CN102532073A - 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式i表示的乙烯衍生物，其作为选择性雌激素受体调节剂(serms)可用于预防和/或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。

Description

作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物

技术领域

本发明涉及一系列作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物，其药物组合物，其在制药中的用途以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)中雌激素介导的疾病或病症的方法。

背景技术

雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个部位含雌激素的受体，主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑中。当女性进入更年期以后，随着雌激素的大量减少，雌激素受体所在的组织、器官、系统都发生了变化，会出现一系列更年期综合症，如热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳等(Payer L：The menopause invarious cultures.In：A portrait of the menopause.Expert reports on medical andtherapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，ParthenonPublishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 3-22；Rekers H：Matering themenopause.In：A portrait of the menopause.Expert reports on medical andtherapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，ParthenonPublishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 23-43)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病等。

针对雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折，预防阿尔茨海默病(Henderson VW：Estrogen，cognition，and aswoman’s risk ofAlzheimer’s disease.Am J Med 103(3A)：11S-18S，1997)，降低LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein F，Stampfer MJ：Estrogen for women at varying risk of coronary disease.Maturitas 30：19-26，1998)。但是雌激素替代疗法增加了乳腺癌和子宫内膜癌的危险(Lobo RA：Benefits and risks of estrogen replacement therapy.Am J Obstet Gynecol173：982-990，199)。

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的作用。在一些组织中，其表现为雌激素样激动作用，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副作用。

雷洛昔芬(Raloxifene)作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。其用于治疗乳腺癌临床效果并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应(Davies GC，et al.，ObstetGyneco 193：558-565(1999))。

显然，有必要开发更为有效和安全的SERMs类药物来预防或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。

发明内容

本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

式I

其中：

虚线表示X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环是饱和的或不饱和的，其中X、Y和W独立地选自C、N、O、S；且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基的基团取代，其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和杂环基的基团取代；

R⁰选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；

A和B独立地选自芳基和杂芳基；

R¹和R²独立地选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、烷氧基和烷硫基，其中所述烷基、环烷基以及烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷硫基中的烷基任选地被选自羟基和-NR₃R₄的基团取代，其中R₃和R₄独立地为H、烷基或环烷基，或者R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

m和n分别为A上R¹基团的数目和B上R²基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用于预防和/或治疗与雌激素受体介导的疾病或病症。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的雌激素受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4^TH ED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C₁-C₆烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

在本申请中，术语“烷氧基”是指式-OR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。

在本申请中，术语“烷硫基”是指式-SR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。

在本申请中，术语“烷基氨基”是指式-NHR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。

在本申请中，术语“二烷基氨基”是指式-NR_aR_b基团，其中R_a和R_b各自独立地为如上文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元一价非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元一价非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元一价非芳香性单环基团。杂环基的实例包括但不限于：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)及至少一个芳香环的烃环体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元芳香性单环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。

在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

由于本发明的化合物含有烯双键，因此，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2，2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-以及哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。

本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier，M.G.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，et al.，J.Med.Chem.2000，43，475。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本文所用术语“SERMs”是指选择性雌激素受体调节剂。也就是说，其在一个或多个预定靶组织内产生雌激素激动作用，同时在另外的一个或多个预定靶组织内产生雌激素拮抗作用。

本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。

本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文中使用的术语“疾病”与“病症”可以互换使用或可能不同。特定的病症可能未具有已知的病因(即，尚未研究出病因)，因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的病症或综合征，其中某些特定病征组合已被临床专家所确认。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basisof Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington′s，PharmaceuticalSciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

本文所用术语“激动剂”是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。

本文所用术语“拮抗剂”是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。

本文所用术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。

本文所用术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。

本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。

本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗剂在所需系统中的效果的量。

本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。

本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。

本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。

本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。

本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

式I

其中：

虚线表示X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环是饱和的或不饱和的，其中X、Y和W独立地选自C、N、O、S；且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基的基团取代，其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和杂环基的基团取代；

R⁰选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；

A和B独立地选自芳基和杂芳基；

R¹和R²独立地选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、烷氧基和烷硫基，其中所述烷基、环烷基以及烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷硫基中的烷基任选地被选自羟基和-NR₃R₄的基团取代，其中R₃和R₄独立地为H、烷基或环烷基，或者R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

m和n分别为A上R¹基团的数目和B上R²基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环为包含1至3个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环基环或杂芳基环，且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷硫基的基团取代，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和杂环基的基团取代。

在一个更优选的实施方式中，X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环选自呋喃环、二氢呋喃环、吡唑环、咪唑环、噻二唑环、噁唑环等。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

R⁰选自C₁-C₆烷基和卤代C₁-C₆烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

A和B独立地选自C₆-C₁₀芳基和含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基。

在一个更优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

A和B独立地选自苯基和吡啶基。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

R¹和R²独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基以及所述C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆烷氧基中的烷基任选地被-NR₃R₄取代，其中R₃和R₄独立地为H、C₁-C₆烷基，或者R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

m和n独立地为1或2。

在一个更优选的实施方式中，当A为苯基或吡啶基时，优选R¹至少位于所述苯基或吡啶基的对位。

在另一个更优选的实施方式中，当B为苯基或六元杂芳基时，优选R²至少位于所述苯基或吡啶基的对位。

在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用于预防和/或治疗与雌激素受体介导的疾病或病症。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。

