KR101958228B1 - 신규한 에스트로겐 수용체 리간드 - Google Patents

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조아킴 로프스테드트
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콘라드 코럴
라즈 하그버그
대니얼 노테버그
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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염은, 에스트로겐 수용체 리간드로서 유용할 수 있다.

Description

신규한 에스트로겐 수용체 리간드{Novel Estrogen Receptor ligands}
본 발명은 우울증, 불안, 알츠하이머 질병, 인지기능 장애, 골다공증, 높은 수준의 혈중 트리글리세리드 수치(elevated blood triglyceride levels), 아테롬성 동맥 경화증, 자궁 내막증, 요실금, 자기 면역 질환, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암 및 전립선암 등 에스트로겐 수용체와 관련된 질병을 치료하는 목적으로 사용될 수 있는 에스트로겐 수용체의 리간드 및 에스트로겐 수용체의 β 동형단백질에 선택성이 좋은 화합물과 관련이 있으며, 이 화합물의 제조 방법과 사용 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)는 리간드에 의해 활성을 나타내며, 유전자 발현의 촉진 및 억제를 통제하는 포유류 전사 인자이다. 에스트로겐 수용체의 천연 호르몬은 β-17-에스트라다이올 (실시예 2)과 밀접하게 관련이 있는 대사물질이다. 에스트라다이올이 에스트로겐 수용체에 결합하는 것은 수용체의 이합체화를 야기하며, 이량체는 결과적으로 DNA의 에스트로겐 반응 요소(estrogen response elements, ERE's)와 결합하게 된다. 에스트로겐 수용체(ER)/DNA 복합물은 DNA의 에스트로겐 수용체 요소로부터 결과적으로 단백질로 번역되어지는 mRNA까지의 전사 역할을 하는 다른 전사 인자들을 구성한다. 또 다른 방법으로, 에스트로겐 수용체와 DNA의 상호작용은 특히 fos와 jun으로 알려진 다른 전사 요소들의 중개를 통해 간접적으로 일어날 수 있다. 많은 유전자 발현은 에스트로겐 수용체에 의해 조절되고, 에스트로겐 수용체는 많은 세포 유형으로 발현되기 때문에 천연 호르몬 또는 합성된 에스트로겐 수용체 리간드와의 결합을 통한 에스트로겐 수용체의 조절은 유기체의 생리학 및 병리 생리학에 큰 영향력을 가진다.
역사적으로 에스트로겐 수용체는 단 하나만 존재하는 것으로 알려져 있었다. 그러나, 제2 아류형(ER-β)이 발견되었다. 종래에 알려져 있던 에스트로겐 수용체-α와 최근에 발견된 에스트로겐 수용체-β는 매우 다른 세포 유형과 조직 분포를 가진다. 따라서, 에스트로겐 수용체-α또는 에스트로겐 수용체-β에 선택성이 있는 합성 리간드는 에스트로겐에 이로운 영향을 가지게 되어, 부작용 위험성을 줄일 수 있다.
에스트로겐은 여성의 성적 발달에 중요한 영향력을 가진다. 그뿐만 아니라, 에스트로겐은 골밀도, 혈중 지질 농도, 신경 보호 효과를 가지는데 중요한 역할을 한다. 폐경기 이후 지속적인 에스트로겐 생산의 감소는 골다공증, 아테롬성 동맥 경화증, 우울증 및 인지능력 장애 등과 같은 많은 질병으로 이어질 수 있다. 반대로 자궁암, 유방암, 자궁내막증과 같은 증식성 질병의 특정한 유형은 에스트로겐에 의하여 촉진되므로, 이러한 경우 항 에스트로겐(antiestrogen, estrogen antagonists)을 사용하여 상기의 질병을 예방 및 치료할 수 있다.
