CN101501031B - 作为孕酮受体（pr）调节剂的噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述结构(I)的化合物(其中R1、R2、R5、R6、V、X、Y、Z和Q描述于本文中)或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。这些化合物适用于治疗包括避孕在内的多种激素相关病状；治疗或预防纤维瘤、子宫内膜异位症、功能失调性出血、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或激素依赖性癌瘤；提供激素替代疗法；刺激食物摄取；或使发情期同步。

Description

作为孕酮受体(PR)调节剂的噁唑烷酮衍生物
技术领域
本发明涉及孕酮受体调节剂、其制备和效用。 
背景技术
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调控剂，称为“配体依赖性转录因子”(曼格斯埵夫D.J.(Mangelsdorf，D.J.)等，细胞(Cell)，83，835，1995)。类固醇受体家族属于所述IR家族，包括孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。 
PR的天然激素或配体为类固醇孕酮，而且已制备出也可充当PR配体的合成化合物，诸如醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)或左炔诺孕酮(levonorgestrel)。当配体存在于包围细胞的流体中后，其经由被动扩散通过膜，并且结合IR产生受体/配体复合物。此复合物结合细胞DNA中存在的特定基因启动子。在与DNA结合后，所述复合物将调节mRNA和由所述基因编码的蛋白质的产生。 
结合IR并且模拟天然激素的作用的化合物称为激动剂，而抑制所述激素的作用的化合物为拮抗剂。 
已知PR激动剂(天然和合成)在女性健康方面起到重要作用。PR激动剂可单独或在存在ER激动剂的情况下用于节育调配物中。 
PR拮抗剂还可用于避孕(乌曼(Ulmann)等人，纽约科学院年报(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，261，248，1995；凯科宁(Kekkonen)等人，生育和不育(Fertility and Sterility)，60，610，1993；或美国专利第5,719,136号)；治疗激素依赖性乳癌(霍维兹(Horwitz)等人，激素与癌症(Horm.Cancer)，283，1996，出版：柏克豪泽出版公司(Birkhaeuser)，马萨诸塞州波士顿(Boston，Mass.)，维德克斯(Vedeckis)编)、子宫和卵巢癌、诸如子宫纤维瘤(墨菲(Murphy)等人，临床内分泌学与新陈代谢杂志(J.Clin.Endo.Metab.)，76，513，1993)和子宫内膜异位症(卡特尔(Kettel)等人，生育和不育(Fertility and Sterility)，56，402，1991)等非恶性慢性病状、激素依赖性前列腺癌(米希那(Michna)等人，纽约科学院年报(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，761，224，1995)；和激素替代疗法(美国专利第5,719,136号)。 
所属领域中需要其它孕酮受体调节剂。 
发明内容
一方面，提供具有以下结构的孕酮受体调节剂： 
其中R1、R2、R5、R6、V、X、Y、Z和Q于本文中定义。 
另一方面，提供具有以下结构的化合物： 
Figure G2007800302230D00022
其中R1、R2、R5、R6、X、Y、R15和q于本文中定义。 
另一方面，提供具有以下结构的化合物： 
Figure G2007800302230D00023
其中R1、R2、R5、R6、X、Y、D、R15和q于本文中定义。 
另一方面，提供使用本文所述的化合物避孕的方法。 
另一方面，提供使用本文所述的化合物治疗或预防纤维瘤的方法。 
另一方面，提供使用本文所述的化合物治疗或预防子宫内膜异位症、功能失调性出血、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或激素依赖性癌瘤的方法。 
另一方面，提供使用本文所述的化合物提供激素替代疗法的方法。 
另一方面，提供使用本文所述的化合物刺激食物摄取或使发情期同步的方法。 
本发明的其它方面和优势将易于从以下具体实施方式显而易见。 
具体实施方式
本发明描述可用作孕酮受体调节剂的新颖化合物。这些化合物适用于治疗和/或预防如下文所述的多种激素相关病状。 
I.化合物 
本文所述的化合物具有以下一般结构： 
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1、R2或R3、R4或R5、R6一起形成碳基3元到6元饱和环；或当m为0时，R1或R2与R5或R6形成碳基5元到7元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基6元芳香族环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；W为O、NR10或CR11R12；R10为H、C1到C6烷基或(CH2)n-芳基；R11和R12独立地为H、C1到C6烷基或-(CH2)n-芳基；或者R11或R12与R5或R6形成双键；V为O、S或NR13；或当m为0，W为O，R1和R2为H或与氧一起形成羰基时，V为-(CH3)2；或当m为1，V为O且W为CR11R12时，则R1或R2可与R11或R12形成二碳桥；R13为H、C1到C6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-CN、CO-(C1到C6烷基)、CO-(CH2)n-芳基、SO2-(C1到C6烷基)或SO2-(CH2)n-芳基；X和Z独立地为N或CR14；R14为C1到C6烷基、(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-(CH2)n-烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-芳基、卤素、羟基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基或(CH2)n-CN；或当Z为CR14时，R14与Q形成两个碳的饱和或不饱和键， 从而提供三环系统；Y为S；或当X为N且Z为CR14时，Y为O；Q为芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基；m为0或1；n为0到3；且p为1到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。 
在一个实施例中，所述化合物具有以下结构： 
其中，R1、R2、R5和R6独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1、R2或R5、R6一起形成碳基3元到6元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基5元到7元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基6元芳香族环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；V为O或S；X和Z独立地为N或CR14；R14为C1到C6烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-(CH2)n-烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-芳基、卤素、羟基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基或-(CH2)n-CN；Y为O或S；Q为芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基；n为0到3；p为1到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。 
V适宜地为O。m适宜地为0。R1和R2适宜地独立地为C1到C10烷基。R5和R6适宜地独立地为H。X适宜地为N。Z适宜地为CR14。 
在另一实施例中，V为O；R1和R2为C1到C10烷基；且R5和R6为H。 
在另一实施例中，X为N；Y为S且Z为CR14。 
在另一实施例中，X和Z为N且Y为S。 
在另一实施例中，X为N；Y为O；且Z为CR14。 
在另一实施例中，V为O；R1和R2为C1到C10烷基；R5和R6为H；X为N；Y为S；且Z为CR14。 
在另一实施例中，Q为芳基或经取代芳基。 
在另一实施例中，Q为任选取代的苯环。任选取代的苯环可经一个或多个R15取代，且R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-O-(C1到C4经取代烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到 C4经取代烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4经取代烷基)、C1到C4烷基、C1到C4经取代烷基、-O-(CH2)n-芳基、-COO-(C1到C4烷基)、-COO-(C1到C4经取代烷基)、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基。苯环合意地经一个或多个、例如1到4个相同或不同的R15取代，优选R15为CN或Br。 
因此，本文所述的化合物可具有以下结构，其中R15基团与苯环的一个或多个碳原子结合： 
Figure G2007800302230D00051
其中，R1、R2、R5和R6独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1、R2或R5、R6一起形成碳基3元到6元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基5元到7元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基6元芳香族环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-O-(C1到C4经取代烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4经取代烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4经取代烷基)、C1到C4烷基、C1到C4经取代烷基、-O-(CH2)n-芳基、-COO-(C1到C4烷基)、-COO-(C1到C4经取代烷基)、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基；X为N或CR14；R14为C1到C6烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-(CH2)n-烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-芳基、卤素、羟基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基或-(CH2)nCN；Y为O或S；n为0到3；且p为1到3；且q为0到4；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1、R2、R5和R6合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
在另一实施例中，Q为杂芳基或经取代杂芳基。杂芳基环可经一个或多个R15取代，其中R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟 烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-O-(C1到C4经取代烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4经取代烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4经取代烷基)、C1到C4烷基、C1到C4经取代烷基、-O-(CH2)n-芳基、-COO-(C1到C4烷基)、-COO-(C1到C10经取代烷基)、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基。 
因此，本文所述的化合物可具有以下结构，其中R15基团与杂环基团的一个或多个碳原子结合： 
Figure G2007800302230D00061
其中，R1、R2、R5和R6独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1、R2或R5、R6一起形成碳基3元到6元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基5元到7元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基6元芳香族环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；D为S、NR16或O；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-O-(C1到C4经取代烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4经取代烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4经取代烷基)、C1到C4烷基、C1到C4经取代烷基、-O-(CH2)n-芳基、-COO-(C1到C4烷基)、-COO-(C1到C4经取代烷基)、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基；R16为H、C1到C10烷基、C1到C10经取代烷基或-COO-(C1到C10烷基)；X为N或CR14；R14为C1到C6烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-(CH2)n-烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-芳基、卤素、羟基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基或-(CH2)n-CN；Y为O或S；n为0到3；且p为1到3；且q为0到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1、R2、R5和R6合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
在另一实施例中，所述化合物具有以下结构： 
Figure G2007800302230D00071
其中，R1、R2、R5和R6独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1、R2或R5、R6一起形成碳基3元到6元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基5元到7元饱和环；或者R1或R2与R5或R6形成碳基6元芳香族环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；D为S、NR16或O；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-芳基、-COO-(C1到C4烷基)、-COO-(C1到C4经取代烷基)、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基或杂芳基；R16为H、C1到C10烷基、C1到C10经取代烷基或-COO-(C1到C10烷基)；V为O或S；n为0到3；p为1到3；q为0到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1、R2、R5和R6合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
在另一实施例中，所述化合物具有以下结构： 
Figure G2007800302230D00072
其中，R1和R2独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1与R2一起形成碳基3元到6元饱和环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；D为S、NR16或O；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟 烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-芳基、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、-COO-(C1到C4烷基)或杂芳基；R16为H、C1到C10烷基、C1到C10经取代烷基或-COO-(C1到C10烷基)；V为O或S；n为0到3；p为1到3；q为0到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1和R2合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
在另一实施例中，所述化合物具有以下结构： 
Figure G2007800302230D00081
其中，R1和R2独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1与R2一起形成碳基3元到6元饱和环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；D为S、NR16或O；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-芳基、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、-COO-(C1到C4烷基)或杂芳基；R16为H、C1到C10烷基、C1到C10经取代烷基或-COO-(C1到C10烷基)；V为O或S；n为0到3；p为1到3；q为0到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1和R2合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
在另一实施例中，所述化合物具有以下结构： 
Figure G2007800302230D00091
其中，R1和R2独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或者R1与R2一起形成碳基3元到6元饱和环；R7为卤素；R8为C1到C6烷基；R9为H、C1到C6烷基或C1到C3全氟烷基；D为S、NR16或O；R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-芳基、-CONH-(C1到C3烷基)、-CON-(C1到C3烷基)2、芳基、-COO-(C1到C4烷基)或杂芳基；R16为H、C1到C10烷基、C1到C10经取代烷基或-COO-(C1到C10烷基)；V为O或S；n为0到3；p为1到3；q为0到3；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。R1和R2合意地独立地为H或C1到C10烷基。 
本文所述的化合物可选自：3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4R)-3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4R)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷 -2-酮；4-{2-[(4S)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-异丙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丁基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-丁基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(45)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丁基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4R)-2-氧代-4-苯基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4R)-4-苯甲基-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4R)-4-苯甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4S)-4-[(苯甲氧基)甲基]-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-4-(氟甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氯甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4R)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4R)-2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-3-氟苯甲腈；4，4-二甲基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯甲腈；3-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-N′-羟基苯甲脒；4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑 烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；{4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙腈；3-[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{4-[4-(苯甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-(4-联苯-4-基-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(5-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(5-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4，5-三甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基]苯甲腈；4-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-噻吩基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噁唑-4-基]苯甲腈；4-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-6-氧-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮；4-[2-(5-氧代-6-氧-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；5-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-氧-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮；4-[2-(6-氧代-7-氧-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氧-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮；4-[2-(2-氧代-3-氧-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-氟-2-(5-氧代-6-氧-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氟-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮； 4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-5-氟-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-(4-氰基苯基)-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-5-甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]本甲酸甲酯；4-溴-5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈；3-[4-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；和4-[2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。 
在另一实施例中，化合物为4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈或其医药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前药。 
如所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。所述化合物可包括光学异构体和非对映异构体；外消旋体和经拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；R与S立体异构体的其它混合物；和其医药学上可接受的盐。 
术语“烷基”在本文中用于指直链和支链饱和脂肪族烃基。在一个实施例中，烷基具有1到8个碳原子(即，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在另一实施例中，烷基具有1到6个碳原子(即，C1、C2、C3、C4、C5或C6)。在另一实施例中，烷基具有1到4个碳原子(即，C1、C2、C3或C4)。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。 
术语“环烷基”在本文中用于指环状饱和脂肪族烃基。在一个实施例中，环烷基具有3到8个碳原子(即，C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在另一实施例中，环烷基具有3到6个碳原子(即，C3、C4、C5或C6)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。 
术语“烯基”在本文中用于指具有一个或多个碳碳双键的直链和支链烷基。在一个实施例中，烯基具有3到8个碳原子(即，C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在另一实施例中，烯基具有1或2个碳碳双键和3到6个碳原子(即，C3、C4、C5或C6)。实例包括 丙烯基等。 
术语“炔基”在本文中用于指具有一个或多个碳碳三键的直链和支链烷基。在一个实施例中，炔基具有3到8个碳原子(即，C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在另一实施例中，炔基具有1或2个碳碳三键和3到6个碳原子(即，C3、C4、C5或C6)。实例包括丙炔基等。 
术语“经取代烷基”、“经取代烯基”、“经取代炔基”和“经取代环烷基”分别指具有一个或多个相同或不同取代基、例如1到3个取代基的烷基、烯基、炔基和环烷基，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基。一个适宜的取代基群组为氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。 
如本文所使用，术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连接点是通过硫原子且芳基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。如本文所使用，术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中连接点是通过氧原子且烷基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。如本文所使用，术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连接点是通过氧原子且芳基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。 
如本文所使用，术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连接点是通过羰基部分的碳原子且烷基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。 
如本文所使用，术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点是通过羧基部分的碳原子且烷基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。 
如本文所使用，术语“烷基氨基”是指仲胺和叔胺，其中连接点是通过氮原子且烷基可例如经1到4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、OH、NO2、氨基、苯基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羧基和苯硫基。烷基可相同或不同。 
如本文所使用，术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。 
如本文所使用，术语“芳基”是指例如具有6到14个碳原子的芳香族碳环系统，其可包括单环或者稠合或键联在一起的多个芳香族环，其中所述稠合环或键联环的至少一部分形成共轭芳香族系统。芳基包括(但不限于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚、苯并萘基和芴基。 
术语“经取代芳基”是指经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、芳氧基、烷氧基(包括-O-(C1到C10烷基)或-O-(C1到C10经取代烷基))、烷基羰基(包括-CO-(C1到C10烷基)或-CO-(C1到C10经取代烷基))、烷基羧基(包括-COO-(C1到C10烷基)或-COO-(C1到C10经取代烷基))、-C(NH2)＝N-OH、-SO2-(C1到C10烷基)、-SO2-(C1到C10经取代烷基)、-O-CH2-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基或杂芳基。经取代芳基合意地经1到4个可相同或不同的取代基取代。 
如本文所使用，术语“杂环”或“杂环的”可互换使用以指稳定的饱和或部分不饱和3元到9元单环或多环杂环。杂环在其主链中具有碳原子和一个或多个包括氮、氧和硫原子的杂原子。在一个实施例中，杂环在环主链中具有1到4个杂原子。当杂环在环主链中含有氮或硫原子时，所述氮或硫原子可经氧化。术语“杂环”或“杂环的”也指杂环与具有6到14个碳原子的芳基环稠合的多环。杂环可通过杂原子或碳原子连接到芳基环，只要所得杂环结构在化学上稳定即可。在一个实施例中，杂环包括具有1到5个环的多环系统。适当杂环包括具有6到12个、优选6到10个环成员且其中含有1到3个选自N、O和S的杂原子的杂环。适当杂芳基环包括具有5到12个、优选5到10个环成员且其中含有1到3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基环。 
多种杂环基已为所属领域中所知且包括(不限于)含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、含有杂原子的稠合环和其组合。杂环基的实例包括(不限于)四氢呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、吡喃基、吡喃酮基、二氧杂环己烯基、哌嗪基、二硫杂环戊二烯基、氧硫唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噁嗪基、噁噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基和呫吨基。 
如本文所使用，术语“杂芳基”是指稳定的芳香族5元到14元单环或多环含杂原子环。杂芳基环在其主链中具有碳原子和一个或多个包括氮、氧和硫原子的杂原子。在一个实施例中，杂芳基环在环主链中含有1到4个杂原子，其可适宜地选自O、S和N。当杂芳基环在环主链中含有氮或硫原子时，所述氮或硫原子可经氧化。术语“杂芳基”还指杂芳基环与芳基环稠合的多环。杂芳基环可通过杂原子或碳原子连接到芳基环，只 要所得杂环结构在化学上稳定即可。在一个实施例中，杂芳基环包括具有1到5个环的多环系统。 
多种杂芳基已为所属领域中所知且包括(不限于)含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、含有杂原子的稠合环和其组合。杂芳基的实例包括(不限于)呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮杂卓基、噻吩基、二硫杂环戊二烯基、氧硫唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、氧杂卓基、硫杂卓基、二氮杂卓基、苯并呋喃基、硫茚(thionapthene)、吲哚基、苯并噁唑基(benzazolyl)、嘌呤啶基(purindinyl)、吡喃并吡咯基、异吲唑基、茚洛嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(benzodiazonyl)、萘啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基和嘌呤基环。 
如本文所使用，术语“经取代杂环”和“经取代杂芳基”是指具有一个或多个相同或不同的取代基的杂环或杂芳基，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、芳氧基、烷氧基(包括-O-(C1到C10烷基)或-O-(C1到C10经取代烷基))、烷基羰基(包括-CO-(C1到C10烷基)或-CO-(C1到C10经取代烷基))、烷基羧基(包括-COO-(C1到C10烷基)或-COO-(C1到C10经取代烷基))、-C(NH2)＝N-OH、-SO2-(C1到C10烷基)、-SO2-(C1到C10经取代烷基)、-O-CH2-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基或杂芳基。经取代杂环或杂芳基可具有1、2、3或4个取代基。 
所述化合物可涵盖由所绘结构的生物活性表征的本文所提供的结构的互变异构形式。另外，所述化合物还可以由医药学上或生理学上可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属得到的盐形式使用。 
医药学上可接受的盐可由例如包括以下的有机和无机酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。盐还可由以下碱形成：无机碱，合意地包括例如：钠、锂或钾盐的碱金属盐；和有机碱，诸如铵盐、单-、二-和三甲基铵、单-、二-和三乙基铵、单-、二-和三丙基铵(异和正)、乙基二甲基铵、苯甲基二甲基铵、环己基铵、苯甲基铵、二苯甲基铵、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌嗪鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、单-、二-和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基单乙醇铵、三(羟甲基)甲基铵、苯基单乙醇铵等。 
生理学上可接受的碱金属盐和碱土金属盐可包括(不限于)酯和氨基甲酸酯形式的钠、钾、钙和镁盐。 
这些盐以及其它化合物可为酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形式的形式，当以所述形式投与时，其在活体内转化成活性部分。在一个实施例中，前药为酯。在另一实施例中，前药为氨基甲酸酯。例如参看B.泰斯特(B.Testa)和J.卡德威尔(J.Caldwell)，″再访前药：作为配体设计的补充的“点对点”法(Prodrugs Revisited：The″Ad Hoc″Approach as a Complement to Ligand Design)″，医药研究评述(Medicinal ResearchReviews)，16(3)：233-241，约翰威立出版公司(John Wiley&Sons)编(1996)。 
本文所论述的化合物还涵盖“代谢物”，其为由细胞或个体处理化合物所形成的独特产物。合意地，代谢物是在活体内形成。 