通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成合适的剂型施用。本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。

本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G. Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的雌激素受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物。

在本发明的一个实施方式中，雌激素受体介导的疾病或病症例如选自：绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。

通常，本发明的化合物经胃肠道外给药的剂量可以是1mg/kg至100mg/kg。口服给药的剂量可以是1mg/kg至500mg/kg。

本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。

本发明化合物的制备

以下反应方案示例性地说明本发明化合物的制备方法。

本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。

保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrgani Synthesis(有机合成中的保护基)，(1999)，4^th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

本发明的式I化合物可通过反应路线1中所述的步骤制备。

反应路线1

在反应路线1中，使化合物II与化合物III进行McMurry偶合，乙烯衍生物I。化合物II和III有市售，或可通过本领域技术人员知道的合成方法制备。

实施例

下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。

实施例1

4-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯]苯酚

步骤A：1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙基-1-酮

将2，3-二氢苯并呋喃(10g，1.0当量)溶解在200mL的二氯甲烷中，在0℃下滴加溶解有丙酰氯(14g，1.8当量)和无水氯化铝(11.1g，1.0当量)的200mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后在室温下搅拌1个小时，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗品加入正己烷(100mL)，冷却到0℃，搅拌30分钟，将悬浊液抽滤并用冷的正己烷洗涤得到标题化合物(11.8g，80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤B：[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮

将1-(2-氯乙氧基)苯(48g，1.0当量)溶解在400mL的二氯甲烷中，在0℃下滴加溶解有4-甲氧基苯甲酰氯(62g，1.2当量)和无水氯化铝(49g，1.2当量)的400mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后在室温下搅拌1个小时，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、蒸干溶剂，得粗产品。向该粗品中加入正己烷(500mL)，冷却到0℃，搅拌30分钟，将悬浊液抽滤并用冷的正己烷洗涤得到标题化合物(85g，96％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(dd，J＝6.8&2.0Hz，4H)，6.97(dd，J＝8.8&2.0Hz，4H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)。

步骤C：[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮

将[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(20g，1.0当量)溶解在150mL二氯甲烷中，在冰浴下滴加入三溴化硼(52g，3.0当量)。滴加完毕后，在室温下搅拌5小时，将反应液倒入500mL冰水中，将悬浊液抽滤并用水洗涤，然后干燥得到标题化合物(16g，85％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ10.36(s，1H)，7.69(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.64(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.2&2.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.2Hz，2H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)。

步骤D：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯基}苯酚

在冰浴和氮气保护下，将TiCl₄(0.5mL，3当量)缓慢滴加到锌粉(595mg，6当量)的无水THF(20mL)的悬浮液中。滴加完毕后，将混合液加热回流1小时。冷却至室温，向反应液中加入2，3-二氢-5-丙酰基苯并呋喃(670mg，2.5当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(420mg，1.0当量)在无水THF(10mL)中的混合溶液，然后再回流1小时。冷却至室温，加入饱和NaHCO₃水溶液，反应混合物通过硅藻土过滤，固体用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到500mg(78％，Z/E＝1/1)标题化合物。

步骤E：4-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯}苯酚(500mg，1.0当量)溶于20mL MeOH和10mL CH₃NH₂(30％水溶液)的混合溶液中，将反应液60℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10和7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82和6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79和6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51和6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(t，J＝8.4Hz，2H)，4.10和3.96(t，J＝4.8Hz，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，3.01和2.93(t，J＝4.8Hz，2H)，2.54和2.50(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，0.90-0.94(m，3H)；m/z＝416[M+1]⁺。

实施例2

(Z)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

步骤A：4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯

常温下，将4-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯(50g，1.0当量)加入1L的甲醇溶液中，装上机械搅拌，加入氯化铵(137g，10当量)固体溶于60mL水的水溶液。加入铁粉(96g，7当量)，将反应混合液在75℃回流反应4个小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，用水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩直接得到白色固体的标题化合物(26g，62％)。

步骤B：4-重氮四氟硼酸盐-3-甲基苯甲酸甲酯

常温下，将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(15g，1.0当量)加入四氟硼酸溶液(40％的水溶液)中，用冰浴冷却至0℃，再加入亚硝酸钠的水溶液(12.54g，2.0当量，75mL水)。加完后，反应混合体系升温至室温，搅拌反应15分钟，出现固体沉淀，过滤，用冰水冲洗固体，干燥，得到白色固体的标题化合物(16g，90％)。