다양한 형태의 우울증 질환을 치료하기 위한 천연 에스트로겐인 17-β에스트라다이올의 효능이 입증되었으며, 이의 트립토판 수산화효소 활성과 세로토닌 합성 조절을 가능하게 함으로서 에스트로겐 우울증 치료 효능이 제안되었다. (e.g., Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lyle R E, Bethea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267, 1999 참조). 천연 에스트로겐의 다형질발현성 성질(pleiotropic nature)은 이것이 넓게 퍼지지 않게 하며 가슴, 자궁 및 난소 조직에서 증식 효과의 위험성 증가 때문에 더욱 만성적으로 사용한다. 에스트로겐 수용체-β의 발견은 에스트로겐 수용체-α에 의하여 영향을 받는 증식 효과 없이 요구되는 우울증 치료제의 활성에 더욱 선택성이 좋은 에스트로겐 시료를 제공할 수 있게 되었다. 따라서, 에스트로겐 수용체-β에 선택성을 가지는 약제는 우울증을 치료하는데 잠재적으로 효과가 있다.
해당 기술분야에서 요구되는 것은 어떠한 부작용 없이 에스트로겐 치환요법과 동일한, 긍정적인 반응을 보이는 화합물이다. 또한, 요구되는 것은 신체의 다른 조직들에 선택성이 있는 효능을 나타내는 에스트로겐과 유사한 화합물이다.
다치환된 바이페닐 화합물들의 합성 및 상기 화합물의 인간 재조합 에스트로겐 수용체-α에 대한 결합 친화성은 D. Lesuisse et al, Bioorg . Med . Chem . Lett.,2001, 11, 1709-1712에 설명되어 있다.
4-히드록시-바이페닐-카프알데하이드 옥심 유도체에 대하여 에스트로겐 수용체-α와 에스트로겐 수용체-β 사이의 결합 친화성에 대한 내용은 C. Yang et al, Bioorg. Med . Chem . Lett ., 2004, 12, 2553-2570에 나타나 있으며, 또한 WO　2004/099122에도 설명되어 있다. 더욱이 아릴-카브알데하이드 옥심 유도체가 에스트로겐 물질로서 사용되는 방법이 WO 2004/103941에 설명되어 있다. 특정한 다른 바이페닐 화합물과 상기 바이 페닐 화합물이 다발성 경화증의 치료용도로 사용되는 것이 WO 2006/105442에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체의 리간드이고, 에스트로겐의 기능과 관련된 다양한 상태의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
1. WO　2004/099122 2. WO 2004/103941 3. WO 2006/105442
1. Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lyle R E, Bethea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267, 1999 2. D. Lesuisse et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2001, 11, 1709-1712 3. C. Yang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570
본 발명의 목적은 신규한 에스트로겐 수용체 리간드인 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 포유류에게 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유류에 있어서 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단시약으로서 표지된 형태의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 에스트로겐 수용체의 리간드를 확인하는 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 표지된 형태의 상기 화합물의 기준(reference) 화합물로의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카베마이트 또는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014020520491-pct00001
상기 화학식 1에서,
R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C3 - 8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, 할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 트리할로C2 - 8알케닐 및 C3 - 8사이클로알킬C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기, 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
또한, 상기 C3 - 8사이클로알킬기 또는 C5 - 6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, C1-5알킬, C1 - 5알케닐, C1 - 5알키닐, 최대 3개 할로겐 원자가 치환된 C1 - 5알킬, -CO-C1 - 5알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기가 치환되고;
R2는-C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1 - 4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)CO2H, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -CH2NH-CONH2, C1 - 6알킬-NH2, C1 - 6알킬-OH, -CH2SO3H, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=CH(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHSO2RD, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, SO2N(RE)2, SO3H, 시아노C1 - 6알킬 및 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;
R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C1 - 4알킬, 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 5-10 고리의 헤테로사이클릴C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐기, 헤테로사이클릴기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 -6 알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7 은 ORA이고;
R6 및 R7 은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-, 6- 또는 7- 원자 고리는 선택적으로 ORA, 시아노, 나이트로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 C1 -6 알킬, 다이할로 C1 -6 알킬 및 트리할로 C1 -6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고; 및
RA, RB, RC, RD 및 RE 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3-8사이클로알킬 및 C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자가 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포유류에게 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유류에 있어서 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단시약으로서 표지된 형태의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 수용체의 리간드를 확인하는 방법에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 표지된 형태의 상기 화합물의 기준(reference) 화합물로의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 에스트로겐 수용체의 리간드임을 알아내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014020520491-pct00002