II.制备化合物的方法 
所属领域技术人员易于根据以下方案，使用市售原料或可使用文献程序制备的原料制备本文所述的化合物。这些方案展示代表性化合物的制备。考虑到本文所提供的信息，所属领域技术人员可易于执行对于这些方法或所属领域中已知的其它方法的修改。 
如方案1中所示，使适当取代的芳基或杂芳基溴甲基酮1与硫氰酸钾在诸如乙醇等溶剂中反应，得到硫氰酸酯2。使2与30％HBr在乙酸中反应，提供2-溴-4-芳基或杂芳基噻唑3。对于W为氧的化合物，将3与胺4一起加热，提供5。使用包括三光气和1，1′-羰基二咪唑在内的多种活化试剂使5环化，得到7。可使用其它活化试剂制备7且提供于下文所述的实例中。 
对于W为NR10的化合物，将醇8氧化，得到9。使9与诸如NH2R10等胺反应，随后还原，提供10。使用上文关于7所述的环化法，使10环化，提供化合物11。 
对于W为CR11R12且V为O的化合物，使用诸如氢化钠等碱，使羰基9与诸如(CH3O)2P(O)CH2CO2CH3等膦酸酯在诸如四氢呋喃(THF)等适当溶剂中反应，得到不饱和酯12。在适当溶剂中，利用诸如10％钯/碳等催化剂还原12，提供饱和酯13。在碱性条件下，包括使用诸如双(三甲基硅烷基)酰胺钠等碱，使13在诸如THF等溶剂中环化，提供饱和酰胺14。或者，可利用诸如甲醇钠等碱，在诸如THF等溶剂中处理12，得到不饱和酰胺14。 
方案1 
对于W＝O 
对于W＝NR10
Figure G2007800302230D00172
关于噻唑衍生物的另一途径展示于方案2中。使胺4与苯甲酰异硫氰酸酯15反应，提供苯甲酰硫脲16，随后将其水解成硫脲17。使17与适当取代的芳基或杂芳基溴甲基酮1反应，提供噻唑5，如先前方案1中所述使其环化成7。 
方案2 
Figure G2007800302230D00181
关于噻唑衍生物的第三个途径展示于方案3中。使用诸如三乙胺等碱和诸如乙醇等适当溶剂，使氨基酯盐18与硫氰酸酯2反应，得到氨基噻唑19。利用诸如氢化锂铝等还原剂将19还原，且随后如先前方案1中所述环化，提供噻唑20。 
方案3 
Figure G2007800302230D00182
在噻唑环的5位引入氟或氯展示于方案4中。在氟的情况下，使环化噻唑22与诸如选择性氟试剂( 
Figure G2007800302230D00183
reagent)等亲电子氟化剂反应，直接提供氟衍生物25。然而，在氯的情况下，氨基噻唑21首先与诸如N-氯代琥珀酰亚胺等积极氯源反应，得到5位取代的噻唑23，如先前方案1中所述使其环化，得到24。 
方案4 
在噁唑烷酮环的4位具有三氟甲基的衍生物的制备展示于方案5中。在存在氯化钛(IV)的情况下，使26与三氟丙酮酸乙酯27在诸如二氯甲烷等适当溶剂中反应，随后利用诸如氰基硼氢化钠等还原剂还原，提供三氟甲基甲酯28。使用例如氢化锂铝将酯28进一步还原成醇29，随后如先前方案1中所述环化，提供三氟甲基衍生物30。 
方案5 
Figure G2007800302230D00201
噁唑衍生物的制备展示于方案6中。将适当取代的芳基溴甲基酮1与诸如甲酰胺等酰胺一起加热，提供噁唑32。使32与诸如双(三甲基硅烷基)酰胺钠等碱在THF中反应，随后添加碘，提供2-碘噁唑33。使34与氢化钠反应，随后添加33且在170℃下加热2小时，得到噁唑35。 
方案6 
噻二唑衍生物的制备展示于方案7中。在存在诸如三乙胺等碱和诸如二氯甲烷等适当溶剂的情况下，使适当取代的脒36与三氯甲烷硫基氯反应，得到5-氯代噻二唑37。将37与胺38在约125℃的高温下加热，得到噻二唑39。随后如先前方案1中所述将噻二唑39环化成40。 
方案7 
Figure G2007800302230D00211
引入芳基的另一方法展示于方案8中。在诸如四(三苯基膦)钯(0)等催化剂的存在下，使三氟甲磺酸酯41与适当取代的芳基硼酸42在含有碱的溶剂中反应，得到43。 
方案8 
Figure G2007800302230D00212
噻吩衍生物的制备描述方案9中。具体来说，在约110℃的高温下，在存在碘化铜(I)的情况下，使2，4-二溴噻吩44与胺34在诸如二噁烷等含有胺碱和碳酸铯的溶剂中反应，提供2-取代-4-溴噻吩45。以与方案8中所述类似的方式，使45与适当取代的芳基硼酸42反应，得到噻吩46。 
方案9 
Figure G2007800302230D00221
III.使用化合物的方法 
还提供含有一种或多种本文所述的化合物和医药学上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。在一个实施例中，治疗方法包括对哺乳动物投与医药有效量的一种或多种如本文所述的作为孕酮受体调节剂的化合物。 
可将所述化合物与一种或多种医药学上可接受的载剂或赋形剂(例如，溶剂、稀释剂等)组合。适当地调配化合物以通过例如透皮、经粘膜(鼻内、颊内、阴道)、经口、不经肠等任何适当途径递送到个体。可将多种适当的递送装置用于这些递送途径，且包括(不限于)片剂、囊片、胶囊、凝胶片(gel tab)、可分散散剂、颗粒剂、悬浮液、可注射溶液、透皮贴片、局部乳膏或凝胶和阴道环等。 
在制备本文所述的组合物时，可将所述化合物与固体载剂、液体载剂、佐剂、悬浮剂、糖浆和酏剂等中的一种或多种组合，所述物质的选择视活性成分的特性和所需投药的特定形式而定。 
固体载剂包括(不限于)淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土。 
液体载剂包括(不限于)无菌水、二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇、非离子表面活性剂，和可食用油，诸如玉米油、花生油和芝麻油。 
佐剂可包括(不限于)调味剂、着色剂、防腐剂，和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。 
在一个实施例中，可将所述化合物与悬浮剂(包括约0.05到约5％的悬浮剂)组合。 
在另一实施例中，可将所述化合物与含有例如约10到约50％糖的糖浆组合。 
在另一实施例中，可将所述化合物与含有例如约20到约50％乙醇等的酏剂组合。 
当调配用于经口递送时，化合物可为片剂、胶囊、囊片、凝胶片、可分散散剂、颗粒剂或悬浮液的形式。从易于制备和投与的角度看，一种特别合乎需要的医药组合物为 固体组合物，尤其片剂和填紧的胶囊(hard-filled capsule)或充液胶囊。 
化合物还可以溶液、悬浮液、分散液等形式以不经肠或经腹膜内投与。所述医药制剂可例如含有约25到约90％所述化合物与载剂的组合。医药制剂合意地含有约5重量％和约60重量％的化合物。在一个实施例中，所述化合物是以溶液或悬浮液的形式投与，其中所述化合物是以游离碱或药理学上可接受的盐形式存在且在适当混有诸如羟丙基纤维素等表面活性剂的水中制备。在另一实施例中，含有化合物的溶液或悬浮液可含有约0.05到约5％的在等渗介质中的悬浮剂。在另一实施例中，化合物是以于油中的分散液形式投与，其可在甘油、聚乙二醇和其混合物中制备。 
适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和供临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，所述形式必须为无菌的并且必须达到可流动程度从而易于注射。所述形式在制造和存储条件下必须稳定，且须针对诸如细菌和真菌等微生物的污染作用进行防腐处理。可注射形式中所利用的载剂可以是例如含有水、醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适当混合物和植物油的溶剂或分散介质。 
所述化合物还可经由阴道环投与。适宜地，使阴道环的使用与投与化合物的周期(包括28天的周期)同步。然而，可插入阴道环持续较长或较短的时间段。关于可使用的阴道环的调配物，参看美国专利第5,972,372号、第6,126,958号和第6,125,850号，其以引用的方式并入本文中。 
所述化合物还可经由透皮贴片递送。适宜地，使贴片的使用与周期长度(包括28天周期)同步。然而，贴片可保留在适当位置达较长或较短的时间段。 
所述化合物可用于避孕、激素替代疗法以及治疗和/或预防以下疾病的方法中：良性和恶性肿瘤性疾病；周期相关症状；纤维瘤，包括子宫纤维瘤；平滑肌肉瘤；子宫内膜异位症；良性前列腺增生；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体癌瘤腺瘤、脊膜瘤和其它激素依赖性肿瘤；痛经；功能失调性子宫出血；经前综合症和经前心境恶劣障碍的症状；且用于诱导闭经。本发明的孕酮受体调节剂的其它用途包括使使牲畜的发情期同步。在一个实施例中，肿瘤性疾病具有激素依赖性。 
术语“周期相关症状”是指与妇女的经期相关的心理症状(例如，情绪改变、烦躁、焦虑、无法专心或性欲降低)和身体症状(例如，痛经、乳房胀痛、腹胀、疲劳或饮食冲动)。周期相关症状包括(但不限于)痛经和中度到重度周期相关症状。 
当用于这些目的时，可将化合物与其它药剂组合以及彼此组合投与。所述药剂包括(不限于)孕激素、抗孕激素、雌激素、抗雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMS)等。孕激素可包括(不限于)坦普吉特(tanaproget)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、炔 诺孕酮(norgestrel)、去氧孕烯(desogestrel)、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮(norethindrone)、孕二烯酮(gestodene)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、norgestimate、奥沙特隆(osaterone)、醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、诺美孕酮(nomegestrol)、(17-脱乙酰基)诺孕酯((17-deacetyl)norgestimate)。雌激素可包括(不限于)乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)。可将本文所述的化合物与一种或多种所述药剂组合，将其与一种或多种所述药剂同时递送、在一种或多种所述药剂之前递送；或在一种或多种所述药剂之后递送。 
所治疗的患者或个体为哺乳动物个体且通常为雌性。合意地，所述个体为人类。然而，如本文所使用，雌性可包括非人类哺乳动物，例如牛或牲畜、马、猪、家畜等。 
化合物的有效剂量可视所使用的特定化合物、投药模式和所治疗的病状的严重程度而变化。然而，一般来说，当以每公斤动物体重约0.5到约500mg、约1到约400mg/kg、约5到约300mg/kg、约10到约250mg/kg、约50到约200mg/kg或约100到150mg/kg的每日剂量投与时，获得令人满意的结果。对于大部分大型哺乳动物，总每日剂量为约1到100mg。在一个实施例中，总每日剂量为约2到80mg。可调节所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。举例来说，可每天投与数个分剂量，或者剂量可随治疗情况的紧急要求所示而成比例降低。 
如先前所述，所述化合物可经由阴道环投与。在一个实施例中，将所述环插入阴道中且其保留在适当位置达3周。在第四周时，取出阴道环且出现月经。接下来的一周，插入新环，再戴3周，直到达到下一周期。在另一实施例中，每周插入阴道环且连续3周予以替换。随后，在接下来的1周不戴环，插入新环以开始新的方案。在另一实施例中，插入阴道环持续较长或较短时间段。 
另外，将先前所提及的透皮贴片经由适当粘合剂施用于皮肤上，其中其保留在适当位置持续至少1周。在一个实施例中，透皮贴片保留在适当位置达1周，且每周加以替换持续总共3周。在另一实施例中，透皮贴片保留在适当位置达2周。在另一实施例中，透皮贴片保留在适当位置达3周。在第4周里，不施用贴片且出现月经。接下来的1周，施用欲配戴的新贴片以开始新方案。在另一实施例中，贴片保留在适当位置达较长或较短时间段。 
当用于避孕时，所述方法通常包括连续28天对育龄期雌性递送含有化合物的日剂量单位。合意地，所述方法包括历经连续21到27天时间递送化合物，随后连续1到7天不递送有效量的化合物或不递送化合物。不对个体递送有效量化合物的1到7天时间可任选涉及递送第2阶段为期1到7天日剂量单位的医药学上可接受的安慰剂。或者， 在此“安慰剂时期”期间，不投与安慰剂。可任选组合投与化合物与孕激素、抗孕激素、雌激素或其组合。 
在另一实施例中，所述方法包括连续21天递送化合物，随后7天不递送有效量的化合物。在这7天期间，可任选递送第2阶段的7个日剂量单位经口和医药学上可接受的安慰剂。可任选组合投与化合物与孕激素、抗孕激素、雌激素、抗雌激素、SERM或其组合。 
在另一实施例中，所述方法包括连续23天递送化合物，随后5天不递送有效量的化合物。在这5天期间，可任选递送第2阶段的5个日剂量单位经口和医药学上可接受的安慰剂。可任选组合投与化合物与孕激素、抗孕激素、雌激素、抗雌激素、SERM或其组合。 
在另一实施例中，所述方法包括连续25天递送化合物，随后3天不递送有效量的化合物。在这3天期间，可任选递送第2阶段的3个日剂量单位经口和医药学上可接受的安慰剂。可任选组合投与化合物与孕激素、抗孕激素、雌激素、抗雌激素、SERM或其组合。 
在另一实施例中，所述方法包括连续27天递送化合物，随后1天不递送有效量的化合物。可任选递送第2阶段的1个日剂量单位经口和医药学上可接受的安慰剂。可任选组合投与化合物与孕激素、抗孕激素、雌激素、抗雌激素、SERM或其组合。 
在另一实施例中，避孕方法包括连续28天对育龄期雌性投与：(a)第一阶段14到24个日剂量单位的孕激素活性等于约35到约100μg左炔诺孕酮的促孕剂；(b)第二阶段1到11个日剂量单位(约2到50mg日剂量)的本文所述的化合物；和(c)任选地第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂持续连续28天时间的剩余天数，其中不投与抗孕激素、孕激素或雌激素，其中第一、第二和第三阶段的总日剂量单位等于28。 
在另一实施例中，避孕方法包括连续28天对育龄期雌性投与：(a)第一阶段14到24个日剂量单位的本文所述的化合物；(b)第二阶段1到11个日剂量单位的抗孕激素；和(c)任选地第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂持续连续28天时间的剩余天数，其中不投与抗孕激素、孕激素、雌激素、抗雌激素或SERM，其中第一、第二和第三阶段的总日剂量单位等于28。 
在另一实施例中，提供一种避孕方法且其包括连续28天对育龄期雌性投与：(a)第一阶段14到24个日剂量单位的孕激素活性等于约35到约100μg左炔诺孕酮的促孕剂；(b)第二阶段1到11个日剂量单位(约2到50mg日剂量)的本文所述的化合物； 和(c)任选地第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂持续连续28天时间的剩余天数，其中不投与抗孕激素、孕激素或雌激素，其中第一、第二和第三阶段的总日剂量单位等于28。 
在另一实施例中，提供一种避孕方法且其包括连续28天对育龄期雌性投与：(a)第一阶段14到24个日剂量单位的本文所述的化合物；(b)第二阶段1到11个日剂量单位的抗孕激素；和(c)任选地第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂持续连续28天时间的剩余天数，其中不投与抗孕激素、孕激素、雌激素、抗雌激素或SERM，其中第一、第二和第三阶段的总日剂量单位等于28。 
还提供一种经设计用于本文所述的方案中的医药调配物的试剂盒或包装。适宜地，所述试剂盒含有一种或多种如本文所述的化合物。 
对于用于试剂盒中，有利地针对所需递送媒剂和途径调配化合物。举例来说，可调配化合物以供经口递送、不经肠递送、阴道环、透皮递送或粘膜递送，如上文详细论述。所述试剂盒优选为含有以取用顺序排列的日剂量的包装(例如泡罩包装)。 
在本文所述的各方案和试剂盒中，优选所述方案中各医药活性组分的日剂量在其投与的各特定阶段中保持固定。还应了解，将以所述顺序投与所述日剂量单位，其中按照顺序，第一阶段后为可选阶段，包括任何第二阶段和第三阶段。为有助于促使符合各方案，还优选试剂盒含有关于周期最后数天所述的安慰剂。还优选各包装或试剂盒含有具有关于28天的周期中每天的指示的医药学上可接受的包装，诸如经标记泡罩包装、标度盘式分配器或所属领域中已知的其它包装。 
可调节这些剂量方案以提供最佳的治疗反应。举例来说，可每天投与各组分的数个分剂量，或者剂量可随治疗情况的紧急要求所示而按比例增加或降低。在本文的描述中，所提及的日剂量单位还可包括在所预期的周期中的每天时期内投与的分单位。 
在一个实施例中，对试剂盒加以设计以供在28天周期内每日经口投与，合意地每天1次经口投与，且经安排从而指示在28天周期的每天中将取用的单一口服调配物或口服调配物组合。合意地，各试剂盒将包括在所指定天数的每一天取用的口服片剂；合意地，一片口服片剂将含有所指示的组合日剂量中的一者。举例来说，试剂盒可含有21到27个日剂量单位的有效量的化合物、任选地1到7个日剂量单位的安慰剂，和其它适当组件，例如包括使用说明。 
在另一实施例中，将试剂盒设计用于在28天的周期里每周或每月经由阴道环投与。所述试剂盒适当地含有每月周期所需的各阴道环(即，1到3个)的个别包装，以及适当组件，例如包括使用说明。 
在另一实施例中，将试剂盒设计用于在28天的周期里每周或每月经由透皮贴片投与。所述试剂盒适当地含有每月周期所需的各贴片(即，1到3个)的个别包装，以及适当组件，例如包括使用说明。 
在另一实施例中，将试剂盒设计用于不经肠递送化合物。所述试剂盒通常设计用于在家递送且可包括针、注射器以及其它适当包装和使用说明。 
在另一实施例中，试剂盒含有呈凝胶或乳膏调配物形式的化合物。试剂盒可任选包括适当包装(诸如管或其它容器)、施药器和/或使用说明。 
在另一实施例中，试剂盒包括(a)第1阶段14到21个日剂量单位的孕激素活性等于约35到约150μg左炔诺孕酮的促孕剂；(b)第二阶段1到11个日剂量单位的本文所述的化合物；和(c)第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的总日剂量单位数等于28。 
在另一实施例中，试剂盒含有(a)第1阶段14到21个日剂量单位的本文所述的化合物；(b)第二阶段1到11个日剂量单位的抗孕激素化合物；和(c)第三阶段日剂量单位的经口和医药学上可接受的安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的总日剂量单位数等于28。 
以下实例仅为说明性的且不打算对本发明作出限制。 
实例 
实例1：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯 
在室温下，在氮气下将2，4′-二溴苯乙酮(56.08g，0.20mol)和硫氰酸钾(21.57g，0.22mol)于1L无水乙醇中的混合物搅拌5小时。将反应物添加到2L水中并在室温下将混合物搅拌2小时。通过过滤收集存在的固体，用水、冰冷的乙醇、己烷漂洗，且随后在高真空下干燥，得到呈白色固体状的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(50.39g，98％)，mp 148-149℃。 
步骤2：2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑 
在室温下，在氮气下将前一步骤中制备的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(5.12g，20.0mmol)于30mL乙酸中的30％氢溴酸中的悬浮液搅拌7小时。将黄色悬浮液倒入200mL 1N NaOH(放热)中，且在室温下将混合物搅拌17小时。通过过滤收集存在的固体，用水、冰冷的乙醇、己烷漂洗，且随后在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(5.36g，84％)，mp 117-119℃；MS(ES)m/z 318/320/322[M+H]+。 
步骤3：(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇 
在150℃，在氮气下将前一步骤中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(3.00g，9.41mmol)与(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(2.20mL，28.3mmol)的混合物搅拌11.5小时。将产物溶解于20％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3萃取。分离有机层且将水层用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到3.08g黄色残余物。在500g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷-己烷(1∶1)到二氯甲烷作为洗脱剂去除原料和非极性杂质且随后使用30％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂，来纯化残余物，得到呈黄色油状物的(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(2.09g，71％)；MS(ES)m/z 313.0[M+H]+。 
步骤4：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
在冰浴温度下，在氮气下，经1.75小时将60mL二氯甲烷中的三光气(2.62g，8.82mmol)逐滴添加到前一步骤制备的(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(2.30g，7.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺于125mL二氯甲烷中的溶液中。添加后，在冰浴温度下将反应物搅拌3.5小时。移开冰浴且持续搅拌15小时。将反应物用2N HCl萃取，干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到2.81g黄色固体。在500g硅胶(230-400目)上，使用30％二氯甲烷-己烷到二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(2.07g，83％)，mp 197-199℃；MS(ES)m/z 339.0[M+H]+；C13H11BrN2O2S的分析计算值：C，46.03；H，3.27；N，8.26。实验值：C，45.80；H，3.13；N，8.16。 
实例2：4-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将实例1步骤4中制备的(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.36g，4.01mmol)和氰化锌(283.4mg，2.41mmol)于35mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物脱气，且将其放于氮气氛下。 
添加四(三苯基膦)钯(0)且再使混合物脱气，并将其放于氮气氛下。随后在120℃下将混合物搅拌1.5小时。冷却到室温后，使反应物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用2N NaOH萃取1次、用水萃取5次，干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到1.30g褐色固体。在500g硅胶(230-400目)上，使用70％二氯甲烷-己烷到5％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.03g，91％)，mp 227-228℃；MS m/z 286[M+H+]；C14H11N3O2S·0.03CH2Cl2的分析计算值：C，58.54；H，3.87；N，14.60。实验值：C，58.41；H，3.82；N，14.40。 
实例3：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇 
在150℃，在氮气下将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(1.01g，3.16mmol)与(S)-(-)-2-氨基-1-丙醇(738μL，9.48mmol)的混合物搅拌1小时。冷却到室温后，将固体溶解于二氯甲烷中且在赫瑞宗TM快速收集器(HorizonTM FlashCollector)(百特吉公司(Biotage)FLASH 40+TM药筒)上，使用线性梯度的10％乙酸乙酯-二氯甲烷到40％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂加以纯化。分离极性较高的洗脱部分，得到呈黄色油状物的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(415mg，42％)；MS(ES)m/z 313.0[M+H]+。 
步骤2：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，且在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用线性梯度的30％二氯甲烷-己烷到50％二氯甲烷-己烷作为洗脱剂纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(284mg，71％)；mp 196-198；MS(ES)m/z 339.0[M+H]+。C13H11BrN2O2S的分析计算值：C，46.03；H，3.27；N，8.26。实验值：C，47.06；H，3.39；N，7.90。 
实例4：4-{2-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用实例3步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，且在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+药筒)上，使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯的线性梯度来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(14.7mg，73％)，mp 205-207℃；MS(ESI)m/z 286[M+H]+。 
实例5：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇 
在150℃，在氮气下将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(4.01g，12.6mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.6mL，37.7mmol)的混合物搅拌4.5小时。再添加3.6mL(37.7mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇，且在150℃下，在氮气下将混合物搅拌52小时。将反应物溶解于20％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3萃取。分离有机层且将水层用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到4.30g褐色油状物。在500g硅胶(230-400目)上，使用1％乙酸乙酯-二氯甲烷到8％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化所述油状物，得到呈黄色固体状的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(1.41g，34％)，mp 151-153 ℃；MS(ESI)m/z 327/329[M+H]+。 
步骤2：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到1.74g黄色固体。在300g硅胶(230-400目)上，使用2∶1的二氯甲烷∶己烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.24g，84％)，mp 165-167℃；MS(ES)m/z 353.0；[M+H]+。C14H11BrNaO2S的分析计算值：C，47.60；H，3.71；N，7.93。实验值：C，47.70；H，3.24；N，7.79。 
实例6：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用实例5步骤2中制备的3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到824mg褐色固体。在250g硅胶(230-400目)上，使用1∶1的二氯甲烷∶己烷到2∶1的二氯甲烷∶己烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(593mg，79％)，mp 183-185℃；MS(ES)m/z 300.1[M+H]+。 
C15H13N3O2S的分析计算值：C，60.19；H，4.38；N，14.04。实验值：C，60.05；H，4.15；N，14.03。 
实例7：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇 
在150℃，在氮气下将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(5.01g，15.7mmol)与(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(4.45mL，47.1mmol)的混合物搅拌12.5小时。冷却到室温后，将反应物溶解于20％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3萃取。分离有机层且将水层用20％甲醇-二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到5.40g黄色油状物。在500g硅胶(230-400目)上，使用5％乙酸乙酯-二氯甲烷到40％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化所述油状物，得到呈黄色固体状的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(4.22g，82％)，mp 91-93℃；MS(ES)m/z 326.9[M+H]+。 
步骤2：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到4.68g黄色固体。在500g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(3.83g，91％)，mp 138-140℃；MS(ES)m/z 352.8 [M+H]+。C14H13BrN2O2S的分析计算值：C，47.60；H，3.71；N，7.93。实验值：C，47.35；H，3.50；N，7.79。 
实例8：4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用实例7步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到2.05g绿色固体。在500g硅胶(230-400目)上，使用70％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.59g，91％)，mp 173-175℃；MS(ES)m/z 300.0[M+H]+。 
实例9：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇 
在160℃下，将R-2-氨基丁醇(2.88g，32.4mmol)与2-溴-4-(4-溴-苯基)-噻唑(3.45g，10.8mmol)的混合物加热17小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶3)纯化残余物，得到(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(2.80g，79％)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤2：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
在氮气氛下，将无水二氯甲烷(75mL)中的前一步骤中制备的(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(2.80g，8.56mmol)和三乙胺(10.5mL，60mmol)冷却到0℃。随后逐滴添加无水二氯甲烷(25mL)中的三光气(5.90g，20mmol)。16小时后，用水洗涤混合物并干燥(无水MgSO4)。将粗产物从乙醚再结晶，得到(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.46g，4.1mmol)。mp 134-135℃；[α]D25＝-46°(c＝0.0107g/mL，DMSO)；MS(ES)m/z 353.0；HPLC纯度：在210-370nm下100％，10.8min；在270nm下100％，10.8min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00311
Figure G2007800302230D00312
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。C14H13BrN2O2S的分析计算值：C，47.60；H，3.71；N，7.93。实验值：C，47.45；H，3.43；N，7.74。 
实例10：4-{2-[(4R)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
在氮气下，向实例9步骤2中制备的(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.46g，4.13mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加氰化锌(0.266g，2.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(150mg)并将混合物加热到145℃。1小时后，将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，随后将其用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并 蒸发。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.67g，54％)，mp 153-157℃；MS m/z 300[M+H]+。ANLC：在210-370nm下100％，9.5min；在240nm下100％，9.5min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00321
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例11：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氟-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮在室温下，在氮气下，经1.5小时将250mL乙腈中的选择性氟 
Figure G2007800302230D00322
试剂(2.2125g，6.25mmol)逐滴添加到实例7步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0015g，5.67mmol)于250mL乙腈中的溶液中。添加后，在室温下将反应物搅拌21.5小时。在减压下浓缩反应物以去除乙腈。使残余物在二氯甲烷与2N HCl之间分配。分离有机层且将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到2.11g棕黄色泡沫状物。在800g硅胶(230-400目)上，使用50％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化所述泡沫状物，得到呈白色固体状的标题化合物(914.8mg，44％)，mp 105-107℃；MS(ES)m/z370.9[M+H]+；C14H12BrFN2O2S的分析计算值：C，45.30；H，3.26；N，7.55。实验值：C，45.53；H，3.09；N，7.37。 
实例12：4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-5-氟-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以与实例11中所述相同的方式，且利用实例8中制备的4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈替代(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到呈白色固体状的标题化合物(521.5mg，32％)，mp 157-159℃；MS(ES)m/z 317.9[M+H]+；C15H12FN3O2S的分析计算值：C，56.77；H，3.81；N，13.24。实验值：C，56.63；H，3.12；N，12.93。 
实例13：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇 
