CN103842341A - 新型雌激素受体配体 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酯、酰胺、氨基甲酸酯的盐，用作雌激素受体配体，其中R1和R9具有如说明书中所定义的含义。

Description

新型雌激素受体配体
技术领域
本发明涉及作为雌激素受体配体且优选对所述雌激素受体β异型体有选择性的化合物，涉及制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗与所述雌激素受体有关的疾病的方法，所述疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、认知障碍、骨质疏松症、血液甘油三酯水平增高、动脉粥样硬化、子宫内膜异位、尿失禁、自身免疫性疾病和肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
背景技术
雌激素受体(ER)是参与基因表达的上调和下调的配体激活的哺乳动物转录因子。雌激素受体的天然激素为β-17-雌二醇(E2)及紧密相关的代谢产物。雌二醇与雌激素受体的结合引起所述受体的二聚，且所述二聚体转而结合DNA上的雌激素反应元件(ERE)。所述ER/DNA复合物募集其他转录因子，所述转录因子负责将DNA下游从ERE转录成mRNA，mRNA最终被翻译成蛋白质。或者，ER与DNA可以通过其他转录因子(最主要的是fos和jun)的介导而间接相互作用。由于大量基因的表达受雌激素受体调节且由于所述雌激素受体在许多细胞类型中表达，通过结合天然激素或合成ER配体而对雌激素受体的调节能对生物体的生理学和病理生理学有深远的影响。
历史上曾认为只有一种雌激素受体。然而，已发现第二亚型(ER-β)。虽然“经典”ER-α和最近发现的ER-β两者广泛分布在不同的组织中，但其显示显著不同的细胞类型和组织分布。因此，对ER-α或ER-β有选择性的合成配体可保留雌激素的有益效果同时减少不良副作用的风险。
雌激素对雌性的性发育至关重要。此外，雌激素在维持骨密度、调节血脂水平中起到重要作用，并且似乎具有神经保护效果。因此，绝经后妇女的雌激素生成减少与许多疾病相关联，如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁和认知障碍。相反地，某些类型的增殖性疾病如乳腺癌和子宫癌以及子宫内膜异位受雌激素刺激，因此抗雌激素(即雌激素拮抗剂)可用于预防和治疗这些类型的疾病。
天然雌激素——17β-雌二醇——用于各种形式的抑郁病的治疗的功效也已得到证明，且已经提出雌激素的抗抑郁活性可能是通过调节色氨酸羟化酶活性和随后的血清素合成来介导的(参见，例如Lu N Z，ShlaesT A，Cundlah C，Dziennis S E，Lyle R E，Bethea C L，″Ovarian steroidaction on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared tolocalization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs.″Endocrine11：257-267，1999)。天然雌激素的多效性特征阻碍了其广泛的、更长期的使用，这是由于会增加乳腺、子宫和卵巢组织的增生效应的风险。雌激素受体ERβ的鉴定提供了识别更具选择性的雌激素试剂的方法，在不存在由ERα介导的所述增生效应的情况下，所述雌激素试剂具有所需的抗抑郁活性。因此，已经证明，具有ERβ选择性的治疗试剂在抑郁症的治疗方面有潜在的疗效。
本领域需要的是能产生与雌激素替代疗法相同的正响应的、无不良副作用的化合物。还需要对身体的不同组织发挥选择性效应的类雌激素化合物。
一系列多取代联苯化合物的合成及其对人类重组雌激素受体α的结合亲和性公开于D.Lesuisse et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1709-1712中。一系列的4-羟基-联苯-甲醛肟衍生物及其对雌激素受体(ER)亚型ERα和ERβ的结合亲和性公开于C.Yang et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，12，2553-2570以及WO2004/099122中。其他芳基-甲醛肟衍生物及其作为雌激素试剂的用途描述于WO2004/103941中。某些其他联苯化合物及其在治疗多发性硬化症中的用途公开于WO2006/105442中。
本发明的化合物是雌激素受体的配体且本身可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种病症。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或其盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐
Figure BDA0000486787510000031
其中
R1选自任选取代的5至10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基、苯基或萘基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基，且当所述C3-8环烷基或C5-6环烯基基团被取代时，其由1、2或3个选自C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、由最高达3个卤原子取代的C1-5烷基、-CO-C1-5烷基和卤素的取代基所取代；
R2选自-C(NH2)=N-OH、-C(O)N(RC)2、氰基、-CHO、-CH=N-OH、-C(O)NH-OH、-C(CO2H)=N-OH、-C(O-C1-4烷基)=NH、-C(NH2)=N-NH2、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)CO2H、-CO2H、-CH2-CO2H、-CH(OH)CO2H、-CH2NH-CONH2、C1-6烷基-NH2、C1-6烷基-OH、-CH2SO3H、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(O)NH2、-N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、N(RB)2、N(OH)2、NHSO2RD、-S-CN、-S-C(NH2)=NH、-S-C(NH2)=N-OH、SO2N(RE)2、SO3H、氰基C1-6烷基和含有1至3个氮原子的任选取代的5-10元杂环基，其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-4烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5至10元杂环基C1-4烷基，其中当所述苯基或杂环基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R7为ORA；
或R6和R7可与其连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5、6或7元环状基团，所述5、6或7元环状基团任选地被选自下列的多个基团之一所取代：ORA、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；且
每个RA、每个RB、每个RC、每个RD和每个RE独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基；各自任选地由1至3个卤原子所取代。
令人惊讶的是，已发现本发明的化合物为雌激素受体的配体。因此，所述化合物具有用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的病症的用途。
具体实施方式
本发明的化合物可含有手性(不对称)中心或所述分子作为一个整体可以是手性的。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物含有可作为(E)或(Z)肟异构体存在的肟基团。单独的(E)和(Z)肟异构体及其混合物在本发明的范围之内。在整个说明书中，如果所述肟结构用波浪线键表示时，说明存在单一异构体但立体化学未知，或说明存在两种异构体的混合物。
本发明提供了作为雌激素受体配体的化合物。本文中使用的术语“雌激素受体配体”意在涵盖与雌激素受体结合的任意部分。所述配体可用作激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。所述配体可以是对ERβ有选择性的或显示出混合的ERα和ERβ活性。例如，所述配体可用作ERβ的激动剂或部分激动剂并用作ERα的拮抗剂或部分拮抗剂。本发明的化合物优选为显示对ERβ有选择激动作用的雌激素受体配体。
在一个实施方案中，在下文中称为实施方案R1(A)，R1代表任选取代的5至10元杂环基，其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
在另一个实施方案中，下文称为实施方案R1(B)，R1代表任选取代的苯基或萘基基团，其中当所述苯基或萘基基团被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。在实施方案R1(B)中，优选R1代表任选取代的苯基基团。
在另一个实施方案中，在下文中称为实施方案R1(C)，R1代表任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-6环烯基基团，其中当所述C3-8环烷基或C5-6环烯基基团被取代时，其被1、2或3个选自下列的取代基所取代：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、由最高达3个卤原子取代的C1-5烷基、-CO-C1-5烷基和卤素。
在另一个实施方案中，在下文中称为实施方案R1(D)，R1代表任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基或C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述基团的苯基部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
当R1代表C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基或三卤代C2-8烯基基团时，这可以例如是C2-6烯基、卤代C2-6烯基、二卤代C2-6烯基或三卤代C2-6烯基基团。当R1代表C3-8环烷基基团时，这可以例如是C3-6环烷基基团。当R1代表C3-8环烷基C1-4烯基基团时，这可以例如是C3-6环烷基C1-4烯基基团。当R1代表C5-6环烯基基团时，这可以例如是环戊烯基基团。
当R1代表杂环基基团时，所述杂环基基团可以是饱和或不饱和的且可含有一个或多个O、N和/或S原子。合适的杂环基基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、吗啉基、苯并呋喃基、喹啉基、二噁唑基、苯并咪唑基和哌啶基。在一个优选实施方案中，所述杂环基基团是6元的或特别是5元的；其可以是不饱和的、特别是芳族的，或饱和的。呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基和吡啶基是优选的杂环基基团，异噁唑基、异噻唑基、吡啶基和吡咯烷基是特别优选的基团。在另一个实施方案中，所述杂环基基团可以是9或10元的，例如其可以是苯并呋喃基、二噁唑基或苯并咪唑基基团。杂环基基团R1可包括1至5个取代基，例如1至3个，特别是1或2个取代基。优选的取代基选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选的取代基选自卤素、氰基、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)、-C(O)C1-4烷基，和RA优选代表氢原子或C1-4烷基基团的ORA。又更优选的取代基选自卤素、氰基、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)和三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)。特别优选的取代基选自卤素、氰基和C1-4烷基(特别是甲基或乙基)，特别是卤素和C1-4烷基(特别是甲基或乙基)。在一个优选的实施方案中，R1为异噁唑基、异噻唑基、吡啶基或吡咯烷基，其任选地由最高达3个(例如1或2个)独立地选自卤原子和甲基和乙基基团的取代基取代。在另一个实施方案中，R1为由两个甲基基团取代的5元的芳族杂环基基团。当所述基团仅含有一个环杂原子时，也可存在其他取代基，例如卤原子。
苯基、萘基或苯基C2-4烯基基团R1可包括1至5个取代基，例如1至3个，特别是1至2个取代基。苯基、萘基或苯基C2-4烯基基团R1的优选取代基包括上述用于杂环基基团R1的那些。
苯基、萘基或苯基C2-4烯基基团R1的其他优选取代基选自ORA、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选的取代基选自卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、C2-4烯基(特别是乙烯基)、C2-4炔基(特别是乙炔基)、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)，和RA优选代表卤原子、C1-4烷基基团或三卤代C1-4烷基基团的ORA。又更优选的取代基选自卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、C2-4烯基(特别是乙烯基)、C2-4炔基(特别是乙炔基)、三氟甲基，和RA代表氢、甲基、乙基或三氟甲基的ORA。特别优选的取代基选自氢(特别是氟或氯)、甲基、甲氧基和三氟甲基。
优选地，R1选自任选取代的5至10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、C2卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基或苯基或萘基基团或基团的部分被取代时，其被1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基，且其中当所述C5-6环烯基基团被取代时，其由选自卤原子和甲基基团的1或2个取代基所取代(在下文中称为实施方案R1(E))。更优选地，R1选自任选取代的5-10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C2-4烯基、环戊烯基、C2-8烯基和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基或苯基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。又更优选地，R1选自任选取代的5-10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C2-4烯基、环戊烯基和C2-6烯基，其中当所述杂环基或苯基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、卤素、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基(在下文中称为实施方案R1(F))。
在一个优选的实施方案中，在下文中称为实施方案R1(G)，R1代表任选取代的5-10元杂环基(例如任选取代的5或6元杂环基，例如吡啶基、吡咯烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噻吩基或呋喃基基团，特别是异噁唑基、异噻唑基、吡啶基或吡咯烷基基团，或任选取代的9或10元杂环基，如苯并呋喃基、二噁唑基或苯并咪唑基基团)，且其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和三卤代C1-4烷基，且各RA代表氢或C1-4烷基。在该实施方案中，R1可例如代表5元芳族杂环基基团(例如异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噻吩基或呋喃基基团)，其由两个甲基基团所取代。在一个特别优选的实施方案中，R1代表异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或吡咯烷基，其任选地被最高达3个(例如1或2个)独立地选自卤原子和甲基和乙基基团的取代基所取代(在下文中称为实施方案R1(H))。在一个替代的实施方案中，R1可包括3，5-二甲基异噁唑-4-基、3，5-二甲基异噻唑-4-基、2-氟-3，5-二甲基-呋喃-4-基、3，5-二甲基-呋喃-4-基或3，5-二甲基-噻吩-4-基。
在一个替代的优选实施方案中，R1代表任选取代的苯基基团，其中当所述苯基基团被取代时，其由1至5个取代基、更优选1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。在该实施方案中，更优选地R1代表任选取代的苯基基团，其中当所述苯基基团被取代时，其被1至5个取代基、更优选1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、C2-4烯基(特别是乙烯基)、C2-4炔基(特别是乙炔基)、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)，和RA优选代表氢原子、C1-4烷基基团或三卤代C1-4烷基基团的ORA。最优选地，R1代表任选取代的苯基基团，其中当所述苯基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、C2-4烯基(特别是乙烯基)、C2-4炔基(特别是乙炔基)、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)，和RA优选代表氢原子、C1-4烷基基团或三卤代C1-4烷基基团的ORA(在下文中称为实施方案R1(I))。
在一个特别优选的实施方案中，在下文中称为实施方案R1(J)，R1代表苯基基团，其任选地由1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、C2-4烯基(特别是乙烯基)、C2-4炔基(特别是乙炔基)、三氟甲基，和RA代表氢、甲基、乙基或三氟甲基的ORA。
在一个实施方案中，R1代表任选取代的萘基基团，其中所述任选的取代基和优选的取代基如上述任选取代的苯基基团所给出的(下文称为实施方案R1(K))。
在一个实施方案中，R1代表任选取代的苯基C2-4烯基基团，其中在所述苯基部分上的任选的取代基和优选的取代基如上述任选取代的苯基基团所给出的(在下文中称为实施方案R1(L))。
在一个实施方案中，R1代表C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基或C3-8环烷基C2-4烯基基团(在下文中称为实施方案R1(M))。
在一个实施方案中，R1代表环戊烯基基团(下文称为实施方案R1(N))。
在一个实施方案中，下文称为实施方案R2(A)，R2选自-C(NH2)=N-OH、-C(O)N(RC)2、氰基、-CHO、-CH=N-OH、-C(O)NH-OH、-C(CO2H)=N-OH、-C(O-C1-4烷基)=NH、-C(NH2)=N-NH2、-C(O)-C(O)-NH2、-CH2NH-CONH2、C1-6烷基-NH2、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(O)NH2、-N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、N(OH)2、-S-CN、-S-C(NH2)=NH、-S-C(NH2)=N-OH、氰基C1-6烷基和任选取代的含有1至3个氮原子的5至6元杂环基；其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。优选地，R2代表-C(NH2)=N-OH、-C(O)NH2、氰基、-CHO、-CH=N-OH、C1-6烷基-NH2，或任选取代的含有1至3个氮原子的5至6元杂环基(在下文中称为实施方案R2(B))。更优选地，R2代表C(NH2)=N-OH、-C(O)NH2、氰基、-CH=N-OH或任选取代的含有1至2个氮原子的5元杂环基，如任选取代的吡咯基或吡唑基基团，特别是未取代的吡唑基(在下文中称为实施方案R2(C))。最优选地，R2代表-C(NH2)=N-OH、-C(O)NH2、-CH=N-OH或氰基(在下文中称为实施方案R2(D))。
R2的上述优选实施方案(特别是实施方案R2A、R2B、R2C和R2D)可与任意所述具体实施方案一起存在，例如实施方案R1A至R1N的任意一个，且特别是以上提及的R1的实施方案R1A、R1b、R1C和R1D的任意一个。
在一个实施方案中，在下文中称为实施方案R3(A)，R3优选选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、任选取代的苯基和任选取代的苯基C1-4烷基，其中当所述苯基基团或基团的部分被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。在该实施方案中，更优选地，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基和苯基C1-4烷基(在下文中称为实施方案R3(B))。在该实施方案中，R3最优选地代表氢、卤素(特别是氯或溴)、C1-6烷基、C2-6烯基、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)、苯基或苯基C1-2烷基(在下文中称为实施方案R3(C))。例如，R3可代表氢、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、苯基或苯基C1-2烷基；特别是氢、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基或三氟甲基(在下文中称为实施方案R3(D))。
在一个替代的实施方案中，R3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-4烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂环基C1-4烷基，其中当所述苯基或杂环基基团或基团的部分被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。在该实施方案中，R3优选选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、任选取代的苯基和任选取代的苯基C1-4烷基，其中当所述苯基基团或基团的部分被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。在该实施方案中，R3更优选地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基和苯基C1-4烷基。最优选地，R3代表卤素(特别是氯或溴)、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)、苯基或苯基C1-2烷基。例如，R3可代表氯、溴、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、三氟甲基、苯基或苯基C1-2烷基；特别是氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基或三氟甲基。