상기 화학식 1에서,
R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C3 - 8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, 할로C2- 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 트리할로C2 - 8알케닐 및 C3 - 8사이클로알킬C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기, 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
또한, 상기 C3 - 8사이클로알킬기 또는 C5 - 6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, C1 - 5알킬, C1 - 5알케닐, C1 - 5알키닐, 최대 3개 할로겐 원자가 치환된 C1 - 5알킬, -CO-C1-5알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기가 치환되고;
R2는-C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1 - 4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)CO2H, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -CH2NH-CONH2, C1 - 6알킬-NH2, C1 - 6알킬-OH, -CH2SO3H, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=CH(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHSO2RD, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, SO2N(RE)2, SO3H, 시아노C1 - 6알킬 및 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1-4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;
R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C1 - 4알킬, 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 5-10 고리의 헤테로사이클릴C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐기, 헤테로사이클릴기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5, R6, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 -6 알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7 은 ORA이고;
R6 및 R7 은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-, 6- 또는 7- 원자 고리는 선택적으로 ORA, 시아노, 나이트로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 C1 -6 알킬, 다이할로 C1-6 알킬 및 트리할로 C1 -6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고; 및
RA, RB, RC, RD 및 RE 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬 및 C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자가 치환된다.
본 발명의 화합물은 카이랄(비대칭) 중심을 가지거나, 분자 전체적으로 카이랄일 수 있다. 각각의 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물들은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 중 옥심기를 포함하고 있는 화합물은 (E) 또는 (Z) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 상기 (E) 또는 (Z) 이성질체 및 상기 이성질체의 혼합물들은 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 옥심 구조를 물결선으로 나타낸 것은, 입체화학은 불확실하지만 단일 이성질체가 존재하거나, 이성질체의 혼합물이 존재하는 것을 의미한다.
본 발명은 에스트로겐 수용체 리간드인 화합물을 제공한다. "에스트로겐 수용체 리간드" 는 에스트로겐 수용체에 결합하는 모든 잔기(moiety)를 포함하기 위한 표현이다. 상기 리간드는 작용제(agonist), 부분 작용제(partial agonist), 길항제(antagonist) 또는 부분 길항제(partial antagonist)로서 작용할 수 있다. 상기 리간드는 에스트로겐 수용체-β에 대하여 선택성을 나타내거나, 혼합된 에스트로겐 수용체-α 및 에스트로겐 수용체-β에 대하여 선택성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 리간드는 에스트로겐 수용체-β에 대하여 작용제 또는 부분작용제로 행동하거나, 에스트로겐 수용체-α에 대하여 길항제 또는 부분 길항제로 행동할 수 있다. 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체-β에 대하여 좋은 선택성을 가진다.
일실시예에 있어서, 이하 R1(A)라 함은 R1이 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴인 것을 나타내고, 여기서 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 -6 알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
여기서, 다른 실시예에서 언급하는 실시예 R1(B), R1은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 뜻하며, 여기서, 상기 페닐기 또는 나프틸기가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이 실시예에서, R1(B)라 함은 바람직하게는 R1이 선택적으로 치환된 페닐기인 것을 나타낸다.
다른 실시예에 있어서, 이하 R1(C)라 함은 R1이 선택적으로 치환된 C3 - 8사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐인 것을 나타내고, 여기서 상기 C3 - 8사이클로알킬기 또는 C5 - 6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 C1 - 5알킬, C1 - 5알케닐 , C1 - 5알키닐, 3개 이하의 할로겐 원자가 치환된 C1 - 5알킬, -CO-C1 - 5알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시예에 있어서, 이하 R1(D)라 함은 R1이 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, 할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 트리할로C2 - 8알케닐 또는 C3 - 8사이클로알킬C2- 4알케닐인 것을 나타내고, 여기서 상기 치환기군 중에서 페닐이 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로ORA, N(RB)-2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1-4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R1이 C2 - 8알케닐, 할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 또는 트리할로C2 - 8알케닐일 경우, 이것은 예를 들면 C2 - 6알케닐, 할로C2 - 6알케닐, 다이할로C2 - 6알케닐, 또는 트리할로C2- 6알케닐일 수 있다. R1이 C3 -8 사이클로알킬일 경우, 이것은 예를 들면 C3 - 6사이클로알킬일 수 있다. R1이 C3 - 8사이클로알킬C1 - 4알케닐일 경우, 이것은 예를 들면 C3-6사이클로알킬C1 - 4알케닐일 수 있다. R1이 C5 - 6사이클로알케닐일 경우, 이것은 사이클로펜테닐일 수 있다.