在室温下，在氮气下，经45分钟将50mL二氯甲烷中的N-氯代琥珀酰亚胺(975.0mg，7.30mmol)溶液逐滴添加到实例7步骤1中制备的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(2.1611g，6.60mmol)于50mL二氯甲烷中的溶液中。添加后，在室温下将反应物搅拌3小时。将反应物直接倒于硅胶柱(230-400目)上。利用5％乙酸乙酯-二氯甲烷到15％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱柱，得到呈黄色泡沫状物的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(1.5371g，64％)，MS(ES)m/z 358.8[M+H]+。 
步骤2：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，且利用前一步骤中制备的(2S)-2-{[4-(4-溴苯 基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁-1-醇(1.4708g，4.07mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到1.87g黄色固体。在400g硅胶(230-400目)上，使用50％二氯甲烷-己烷到60％二氯甲烷-己烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0806g，68％)，mp 137-139℃；MS(ES)m/z 386.9[M+H]+；C14H12BrClN2O2S的分析计算值：C，43.37；H，3.12；N，7.23。实验值：C，43.53；H，2.74；N，7.17。 
实例14：4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用实例13步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮(823.9mg，2.13mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到821.1mg黄色固体。在400g硅胶(230-400目)上使用70％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷作为洗脱剂纯化固体。从柱中分离出主要组分，得到呈白色固体状的标题化合物(550.4mg，77％)，mp 157-159℃；MS(ES)m/z 333.9[M+H]+。 
C15H12ClN3O2S的分析计算值：C，53.97；H，3.62；N，12.59。实验值：C，53.89；H，3.26；N，12.44。 
实例15：4-(4-氰基苯基)-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-5-甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用实例13步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮(823.9mg，2.13mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到821.1mg黄色固体。在400g硅胶(230-400目)上使用70％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷作为洗脱剂纯化固体。从柱中分离出次要组分，得到呈白色固体状的标题化合物(65.9mg，10％)，mp 201-203℃；MS(ES)m/z 324.9[M+H]+。C16H12N4O2S的分析计算值：C，59.25；H，3.73；N，17.27。实验值：C，59.05；H，3.10；N，16.83。 
实例16：(4R)-3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：硫氰酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯 
在室温下，在氮气下将2.3′-二溴苯乙酮(13.5436g，48.7mmol)和硫氰酸钾(5.2125g，53.6mmol)于200mL无水乙醇中的混合物搅拌5.5小时。将反应物添加到600mL水中并在室温下将混合物搅拌2小时。通过过滤收集存在的固体，用水、冰冷的乙醇、己烷漂洗，且随后在高真空下干燥，得到呈白色固体状的硫氰酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯(11.5591g，93％)，mp 91-93℃；MS(ES)m/z 253.8[M+H]+。 
步骤2：2-溴-4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑 
在室温下，在氮气下将前一步骤中制备的硫氰酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯(10.9075g，42.6mmol)于64mL乙酸中的30％氢溴酸中的悬浮液搅拌17小时。将黄色悬浮液倒入500mL 1N NaOH(放热)中，且在室温下将混合物搅拌21小时。通过过滤收集存在的固体，用水、冰冷的乙醇、己烷漂洗，且随后在高真空下干燥，得到呈黄色固体状的2-溴-4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑(11.3069g，83％)，mp 88-90℃；MS(ES)m/z 317.9[M+H+]。 
步骤3：(2R)-2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇 
以与实例1步骤3中所述相同的方式，且利用前一步骤中制备的2-溴-4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑(1.0490g，3.29mmol)替代2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑，得到1.0292g褐色油状物。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的5％乙酸乙酯-二氯甲烷到30％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化油状物，得到呈褐色油状物的(2R)-2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(799.0mg，78％)，MS(ES)m/z 313.0[M+H]+。 
步骤4：(4R)-3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的(2R)-2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(722.2mg，2.31mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到908.9mg黄色固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的30％二氯甲烷-己烷到70％二氯甲烷-己烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物，mp 126-128℃；MS(ESI)m/z339/341[M+H]+。C13H11BrN2O2S·0.04CH2Cl2的分析计算值：C，45.72；H，3.26；N，8.18。实验值：C，45.79；H，2.48；N，8.05。 
实例17：3-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以与实例2中所述相同的方式，利用实例16步骤4中制备的(4R)-3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(464.3mg，1.37mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到447.2mg褐色固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的70％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物，mp 187-189℃；MS(ES)m/z 286.0[M+H]+。C14H11N3O2S的分析计算值：C，58.93；H，3.89；N，14.73。实验值：C，58.66；H，3.60；N，14.54。 
实例18： 
3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇 
在恩瑞斯TM优化器微波反应器(EmrysTM Optimizer microwave reactor)中，在200℃下将实例16步骤2中制备的2-溴-4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑(605.0mg，1.90mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5.0mL，52.4mmol)的混合物加热2.5小时。使反应物于乙酸乙酯与水之间分配。分离乙酸乙酯层，用水洗涤4次，干燥(无水MgSO4)且在减压下去除溶剂，得到581.2mg褐色油状物。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的5％乙酸乙酯-二氯甲烷到10％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈棕黄色固体状的2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(120.9mg，19％)，mp 116-120℃；MS(ESI)m/z 327/329[M+H]+。 
步骤2：3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的2-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(91.5mg，0.280mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到107.8mg棕黄色固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用线性梯度的50％二氯甲烷-己烷到80％二氯甲烷-己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(83.5mg，84％)，mp 142-144℃；MS(ES)m/z 352.9[M+H]+。C14H13BrN2O2S的分析计算值：C，47.60；H，3.71；N，7.93。实验值：C，47.75；H，3.77；N，7.71。 
实例19：4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：2-[(二苯亚甲基)氨基]-2-乙基丁酸乙酯 
在干冰-丙酮温度下，在氮气氛下，经30分钟将双(三甲基硅烷基)酰胺钾(15.02g，75.3mmol)于80mL无水四氢呋喃中的溶液逐滴添加到N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(18.34g，68.6mmol)于300mL无水四氢呋喃中的溶液中。添加后，在干冰-丙酮温度下将反应物搅拌1小时。经2分钟添加碘乙烷(6.60mL，82.5mmol)。移开冷却浴且持续搅拌3.5小时。将反应物冷却到干冰-丙酮温度。经30分钟逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(15.02g，75.3mmol)于100mL无水四氢呋喃中的溶液。添加后，在干冰-丙酮温度下将反应物搅拌1小时。经2分钟添加碘乙烷(6.60mL，82.5mmol)。移开冷却浴且将反应物搅拌17小时。在减压下浓缩反应物以去除大部分四氢呋喃。使残余物于二氯甲烷与水之间分配。分离有机层且将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的2-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-乙基丁酸乙酯(21.50g，97％)，MS(ESI)m/z 324[M+H]+。 
步骤2：2-氨基-2-乙基丁酸乙酯 
在氮气下，将前一步骤中制备的2-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-乙基丁酸乙酯(20.79g， 64.3mmol)于200mL乙醚中的溶液冷却到冰浴温度。经45分钟逐滴添加1N HCl(96mL，96.0mmol)。添加后，移开冰浴且持续搅拌15小时。分离乙醚层且将水层用50mL二氯甲烷萃取2次。将二氯甲烷萃取物用40mL的2N HCl萃取2次。将水层合并且在减压下浓缩，得到油状物。将油状物溶解于200mL饱和NaHCO3中，且搅拌30分钟。随后将水层用二氯甲烷萃取5次。将有机萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到呈黄色液体状的2-氨基-2-乙基丁酸乙酯(9.3799g，92％)。 
步骤3：2-氨基-2-乙基丁-1-醇 
在氮气下，将前一步骤中制备的2-氨基-2-乙基丁酸乙酯(9.0256g，56.7mrnol)于150mL无水乙醚中的溶液添加到氢化锂铝(10.78g，284mmol)于300mL无水乙醚中的悬浮液中。添加是以保持轻微回流的速率进行(1.5h)。添加后，在室温下将反应物搅拌15小时。将反应物冷却到冰浴温度。逐滴添加水(14mL)，随后逐滴添加14mL 15％NaOH且接着42mL水。移开冷却浴且持续搅拌2小时。将反应物过滤且用乙醚漂洗固体。将合并的乙醚滤液干燥(无水MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的2-氨基-2-乙基丁-1-醇(6.5330g，98％)，MS(EI)m/z 118.1233[M+H]+。 
步骤4：N-({[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺 
在氮气下，将苯甲酰异硫氰酸酯(4.28mL，31.8mmol)添加到前一步骤中制备的2-氨基-2-乙基丁-1-醇(3.7315g，31.8mrnol)于100mL无水四氢呋喃中的溶液中(添加时放热)。添加后，使反应物回流2.5小时。冷却到室温后，添加100mL己烷。通过过滤收集所形成的固体，且在减压下干燥，得到呈白色固体状的N-({[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺(7.1406g，80％)，mp 161-163℃；MS(ESI)m/z 281[M+H]+。 
步骤5：N-[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]硫脲 
在室温下，在氮气下将前一步骤中制备的N-({[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺(6.8779g，24.5mrnol)和1M LiOH(29.4mL，29.4mmol)于200mL四氢呋喃加200mL甲醇加100mL水中的溶液搅拌21小时。在减压下浓缩反应物以去除大部分四氢呋喃和甲醇。通过过滤收集存在的固体，且在减压下干燥，得到呈白色固体状的N-[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]硫脲(2.9228g，68％)，mp 148-151℃；MS(ESI)m/z 177[M+H]+。 
步骤6：4-(2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲腈 
在氮气下，使前一步骤中制备的N-[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]硫脲(1.5047g，8.54mmol)和2-溴-4′-氰基-苯乙酮(1.9109g，8.53mmol)于100mL无水乙醇中的溶液回 流4小时。在减压下去除溶剂得到黄色固体。将固体溶解于10％甲醇-二氯甲烷中并用5％NaHCO3萃取。分离有机层且将水层用10％甲醇-二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到2.46g黄色泡沫状物。在300g硅胶(230-400目)上，使用10％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂来纯化所述泡沫状物，得到呈黄色固体状的4-(2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲腈(2.2236g，87％)，mp 118-120℃；MS(ES)m/z 302.1[M+H]+。 
步骤7：4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的4-(2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲腈(1.9527g，6.48mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到2.1824g黄色固体。在300g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(2.0424g，93％)，mp 145-147℃；MS(ESI)m/z 328[M+H]+。C17H17N3O2S·0.12CH2Cl2的分析计算值：C，60.91；H，5.15；N，12.45。实验值：C，61.19；H，5.28；N，12.55。 
实例20：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇 
在150℃，在氮气下将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(2.9g，9.09mmol)与(R)-(-)-2-氨基-戊醇(2.82g，27.2mmol)的混合物搅拌18小时。冷却到室温后，将残余物溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 40+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯线性梯度来纯化Samplet加样装置上的残余物，得到呈黄色固体状的(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇(2.56g，83％)，mp 63-65℃；MS(ESI)m/z 341[M+H]+。 
步骤2：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇(2.4688g，7.23mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到褐色残余物。将残余物溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 40+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯线性梯度来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.172g，84％)，mp 114-116℃；MS(ESI)m/z 367[M+H]+。C15H15BrN2O2S的分析计算值：C，49.06；H，4.12；N，7.63。实验值：C，49.13；H，3.91；N，7.57。 
实例21： 
4-{2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，且利用实例20步骤2中制备的(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.3016g，3.54mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到褐色固体。将固体溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 40+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯线性梯度来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(765mg，69％)，mp 131-133℃；MS(ES)m/z314.0[M+H]+。C16H15N3O2S的分析计算值：C，61.32；H，4.82；N，13.41。实验值：C，61.28；H，4.60；N，13.34。 
实例22：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇 
以与实例20步骤1中所述相同的方式，且利用(S)-(-)-2-氨基-戊醇(2.81g，27.2mmol)替代(R)-(-)-2-氨基-戊醇，得到呈黄色固体状的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇(2.48g，80％)，mp 61-63℃；MS(ESI)m/z 341[M+H]+。 
步骤2：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例20步骤2中所述相同的方式，且利用前一步骤中制备的(2S)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇(2.4g，7.03mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}戊-1-醇，得到呈白色固体状的标题化合物(2.223g，84％)，mp 116-118℃；MS(ESI)m/z 367[M+H]+；C15H15BrN2O2S的分析计算值：C，49.06；H，4.12；N，7.63。实验值：C，49.14；H，3.92；N，7.53。 
实例23：4-{2-[(4S)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以如实例21中所述的方式，且利用实例22步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(801.9mg，2.18mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到呈白色固体状的标题化合物(456mg，67％)，mp 132-135℃；MS(ES)m/z 314.0[M+H]+。C16H15N3O2S的分析计算值：C，61.32；H，4.82；N，13.41。实验值：C，61.34；H，4.66；N，13.35。 
实例24：4-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮 
步骤1：1，1-环丙烷二甲酸单乙酯 
在室温下，在氮气下，将1N NaOH(275mL，275mmol)逐滴添加到1，1-环丙烷二甲酸二乙酯(51.3121g，275mmol)于400mL无水乙醇中的溶液中。添加后，使反应 物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应物以去除大部分乙醇。使残余物在水与乙醚之间分配。将水层分离，用乙醚萃取，用2N HCl酸化且用乙醚萃取4次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)并在减压下去除溶剂，得到黄色油状物。将所述油状物溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的1，1-环丙烷二甲酸单乙酯(39.8275g，91％)。 
步骤2：1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环丙烷甲酸乙酯 
在室温下，在氮气下将三乙胺(29.82mL，214mmol)逐滴添加到前一步骤中制备的1，1-环丙烷二甲酸单乙酯(31.518g，199mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(47.4mL，219mmol)于40mL叔丁醇中的混合物中。添加后，使反应物回流5小时。在减压下浓缩反应物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，且用5％柠檬酸、饱和NaHCO3和饱和NaCl分别萃取3次。将乙酸乙酯层干燥(无水MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环丙烷甲酸乙酯(41.3931g，91％)，MS(ES)m/z 130.0[M+H-tBoc]。 
步骤3：1-乙氧基羰基-环丙基氯化铵 
在室温下，在氮气下将HCl于乙酸乙酯(20mL)中的饱和溶液添加到前一步骤中制备的1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环丙烷甲酸乙酯(10.07g，43.9mmol)于20mL乙酸乙酯中的溶液中。添加后，在室温下将反应物搅拌1小时。通过过滤收集存在的固体，用乙酸乙酯漂洗且在减压下干燥，得到呈白色固体状的1-乙氧基羰基-环丙基-氯化铵。 
步骤4：1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙烷甲酸乙酯 
在氮气下，将三乙胺(3.1mL，22.3mmol)添加到实例1步骤1中制备的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(5.2024g，20.3mmol)和前一步骤中制备的1-乙氧基羰基-环丙基-氯化铵(3.7001g，22.3mmol)于400mL无水乙醇中的混合物中。添加后，在65℃下将反应物搅拌4天。在减压下浓缩反应物以去除乙醇。将残余物溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 25+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯线性梯度来纯化Samplet加样装置上的残余物，得到呈浅黄色固体状的1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙烷甲酸乙酯(2.66g，36％)，mp 152-154℃；MS m/z 367。 
步骤5：(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙基)甲醇 
在冰浴温度下，在氮气下将前一步骤中制备的1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙烷甲酸乙酯(3.91g，10.6mmol)于50mL无水四氢呋喃中的溶液逐滴添加到氢化 锂铝(1.00g，26.3mmol)于20mL无水四氢呋喃中的悬浮液中。添加后，移开冷却浴且持续搅拌1小时。将水(1mL)缓慢添加到反应物中，随后添加1mL 15％NaOH且接着3mL水。添加后，将反应物搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且滤过硅藻土 TM(CeliteTM)试剂。将滤液用水萃取2次，干燥(无水MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到粗残余物。将残余物溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 40+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用5％二氯甲烷-己烷到100％二氯甲烷线性梯度来纯化Samplet加样装置上的残余物，得到一种物质，将其从二氯甲烷再结晶，得到呈白色固体状的(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙基)甲醇(0.4867g，14％)，mp 129-131℃；MS(ES)m/z 324.9。 
步骤6：4-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮 
将前一步骤中制备的(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丙基)甲醇(0.7598g，2.34mmol)与15mL无水乙腈中的混合物用超声波处理1分钟且随后在涡旋搅拌机上搅拌2分钟。向所得溶液中添加羰基二咪唑(0.5683g，3.5mmol)且将混合物再用超声波处理1分钟，并在涡旋搅拌机上搅拌2分钟。随后，在恩瑞斯TM优化器微波烘箱中在165℃下，将所得溶液加热20分钟。冷却到室温后，开始形成晶体。通过过滤收集晶体并在减压下浓缩滤液。使残余物于二氯甲烷与2N HCl之间分配。将有机层分离，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将所获得物质与先前分离的结晶物质合并，得到呈白色固体状的标题化合物(607.9mg，75％)，mp 201-202℃；MS(ESI)m/z351。HRMS：C14H11BrN2O2S+H+的计算值350.97973；实验值(ESI，[M+H]+)350.9806。 
实例25： 
4-[2-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以如实例2中所述的方式，利用前一步骤中制备的4-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(272.8mg，0.776mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到固体。将固体溶解于二氯甲烷中，将其施加到百特吉公司FLASH 25+TM药筒上且使二氯甲烷蒸发。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用5％乙酸乙酯-己烷到100％乙酸乙酯线性梯度来纯化Samplet加样装置上的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(173.5mg，75％)，mp 219-221℃；MS(ES)m/z 297.9。C15H11N3O2S的分析计算值：C，60.59；H，3.73；N，14.13。实验值：C，60.38；H，3.12；N，13.90。 
实例26：5-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮 
步骤1：1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁烷甲酸乙酯 
在氮气下，将三乙胺(3.30mL，23.7mmol)添加到实例1步骤1中制备的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(5.50g，21.6mmol)和1-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(4.24g，23.6mmol)于130mL无水乙醇中的混合物中。随后在68℃下将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应物以去除乙醇。使残余物于乙酸乙酯与水之间分配。通过添加2N NaOH使水层呈碱性。将有机层分离，用水洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用己烷中的45％二氯甲烷到100％二氯甲烷线性梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈褐色油状物的1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(1.0g，12％)，MS(ESI)m/z 381[M+H]+。 
步骤2：(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁基)甲醇 
在冰浴温度下，在氮气下将氢化锂铝(290mg，7.6mmol)分数份添加到前一步骤中制备的1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(990mg，2.6mmol)于15mL四氢呋喃中的溶液中。添加后，在冰浴温度下将反应物搅拌3小时。逐滴添加水(290μL)，随后添加290μL 15％NaOH且接着870μL水。添加后，将反应物搅拌40分钟。使反应物滤过硅藻土TM试剂且将硅藻土TM试剂用乙酸乙酯洗涤。用水来分配滤液。将有机层分离，用水洗涤1次，用饱和氯化钠洗涤1次，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用二氯甲烷中的乙酸乙酯线性梯度来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁基)甲醇(483mg，55％)，MS(ESI)m/z 339[M+H]+。 
步骤3：5-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的(1-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}环丁基)甲醇(423.6mg，1.25mmol)替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到呈白色固体状的标题化合物(450mg，99％)，MS(ESI)m/z365[M+H]+。C15H13BrN2O2S的分析计算值：C，49.33；H，3.59；N，7.67。实验值：C，49.26；H，3.18；N，7.58。 
实例27：4-[2-(6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例2中所述相同的方式，利用实例26步骤3中制备的5-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(410mg，1.1mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到340mg褐色固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用己烷中的50％二氯甲烷到100％二氯甲烷线性梯度来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(238.2mg，70％)，MS(ESI)m/z 312[M+H]+。C16H13N3O2S的分析计算值：C，61.72；H，4.21；N，13.50。实验值：C，61.53；H，4.65；N，13.45。 
实例28-39是以与实例1中所述类似的方式执行。利用适当胺替代实例1步骤3中的(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇。在150℃下加热所需时间段后，可以与实例1步骤3或实例20步骤1中所述类似的方式纯化粗反应产物。随后，以与实例1步骤4中所述类似的方式，用三光气处理经纯化产物。可以与实例1步骤4或实例20步骤2中所述类似的方式纯化粗产物。 
实例28：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 197-199℃；MS(ES)m/z 324.9[M+H]+。 
实例29：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基.3-噁唑烷-2-酮 
mp 156-157℃；MS(ESI)m/z 367[M+H]+。 
实例30：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丁基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 153-155℃；MS(ES)m/z 381.0[M+H]+。 
实例31：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 191-193℃；MS(ESI)m/z 339[M+H]+。 
实例32：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 141-142℃；MS(ES)m/z 352.9[M+H]+。 
实例33：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 225-227℃；MS(ESI)m/z 339[M+H]+。 
实例34：1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮 
mp 138-139℃；MS(ES)m/z 379.0[M+H]+。 
实例35：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 218-220℃；MS(ES)m/z 401.0[M+H]+。 
实例36：(4R)-4-苯甲基-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 177-179℃；MS m/z 415[M+H]+。 
实例37：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丁基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 144-146℃；MS m/z 381[M+H]+。 
实例38：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 174-176℃；MS(ES)m/z 366.9[M+H]+。 
实例39：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5，5-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
mp 169-171℃；MS(ESI)m/z 367[M+H]+。 