步骤C：5-吲唑甲酸甲酯

常温下，在盛有200mL氯仿的三口瓶中加入4-重氮四氟硼酸盐-3-甲基苯甲酸甲酯(12g，1.0当量)、醋酸钾(16.6g，2.5当量)和18-冠-6(1.8g，0.1当量)。完毕后，反应混合物在常温下搅拌24小时，最终反应混合液导入水与乙酸乙酯的混合液中，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(6.5g，55％)。

步骤D：5-吲唑甲酸

常温下，在盛有200mL甲醇的三口瓶中加入5-吲唑苯甲酸甲酯(6.5g，1.0当量)，随后加入氢氧化钠(4.4g，3.0当量，150mL水)水溶液。随后将反应混合物在加热到90℃，回流反应1小时。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇溶液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，再用3N盐酸溶液中和至pH等于7，出现黄色固体，过滤，干燥得到标题化合物(6.2g，98％)。

步骤E：N-甲氧基-N-甲基-5-吲唑甲酰胺

常温下，在盛有100mL二氯甲烷的三口瓶中加入5-吲唑甲酸(6.0g，1.0当量)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.4g，1.5当量)、HOBt(6.0g，1.2当量)和EDCI(8.5g，1.2当量)，用冰浴冷却至0℃，再缓慢加入三乙胺(15g，4.0当量)，升至常温，在常温下搅拌过夜。反应结束后，用水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析分离，用纯乙酸乙酯洗脱，得到4.4g(58％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.42(s，3H)。

步骤F：5-丙酰基吲唑

在氮气保护和冰浴冷却下，将乙基格式试剂(3M，2.0当量，6.5mL)缓慢加入到N-甲氧基-N-甲基-5-吲唑甲酰胺(2.0g，1.0当量)的无水THF溶液中。反应液室温下搅拌过夜，随后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗产品。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到1.8g(95％)黄色油状的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.20(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.08(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

步骤G：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用5-丙酰基吲唑(1.3g，3.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(0.7g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到0.3g(70％，Z/E＝1/1)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71-6.88(m，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(t，J＝7.2Hz，1H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，3.83(t，J＝6.0Hz，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，1H)，2.47-2.54(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).

步骤H：(Z)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚(0.3g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到5mg Z式与11mg E式标题化合物。

(Z式)¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ12.92(s，1H)，9.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01-7.19(m，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，6.60(d，J＝9.2Hz，2H)，6.36(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.40(m，5H)，0.81(t，J＝6.0Hz，3H)；m/z＝414[M+1]⁺。

实施例3

(E)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

标题化合物(E式，11mg)由实施例2分离得到。

(E式)¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ12.92(s，1H)，9.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.16(m，2H)，6.60-6.80(m，4H)，6.36(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40-2.50(m，5H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H)；m/z＝414[M+1]⁺。

实施例4

4-[2-(苯并[d]噁唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：4-羟基-3-硝基苯甲酸

常温下，将4-氯-3-硝基苯甲酸(20g，1.0当量)和氢氧化钠(20.5g，2.0当量)加入到100mL的水中，搅拌回流反应过夜。反应完成后，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至7，过滤得固体，用冰水洗固体，干燥得标题化合物(18.4g，98％)。

步骤B：4-羟基-3-氨基苯甲酸

常温下，在100mL的甲醇溶液中加入4-羟基-3-硝基苯甲酸(10g，1.0当量)，然后再加入2g Pd/C催化剂，将反应体系密闭于氢气环境下，反应混合液在常温下搅拌过夜。反应完成后，过滤，减压蒸馏得到标题化合物(8.0g，95％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ10.00(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)。

步骤C：5-羧基苯并噁唑

常温下，在盛有60mL原甲酸三乙酯的三口瓶中加入4-羟基-3-氨基-苯甲酸(8.0g，1.0当量)。将反应混合液加热至110℃，回流反应3个小时。反应完成后，冷却至室温，减压蒸馏出过量的原甲酸三乙酯后得到标题化合物(7.8g，92％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ13.00(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)。

步骤D：N-甲氧基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

常温下，在盛有100mL二氯甲烷的三口瓶中加入5-羧基苯并噁唑(7.8g，1.0当量)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.0g，1.5当量)，HOBt(7.76g，1.2当量)和EDCI(11g，1.2当量)，用冰浴冷却至0℃，再缓慢加入三乙胺(19g，4.0当量)，升至常温，在常温下搅拌过夜。反应结束后，用水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到6.0g(51％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(s，1H)，8.16(1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.41(s，3H)。

步骤E：5-丙酰基苯并噁唑

使用实施例2，步骤F中所述方法。乙基格式试剂(1M，2.0当量，58mL)和N-甲氧基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺(6.0g，1.0当量)反应即可得到标题化合物(0.6g，12％)。

步骤F：4-{2-(苯并[d]噁唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用5-丙酰基苯并噁唑(0.6g，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.42g，1.5当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到0.23g(15％，Z/E＝1/1)标题化合物。

步骤G：4-[2-(苯并[d]噁唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-(苯并[d]噁唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(0.1g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到20mg标题化合物(25％，Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.80(m，6H)，6.58-6.64(m，4H)，6.49-6.55(m，4H).6.46(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，2H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝5.2Hz，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H)，2.39-2.49(m，4H)，0.80-1.00(m，6H)。