R1이 헤테로사이클릴기 일때, 상기 헤테로사이클릴기는 포화 또는 불포화일 수 있고, 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 포함할 수 있다. 적절한 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디엔, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 몰포리닐, 벤조퓨릴, 퀴놀리닐, 다이옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 피페리디닐을 포함한다. 바람직한 일실시예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 불포화, 특히 아로마틱 또는 포화상태인 6-원자 또는 특히 5-원자이다. 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 피리딜은 헤테로사이클릴기로 바람직하고, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 및 피롤리디닐이 특히 바람직하다. 다른 실시예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 9- 또는 10-원자일 수 있고, 예를 들면, 벤조퓨릴, 다이옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기이다. 헤테로사이클릴기 R1은 1-5개, 예를 들면 1-3개, 특히 1-2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 바람직하게 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 치환기는 더욱 바람직하게 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸), -C(O)C1- 4알킬 및 ORA (RA 은 바람직하게 수소 원자 또는 C1 - 4알킬기)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 치환기는 더욱 더 바람직하게 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸) 및 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직하게 할로겐, 시아노 및 C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 특히 할로겐 및 C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일실시예에 있어서, R1은 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 3개 이하로 치환된, 예를 들면 1-2개 치환된 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 또는 피롤리디닐이다. 다른 실시예에 있어서, R1은 2개의 메틸기가 치환된 5원자의 방향족 헤테로사이클릴기이다. 만약에, 상기 치환기가 오직 하나의 헤테로 원자를 포함할 경우, 예를 들어 할로겐 원자와 같은 추가적인 치환기가 존재할 수 있다.
페닐, 나프틸 또는 페닐C2 - 4알케닐기 R1은 1-5개, 예를 들면, 1-3개, 특히 1-2개의 치환기를 포함할 수 있다. 페닐, 나프틸 또는 페닐C2 - 4알케닐기 R1에 대하여 바람직한 치환기는 상기에 언급된 헤테로사이클릴기 R1 치환기를 포함한다.
페닐, 나프틸 또는 페닐C2 - 4알케닐기, R1에 대하여 더욱 바람직한 치환기는 ORA, 할로겐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 -6 알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1- 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 치환기는 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C2 - 4알케닐 (특히 에테닐), C2 - 4알키닐 (특히 에티닐), 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸) 및ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA는 바람직하게 수소 원자, C1 - 4알킬기 또는 트리할로C1 - 4알킬기이다. 더욱 바람직한 치환기는 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C2 - 4알케닐 (특히 에테닐), C2 - 4알키닐 (특히 에티닐), 트리플루오로메틸 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특히 바람직한 치환기는 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, C2할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2- 8알케닐, 트리할로C2 - 8알케닐 및 C3 - 8사이클로알킬C2 - 4알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
또한, 상기 C5 - 6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, 할로겐 원자 및 메틸기로 이루어지는 군으로부터 1-2개의 치환기가 치환된다(이하, 실시예 R1(E)라 함). 더욱 바람직하게, R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, 사이클로펜테닐, C2 - 8알케닐 및 C3 - 8사이클로알킬C2- 4알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기 또는 페닐기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, 할로겐, C1 -6알킬, 할로C1-6 알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게, R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, 사이클로펜테닐 및 C2 - 6알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기 또는 페닐기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, 할로겐, C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R1(F)라 함).