实例40-48是以与实例2中所述类似的方式制备。可以与实例2或实例21中所述类似的方式纯化反应产物。 
实例40：4-[2-(2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 132-134℃；MS(ESI)m/z 314[M+H]+。 
实例41：4-[2-(5-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 214-216℃；MS(ESI)m/z 286[M+H]+。 
实例42：4-[2-(5-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 168-170℃；MS(ESI)m/z 300[M+H]+。 
实例43：4-[2-(4-异丙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 126-128℃；MS(ES)m/z 314.0[M+H]+。 
实例44：4-{2-[(4R)-4-苯甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
mp 174-176℃；MS(ES)m/z 362.0[M+H]+。 
实例45：4-{2-[(4R)-2-氧代-4-苯基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
mp 243-245℃；MS(ES)m/z 347.9[M+H]+。 
实例46： 
4-{2-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
mp 242-244℃；MS(ES)m/z 347.9[M+H]+。 
实例47：4-[2-(2-氧代-3-氧-1-氮杂螺[4.4]壬-5-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 196-198℃；MS(ESI)m/z 326[M+H]+。C17H15N3O2S的分析计算值：C，62.75；H，4.65；N，12.91。实验值：C，61.53；H，4.48；N，12.38。 
实例48：4-[2-(4-丁基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
mp 134-137℃；MS(ESI)m/z 328[M+H]+。C17H17N3O2S的分析计算值：C，62.37；H，5.23；N，12.83。实验值：C，62.07；H，4.61；N，12.68。 
实例49：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丁-1-醇 
在微波辐射下，将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(604mg，2.37mmol)与2-氨基-1-丁醇(5mL)的混合物加热到200℃历时30分钟。随后将冷却的反应混合物倒入水(125mL)中且将混合物用力搅拌30分钟。将所得油性悬浮液用乙酸乙酯萃取，将有机相用水(2×125mL)和盐水(125mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂，得到黄色固体(0.78g)。通过使用二氯甲烷中的0到2％甲醇溶剂梯度的快速色谱法纯化，得到米黄色(cream)固体，将其从乙醚/己烷再结晶， 得到呈米黄色针状物的2-[4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基氨基]-丁-1-醇(405mg，65％)，mp 94℃；MS(ESI)m/z 325[M-H]-。C13H15BrN2OS的分析计算值：C，47.71；H，4.62；N，8.56。实验值：C，48.43；H，4.57；N，8.31。HRMS：C13H15BrN2OS+H+的计算值327.01612；实验值(ESI，[M+H]+)327.015。 
步骤2：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的2-[4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基氨基]丁-1-醇替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，且通过使用己烷中的10到20％乙酸乙酯溶剂梯度的快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(155mg，72％)，mp 148.5℃；MS(ESI)m/z 353[M+H]+。 
C14H13BrN2O2S的分析计算值：C，47.60；H，3.71；N，7.93。实验值：C，47.25；H，3.64；N，7.74。HRMS：C14H13BrN2O2S+H+的计算值352.99538；实验值(ESI，[M+H]+)352.9939。 
实例50：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇 
以与实例49步骤1中所述相同的方式，利用2-氨基-1-丙醇替代2-氨基-1-丁醇，且通过使用二氯甲烷中的0到2％甲醇溶剂梯度的快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇(495mg，84％)；mp 100-101℃；MS(ESDm/z 313[M+H]+。C12H13BrN2OS的分析计算值：C，46.02；H，4.18；N，8.94。实验值：C，46.05；H，3.96；N，8.83。HRMS：C12H13BrN2OS-H+的计算值310.98592；实验值(ESI，[M-H]-)，310.9861。 
步骤2：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，且通过使用己烷中的10到30％乙酸乙酯溶剂梯度的快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(293mg，64％)，mp 189-190℃；MS(ESI)m/z 339[M+H]+。C13H11BrN2O2S的分析计算值：C，46.03；H，3.27；N，8.26。实验值：C，45.83；H，3.25；N，8.07。HRMS：C13H11BrN2O2S+H+的计算值338.97973；实验值(ESI，[M+H]+)338.9784。 
实例51：4-[2-(4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例2中所述相同的方式，利用实例50步骤2中制备的3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，且通过使用己烷中的10到50％乙酸乙酯溶剂梯度的快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(91mg，86％)，mp 215-216℃；MS(ESI)m/z 286[M+H]+。 C14H11N3O2S的分析计算值：C，58.93；H，3.89；N，14.73。实验值：C，57.68；H，3.66；N，14.24。HRMS：C14H11N3O2S+H+的计算值286.06502；实验值(ESI，[M+H]+)286.0643。 
实例52：3-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：N-({[1-甲基-1-(羟甲基)乙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺 
以与实例19步骤4中所述相同的方式，利用2-氨基-2-甲基-1-丙醇替代2-氨基-2-乙基丁-1-醇，得到呈灰白色固体状的N-({[1-甲基-1-(羟甲基)乙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺(13.40g，100％)，mp 116-118℃，MS(ES)m/z 253[M+H]+。 
步骤2：N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲 
在室温下，在氮气下将前一步骤中制备的N-({[1-甲基-1-(羟甲基)乙基]氨基}碳硫酰基)苯甲酰胺(12.00g，47.6mmol)和1M LiOH(57.1mL，57.1mmol)于400mL四氢呋喃加400mL甲醇加200mL水中的溶液搅拌16小时。在减压下浓缩反应物以去除大部分四氢呋喃和甲醇。将残余水层用二氯甲烷中的20％甲醇萃取多次。将合并的萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下去除溶剂，得到4.91g褐色固体。从乙酸乙酯再结晶固体，得到呈白色固体状的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(2.562g，36％)，mp127-129℃；MS(ES)m/z 149[M+H]+。 
步骤3：3-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
使3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(809.0mg，3.61mmol)于50mL无水乙醇中的悬浮液升温以溶解所有固体。添加前一步骤中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(534.4mg，3.61mmol)且使反应物在氮气下回流4小时。在减压下浓缩反应物以去除乙醇且将残余物溶解于二氯甲烷中的10％乙醇中，且随后用5％NaHCO3萃取。分离水层且用二氯甲烷中的10％甲醇萃取3次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并在减压下去除溶剂，得到981.1mg黄色泡沫状物。在300g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化所述泡沫状物，得到呈黄色固体状的3-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(854.0mg，87％)，mp 124-126℃；MS(ESI)m/z 274[M+H]+。 
步骤4：3-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的3-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，得到911.5mg浅棕黄色固体。在300g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(783.2mg，92％)，mp 181-183℃；MS(ES)m/z 300.0[M+H]+。C15H13N3O2S的分析计算值：C，60.19；H，4.38；N，14.04。实验值：C，60.11；H，3.99；N，13.95。 
实例53：4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例11中所述相同的方式，利用实例19步骤7中制备的4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈替代(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到1.1502g白色固体。在600g硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷中的50％己烷到100％-二氯甲烷来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(428.3mg，28％)，mp 151-153℃；MS(ESI)m/z 346[M+H]+。C17H16FN3O2S的分析计算值：C，59.12；H，4.67；N，12.17。实验值：C，59.22；H，4.62；N，12.20。 
实例54：4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-{2-[(2-羟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将2-溴-4′-氰基-苯乙酮(1.009g，4.50mmol)悬浮于25mL无水乙醇中且在氮气下将混合物加热到70℃，此时固体溶解。在70℃下添加2-羟基苯基硫脲(750.4mg，4.46mmol)。固体看起来完全溶解且随后在数分钟内，大量固体从反应物中沉淀。随后使混合物回流2小时。通过过滤收集固体，用无水乙醇漂洗且在减压下干燥，得到呈绿白色固体状的4-{2-[(2-羟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.174g，89％)，mp 278-280℃；MS(ES)m/z 291.8[M-H]-。 
步骤2：4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例1步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的4-{2-[(2-羟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈替代(2R)-2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙-1-醇，且在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用线性梯度的二氯甲烷中的己烷作为洗脱剂纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(924.3mg，78％)；mp244-245℃；MS m/z 320[M-H]-。 
实例55：4-[5-氟-2-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例11中所述相同的方式，且利用实例25中制备的4-[2-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈替代(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到白色固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的二氯甲烷中的己烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(102.1mg，37％)，mp 222-224℃；MS(APCI)m/z 316；C15H10FN3O2S的分析计算值：C，57.14；H，3.20；N，13.33。实验值：C，56.69；H，2.83；N，13.04。 
实例56：3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐 
在氮气下，使2，4′-二溴苯丙酮(3.940g，13.5mmol)和实例52步骤2中制备的N-(2- 羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(2.000g，13.5mmol)于80mL无水乙醇中的混合物回流3小时。在减压下去除溶剂，得到呈棕黄色油状物的2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐(5.717g，100％)，MS(ESI)m/z 341。 
步骤2：3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
在室温下，在氮气下将二异丙基乙胺(10.0mL，57.4mmol)添加到前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐(5.2g，1.2mmol)与120mL二氯甲烷中的混合物中。形成白色固体。将混合物冷却到冰浴温度且经约2小时逐滴添加60mL二氯甲烷中的三光气(5.2g，1.8mmol)。添加后，反应物变均匀。在冰浴温度下，将反应物搅拌约2小时且随后在室温下搅拌过夜。用氢氧化钠水溶液萃取反应物且在减压下去除溶剂，得到5.6g固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用线性梯度的己烷中的36％二氯甲烷到己烷中的75％二氯甲烷来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(2.77g，63％)，mp 175-176.5℃；MS(ESI)m/z 367[M+H]+。C15H15BrN2O2S的分析计算值：C，49.06；H，4.12；N，7.63。实验值：C，48.94；H，4.19；N，7.56。 
实例57：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以与实例2中所述相同的方式，利用实例56步骤2中制备的3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.23g，3.35mmol)替代(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，得到固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 25+TM药筒)上使用线性梯度的己烷中的30％二氯甲烷到己烷中的80％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(730mg，70％)，mp 192.5-193℃；MS(ESI)m/z 314[M+H]+。C16H15N3O2S的分析计算值：C，61.32；H，4.82；N，13.41。实验值：C，60.93；H，4.99；N，13.23。 
实例58：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
在室温下，在氮气下将250mL乙腈中的选择性氟 
Figure G2007800302230D00471
试剂(2.042g，5.76mmol)逐滴添加到实例6中制备的4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(1.566g，5.23mmol)于250mL乙腈中的溶液中。添加后，在室温下将反应物搅拌过夜。在减压下浓缩反应物以去除乙腈。使残余物于乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用水洗涤1次，且在减压下去除溶剂。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH25+TM药筒)上使用线性梯度的己烷中的二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(566.7mg，34％)，mp 177-178℃；MS(ESI)m/z 318[M+H]+。C15H12FN3O2S的分析计算值：C，56.77；H，3.81；N，13.24。实验值：C，56.53；H，3.91；N， 13.12。 
实例59：4-溴-5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 
步骤1：4-溴-5-(氯乙酰基)噻吩-2-甲腈 
在干冰-丙酮温度下，在氮气下，经约5分钟将丁基锂(于己烷中的2.5M溶液；14.5mL，36.3mmol)添加到4-溴-噻吩-2-甲腈(5.95g，31.6mmol)于300mL无水四氢呋喃中的溶液中。添加后，在于冰-丙酮温度下将反应物搅拌30分钟。随后经30分钟逐滴添加40mL无水四氢呋喃中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.80g，32.7mmol)。添加后，在干冰-丙酮温度下将反应物搅拌4小时。添加6M HCl(36mL)且使反应物升温到室温。在减压下浓缩反应物以去除四氢呋喃。使残余物于乙酸乙酯与水之间分配。添加饱和氯化钠以帮助分离乳液。将有机层分离，用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂。在800g硅胶(230-400目)上使用线性梯度的己烷中的30％二氯甲烷到己烷中的60％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物。分离主要组分，得到呈白色固体状的4-溴-5-(氯乙酰基)噻吩-2-甲腈(1.81g，22％)，mp 126-128℃；MS(ESI)m/z262。 
分离次要组分，得到呈浅黄色固体状的4-(氯乙酰基)噻吩-2-甲腈(1.02g，17％)，mp 94-98℃；MS(ESI)m/z 184。 
步骤2：4-溴-5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐 
在氮气下，使前一步骤中制备的4-溴-5-(氯乙酰基)噻吩-2-甲腈(430mg，1.6mmol)和实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(241.2mg，1.6mmol)于10mL无水乙醇中的混合物回流2.5小时。将溶剂浓缩到其体积的约三分之二。通过过滤收集存在的固体且在减压下干燥，得到呈黄色固体状的4-溴-5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐(367.8mg，58％)，mp 177.5-178.5℃；MS(ESI)m/z 358[M+H]+。 
步骤3：4-溴-5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 
以与实例56步骤2中所述相同的方式，且利用前一步骤中制备的4-溴-5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐(550mg，1.3mmol)替代2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(250mg，50％)，mp 230-234℃；MS(ESI)m/z 384[M+H]+。C13H10BrN3O2S2的分析计算值：C，40.63；H，2.62；N，10.93。实验值：C，40.53；H，1.82；N，10.61。 
实例60：5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 
在氢气球气氛下，将实例59步骤3中制备的4-溴-5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈(380mg，0.99mmol)和10％Pd(410mg)/碳于25mL乙醇中的混合物氢化1天。使反应物滤过硅藻土TM试剂且在减压下浓缩滤液，得到130mg黄色固体。随后，用100mL二氯甲烷中的20％甲醇随后20mL氢氧化铵漂洗硅藻土TM试剂。在减压下浓缩滤液，且将残余物与130mg黄色固体组合。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的100％己烷到己烷中的40％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(69.7mg，23％)，mp 250-251℃；MS(ESI)m/z 306[M+H]+。C13H11N3O2S2·0.10CH2Cl2的分析计算值：C，50.13；H，3.60；N，13.39。实验值：C，49.86；H，3.61；N，13.01。 
实例61： 
4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 
步骤1：4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐 
在室温下，在氮气下将实例59步骤1中制备的4-(氯乙酰基)噻吩-2-甲腈(500.5mg，2.73mmol)和实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(399.4mg，2.69mmol)于20mL乙醇中的混合物搅拌过夜。通过过滤收集固体且在减压下干燥，得到呈棕黄色固体状的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐(738.1mg，86％)，mp 197-201℃；MS(ES)m/z 277.9[M-H]-。 
步骤2：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈 
以与实例56步骤2中所述相同的方式，且利用前一步骤中制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲腈盐酸盐(556.0mg，1.54mmol)替代2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐，得到呈白色固体状的标题化合物(458.9mg，85％)，mp 249-251.5℃；MS(ESI)m/z 306[M+H]+。 
实例62：4-[2-(4，4，5-三甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：N-{[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]碳硫酰基}苯甲酰胺 
在室温下，在氮气下经约1分钟将30mL四氢呋喃中的3-氨基-3-甲基-丁-2-醇(5.39g，52.2mmol)添加到苯甲酰异硫氰酸酯(8.40g，51.5mmol)于60mL四氢呋喃中的溶液中。添加后，使反应物回流1小时。在减压下浓缩反应物，得到14.42g黄色固体。在1.1Kg硅胶(230-400目)上，使用二氯甲烷中的15％己烷到二氯甲烷中的12％乙酸乙酯梯度纯化固体，得到呈灰白色固体状的N-{[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]碳硫酰基}苯甲酰胺(8.59g，63％)，mp 136-138℃；MS(ESI)m/z 267[M+H]+。 
步骤2：N-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)硫脲 
在室温下，在氮气下将30mL水中的氢氧化锂(759.1mg，31.7mmol)添加到前一步骤中制备的N-{[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]碳硫酰基}苯甲酰胺(8.44g，31.7mmo)于55mL四氢呋喃中的溶液中。添加后，使反应物回流2小时。在减压下浓缩反应物以去除四氢呋喃。使残余物于乙酸乙酯与水之间分配。将水层分离，用氯化钠饱和且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并且在减压下去除溶剂，得到4.89g黄色凝胶状固体。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的二氯甲烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化固体，得到呈白色固体状的N-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)硫脲(0.95g，18％)，mp 148-151℃；MS(ES)m/z 160.9[M-H]-。 
步骤3：4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈氢溴酸盐 
在氮气下，将前一步骤中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)硫脲(720mg，4.4mmol)和2-溴-4′-氰基-苯乙酮(980mg，4.4mmol)于20mL乙醇中的混合物加热以溶解所有固体。使反应物达到室温，且随后在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体且在减压下干燥，得到呈白色固体状的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈氢溴酸盐(1.3157g，81％)，mp 208-210℃；MS(ES)m/z 286.0[M-H]-。 
步骤4：4-[2-(4，4，5-三甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
以如实例56步骤2中所述的方式，且利用前一步骤中制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈氢溴酸盐(1.07g，2.91mmol)替代2-{[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇氢溴酸盐，得到呈白色固体状的标题化合物(690mg，76％)，mp 166-167℃；MS(ESI)m/z 314[M+H]+。 
实例63：4-[2-(2-亚氨基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
在氮气下，使以与实例52步骤3中所述相同的方式且利用4-(2-溴乙酰基)苯甲腈替代3-(2-溴乙酰基)苯甲腈制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(2.00g，7.31mmol)和C-(二咪唑-1-基)-亚甲基胺(1.30g，8.07mmol)于35mL四氢呋喃中的混合物回流3天。在减压下浓缩反应物以去除四氢呋喃。使残余物于二氯甲烷与水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下去除溶剂。在赫瑞宗TM快速收集器(百特吉公司FLASH 40+TM药筒)上使用线性梯度的二氯甲烷中的己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(417.2mg，19％)，mp158-161℃；MS(ES)m/z 299.0[M+H]+。C15H14N4OS的分析计算值：C，60.38；H，4.73；N，18.78。实验值：C，60.38；H，4.82；N，18.67。 
实例64：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3，3，3-三氟丙氨酸甲酯 
将4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基胺(510mg，2.0mmol)和甲基-3，3，3-三氟丙酮酸酯(0.10mL，1.0mmol)溶解于50mL二氯甲烷中。逐滴添加氯化钛(IV)(1M于甲苯中，1.6mL，1.6mmol)，得到橙褐色悬浮液。将混合物搅拌15分钟且随后通过套管添加到氰基硼氢化钠(0.26g，3.0mmol)于50mL甲醇中的溶液中。将混合物搅拌15分钟，且随后通过添加H2O和饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。用二氯甲烷萃取混合物3次。将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(100％二氯甲烷)得到呈白色固体状的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3，3，3-三氟丙氨酸甲酯(0.17g，44％)。MS(ES)m/z 392.8。 
HRMS：C13H10BrF3N2O2S+H的计算值394.96767；实验值(ESI，[M+H]+)，394.9671。分析型HPLC：滞留时间10.8分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00511
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤2：2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-3，3，3-三氟丙-1-醇 
将前一步骤中制备的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3，3，3-三氟丙氨酸甲酯(1.08g，2.70mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，且冷却到0℃。缓慢添加氢化锂铝(四氢呋喃中的1M溶液，5.5mL，5.5mmol)且将混合物搅拌30分钟。随后通过小心添加0.2mL H2O，随后0.2mL 15％KOH水溶液，接着再添加0.6mL H2O来中止反应，且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且滤过硅藻土TM试剂。将滤液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(15％丙酮/己烷)提供呈白色固体状的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-3，3，3-三氟丙-1-醇(0.67g，68％)，mp133-134℃；MS(ESI)m/z 367。HRMS：C12H10BrF3N2OS+H的计算值：366.97275；实验值(ESI，[M+H]+)，366.9712。分析型HPLC：滞留时间10.0分钟，210-370nm，埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤3：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
将前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-3，3，3-三氟丙-1-醇(0.61g，1.6mmol)溶解于48mL二氯甲烷中。添加三乙胺(2.2mL，16mmol)且将溶液冷却到0℃。分两份添加三光气(1.20g，4.15mmol)且将混合物在0℃下搅拌45分钟，且随后在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入250mL饱和碳酸氢钠水溶液中且分离各层。将有机物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(梯度2％丙酮/己烷到10％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(0.47g，75％)， mp 154-156℃。HRMS：C13H8BrF3N2O2S+H的计算值392.95202；实验值(ESI，[M+H]+)，392.9518。 
分析型HPLC：滞留时间10.6分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00521
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例65：4-{2-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将实例64步骤3中制备的3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.455g，1.15mmol)和氰化锌(81mg，0.69mmol)溶解于12mL DMF中。将混合物用氮气冲洗15分钟且随后添加四(三苯基膦)钯(0)(66.5mg，0.058mmol)且将混合物加热到120℃，历时1.5小时。将混合物冷却且用乙酸乙酯稀释并将其倒入200mL水中。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(梯度1％丙酮/己烷到10％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的外消旋物4-{2-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(278mg，72％)。 
通过制备型手性HPLC拆分外消旋混合物： 
检测仪表：贝格公司马蒂格拉姆 
Figure G2007800302230D00522
单元(Berger MultiGram 
Figure G2007800302230D00523
unit)(贝格仪表公司(Berger Instruments，Inc.)，美国德拉瓦纽瓦克(Newark，DE，USA)) 
化学物质：二氧化碳(SFC级)是来自比欧西气体公司(BOC Gases)(美国新泽西州莫雷山(Murray Hill，NJ，USA))；乙腈为来自马林克洛特贝克公司(MallinckrodtBaker)(美国，密斯根，马斯基根(Muskegon，MI，USA))的HPLC级。 
柱：手性柱 
Figure G2007800302230D00524
OJ-H柱，25cm L×20mm ID，5μm粒径(手性技术公司(Chiral Technologies Corp)，美国宾州埃克斯顿(Exton，PA，USA)) 
温度：35℃(等温) 
出口压力；100巴(bar) 
流动相：CO2中的40％乙腈 
流速：50mL/min 
检测：298nm下UV检测 
溶剂：100％乙腈 
手性分离提供0.12g呈白色固体状的标题化合物，mp 208-209℃。HRMS：C14H8F3N3O2S+H+的计算值340.03621；实验值(ESI，[M+H]+)，340.0382。分析型HPLC：滞留时间9.5分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00525
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95 (甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例66：4-{2-[(4R)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
分离从实例65手性分离的第二组分，提供0.12g呈白色固体状的标题化合物，mp208-209℃。HRMS：C14H8F3N3O2S+H+的计算值340.0357；实验值(ESI，[M+H]+)，340.0382。分析型HPLC：滞留时间9.5分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00531
