o C(NH)NR^{13B}R^{14B}; y
R^{13B} y R^{14B} son cada uno independientemente H; alquilo C_{1}-C_{4}; (alcoxi C_{1}-C_{3})alquilo C_{2}-C_{4}; o (hidroxi)alquilo C_{2}-C_{4};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
o una composición farmacéuticamente aceptable que contiene cualquier entidad.
Inhibidores de cGMP PDE_{V} preferidos incluyen sildenafilo (con preferencia la sal citrato) {1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina}, que tiene la estructura de fórmula (VIII):
8
y sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (IX):
9
y sus sales farmacéuticamente aceptables, y el compuesto, 3-etil-5-{5-[(4-etilpiperazino)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)pirid-3-il}-2-(2-piridilmetil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona de fórmula (X) siguiente:
10
El compuesto de fórmula (IX) se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 5.272.147 y 5.426.107.
También son inhibidores de cGMP PDE_{V} preferidos los compuestos descritos en el documento PCT/EP95/00183, publicado como WO 95/19978 y que designa, entre otros, a los Estados Unidos, incorporado en la presente memoria como referencia, teniendo dichos compuestos la fórmula (XI):
11
y sus sales y solvatos, en la que:
R^{0C} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1C} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (cicloalquil C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{1}-C_{3} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{2C} representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
12
unido al resto de la molécula a través de átomos de carbono del anillo benceno y en el que el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y R^{3C} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o R^{1C} y R^{3C} juntos representan un anillo alquilo o alquileno de 3 ó 4 miembros.
Un subgrupo preferido de compuestos que tienen la fórmula Xla (descrito también en el documento WO 95/19978) incluye compuestos de fórmula:
13
y sus sales y solvatos, en la que:
R^{0C} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1C} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(cicloalquil C_{3}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{1}-C_{3} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{2C} representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
14
unido al resto de la molécula a través de átomos de carbono del anillo benceno y en el que el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno.
Inhibidores adecuados de cGMP PDE5 para usar conforme a la presente invención incluyen: las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO95/19978; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124.
Inhibidores de fosfodiesterasas tipo V preferidos para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756);
5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004);
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166);
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333);
(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pi-
razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocido como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333);
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-
midin-7-ona, también conocido como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el Ejemplo 1 más adelante);
5-[2-Iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el Ejemplo 2 más adelante);
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (véase el Ejemplo 3 más adelante);
5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (véase el Ejemplo 4 más adelante);
5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el Ejemplo 5 más adelante);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona (IC-351), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) también conocido como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; y el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
Otro tipo más de inhibidores de cGMP PDE5 útiles en combinación con la presente invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-
octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
La idoneidad de cualquier inhibidor de cGMP PDE5 particular se puede determinar fácilmente mediante la evaluación de su potencia farmacológica y selectividad usando procedimientos de la bibliografía seguido por la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética y variables similares de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Con preferencia, los inhibidores de cGMP PDE5 tienen una CI_{50} menor que 100 nanomolar, más preferiblemente, menor que 50 nanomolar, más preferiblemente todavía menor que 10 nanomolar.
Los valores de CI_{50} para los inhibidores de cGMP PDE5 se pueden determinar usando metodología establecida en la bibliografía, por ejemplo, como se describe en los documentos EP0463756-B1 y EP0526004-A1.
Con preferencia, los inhibidores de cGMP PDE5 usados son selectivos para la enzima PDE5. Con preferencia son selectivos sobre PDE3, más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. Con preferencia, los inhibidores de cGMP PDE5 tienen una relación de selectividad mayor que 100, más preferiblemente, mayor que 300, sobre PDE3 y más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4.
Las relaciones de selectividad se pueden determinar por un experto en la técnica. Los valores de CI_{50} para la enzima PDE3 y PDE4 se pueden determinar usando metodología establecida en la bibliografía, véase S A Ballard et al., Journal of Urology, 1998, volumen 159, páginas 2164-2171.
\newpage
Ejemplo 1 de cGMP
2-(Metoxietil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
15
Se calentó a 120ºC en un recipiente sellado durante 12 horas una mezcla del producto de la etapa i) siguiente (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potasio (298 mg, 1,50 mmol) y acetato de etilo (73 microlitos, 0,75 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2)como eluyente proporcionando el compuesto del epígrafe, 164 mg; Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,20C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3} requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%; \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s);
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}; p.f. 161-162ºC.