바람직한 일실시예에 있어서, 이하 R1(G)라 함은 R1이 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴 (예를 들면, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릴, 예를 들면, 피리딜, 피롤리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 티에닐 또는 퓨릴기 , 특히 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 또는 피롤리디닐기 또는 벤조퓨릴, 다이옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기와 같은 선택적으로 치환된 9- 또는 10-원자 헤테로사이클릴)이고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, 할로겐, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 및 트리할로C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA는 수소 또는 C1 - 4알킬이다. 이 실시예에 있어서, R1은 두 개의 메틸기로 치환된 5-원자 방향족 헤테로사이클릴기(예를 들면, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 티에닐 또는 퓨릴)일 수 있다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, R1은 할로겐원자, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 각각 독립적으로 3개 이하, 예를 들면 1 또는 2개 치환되는 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 또는 피롤리디닐이다(이하, 실시예 R1(H)라 함). 다른 실시예에 있어서, R1은 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일, 3,5-다이메틸이소티아졸-4-일, 2-플루오로-3,5-다이메틸-퍼-4-일, 3,5-다이메틸-퍼-4-일, 또는 3,5-다이메틸-티오펜-4-일을 포함한다.
바람직한 다른 실시예에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 더욱 바람직하게는 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, 할로겐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이 실시예에 있어서, 더욱 바람직하게 R1은 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고, 여기서, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 더욱 바람직하게는 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C2 - 4알케닐 (특히 에테닐), C2 - 4알키닐 (특히 에티닐), 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸) 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA 는 바람직하게 수소원자, C1-4알킬기 또는 트리할로C1 - 4알킬기이다(이하, 실시예 R1(I)라 함). 가장 바람직하게, R1 은 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고, 여기서, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C2 - 4알케닐 (특히 에테닐), C2 - 4알키닐 (특히 에티닐), 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸) 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA 는 바람직하게 수소원자, C1 - 4알킬기 또는 트리할로C1-4알킬기이다(이하, 실시예 R1(I)라 함).
특히 바람직한 실시예에 있어서, 이하 R1(J)라 함은 R1 이 선택적으로 1-2개의 치환기가 치환된 페닐기이고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 (특히 플루오린 또는 클로린), C1 - 4알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C2 - 4알케닐 (특히 에테닐), C2 -4알키닐 (특히 에티닐), 트리플루오로메틸 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 RA 가 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일실시예에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 나프틸기이고, 상기 선택적인 치환기 및 바람직한 치환기는 상기에서 언급한 선택적으로 치환된 페닐기와 동일하다(이하, 실시예 R1(K)라 함).
일실시예에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐기이고, 상기 페닐 부분에 선택적인 치환기 및 바람직한 치환기는 상기에서 언급한 선택적으로 치환된 페닐기와 동일하다(이하, 실시예 R1(L)이라 함).
일실시예에 있어서, R1은 C2 - 8알케닐, 할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 트리할로C2- 8알케닐 또는 C3 - 8사이클로알킬C2 - 4알케닐기이다(이하, 실시예 R1(M)이라 함).
일실시예에 있어서, R1은 사이클로펜테닐기이다(이하, 실시예 R1(N)이라 함).
일실시예에 있어서, 이하 실시예 R2(A)라 함은 R2가 -C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1 -4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -CH2NH-CONH2, C1 - 6알킬-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), N(OH)2, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, 시아노C1 - 6알킬 및 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-6 원자 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 OH, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 다이할로C1- 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, R2 는 -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH-2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, C1 - 6알킬-NH2, 또는 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-6 원자 헤테로사이클릴이다(이하, 실시예 R2(B)라 함). 더욱 바람직하게, R2는 C(NH2)=N-OH, -C(O)NH-2, 시아노, -CH=N-OH 또는 선택적으로 치환된 피롤릴 또는 피라졸릴기, 특히 비치환된 피라졸릴과 같이 1-2개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 원자 헤테로사이클릴이다(이하, 실시예 R2(C)라 함). 가장 바람직하게, R2는 -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH-2, -CH=N-OH 또는 시아노이다(이하, 실시예 R2(D)라 함).