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例67：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(2，2，2-三氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁酸甲酯 
将2-氨基-4，4，4-三氟丁酸甲酯盐酸盐(1.1g，53mmol)溶解于30mL乙醇中且添加实例1步骤1中制备的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(1.23g，4.8mmol)，随后添加三乙胺(0.73mL，5.3mmol)。将混合物加热到55℃历时18小时，随后冷却并在减压下浓缩。快速色谱法(5％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁酸甲酯(1.21g，56％)，mp 113-114℃。HRMS：C14H12BrF3N2O2S+H+的计算值408.98277；实验值(ESI，[M+H]+)，408.9831。分析型HPLC：滞留时间11.5分钟，210-370nm，埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤2：2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁-1-醇 
将前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁酸甲酯(1.15g，2.81mmol)溶解于28mL无水四氢呋喃中，且冷却到0℃。逐滴添加氢化锂铝(THF中的1M溶液，5.6mL，5.6mmol)且将混合物搅拌1小时。通过小心添加0.22mL水、0.22mL 15％KOH水溶液，随后0.66mL水来中止反应，且将混合物搅拌20分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释且滤过硅藻土TM试剂。将滤液用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(梯度2％丙酮/己烷到5％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁-1-醇(0.81g，76％)，mp 120-121℃。HRMS：C13H12BrF3N2OS+H+的计算值380.98785；实验值(ESI，[M+H]+)380.9886。分析型HPLC：滞留时间10.2分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00533
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤3：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
将前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4，4，4-三氟丁-1-醇(0.700g，1.83mmol)溶解于20mL二氯甲烷中。添加三乙胺(2.65mL，18.3mmol)且将溶液冷却到0℃。分两份添加三光气(1.36g，4.6mmol)且将混合物在0℃下搅拌45分钟，且随后在25℃下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释混合物，且将其倒入250mL饱和碳酸氢钠水溶液中且分离各层。将有机物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(5％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(0.62g，83％)，mp 163-165℃。HRMS：C14H10BrF3N2O2S+H+的计算值406.96712；实验值(ESI，[M+H]+)，406.9679。分析型HPLC：滞留时间10.8分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00541
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例68：4-{2-[(4S)-2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将实例67步骤3中制备的3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.53g，1.3mmol)和氰化锌(91mg，0.78mmol)溶解于15mL DMF中。将混合物用氮气冲洗15分钟，添加四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.065mmol)且将混合物在120℃加热3小时。将混合物冷却且用乙酸乙酯稀释并将其倒入200mL水中。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(二氯甲烷中的25％己烷)得到呈白色固体状的外消旋物4-{2-[2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(364mg，79％)。 
通过制备型手性HPLC拆分外消旋混合物： 
检测仪表：瓦里安半制备型HPLC(Varian Semiprep-HPLC) 
化学物质：乙醇和乙腈是来自马林克洛特贝克公司(Mallinckrodt Baker)(美国，密斯根，马斯基根(Muskegon，MI，USA))的HPLC级。 
柱：手性柱 
Figure G2007800302230D00542
OJ-H柱，25cm L×20mm ID，5μm粒径(手性技术公司(Chral Technologies Corp)，美国宾州埃克斯顿(Exton，PA，USA)) 
温度：环境温度 
流动相：100％乙醇 
流速：12mL/min 
检测：298nm下UV检测 
溶剂：100％乙腈 
手性分离提供呈白色固体状的标题化合物，mp 235-238℃。HRMS：C15H10F3N3O2S +H+的计算值354.05186；实验值(ESI，[M+H]+)，354.053。分析型HPLC：滞留时间9.6分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00551
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例69：4-{2-[(4R)-2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
分离从实例68手性分离的第二组分，提供呈白色固体状的标题化合物，mp 235-238℃。HRMS：C15H10F3N3O2S+H+的计算值354.05186；实验值(ESI，[M+H]+)，354.0522。 
分析型HPLC：滞留时间9.6分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00552
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例70：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯 
步骤1：2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基氨基]-3-羟基丙酸甲酯 
将丝氨酸甲酯盐酸盐(1.02g，4mmol)溶解于50mL乙醇中，且添加实例1步骤1中制备的硫氰酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(0.686g，4.4mmol)，随后添加三乙胺(0.63mL，4.4mmol)。将混合物加热到60℃历时18小时，且随后冷却并在减压下浓缩。快速色谱法(1％甲醇/氯仿)得到呈1.1g白色固体状的2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基氨基]-3-羟基丙酸甲酯(1.1g，79％)。 
步骤2：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯 
将前一步骤中制备的2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基氨基]-3-羟基丙酸甲酯(1.1g，3.08mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，且添加三乙胺(4.3mL，30.8mmol)。将混合物冷却到0℃且添加三光气(2.3g，7.7mmol)。将混合物搅拌1小时且随后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。快速色谱法(梯度2％丙酮/己烷到15％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(510mg，44％)，mp 165-167℃。HRMS：C14H11BrN2O4S+H+的计算值382.96956；实验值(ESI，[M+H]+)，382.9718。分析型HPLC：滞留时间9.9分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00553
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例71：(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
将实例70步骤2中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯(0.20g，0.52mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，且冷却到0℃。添加硼氢化锂(四氢呋喃中的2M溶液，0.57mL，1.14mmol)且将混合物搅拌2小时。使混合物升温 到25℃且再搅拌30分钟，用H2O中止反应且添加2mL 2N HCl。将混合物用10mL水稀释并将其倒入乙酸乙酯中。分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机物合并，且用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(25％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(124mg，69％)，mp 189-192℃。HRMS：C13H11BrN2O3S+H+的计算值354.97465；实验值(ESI，[M+H]+)，354.9742。分析型HPLC：滞留时间9.2分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00561
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例72：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氯甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
将实例71中制备的(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(80mg，0.23mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，且冷却到-78℃。逐滴添加三氟化(二乙基氨基)硫(0.034mL，0.25mmol)于5mL二氯甲烷中的溶液。在-78℃下将混合物搅拌1小时，随后升温到25℃。通过将反应物倒于冰上来中止反应，且随后用水和二氯甲烷稀释。将各层分离，且用二氯甲烷萃取水层。将有机物合并，且用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(梯度10％丙酮/己烷到20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(12mg，14％)。HRMS：C13H10BrClN2O2S+H+的计算值372.94076；实验值(ESI，[M+H]+)，372.9406。分析型HPLC：滞留时间10.6分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00562
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例73：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
将实例71中制备的(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.71g，2.0mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，且冷却到0℃。逐滴添加三氟化(二乙基氨基)硫(0.295mL，2.20mmol)。使混合物升温到25℃且搅拌2.5小时。用水和饱和NaHCO3中止反应并且用二氯甲烷萃取混合物。将有机物合并，且用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(8％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(243mg，34％)，mp 148-150℃。HRMS：C13H10BrFN2O2S+H+的计算值356.97031；实验值(ESI，[M+H]+)，356.9705。分析型HPLC：滞留时间10.2分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00563
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例74：4-{2-[(4S)-4-(氟甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将实例73中制备的(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(氟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 (0.21g，0.59mmol)和氰化锌(41mg，0.35mmol)溶解于8mL二甲基甲酰胺中。将混合物用氮气冲洗15分钟，添加四(三苯基膦)钯(0)(34mg，0.029mmol)且将混合物加热到120℃历时2小时。将混合物冷却且用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(100％CH2Cl2)得到呈白色固体状的标题化合物(146mg，81％)，mp 195-196℃。HRMS：C14H10FN3O2S+H+的计算值304.05505；实验值(ESI，[M+H]+)，304.0555。分析型HPLC：滞留时间8.8分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00571
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例75：1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-咪唑烷-2-酮 
步骤1：N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙烷-1，2-二胺 
将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(2.0g，6.2mmol)溶解于乙二胺(10.0mL，185mmol)中且加热到130℃历时2小时。将混合物冷却且倒入饱和NaHCO3中并用乙醚萃取。将乙醚萃取物合并且用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙烷-1，2-二胺(1.8g，97％)。 
HRMS：C11H12BrN3S+H+的计算值298.00080；实验值(ESI，[M+H]+)，298.0012。 
分析型HPLC：滞留时间7.0分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00572
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤2：1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-咪唑烷-2-酮 
将前一步骤中制备的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙烷-1，2-二胺(1.1g，3.7mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，且添加三乙胺(5.1mL，36.9mmol)。将混合物冷却到0℃，添加三光气(2.7g，9.2mmol)且将混合物搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，21％)，mp 230-233℃。HRMS：C12H10BrN3OS+H+的计算值323.98007；实验值(ESI，[M+H]+)，323.9808。分析型HPLC：滞留时间9.7分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00573
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例76：1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-甲基咪唑烷-2-酮 
将实例75步骤2中制备的1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]咪唑烷-2-酮(0.155g，0.480 mmol)溶解于2.4mL无水四氢呋喃中且添加氢化钠(60％于矿物油中的悬浮液，20mg，0.53mmol)。将混合物搅拌20分钟，且随后添加碘甲烷(0.03mL，0.48mmol)并持续搅拌4小时。用饱和NH4Cl水溶液中止反应并用乙酸乙酯稀释。将混合物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(146mg，90％)。HRMS：C13H12BrN3OS+H+的计算值337.99572；实验值(ESI，[M+H]+)，337.9954。分析型HPLC：滞留时间10.1分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00581
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例77：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮 
步骤1：乙酸2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙酯 
将4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基胺(2.00g，7.84mmol)溶解于二氯甲烷中，添加二异丙基乙胺(1.50mL，8.62mmol)且将混合物冷却到0℃。逐滴添加乙酰氧基乙酰氯(0.920mL，8.62mmol)，将混合物搅拌2小时且随后用乙酸乙酯稀释。将混合物用NaHCO3、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)随后从丙酮/己烷中再结晶，得到1.16g呈白色固体状的乙酸2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙酯(1.16g，42％)。HRMS：C13H11BrN2O3S+H+的计算值354.97465；实验值(ESI，[M+H]+)，354.9738。分析型HPLC：滞留时间9.8分钟，210-370nm，埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤2：N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-羟基乙酰胺 
将前一步骤中制备的乙酸2-{[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙酯(1.1g，3.1mmol)悬浮于20mL甲醇中，且添加K2CO3(0.43g，3.1mmol)。将混合物搅拌2小时，随后使用二氯甲烷稀释。将混合物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。快速色谱法(2％甲醇/氯仿)提供呈白色固体状的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-羟基乙酰胺(670mg，68％)，mp 222-224℃。HRMS：C11H9BrN2O2S+H+的计算值312.96408；实验值(ESI，[M+H]+)，312.9651。分析型HPLC：滞留时间9.0分钟，210-370nm，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00583
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
步骤3：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮 
将前一步骤中制备的N-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-羟基乙酰胺(0.35g，1.12mmol)悬浮于10mL甲苯中，添加二甲氧基丙烷(2.0mL，16.7mmol)，随后添加催化 量的单水合对甲苯磺酸(20mg)。将混合物加热到90℃历时16小时，随后冷却并在减压下浓缩。快速色谱法(5％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，53％)。HRMS：C14H13BrN2O2S+H+的计算值352.99538；实验值(ESI，[M+H]+)352.9957。分析型HPLC：滞留时间11.1分钟，210-370nm，埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μL注射量。 
实例78：3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙醇 
0℃下，将甲基溴化镁(70mL于甲苯/四氢呋喃[75∶25]中的1.4M溶液，97.5mmol)逐滴添加到4-溴-2-氟苯甲醛(19.5g，88.6mmol)于110mL无水四氢呋喃中的溶液中。使溶液升温到室温。30分钟后，TLC(3∶1的己烷∶乙酸乙酯)指示原料已消耗。在0℃下，利用逐滴饱和NH4Cl中止反应。将溶液浓缩到一半体积，用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂，得到22.5g黄色油状物。在硅胶上使用10∶1到8∶1的己烷∶乙酸乙酯的阶式梯度纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙醇(8.9g，46％)。MS(ES)m/z 220[M+H]+。 
步骤2：1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮 
0℃下，将琼斯试剂(Jones reagent)(26.72g三氧化铬溶于23mL硫酸中，用水稀释到100mL体积；6.3mL)逐滴添加到前一步骤中制备的1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙醇(5.9g，26.9mmol)于110mL无水丙酮中的溶液中。将反应物搅拌30分钟。TLC(3∶1的己烷∶乙酸乙酯)指示原料已消耗。将水添加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到6.0g绿色油状物。在硅胶上使用6∶1到3∶1的己烷∶乙酸乙酯的阶式梯度纯化粗产物，得到1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙醇(5.0g，86％)，MS(ES)m/z 218[M+H]+。 
步骤3：2-溴-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮 
在0℃下，将10mL冰乙酸中的溴(1.2mL，23.0mmol)逐滴添加到前一步骤中制备的1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(5.0g，23.0mmol)于150mL无水二氯甲烷中的溶液中。添加后，使反应物升温到室温。TLC(5％乙酸乙酯∶己烷)指示原料已消耗。将反应物用二氯甲烷稀释且用5％硫代硫酸钠和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅绿色油状物的2-溴-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(6.6g，97％)。不经进一步纯化即可使用本化合物。MS(ES)m/z 297[M+H]+。 
步骤4：硫氰酸2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙酯 
将异硫氰酸钾(2.4g，24.5mmol)分数份添加到前一步骤中制备的2-溴-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(6.6g，22.3mmol)于280mL无水乙醇中的溶液中。使混合物升温到50℃历时1小时。将反应物冷却到室温，用水稀释并通过抽吸过滤收集所得沉淀，且空气干燥得到5.9g深橙色残余物。在硅胶上使用5％到20％乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化粗产物，得到硫氰酸2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙酯(4.0g，65％)。MS(ES)m/z 275[M+H]+。 
步骤5：2-溴-4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑 
将15mL乙酸中的33％氢溴酸中的前一步骤中制备的硫氰酸2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙酯(2.1g，7.6mmol)搅拌过夜。利用60mL的2N NaOH和60mL水中和反应物。通过抽吸过滤收集所得残余物且放于高真空下，得到2.6g褐色糊状物。在硅胶上使用5-20％乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化粗产物，得到2-溴-4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑(2.5g，98％)，MS(ES)m/z 338[M+H]+。 
步骤6：2-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇 
将前一步骤中制备的2-溴-4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑(1.5g，4.4mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(2.5mL，26.7mmol)放入密封管中，并加热到175℃过夜。在减压下浓缩反应物。在硅胶上使用5-40％乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化残余物，得到2-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(0.3g，22％)，MS(ES)m/z 346[M+H]+。 
步骤7：3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
在0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.9mmol)添加到前一步骤中制备的2-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(1.0g，2.9mmol)于50mL无水二氯甲烷中的溶液中。经10分钟逐滴添加10mL无水二氯甲烷中的三光气(1.0g，3.4mmol)。在0℃下将橙色溶液搅拌3小时且随后使其升温到室温。用2N HCl洗涤反应物且用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.2g绿色残余物。在硅胶上使用5-30％乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化粗产物，得到标题化合物(0.9g，89％)。MS(ES)m/z 372[M+H]+。 
实例79：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-3-氟苯甲腈 
在氮气氛下，将氰化铜(I)(0.09g，1.0mmol)和吡啶(0.17mL，1.6mmol)添加到实例78步骤7中制备的3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.4g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)于二甲基乙酰胺中的溶液中。将反应溶液密封且放入微波反应器(200℃/1h)中。LC/MS指示反应完成。在减压下浓缩反应物。在硅胶上使用1-3％甲醇∶二氯甲烷阶式梯度纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，55％)，mp 237℃(分解)。 
实例80：4，4-二甲基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：2-溴-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑 
在室温下，在氮气下将硫氰酸2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酯(3.0g，15.4mmol)和50mL乙酸中的30％HBr搅拌过夜。利用60mL的2N NaOH和60mL H2O中和黄色糊状物。通过抽吸过滤收集残余物。在硅胶上使用5-50％乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化残余物，得到2-溴-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑(2.0g，45％)，MS(ES)m/z 286[M+H]+。 
步骤2：2-{[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇 
将前一步骤中制备的2-溴-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑(1.0g，3.5mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(2.0mL，21.0mmol)放入密封管中，并加热到175℃历时18小时。将粗产物预先吸附于硅胶上且使用1-5％甲醇∶二氯甲烷阶式梯度纯化，得到2-{[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(700mg，69％)，MS(ES)m/z 294[M+H]+。 
步骤3：4，4-二甲基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
在0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.7mmol)逐滴添加到前一步骤中制备的2-{[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(0.7g，2.4mmol)于20mL无水二氯甲烷中的溶液中，随后添加20mL无水二氯甲烷中的三光气(0.8g，2.8mmol)。在0℃下将橙色溶液搅拌3小时且随后使其升温到室温。TLC(3∶1的己烷∶乙酸乙酯)指示反应完成。用2N HCl洗涤反应物且用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到900mg黄色固体。在硅胶上使用6∶1到5∶1的己烷∶乙酸乙酯阶式梯度纯化固体，得到标题化合物(268mg，35％)，mp 176-179℃。 
实例81：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯甲腈 
步骤1：4-乙酰基-2-氟苯甲腈 
使4-溴-2-氟苯甲腈(10.6g，52.8mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(21g，58.1mmol)和反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(371mg，0.53mmol)于190mL无水甲苯中的混合物回流2小时，且随后用5％HCl中止反应且搅拌30分钟。添加乙酸乙酯且分离各层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到6.5g粗产物。在硅胶上使用5％乙酸乙酯∶己烷纯化所述产物，得到4-乙酰基-2-氟苯甲腈(1.0g，11％)，MS(ES)m/z164[M+H]+。 
步骤2：4-(2-溴乙酰基)-2-氟苯甲腈 
在室温下，将400μL乙酸中的溴(315μL，6.1mmol)添加到前一步骤中制备的4-乙酰基-2-氟苯甲腈(1.0g，6.1mmol)于50mL无水二氯甲烷中的溶液中。1.5小时后，TLC(5-1的己烷∶乙酸乙酯)指示原料已消耗。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀 释且用10％硫代硫酸钠(2×100mL)水溶液随后饱和碳酸氢钠(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.1g黄色固体。在硅胶上使用10％到50％乙酸乙酯-己烷阶式梯度纯化固体，得到4-(2-溴乙酰基)-2-氟苯甲腈(800mg，53％)，MS(ES)m/z 243[M+H]+。 
步骤3：2-氟-4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将100mL乙醇中的前一步骤中制备的4-(2-溴乙酰基)-2-氟苯甲腈(800mg，3.3mmol)和实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(490mg，3.3mmol)加热到回流历时30分钟，且随后在减压下浓缩，得到1.1g黄色残余物。在硅胶上使用1％到8％甲醇∶二氯甲烷阶式梯度纯化残余物，得到2-氟-4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(955mg，99％)，mp 128-130℃，MS(ES)m/z 292[M+H]+。 
步骤4：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯甲腈 
在0℃下，将20mL无水二氯甲烷中的N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.9mmol)和三光气(1.2g，3.9mmol)添加到前一步骤中制备的2-氟-4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(955mg，33mmol)于50mL无水二氯甲烷中的溶液中。在0℃下将反应物搅拌3小时且随后使其升温到室温。用1×100mL的2N HCl洗涤反应物。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.0g黄色固体。在硅胶上使用5％到40％乙酸乙酯-己烷阶式梯度纯化固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，43％)，mp 204-206℃。 
实例82：4-[2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以与实例81步骤3中所述相同的方式制备本化合物。将4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(1.7g，7.4mmol)和实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(1.1g，7.4mmol)在45mL乙醇中加热到回流历时30分钟。将反应混合物冷却到室温且通过抽吸过滤收集粗产物，得到4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(2.0g，100％)，MS(ES)m/z 274[M+H]+。对本化合物不执行进一步纯化。 
步骤2：4-[2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
在0℃下，将1，1-硫代羰基二咪唑(652mg，3.6mmol)添加到前一步骤中制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.0g，3.6mmol)于60mL无水四氢呋喃中的溶液。使溶液升温到室温。2小时后，有原料残留。将反应物加热到回流。12小时后，将反应物冷却到室温且在减压下浓缩。通过使用70-83％乙腈-水的连续梯度的反相HPLC经10分钟纯化残余物，得到呈棕黄色固体状的标题化合物(130mg， 11％)，mp＞240℃(分解)。 