Preparación de los materiales de partida a) Ácido piridin-2-amino-5-sulfónico
16
Se añadió 2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) en varias porciones durante 30 minutos a ácido sulfúrico (320 g) y la solución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas. Al enfriar, la reacción se vertió sobre hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/sal durante otras 2 horas. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua helada (200 ml) e IMS frío (200 ml) y se secó bajo succión proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido, 111,3 g; LRMS : m/z 175 (M+1)^{+}
b) Ácido piridin-2-amino-3-bromo-5-sulfónico
17
Se añadió bromo (99 g, 0,62 mol) gota a gota durante una hora, a una solución caliente del producto de la etapa a) (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) de modo que se mantuvo un reflujo estacionario. Una vez se completó la adición, la reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo succión proporcionando el compuesto del epígrafe, 53,4 g; \delta (DMSOd_{6}, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS : m/z 253 (M)^{+}.
c) Cloruro de piridin-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo
18
Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110,0 mmol) en agua (30 ml) a una solución enfriada en hielo del producto de la etapa b) (25,3 g, 100,0 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), de modo que se mantuvo la temperatura por debajo de 6º. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se secó a vacío a 70ºC durante 72 horas. Se calentó a 125ºC durante 3 horas y luego se enfrió una mezcla de este sólido, pentacloruro de fósforo (30,0 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo, 26,58 g; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
d) 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
19
Se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo del producto de la etapa c) (23,0 g, 79,0 mmol) en diclorometano (150 ml) una solución de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 hasta 97:3) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido naranja, 14,5 g; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67
(1H, s).
e) 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
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\newpage
Se calentó a reflujo durante 18 horas y luego se enfrió una mezcla del producto de la etapa d) (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido marrón, 6,41 g; Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS : m/z 378, 380 (M+1)^{+}.
f) Éster etílico del ácido piridin 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
21
Se calentó a 100ºC y 1378,6 x 10^{3} Pa, en una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 horas una mezcla del producto de la etapa e) (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol) y tris(trifenilfosfina)paladio (0) en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 hasta 97:3) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite naranja, 6,2 g; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS : m/z 372
(M+1)^{+}
g) Ácido piridin-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
22
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del producto de la etapa f) (4,96 g, 13,35 mmol) y solución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2N, 50,0 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó hasta pH 5 usando ácido clorhídrico 4N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido color castaño, 4,02 g; \delta (DMSOd_{6}, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70
(1H, s).
h) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1H-3-etilpirazol-5-carboxamida
23
Se añadió una solución de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9849166, preparación 8) (9,2 g, 59,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) a una solución del producto de la etapa g) (21,7 g, 62,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (10,1 g, 66,0 mmol) y trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) en diclorometano (240 ml). Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,26 g, 69,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El diclorometano se eliminó a presión reducida, el resto de la solución se vertió en acetato de etilo (400 ml) y esta mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (400 ml). El precipitado cristalino resultante se filtró con acetato de etilo y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe, como un polvo blanco, 22 g; \delta (CDCl_{3} +1 gota de DMSOd_{6}) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, c), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, c), 5,60 (1H, s ancho), 6,78 (1H, s ancho), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480 (M+1)^{+}.
i) 2-Metoxietil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida
24
Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (1,72 mmol) a una solución del producto de la etapa h) (750 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (1,12 g, 3,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dando un sólido. Este producto se recristalizó en éter, proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
Ejemplo 2 de cGMP
5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
25
Se agitó a 130ºC durante 6 horas en un recipiente sellado una mezcla del producto de la etapa b) siguiente (90 mg, 0,156 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potasio (156 mg, 0,78 mmol) y acetato de etilo (14 mg, 0,156 mmol) en iso-propanol (12 ml). La mezcla de reacción enfriada se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida dando una goma. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (92,6:6,6:0,6) proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma color beige, 36 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,01 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,94 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,22-2,44 (6H, m), 2,55 (6H, m), 3,02 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,22 (1H, m), 4,43 (2H, d), 8,60 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,54 (1H, s).
Preparación de los materiales de partida a) 2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida
26
Se añadió hidruro sódico (64 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,6 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1, etapa h) (1,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió 4-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (documento WO 9319059) (1,60 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 3 días. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secaron las soluciones orgánicas reunidas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca, 310 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,57 (3H, m), 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,82-2,97 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, m), 4,79 (2H, c), 5,23 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,57 (1H, s).
b) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-5-carboxamida
27
Se añadió ácido trifluoracético (1,5 ml) a una solución del producto de la etapa a) anterior (320 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y media. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró bien con éter y se secó a vacío, proporcionando un sólido blanco. Se añadió formaldehído (217 microlitos, acuoso al 37%, 2,90 mmol) a una solución de la amina intermedio en diclorometano (8 ml) y la solución se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (88 microlitos, 1,69 mmol), la solución se agitó durante otros 30 minutos, luego se añadió triacetoxiborohidruro sódico (169 mg, 0,80 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (91,75:7,5:0,75) como eluyente proporcionando el compuesto del epígrafe, 70 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,25-2,45 (7H, m), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, c), 2,99-3,16 (6H, m), 4,08 (1H, m), 4,78 (2H, c), 5,11 (1H, s ancho), 6,65 (1H, s ancho), 8,63 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,53 (1H, s).