상기 R2의 바람직한 실시예에 있어서, 특히 실시예 R2A, R2B, R2C 및 R2D는 어느 특정 실시예들과 함께 존재할 수 있고, 예를 들면, 상기 R1에서 언급한 실시예 R1A 내지 R1N 중 어느 하나, 특히 실시예 R1A, R1B, R1C 및 R1D중 어느 하나일 수 있다.
일시시예에 있어서, 이하 R3(A)라 함은 R3이 바람직하게 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬 , C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 페닐C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐 시아노, 나이트로, C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 더욱 바람직하게는, R3는 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 -6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 페닐 및 페닐C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R3(B)라 함). 이 실시예에 있어서, 가장 바람직하게는 R3는 수소, 할로겐 (특히 클로린 또는 브로민), C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸), 페닐 또는 페닐C1 - 2알킬이다(이하, 실시예 R2(C)라 함). 예를 들면, R3는 수소, 클로린, 브로민, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 페닐C1 -2알킬이고, 특히 수소, 클로린, 브로민, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 트리플루오로메틸이다(이하, 실시예 R3(D)라 함).
다른 실시예에 있어서, R3는 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬 , C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬, 트리할로C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C1 - 4알킬, 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 페닐기 또는 헤테로사이클릴기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1- 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 바람직하게는 R3는 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬 , C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 페닐C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 페닐기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐 시아노, 나이트로, C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 바람직하게는 R3는 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 -6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 페닐 및 페닐C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, R3는 할로겐 (특히 클로린 또는 브로민), 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸), 페닐 또는 페닐C1 - 2알킬이다. 예를 들면, R3는 클로린, 브로민, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 페닐C1 - 2알킬이고, 특히 클로린, 브로민, C1 - 4알킬, C2 -4알케닐 또는 트리플루오로메틸이다.
상기 R3에 대한 바람직한 실시예에 있어서, 특히 실시예 R3A, R3B, R3C 및 R3D는 상기 R1 및/또는 R2에서 언급한 어느 특정 실시예들과 함께 존재할 수 있다.
바람직하게, R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R4(A)라 함). 더욱 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬 (특히 트리플루오로메틸)로 이루어지는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R4(B)라 함). 가장 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐 및 C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R4(C)라 함).
상기 R4에 대한 바람직한 실시예, 특히 실시예 R4A, R4B 및 R4C는 상기 R1 및/또는 R2 및/또는 R3에서 언급한 어느 특정 실시예들과 함께 존재할 수 있다.
일실시예에 있어서, R3 가 수소일 경우, R4는 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, R7는 ORA 이고, 상기 RA는 수소 또는 C1 - 4알킬, 예를 들면, 에틸 또는 메틸이다(이하, 실시예 R7(A)라 함). 더욱 바람직하게, R7은 OH이다(이하, 실시예 R7(B)라 함). 실시예 R7(A) 및 R7(B)에 있어서, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 바람직하게 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1- 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, OH, NH2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 할로C1 - 4알킬(예를 들면, 클로로- 또는 플루오로-메틸), 다이할로C1- 4알킬(예를 들면, 다이클로로- 또는 다이플루오로-메틸) 및 트리할로C1 -4알킬(예를 들면 트리클로로- 또는 트리플루오로-메틸)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 4알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸) 및 트리할로C1 -4알킬(예를 들면, 트리클로로 또는 트리플루오로메틸)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일실시예에 있어서, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 특히, 수소 또는 할로겐, 특히 플루오린이다.
더욱 더 바람직하게, 각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일실시예에 있어서, 각각의 R5, R6, R8 및 R9 는 수소이다. 다른 바람직한 실시예에 있어서, R5 및 R6중 하나는 플루오린이고, 나머지 R5, R6, R8 및 R9는 수소이다. 상기 R5, R6, R8 및 R9에 대한 바람직한 실시예는 상기에서 언급한 어느 R1 및/또는 R2, R3 및/또는 R4의 특정 실시예들과 함께 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, (이하, 실시예 R6 / 7(A)라 함) R6 및 R7은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-, 6-, 또는 7- 원자 고리는 선택적으로 ORA, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로 C1 - 6알킬, 다이할로 C1 - 6알킬 및 트리할로 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, R6 및 R7은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5- 또는 6- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5- 또는 6- 원자 고리는 선택적으로 OH, 시아노, 나이트로, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 다이할로C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있다. (이하, 실시예 R6 / 7(B)라 함). 가장 바람직하게, R6 및 R7은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-2개 포함하는 5- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5- 원자 고리는 선택적으로 OH, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있다(이하, 실시예 R6 / 7(C)라 함).