R3的上述优选实施方案(特别是实施方案R3A、R3B、R3C和R3D)可与任意上述提及的R1和/或R2的具体实施方案一起存在。
优选地，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基和三卤代C1-6烷基(在下文中称为实施方案R4(A))。更优选地，R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基(特别是三氟甲基)(在下文中称为实施方案R4(B))。最优选地，R4选自氢、卤素和C1-4烷基(在下文中称为实施方案R4(C))。
R4的上述优选实施方案(特别是实施方案R4A、R4B和R4C)可与任意上述提及的R1和/或R2和/或R3的具体实施方案一起存在。
在一个实施方案中，当R3代表氢时，R4选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
优选地，R7代表ORA，其中RA代表氢或C1-4烷基，例如乙基或甲基(在下文中称为实施方案R7(A))。更优选地，R7代表OH(在下文中称为实施方案R7(B))。在实施方案R7(A)和R7(B)中，每个R5、R6、R8和R9优选独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选地，每个R5、R6、R8和R9独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。又更优选地，每个R5、R6、R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基)、卤代C1-4烷基(例如氯甲基或氟甲基)、二卤代C1-4烷基(例如二氯甲基或二氟甲基)和三卤代C1-4烷基(例如三氯甲基或三氟甲基)。仍更优选地，每个R5、R6、R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-4烷基(例如甲基或乙基)和三卤代C1-4烷基(例如三氯甲基或三氟甲基)。在一个实施方案中，每个R5、R6、R8和R9独立地代表甲基、三氟甲基或特别是氢或卤素(特别是氟)。仍更优选地，每个R5、R6、R8和R9独立地选自氢和卤素。在一个优选实施方案中，每个R5、R6、R8和R9代表氢。在一个替代的优选实施方案中，R5和R6中的一个代表氟，而R5、R6、R8和R9中其余基团代表氢。R6和R5、R6、R8和R9的上述优选实施方案可与R1和/或R2、R3和/或R4的任意上述具体实施方案一起存在。
在本发明的另一方面，(在下文中称为实施方案R6/7(A))R6和R7和与其连接的原子一起优选形成任选地含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5、6或7元环状基团，所述5、6或7元环状基团任选地由选自下列的多个基团中的一个所取代：ORA、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选地，R6和R7和与其连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O和N的杂原子的5、6或7元环状基团，特别是5或6元环状基团，所述5、6或7元环状基团任选地由选自下列的多个基团中的一个所取代：OH、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基(在下文中称为实施方案R6/7(B))。最优选地，R6和R7和与其连接的原子一起形成任选地含有一个或两个选自O和N的杂原子的5元环状基团，所述5元环状基团任选地由选自下列的多个基团中的一个所取代：OH、氰基、甲基和三氟甲基(在下文中称为实施方案R6/7(C))。在这方面，优选地，每个R5、R8和R9独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选地，每个R5、R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基)、卤代C1-4烷基(例如氯甲基或氟甲基)、二卤代C1-4烷基(例如二氯甲基或二氟甲基)和三卤代C1-4烷基(例如三氯甲基或三氟甲基)。最优选地，每个R5、R8和R9独立地选自氢、卤素、甲基和三氟甲基，特别是氢和卤素(在下文中称为实施方案R6/7(D))。
R6/7和R5、R8和R9的上述优选实施方案可与R1和/或R2、R3和/或R4的任意上述具体实施方案一起存在。
每个RA优选独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。更优选地，每个RA独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基。最优选地，每个RA独立地代表氢或C1-4烷基，又更优选地为氢、甲基或乙基，特别是氢或甲基。
每个RB优选独立地选自氢和C1-6烷基。在一个优选的实施方案中，每个RB为C1-4烷基。在另一实施方案中，每个RB优选选自氢或C1-4烷基，更优选氢和C1-3烷基，特别是甲基或乙基。在一个优选的实施方案中，每个RB为氢。
每个RC优选独立地选自氢和C1-4烷基，特别是甲基。
每个RD优选独立地选自氢和C1-4烷基，特别是甲基。
每个RE优选独立地选自氢和C1-4烷基，特别是甲基。
特别优选的化合物的子基团是这些基团：其中R1是R1A、R1B、R1C和R1D中的一个，连同R2A、R2B、R2C和R2D中的一个、特别是R2D，和R6A和R7B中的一个、特别是R7B。因此，特别优选的化合物的子基团是这些基团：其中R1是R1A、R1B、R1C和R1D中的一个，连同R2D，和R7B。
式(I)的化合物包括但不限于在本文的实施例中具体提及的化合物，包括其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或其盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。
在实施例的化合物中，所述化合物的名称由ACD Labs8.0/nameprogram，version8.05根据IUPAC和/或根据ISIS DRAW Autonom2000和/或ChemBioDraw Ultra version12.02产生。
取决于式(I)的化合物中存在的取代基，所述化合物可形成酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐。在药物中适用的式(I)的化合物的盐为这些盐：其中反离子为药学上可接受的。然而，具有非药学上可接受的反离子的盐在本发明的范围之内，例如，在式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和具有生理功能的衍生物的制备中用作中间体。术语“具有生理功能的衍生物”意指例如通过在体内转化，与式(I)的游离化合物具有相同生理功能的式(I)的化合物的化学衍生物。酯、酰胺和氨基甲酸酯是具有生理功能的衍生物的实例。
本发明的合适的盐包括与有机或无机酸或碱形成的那些。具体而言，根据本发明，与酸形成的合适的盐包括与下列酸形成的那些盐：无机酸，强有机羧酸，如未取代或取代(例如由卤素取代)的1至4个碳原子的烷基羧酸，例如饱和或不饱和的二元羧酸，如羟基羧酸，如氨基酸，或有机磺酸，如未取代或取代(例如由卤素取代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的那些。其他酸，如草酸，虽然自身不是药学上可接受的，但在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的过程中可用作中间体。
药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钾盐或钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，和与有机碱形成的盐，所述有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺(glucomine)、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-低级烷基胺、二-低级烷基胺或三-低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲丙胺)，或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外，可形成相应的内盐。
式(I)的化合物可具有转化成酯、酰胺或氨基甲酸酯的合适的基团。因此，由式I的化合物中的酸基团形成的常见的酯基团和酰胺基团包括-COORG、-CONRG 2、-SO2ORG或-SO2N(RG)2，而由式(I)的化合物中的-OH或-NHRG基团形成的常见的酯基团、酰胺基团和氨基甲酸酯基团包括-OC(O)RG、-NRGC(O)RG、-NRGCO2RG、-OSO2RG和-NRGSO2RG，其中RG选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、二卤代C1-8烷基、三卤代C1-8烷基、苯基和苯基C1-4烷基；更优选RG选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基。
有机化学领域的技术人员应理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，所述有机化合物在这些溶剂中进行反应或从中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。当所述药物物质在晶格中以化学计量或非化学计量的量结合溶剂(如水)时，存在溶剂合物，如水合物。针对水合物的存在，对药物物质进行常规性地筛选，这是因为可在所述药物制造过程的任何阶段或所述药物物质或剂型的储存中遇到这些水合物。溶剂合物描述于S.Byrn et al，Pharmaceutical Research12(7)，1995，954-954，and Water-Insoluble DrugFormulation，2nd ed.R.Liu，CRC Press，第553页，其以引用的方式并入本说明书中。因此，技术人员应理解，式(I)的化合物及其酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐可因此以溶剂合物的形式存在。在药物中适用的式(I)的化合物的溶剂合物是在其中所结合的溶剂为药学上可接受的那些溶剂合物。例如，水合物是药学上可接受的溶剂合物的实例。然而，具有非药学上可接受的所结合的溶剂的溶剂合物可在式(I)的化合物及其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐的制备中用作中间体。
在给予接受者后即能转化成如上所述的式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物的化合物称为“前药”。前药可例如在体内转化(例如在血液中水解)成其具有药效的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，卷14，the A.C.S.Symposium Series(1976)；“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编，Elsevier，1985；和Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，其以引用的方式并入本说明书中。
除非在具体情况中另外限制，下列定义适用于在本说明书中所使用的术语。
如在本文中所使用的，术语“烷基”意指直链和支链饱和烃基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基基团。在非支链烷基基团中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基基团。在支链烷基基团中，可以提及叔丁基、异丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基基团。
如在本文中所使用的，术语“烷氧基”意指O-烷基基团，其中“烷基”如上所述使用。烷氧基基团的实例包括甲氧基和乙氧基基团。其他实例包括丙氧基和丁氧基。
如在本文中所使用的，术语“烯基”意指具有至少一个碳碳双键的直链和支链不饱和烃基团。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。优选的烯基基团包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和丁-2-烯基。
如在本文中所使用的，术语“炔基”意指具有至少一个碳碳三键的直链和支链不饱和烃基团。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选的炔基基团包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
如在本文中所使用的，术语“环烷基”意指环体系中的饱和基团。环烷基基团可以是单环或双环。双环基团可例如是稠合的或桥连的。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基和环戊基。单环环烷基基团的其他实例为环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基基团的实例包括双环[2.2.1]庚-2-基。优选地，所述环烷基基团为单环。
如在本文中所使用的，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。特别优选氟、氯和溴。
如在本文中所使用的，术语“卤代烷基”意指具有一个卤素取代基的烷基基团，术语“烷基”和“卤素”应理解为具有上述含义。类似地，术语“二卤代烷基”意指具有两个卤素取代基的烷基基团，且术语“三卤代烷基”意指具有三个卤素取代基的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、氟丙基和氟丁基基团；二卤代烷基基团的实例包括二氟甲基和二氟乙基基团；三卤代烷基基团的实例包括三氟甲基和三氟乙基基团。
如在本文中所使用的，术语“杂环基”意指芳族或非芳族的碳原子环状基团，其中所述碳原子中的1至3个由一个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子替代。杂环基基团可例如是单环或双环。在双环杂环基基团中，在每个环中或仅在一个环中可存在一个或多个杂原子。杂原子可以是S、O或N，且优选O或N。含有合适的氮原子的杂环基基团包括相应的N氧化物。
单环非芳族杂环基基团(又称为单环杂环烷基环)的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。
其中环之一为非芳族的双环杂环基基团的实例包括二氢苯并呋喃基、2，3-二氢化茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂环庚烷基。
单环芳族杂环基基团(又称为单环杂芳基基团)的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基，优选的单环芳族杂环基基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基。
双环芳族杂环基基团(又称为双环杂芳基基团)的实例包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、噁唑基[4，5-b]吡啶二基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基和苯并噁唑。
优选的杂环基基团的实例包括哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基。优选的杂环基基团还包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基和咪唑基。
如在本文中所使用的，术语“环烷基烷基”意指通过烷基基团连接的环烷基-烷基基团，“环烷基”和“烷基”应理解为具有上文列出的含义。
如上所述，本发明的化合物具有雌激素受体配体的活性。本发明的化合物具有雌激素受体调节剂的活性，且可以是所述雌激素受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。本发明特别优选的化合物具有ERβ的激动剂或部分激动剂的活性。该类型的优选化合物为所述雌激素受体β(ERβ)的选择性激动剂。
本发明还提供了本发明的化合物，或包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体的组合物，用作药剂。
本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物可因此用于治疗与雌激素受体活性相关的疾病或障碍。具体而言，作为所述雌激素受体的激动剂或部分激动剂的本发明的化合物可用于治疗所述雌激素受体的选择性激动剂或部分激动剂适用的疾病或障碍。作为所述雌激素受体的拮抗剂或部分拮抗剂的本发明的化合物可用于治疗所述雌激素受体的选择性拮抗剂或部分拮抗剂适用的疾病或障碍。
激动剂或部分激动剂适用的临床病症包括但不限于骨质流失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管疾病、认知功能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男子女性型乳房(gynecomastia)、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性，和肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌，淋巴瘤和/或与雌激素功能相关的疾病。
本发明的化合物特别应用于治疗或预防下列疾病：骨质流失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻微认知损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、经前综合症、躁郁症、痴呆、强迫性行为、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听觉障碍、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊椎损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和名为胆管细胞型肝癌的胆管癌形式。本发明的化合物还特别应用于治疗或预防下列疾病：良性前列腺增生、下泌尿道综合症、膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合症、阴道萎缩、伤口愈合、慢性疼痛、败血症、炎症和神经性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤(B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、动脉粥样硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、间皮瘤、胆囊癌和肝外胆管细胞型肝癌。
优选地，本发明的化合物应用于治疗或预防下列疾病：骨质流失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁症、产后抑郁症、经前综合症、躁郁症、痴呆、强迫性行为、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听觉障碍、脊椎损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、名为胆管细胞型肝癌的胆管癌形式、良性前列腺增生、下泌尿道综合症、膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合症、阴道萎缩、伤口愈合、慢性疼痛、败血症、炎性和神经性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤、动脉粥样硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、间皮瘤、胆囊癌和肝外胆管细胞型肝癌。
结合已知诱导血管舒缩症的药物，本发明的化合物具有如下用途：结合SERM(如他莫昔芬)，用于治疗乳腺癌；结合雷洛昔芬，用于治疗和/或预防骨质疏松症，从而缓解SERM诱导的血管舒缩症；结合芳香酶抑制剂，用于治疗乳腺癌或子宫内膜异位，从而缓解芳香酶抑制剂诱导的血管舒缩症；和在经受雄激素阻断治疗的男性前列腺癌患者中的用途。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物特别应用于治疗或预防抑郁、围绝经期抑郁症、产后抑郁症、经前综合症和躁郁症。
治疗和预防男性热潮红优选针对已因为前列腺癌的治疗而剥夺雄激素的患者。
短语“抑郁”包括但不限于，重度抑郁症、情绪障碍、双向情感障碍、循环性情绪障碍、由于一般医疗状况引起的心境障碍、物质诱导的情绪混乱、季节性情绪失调(SAD)、产后抑郁症和经前焦虑症。
本发明还提供了用于治疗或预防与哺乳动物中的雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物。由可通过本发明的方法治疗的雌激素受体介导的临床病症优选为上述的那些。
本发明还提供了本发明的化合物用于制造治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的药剂的用途。可通过本发明的方法治疗的雌激素受体介导的临床病症优选为上述的那些。
当然，达到治疗效果所需的活性成分的量随具体化合物、给药途径、接受治疗的受试者(包括受试者的类型、种族、年龄、体重、性别和医疗状况和受试者的肾和肝功能)和正在治疗的具体障碍或疾病及其严重程度而变化。普通医师、兽医或临床医生可容易地确定和开取预防、对抗或阻止所述病症的进展的有效量。
当用于指示的效果时，本发明对于成年人的口服剂量将在约每天每千克体重0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天之间的范围内、优选每天每千克体重0.01mg(mg/kg/天)至10mg/kg/天、最优选0.1至5.0mg/kg/天。用于口服给药，所述组合物优选以离散单元提供的片剂形式或其他呈现形式提供，所述离散单元含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分，用于根据症状调整待治疗患者的剂量。药剂通常含有约0.01mg至约500mg的所述活性成分，优选约1mg至约100mg的活性成分。在静脉注射中，最优选的剂量为在恒速输注过程中约0.1mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟范围内。有利的是，本发明的化合物可以单一日剂量给予，或者总日剂量可以每天两次、三次或四次的分剂量给予。此外，本发明的优选化合物可以局部应用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药或者应用本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂形式通过经皮途径给药。以经皮送递系统形式给药时，所述剂量给药当然应在整个剂量方案中为持续给药，而不是间断性给药。
虽然可单独给予活性成分，但优选其以药物制剂或组合物的形式存在。因此，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”材料)的药物制剂或组合物。本发明的药物组合物可采取如下所述的药物制剂的形式。