实例83：4-[2-(3，5，5-三甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-{2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将草酰氯于二氯甲烷中的1M溶液(20mL，20mmol)冷却到-78℃，逐滴添加二甲亚砜(1.77mL，25mmol)并搅拌混合物。经由注射器将此溶液(5.5mL，5.5mmol活性二甲亚砜)添加到实例82步骤1中制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.5g，5.5mmol)于已冷却到-78℃的60mL 5∶1的二氯甲烷∶四氢呋喃中的溶液中。将反应物搅拌30分钟，添加三乙胺(1.6mL，11mmol)，将混合物搅拌20分钟且随后使其升温到25℃。随后，用二氯甲烷稀释混合物并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％-20％丙酮)得到呈白色固体状的4-{2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(0.91g，61％)。HRMS：C14H13N3OS+H+的计算值272.08521；实验值(ESI，[M+H]+)，272.0853。分析型HPLC：HPLC纯度在210-370nm下100％，9.1min；在328nm下100％，9.1min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00631
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：4-[2-(3，5，5-三甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将前一步骤中制备的4-{2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(318mg，1.17mmol)溶解于12mL甲醇中并添加1g分子筛。添加乙酸(0.13mL，2.3mmol)和甲胺于甲醇中的2M溶液(1.76mL，3.52mmol)，随后添加氰基硼氢化钠(0.44g，7.0mmol)且将混合物搅拌16小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.0mmol)并将混合物搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到380mg粗产物。将此物质溶解于15mL四氢呋喃中且添加三乙胺(1.0mL，7.3mmol)，随后添加三光气(0.59g，2.0mmol)。将混合物搅拌2小时，倒入饱和NaHCO3中，用二氯甲烷稀释并用H2O、1N HCl、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(0.105g，25％)。HRMS：C16H16N4OS+H+的计算值313.11176；实验值(ESI，[M+H+])，313.1104；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，9.7min；在252nm下100％，9.7min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00632
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例84：4-[2-(3-苯甲基-5，5-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将实例83步骤1中制备的4-{2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲 腈(290mg，1.07mmol)溶解于甲醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)中且随后添加1g分子筛。添加乙酸(0.12mL，2.1mmol)和苯甲胺(0.35mL，3.21mmol)，随后添加氰基硼氢化钠(0.404g，6.42mmol)且将混合物搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到390mg粗产物。将此物质溶解于15mL四氢呋喃中且添加三乙胺(0.81mL，5.6mmol)，随后添加三光气(0.48g，1.6mmol)。将混合物搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3中，用二氯甲烷稀释并用H2O、1N HCl、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.250g，60％)。HRMS：C22H20N4OS+H+的计算值389.14306；实验值(ESI，[M+H]+，389.1449； 
分析型HPLC：在210-370nm下83.0％，11.0min；在252nm下84.4％，11.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00641
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例85：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-N′-羟基苯甲脒 
将实例6中制备的4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(0.10mg，0.33mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中。添加羟胺于二甲亚砜(1.5mL，1.5mmol)中的1M溶液，且将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，64％)。HRMS：C15H16N4O3S+H+的计算值333.10159；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，333.102。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，6.9min；在292nm下100％，6.9min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00642
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例86：2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
步骤1：2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
将6-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(0.23g，0.90mmol)溶解于10mL乙醇中且添加实例19步骤5中制备的N-[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]硫脲(133mg，1.32mmol)并将混合物加热到回流历时1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(3％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈(160mg，55％)。HRMS：C18H21N3OS+H+的计算值328.14781；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，328.14836。分析型HPLC：纯度在210-370nm下93.3％，10.3min；在254nm下96.4％，10.3min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸 铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
将前一步骤中制备的2-{[1-乙基-1-(羟甲基)丙基]氨基}-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈(0.29g，0.89mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，且添加二异丙基乙胺(0.37mL，2.1mmol)并将混合物冷却到0℃。添加三光气(108mg，1.07mmol)并且将混合物搅拌2小时。随后，用二氯甲烷稀释混合物并用2N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％-15％乙酸乙酯)得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，73％)。HRMS：C19H19N3O2S+H+的计算值354.12707；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，354.127。分析型HPLC：纯度在210-370nm下98.1％，10.7min；在316nm下98.8％，10.7min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00651
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例87：4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：(2E)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊-2-烯酸甲酯 
向氢化钠(60％于油中，0.17g，4.5mmol)于四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中逐滴添加膦酰基乙酸三甲酯(0.75mL，5.2mmol)且将混合物搅拌45分钟。添加实例83步骤1中制备的4-{2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(0.81g，3.0mmol)于5mL四氢呋喃中的溶液且在25℃下将混合物搅拌2小时。利用饱和NH4Cl中止反应，且用乙酸乙酯稀释并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的(2E)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊-2-烯酸甲酯(0.91g，93％)。HRMS：C17H17N3O2S+H+的计算值328.11142；实验值(ESI，[M+H]+)，328.1135。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，9.9min；在252nm下100％，9.9min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00652
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将前一步骤中制备的(2E)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊-2-烯酸甲酯(0.15g，0.46mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，且添加甲醇钠(53mg，1.0mmol)。将混合物搅拌2小时，利用饱和NH4Cl中止反应，用乙酸乙酯稀释，用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(0.105g，78％)。HRMS：C16H13N3OS+H+的计算值296.08521；实验值(ESI，[M+H]+)，296.0867。分析型HPLC：纯度在210-370nm下99.0％，9.8min；在304nm 下97.8％，9.8min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例88：4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯 
将实例87步骤1中制备的(2E)-4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊-2-烯酸甲酯(0.85g，2.6mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，且添加10％Pd/碳(0.25g，0.20mmol)。在帕尔设备(Parr apparatus)中在40psi氢气下将混合物振荡16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土TM试剂并浓缩。快速色谱法(10％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(0.81g，95％)。HRMS：C17H19N3O2S+H+的计算值330.12707；实验值(ESI，[M+H]+)，330.1292；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，11.2min；在272nm下100％，11.2min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00662
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将前一步骤中制备的4-{[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(0.31g，0.94mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中并添加双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1M于四氢呋喃中，0.94mL，0.94mmol)。在约25℃下将混合物搅拌2小时。利用饱和NH4Cl中止反应，用乙酸乙酯稀释，用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(0.27g，97％)。HRMS：C16H15N3OS+H+的计算值298.10086；实验值(ESI，[M+H]+)，298.1；分析型HPLC：纯度在210-370nm下94.8％，9.9min；在244nm下98.2％，9.9min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00663
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例89：4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将实例88步骤2中制备的4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(0.50g，1.7mmol)溶解于乙腈(16mL)中并添加选择性氟 
Figure G2007800302230D00664
试剂(0.65g，1.9mmol)。将混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(10％丙酮/己烷)得到呈无色晶体状的标题化合物(0.17g，32％)。HRMS：C16H14FN3OS+H+的计算值316.09144；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，316.0916；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.6min；在296nm下98.4％，10.6min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00665
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液 pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例90：4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-{5-氯-2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
在氮气下，将干燥圆底烧瓶中装入草酰氯(2M于二氯甲烷中的溶液(9.15mL，18.3mmol))和二氯甲烷(125mL)并冷却到-78℃。逐滴添加二甲亚砜(2.6mL，36.6mmol)并将混合物搅拌10分钟。添加实例82步骤1中制备的4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(2.5g，9.2mmol)于10mL四氢呋喃中的溶液且将混合物搅拌30分钟。添加三乙胺(7.9mL，55mmol)且将混合物搅拌20分钟，且随后使其升温到25℃。随后，用二氯甲烷稀释混合物并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的20％丙酮)得到呈黄色固体状的4-{5-氯-2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(0.60g，22％)。HRMS：C14H12ClN3OS+H+的计算值306.04623；实验值(ESI，[M+H]+)，306.0453；分析型HPLC：纯度参看MS。MS&UV在210-370nm下相同；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00671
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：4-{5-氯-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
将前一步骤中制备的4-{5-氯-2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.15g，3.76mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并冷却到0℃。逐滴添加硼氢化锂(四氢呋喃中的2M溶液，2.25mL，2.5mmol)且将混合物搅拌1小时。利用饱和NH4Cl中止反应，用乙酸乙酯稀释并用H2O、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20％丙酮/己烷)得到呈白色固体状的4-{5-氯-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.01g，88％)。HRMS：C14H14ClN3OS+H+的计算值308.06188；实验值(ESI，[M+H]+)，308.0612。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.0min；在252nm下100％，10.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00672
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤3：4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
将前一步骤中制备的4-{5-氯-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(0.93g，3.0mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，添加三乙胺(4.15mL，30mmol)中并将混合物冷却到0℃。添加三光气(1.79g，6.0mmol)并且将混合物搅拌2小时。随后，用二氯甲烷稀释混合物，用2N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(10％丙酮/己烷)得到呈浅黄色固体状的标题化合物(220 mg，22％)。HRMS：C15H12ClN3O2S+H+的计算值334.04115；实验值(ESI，[M+H]+)334.04。HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.6min；在244nm下100％，10.6min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10.6分钟，保持4分钟。 
实例91：(4S)-4-[(苯甲基氧基)甲基]-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：(R)-3-苯甲基氧基-2-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙-1-醇 
将实例1步骤2中制备的2-溴-4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑(0.48g，1.5mmol)与(R)-2-氨基-3-苯甲基-氧基-丙-1-醇(1.1g，6.0mmol)组合并加热到160℃，且经20分钟分4份添加碳酸银(0.63g，2.3mmol)。在160℃下将黑色混合物再加热30分钟，冷却并溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的0％-20％丙酮)得到60mg(R)-3-苯甲基氧基-2-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙-1-醇。 
步骤2：(4S)-4-[(苯甲基氧基)甲基]-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
将前一步骤中制备的(R)-3-苯甲基氧基-2-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙-1-醇(110mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，冷却到0℃并添加三乙胺(0.36mL，2.6mmol)，随后添加三光气(0.19g，0.65mmol)。将混合物搅拌3小时，用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％丙酮)得到标题化合物(35mg，30％)。HRMS：C20H17BrN2O3S+H+的计算值445.02160；实验值(ESI，[M+H]+)，445.0201。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，11.1min；在238nm下93.8％，11.1min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00682
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例92：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噁唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噁唑-4-基]苯甲腈 
将4-(2-溴-乙酰基)-苯甲腈(1.2g，5.4mmol)溶解于甲酰胺(10mL)中并加热到110℃历时72小时。将混合物冷却，用水稀释并用二氯甲烷萃取5次。将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的5％-10％丙酮)得到呈白色固体状的4-(1，3-噁唑-4-基)苯甲腈(0.16g，17％)。分析型HPLC：纯度在270nm下100％，6.8min；在210-370nm下100％，6.8min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00683
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：4-(2-碘-1，3-噁唑-4-基)苯甲腈 
将前一步骤中制备的4-(1，3-噁唑-4-基)苯甲腈(130mg，0.76mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中并冷却到-78℃。逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺钠(四氢呋喃中的1M溶液)(0.84mL，0.84mmol)且将混合物搅拌30分钟。逐滴添加碘(0.23g，0.91mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液并在-78℃下将混合物搅拌1小时。将混合物倒入1∶1的碳酸氢钠水溶液与亚硫酸钠的混合物中并用二氯甲烷萃取。将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％丙酮)得到呈白色固体状的4-(2-碘-1，3-噁唑-4-基)苯甲腈(154mg，69％)。HRMS：C10H5IN2O的计算值295.94466；实验值(EI，M+)，295.9436；分析型HPLC：纯度在274nm下99.3％，8.9min；在210-370nm下99.5％，8.9min；埃斯特拉 
Figure DEST_PATH_GSB00000580388200011
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤3：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噁唑-4-基]苯甲腈 
将5mL烧瓶中装入4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮(1.0g，8.7mmol)并添加氢化钠(60重量％于矿物油中的悬浮液)(40mg，1.2mmol)，且将混合物搅拌20分钟。添加前一步骤中制备的4-(2-碘-1，3-噁唑-4-基)苯甲腈(0.257g，0.87mmol)且将混合物加热到170℃历时2小时，随后冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机物合并，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的15％丙酮)得到标题化合物(9mg，4％)。HRMS：C15H13N3O3+H+的计算值284.10297；实验值(ESI，[M+H]+)，284.1024。分析型HPLC：纯度在210-370nm下95.3％，8.1min；在278nm下98.3％，8.1min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例93：3-[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：4-溴苯甲脒盐酸盐 
将甲醇钠(0.81g，15mmol)溶解于甲醇(150mL)中并添加4-溴苯甲腈(27.3g，150mmol)且在25℃下将混合物搅拌24小时。添加固体氯化铵(8.1g，150mmol)并将混合物再搅拌24小时。过滤混合物，将固体用甲醇和乙醚洗涤，且将滤液合并且浓缩。收集白色残余物且用乙醚充分洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体状的4-溴苯甲脒盐酸盐(16g，54％)。HRMS：C7H7BrN2+H+的计算值198.98654；实验值(ESI，[M+H]+)，198.9868；分析型HPLC：纯度在246nm下98.4％，3.4min；在210-370nm下97.8％，3.4min；埃斯特拉 
Figure DEST_PATH_GSB00000580388200013
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤2：3-(4-溴苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑 
将前一步骤中制备的4-溴苯甲脒盐酸盐(1.00g，4.25mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)中并添加三乙胺(6.1mL，42.5mmol)，且将混合物冷却到0℃。缓慢添加全氯甲硫醇(0.47g，4.25mmol)，将混合物搅拌30分钟，使其升温到25℃并搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释，滤过硅藻土TM试剂并浓缩。快速色谱法(己烷中的2％丙酮)得到3-(4-溴苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑(327mg，28％)。HRMS：C8H4BrClN2S的计算值273.89671；实验值(EI，M+.)，273.8968；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，11.2min；在272nm下100％，11.2min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00701
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤3：2-{[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇 
将前一步骤中制备的3-(4-溴苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑(2.0g，7.3mmol)溶解于2-氨基-2-甲基丙醇中并加热到125℃历时16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％丙酮)得到呈浅黄色固体状的2-{[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(0.85g，35％)。HRMS：C12H14BrN3OS+H+的计算值328.01137；实验值(ESI，[M+H]+)，328.0113；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.0min；在252nm下100％，10.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00702
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
步骤4：3-[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
将前一步骤中制备的2-{[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇(0.80g，2.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，添加三乙胺(3.3mL，24mmol)并将混合物冷却到0℃。添加三光气(1.8g，6.1mmol)并且将混合物搅拌2.5小时。随后，用二氯甲烷稀释混合物并用2N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(7.5％丙酮/己烷)得到标题化合物(730mg，86％)。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，11.0min；在246nm下100％，11.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00703
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例94：4-[5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基]苯甲腈 
将实例93步骤4中制备的3-[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4，4-二甲基-1，3-噁二唑-2-酮(0.67g，1.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(19mL)中。添加氰化锌(0.132g，1.14mmol)，将混合物用氮气冲洗15分钟，且随后添加四(三苯基膦)钯(0.11g，0.095 mmol)。将混合物加热到120℃历时2小时，再添加四(三苯基膦)钯(0.11g，0.095mmol)且持续搅拌45分钟。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(己烷中的10％丙酮)得到呈白色固体状的标题化合物(0.48g，84％)。分析型HPLC：HPLC纯度在210-370nm下100％，9.7min；在248nm下100％，9.7min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例95：4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 
钯催化的二芳基偶联的通用程序： 
在氮气下，将小瓶中装入三氟甲烷磺酸2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基酯(100mg，0.28mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸(58mg，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(65mg，0.056mmol)，随后装入四氢呋喃(0.6mL)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)。将混合物搅拌16小时，用四氢呋喃稀释，使其通过硅胶(2g)塞并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C15H13F3N2O2S+H+的计算值343.07226；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，343.0725；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.7min；在268nm下100％，10.7min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00712
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例96：4，4-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C15H13F3N2O2S+H+的计算值343.07226；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，343.0726；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.7min；在268nm下100％，10.7min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例97：4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C15H13F3N2O3S+H+的计算值359.06717；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，359.0673；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.8min；在266nm下100％，10.8min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00714
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例98：3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[4-(甲氧基)苯基]硼酸制备本化合物。HRMS： C15H16N2O3S+H+的计算值305.09544；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，305.0956；分析型HPLC：纯度在210-370nm下96.7％，9.9min；在268nm下94.3％，9.9min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00721
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例99：3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[3-(甲氧基)苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C15H16N2O3S+H+的计算值305.09544；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，305.0956。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，9.9min；在266nm下100％，9.9min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例100：3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[2-(甲氧基)苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C15H16N2O3S+H+的计算值305.09544；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，305.0956；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.1min；在262nm下98.9％，10.1min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00723