이러한 측면에서, 바람직하게 각각의 R5, R8 및 R9는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 각각의 R5, R8 및 R9는 독립적으로 수소, OH, NH2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 4알킬, 예를 들면 메틸, 할로C1 - 4알킬, 예를 들면 클로로 또는 플루오로-메틸, 다이할로C1 - 4알킬, 예를 들면 다이클로로 또는 다이플루오로메틸 및 트리할로C1 - 4알킬, 예를 들면 트리클로로또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 각각의 R5, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸, 특히 수소 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된다(이하, 실시예 R6 / 7(D)라 함).
상기 R6 /7에 대한 바람직한 실시예, 특히 실시예 R5, R8 및 R9는 상기 R1 및/또는 R2, R3 및/또는 R4에서 언급한 어느 특정 실시예들과 함께 존재할 수 있다.
바람직하게, 각 RA는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 각 RA는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 각 RA는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고, 여전히 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소 또는 메틸이다.
바람직하게, 각 RB는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일실시예에 있어서, 각 RB는 C1 - 4알킬이다. 다른 실시예에 있어서, 바람직하게 각 RB는 수소 또는 C1 - 4알킬, 더 바람직하게는 수소 및 C1 - 3알킬, 특히 메틸 또는 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일실시예에 있어서, 각 RB는 수소이다.
바람직하게, 각 RC는 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬, 특히 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 각 RD는 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬, 특히 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 각 RE는 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬, 특히 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히, 바람직한 화합물의 하위 치환기는 R1이 R1A, R1B, R1C 및 R1D 중 하나이면서, R2A, R2B, R2C 및 R2D중 하나이고, 특히 R2D 와 R6A 및 R7B 중 하나이고, 특히 R7B이다. 따라서, 특히 바람직한 화합물의 하위 치환기는 R1이 R1A, R1B, R1C 및 R1D 중 하나이면서, R2D 및 R7B인 것이다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 특히 본 실시예에서 언급하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염을 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
실시예에서 화합물은, ACD Labs 8.0/name program, version 8.05 및/또는 ISIS DRAW Autonom 2000 및/또는 ChemBioDraw Ultra version 12.02를 사용하여 IUPAC에 따라 명명하였다.
화학식 1로 표시되는 화합물에서 치환기 존재에 따라서, 상기 화합물은 에스터, 아마이드, 카바메이트 및/또는 염을 형성할 수 있다. 약으로 사용하기에 적합한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 카운터 이온이다. 그러나, 비약학적으로 허용 가능한 카운터 이온을 가진 염들 역시 본 발명의 범위 내에 있으며, 예를 들면, 화합물 1을 합성하는데 사용되는 중간체, 상기 약학적으로 허용가능한 염, 생리학적으로 기능이 있는 유도체들이다. 상기 "생리학적으로 기능이 있는 유도체"라는 표현은 화학식 1의 자유 화합물(free compound)로서, 동일한 생리학적 기능을 가진 화학식 1의 화학 유도체를 뜻하며, 예를 들어, 생체 내 전환 가능한 것을 말한다. 예를 들어, 생리학적 기능이 있는 유도체는 에스터, 아마이드 및 카바메이트가 있다.
본 발명에 따른 적합한 염들은 유기 또는 무기의 산 또는 염기로 형성되는 것을 포함한다. 특히, 적합한 염들은 본 발명에 따른 비치환 또는 할로겐으로 치환된 1-4 탄소원자의 알칸 카복시산, 포화 또는 불포화 디카복시산, 히드록시카복시산, 아미노산 또는 유기 술폰산, C1 -4 알킬 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 아릴 술폰산과 같은 미네랄산, 유기 카르복실 강산과 함께 형성된다.