本发明的药物制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内[推注或输注]和关节内)、吸入(包括可由各种类型的计量剂量的加压气溶胶产生的微粒粉剂或气雾剂)、喷雾器或吹入器、直肠、腹膜内和局部(包括真皮、颊、舌下和眼内)给药的那些，但是最适合的途径可取决于例如接受者的病症和疾病。
所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并可通过药学领域熟知的任意方法制备。所有方法均包括使所述活性成分与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂如下制备：将所述活性成分均匀且紧密地引入液体载体或磨碎的固体载体或两者中，随后，如果需要，使产物成型为所需制剂。
适于口服给药的本发明的制剂可作为离散单元，如各自含有预定量所述活性成分的胶囊、扁胶囊、丸剂或片剂；作为粉剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，例如酏剂、酊剂、悬浮剂或糖浆剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分还可作为丸剂、冲剂或糊剂存在。
片剂可任选地用一种或多种辅助成分通过压缩或模塑而制成。压缩的片剂可通过如下制备：在合适的机器中，压缩自由流动形式(如粉末或颗粒剂)的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可通过如下制备：在合适的机器中，模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。所述片剂可任选地包衣或印痕并可配制以提供缓释或控释其中所述活性成分。本发明的化合物可例如以适于即释或缓释的形式给予。即释或缓释可通过使用包含本发明的化合物的合适的药物组合物实现，或特别地，在缓释的情况下，通过使用如皮下移植物或渗透泵等装置实现。本发明的化合物还可以脂质体形式给予。
用于口服给药的示例性组合物包括悬浮剂，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂(如本领域已知的那些)；和即释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂(如本领域已知的那些)。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。式(I)的化合物还可由舌下给药和/或口腔含化给药通过口腔而递送。模塑片剂、压缩片剂或冷冻干燥片剂为可以使用的示例性形式。示例性组合物包括由本发明的化合物与速溶稀释剂(如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)配制的那些。在所述制剂中还可包含有高分子量赋形剂，如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。所述制剂还可包括有助于粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)，和控释剂，如丙烯酸共聚物(例如Carbopol934)。为了方便制造和使用，还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。针对液体形式的口服给药，口服药物组分可与任意口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(如乙醇、丙三醇、水等)结合。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统(如小单层脂囊、大单层脂囊和多层脂囊)的形式给予。脂质体可由各种磷脂、1，2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。
用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(使制剂与预期接受者的血液等压)；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在临用之前仅需要加入无菌液体载体，例如生理盐水或注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒的、可不经肠道接收的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液、等渗氯化钠溶液，或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单脂或双油二脂，和脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用于鼻腔给药、喷雾剂给药或吸入给药的示例性组合物包括生理盐水形式的溶液，其可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂(如本领域已知的那些)。
用于直肠给药的制剂可与常规载体(如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇)一起作为栓剂存在。所述载体在常温下通常为固体，但在直肠腔内液化和/或溶解，从而释放药物。
用于口腔局部(例如颊或舌下)给药的制剂包括在调味剂基质(如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中包含所述活性成分的锭剂和在基质(如明胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含所述活性成分的锭剂。用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，如Plastibase(用聚乙烯胶化的矿物油)。
优选的单剂量制剂是如上文所述含有有效量或其合适级分的所述活性成分的那些。
应理解，除了以上特别提及的成分，本发明的制剂可包括本领域常见的与所述制剂类型有关的其他试剂，例如适用于口服给药的制剂可包括调味剂。
本发明的化合物在药剂中既可用作唯一的活性成分，也可与一种或多种其他治疗剂结合使用。因此，本发明还提供了与其他治疗剂同时、序贯或单独给药的本发明的化合物。所述其他治疗剂可以是本发明的其他化合物，或者其可以是不同的治疗剂，例如抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、用于预防或治疗骨质疏松的试剂、用于预防或治疗癌症的试剂或其他药学活性物质。例如，本发明的化合物可与有效量的其他试剂结合而有效地给予，其他试剂如抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可与有效量的抗抑郁剂结合而有效地给予。抗抑郁剂的非限制性实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、选择性血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂(TCA)、多巴胺再摄取抑制剂(DRI)、类鸦片、选择性血清素再摄取促进剂、四环抗抑郁剂、单胺氧化酶的可逆抑制剂、褪黑激素激动剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、5HT1α受体激动剂和拮抗剂、锂和非典型抗精神病剂。SSRI类抗抑郁剂的实例包括氟西汀(Fluoxetine)和舍曲林(Sertraline)；SNRI类抗抑郁剂的实例包括文拉法辛(Venlafaxine)、西酞普兰(Citalopram)、帕罗西汀(Paroxetine)、艾司西酞普兰(Escitalopram)、氟伏沙明(Fluvoxamine)；SNRI类抗抑郁剂的实例包括度洛西汀(Duloxetine)；DRI和NRI类抗抑郁剂的实例包括丁氨苯丙酮(Bupropion)；TCA类抗抑郁剂的实例包括阿米替林(Amitriptyline)和度硫平(Dothiepin(Dosulepin))。非典型抗精神病药物的实例包括：氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、奎硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)和多巴胺部分激动剂。抗焦虑药物的非限制性实例包括苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物。苯二氮卓类药物的实例包括劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)和地西泮(diazepam)。非苯二氮卓类药物的实例包括丁螺环酮(Buspirone
Figure BDA0000486787510000231
)、巴比妥类药物和甲丙氨酯。这些其他抗抑郁剂中的一种或多种可组合使用。
抗癌试剂的实例包括在乳腺癌的治疗中使用的它莫西芬或芳香酶抑制剂。
在热潮红受具体治疗而诱导的情况下，本发明的化合物可与所述治疗的试剂一起用于联合治疗。所述联合治疗的非限制性实例包括：本发明的化合物与乳腺癌治疗的它莫昔芬联合、本发明的化合物与乳腺癌治疗的芳香酶抑制剂联合，或本发明的化合物与骨质疏松治疗的雷洛昔芬联合。
上述有机二膦酸盐的非限制性实例包括阿仑膦酸盐(adendronate)、氯膦酸盐、依替膦酸盐(etidronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、因卡磷酸盐(incadronate)、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、吡膦酸盐(piridronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、唑来膦酸盐(zoledronate)，其药学上可接受的盐或酯及其混合物。优选的有机二膦酸盐包括阿仑膦酸盐及其药学上可接受的盐和混合物。最优选阿仑膦酸单钠三水合物。
二膦酸盐的精确剂量将随给药方案、选择的具体二膦酸盐的口服效能、哺乳动物或人的年龄、体型、性别和身体状况、待治疗的障碍的性质和严重程度和其他相关的医学和生理因素而变化。因此，不能提前指定精确的药学有效量，但可由护理者或临床医师容易地测定。合适的量可通过常规实验由动物模型和人类临床研究确定。通常，选择合适的二膦酸盐的量，从而获得骨再吸收抑制效应，即给予骨再吸收抑制量的二膦酸盐。对于人来说，双膦酸盐的有效口服剂量通常为约1.5至约6000μg/kg体重且优选约10至约2000μg/kg体重。
对于包含阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物的人的口服组合物，单剂量通常包含约8.75mg至约140mg的阿仑膦酸盐化合物，以上基于活性阿仑膦酸重量，即基于相应的酸。
本发明的化合物可与其他用于治疗雌激素介导的病状的试剂组合使用。所述组合的单个组分可在治疗过程中的不同时间分别给予或以分开的形式或单一组合的形式同时给予。因此，本发明应理解为包含同时治疗或交替治疗的所有所述方案，且术语“给药”相应地按此解释。应理解本发明的化合物与其他用于治疗雌激素介导的病状的试剂的组合的范围原则上包括含有用于治疗与雌激素功能相关的障碍的任意药物组合物的任意组合。
当与本发明的化合物结合使用时，上述其他治疗剂可以例如在Physicians′Desk Reference(PDR)中指示的那些量使用，或由本领域普通技术人员另行确定。
在本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂结合使用(同时或序贯)的情况下，优选下列结合比例和剂量范围：
当与抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂或有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂结合时，式(I)的化合物与添加剂使用的重量比可以在约10∶1至约1∶10范围内。
如上所述的本发明的化合物(任选地以标记的形式)还可用作诊断试剂，所述诊断试剂用于与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的诊断。例如，所述化合物可被放射性标记。
如上所述的本发明的化合物(任选地以标记的形式)还可在识别所述雌激素受体的配体的方法中用作参照化合物(即发现所述雌激素受体的其他激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂)。因此，本发明提供了识别雌激素受体配体的方法，包括本发明的化合物或标记形式的本发明的化合物作为参照化合物的用途。例如，所述方法可包含竞争结合实验，其中本发明的化合物与所述雌激素受体的结合由于另一具有雌激素受体结合特征(例如比正在讨论的本发明的化合物具有更强的雌激素受体结合特征)的化合物的存在而减少。
本领域任何技术人员均可设计出本发明化合物的多种合成路线且下述可能的合成路线不限制本发明。文献中存在许多用于合成联苯的方法，例如：Metal-catalyzed Cross-coupling reactions，A.Meijere，F.Diederich，2004；N.Miyaura et al，Chem.Rev.，1995，7，2457-2483；D.Lesuisse等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1709-1712；C.Yan etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，12，2553-2570；WO2009/130434和WO2006/105442。许多可能的合成路线示意性地示出如下。如果合适，任何最初产生的本发明的化合物可通过已知的方法转化成本发明的另一化合物。
通用方法I
Figure BDA0000486787510000261
如在上述反应方案中所示的通用方法I用于合成在通用方法II-VI中使用的中间体。可应用于合成所述中间体的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于中间体A和B中。
通用方法II
Figure BDA0000486787510000262
在上述反应方案中示出的通用方法II用于下列实施例的合成：1-14、85和103-105、297、298、300-303、312-318、320、321、328、343、344、346和352-360。可应用于合成这些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例1和328中。
通用方法III
Figure BDA0000486787510000271
在上述反应方案中示出的通用方法III用于下列实施例的合成：15-49、59-66、72、75-84、86-91、93-102、106-116、122-296、304-309和322-327。可应用于合成这些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例15-18、59、61、72、277、284、287-289、322、326和327中。
通用方法IV
Figure BDA0000486787510000281
在上述反应方案中示出的通用方法IV用于下列实施例的合成：50-58、299、310、329-342、345、347、348和350。可应用于合成这些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例50和51中。
通用方法V
Figure BDA0000486787510000282
在上述反应方案中示出的通用方法V用于下列实施例的合成：67-71和119-121。可应用于合成那些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例67中。
通用方法VI
在上述反应方案中示出的通用方法VI用于下列实施例的合成：73和92。可应用于合成那些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例73中。
通用方法VII
Figure BDA0000486787510000301
在上述反应方案中示出的通用方法VII用于下列实施例的合成：74、117和118。可应用于合成那些实施例的最终化合物的通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例74中。
中间体A的合成
Figure BDA0000486787510000302
方案1
步骤(a)：在氮气下，将2-氨基-5-溴苯甲腈(25mg，0.13mmol)、丙基硼酸(78.08mg，0.89mmol)、Pd(OAc)2(5.70mg，0.03mmol)、RuPhos(23.68mg，0.05mmol)和K2CO3(87.68mg，0.63mmol)在甲苯/水(2mL，10∶1)中混合。将反应混合物在140℃下微波加热20分钟，冷却至室温并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(10-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到17.1mg呈淡黄色油状物的2-氨基-5-丙基苯甲腈。
步骤(b)：将2-氨基-5-丙基苯甲腈(71.4mg，0.45mmol)溶解在EtOH(3mL)中。加入碘(113.11mg，0.45mmol)和AgSO4(138.95mg，0.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，随后通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(5∶95)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到99.7mg呈稻草色固体的2-氨基-3-碘-5-丙基苯甲腈。
中间体B的合成
Figure BDA0000486787510000311
方案2
步骤(a)：将2-氨基-4-氯苯甲腈(765mg，5.01mmol)溶解在DCM(10mL)中并在0℃加入NBS(1160mg，6.52mmol)。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂并用DCM作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到750mg的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲腈。
步骤(b)：在氮气下，将2-氨基-5-溴-4-氯苯甲腈(212mg，0.92mmol)、丙基硼酸(80.5mg，0.92mmol)、Pd(OAc)2(10.3mg，0.05mmol)、RuPhos(42.7mg，0.09mmol)和K2CO3(633mg，4.6mmol)在甲苯/水(3mL，10∶1)中混合。反应混合物在120℃下微波加热20分钟。加入H2O并用DCM和EtOAc萃取水性混合物。合并的有机相通过分相器过滤并在减压下蒸发溶剂。在制备型HPLC上纯化粗产物。得到100mg的2-氨基-4-氯-5-丙基苯甲腈。
步骤(c)：将2-氨基-4-氯-5-丙基苯甲腈(100mg，0.51mmol)溶解在HOAc(3.6mL)中并加入NBS(91.4mg，0.51mmol)。混合物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到117mg的2-氨基-3-溴-4-氯-5-丙基苯甲腈。
中间体C的合成
方案3
步骤(a)：在氮气下，将2-溴-6-碘-4-(三氟甲氧基)苯胺(300mg，0.79mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(131mg，0.86mmol)、PdCl2(PPh3)2(27.6mg，0.04mmol)和K2CO3(434mg，3.14mmol)在DME/EtOH/H2O(10mL，4∶1∶1)中混合。反应混合物在130℃下微波加热20分钟。浓缩溶剂，将残余物溶解在EtOAc中并通过二氧化硅塞过滤。用EtOAc/正庚烷(2.5-5％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到199mg白色固体状的3-溴-4′-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-2-胺。
步骤(b)：在氮气下，将3-溴-4′-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-2-胺(199mg，0.55mmol)和CuCN(54.1mg，0.60mmol)在NMP(1mL)中混合。反应混合物在175℃下微波加热30分钟，随后在180℃下微波加热75分钟。加入EtOAc(10mL)并用NH3OH(25％，水溶液)和盐水洗涤混合物。用EtOAc(3x)萃取合并的水层，并且合并的有机层用盐水干燥且经Na2SO4干燥。浓缩溶剂并用EtOAc/正庚烷(5-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到138mg呈黄色油状物的2-氨基-4′-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈。
下列实施例说明了本发明。
实施例1N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E1)
Figure BDA0000486787510000331
方案4