实施例5

4-[4-氯-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：2，3-二氢-5-(3-氯丙酰基)苯并呋喃

常温下，将三氯化铝(2.22g，1.0当量)加入到50mL二氯甲烷中，缓慢加入氯代丙酰氯(2.54g，1.2当量)，常温下搅拌10分钟，然后再加入苯并二氢呋喃(2.0g，1.0当量)，在常温下搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析分离得到标题化合物(1.5g，62％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，2H)，3.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40(t，J＝8.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)。

步骤B：(4-羟基苯基){4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}甲酮

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(2.0g，1.0当量)反应进行。反应完成后冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇溶液，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，过滤，干燥得到标题所示化合物(1.4g，65％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.37(s，3H)。

步骤C：4-[4-氯-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用2，3-二氢-5-(3-氯丙酰基)苯并呋喃(0.85g，1.0当量)和(4-羟基苯基){4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}甲酮(1.0g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到1.2g(85％，Z/E＝1/1)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.87(s，1H)，7.02-7.54(m，6H)，6.70-6.84(m，5H)，4.22(t，J＝8.4Hz，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89-3.05(m，4H)，2.42(s，3H)，2.13(t，J＝8.4Hz，2H)；m/z＝450[M+1]⁺。

实施例6

4-{2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯}苯酚

步骤A：3-氟-4-甲基苯甲腈

3-氟-4-甲氧基溴苯(30.0g，146mmol)和CuCN(15.6g，174mmol)的DMF(45mL)混合溶液在120℃下加热搅拌过夜。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯稀释。混合液用乙酸乙酯萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到20.0g(91％)标题化合物，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝10.8&2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)。

步骤B：3-氟-4-羟基苯甲腈

冰浴冷却，氮气保护搅拌下，BBr₃(20mL，0.211mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯腈(15.6g，0.103mol)的二氯甲烷溶液中(100mL)。反应液回流3天后，加入冰水淬灭，混合液用二氯甲烷萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到13.3g(94％)标题化合物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.42(m，2H)，7.09(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，5.68(s，1H)。

步骤C：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈

氮气保护下，3-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.76mmol)、无水K₂CO₃(2.43g，17.6mmol)和1，2-二溴乙烷(4.5mL，52.0mmol)在DMF(6mL)中的混合溶液于60℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到标题化合物(1.52g，71％)，为无色油状液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)。

步骤D：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸

4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈(3.78g，15.5mmol)溶于50％硫酸水溶液(36mL)，110℃下反应12小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸氢钠中和。然后加入冰醋酸，将析出的白色固体过滤，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得2.65g(65％)标题化合物，为米黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(t，J＝5.2Hz，2H)。

步骤E：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯

4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸(1.08g，4.1mmol)溶于二氯亚砜(10mL)，反应液回流7小时。过量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到棕色油状标题化合物(1.07g，93％)，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝11.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4&8.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。

步骤F：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮

将4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯(1.07g，3.80mmol)溶于二氯甲烷(18mL)，加入无水AlCl₃(1.01g，7.60mmol)。然后在0℃下加入苯甲醚(822mg，7.60mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。室温下搅拌6小时后，反应液倾入3N盐酸溶液，用二氯甲烷萃取，饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到标题化合物(1.05g，77％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝11.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。

步骤G：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮

在冰浴冷却和氮气保护搅拌下，BBr₃(0.5mL，5.29mmol)加入到[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮(930mg，2.63mmol)的二氯甲烷溶液中(6mL)。反应液室温下搅拌2小时后，加入冰水淬灭，混合液用二氯甲烷萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1至2/1)洗脱，得到标题化合物(536mg，60％)，为米黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.88(s，1H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。

步骤H：4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯基}

苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮(150mg，0.442mmol)和2，3-二氢-5-丙酰基苯并呋喃(94mg，0.533mmol，由实施例1中步骤A制备得到)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到145mg(68％)标题化合物，为灰白色固体。

步骤I：4-{2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯}苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯基}苯酚(142mg，0.294mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到90mg(71％)标题化合物(Z/E＝1/1)，为淡紫色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.04和6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，6.82(m，1H)，6.79和6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53-6.63(m，3H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，4.27和4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.16和3.12(t，J＝4.8Hz，2H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，2.65和2.60(s，3H)，2.41(q，J＝7.4Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝434[M+1]⁺。

实施例7

4-[2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：N-(2-硝基-4-丙酰基苯基)乙酰胺

搅拌下，向N-(4-丙酰基苯基)乙酰胺(1.91g，10mmol)的浓硫酸溶液(20mL)中缓慢滴加2mL 98％发烟硝酸，保持反应液温度为-10℃，10分钟加完。反应0.5小时后，反应液倒入100mL冰水中，滤出沉淀，并用水洗涤，烘干，得1.18g(50％)标题化合物。