Ejemplo 3 de cGMP
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
28
Se añadió piridina (0,1 ml, 1,08 mmol) a una mezcla del producto de la etapa a) siguiente (250 mg, 0,54 mmol), acetato de cobre (II) monohidratado (145 mg, 0,72 mmol), ácido bencenosulfónico (132 mg, 1,08 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (392 mg) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (97:3:0,5) como eluyente y se trituró con éter:hexano. El sólido resultante se filtró y recristalizó en isopropanol:diclorometano dando el compuesto del epígrafe como un sólido, 200 mg, \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3H, t), 1,47 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,10 (2H, c), 3,17 (4H, m), 4,76 (2H, c), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,80 (2H, d), 8,67 (1H, d), 9,16 (1H, s), 10,90 (1H, s);
LRMS : m/z 538 (M+1)^{+}.
Preparación de los materiales de partida a) 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
29
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (8,28 g, 41,6 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1, etapa h) (10,0 g, 20,8 mmol) y acetato de etilo (2 ml, 20 mmol) en etanol (160 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 12 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, dando el compuesto del epígrafe, 3,75 g; \delta (CDCl_{3}) 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,78 (2H, c), 8,66 (1H, d), 9,08 (1H, d), 11,00 (1 H, s) 11,05-11,20 (1 H, s ancho),
LRMS : m/z 462 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 4 de cGMP
5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
30
Se disolvió el producto de la etapa h) siguiente (0,23 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió acetona (0,01 ml). Después de agitar 30 minutos se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y se continuó agitando durante 14 horas. Se añadieron más acetona (0,01 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y se continuó agitando durante otras 4,5 h. Todavía quedaba material de partida por lo que se añadieron más acetona (0,01 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y se continuó agitando durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y luego salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarápida (elución con diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 94:6:0,6) proporcionó el producto como un sólido, P.f. 162,8-163,6ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD): \delta = 1,00 (d ap., 9H), 1,30 (t, 3H), 1,84 (c ap., 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 1H), 3,00-3,10 (c, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,25 (t, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 439 (MH^{+}); Análisis encontrado C, 61,92; H, 6,84; N, 18,70 Calculado para C_{23}H_{30}O_{3}N_{6},0,1CH_{2}Cl_{2}: C, 62,07; H, 6,81; N, 18,80.
Preparación de materiales de partida a) Ácido 2-propoxi-5-yodonicotínico
31
Se añadieron N-yodosuccinamida (18,22 g, 0,08 mol), ácido trifluoracético (100 ml) y anhídrido trifluoracético (25 ml) a ácido 2-propoxinicotínico (0,054 mol). La mezcla se llevó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió y se evaporaron los disolventes. El residuo se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con agua (dos veces) y salmuera (dos veces), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo rojo se redisolvió en acetato de etilo lavado con solución de tiosulfato sódico (dos veces), agua (dos veces), salmuera (dos veces), se volvió a secar (MgSO_{4}) y se concentró dando el producto deseado como un sólido; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H), 4,5 (t, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Análisis: encontrado C, 35,16; H, 3,19; N, 4,46. Calculado para C_{9}H_{10}INO_{3}: C, 35,19; H, 3,28; N, 4,56%.
b)N-[3-(Aminocarbonil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]-5-yodo-2-propoxi-nicotinamida
32
Se añadió cloruro de oxalilo (15,9 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa a) (3,98 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadieron 3 gotas de N,N-dimetilformamida. Después de 2,5 h el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a destilación azeotrópica 3 veces con diclorometano. El residuo se resuspendió en diclorometano (4 ml) y se añadió a una mezcla agitada de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparada como se describe en el documento WO 98/49166) (3,58 mmol) y trietilamina (7,97 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de 1 hora, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 2N (dos veces), solución de bicarbonato sódico (dos veces) y salmuera antes de secarse (MgSO_{4}) y concentrarse. El producto se trituró con éter y se filtró dando el producto del epígrafe como un sólido. Las aguas madres se concentraron y purificaron por cromatografía ultrarrápida (elución con acetato de etilo al 80% etilo : hexano) dando más producto; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{4}-MeOH): \delta = 1,0 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,8 (c, 2H), 4,5 (t, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); LRMS (TSP) 444 (MH^{+}).
c) 3-Yodo-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
33
Se calentó a 100ºC durante 42 horas una mezcla de 3-[(metilsulfonil)oxi]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo (preparada como se describe en Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol) y yoduro potásico (16,5 g, 99,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con xileno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano como eluyente) dando el compuesto del epígrafe, 3,26 g; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,43 (s, 9H), 4,28 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,62 (m, 2H); LRMS (TSP) 284 (MH)^{+}.
d) 3-(3-(Aminocarbonil)-5-etil-4-{[(5-yodo-2-propoxi-3-piridinil)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
34
Se añadió carbonato de cesio (3,59 mmol) a una solución agitada de la etapa b) (1,79 mmol) y el producto de la etapa c) (2,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió y se extrajo en agua con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un aceite marrón. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con gradiente desde diclorometano al 100% hasta diclorometano al 90% /MeOH) proporcionó el producto del epígrafe; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta = 0,95 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,68 (c, 2H), 4,22-4,35 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,52 (s ancho, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 373,2 (MH^{+} - BOC y I); Análisis encontrado C, 45,11; H, 5,07; N, 13,56 Calculado para C_{23}H_{31}O_{5}N_{6}I. 0,2 DCM: C, 45,28; H, 5,14; N, 13,66.