步骤(a)：在氮气下，将2-氨基-3-碘-5-丙基苯甲腈(99.7mg，0.35mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(158.8mg，1.05mmol)、Pd(OAc)2(7.82mg，0.03mmol)、RuPhos(32.5mg，0.0mmol)和K2CO3(240.8mg，1.74mmol)在甲苯/水(5mL，10∶1)中混合。反应混合物在140℃下微波加热20分钟，冷却至室温并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(5-10％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到17.1mg呈稻草色油状物的2-氨基-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(b)：将2-氨基-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-甲腈(91.0mg，0.34mmol)和CuBr2(152.6mg，0.68mmol)在MeCN(3.5mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(35.23mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在减压下蒸发溶剂并用DCM作为流动相通过二氧化硅过滤粗产物。得到113mg呈黄色油状物的2-溴-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(c)：在氮气下，将2-溴-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-甲腈(113mg，0.34mmol)溶解在DCM(2mL)中，并将溶液冷却至-78℃。加入BBr3(1.71mL，1M)。反应混合物在0℃下搅拌0.5h，随后在室温下搅拌0.5h。在0℃下加入MeOH(415ml)来淬灭反应。加入NaHCO3(25mL，饱和)和EtOAc(25mL)，分离各相，并用EtOAc萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用EtOAc/正庚烷(0-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到102.1mg无色固体状的2-溴-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(d)：在氮气下，将2-溴-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(25mg，0.08mmol)、3-甲基噻吩-2-硼酸(22.45mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(3.55mg，0.02mmol)、RuPhos(14.76mg，0.03mmol)和K2CO3(54.63mg，0.40mmol)在甲苯/水(1mL，10∶1)中混合。反应混合物在140℃下微波加热20分钟，冷却至室温并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(10-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到9.7mg的4′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(e)：在MeOH(1mL)中，用羟胺(200当量，16M，水溶液)处理4′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈(9.7mg，0.03mmol)。在氮气下将反应混合物在120℃下微波加热15分钟。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(5-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到呈固体的N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E1)ES/MS m/z：367.4(M+H)，365.2(M-H)；1H NMR(MeOD3，500MHz)：δ7.33(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H，J=4.8Hz)，6.92(m，2H)，6.68(d，1H，J=4.8Hz)，6.59(m，2H)，2.69(t，2H，J=7.5Hz)，1.74(s，3H)，1.72(m，2H)和1.00(t，3H，J=7.4Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，1H-NMR显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例2-14
实施例2-14使用与用于合成上述实施例1的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1中。对于实施例2、3和6-14，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000351
Figure BDA0000486787510000352
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Figure BDA0000486787510000382
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实施例15
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E15)
方案5
步骤(a)：在氮气下，将2-氨基-3-碘-5-丙基苯甲腈(150mg，0.52mmol)、3-氟-4-羟基苯基硼酸(122.61mg，0.79mmol)、PdCl2(PPh3)2(36.8mg，0.05mmol)和K2CO3(144.9mg，1.05mmol)在DME/EtOH/H2O(2mL，40∶10∶1)中混合。将反应混合物在130℃下微波加热20分钟，冷却至室温，用DCM稀释并用NH4Cl(水溶液，饱和)洗涤。通过分相器过滤混合物，在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到122mg的2-氨基-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(b)：将2-氨基-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(122.0mg，0.45mmol)和CuBr2(201.6mg，0.90mmol)在干燥的MeCN(5mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(46.54mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到71.6mg的2-溴-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(c)：在氮气下，将2-溴-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(71.0mg，0.21mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(59.9mg，0.42mmol)、Pd(OAc)2(9.54mg，0.04mmol)、RuPhos(39.7mg，0.08mmol)和K2CO3(146mg，1.06mmol)在甲苯/水(2mL，10∶1)中混合。将反应混合物在140℃下微波加热20分钟，冷却至室温并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到25mg的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(d)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-氟-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(25mg，0.07mmol)和羟胺(0.5mL，16M，水溶液)在DMSO(0.3mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到4.0mg的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E15)。ES/MS m/z：384.24(M+H)，382.24(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：δ7.66(t，1H，J=1.5Hz)，7.48-7.43(m，3H)，7.25(m，1H)，2.68(t，2H，J=7.7Hz)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，1.70(m，2H)和0.97(t，3H，J=7.2Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例16、17和18
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲腈(E16)
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E17)
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(E18)
Figure BDA0000486787510000401
方案6
步骤(a)：在氮气下，于0℃下将2-氨基-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(144.0mg，0.57mmol)(类似于实施例15步骤(a)获得)和CH2I2(3057mg，11.4mmol)在干燥的MeCN(1mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(64.74mg，0.63mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，随后在50℃下搅拌1h。在冷却至室温后，加入DCM，用NaHSO3(水溶液)洗涤混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用DCM/异己烷(50-100％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到101mg的4′-羟基-2-碘-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(b)：在氮气下，将4′-羟基-2-碘-5-丙基联苯-3-甲腈(17.0mg，0.05mmol)、3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃-2-羧酸甲酯(19.7mg，0.07mmol)、Pd(OAc)2(2.10mg，0.01mmol)、SPhos(4.37mg，0.01mmol)和K2CO3(19.4mg，0.14mmol)在甲苯/水(0.7mL，5∶2)中混合。反应混合物在140℃下微波加热20分钟，冷却至室温并用H2O稀释。用DCM萃取水性混合物并通过分相器过滤有机相。在减压下蒸发溶剂并用DCM/MeOH(0-2.5％MeOH)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到6.0mg的4-(3-氰基-4′-羟基-5-丙基联苯-2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酸甲酯。
步骤(c)：将4-(3-氰基-4′-羟基-5-丙基联苯-2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酸酯(6.0mg，0.02mmol)溶解在THF(0.5ML)中并加入NaOH(0.04mL，2M)。反应混合物在130℃下微波加热15分钟，冷却至室温并通过加入HCl(2M，水溶液)酸化。用DCM萃取水性混合物，通过分相器过滤有机相并在减压下蒸发溶剂。残余物与Cu2O(2.20mg，0.02mmol)在喹诺酮(0.5mL)中混合。将混合物在195℃下微波加热30分钟。在冷却至室温之后，加入DCM，用HCl(2M，水溶液)洗涤混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用DCM作为流动相通过二氧化硅塞过滤粗产物。得到2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲腈(E16)。ES/MS m/z：332.23(M+H)，330.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.64(d，1H，J=1.8Hz)，7.57(d，1H，J=1.8Hz)，7.18(q，1H，J=1.1Hz)，7.04(m，2H)，6.77(m，2H)，2.74，(t，2H，J=7.5Hz)，1.95(s，3H)，1.75(m，2H)，1.61(d，3H，J=1.1Hz)和0.99(t，3H，J=7.3Hz)。
步骤(d)：将2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲腈和羟胺(0.11mL，16M，水溶液)在MeOH(0.5mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在120℃下微波加热30分钟。用MeCN/酸性H2O(20-60％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到1.1mg的2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E17)ES/MS m/z：365.27(M+H)，363.36(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.30(d，1H，J=2.0Hz)，7.25(d，1H，J=2.0Hz)，7.05(q，1H，J=1.2Hz)，6.97(m，2H)，6.71(m，2H)，2.67，(t，2H，J=7.7Hz)，1.86(s，3H)，1.71(m，2H)，1.60(d，3H，J=1.2Hz)和0.99(t，3H，J=7.3Hz)和2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(E18)ES/MS m/z：350.25(M+H)，348.28(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.41(d，1H，J=1.8Hz)，7.28(d，1H，J=1.8Hz)，7.07(q，1H，J=1.3Hz)，6.97(m，2H)，6.72(m，2H)，2.68，(t，2H，J=7.6Hz)，1.87(s，3H)，1.72(m，2H)，1.63(d，3H，J=1.3Hz)和0.99(t，3H，J=7.5Hz)。对于实施例17，所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例19-49
实施例19-49使用与用于合成上述实施例15-18的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例15-18中。对于实施例19-49，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000421
Figure BDA0000486787510000422
Figure BDA0000486787510000431
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Figure BDA0000486787510000501
Figure BDA0000486787510000502
Figure BDA0000486787510000503
实施例50
3′-氯-5′-氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲脒(E50)
Figure BDA0000486787510000511
方案7
步骤(a)：在氮气下，在0℃下将2-氨基-3-溴-5-丙基苯甲腈(296.0mg，1.24mmol)和CH2I2(1657mg，6.19mmol)在干燥的MeCN(3mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(255.3mg，2.48mmol)。反应混合物在0℃下搅拌0.5h，随后在50℃搅拌1h。在冷却至室温之后，加入DCM，用NaHSO3(水溶液)洗涤混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用DCM/异己烷(25％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到320mg的3-溴-2-碘-5-丙基苯甲腈。
步骤(b)：在氮气下，将2-氨基-3-碘-5-丙基苯甲腈(63mg，0.18mmol)、3-甲基噻吩-2-基硼酸(30.67mg，0.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(12.63mg，0.02mmol)和K2CO3(74.63mg，0.54mmol)在DME/EtOH/H2O(0.51mL，40∶10∶1)中混合。将反应混合物在125℃下微波加热20分钟、冷却至室温、用DCM稀释并用H2O洗涤。混合物通过分相器过滤，在减压下蒸发溶剂并用DCM/异己烷(10-50％异己烷)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到32mg的3-溴-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲腈。
步骤(c)：在氮气下，将3-溴-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲腈(20mg，0.06mmol)、2-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(35.8mg，0.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.38mg，0.01mmol)和K2CO3(25.9mg，0.19mmol)在DME/EtOH/H2O(1mL，40∶10∶1)中混合。将反应混合物在140℃下微波加热20分钟、冷却至室温、用DCM稀释并用NH4Cl(水溶液)洗涤。混合物通过分相器过滤，在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(15％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到21mg的3′-氯-5′-氟-4′-甲氧基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(d)：在氮气下，将3′-氯-5′-氟-4′-甲氧基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈(17mg，0.04mmol)溶解在DCM(5mL)中并将溶液冷却至0℃。加入BBr3(0.26mL，1M)。反应混合物在0℃搅拌0.5h，在室温下搅拌2h，随后在4℃搅拌16h。加入HCl(1M)和H2O来淬灭反应并用DCM萃取水性混合物。通过分相器过滤有机相，在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到15.0mg的3′-氯-5′-氟-4′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(e)：将3′-氯-5′-氟-4′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基联苯-3-甲腈(15mg，0.04mmol)和羟胺(0.5mL，16M，水溶液)在DMSO(0.3mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-60％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到4.0mg的3′-氯-5′-氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E50)。ES/MS m/z：419.1(M+H)，417.14(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：δ7.34(d，1H，J=1.7Hz)，7.33(d，1H，J=1.7Hz)，7.26(d，1H，J=5.2Hz)，6.88(t，1H，J=1.8Hz)，6.74-6.72(m，2H)，2.70(t，2H，J=7.4Hz)，1.80(s，3H)，1.73(m，2H)和1.00(t，3H，J=7.3Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例51
N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲脒(E51)
Figure BDA0000486787510000531
方案8
步骤(a)：在氮气下，将3-溴-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲腈(20mg，0.06mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(43.0mg，0.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.38mg，0.01mmol)和K2CO3(25.9mg，0.19mmol)在DME/EtOH/H2O(1mL，40∶10∶1)中混合。将反应混合物在140℃下微波加热20分钟、冷却至室温、用DCM稀释并用NH4Cl(水溶液)洗涤。混合物通过分相器过滤并在减压下蒸发溶剂。得到12mg的5-(3-氰基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯粗产物。
步骤(b)：将5-(3-氰基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶解在DCM(2mL)和TFA(2mL)中。混合物在室温下搅拌1h。加入NaHCO3(水溶液，饱和)并用DCM萃取水性混合物。在减压下蒸发有机相并得到9.0mg的3-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲腈粗品混合物。
步骤(c)：将3-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲腈和羟胺(0.3mL，16M，水溶液)在DMSO(0.3mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-60％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到2.5mg的N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲脒(E51)。ES/MS m/z：391.25(M+H)；所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例52-58
实施例52-58使用与用于合成上述实施例50的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例50中。对于实施例52-58，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000542
Figure BDA0000486787510000543
Figure BDA0000486787510000551
Figure BDA0000486787510000553
Figure BDA0000486787510000554
Figure BDA0000486787510000561
Figure BDA0000486787510000562
实施例59
N′，4′-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E59)
Figure BDA0000486787510000563
方案9
步骤(a)：在氮气下，将2-氨基-4′-羟基-5-丙基联苯-3-甲腈(30.0mg，0.12mmol)(类似于实施例15步骤(a)获得)溶解在干燥的MeCN中。加入3-溴-2-甲基丙烯(80.3mg，0.59mmol)和亚硝酸叔丁酯(14.7mg，0.14mmol)。反应混合物在60℃搅拌1h。在冷却至室温之后，加入DCM，用H2O洗涤混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)在制备型HPLC上纯化粗产物。得到4.0mg的4′-羟基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基联苯-3-甲腈。