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例101：4，4-二甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[2，4，6-三氟苯基]硼酸制备本化合物。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，10.1min；在258nm下97.7％，10.1min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00724
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例102：3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由[3-乙烷磺酰基苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C16H18N2O4S2+H+的计算值367.07807；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，367.0784。分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，8.8min；在270nm下100％，8.8min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00725
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例103：{4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙腈 
根据实例95的通用程序，由[4-氰基甲基苯基]硼酸制备本化合物。HRMS：C16H15N3O2S+H+的计算值314.09577；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，314.096；分析型HPLC：纯度在210-370nm下87.8％，9.1min；在268nm下93.9％，9.1min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例104：3-[4-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由呋喃-3-硼酸制备本化合物。HRMS：C12H12N2O3S+H+的计算值265.06414；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，265.0643；分析型HPLC：纯度在210-370nm下95.7％，9.1min；在276nm下92.9％，9.1min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00732
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例105：3-[4-(1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由吲哚-5-硼酸制备本化合物。HRMS：C16H15N3O2S+H+的计算值314.09577；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，314.096；分析型HPLC：纯度在210-370nm下97.5％，9.6min；在242nm下97.4％，9.6min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00733
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例106：3-[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由4-乙酰基-苯基-硼酸制备本化合物。HRMS：C16H16N2O3S+H+的计算值317.09544；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，317.0961；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，9.4min；在308nm下100％，9.4min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00734
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例107：3-[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由3-乙酰基-苯基-硼酸制备本化合物。HRMS：C16H16N2O3S+H+的计算值317.09544；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，317.0958；分析型HPLC：纯度在210-370nm下98.2％，9.4min；在228nm下98.8％，9.4min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例108：3-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
根据实例95的通用程序，由3，4-二甲氧基-苯基-硼酸制备本化合物。HRMS：C16H18N2O4S+H+的计算值335.10600；实验值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，335.1064；分析型HPLC：纯度在210-370nm下100％，9.2min；在268nm下100％，9.2min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝ 3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例109：3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇 
在-78℃下，经15分钟将甲基溴化镁(22.5mL，31.5mmol；于甲苯/四氢呋喃中的1.4M溶液)逐滴添加到4-氯-3-氟苯甲醛(5.0g，31.5mmol)于100mL无水四氢呋喃中的溶液中。使反应物升温到室温，且搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(100mL)中。用乙醚(3×150mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(5.50g，100％)，不经进一步纯化即将其用于下一步骤中，MS(ES)m/z 175[M+H+]。 
步骤2：1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮 
0℃下，将无水二氯甲烷(25mL)中的前一步骤中制备的1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(5.50g，31.5mmol)逐滴添加到氯铬酸吡啶鎓(10.1g，46.8mmol)和硅藻土TM试剂(9g)于二氯甲烷(120mL)中的混合物中。使所得溶液升温到室温，且搅拌过夜。用乙醚(50mL)稀释反应溶液并过滤。在真空中浓缩滤液，得到5.0g深褐色油状物作为粗产物。在硅胶上使用5％到10％乙酸乙酯-己烷的阶式梯度纯化粗产物，得到作为所需产物的1-(4-氯-3-氟苯基)-乙酮(3.4g，63％)，MS(ES)m/z 173[M+H+]。 
步骤3：2-溴-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酮 
向前一步骤中制备的1-(4-氯-3-氟苯基)-乙酮(3.4g，19.7mmol)于二氯甲烷∶甲醇(1∶3)中的溶液中分数份添加四丁基三溴化铵(9.5g，19.7mmol)。通过TLC(3∶1的己烷∶乙酸乙酯)监测反应，直到原料已消耗。在真空中浓缩反应溶液且使残余物在乙醚与水之间分配。将各层分离，并用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到4.2g粗产物。在硅胶上使用5％乙酸乙酯∶己烷纯化粗产物，得到作为所需产物的2-溴-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酮(3.4g，69％)，MS(ES)m/z 252[M+H+]。 
步骤4：1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-硫氰基-乙酮 
以与实例78步骤4中所述相同的方式，使用乙醇(150mL)中的前一步骤中制备的2-溴-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酮(2.7g，10.7mmol)和异硫氰酸钾(1.25g，12.8mmol)，通过抽吸过滤收集粗产物，得到1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-硫氰基-乙酮(2.47g，100％)，不经进一步纯化即将其用于下一步骤中。MS(ES)m/z 230[M+H+]。 
步骤5：2-溴-4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑 
以与实例78步骤5中所述相同的方式，使用前一步骤中制备的1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-硫氰基-乙酮(2.45g，10.7mmol)和氢溴酸(30％于乙酸中，16mL)，通过抽吸过滤收 集固体，得到2-溴-4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑(2.1g，68％)。不经进一步纯化即可使用所述物质，MS(ES)m/z 293[M+H+]。 
步骤6：2-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇 
在150℃下，将前一步骤中制备的2-溴-4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑(900mg，3.07mmol)和2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(900mL，9.21mmol)在密封管中搅拌3天。将反应溶液冷却到室温并在真空中浓缩，得到1.0g深褐色油状物。在硅胶上，使用1％-6％甲醇∶二氯甲烷的阶式梯度纯化粗产物，得到作为所需产物的2-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇(810mg，88％)。MS(ES)m/z 301[M+H+]。 
步骤7：3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例78步骤7中所述相同的方式，使用20mL二氯甲烷中的前一步骤中制备的2-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇(810mg，2.66mmol)、三光气(946mg，3.19mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL)，在硅胶上使用6∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化后，分离出标题化合物(125mg，14％)。mp 140-142℃。 
实例110：4-[2-(2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：(2-羟基-乙基)-硫脲 
在室温下，将10mL无水四氢呋喃中的2-氨基乙醇(1.0mL，17.1mmol)逐滴添加到苯甲酰异硫氰酸酯(2.8g，17.1mmol)于35mL无水四氢呋喃中的溶液中。将溶液加热到回流历时1小时。将反应物冷却到室温并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于50mL四氢呋喃和17mL 1M LiOH中并搅拌过夜。浓缩混合物且将粗残余物(2.0g，100％)溶解于乙醇(50mL)中并用于下一步骤中。 
步骤2：4-{2-[(2-羟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈 
以与实例81步骤3中所述相同的方式，在回流下将4-(2-溴-乙酰基)-苯甲腈(3.8g，17.1mmol)和前一步骤中制备的(2-羟基-乙基)-硫脲于50mL乙醇中的溶液加热2小时。将反应物浓缩成残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到6.2g粗产物。在硅胶上，使用3∶1到2∶1的己烷∶乙酸乙酯阶式梯度纯化粗产物，得到4-{2-[(2-羟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.6g，39％)，mp 80-82℃。 
步骤3：4-[2-(2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
在90℃下，将前一步骤中制备的4-{2-[(2-羟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈(1.0g，4.0mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(7.2mL，61.2mmol)和催化量的对甲苯磺酸于甲苯(90mL)中的混合物加热过夜。将反应物冷却并浓缩成残余物。在硅胶上，使用5％乙酸乙 酯∶己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到480mg不纯产物。通过使用80∶20的乙腈∶水的等度洗脱系统的反相HPLC进行最终纯化，得到标题化合物(107mg，10％)，mp 108-111℃。 
实例111：2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
步骤1：三氟甲烷磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯 
在0℃下，经数分钟向6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(6.3g，39.1mmol)于无水吡啶(30mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(7.3mL，43.0mmol)。使溶液升温到室温且搅拌3小时。将反应物倒入1N HCl中并用乙酸乙酯稀释。分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩得到三氟甲烷磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(11.5g，100％)。不经纯化即可使用所述粗产物。MS(ES)m/z295[M+H]+。 
步骤2：5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈 
使前一步骤中制备的三氟甲烷磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(11.5g，39.0mmol)和氰化锌(2.7g，23.5mmol)于无水二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物脱气，并放于氮气氛下。添加四(三苯基膦)钯(0)(1.7g，1.5mmol)且再使混合物脱气，并将其放于氮气氛下。在135℃下将混合物搅拌过夜。再添加171mg四(三苯基膦)钯(0)且再将反应物搅拌4小时。使反应混合物滤过硅藻土TM试剂并用乙酸乙酯漂洗。用水洗涤滤液。分离各层并用无水硫酸钠干燥有机层。将有机层过滤并在真空中浓缩，得到8.1g粗产物。在硅胶上，使用阶式梯度的5％到15％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈(2.8g，41％)，MS(ES)m/z 172[M+H]+。 
步骤3：6-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈 
在0℃下，将溴(0.8mL，15.7mmol)添加到前一步骤中制备的5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈(2.7g，15.7mmol)于无水二氯甲烷(55mL)中的溶液中。使反应物升温到室温。2小时后，将反应物用二氯甲烷稀释且用5％硫代硫酸钠和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4.3g粗产物。在硅胶上，使用10％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到6-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(3.2g，81％)，MS(ES)m/z 251[M+H]+。 
步骤4：2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
以与实例81步骤3中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的6-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈替代4-(2-溴乙酰基)-2-氟苯甲腈，且在二氧化硅上使用阶式梯度的8∶1到 3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈(2.7g，70％)。mp 121-123℃。 
步骤5：2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
以与实例81步骤4中所述相同的方式，利用前一步骤中制备的2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈替代2-氟-4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈，且在二氧化硅上使用阶式梯度的6∶1到1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，得到标题化合物(2.7g，93％)，mp＞230℃(分解)。 
实例112：4-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-噻吩基]苯甲腈 
步骤1：3-(4-溴-噻吩-2-基)-噁唑烷-2-酮 
在氮气下，将N，N-二甲基乙胺(0.22mL，2.0mmol)、2，4-二溴噻吩(5.0g，20.6mmol)和噁唑烷酮(2.1g，24.8mmol)添加到碘化铜(I)(0.39g，2.0mmol)和碳酸铯(13.4g，41.3mmol)于无水二噁烷中的混合物中。在110℃下将反应混合物搅拌16小时。使反应物滤过硅藻土TM试剂并用二氯甲烷漂洗。在真空中将滤液浓缩成残余物。在硅胶上，使用阶式梯度的6∶1到3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，得到污染有10％3-(5-溴-噻吩-3-基)-噁唑烷-2-酮异构体的作为所需产物的3-(4-溴-噻吩-2-基)-噁唑烷-2-酮(790mg，15％)。MS(ES)m/z 249[M+H]+。 
步骤2：4-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-噻吩基]苯甲腈 
将前一步骤中制备的混合物在含有10％Pd/C的乙酸乙酯中搅拌15分钟，过滤并浓缩，随后用于偶联步骤中。在氮气流下，将此异构体混合物(0.79g，3.1mmol)、4-氰基苯硼酸(0.84g，5.7mmol)、氟化钾(0.60g，10.5mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.07g，0.08mmol)放入干燥圆底烧瓶中。添加四氢呋喃(50mL)并且将混合物搅拌5分钟。添加三-叔丁基膦(0.47mL，0.16mmol)并将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并使其滤过硅胶塞。将所述塞用乙酸乙酯漂洗并浓缩滤液，得到7.9g粗产物。在硅胶上使用阶式梯度的5∶1到1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，得到0.65g异构体混合物。使用反相HPLC(埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00771
MSC18仪表，5μ，4.6×150mm，60％∶40％的甲醇∶水，等度洗脱)分离混合物。浓缩适当洗脱部分，得到标题化合物(0.42g，49％)，mp 196-199℃。 
实例113：2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈 
在回流下，将实例111步骤5中制备的2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈(0.65g，2.0mmol)、N-溴代琥珀酰胺(0.39g，2.2mmol)和催化量的2，2′-氮杂双(2-甲基丙腈)在四氯化碳(68mL)中搅拌4小时。将反应物用乙 酸乙酯稀释且用10％硫代硫酸钠洗涤。将各层分离，并用无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到0.64g粗产物。在硅胶上使用阶式梯度的6∶1到1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，得到0.35g含有杂质的产物。从乙酸乙酯再结晶得到标题化合物(0.02g，3％)，mp＞230℃。 
实例114：3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-氯苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H13ClN2O2S+H+的计算值309.04590；实验值(ESI，[M+H]+)，309.0465。 
实例115：3-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-氟苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H13FN2O2S+H+的计算值293.07545；实验值(ESI，[M+H]+)，293.0763。 
实例116：3-[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用3，5-二氯苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H12Cl2N2O2S+H+的计算值343.00693；实验值(ESI，[M+H]+)，343.0059。 
实例117：3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用3-氯-4-氟苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H12ClFN2O2S+H+的计算值327.03648；实验值(ESI，[M+H]+)，327.0367。 
实例118：3-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用2，4-二氯苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H12Cl2N2O2S+H+的计算值343.00693；实验值(ESI，[M+H]+)，343.0064。 
实例119：3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用3，4-二氯苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，mp 134-137℃。 
实例120：4，4-二甲基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，mp 94-97℃。 
实例121：4，4-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-甲基苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C15H16N2O2S+H+的计算值289.10052；实验值(ESI，[M+H]+)，289.1017。 
实例122：4，4-二甲基-3-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用萘-2-硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C18H16N2O2S+H+的计算值325.10052；实验值(ESI，[M+H]+)，325.0999。 
实例123：4，4-二甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用2-硝基苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C14H13N3O4S+H+的计算值320.06995；实验值(ESI，[M+H]+)，320.0707。 
实例124：4，4-二甲基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用3-硝基苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，mp＞210℃。 
实例125：3-{4-[4-(苯甲基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-苯甲基氧基苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C21H20N2O3S+H+的计算值381.12674；实验值(ESI，[M+H]+)，381.1288。 
实例126：3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-氟-3-甲基苯硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C15H15FN2O2S+H+的计算值307.09110；实验值(ESI，[M+H]+)，307.0907。 
实例127：4，4-二甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用4-苯氧基苯基硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C20H18N2O3S+H+的计算值367.11109；实验值(ESI，[M+H]+)，367.1112。 
实例128：3-(4-联苯-4-基-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 
以与实例95中所述相同的方式，利用联苯-4-硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。HRMS：C20H18N2O2S+H+的计算值351.11617；实验值(ESI，[M+H]+)，351.1156。 
实例129：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯 
以与实例95中所述相同的方式，利用(4-甲氧基羰基苯基)硼酸替代[4-(三氟甲基)苯基]-硼酸来制备本化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，mp 176-179℃。 
实例130：4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯 
将实例129中制备的4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯与N-氯代琥珀酰亚胺组合于二甲基甲酰胺(5mL)中。将混合物搅拌5天且使其在水与乙酸乙酯之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机层并在硅胶上浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到标题化合物。预期熔点将为152-155℃。 
实例131：3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
步骤1：{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯 
在室温下，将乙基草酰氯(2.3mL，20.9mmol)逐滴添加到4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺于无水吡啶(5mL)中的溶液中。2小时后，蒸发混合物，添加丙酮(20mL)并将混合物倒入水中。收集沉淀并用热乙醇洗涤，得到呈灰白色固体状的{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(5.10g，84％)。C13H11ClN2O3S的分析计算值：C，50.25；H，3.57；N，9.01。实验值：C，50.13；H，3.64；N，8.83。有关苯基-噻唑化合物的一般描述参看美国专利第4,847,274号。 
步骤2：2-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙醇 
在氮气下将前一步骤中制备的{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(2.50g，8.04mmol)于无水四氢呋喃(25mL)中的溶液添加到经搅拌的氢化锂铝(0.92g，24mmol)于无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮液中。添加完成后，再将混合物搅拌1小时。逐滴添加乙酸乙酯(4.8mL)，随后添加水(0.92mL)、4N NaOH(0.92mL)和水(2.8mL)。随后将混合物过滤并蒸发，得到2-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙醇(1.12g，55％)，不经进一步纯化即加以使用。HRMS：C11H11ClN2OS[M+H+]的计算值255.03534；实验值(ESI+，[M+H]+)，255.03505。 
步骤3：3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮 
在室温下，在氮气下将1，1′-羰基二咪唑(0.16g，1mmol)添加到前一步骤中制备的2-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙醇(0.15g，0.58mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中。72小时后，蒸发混合物并通过硅胶柱色谱(1∶3的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(9.8mg，5％)，MS(ES)m/z 281[M+H]+。ANLC：在210nm下96.4％，在230nm下96.2％；RT＝8.0min，埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00801
MSC18m仪表，3.5μ，4.6×50mm柱，0.8mL/min，梯度：5/95-95/5(A)PICTM B6试剂 (5mM己烷磺酸)；(B)AcCN。 
实例132：4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
步骤1：4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲腈 
将硫脲(0.76g，10mmol)添加到乙醇(20mL)中的4-氰基苯甲酰甲基溴(2.0g，8.9mmol)中，并在回流下加热反应物。45分钟，将混合物冷却到室温，并倒入2N NaOH(10mL)/水(40mL)中。收集沉淀并空气干燥，得到4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲腈(1.6g，90％)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤2：4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈 
在室温下，将无水四氢呋喃(10mL)中的前一步骤中制备的4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲腈(1.5g，7.4mmol)逐滴添加到氢化钠(0.6g，约15mmol，60％于油中)于无水四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。1小时后，逐滴添加氯甲酸2-氯乙酯(0.83mL，8mmol)并在回流下加热混合物。16小时后，将混合物冷却，小心地倒入水中，用乙酸乙酯加以萃取。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)，蒸发并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷3∶7)纯化残余物得到粗产物。从乙醇再结晶得到标题化合物(0.2g，10％)，MS(ES)m/z 272[M+H]+。HPLC在210-370nm下99.5％，在240nm下99.3％；RT＝8.3min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00811
RP18柱，3.5μ，4.6×150mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(磷酸盐缓冲液pH＝2.1/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例133：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 
步骤1：4-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 
在-78℃下，在氮气下向1-甲基-3-乙酰基吡咯(4.0g，32.5mmol)于无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酰基异氰酸酯(2.8mL，32.5mmol)。使反应物经2小时升温到室温，且随后用二甲基甲酰胺(8mL)处理。30分钟后，将反应物倒入水中，用1N碳酸钠溶液(10mL)处理并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷3∶1到1∶1)纯化残余物，得到4-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.5g，16.87mmol)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤2：4-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 
向经搅拌的前一步骤中制备的4-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.50g，16.87mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加溴化铜(II)(7.50g，33.74mmol)并在回流下加热混合物。在回流下6小时且再在室温下16小时后，使反应混合物通过硅胶垫， 进一步用乙酸乙酯(100mL)洗脱，且随后蒸发合并的有机物。用己烷湿磨粗产物，得到4-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3.17g，83％)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤3：4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 
将实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲(0.75g，5mmol)添加到乙醇(20mL)中的前一步骤中制备的4-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.15g，5mmol)中并在回流下加热混合物。2小时后，将反应物冷却到室温，收集沉淀，用乙醇洗涤，将其悬浮于水中并利用1N碳酸钠溶液使其呈碱性。用乙酸乙酯萃取混合物，随后用1N碳酸钠溶液、水洗涤有机层，干燥(无水MgSO4)并蒸发，得到4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.92g，67％)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤4：4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 