步骤B：2-硝基-4-丙酰基苯胺

N-(2-硝基-4-丙酰基苯基)乙酰胺(3.36g，10mmol)溶于30mL 35％盐酸中，加热回流1小时。冷却后，搅拌下加入氨水调节pH为7，滤出析出的沉淀，得1.75g(90％)标题化合物，为黄色固体。

步骤C：4-丙酰基邻苯二胺

在室温和氢气氛下(1个大气压)，使2-硝基-4-丙酰基苯胺(1.94g，10mmol)和10％Pd/C(0.5g)在50mL甲醇中反应1小时。反应液经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(1.48g，90％)。

步骤D：1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)丙-1-酮

冰浴搅拌下，苯胺(1.86g，20mmol)的甲苯溶液(50mL)中加入SOCl₂(2.6g，22mmol)。反应液回流2小时。冷却至室温后，加入4-丙酰基邻苯二胺(1.65g，10mmol)。反应液回流2小时后冷却，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离得标题化合物(960mg，50％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(s，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，3.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤E：4-{2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)丙-1-酮(713mg，4mmol)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(554mg，2mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物的不纯品(83mg)。

步骤F：4-[2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用上一步制备的4-{2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(83mg)不纯品反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到的不纯品再经两次板层析(展开剂：二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(50/1))得标题化合物(11mg，Z/E＝1/1)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15和7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78和6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，6.48和6.42(d，J＝8.6Hz，2H)，4.12和3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.03和2.91(t，J＝4.8Hz，2H)，2.60(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55和2.47(s，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝432[M+1]+。

实施例8

(Z)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

步骤A：4-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸

将4-氯-3-硝基苯甲酸溶解在200mL的甲胺水溶液中，加热回流过夜。冷却至室温，将溶剂减压蒸干。加入200mL 2N盐酸水溶液酸化，将悬浊液抽滤并用水洗涤并干燥得到标题化合物(定量)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2&2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，2.98(s，3H)。

步骤B：3-氨基-4-(甲胺基)苯甲酸

将4-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸)(29g，1.0当量)和Pd/C(5g，10％当量)溶解在300mL甲醇中，在氢气氛围下室温搅拌48小时。减压抽滤，用甲醇将固体洗涤数次，将滤液蒸干得到标题化合物(9g，36.5％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ7.21(dd，J＝8.4&2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(brs，1H)，4.60(brs，2H)，2.76(s，3H)。

步骤C：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸

将3-氨基-4-(甲胺基)苯甲酸(9g，1.0当量)溶解在50mL的水中，然后加入50mL 98％的甲酸，加热回流过夜。冷却至室温，将溶液减压蒸干，加入200mL 2N盐酸水溶液酸化，将悬浊液抽滤并用水洗涤并干燥得到标题化合物(9.7g，84％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.48(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，3H)。

步骤D：N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

使用与实施例4，步骤D中所述通用缩合方法，但用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(9.7g，1.0当量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.7g，1.5当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(9.5g，80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8&1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4&0.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，3H)，3.40(s，3H)。

步骤E：1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-1-酮

使用与实施例2，步骤F中所述通用方法，但用N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(900mg，1.0当量)和乙基溴化镁(6.0mL，6.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(730mg，94％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(s，1H)，8.04(J＝8.4&1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤F：(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-1-酮(730mg，2.2当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(500mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z式和E式可柱层析分离)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H)，7.62(s，1H)，7.11-7.15(m，3H)，7.01(dd，J＝8.4&1.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，6.79(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，6.49(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。步骤G：(Z)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚(20mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z式)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.88(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝428[M+1]⁺。

实施例9

(E)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

将由实施例8柱层析分离得到的(E)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚，使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，制备得到标题化合物(E式)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4&1.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50-2.55(m，5H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝428[M+1]⁺。

实施例10

4-(2-{苯并呋喃-5-基}-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

步骤A：1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮

将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(40g，1.0当量，由实施例1中步骤A制备得到)和二氯二氰基苯醌(62g，1.2当量)溶解在400mL无水1，4-二氧六环中，加热回流过夜。冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，利用柱层析得到标题化合物(10.3g，26％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，3.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤B：4-{2-[苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(250mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(794mg，2.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

步骤C：4-(2-{苯并呋喃-5-基}-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(30mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(230mg，49％，Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，4.11(t，J＝4.8Hz，1H)，3.92(t，J＝4.8Hz，1H)，3.01(t，J＝5.2Hz，1H)，2.89(t，J＝5.2Hz，1H)，2.45-2.54(m，5H)，0.89-0.94(m，3H)；m/z＝414[M+1]⁺。

实施例11

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：5-(2-乙基-1，3-二噁烷-2-基)苯并呋喃

将1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(650mg，1.0当量，由实施例10中步骤A制备得到)、乙二醇(3.5g，15.0当量)和对甲苯磺酸(65mg，0.1当量)溶解在20mL甲苯中，加热回流72小时。冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物经柱层析分离得到标题化合物(710mg，87％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4&1.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.4&0.4Hz，1H)，4.02-4.05(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤B：2氯-5-(2-乙基-1，3-二噁烷-2-基)苯并呋喃