步骤(b)：将4′-羟基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基联苯-3-甲腈(4.0mg，0.01mmol)和羟胺(0.1mL，16M，水溶液)在DMSO(0.4mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-60％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到1.05mg的N′，4′-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E59)。ES/MS m/z：325.28(M+H)，323.36(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.19(d，2H，j=2.1Hz)，7.13(m，2H)，7.03(d，1H，J=2.1Hz)，6.84(m，2H)，4.67(m，1H)，4.23(m，1H)，3.44(s，2H)，2.60(t，2H，J=7.5Hz)，1.66(m，2H)，1.56(s，3H)和0.94(t，3H，J=7.3Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例60
2-烯丙基-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E60)
实施例60使用与用于合成上述实施例60的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例60中。ES/MS m/z：311.28(M+H)，309.29(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.16(d，1H，J=1.9Hz)，7.11(m，2H)，7.01(d，1H，J=1.9Hz)，6.87(m，2H)，5.83(m，1H)，4.76(m，1H)，4.64(m，1H)，3.51(m，2H)，2.58(t，2H，J=7.4Hz)，1.64(m，2H)和0.94(t，3H，J=7.2Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例61
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-乙烯基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E61)
Figure BDA0000486787510000572
方案10
步骤(a)：在氮气下，将4′-羟基-2-碘-5-丙基联苯-3-甲腈(20mg，0.06mmol)(类似于实施例16步骤(a)获得)、三丁基乙烯基锡烷(34.9mg，0.11mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.87mg，0.01mmol)在二噁烷(1.5mL)中混合。将反应混合物在130℃下微波加热20分钟、冷却至室温，用DCM稀释并用H2O洗涤。混合物通过分相器过滤并在减压下蒸发溶剂。用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到9.0mg的4′-羟基-5-丙基-2-乙烯基联苯-3-甲腈。
步骤(b)：在DMSO(0.4mL)中用羟胺(0.1mL，16M，水溶液)处理4′-羟基-5-丙基-2-乙烯基联苯-3-甲腈(7.0mg，0.03mmol)。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到1.05mg的N′，4′-二羟基-5-丙基-2-乙烯基-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E61)ES/MS m/z：297.23(M+H)，295.29(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.16-7.13(m，3H)，7.08(d，1H，J=1.9Hz)，6.87(m，2H)，6.69(dd，1H，J=17.9，11.6Hz)，5.31(dd，1H，J=17.9，2.1Hz)，5.14(dd，1H，J=11.6，2.1Hz)，2.60(t，2H，J=7.6Hz)，1.66(m，2H)和0.95(t，3H，J=7.3Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例62-66
实施例62-66使用与用于合成上述实施例61的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例61中。对于实施例62-66，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000581
Figure BDA0000486787510000582
Figure BDA0000486787510000592
Figure BDA0000486787510000593
Figure BDA0000486787510000595
Figure BDA0000486787510000601
实施例67
5′-乙基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E67)
Figure BDA0000486787510000602
方案11
步骤(a)：在氮气下，将5′-溴-4-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(14.0mg，0.04mmol)(类似于实施例1步骤(a-d)中获得)、乙基硼酸(11.8mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(0.90mg，0.004mmol)、RuPhos(3.73mg，0.008mmol)和K2CO3(27.6mg，0.20mmol)在甲苯/水(0.55mL，10∶1)中混合。将反应混合物在140℃微波加热20分钟、冷却至室温并用NH4Cl稀释。用DCM萃取水性混合物并通过分相器过滤有机相。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到6.30mg的5′-乙基-4-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(b)：将5′-乙基-4-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(5.70mg，0.02mmol)和羟胺(0.23mL，16M，水溶液)在DMSO(0.7mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在130℃下微波加热30分钟。用MeCN/酸性H2O(5-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到5.30mg的5′-乙基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E67)。ES/MS m/z：333.28(M+H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.28(d，1H，J=2.0Hz)，7.24(d，1H，J=2.0Hz)，7.15-7.09(m，5H)，6.85(m，2H)，6.61(m，2H)，2.72(q，2H，J=7.6Hz)和1.28(t，3H，J=7.6Hz)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例68-71
实施例68-71使用与用于合成上述实施例67的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例67中。对于实施例68-71，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000611
Figure BDA0000486787510000613
Figure BDA0000486787510000614
Figure BDA0000486787510000621
Figure BDA0000486787510000622
实施例72
2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E72)
Figure BDA0000486787510000623
方案12
步骤(a)：将2-氨基-4′-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-甲腈(39mg，0.14mmol)和己烷-2，5-二酮(160mg，1.40mmol)在AcOH(1mL)中混合。反应混合物在200℃下微波加热60分钟。在减压下蒸发溶剂并用DCM/异己烷(25-75％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到17mg的2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-甲腈。
步骤(b)：将2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-甲腈(11mg，0.03mmol)和羟胺(0.38mL，16M，水溶液)在DMSO/MeOH(0.4mL1∶1)中混合。在氮气下，将反应混合物在120℃微波加热45分钟。用MeCN/酸性H2O(25-55％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到6.30mg的2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E72)。ES/MS m/z：390.27(M+H)，388.34(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.98(m，1H)，7.86(m，1H)，6.96(m，2H)，6.76(m，2H)，5.77(s，2H)和1.85(s，6H)。
实施例73
4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲醛肟(E73)
Figure BDA0000486787510000631
方案13
步骤(a)：将4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(20mg，0.06mmol)溶解在DCM(2mL)中。在-78℃下滴加二异丁基氢化铝(90.7mg，0.64mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌2h。加入HCl(2M，水溶液)，使混合物达到室温，随后通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂。得到18mg的4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺。
步骤(b)：将4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺(18mg，0.06mmol)和羟胺(0.35mL，16M，水溶液)在DMSO/i-PrOH(0.4mL1∶1)中混合。在氮气下，将反应混合物在130℃微波加热20分钟。用MeCN/酸性H2O(30-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到15mg的4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲醛肟(E73)。ES/MS m/z：332.27(M+H)，330.33(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.75(d，1H，J=1.8Hz)，7.31-7.23(m，4H)，7.06(m，2H)，6.89(m，2H)，6.63(m，2H)，2.69(m，2H)，1.73(m，2H)和1.00(t，3H，J=7.3Hz)。
实施例74
5′-丙基-3′-(1H-吡唑-4-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇(E74)
Figure BDA0000486787510000641
方案14
步骤(a)：将4-丙基苯胺(2200mg，16.3mmol)和NaHCO3(2050mg，24.4mmol)在H2O(30mL)中的混合物在冰浴中冷却。在20分钟时间内边轻微冷却边逐份加入碘(4130mg，16.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，随后用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩溶剂。得到4100mg呈褐色固体的2-碘-4-丙基苯胺。
步骤(b)：将2-碘-4-丙基苯胺(2000mg，7.66mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1164mg，7.66mmol)、Pd(PPh3)4(443mg，0.38mmol)和K2CO3(4234mg，30.64mmol)在DME/H2O(30mL，1∶1)中混合。反应混合物用N2脱气5分钟，随后在110℃微波加热40分钟。加入H2O并用EtOAc(3X)萃取水性混合物。合并的有机萃取物用水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(0-10％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到1.17mg呈黄色油状物的4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺。
步骤(c)：将4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺(1170mg，4.85mmol)溶解在DMF(12mL)中并逐份加入NBS(863mg，4.85mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h，随后在H2O和DCM之间分配。用DCM萃取水层并在减压下浓缩合并的有机萃取物。用EtOAc/正庚烷(0-5％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到840mg呈橙色油状物的3-溴-4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺。
步骤(d)：将3-溴-4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺(261mg，0.82mmol)、1-苯甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(301mg，1.06mmol)、Pd(PPh3)4(94.2mg，0.08mmol)和K2CO3(451mg，3.26mmol)在DME/H2O(12mL，1∶1)中混合。反应混合物用N2吹扫10分钟，随后在110℃微波加热2h。加入H2O并用DCM(3X)萃取水性混合物。在减压下浓缩合并的有机萃取物并用EtOAc/正庚烷(0-40％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到294mg呈棕褐色油状物的3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺。
步骤(e)：将3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4′-甲氧基-5-丙基联苯-2-胺(290mg，0.73mmol)溶解在MeCN(4mL)中。加入CH2I2(821mg，3.06mmol)，随后加入亚硝酸叔丁酯(188mg，1.82mmol)。在50℃下搅拌反应混合物48h。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(0-10％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到178mg呈黄色半固体的1-苯甲基-4-(2-碘-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-基)-1H-吡唑。
步骤(f)：将1-苯甲基-4-(2-碘-4′-甲氧基-5-丙基联苯-3-基)-1H-吡唑(25mg，0.05mmol)、苯基硼酸(7.79mg，0.06mmol)、Pd(PPh3)4(5.68mg，0.005mmol)和K2CO3(27.2mg，0.20mmol)在DME/H2O(2.5mL，1∶1)中混合。反应混合物用N2吹扫10分钟，随后在130℃下微波加热30分钟。加入H2O并用DCM(3X)萃取水性混合物。在减压下浓缩合并的有机萃取物。得到1-苯甲基-4-(4-甲氧基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-基)-1H-吡唑的粗品混合物。
步骤(g)：在氮气下，将1-苯甲基-4-(4-甲氧基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-基)-1H-吡唑(22.6mg，0.05mmol)溶解在DCM(4mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入BBr3(0.25mL，1M)。在0℃搅拌反应混合物16h。加入冰以淬灭反应，随后加入DCM。分离各层并在减压下蒸发有机层。用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到13mg呈灰白色固体的3′-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇。
步骤(h)：将3′-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇(7.0mg，0.02mmol)溶解在EtOH(2mL)中。加入环己烯(1mL)，随后加入Pd(OH)2(20重量％负载于碳上，15mg)。在80℃下加热反应混合物27h，随后在室温下搅拌反应混合物48h。用PTFE过滤器除去催化剂并在减压下蒸发溶剂。用EtOAc/正庚烷(0-60％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到3.2mg呈白色固体的5′-丙基-3′-(1H-吡唑-4-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇(E74)。ES/MS m/z：355.28(M+H)，353.32(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ7.40(d，1H，J=1.9Hz)，7.17-7.14(m，3H)，7.10-7.08(m，3H)，6.99-6.96(m，2H)，6.90(m，2H)，6.61(m，2H)，2.68(t，2H，J=7.6Hz)，1.75(m，2H)和1.01(t，3H，J=7.4Hz)。
实施例75
实施例75使用与用于合成上述实施例15的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例15中。所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000671
实施例76-116
实施例76-116使用与用于合成上述实施例1和15-18的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1和15-18中。对于实施例76-90、92、93、96、97、100和102-116，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000673
Figure BDA0000486787510000674
Figure BDA0000486787510000681
Figure BDA0000486787510000682
Figure BDA0000486787510000683
Figure BDA0000486787510000684
Figure BDA0000486787510000685
Figure BDA0000486787510000691
Figure BDA0000486787510000693
Figure BDA0000486787510000694
Figure BDA0000486787510000695
Figure BDA0000486787510000701
Figure BDA0000486787510000702
Figure BDA0000486787510000703
Figure BDA0000486787510000704
Figure BDA0000486787510000705
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实施例117和118
实施例117和118使用与用于合成上述实施例74的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例74中。
Figure BDA0000486787510000782
Figure BDA0000486787510000783
实施例119-121
实施例119-121使用与用于合成上述实施例67的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例67中。对于实施例119-121，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
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实施例122-276
实施例122-276使用与用于合成上述实施例1和15的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1和15中。对于实施例122-129、132、134-138、140-159、162-172、174-178、182-184、186、188、190-198、200-224、226、228-257、259、261、263-267、269-273和275，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510000801
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实施例277
5′-溴-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E277)
方案15