e) 3-[3-Etil-5-(5-yodo-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
35
Se disolvió el producto de la etapa d) (28,4 mmol) en n-propanol (200 ml), se añadieron acetato de etilo (6 ml) y t-butóxido potásico (28,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 6 horas. Se añadió más t-butóxido potásico (14,2 mmol) y la mezcla se calentó durante otras 2 h, después de las cuales se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron hasta un sólido. La purificación por cromatografía en columna (elución con acetato de etilo) proporcionó el compuesto del epígrafe; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,87-1,96 (m, 2H), 3,00 (c, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,60 (s ancho, 2H), 5,20 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,75 (s ancho, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 598,1 (MNH4^{+}); Análisis encontrado C, 47,54; H, 5,02; N, 14,09 Calculado para C_{23}H_{29}O_{4}N_{6}I: C, 47,60; H, 5,04; N, 14,48.
f) 3-(3-Etil-7-oxo-5-{2-propoxi-5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinil}-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
36
Se suspendió el producto de la etapa e) (0,25 mmol) en trietilamina (2 ml) y trimetilsililacetileno (0,39 mmol) y acetonitrilo (2 ml para intentar solubilizar los reactivos). Se añadieron Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,006 mmol) y yoduro cuproso (0,006 mmol) y se agitó la mezcla de reacción. Después de una hora más se añadió una porción de trimetilsililacetileno (0,19 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con gradiente desde diclorometano al 100% hasta diclorometano al 99% /metanol) proporcionó el compuesto del epígrafe; RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD): \delta = 0,25 (s, 9H), 1,05 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,87-1,96 (m, 2H), 3,00 (c, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,54-4,80 (m, 2H), 5,18-5,25 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,74 (d, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 569 (MNH4^{+}), 452,0 (MH^{+}); Análisis encontrado C, 60,82; H, 6,90; N, 15,15 Calculado para C_{28}H_{38}O_{4}N_{6}Si: C, 61,07; H, 6,95; N, 15,26.
g) 3-[3-Etil-5-(5-etinil-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
37
Se añadió fluoruro potásico (0,38 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa f) (0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida acuosa (2 ml de N,N dimetilformamida /0,2 ml de agua) a 0ºC. Después de 10 minutos se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N (3 veces) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el compuesto del epígrafe como un sólido; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,88-2,00 (m, 2H), 3,00 (c, 2H), 3,19 (s, 1H), 4,35 (t ap., 2H), 4,52 (t ap., 2H), 4,60-4,80 (s ancho, 2H), 5,22 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,75 (s ancho, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 496 (MNH4^{+}).
h) 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-2-(3-azetidinil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
38
Se trató el producto de la etapa g) (1,44 g, 3,0 mmol) en acetona (50 ml) y ácido sulfúrico (1N, 3 ml) con sulfato de mercurio (268 mg, 9,0 mmol) y se calentó hasta reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío, se vertió en bicarbonato sódico (acuoso saturado, 20 ml) y se extrajo en cloruro de metileno (6 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron hasta un aceite marrón que se suspendió en ácido trifluoracético al 40% en cloruro de metileno (50 ml) y agua (1 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de evaporar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con cloruro de metileno:metanol:amoníaco 0,88 95:5:1) proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca hidroscópica (1,65 g); P.f. 128,5-130,0ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD): \delta = 1,00 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,00-3,10 (c, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,60-4,70 (m, 4H), 5,65-5,78 (m, 1H), 8,65 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 397 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 5 de cGMP
5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
39
Se disolvieron el material de partida (120 mg, 0,28 mmol) y carbonato de cesio (274 mg, 0,84 mmol) en n-butanol (4 ml) y se calentaron a 90ºC en nitrógeno con tamices moleculares durante 96 horas. La mezcla se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (3 x 15 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:metanol:NH_{3} 0,88 95:5:0,5-90:10:1 como eluyentes) proporcionando el compuesto del epígrafe como un vidrio incoloro (77 mg, 0,18 mmol); P.f. 91,6-93,7ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00-1,05 (m, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 3,02 (c, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,63 (s ancho, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 439 (MH^{+}); Análisis encontrado C, 60,73; H, 7,06; N, 18,03 Calculado para C_{23}H_{30}O_{3}N_{6},0,2MeOH,0,1 DIPE: C, 60,88; H, 7,26; N, 17,90.
Preparación de los materiales de partida 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
40
Se añadió cianoborohidruro sódico (92 mg, 1,47 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 4 etapa h) (500 mg, 0,98 mmol) y acetato sódico (161 mg, 1,96 mmol) en metanol (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} (ac. sat., 20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:metanol:NH_{3} 0,88 95:5:0,5-80:20:1 como eluyente) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (140 mg, 0,33 mmol); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,82-2,97 (m, 2H), 2,58-2,65 (m, 5H), 2,98 (c, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,85 (dd, 2H), 4,58 (dd, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,62 (s ancho, 1H); LRMS (TSP - ion positivo) 426 (MH^{+}).