在室温下，向三乙胺(0.42mL，3mmol)和前一步骤中制备的4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.75g，2.71mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加三光气(0.83g，2.8mmol)。16小时后，将混合物倒入水/乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶4)纯化产物，得到呈白色粉末状的标题化合物(0.29g，36％)。HRMS：C14H14N4O2S[M+H]+的计算值303.09102；实验值(ESI，[M+H]+)，303.0914。ANLC在210-370nm下99.6％，9.0min；在260nm下99.5％，9.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00821
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例134：5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 
步骤1：5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 
在氮气下，将无水二氯甲烷(30mL)中的1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酮(4.00g，32.48mmol)冷却到-78℃。逐滴添加氯磺酰基异氰酸酯(2.8mL，32.5mmol)并使混合物经1小时升温到室温。将反应物冷却到-78℃并添加二甲基甲酰胺(8mL)。使反应物升温到室温(2小时)且随后倒入1N碳酸钠溶液中，用二氯甲烷加以萃取。用水洗涤有机层，干燥(无水MgSO4)并蒸发。随后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶5到1∶3)纯化残余物，得到5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(1.63g，34％)，不经进一步表征即加以使用。 
步骤2：5-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 
在回流下，将溴化铜(II)(4.89g，22mmol)和前一步骤中制备的5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(1.63g，11mmol)于乙酸乙酯(65mL)中的混合物加热4小时。冷却到室温后，使混合物滤过硅胶垫，用乙酸乙酯进一步洗脱。蒸发合并的有机洗脱部分，得到约2∶1的5-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈与5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈的混合物，不经进一步表征即加以使用。 
步骤3：5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 
用实例52步骤2中制备的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲处理上述制备的2∶1的5-(2-溴-乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈与5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈于乙醇(50mL)中的混合物，并在回流下加热。趁热过滤混合物，且用乙醇洗涤沉淀，且随后使其在1N碳酸钠与乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，干燥(无水MgSO4)且蒸发，得到呈黄色油状物的5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(1.10g，3.98mmol)。ANLC在210-370nm下100％，7.8min；在248nm下100％，7.8min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00831
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。HRMS：C13H16N4OS[M+H]+的计算值277.11176；实验值(ESI，[M+H]+)，277.1126。 
步骤4：5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 
在氮气下，向前一步骤中制备的5-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(1.10g，3.98mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.56mL，4mmol)，随后添加三光气(1.18g，4mmol)。2小时后，使混合物在水与乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。随后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(0.80g，66％)。HRMS：C14H14N4O2S[M+H]+的计算值303.09102；实验值(ESI，[M+H]+)，303.093。ANLC在210-370nm下99.4％，8.6min；在246nm下99.7％，8.6min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00832
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例135：{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}氰胺 
将实例63中制备的4-[2-(2-亚氨基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(0.250g，0.83mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，随后添加三乙胺(0.139mL，1mmol) 和溴化氰(0.21g，2mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤并在真空中去除四氢呋喃。通过在菲明尼斯氰基柱(phenomenex cyano column)上利用己烷/1，2-二甲氧基乙烷(9∶1到1∶9)洗脱的正相HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，7％)。HRMS：C16H13N5OS+H+的计算值324.09136；实验值(ESI，[M+H]+)，324.0919；HPLC纯度在210-370nm下100％，9.3min；在246nm下100％，9.3min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例136：N-{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}甲烷磺酰胺 
将实例63中制备的4-[2-(2-亚氨基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(0.250g，0.83mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，随后添加三乙胺(0.139mL，1mmol)和甲烷磺酰氯(0.154mL，2mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤并在真空中去除四氢呋喃。通过在菲明尼斯氰基柱上且利用己烷/1，2-二甲氧基乙烷(9∶1到1∶9)洗脱的正相HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，6％)。HRMS：C16H16N4O3S2+H+的计算值377.07366；实验值(ESI，[M+H]+)，377.0722。HPLC纯度在210-370nm下97.0％，8.5min；在244nm下97.1％，8.5min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00842
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例137：N-{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}乙酰胺 
将实例63中制备的4-[2-(2-亚氨基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈(0.075g，0.25mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，随后添加三乙胺(0.069mL，0.5mmol)和乙酰氯(0.039g，0.5mmol)。将混合物搅拌4小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用MgSO4干燥。蒸发溶剂并用己烷/乙酸乙酯(95/5)湿磨残余物，收集并干燥得到标题化合物(0.055g，64％)。HRMS：C17H16N4O2S+H+的计算值341.10667；实验值(ESI，[M+H]+)，341.1075；HPLC纯度在210-370nm下96.5％，9.4min；在250nm下96.0％，9.4min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00843
RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。 
实例138：2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮： 
将顺-4-氨基-1-环己烷甲酸(1.43g，10mmol)悬浮于THF(30mL)中且添加三乙胺(1.31mL，9.5mmol)，随后添加苯甲酰异硫氰酸酯(1.36mL，10mmol)。将混合物加热到回流历时2小时、冷却并搅拌48小时。添加氢氧化锂(1N水溶液，20mL，20 mmol)，将混合物加热到回流历时1小时且随后将混合物冷却到25℃。添加2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2.78g，10mmol)，将混合物加热到回流历时1小时且随后将混合物冷却到25℃。用水稀释混合物，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机物合并且用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。利用具有0.5％乙酸的己烷中的25％丙酮进行闪蒸，得到中间物4-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-环己烷甲酸(0.38g)。 
将一部分4-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-环己烷甲酸(50mg，0.13mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。添加羰基二咪唑(26mg，0.16mmol)并且将混合物加热到100℃历时16小时。浓缩混合物并利用己烷中的10％丙酮色谱分离，得到32mg 2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮。HPLC纯度在210-370nm下100％，11.3min；在240nm下100％，11.3min；埃斯特拉 RP18柱，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。HRMS：C16H15BrN2OS+H+的计算值363.01612；实验值(ESI，[M+H]+)，363.0159。 
实例139：4-[2-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈： 
将顺-4-氨基-1-环己烷甲酸(1.5g，10.5mmol)悬浮于THF(40mL)中，添加氢氧化锂(1N水溶液，10.5mL，10.5mmol)，随后添加苯甲酰异硫氰酸酯(1.42mL，10.5mmol)。将混合物搅拌30分钟，添加氢氧化锂(1N水溶液，10.5mL，10.5mmol)并将混合物加热到回流历时1小时。再添加氢氧化锂(1N水溶液，0.3mL，0.3mmol)，持续加热30分钟且随后将混合物冷却到25℃。添加2-溴-1-(4-氰基苯基)-乙酮(2.35g，10.5mmol)，将混合物加热到回流历时1小时且随后浓缩。利用具有0.5％乙酸的己烷中的25％丙酮色谱分离粗产物。再利用20％丙酮∶20％乙酸乙酯∶60％己烷色谱分离，提供中间物4-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-环己烷甲酸(0.196g，0.609)，将其溶解于二噁烷(30mL)中。添加羰基二咪唑(118mg，0.73mmol)并且将混合物加热到100℃历时16小时。浓缩混合物并利用己烷中的10％丙酮闪蒸，得到105mg 4-[2-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈。HPLC纯度在210-370nm下100％，10.0min；在244nm下100％，10.0min；埃斯特拉 
Figure G2007800302230D00852
RP18仪表，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液pH＝3.5/ACN+MeOH)持续10分钟，保持4分钟。HRMS：C17H15N3OS+H+的计算值310.10086；实验值(ESI，[M+H]+)，310.1000。 
实例140 
(1)孕激素和抗孕激素对T47D细胞中碱性磷酸酶活性的影响 
目标：通过测定化合物对T47D细胞中碱性磷酸酶活性的影响来鉴别孕激素或抗孕激素。 
A.试剂： 
培养基： 
DMEM∶F12(1∶1)(吉布科-BRL公司(GIBCO，BRL))，其中补充有5％(v/v)活性炭吸附的胎牛血清(未热失活)、100U/mL青霉素(penicillin)、100μg/mL链霉素(streptomycin)和2mM格鲁马斯TM试剂(GlutaMaxTM reagent)(吉布科-BRL公司)。 
碱性磷酸酶分析缓冲液： 
I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％曲通 
Figure G2007800302230D00861
Figure G2007800302230D00862
X-100试剂 
II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM磷酸对硝基苯酯(西格玛公司(Sigma))。 
B.细胞培养和处理： 
在37℃水浴中将冷冻的T47D细胞解冻，并稀释到每毫升培养基280,000个细胞。向96孔培养板(猎鹰TM(Falcon)，贝克顿迪肯森实验室设备公司(Becton DickinsonLabware))中各孔中，添加180μL稀细胞悬浮液。 
随后将20μL在培养基中稀释的参考化合物或测试化合物添加到各孔中。当测试孕激素拮抗剂活性时，在存在1nM孕酮的情况下添加参考抗孕激素或测试化合物。在37℃下5％CO2/潮湿气氛中将细胞培养24小时。注意：对于高通量筛选，以0.3μg/mL测试一种浓度的各化合物。基于程序库中300g/mol的化合物的平均分子量，所述浓度为约1μM。随后，在剂量反应分析中测试活性化合物以测定EC50和IC50。 
C.碱性磷酸酶分析： 
在处理结束时，从培养板中去除培养基。将50μL分析缓冲液I添加到各孔中。在滴定盘摇床中将培养板振荡15分钟。随后，将150μL分析缓冲液II添加到各孔中。在405nM测试波长下，以5min间隔取得光学密度测量值持续30分钟。 
D.结果分析： 
对于参考化合物和测试化合物，针对剂量(X轴)与酶反应速率(斜率)(Y轴)产生剂量反应曲线。使用平方根变换了的数据来分析适于激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量反应曲线。使用胡伯尔加权(Huber weighting)减小(down-weight)非正常值的影响。由再次变换了的值计算EC50或IC50值。使用JMP软件(SAS软件研究所(SASInstitute，Inc.))来进行单一剂量和剂量反应研究中的单因素方差分析和非线性剂量反应分析。 
E.参考化合物： 
孕酮和曲美孕酮为参考孕激素且RU486为参考抗孕激素。在全剂量反应曲线中执行所有参考化合物并计算EC50和IC50值。 
(2)使用T47D细胞的孕酮受体全细胞竞争结合分析 
目标：使用人类乳腺癌瘤T47D细胞系和作为标记配体的3H-孕酮，评估活的完整(全)细胞中孕激素或抗孕激素的孕酮受体(PR)结合活性。 
A.试剂： 
培养基： 
5％RC：无酚红DMEM∶F12(1∶1)(吉布科-BRL公司(GIBCO，BRL))，其中补充有5％(v/v)活性炭吸附的胎牛血清(未热失活)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mM格鲁马斯TM试剂(吉布科-BRL公司)。 
10％RC：与上述相同(补充有10％(v/v)FBS)。 
3H-孕酮：珀金埃尔默生命科学公司(Perkin Elmer Life Science)，目录号NET-381(通常约102Ci/mmol) 
液体闪烁混合液： 
瑞狄-赛福TM混合液(Ready-SafeTM cocktail)，目录号141349(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)) 
组织培养板： 
96孔，透明底部、白色培养板：VWR公司部件编号：29443-150或珀金埃尔默公司部件编号：3983498 
B：T47D细胞培养： 
在37℃下5％CO2/潮湿气氛中，将T47D细胞保持在10％RC培养基中且每周两次分离以供适当反应。在进行结合分析前一天，将细胞以每孔50,000个细胞涂布到购自VWR公司或珀金埃尔默公司的白色透明底部培养板中的10％RC中。 
C：结合分析： 
使用在分析前一天涂布到白色透明底部培养板中的细胞。准备含有对照和20×最终所需浓度的测试化合物的主要化合物板以供竞争结合。20×浓度的典型剂量范围为(以nM为单位)：200,000、20,000、6000、2000、600、200、20和2。最终浓度为(以nM为单位)：10,000、1000、300、100、30、10、1、0.1。对照化合物通常是以比所述浓度低10倍的浓度执行且包括0或媒剂、对照孔。还制备每孔10μL所需体积的60nM的 3H-孕酮(20×)储备液。 
利用180μL 5％RC替换细胞上的培养基。迅速添加10微升(10μL)60nM3H-孕酮(3nM的最终浓度)，随后添加10μL 20×测试或对照化合物。在37℃下将化合物培养3小时(时程研究中未见2小时与4小时培养的差异。) 
培养后，小心地去除培养基并每次洗涤用200μL 5％RC将细胞洗涤3次。添加50微升液体闪烁混合液并用力振荡培养板最少15分钟。在沃拉克麦克贝塔 
Figure G2007800302230D00881
(Wallac 
Figure G2007800302230D00882
)1450板读数器上读取各板。 
D.结果分析： 
使用平方根变换了的数据分析方差和计算IC50。在所有统计分析中使用SAS软件(SAS软件研究院)。 
E.参考化合物： 
将孕酮用作参考孕激素且将RU486用作参考抗孕激素。 
表1 
  实例   T47D碱性磷酸酶活性IC50(nM)或抑制％  PR T47D全细胞结合Ki(nM)
  1   22.1  87.6
  2   14.6  43.4
  3   24.6  55.3
  4   15.8  62.8
  5   6.4  38.2
  6   3.1  4.9
  7   23  75.3
  8   14.6  52.6
  9   32.9  62.1
  10   12.8  23.3
  11   119.7  
  12   23.3  
  13   123.8  
  14   293.5  
  15   144.2  
  16   141.8  
  17   在3000nM下84％  
  18   30  
  19   0.45  
  20   70.2  
  21   22.5  
  22   64.3  
  23   28.1  41.2
  24   292.3  
  25   21.6  
  26   49.4  91.8
  27   17.1  
  28   157.5  
  29   88.8  
  30   在3000nM下100％  
  31   68.8  
  32   407.3  
  33   237.6  
  34   95.3   529
  35   204.3   713
  36   345.9   968
  37   359   566
  38   75.6   108
  39   1367  
  40   9.9   42
  41   48.3   284
  42   117.3   700
  43   21.9  
  44   190.7  
  45   166.5  
  46   193.8  
  47   45.4  
  48   23.3   128
  49   39   68
  50   17.7   36.6
  51   16.1   42.6
  52   在3000nM下95％  
  53   在3nM下40％  
  54   在3000nM下50％  
  55   41.9  
  56   436.9  
  57   100.6  
  58   4   16.1
  59   99  
  60   43.5  
  61   37.8  
  62   1.8  
  63   53.4  
  64   290.8   234
  65   43.2   60.3
  66   481.5   212
  67   95.5  
  68   29.1  
  69   63.8  
  70   在3000nM下90％  
  71   565.4  
  72   5.4   20
  73   21.4   31.5
  74   19.8   45.1
  75   1068   2084
  76   732.8  
  77   372.3   584
  78   24.8   45.6
  79   31.6   170
  80   8.6   34.5
  81   2.3   约2000
 82   6.4  
 83   35.4  
 84   77.9  
 85   729.3  
 86   5  
 87   在3nM下60％  
 88   在3nM下50％  
 89   31.6  
 90   43.5  
 91   在3000nM下63％  
 92   在3000nM下76％  
 93   134.7  
 94   146.2  
 95   108.2  
 96   328.2  
 97   285.2  
 98   191  
 99   64.6  
 100   853.8  
 101   535.7  
 102   在3000nM下27％  
 103   262  
 104   在3000nM下94％  
 105   110.2  
 106   497.5  
 107   83.7  
 108   822.9  
 109   28.8  
 110   268.9  
 111   27.9  
 112   480  
 113   100.4  
 114   在30nM下53％  
 115   72.2  
 116   460.7  
 117   50.4  
 118   在30nM下60％  
 119   48  
 120   247.1  
 121   109.6  
 122   556.7  
 123   1417.8  
 124   59.7  
 125   在3000nM下80％  
 126   33.4  
 127   在3000nM下87％  
 128   在3000nM下47％  
 129   20.3  
 130   181.3  
 131   41.1  
 132   37.6  
 133   69.6  
 134   284.1  
 135   64.4  
 136   在3000nM下100％  
 137   10.8  
 138   44.4  
 139   4.8  
本说明书中所引用的所有公开案和序列表都是以引用的方式并入本文中。尽管已参考特定实施例描述本发明，但应了解可在不背离本发明的精神的情况下进行修改。预期所述修改都在随附权利要求的范围内。 

Claims (19)

1.一种具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000625307500011
其中：
R1、R2、R5和R6独立地为H或C1到C10烷基；
R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-C6-14芳基、-COO-(C1到C4烷基)或C6-14芳基；
X为N；
Y为O或S；
n为0到3；
p为1到3；且
q为0到4；
或其医药学上可接受的盐。
2.一种具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000625307500012
其中：
其中R1、R2、R5和R6独立地为H或C1到C10烷基；
D为S、NR16或O；
R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-C6-14芳基、-COO-(C1到C4烷基)或C6-14芳基；
R16为C1到C10烷基；
X为N；
Y为O或S；
n为0到3；
p为1到3；且
q为0到3，
或其医药学可接受的盐。
3.一种化合物，其选自由以下组成的群组：3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4R)-3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{2-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4R)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；(4R)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-{2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-异丙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丁基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4-丁基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；和(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-异丁基-1，3-噁唑烷-2-酮。
4.一种化合物，其选自由以下组成的群组：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-3-氟苯甲腈；4，4-二甲基-3-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯甲腈；3-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-N′-羟基苯甲脒；4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{4-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；{4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙腈；3-[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-{4-[4-(苯甲基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；3-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4，4-二甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；3-(4-联苯-4-基-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；和4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯。
5.一种化合物，其为4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈。
6.一种化合物，其选自由以下组成的群组：3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(5-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(5-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4，5-三甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；和4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噁唑-4-基]苯甲腈。
7.一种化合物，其为4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈。
8.一种化合物，其选自由以下组成的群组：4-溴-5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]噻吩-2-甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈；和3-[4-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。
9.一种具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000625307500041
其中：
R1、R2、R5和R6独立地为H或C1到C10烷基；D为S、NR16或O；
R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-C6-14芳基、-COO-(C1到C4烷基)或C6-14芳基；
R16为C1到C10烷基；
V为O或S；
n为0到3；
p为1到3；且
q为0到3；
或其医药学上可接受的盐。
10.一种具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000625307500051
其中：
R1和R2独立地为H、C1到C10烷基、-(CH2)n-C6-14芳基、-(CH2)p-O-(CH2)n-C6-14芳基、-(CH2)nC(H)3-p(R7)p、-(CH2)nCOOR8或-(CH2)p-O-R9；或
R1和R2一起形成碳基3元到6元饱和环；
R7为卤素；
R8为C1到C6烷基；
R9为H；
D为S、NR16或O；
R15为-(CH2)nCN、卤素、NO2、-C(NH2)＝N-OH、C1到C3全氟烷基、C1到C3全氟烷氧基、-O-(C1到C4烷基)、-SO2-(C1到C4烷基)、-CO-(C1到C4烷基)、C1到C4烷基、-O-(CH2)n-C6-14芳基、-COO-(C1到C4烷基)、或C6-14芳基；
R16为C1到C10烷基；
V为O或S；
n为0到3；
p为1到3；和
q为0到3；
或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1和R2独立地为H或C1到C10烷基。
12.一种化合物，其选自由以下组成的群组：(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氟-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-5-氟-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；(4S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氯-1，3-噻唑-2-基]-4-乙基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-{5-氯-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲腈；4-(4-氰基苯基)-2-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，3-噻唑-5-甲腈；4-[2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-氟-2-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(2-亚氨基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-咪唑烷-2-酮；1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-甲基咪唑烷-2-酮；3-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮；4-[2-(3，5，5-三甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(3-苯甲基-5，5-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；2-(4，4-二乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈；4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-5-氟-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；3-[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基]苯甲腈；3-[4-(1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[2-(2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-4，5-二氢萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)萘并[1，2-d][1，3]噻唑-7-甲腈；4，4-二甲基-3-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮；4-[5-氯-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸甲酯；{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}氰胺；N-{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}甲烷磺酰胺；N-{(2Z)-3-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1，3-亚噁唑烷-2-基}乙酰胺；2-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮；4-[2-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲腈；4-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-噻吩基]苯甲腈。
13.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
14.一种根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供投与哺乳动物的药物，其中医药有效量的所述化合物诱导避孕；治疗或预防纤维瘤、子宫内膜异位症、功能失调性出血、和多囊卵巢综合症；或提供激素替代疗法。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述纤维瘤为子宫肌瘤。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述纤维瘤为子宫纤维瘤。
17.一种根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供投与哺乳动物的药物，其中医药有效量的所述化合物治疗或预防激素依赖性癌瘤、刺激食物摄取或使发情期同步。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌瘤选自由乳癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌癌瘤组成的群组。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述子宫癌为子宫内膜癌。
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