将5-(2-乙基-1，3-二噁烷-2-基)苯并呋喃(350mg，1.0当量)溶解在20mL无水四氢呋喃中，冰浴下滴加2.5M n-BuLi的正己烷溶液(1.6mL，2.4当量)，在氮气保护下搅拌1小时。之后冰浴下滴加含有六氯乙烷(915mg，2.4当量)的10mL无水四氢呋喃溶液，升至室温搅拌1小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，加压浓缩。浓缩物经柱层析分离得到标题化合物(260mg，65％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝0.4Hz，1H)，7.37-7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，4.01-4.05(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，1.94(q，J＝7.6Hz，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤C：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮

将2氯-5-(2-乙基-1，3-二噁烷-2-基)苯并呋喃(250mg，1.0当量)溶解在15mL甲醇中，室温下加入3mL 3N盐酸水溶液。室温下搅拌1小时，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，加压浓缩。浓缩物经柱层析分离得到标题化合物(140mg，68％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4&1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H)。

步骤D：4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(140mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(371mg，2.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(220mg，72％，Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16和7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00和6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90和6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76和6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52和6.44(d，J＝9.0Hz，2H)，6.45(s，1H)，4.73和4.48(s，1H)，4.26和4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83和3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤E：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(220mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(105mg，48％，Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14和7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87和6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73和6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49和6.42(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(s，1H)，4.10和3.92(t，J＝5.0Hz，2H)，3.00和2.89(t，J＝5.0Hz，2H)，2.53和2.46(s，3H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝448[M+1]⁺。

实施例12

(Z)-4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

标题化合物(Z式)由实施例11所分离的Z/E混合物经HPLC制备得到。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.43(brs，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，2.43(q，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝448[M+1]⁺。

实施例13

(E)-4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

标题化合物(E式)由实施例11所分离的Z/E混合物经HPLC制备得到。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝6.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.41(d，J＝6.4Hz，2H)，4.08(t，J＝5.0Hz，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.49(q，J＝7.4Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝448[M+1]⁺。

实施例14

(Z)-2-{4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}-N-甲基乙胺

步骤A：2-氯-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-[4-甲氧基苯基]丁-1-烯-2-基}苯并呋喃

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(200mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(418mg，1.5当量，由实施例1中步骤B制备得到)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(440mg，98％，Z/E＝1/1)。

步骤B：(Z)-2-{4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}-N-甲基乙胺

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用2-氯-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-[4-甲氧基苯基]丁-1-烯-2-基}苯并呋喃(440mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z与E可分离开)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.4&2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.88(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，2.45(s，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝462[M+1]⁺。

实施例15

4-[1-{4-[2-(环己亚胺-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-氯苯并呋喃-5-基)丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(220mg，1.0当量，由实施例11中步骤D制备得到)与环己亚胺在甲醇中加热反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(105mg，48％，Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97-7.01(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43-6.44(m，1H)，4.46-4.48(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，3.00-3.71(m，6H)，2.44-2.51(m，2H)，1.73-2.00(m，8H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝516[M+1]⁺。

实施例16

4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮

镁屑(1.67g，1.2当量)置于氮气保护的无水THF的三颈圆底烧瓶中，55℃加热下，加入2颗碘粒，随后加入0.1mL 1，2-二溴乙烷。2-(4-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(16g，1.1当量)溶于50mL无水THF中，取5mL此溶液加入到Mg-THF的混合溶液中。反应引发后，将剩余的45mL溶液滴加到混合液中，滴速以维持反应液处于回流状态为宜。加毕，反应液升温回流2小时，制得的格式试剂冷却至室温后备用。

6-氯吡啶酰氯(10.0g，1当量)溶于无水THF中，冰浴冷却下，加入制备好的格式试剂，加毕，室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得标题化合物(13.6g，76％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.78(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，5.56(t，J＝3.2Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)。

步骤B：4-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(610mg，1.1当量，由实施例1中步骤A制得)和(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1.0g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(440mg，37％，Z/E＝1/1)。

步骤C：4-(2-{2，3-二氢苯并呋喃-5-基}-1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}丁-1-烯基)苯酚

将2-(甲胺基)-乙醇(875mg，10当量)加入无水THF中，用冰浴冷却至0℃，缓慢加入NaH(233mg，5当量)，在0℃下搅拌反应1小时，将4-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-1-烯基]苯酚(440mg，1.0当量，由实施例2制得)加入反应体系中，在90℃回流48小时。将反应液冷却至室温，溶剂减压浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(d，J＝2.4Hz，0.5H)，7.60(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.32(dd，J＝8.4&2.4Hz，0.5H)，7.07(dd，J＝8.4&2.4Hz，0.5H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1.5H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.4Hz，0.5H)，4.53(t，J＝8.4Hz，2H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，1H)，3.10(t，J＝8.4Hz，2H)，3.05(t，J＝5.2Hz，1H)，2.96(t，J＝5.2Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.50(s，1.5H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝417[M+1]⁺。