Las dosis diarias orales de los anteriores elevadores de cGMP pueden variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, con un intervalo preferido de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg. La dosis es ad libitum desde aproximadamente 15 minutes a aproximadamente 4 horas antes de la actividad sexual. Se pueden ajustar dosis e intervalos de administración para formas de dosificación tópica tales como cremas o aerosoles. Los elevadores de cGMP de la presente invención incluyen profármacos, estereoisómeros, hidratos, tautómeros y sales de los compuestos descritos. Los elevadores de cGMP de la presente invención se pueden formular y administrar como se describe para los agonistas/antagonistas de estrógenos anteriores.
Los inhibidores de cGMP PDE útiles en esta invención como elevadores de cGMP se pueden elegir de entre cualquiera de los ya conocidos en la técnica o descubiertos posteriormente y/o en desarrollo. Inhibidores de cGMP PDE adecuados incluyen los descritos en cualquiera de las siguientes patentes de Estados Unidos:
una pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona sustituida en posición 5 como se describe en el documento US 4.666.908;
un derivado de ácido griseólico como se describe en cualquiera de los documentos US 4.634.706, 4.783.532, 5.498.819, 5.532.369, 5.556.975 y 5.616.600;
un derivado de fenilpurinona como se describe en el documento US 4.885.301;
un derivado de fenilpiridona como se describe en el documento US 5.254.571;
un derivado de pirimidina condensado como se describe en el documento US 5.047.404;
un derivado de pirimidina condensado como se describe en el documento US 5.075.310;
un derivado de pirimidopirimidina como se describe en el documento US 5.162.316;
un compuesto de purina como se describe en el documento US 5.073.559;
un derivado de quinazolina como se describe en el documento US 5.147.875;
un derivado de fenilpirimidona como se describe en el documento US 5.118.686;
un derivado de imidazoquinoxalinona o su análogo aza como se describe en los documentos US 5.055.465 y 5.166.344;
un derivado de fenilpirimidona como se describe en el documento US 5.290.933;
un derivado de 4-aminoquinazolina como se describe en los documentos US 5.436.233 o 5.439.895;
un derivado de 4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]quinoxalina como se describe en el documento US 5.405.847;
un derivado de guanina policíclico como se describe en el documento US 5.393.755;
un compuesto heterocíclico nitrogenado como se describe en el documento US 5.576.322;
un derivado de quinazolina como se describe en el documento US 4.060.615;
una 6-heterociclil pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como se describe en el documento US 5.294.612; y
un derivado de 4-aminoquinazolina como se describe en el documento US 5.436.233;
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Otras descripciones de inhibidores de cGMP PDE incluyen las siguientes, las cuales se incorporan todas en la presente memoria como referencia:
Publicación de la solicitud de patente europea (EPA) nº 0428268;
Patente europea 0442204;
Publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 94/19351;
Solicitud de patente japonesa 5-222000;
European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1;
Publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 94/22855;
un derivado de pirazolopirimidina como se describe en la solicitud de patente europea 0636626;
un derivado de 4-aminopirimidina como se describe en la solicitud de patente europea 0640599;
un derivado de imidazoquinazolina como se describe en la solicitud de patente internacional WO95/06648;
un derivado de ácido antranílico como se describe en la solicitud de patente internacional WO95/18097;
un derivado tetracíclico como se describe en la solicitud de patente internacional WO95/19978;
un derivado de imidazoquinazolina como se describe en la solicitud de patente europea 0668280; y
un compuesto de quinazolina como se describe en la solicitud de patente europea 0669324.
La inhibición de cGMP PDE por un compuesto se puede determinar por ensayos normalizados conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento US 5.250.534. Se prefieren los compuestos que son inhibidores selectivos de cGMP PDE con respecto a cAMP PDE, y la determinación de tales compuestos también se describe en el documento US 5.250.534. Se prefieren particularmente compuestos que inhiben de forma selectiva la isoenzima PDE_{V}, como se describe en el documento PCT/EP94/01580 anteriormente citado, publicado como WO 94/28902.