步骤(a)：在氮气下，将5′-氯-5″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(15.0mg，0.04mmol)(类似于实施例15步骤(a)-(c)中获得)和NiBr2(18.4mg，0.08mmol)在干燥的DMF中混合。反应混合物在170℃下微波加热25分钟。在冷却至室温之后，加入HCl(1M)，用EtOAc和DCM萃取混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到8.0mg的5′-溴-5″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(b)：将5′-溴-5″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(8.0mg，0.02mmol)和羟胺(0.25mL，16M，水溶液)在MeOH(1mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在130℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到2.0mg的5′-溴-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E277)。ES/MS m/z：431.16(M+H)，431.21(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.57(d，1H，J=2.3Hz)，7.51(d，1H，J=2.3Hz)，6.95-6.90(m，3H)，6.81-6.77(m，2H)，6.65(m，2H)和3.53(s，3H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例278-283
实施例278-283使用与用于合成上述实施例277的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例15和277中。对于实施例278-283，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001191
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Figure BDA0000486787510001204
Figure BDA0000486787510001211
实施例284
5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E284)
Figure BDA0000486787510001212
方案16
步骤(a)：在0℃于N2下，将溴化甲基三苯基鏻(125mg，0.35mmol)和2-甲基丙-2-醇锂(25.6mg，0.35mmol)在THF(4mL)中混合。混合物搅拌30分钟。在0℃下，加入5″-氟-2″-甲酰基-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(15.0mg，0.04mmol)(类似于实施例15步骤(a)-(c)得到)。随后反应混合物在50℃加热16h。在冷却至室温之后，加入H2O和HCl(2M)。用EtOAc萃取混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用MeOH/DCM(1-2％MeOH)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到4.0mg的5″-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(b)：将5″-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(4.0mg，0.01mmol)和羟胺(0.15mL，16M，水溶液)在DMSO(0.4mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在120℃下微波加热20分钟。用MeCN/酸性H2O(15-40％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到2.3mg的5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E284)。ES/MSm/z：417.21(M+H)，415.28(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.56(d，1H，J=2.2Hz)，7.48(d，1H，J=2.2Hz)，6.98(dd，1H，J=8.5，2.1Hz)，6.90(m，2H)，6.79(d，1H，J=2.1Hz)，6.71(d，1H，J=8.5Hz)，6.62(m，2H)，3.52(s，3H)和2.13(s，3H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例285和286
实施例285和286使用与用于合成上述实施例284的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例15和284中。对于实施例285和286，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001221
Figure BDA0000486787510001222
Figure BDA0000486787510001223
Figure BDA0000486787510001231
实施例287
2″-乙炔基-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E287)
Figure BDA0000486787510001232
方案17
步骤(a)：将5″-氟-2″-甲酰基-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(8.0mg，0.02mmol)(类似于实施例15步骤(a)-(c)获得)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(99.7mg，0.52mmol)在MeOH(1mL)中混合。加入K2CO3(66.0mg，0.48mmol)并将所得的混合物搅拌16h。加入NH4Cl(水溶液)，用EtOAc萃取混合物并通过分相器过滤。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(20-80％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到5.0mg的2″-乙炔基-5″-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(b)：将2″-乙炔基-5″-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(5.0mg，0.01mmol)和羟胺(0.15mL，16M，水溶液)在DMSO(0.45mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在70℃加热2h。用MeCN/酸性H2O(15-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到5.21mg的2″-乙炔基-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E287)。ES/MS m/z：415.23(M+H)，413.29(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.78(d，1H，J=1.6Hz)，7.68(d，1H，J=1.6Hz)，7.38(m，1H)，7.03-6.99(m，4H)，6.68(m，2H)和3.44(s，1H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例288
4-羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺(E288)
方案18
步骤(a)：将4′-羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(100mg，0.26mmol)(类似于实施例15步骤(a)和(b)获得)、NaOH(1M，5.14mL)和过氧化氢(12M，0.43mL)在MeOH(3mL)中混合。反应混合物在室温下搅拌1h。加入HCl(1M)并用DCM萃取水性混合物。在减压下蒸发合并的有机萃取物。得到407mg的4′-羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺。
步骤(b)：在氮气下，将4′-羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(20mg，0.05mmol)、(2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸(16.3mg，0.10mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.45mg，0.005mmol)和K2CO3(20.3mg，0.15mmol)在DME/EtOH/H2O(1mL，4∶1∶1)中混合。将反应混合物在130℃下微波加热30分钟、冷却至室温、通过硅藻土过滤并在减压下蒸发。用MeCN/酸性H2O(0-20％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到7.6mg的4-羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺(E288)。ES/MS m/z：402.2(M+H)，400.4(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：7.73(d，1H，J=1.6Hz)，7.64(d，1H，J=1.6Hz)，7.03(m，1H)，6.88(m，2H)，6.80(d，1H，J=2.0Hz)，6.74(d，1H，J=8.4Hz)，6.57(m，2H)，3.54(s，3H)和2.15(s，3H)。
实施例289
5′-溴-5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E289)
Figure BDA0000486787510001251
方案19
步骤(a)：将5″-氯-4-甲氧基-2″-甲基-5′-硝基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(50.0mg，0.13mmol)(类似于实施例1步骤(a)、(b)、(d)获得)和SnCl2＊(H2O)2(149mg，0.66mmol)在EtOH(6.6mL)中混合。将反应混合物回流加热5h。加入二氧化硅并浓缩溶剂。用EtOAc/正庚烷(1∶1)作为流动相在二氧化硅上纯化粗品混合物。得到40mg的5′-氨基-5″-氯-4-甲氧基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(b)：将5′-氨基-5″-氯-4-甲氧基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(48.0mg，0.14mmol)和CuBr2(61.5mg，0.28mmol)在MeCN(1.7mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(21.3mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(1∶1)作为流动相通过二氧化硅过滤粗产物。以定量收率获得5′-溴-5″-氯-4-甲氧基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(c)：在氮气下，将5′-溴-5″-氯-4-甲氧基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(56.8mg，0.14mmol)溶解在DCM(1.7mL)中。加入BBr3(0.69mL，1M)。将反应混合物在室温下搅拌18h。加入DCM和HCl(1M)并用分相器分离各相。在减压下蒸发有机相。得到50mg的5′-溴-5″-氯-4-羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈。
步骤(d)：将5′-溴-5″-氯-4-羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈(50mg，0.12mmol)和羟胺(0.4mL，16M，水溶液)在MeOH(0.8mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在130℃下微波加热15分钟。用MeCN/酸性H2O(5-40％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到15.8mg的5′-溴-5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E289)。ES/MS m/z：433.16；435.19(M+H)，431.06(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.61(d，1H，J=2.2Hz)，7.56(d，1H，J=2.2Hz)，7.20(d，1H，J=2.2Hz)，7.10(dd，1H，J=8.3，2.2Hz)，6.99(d，1H，J=8.3Hz)，6.92(m，2H)，6.66(m，2H)和1.85(s，3H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例290-296
实施例290-296使用与用于合成上述实施例289的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1和289中。对于实施例290-296，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001261
Figure BDA0000486787510001271
Figure BDA0000486787510001272
Figure BDA0000486787510001273
Figure BDA0000486787510001274
Figure BDA0000486787510001275
Figure BDA0000486787510001282
实施例297-303
实施例297-303使用与用于合成上述实施例1和50的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1和50中。对于实施例297和299-303，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001283
Figure BDA0000486787510001284
Figure BDA0000486787510001291
Figure BDA0000486787510001293
Figure BDA0000486787510001295
Figure BDA0000486787510001301
Figure BDA0000486787510001302
实施例304-310
实施例304-310使用与用于合成上述实施例1、15和50的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1、15和50中。对于实施例304-308和310，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001303
Figure BDA0000486787510001311
Figure BDA0000486787510001312
Figure BDA0000486787510001313
Figure BDA0000486787510001314
Figure BDA0000486787510001321
Figure BDA0000486787510001322
Figure BDA0000486787510001323
实施例311
2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(E311)
Figure BDA0000486787510001331
方案20
步骤(a)：在氮气下，将2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(2.0g，6.97mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(2.12g，13.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(244mg，0.35mmol)和K2CO3(3.85g，27.8mmol)在DME/EtOH/H2O(24mL，4∶1∶1)中混合。将反应混合物在100℃下加热1h，随后在室温下搅拌66h。用盐水(饱和，30mL)和H2O(30mL)洗涤混合物。用DCM(30ml)萃取水性层并使合并的有机层通过分相器。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(0-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到1.38g呈红色油状物的4′-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-胺。
步骤(b)：将4′-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-胺(1.38g，5.14mmol)溶解在MeOH(40mL)中。加入碘(1.37g，5.40mmol)和AgSO4(1.68g，5.40mmol)。反应混合物在室温下搅拌45分钟，随后通过硅藻土过滤。在减压下浓缩溶剂。向残余物中加入DCM(50mL)、H2O(20mL)和NaHCO3(1.4g)并搅拌所得的混合物16h。通过分相器过滤混合物。在减压下蒸发有机层并用EtOAc/正庚烷(2.5-5％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到1.63g呈淡黄色油状物的3-碘-4′-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-胺。
步骤(c)：将3-碘-4′-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-胺(1.63g，4.14mmol)和CuBr2(1.85g，8.28mmol)在MeCN(50mL)中混合。加入亚硝酸叔丁酯(0.64g，6.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(0-5％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到1.66g白色固体状的2′-溴-3′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(d)：在氮气下，将所得2′-溴-3′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(1.66g，3.65mmol)溶解在DCM(30mL)中，并将溶液冷却至0℃。在0℃下滴加BBr3(18.2mL，1M)。10分钟之后，移去冰浴，并将反应混合物搅拌1小时45分钟。加入NaHCO3(饱和)并搅拌混合物2分钟。通过分相器过滤混合物并用DCM萃取水层。蒸发合并的有机层并用DCMc/正庚烷(0-75％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到1.48g呈白色固体的2′-溴-3′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(e)：将2′-溴-3′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(200mg，0.45mmol)、乙炔基三甲基硅烷(66.5mg，0.68mmol)、CuI(8.60mg，0.045mmol)、PdCl2(PPh3)2(15.84mg，0.02mmol)和Et3N(0.188mL，1.35mmol)在THF(1.5mL)中混合。将反应混合物在室温下搅拌5h。蒸发溶剂并用DCMc/正庚烷(0-50％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗品混合物。得到136mg呈无色油状物的2′-溴-5′-(三氟甲基)-3′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(f)：在氮气下，将2′-溴-5′-(三氟甲基)-3′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-4-醇(136mg，0.33mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(185mg，1.32mmol)、Pd(OAc)2(7.39mg，0.03mmol)、RuPhos(30.71mg，0.07mmol)和K2CO3(273mg，1.97mmol)在甲苯/水(0.8mL，1∶1)中混合。将反应混合物在120℃下微波加热30分钟并冷却至室温。加入NH4Cl(2mL，饱和)并用DCM萃取水性混合物。在减压下蒸发结合的萃取物并用DCM/正庚烷(50-100％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到82mg呈黄色油状物的2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5′-(三氟甲基)-3′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(g)：将2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5′-(三氟甲基)-3′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-4-醇(82mg，0.19mmol)溶解在THF(1mL)中并加入Bu3NF(250mg，0.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物。1h之后，加入另外的Bu3NF(250mg，0.95mmol)并继续搅拌1h。在减压下蒸发溶剂并用DCM/正庚烷(0-100％DCM)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到47mg呈红色半固体的2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-乙炔基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(h)：将2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-乙炔基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(37mg，0.10mmol)、CuI(19.7mg，0.10mmol)和N3SiMe3(59.6mg，0.52mmol)在DMF/MeOH(0.5mL，9∶1)中混合。在氮气下，将反应混合物在140℃下微波加热30分钟。加入EtOAc并通过硅藻土过滤混合物。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化溶解在DMSO中的粗品混合物。得到2.9mg的2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(E311)。ES/MS m/z：401.25(M+H)，399.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.73(s，1H)，7.28(s，1H)，7.06(m，2H)，6.82(m，2H)，1.91(s，3H)，1.72(s，3H).