实施例17

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与四氢吡咯(1mL)在甲醇(3mL)中回流过夜。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(51mg，68％，Z/E＝1/2.6)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(s，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09和7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78和6.72(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.46和6.45(s，1H)，6.41和6.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10和3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.94和2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.68和2.61(m，4H)，2.49(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84和1.81(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝488[M+1]⁺。

实施例18

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与哌啶(1mL)在甲醇(3mL)中回流过夜。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(63mg，82％，Z/E＝1/1)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24和7.22(s，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09和7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01和6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78和6.69(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68和6.66(d，J＝8.6Hz，2H)，6.47和6.45(s，1H)，6.42和6.25(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10和3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81和2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48-2.57(m，6H)，1.47-1.68(m，6H)，0.89-0.93(m，3H)；m/z＝502[M+1]+。

实施例19

4-{2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-[4-(2-吗啉乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与吗啉(1mL)在甲醇(3mL)中回流过夜。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(61mg，79％，Z/E＝1/2)，为米黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13和7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83和6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72和6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.12和3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76和3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，2.83和2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61和2.52(t，J＝4.4Hz，4H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝504[M+1]⁺。

实施例20

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与N-甲基哌嗪(1mL)在甲醇(8mL)中回流过夜。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(60mg，76％，Z/E＝1/1.7)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12和7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83和6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72和6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45和6.44(s，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，2H)，4.12和3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84和2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.62(m，10H)，2.31和2.82(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝517[M+1]⁺。

实施例21

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与二乙胺(3mL)在甲醇(8mL)中回流三天。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(61mg，81％，Z/E＝1/1.25)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12和7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00和6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83和6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71和6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.08和3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92和2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69和2.62(q，J＝7.0Hz，4H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，1.10和1.04(q，J＝7.2Hz，6H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝490[M+1]⁺。

实施例22

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与乙胺(3mL)在甲醇(8mL)中回流三天。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(38mg，54％，Z/E＝1/1.2)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12和7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83和6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71和6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.45和6.40(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10和3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.04和2.93(t，J＝4.8Hz，2H)，2.78和2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18和1.13(q，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝462[M+1]+。

实施例23

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与二甲胺(1mL)在甲醇(8mL)中回流过夜。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(27mg，38％，Z/E＝1/1.2)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23和7.21(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08和7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，7.00和6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79和6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45和6.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43和6.41(s，1H)，4.10和3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，2.86和2.75(t，J＝5.2Hz，2H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.44和2.37(s，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝462[M+1]⁺。

实施例24

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，但用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与N-Boc哌嗪(144mg，5.0当量)在甲醇(8mL)中回流三天。进行标准后处理，柱层析分离，得到的产品溶于二氯甲烷中(3mL)，加入1mL三氟乙酸于室温下反应2小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

m/z＝503[M+1]⁺。

实施例25

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，但用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与2-(甲胺基)-乙醇(128mg，10当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

m/z＝449[M+1]⁺。

实施例26

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙基巯基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：2-(甲胺基)乙醇盐酸盐

将2-(甲胺基)乙醇(20g，1.0当量)溶解在50mL浓盐酸中，室温搅拌2小时，蒸干溶剂，得到标题化合物(定量)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，3H)。

步骤B：2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐

将2-(甲胺基)乙醇盐酸盐(29.7g，1.0当量)溶解在150mL氯仿中，冰浴下滴加二氯亚枫(41g，1.3当量)，滴加完毕后加热回流3小时。冷却至室温，减压下将蒸发干溶液得到标题化合物(定量)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(brs，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(s，3H)。

步骤C：2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐

将2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐(15g，1.0当量)和Na₂S₂O₃(18.5g，1.0当量)溶解在150mL水中，加热回流48小时。冷却至室温，减压下将溶剂蒸干。将瓶中粗品溶解在60mL 6M的盐酸水溶液中，在90℃下加热4小时。冷却至室温，减压下将溶剂蒸干，利用柱层析得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.95(brs，2H)，2.90(s，4H)，2.37(s，3H)。步骤D：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙基巯基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，但用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐(217mg，10当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

m/z＝465[M+1]⁺。

实施例27

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，但用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与N，N’-二甲基乙二胺(150mg，10当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

m/z＝462[M+1]⁺。

实施例28

4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

步骤A：2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃

4-碘苯酚(10.0g，45.5mmol)溶于20mL 3，4-二氢-2H-吡喃，加入一滴浓硫酸。混合液搅拌30分钟，然后倒入500mL石油醚中，滤出沉淀，并用150mL(50mL×3)石油醚洗涤，滤得的固体经真空干燥箱干燥，得9.1g(65.9％)标题化合物，为白色固体。

步骤B：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺

冰浴搅拌下，将草酰氯(12.1g，95.2mmol)滴加到6-氯烟酸(10.0g，63.5mmol)的THF溶液(100mL)中，反应液室温下搅拌1小时，减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷溶液中，此溶液加入到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.4g，126.9mmol)和三乙胺(25.7g，253.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应1小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(9.4g，73.8％)。