Se reconocerá que ciertos elevadores de cGMP anteriores contienen bien un grupo ácido carboxílico libre o amino libre como parte de la estructura química. Además, ciertos elevadores de cGMP dentro del alcance de esta invención contienen restos lactona, que existen en equilibrio con la forma ácido carboxílico libre. Estas lactonas se pueden mantener como carboxilatos preparando sales farmacéuticamente aceptables de la lactona. Así, esta invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos ácido carboxílico o amina. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las sales de cationes farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales de cationes farmacéuticamente aceptables" se define para que incluya, pero sin limitarse a las mismas, las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaina. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" se define para incluir, aunque sin quedar limitadas a las mismas, sales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógenosulfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluensulfonato (tosilato). También se reconocerá que es posible administrar formas amorfas de los elevadores de cGMP.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los elevadores de cGMP que contienen ácidos carboxílicos libres se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma ácido libre del elevador de cGMP con una base apropiada, normalmente un equivalente en un disolvente común. Bases típicas son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aísla por concentración hasta sequedad o mediante adición de un medio no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan preferiblemente mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo, etilhexanoato sódico o potásico, oleato de magnesio), empleando un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) en el cual precipita la sal catiónica deseada o se puede aislar de otro modo por concentración y/o adición de un medio no disolvente.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los elevadores de cGMP que contienen grupos amino libres se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma base libre del elevador de cGMP con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluensulfonato, el acetato), la forma ácida de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrogenosulfato, el succinato) o la forma dibásica de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrogenofosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. No obstante, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato, se usarán por lo general los equivalentes apropiados y exactos. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un disolvente común en el que la sal deseada precipita o se puede aislar de cualquier otro modo por concentración y/o adición de un medio no disolvente.
Un experto en la técnica reconocerá que ciertos agonistas/antagonistas de estrógenos y elevadores de cGMP de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica, tautomérica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros e isómeros conformacionales. Tales isómeros y mezclas de los mismos están todos incluidos en esta invención. También están incluidos hidratos y solvatos de compuestos de esta invención.
La presente invención también incluye agonistas/antagonistas de estrógenos y elevadores de cGMP marcados con isótopos, que son estructuralmente idénticos a los descritos antes, salvo por el hecho de que uno o más átomos de carbono están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico normalmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o en tejidos sustratos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o unos menores requerimientos de dosificación y, por ello, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención y sus profármacos se pueden preparar por lo general llevando a cabo procedimientos conocidos o referenciados y sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo no marcado con isótopos disponible fácilmente.
Los químicos farmacéuticos reconocerán fácilmente que los compuestos fisiológicamente activos que tienen grupos hidroxilo accesibles se administran frecuentemente en forma de ésteres farmacéuticamente aceptables. La bibliografía relacionada con estos compuestos, tales como estradiol, proporciona un gran número de ejemplos de tales ésteres. Los compuestos de esta invención no son una excepción en este sentido, y se pueden administrar de forma eficaz como un éster, formado sobre grupos hidroxilo, tal como un experto en la química farmacéutica podría esperar. Es posible, como es de sobra conocido en química farmacéutica, ajustar la velocidad o duración de acción del compuesto eligiendo apropiadamente grupos éster.
Se prefieren ciertos grupos éster como constituyentes de los compuestos de esta invención. Los agonistas/anta-
gonistas de estrógenos y los elevadores de cGMP incluyendo los compuestos de fórmula I o IA pueden contener grupos éster en diversas posiciones como se ha definido antes en la presente memoria, estando estos grupos representados como -COOR, R es alquilo C_{1}-C_{14}, cloroalquilo C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo, o fenilo mono- o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto de las composiciones, kits y procedimientos de la presente invención que puede tratar los estados patológicos descritos. La dosis especificada de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares de cada caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente y la intensidad del estado patológico que se está tratando.
La dosis de un compuesto de esta invención que se va a administrar a un sujeto es muy variable y está sometida al criterio del medico encargado. Se apreciará que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando éste se administra en forma de una sal, tal como laurato, teniendo el resto formador de la sal un peso molecular apreciable.
Las siguientes cantidades de dosificación y el resto de cantidades de dosificación descritas en otra parte de esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas son para un ser humano adulto promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El medico experto determinará fácilmente la cantidad de dosificación requerida para un sujeto cuyo peso esté fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, en base a la historia médica del sujeto y a la presencia de enfermedades, por ejemplo diabetes, en el sujeto. Todas las dosis descritas en la presente memoria, y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias de la forma base libre del agonista/antagonista de estrógenos o elevadores de cGMP. Los cálculos de la cantidad dosificada para otras formas de la forma base libre tales como las sales o hidratos se llevan a cabo fácilmente realizando una sencilla relación con respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas.
El intervalo general de relaciones de administración eficaces de los agonistas/antagonistas de estrógenos varía de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo de relaciones preferido varía de aproximadamente 0,010 mg/día a 100 mg/día. Naturalmente, con frecuencia es práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, en diversas horas del día. No obstante, en cualquier caso, la cantidad de compuesto administrado dependerá de factores tales como la potencia farmacológica del agonista/antagonista de estrógenos específico, la solubilidad del compuesto, la formulación usada y la vía de administración.
Los procedimientos de formulación se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para usar en la presente invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas estériles apirógenas, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica.
Se preparan cápsulas mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de tipos diferentes, celulosa en polvo, en especial celulosa microcristalina y cristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Se preparan comprimidos por compresión directa, por granulación por vía húmeda o por granulación por vía seca. Sus formulaciones incorporan normalmente diluyentes, ligantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles derivados de la celulosa en polvo. Ligantes típicos de comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, metil-
celulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como ligantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Puede ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se adhieran en el troquel. El lubricante se elige de sólidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un compuesto cuando el comprimido se humedece. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, más particularmente almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de pasta de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio iónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, se puede usar además laurilsulfato sódico.