实施例312-321
实施例312-321使用与用于合成上述实施例1的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于实施例1中。中间体C用于合成实施例312-316。用于合成实施例318-321的中间体通过类似的方法得到。对于实施例312-314和317-319，标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001351
Figure BDA0000486787510001361
Figure BDA0000486787510001362
Figure BDA0000486787510001363
Figure BDA0000486787510001364
Figure BDA0000486787510001365
Figure BDA0000486787510001371
Figure BDA0000486787510001372
Figure BDA0000486787510001374
Figure BDA0000486787510001375
实施例322
2-(3-氰基呋喃-2-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E322)
Figure BDA0000486787510001382
方案21
步骤(a)：将4′-羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(250mg，0.64mmol)(类似于实施例15获得)和羟胺(1.0mL，16M，水溶液)在MeOH(3.0mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在120℃下微波加热20分钟。加入HCl(1M)和DCM。分离各相并在减压下蒸发有机相。得到140mg的N′，4′-二羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒。
步骤(b)：将N′，4′-二羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(140mg，0.33mmol)溶解在AcOH(5mL)中并加入丙酮(1.18mL，16.06mmol)。将反应混合物在70℃下加热20h，随后浓缩至干燥。加入DCM和NaOH(0.5M)。分离各相并在减压下蒸发有机相。用EtOAc/正庚烷(10-50％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到117mg白色固体状的3′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇。
步骤(c)：3′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-碘-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(10.0mg，0.02mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃-3-甲腈(16.5mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(0.49mg，0.002mmol)、三(呋喃-2-基)膦(0.93mg，0.004mmol)和CuI(0.41mg，0.004mmol)在THF(0.5mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在100℃微波加热30分钟。用MeCN/酸性H2O(35-45％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗品混合物。得到呈白色固体的2-(3-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)呋喃-3-甲腈。
步骤(d)：将2-(3-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)呋喃-3-甲腈(3.0mg，0.01mmol)溶解在EtOH(0.5mL)中并加入HCl(浓，0.05mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入DCM/EtOAc和NH4Cl(饱和)。分离各相并在减压下蒸发有机相。用MeCN/酸性H2O(20-100％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到2.0mg呈无色油状物的2-(3-氰基呋喃-2-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E322)。ES/MS m/z：388.4(M+H)，386.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.92(d，J=1.3Hz，1H)，7.82(d，J=1.1Hz，1H)，7.69(d，J=2.0Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.80(m，2H)，6.68(d，J=2.1Hz，1H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例323-325
实施例323-325使用与用于合成上述实施例15和322的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例15和289中。对于实施例323-325，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
Figure BDA0000486787510001401
Figure BDA0000486787510001402
Figure BDA0000486787510001403
实施例326
2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(羟基甲基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(E326)
Figure BDA0000486787510001411
方案22
步骤(a)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(250mg，0.64mmol)(类似于实施例15获得)溶解在DCM(6mL)中并将溶液冷却至-78℃。滴加DIBAL-H(4.19mL，1M)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5h。在-78℃下加入HCl(5mL，2M)并使混合物达到室温。加入水并用DCM萃取水性混合物。合并的有机萃取物用盐水干燥并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并用EtOAc作为流动相通过二氧化硅过滤粗产物。得到147mg呈黄色玻璃状固体的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲醛。
步骤(b)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲醛(147mg，0.41mmol)和TBDMSCl(91.7mg，0.61mmol)在DCM(2.5mL)中混合。加入Et3N(0.17mL，1.22mmol)并在室温下搅拌反应混合物16h。浓缩溶剂并用EtOAc/正庚烷(5-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到162mg呈黄色玻璃状固体的4′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲醛。
步骤(c)：将无水ZnCl2(18.5mg，0.14mmol)在100℃下干燥16h并随后冷却至室温。加入干燥的THF(3.5mL)，随后加入(三甲基甲硅烷基)甲基氯化镁(40mg，0.27mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟。加入异丙基氯化镁氯化锂(123mg，0.85mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，随后冷却至0℃。在0℃下滴加溶解在THF(2.5mL)中的4′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲醛(162mg，0.34mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。加入NH4Cl(饱和)并用EtOAc萃取水性混合物。合并的萃取物用盐水干燥并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(10-30％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到33mg的(4′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲醇。
步骤(d)：将(4′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲醇(33mg，0.07mmol)溶解在THF(2mL)中并加入HCl(1mL，2M)。将反应混合物在室温下搅拌20h。加入NaHCO3(1M)并蒸发溶剂。用EtOAc萃取剩余的水性混合物并合并的萃取物用盐水干燥并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩溶剂并用EtOAc/正庚烷(30-50％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到8.7mg呈白色固体的2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(羟基甲基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇(E326)。ES/MS m/z：364.4(M+H)，362.5(M-H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，6.90(m，2H)，6.73(m，2H)，4.51(s，2H)，2.04(s，3H)，1.92(s，3H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例327
5′-氰基-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E327)
Figure BDA0000486787510001431
方案23
步骤(a)：将5′-氯-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(57mg，0.15mmol)(类似于实施例15得到)溶解在丙酮(15mL)中并加入TFA(0.3mL)。将反应混合物在80℃加热110分钟，随后蒸发至干燥。用EtOAc/正庚烷(10-50％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到63mg呈玻璃状固体的5′-氯-3′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-3″，5″-二氟-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇。
步骤(b)：在氮气下，将5′-氯-3′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-3″，5″-二氟-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇(15.0mg，0.04mmol)、SPhos(1.47mg，0.004mmol)、Pd2(dba)3(1.65mg，0.002mmol)和Zn(CN)2(3.87mg，0.041mmol)在DMF/H2O(1.5mL，99∶1)中混合。将反应混合物在150℃下微波加热60分钟。加入EtOAc并通过硅藻土过滤混合物。蒸发溶剂并用EtOAc/正庚烷(20-40％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到12.6mg的呈玻璃状固体的6′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-3，5-二氟-4″-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4′-甲腈。
步骤(c)：将6′-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-3，5-二氟-4″-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4′-甲腈溶解在EtOH(1mL)中并加入HCl(0.1mL，浓)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入NaHCO3(饱和)并过滤混合物。在减压下蒸发溶剂并用MeCN/H2O(10-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。得到8.9mg呈白色固体的5′-氰基-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒(E327)。ES/MS m/z：366.2(M+H)，364.3(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：δ7.79(d，J=1.7Hz，1H)，7.77(d，J=1.7Hz，1H)，6.89(m，2H)，6.79(m，1H)，6.72(m，2H)，6.65(m，2H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例328
N′，4′-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E328)
Figure BDA0000486787510001441
方案24
步骤(a)：在氮气下，将2-溴-4′-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(40.0mg，0.11mmol)(类似于实施例1得到)、吡咯烷(15.98mg，0.22mmol)、Pd(OAc)2(2.52mg，0.01mmol)、BINAP(17.48mg，0.03mmol)和KOtBu(12.6mg，0.11mmol)在甲苯(1mL)中混合。将反应混合物在100℃下加热16.5h。加入水(15mL)和DCM(20mL)。分离各层并用DCM(5mL)萃取水层。蒸发合并的有机层并用EtOAc/正庚烷(0-10％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。得到24mg呈棕色油状物的4′-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈。
步骤(b)：在氮气下，将4′-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(20.0mg，0.06mmol)溶解在DCM(1mL)中。加入BBr3(0.12mL，1M)。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入数滴MeOH、水和HCl(1M)并分离各相。用DCM萃取水层并在减压下浓缩合并的有机层。用EtOAc/正庚烷(10-20％EtOAc)作为流动相在二氧化硅上纯化粗产物。以定量收率得到4′-羟基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈。
步骤(c)：将4′-羟基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲腈(6.0mg，0.02mmol)和羟胺(0.06mL，16M，水溶液)在DMF(0.5mL)中混合。在氮气下，将反应混合物在100℃微波加热30分钟。加入H2O，用DCM萃取混合物并蒸发合并的有机层。用MeCN/酸性H2O(10-50％MeCN)作为流动相在制备型HPLC上纯化粗产物。用MeCN/H2O(10-50％MeCN)作为流动相重复纯化。得到0.5mg的N′，4′-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒(E328)。ES/MS m/z：366.23(M+H)，364.27(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：δ7.39(d，J=2.1Hz，1H)，7.31(d，J=2.3Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.82(m，2H)，3.03(m，4H)，1.69(m，4H)。所述标题化合物通过1H-NMR鉴定，显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
实施例329-360
实施例329-360使用与用于合成上述实施例1、50和实施例288步骤a的方法类似的方法制备。所述通用方法的单独步骤的全部实验细节描述于上述实施例1、50和288中。对于实施例329-331、335-343和345-360，所述标题化合物通过1H-NMR的鉴定显示肟产物为单一的异构体，但未确定得到的是(E)还是(Z)肟异构体。
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Figure BDA0000486787510001543
Figure BDA0000486787510001544
Figure BDA0000486787510001551
结合测定1：雌激素受体结合测定
雌激素受体配体结合测定设计为闪烁迫近测定法(scintillationproximityassay，SPA)，其使用了氚标记的雌二醇(3H-E2)和重组表达的生物素化的雌激素受体结合域。人ERα(ERα-LBD，pET-N-AT#1，aa301-595)和ERβ(ERβ-LBD，pET-N-AT#l，aa255-530)蛋白的结合域在22℃下于添加有50μM生物素的2xLB培养基中的大肠杆菌(BL21，DE3，pBirA)中产生。IPTG(0.55mM)诱导3小时后，以7300xg离心15分钟收集细胞并将细胞沉淀冷冻储存在-20℃。使用悬浮在50ml提取缓冲液(50mM Tris，pH8.0，100mM KCl，4mM EDTA，4mM DDT和0.1mM PMSF)中的5g细胞进行ERα和ERβ的提取。所述细胞悬液经过两次微流均质仪(Microfluidizer M-110L，Microfluidics)，以15,000xg离心60分钟。将上清液分装并储存在-70℃。
将ERα-LBD或ERβ-LBD提取物在测定缓冲液(18mM K2HPO4、2mM KH2PO4、20mM NasMoO4、1mM EDTA、1mM TCEP)按照对于α和β的1∶676和1∶517的比例分别稀释。稀释的受体浓度应为900fmol/l。将所述提取物用抗生蛋白链菌素包被的聚乙烯基甲苯(polyvinyltoluene)SPA珠(RPNQ0007，GE Healthcare)以0.43mg/ml的浓度在室温下预孵育1小时。
测试化合物的浓度范围为57μM至37.5pM。测试化合物储液是以100％DMSO制成，浓度为测试分析所需终浓度的5倍。在384孔板的测试孔中DMSO的量占20％。向测定板中先后加入18μl测试化合物的等分试样和35μl预孵育的受体/SPA珠混合物，最后加入35μl浓度为3nM的3H-E2。用塑料封膜覆盖所述板，1000rpm下离心1分钟，然后于室温下在振荡器上平衡过夜。第二天上午将所述板以2000rpm离心5分钟，然后用例如PerkinElmerMicrobeta1450Trilux的平板闪烁记数仪进行测量。
对于能从受体上置换3[H]-E2的化合物，通过非线性四参数逻辑模型(non-linear four parameter logistic model)测定IC50值(抑制50％的3[H]-E2结合所需的浓度)；b=((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin，I是加入的结合抑制剂的浓度、IC50是最大结合一半时的抑制剂浓度、S是斜率因子(slope factor)。所述Microbeta设备生成平均cpm(每分钟计数)值/分钟，并且针对检测器之间的个体差异进行校正，从而生成经校正的cpm值。
结合测定2：雌激素受体结合测定
Figure BDA0000486787510001561
TR-FRET ERα竞争性结合测定和
Figure BDA0000486787510001562
TR-FRET ERβ竞争性结合测定购于InvitrogenTM。
使人类雌激素受体α或人类雌激素受体β的GST标记的配体结合域与鋱螯合物标记的抗-GST-抗体和用于雌激素受体的荧光配体结合。
所述鋱螯合物通过荧光读取器中的光脉冲激发。当所述荧光配体很靠近时，即当其与所述受体配体结合域结合时就会很靠近，从所述鋱螯合物中发射的部分能量一经松弛便会转化成光，从而激发所述配体。一经荧光配体的连续松弛，能量便作为二次发射波长的光而被释放。
计算从所述鋱螯合物中发射的光和从所述荧光配体中发射的光的信号比，并用于测定标记的配体和受体的相互作用。经测试未标记配体，该比例会以依赖测试配体浓度的方式下降，经分析其可解释为竞争结合曲线。除了测试化合物，所有试剂均购于InvitrogenTM。在本测定中使用的试剂浓度由InvitrogenTM推荐。用Mosquito机器人(TTPLabtech)将200nl在DMSO中连续稀释的测试化合物加入到空的低体积板(Corning)中。其他试剂如由InvitrogenTM提供的手册中所描述的进行制备，在烧瓶中轻轻旋转，随后用Multidrop384(Titertek)加入到所述测定板中。盖住所述测定板并在振动器上迅速混合。在室温下平衡3小时的时间之后，在
Figure BDA0000486787510001563
多标记检测仪(PerkinElmer)上测量所述板。
转活(transactivation)测定1：以pERE-ALP和人类雌激素受体α稳定转染的人类胚胎肾293细胞的转活测定
表达载体pMThERα含有缺失了先导序列的野生型人类雌激素受体α的插入序列。pERE-ALP报告构建体含有分泌形式的胎盘碱性磷酸酶(placental alkalinephosphatase，ALP)和卵黄蛋白雌激素反应元件(ERE)的基因。人类胚胎肾293细胞分两个步骤进行转染。首先，产生以pERE-ALP报告基因构建体和pSV2-Neo转染的稳定克隆混合物用于选择。第二步，用pMThERα和pKSV-Hyg抗性载体转染该稳定的克隆细胞混合物用于选择。所有的转染都应用Lipofectamine(Invitrogen)根据供应商的建议进行操作。所选择的同时含有pERE-ALP和pMThERα的克隆细胞用于转活测定。
将所述细胞以每孔12500个细胞的浓度接种在384孔板的含有10％葡聚糖包被的活性炭处理的(DCC)胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的Ham’s F12Coon’s改良培养基(不含酚红)中。孵育(37℃，5％CO2)24小时后，弃掉接种培养基，替换为含有1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酰胺并添加有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的20μl Ham’s F12Coon’s改良培养基(不含酚红)。将选出的化合物以范围在3.3pM至33μM内的12个浓度加入到孔中。将所述化合物溶解于100％二甲基亚砜(DMSO)中，DMSO在测定液中的终浓度为0.1％。孵育(37℃，5％CO2)72小时后，将所述培养基用化学发光(chemiluminescence)分析法测定ALP活性；将10μL所述细胞培养基的等分试样与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM3-(4-甲氧基螺1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合，在37℃下孵育20分钟，再于室温下孵育15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux1450-028(PerkinElmer)进行化学发光信号测量(每孔一秒)。根据用XLfit软件2.0版(IDBS)或更高版本以四参数逻辑模型对浓度-反应数据拟合的曲线计算半数最大有效浓度(EC50)。
转活测定2：以pERE2-ALP和人类雌激素受体β稳定转染的人类胚胎肾293细胞中的转活测定
表达报告载体pERE2-ALP和人类雌激素受体β(hERβ530)的HEK293稳定细胞系(CRL-1573；American Type Culture Collection)的产生方法已有记载(Mol Pharmacol1998，54，105-112；Endocrinology2002，143，1558-1561)。
将所述细胞以每孔12500个细胞的浓度接种在384孔板的含有10％以葡聚糖包被的活性炭处理的(DCC)胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的Ham’s F12Coon’s改良培养基(不含酚红)中。孵育(37℃，5％CO2)24小时后，弃掉接种培养基，替换为含有1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酰胺并添加有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的20μl Ham’s F12Coon’s改良培养基(不含酚红)。将选出的化合物以范围在3.3pM至33μM内的12个浓度加入到孔中。将所述化合物溶解于100％二甲基亚砜(DMSO)中，DMSO在测定中的终浓度为0.1％。孵育(37℃，5％CO2)72小时后，将所述培养基用化学发光分析法测定ALP活性。将10μl所述条件培养基的等分试样与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM3-(4-甲氧基螺1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合，然后在37℃下孵育20分钟，再于室温下孵育15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux1450-028(PerkinElmer)进行化学发光信号测量(每孔一秒)。LCPS中表达的ALP活性与细胞表达的ALP水平成正比。根据用XLfit软件2.0版(IDBS)或更高版本以四参数逻辑模型对浓度-反应数据拟合的曲线计算测试化合物的半数最大有效浓度(EC50)。
实施例化合物在转活测定1和2中进行了测试。
实施例的化合物显示下列中的一项或多项：
(i)在转活测定1中，对所述雌激素受体α亚型的效力的EC50范围在1至10,000nM；
(ii)在转活测定2中，对所述雌激素受体β亚型的效力的EC50范围在0.1至10,000nM。
本发明优选的化合物为对所述雌激素受体β亚型，在上述EC50范围内的低浓度下显示效力的那些。例如，在转活测定2中，实施例1-3、6、7、8-11、13、17、19、21、22、24、25-28、30、32、33、36、37、39-50、52、55-58、67、70、71、73、78、79、81、82、85、106-109、111-117、122-140、142-159、162-172、174-178、182-184、186-196、198-224、226、228-257、259-261、263-266、269-275、277-287、289-299、301-303、305-308、311-318、322-329、331、335、337、339-341、343、346-358和360的化合物对所述雌激素受体β亚型在0.1至100nM的EC50范围内显示出效力。
本发明优选的化合物为在转活测定1和2中对所述雌激素受体β亚型的选择性超过所述雌激素受体α亚型的那些。例如，在转活测定中，实施例2、3、6、7、8-11、13、14、17、19、21、25-27、30、31、33、37、39-49、52、56、57、62、79、81、82、106-109、111-115、122-128、130-132、134、135-137、139-157、159、162-178、181-186、188-196、198、199、204-224、226-239、241-261、263、265、269-272、275、276、279、281、284、285、290、292-296、298、300、302、303、306、308、311-319、322-325、327、328、340、346-349、351-354、357、359和360的化合物对所述雌激素受体β亚型显示出20或更高的选择性；实施例2、3、8、10、11、13、14、17、37、40-43、45、49、106-109、111-114、123、125、126、130、132、135-137、142、143、145、146-149、151、152-157、159、162-164、166、167、169、171、172、174、175、177、178、182、184、188、189、193-196、198、203-215、217-220、222、223、226-239、241-248、251-254、256、259、261、263、269-272、279、281、284、290、292、294-296、302、303、306、314、318、322、323、325、346-348、352、353、357、359和360的化合物显示处50或更高的选择性。
在结合测定1和2中也对实施例化合物中的一些进行了测试。所有经测试的化合物对所述雌激素受体β亚型均显示出0.1至5,000nM范围的结合IC50(nM)。例如，实施例10、11、13、40-43、72、76、77、79、82、90、96、97、100、102-109、111-115、118、123-132、134、135、137、156-159、163、175、184、228、281、286和296的化合物显示出0.1至10的结合IC50(nM)。本发明优选的化合物为在结合测定1和2中对所述雌激素受体β亚型的选择性超过所述雌激素受体α亚型的那些。例如，实施例10、11、13、40-43、72、76、77、79、82、86、90、91、93、95-98、100-103、106-116、123、126、128、130-132、134、137、150、159、163、175、177、184、281和286的化合物，对于所述雌激素受体β亚型显示处20或更高的选择性。

Claims (26)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐
Figure FDA0000486787500000011
其中
R1选自任选取代的5至10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基，和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基、苯基或萘基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基，且当所述C3-8环烷基或C5-6环烯基基团被取代时，其由1、2或3个选自C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、由最高达3个卤原子取代的C1-5烷基、-CO-C1-5烷基和卤素的取代基所取代；
R2选自-C(NH2)=N-OH、-C(O)N(RC)2、氰基、-CHO、-CH=N-OH、-C(O)NH-OH、-C(CO2H)=N-OH、-C(O-C1-4烷基)=NH、-C(NH2)=N-NH2、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)CO2H、-CO2H、-CH2-CO2H、-CH(OH)CO2H、-CH2NH-CONH2、C1-6烷基-NH2、C1-6烷基-OH、-CH2SO3H、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(O)NH2、-N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、N(RB)2、N(OH)2、NHSO2RD、-S-CN、-S-C(NH2)=NH、-S-C(NH2)=N-OH、SO2N(RE)2、SO3H、氰基C1-6烷基，和含有1至3个氮原子的任选取代的5-10元杂环基，其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基C1-4烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂环基C1-4烷基，其中当所述苯基或杂环基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R7为ORA；
或R6和R7可与其连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5、6或7元环状基团，所述5、6或7元环状基团任选地被选自下列的多个基团中的一个所取代：ORA、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；且
每个RA、每个RB、每个RC、每个RD和每个RE独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基；其各自任选地由1至3个卤原子所取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自任选取代的5-10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、二卤代C2-8烯基、三卤代C2-8烯基和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基或苯基或萘基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基，且其中当所述C5-6环烯基基团被取代时，其由1或2个选自卤原子和甲基基团的取代基所取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自任选取代的5-10元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的苯基C2-4烯基、C2-8烯基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C2-4烯基，其中当所述杂环基或苯基或萘基基团或基团的部分被取代时，其由1至5个取代基所取代，各取代基独立地选自ORA、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基，且其中当所述任选取代的C5-6环烯基基团被取代时，其由1或2个选自卤原子和甲基基团的取代基所取代。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1代表任选取代的异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或吡咯烷基基团。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自-C(NH2)=N-OH、-C(O)N(RC)2、氰基、-CHO、-CH=N-OH、-C(O)NH-OH、-C(CO2H)=N-OH、-C(O-C1-4烷基)=NH、-C(NH2)=N-NH2、-C(O)-C(O)-NH2、-CH2NH-CONH2、C1-6烷基-NH2、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(O)NH2、-N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、N(OH)2、-S-CN、-S-C(NH2)=NH、-S-C(NH2)=N-OH、氰基C1-6烷基和含有1至3个氮原子的任选取代的5-6元杂环基，其中当所述杂环基基团被取代时，其由1至3个取代基所取代，各取代基独立地选自OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2代表-C(NH2)=N-OH、-C(O)NH2、-CH=N-OH、氰基或吡唑基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基和苯基C1-4烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3代表卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、三卤代C1-6烷基、苯基或苯基C1-2烷基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5、R6、R8和R9各自独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R5、R6、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、甲基和三氟甲基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7代表ORA。
12.权利要求11的化合物，其中R7代表OH。
13.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5、R8和R9各自独立地选自氢、ORA、N(RB)2、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；且R6和R7和与其连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5、6或7元环状基团，所述5、6或7元环状基团任选地由选自下列的多个基团中的一个所取代：ORA、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R5、R8和R9各自独立地选自氢和卤素。