步骤C：N-炔丙基吡咯烷

冰盐浴下，70.1g(1.0mol)吡咯烷缓慢滴加到炔丙基溴(60.5g，0.50mol)中，反应液室温下搅拌过夜，滤去沉淀，滤液经精馏柱蒸馏得标题化合物(45.5g，83.5％)，为无色液体。

步骤D：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮

在-78℃和氮气保护下，正丁基锂(己烷溶液，1.1当量)滴加到2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃(18.2g，59.9mmol)的THF溶液(100mL)中。反应液在此温度下反应30分钟后，加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺(8.0g，39.9mmol)的THF溶液(50mL)。-78℃反应2小时后，加入饱和氯化铵淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(8.4g，66.3％)，为黄色固体。

步骤E：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮

氮气保护下，(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(4.0g，12.6mmol)、四(三苯基膦)钯(1.5g，1.3mmol)、CuI(0.48g，2.5mmol)、Et₃N(50mL)和N-炔丙基吡咯烷(2.8g，25.2mmol)的混合物在80℃下反应24小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(2.2g，44.9％)，为黄色固体。

步骤F：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮

在室温和氢气氛下(1个大气压)，{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(2.2g，5.6mmol)和Raney Ni(0.3g，0.6mmol)在20mL甲醇中反应2小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(1.7g，77.3％)。

步骤G：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基]苯酚

使用与实施例1，步骤D中所述通用McMurry偶合方法，但用{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮和1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z/E＝1/1)。

m/z＝487[M+1]⁺。

生物活性实验

本发明化合物在体外MCF-7细胞增殖实验中的抗雌激素特性的评估

实验方法：

将雌激素受体α高表达的人乳腺癌细胞MCF-7(购自ATCC)保持在补充有10％胎牛血清

和10μg/ml牛胰岛素的DMEM

培养基中。在37℃、95％空气和5％的CO₂中，使所述细胞在75cm²塑料组织培养瓶中的15ml培养基中生长成单层细胞培养物，并且一周传代培养两次。

对于抗雌激素的实验，将指数生长期的细胞在缺乏雌二醇下预培养二天，即培养基中以没有酚红的DMEM/F12替代有酚红的DMEM，并以10％的活性炭处理的胎牛血清(以除去类固醇并大大降低激素水平)替代正常的胎牛血清。将细胞以4×10³细胞/孔的密度接种在96孔细胞培养板中并在37℃、95％空气和5％的CO₂中，在缺乏雌二醇的培养基(DMEM/F12)中培养24小时。随后加入待测化合物，其以0.01M浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中并用所述生长培养基适当稀释，细胞培养液中DMSO终浓度为0.1％。所述化合物的终浓度是0.3nM～10μM。将所述细胞温育7天，期间每两天更换含有雌二醇和化合物的培养液一次以保证相同的活性。

7天后，根据ATP的量和萤光素酶反应用发光计测量活细胞的数量(CellTitre萤光试剂盒，Promega)。该方法可以根据所述化合物在没有雌二醇存在下刺激依赖雌激素细胞生长的能力评估动情性(estrogenicity)。通过比较研究化合物作为雌二醇刺激生长(100％刺激)百分比的最大生长刺激来评估动情性。在本研究中，评估了在10μmol/l浓度下以理论完全(100％)拮抗作用(意味着对雌二醇刺激的完全抑制作用)的百分比表示的拮抗作用。产生的数据生成剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC₅₀。

根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下表：

尽管本文描述了本发明的优选实施方案，但是这些实施方案仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方案的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。

Claims (10)

1.式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

式I

其中：

虚线表示X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环是饱和的或不饱和的，其中X、Y和W独立地选自C、N、O、S；且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基的基团取代，其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和杂环基的基团取代；

R⁰选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；

A和B独立地选自芳基和杂芳基；

R¹和R²独立地选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羧基、烷氧基和烷硫基，其中所述烷基、环烷基以及烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷硫基中的烷基任选地被选自羟基和-NR₃R₄的基团取代，其中R₃和R₄独立地为H、烷基或环烷基，或者R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

m和n分别为A上R¹基团的数目和B上R²基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环为包含1至3个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环基环或杂芳基环，且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷硫基的基团取代，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和杂环基的基团取代。

3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

R⁰选自C₁-C₆烷基和卤代C₁-C₆烷基。

4.如前述任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

A和B独立地选自C₆-C₁₀芳基和含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基；优选地，A和B独立地选自苯基和吡啶基。

5.如前述任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

R¹和R²独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷基、氨基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基以及所述C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基和C₁-C₆烷氧基中的烷基任选地被-NR₃R₄取代，其中R₃和R₄独立地为H、C₁-C₆烷基，或者R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基。

6.如前述任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：

m和n独立地为1或2。

7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：

8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。

9.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其中所述雌激素受体介导的疾病或病症选自绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。