Los comprimidos se recubren frecuentemente con azúcar como aromatizante y sellante, o con agentes peliculantes para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos también se pueden formular como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como es bien conocido en la técnica.
Cuando se desea administrar un compuesto como un supositorio, se pueden usar las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorios, que se puede modificar por adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. También se usan ampliamente bases de supositorios miscibles en agua que comprende, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto de los compuestos se puede retrasar o prolongar mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, se puede preparar un granulado soluble lentamente del compuesto e incorporarlo en un comprimido o cápsula. La técnica se puede mejorar preparando granulados de varias velocidades de disolución diferentes y llenando cápsulas con una mezcla de los granulados. Se pueden recubrir comprimidos o cápsulas con una película que resista la disolución durante un período predeterminado de tiempo. Se pueden diseñar formulaciones tópicas para proporcionar una absorción percutánea retrasada y/o prolongada de un compuesto. Incluso las preparaciones parenterales se pueden hacer de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que permiten que el mismo se disperse solo lentamente en el suero.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto de los procedimientos de la presente invención que puede tratar el(los) estado(s) patológico(s). La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares de cada caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado de salud del sujeto y la intensidad del estado patológico que se trata.
En base a la lectura de la presente descripción y reivindicaciones, serán evidentes ciertas modificaciones de las composiciones y procedimientos descritos en la presente memoria para un experto en la técnica. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas incluyan estas modificaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 Unión al receptor de estrógenos
Se midió la afinidad de unión de estrógenos y agonistas/antagonistas de estrógenos por el siguiente protocolo:
Clonación del ADNc de ER\alpha humano: Se clonó la región de codificación de ER\alpha humano por RT-PCR a partir de ARNm de células de cáncer de mama humano usando Expand TM High Fidelity PCR System de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN). Los productos de la PCR se clonaron en el kit de clonación pCR2,1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se secuenciaron. Cada región codificadora de receptor se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 ((Invitrogen, Carlsbad, CA).
Expresión en células de mamífero. Las proteínas de receptor se sobreexpresaron en células 293T. Estas células, derivadas de células HEK293 (ATCC, Manassas, VA), se han diseñado por ingeniería genética para expresar de forma estable el antígeno T grande y por tanto pueden replicar plásmidos que contienen un origen SV40 de replicación a números de copia elevados. Las células 293T se transfectaron con hER\alpha-pcADN3 o hER\beta-pcADN3 usando lipofectamina como se describe por el fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD). Las células se recogieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con EDTA 0,5 mM a las 48 horas después de la transfección. Los sedimentos celulares se lavaron una vez con PBS/EDTA. Los lisados de células completas se prepararon por homogeneización en tampón TEG (Tris 50 mM pH 7,4, EDTA 1,5 mM, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, aprotonina 5 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml, Pefabloc 0,1 mg/ml) usando un homogeneizador dounce. Los extractos se centrifugaron a 100.000 x g durante 2 h a 4ºC y se recogieron los sobrenadantes. Las concentraciones totales de proteína se determinaron usando reactivo BioRad (BioRad, Hercules, CA).
Ensayo de unión competitivo. Se midió la capacidad de los diversos compuestos para inhibir la unión a [^{3}H]-estradiol mediante un ensayo de unión competitivo usando carbón revestido con dextrano como se ha descrito (Leake RE, Habib F 1987 Steroid hormone receptors: assay and characterization. En: B. Green and R.E. Leake (eds). Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92.) Se incubaron extractos celulares 293T que expresan bien hER\alpha o hER\beta en presencia de concentraciones crecientes de compuesto a ensayar y una concentración fija de [^{3}H]-estradiol (141 \muCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en TrisHCl 50 mM pH 7,4, EDTA 1,5 mM, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, 0,5 mg/ml de \beta-lactoglobulina en un volumen final de 0,2 ml. Todos los compuestos a ensayar se disolvieron en dimetil sulfóxido. La concentración final de receptor fue 50 pM con [^{3}H]-estradiol 0,5 nM. Después de 16 h a 4ºC, se añadió carbón revestido de dextrano (20 \mul). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se separó el carbón por centrifugación y se midió el ligando radiactivo presente en el sobrenadante por recuento por centelleo. Todos los reactivos se obtuvieron de Sigma (St. Louis, MO) a no ser que se indique de otro modo.
Se midió la afinidad de unión de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (PPTN) y 17\beta-estradiol usando receptor de estrógeno humano recombinante (ER). La Figura 1 muestra los resultados del experimento de unión en el que se encontró que la unión de PPTN era similar a la de 17\beta-estradiol.
Ejemplo 2 Inhibición del crecimiento de células de tumor de mama humano in vitro
Se ensayaron los efectos antiproliferativos in vitro de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (PPTN) usando dos tipos de líneas de cáncer de mama humano: primero células MCF-7, que contienen ER así como receptores de progesterona (PgR), y segundo, células MDA-MB-231, que carecen de ER y PgR, y permiten la determinación de un efecto que es independiente del mecanismo del ER. El efecto de PPTN sobre el crecimiento de las diferentes líneas de células se determinó por incubación de las células con diversas concentraciones de compuesto durante 6 días.