15.权利要求13或权利要求14的化合物，其中R6和R7和与其连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O和N的杂原子的5、6或7元环状基团。
16.权利要求1的化合物，所述化合物为下列化合物中的任一种：
N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲腈
N′，4′-二羟基-5-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3′，5′-二氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-溴-3′，5′-二氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′，5′-二氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-溴-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-溴-N′，4′-二羟基-2-碘-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-溴-N′，4′-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″，5′-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-4-羟基-2″，5′-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲腈
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4′-羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
N′，4′-二羟基-2-碘-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4-二羟基-5′-丙基-2″-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-((E)-2-环丙基乙烯基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4-二羟基-3″-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-乙基-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(噻吩-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(喹啉-5-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3″-氯-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(苯并呋喃-5-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
4″-氯-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(吡啶-4-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(1-苯基乙烯基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(5-氯噻吩-2-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(异喹啉-6-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(苯并呋喃-3-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3′-氯-5′-氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基苯甲脒
3′-氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3′-氯-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3′，5′-二氯-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-3′-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2′-氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2′，3′-二氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2′，5′-二氟-N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-烯丙基-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-乙烯基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-溴-N′，4′-二羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(噻唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-丙基-2-(噻唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-乙基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-异丁基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-烯丙基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-丁基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲醛肟
5′-丙基-3′-(1H-吡唑-4-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇
5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-3′-硝基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
6′-氯-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′，6′-二丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-溴-6′-氯-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
6′-氯-N′，4-二羟基-5′-苯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
6′-氯-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-6′-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″，6′-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″，6′-二氟-4-羟基-2″-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
4-羟基-6′-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲醛肟
5″，6′-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″，6′-二氟-4-羟基-2″-甲氧基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
6′-氟-4-羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
6′-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
6-氟-N′，4′-二羟基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
6′-氟-4-羟基-2″-甲基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
6-氟-4′-羟基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-6-氟-N′，4′-二羟基-5-丙基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-氯-5″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
6′-氟-N′，4-二羟基-5′-丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-乙基-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′，6′-二氯-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-乙炔基-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″，5′-双(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-甲基-3′-(1H-吡唑-4-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇
3″，5″-二氟-5′-丙基-3′-(1H-吡唑-4-基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-4-醇
N′，4-二羟基-5′-苯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-苯甲基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-苯乙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-2-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2，3″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2，3″，5″-三氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-2-氟-4-羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
2-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″-氯-2，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-2，5″-二氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
2″-乙炔基-2-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′，5″-二氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-2-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-2-氟-4-羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
N′，4-二羟基-5′-甲基-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″，5′-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-3″，5′-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-3″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氯-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-异丙基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
3″-氯-4-羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
N′，4-二羟基-2″，5″-二甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-氯-N′，4-二羟基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-5′-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5′-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5′，5″-三氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-5′，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氟-N′，4-二羟基-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-N′，4-二羟基-2″，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-氯-4-羟基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″-氯-N′，4-二羟基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，5″-二氯-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-4-羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″-氯-4-羟基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
2″，5″-二氯-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″，5″-二氯-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氯-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2′-氟-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2′-氟-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-4-羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
2″-乙基-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氯-2″-氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氯-3″-氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″-氯-N′，4-二羟基-5′，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，5″-二氯-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
N′，4-二羟基-4″，5′-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″，4″，5′-三甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，4″-二氟-N′，4-二羟基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-5′-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-氯-5′-氟-N′，4-二羟基-5″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，5″-二氯-5′-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″，5′-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氟-N′，4-二羟基-2″，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-氯-N′，4-二羟基-5′，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-5′-甲基-2″-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-2″，5′-二甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-5-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(3，5-二甲基异噻唑-4-基)-N′，4′-二羟基-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4-二羟基-5′-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(3，5-二甲基异噻唑-4-基)-4′-羟基-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4′-羟基-5-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(3，5-二甲基异噻唑-4-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(3，5-二甲基异噻唑-4-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，4″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(2，5-二甲基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″-氯-4″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4″，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(苯并呋喃-7-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-2″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(4-氟苯并呋喃-7-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3″，4″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-2″，4″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-2″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3″，4″，5″-三氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″，4″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″，4″，5″-三氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′，5″-二氯-2″-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″，5′-二氯-5″-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-2″-氟-N′，4-二羟基-5″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-2″-氟-N′，4-二羟基-4″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-氯-N′，4-二羟基-2″，4″-二甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-4-羟基-2″，4″-二甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲腈
5-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
5-氯-2-(2，5-二甲基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(2，5-二甲基吡啶-3-基)-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5-氯-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(萘-2-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(异喹啉-6-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(喹啉-6-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-4′-羟基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″-氟-N′，4-二羟基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5-氯-2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-N′，4′-二羟基-2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
2-(环戊-1-烯-1-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(环戊-1-烯-1-基)-4′-羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
5′-溴-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-3″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-N′，4-二羟基-2″，5″-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-N′，4-二羟基-5″-甲氧基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-4″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-2″-乙烯基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2″-乙炔基-5″-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4-羟基-2″-甲氧基-5″-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
5′-溴-5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-3″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-2″-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-4″-氯-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-2″，5″-二氯-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-溴-2″-氯-N′，4-二羟基-5″-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5-溴-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3-氯-5-氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3-氯-5-氟-4-羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3，5′-二氯-3″，5，5″-三氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3′-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5′-氟-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
3-氯-3″，5，5″-三氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3-氯-5，5″-二氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3-氯-5-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″，5″-二氟-N′-羟基-4-甲氧基-3-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-3-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′，4′-二羟基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲脒
5′-氯-N′，4-二羟基-2″，3-二甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-5″-氟-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-3-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5′-氯-5″-氟-4-羟基-2″-甲氧基-3-甲基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
5′-氯-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-3-异丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇
N′，4-二羟基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-2″-甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4-羟基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″，5″-二氟-4-羟基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
N′，4-二羟基-5′-异丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-5′-异丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
5″-氯-N′，4-二羟基-5′-异丙基-2″-甲氧基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
4-氨基-5′-异丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
3″，5″-二氟-4-羟基-5′-异丙基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲酰胺
2-(3-氰基呋喃-2-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2″-氰基-N′，4-二羟基-5′-(三氟甲基)-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
2-(3-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N′，4′-二羟基-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
2′-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3′-(羟基甲基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-醇
5′-氰基-3″，5″-二氟-N′，4-二羟基-[1，1′：2′，1″-三联苯]-3′-甲脒
N′，4′-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲脒
4-氯-3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯-3′，5′-二氟-N′-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
4-氯-3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
4-氯-3′，5′-二氟-6-(1H-吲哚-5-基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
4-氯-3′，5′-二氟-6-(1H-吲唑-5-基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯-3′，5′-二氟-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-4-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-丙基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-丙基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-6-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-6-(1H-吲哚-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺
3′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-6-基)-4-丙基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-2′-甲氧基-5′-甲基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
5′-氯-N′-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
5′-氯-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
2′，5′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，5′-二氟-6-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-N′-羟基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
2-(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
4′-氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-3′-甲基-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，4′，5′-三氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
3′，4′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
2-(环戊-1-烯-1-基)-N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
2′，4′-二氟-N′-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲脒
或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。
17.权利要求1至16中任一项的化合物与其他治疗剂一起用于同时、序贯或单独给药。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物连同药学上可接受的载体。
19.权利要求1至17中任一项的化合物或权利要求18的组合物，其作为药剂使用。
20.权利要求1至17中任一项的化合物或权利要求18的组合物，用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症。
21.权利要求1至17中任一项的化合物用于制备用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的药剂的用途。
22.用于治疗或预防哺乳动物中与雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1至17中任一项的化合物或权利要求18的组合物。
23.权利要求1至16中任一项的化合物以标记形式作为诊断剂用于诊断与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的用途。
24.权利要求1至16中任一项的化合物或所述化合物的标记形式在识别所述雌激素受体的配体的方法中用作参照化合物的用途。
25.权利要求20的化合物或组合物、权利要求21或23的用途或权利要求22的方法，其中与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症选自骨质流失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻微认知损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁症、产后抑郁症、经前综合症、躁郁症、痴呆、强迫性行为、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听觉障碍、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊椎损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和名为胆管细胞型肝癌的胆管癌形式、良性前列腺增生、下泌尿道综合症、膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合症、阴道萎缩、伤口愈合、慢性疼痛、败血症、炎性和神经性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤、动脉粥样硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、间皮瘤、胆囊癌和肝外胆管细胞型肝癌。
26.权利要求20的化合物或组合物、权利要求21或23的用途或权利要求22的方法，其中与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症选自骨质流失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁症、产后抑郁症、经前综合症、躁郁症、痴呆、强迫性行为、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听觉障碍、脊椎损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和名为胆管细胞型肝癌的胆管癌形式、良性前列腺增生、下泌尿道综合症、膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合症、阴道萎缩、伤口愈合、慢性疼痛、败血症、炎性和神经性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤、动脉粥样硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、间皮瘤、胆囊癌和肝外胆管细胞型肝癌。
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