Se determinaron los efectos antiproliferativos por recuento directo de células. PPTN inhibió el crecimiento de la línea de células positiva a ER MCF-7. La CI_{50} para la inhibición del crecimiento fue aproximadamente 3 a 5 x 10^{-11} M. En MDA-MB-231, líneas de células negativas a ER, el compuesto no inhibió la proliferación celular. Estos resultados demuestran que la inhibición del crecimiento era específica del ER y no se debe a citotoxicidad puesto que el compuesto no tenía un efecto medible sobre la línea de células negativa a ER.
Ejemplo 3 Medida de la función sexual en mujeres postmenopáusicas.
Se evaluó la función y la satisfacción sexual en mujeres postmenopáusicas en un estudio clínico controlado con placebo de 52 semanas usando un Cuestionario de la Salud de la Mujer modificado "Women's Health Questionnaire (WHQ)" como técnica de medida. Antes de comenzar el estudio, se dividieron mujeres postmenopáusicas en dos grupos de entre 5 y 100 mujeres en cada grupo. Un grupo es un grupo control con placebo. El otro grupo es un grupo de ensayo que recibe una composición farmacéutica que contiene un agonista/antagonista de estrógenos. Al comenzar el estudio, todas los participantes en ambos grupos completaron un WHQ. Las participantes en el grupo control recibieron una composición diaria de placebo. Las participantes en el grupo de ensayo recibieron una composición que contenía un agonista/antagonista de estrógenos. Al finalizar el estudio, las participantes en ambos grupos completaron de nuevo el WHQ. Seguidamente, se compararon los resultados del WHQ del grupo control y del grupo de ensayo.
El Cuestionario de la Salud de la Mujer (WHQ) proporciona un examen detallado de síntomas psicológicos y somáticos menores experimentados por mujeres peri- y postmenpáusicas (Hunter M., et al., Maturitas; 8: 217, 1986). El WHQ está bien documentado en términos de fiabilidad y validad. El cuestionario se compone de 36 preguntas valoradas en escalas de cuatro puntos. A mayor puntuación, más pronunciada es la incomodidad o disfunción. Las 36 preguntas se agrupan en nueve factores que describen síntomas somáticos, estado de ánimo deprimido, dificultades cognitivas, ansiedad/temor, función sexual, síntomas vasomotores, trastornos del sueño, síntomas menstruales y atracción. El Cuestionario de Salud de la Mujer modificado para este estudio contiene preguntas específicas relativas a la disfunción sexual femenina incluyendo trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, dispareunia y vaginismo.

Claims (12)

1. El uso de un agonista/antagonista de estrógenos de la siguiente fórmula (I):
41
en la que:
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(c)
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(d)
cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
\newpage
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
42
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo y, opcionalmente sustituido de forma independiente en carbono con una a tres sustituyentes y, opcionalmente de forma independiente en nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien con puente o condensados y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
Z^{1} y G combinados pueden ser
43
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)n-;
(f)
44
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
45
o
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo C_{1}-C_{6};
(d)
alcoxi C_{1}-C_{4};
(e)
aciloxi C_{1}-C_{4};
(f)
alquiltio C_{1}-C_{4};
(g)
alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
(h)
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
(i)
hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
(j)
arilalquilo C_{1}-C_{4};
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(q)
(dialquil C_{1}-C_{4})amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
o uno de sus isómeros ópticos o geométricos; o una de sus sales, N-óxidos, ésteres o sales de amonio cuaternario farmacológicamente aceptables;
en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sexual femenino, dispareunia y vaginismo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho agonista/antagonista de estrógenos es un compuesto de fórmula (IA):
46
en la que G es
460
R^{4} es H, OH, F, o Cl; y B y E se seleccionan independientemente de CH y N o uno de sus isómeros ópticos o geométricos; o una de sus sales, N-óxidos, ésteres o sales de amonio cuaternario farmacológicamente aceptables.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que dicho agonista/antagonista de estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o uno de sus isómeros ópticos o geométricos; o sus sales, N-óxidos, ésteres o sales de amonio cuaternario farmacológicamente aceptables.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho agonista/antagonista de estrógenos está en forma de una sal D-tartrato.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además administrar conjuntamente un elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que dicho elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico es un inhibidor de la PDE_{V} fosfodiesterasa.
7. El uso según la reivindicación 6, que comprende además administrar conjuntamente sal citrato de 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina.
8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estado patológico que se trata es un trastorno de excitación sexual.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estado patológico que se trata se selecciona de dispareunia y vaginismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende:
(a)
un agonista/antagonista de estrógenos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
(b)
un elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico, y
(c)
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en el que dicho elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico es un inhibidor de la PDE_{V} fosfodiesterasa.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en el que dicho inhibidor de la PDE_{V} fosfodiesterasa es sal citrato de 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina.
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