약학적으로 허용 가능한 산 첨가물 염은 염화수소, 브롬화수소, 황, 질산, 구연산, 주석, 아세트산, 인산, 젖산, 피루빈산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염소산, 푸마르산, 말레익산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 옥살아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 아세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파트산, 글루타민산, 라이신 및 아르기닌이다. 옥살산과 같은 다른 산은 스스로 약학적으로 허용 불가능하지만, 본 발명의 화합물의 중간체와 그들의 약학적으로 허용가능한 산 첨가물 염으로 유용할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예를 들면 알칼리 금속은 포타슘 및 소듐, 알칼리 토류금속 염, 예를 들면 알칼리 토금속은 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기의 염, 예를 들면 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루코민, 모르폴린, 싸이오모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, a 모노-, 다이- or 트리-이하의 알킬아민, 예를 들면 에틸-, tert-부틸-, 다이에틸-, 다이이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 다이-메틸-프로필아민, 또는 모노-, 다이- 또는 트리하이드록시 이하의 알킬아민, 예를 들면 모노-, 다이- 또는 트리에탄올아민을 포함한다. 해당 내부 염(internal salts)은 더 형성될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 에스터기, 아마이드기, 카바메이트로기 전환될 수 있는 그룹을 가질 수 있다. 따라서, -COORG, -CONRG 2, -SO2ORG or -SO2N(RG)2를 포함하는 화학식 1의 화합물에서 전형적인 에스터 및 아마이드기는 산성기(acid group)로부터 형성되고, -OC(O)RG, -NRGC(O)RG, -NRGCO2RG, -OSO2RG 및 NRGSO2RG(상기 RG은 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 다이할로C1 - 8알킬, 트리할로C1 - 8알킬, 페닐, 페닐C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게 RG 는, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬 및 C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬)를 포함하는 화학식 1의 혼합물에서 전형적인 에스터 및 아마이드기 및 카바메이트기는 -OH 또는 NHRG기로부터 형성된다.
유기화학분야에서 당업자는 많은 유기화합물이 용매와 함께 반응하거나 침전 또는 결정화로부터 착물을 형성할 수 있음을 인식한 것이다. 이러한 착화합물은 "용매 화합물"이라 알려져 있다. 예를 들면, 물을 가진 착화합물은 "수화물"이라 알려져 있다. 수화물과 같은 용매 화합물은 약 물질을 물과 같은 용매와 결정 격자 내에서 화학량적 또는 비 화학량적인 양만큼 혼합하였을 때 생겨난다. 수화물이 제약 제조과정 단계 또는 제약 물질의 보관 또는 투여 형태에서 정할 수 있기 때문에, 의약 물질은 수화물 존재 여부를 필수적으로 스크리닝한다. 용매 화합물은 참조문헌(S. Byrn et al, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954-954 Drug Formulation, 2nd ed. R. Liu, CRC Press, page 553)에 설명되어 있다. 따라서, 당업자에게 있어서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 에스테르계, 아마이드계, 카바메이트계 및/또는 염들은 용매 화합물 형태로 존재할 수 있다. 약제로 사용하기에 적합한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매 화합물에 연관된 용매는 약학적으로 허용가능하다. 예를 들어, 수화물은 약학적으로 허용가능한 용매 화합물의 예시이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 용매를 갖는 용매 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르계, 아마이드계, 카바메이트계 및/또는 염의 제조에서 중간체로 사용되는 것을 알 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물은 상기에 설명된 것처럼 화학식 1의 화합물 또는 활성 대사산물 또는 이들의 잔류물로 전활될 수 있으며, 이를 전구약물(prodrug)라고 한다. 전구약물은 몸속에서 가수분해를 통하여 약학적인 효과의 활성을 가진 형태로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 전구약물은 참조문헌에 설명되어 있다(T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs"ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
특별한 경우에서 별도의 제한이 없으면, 본 명세서에서 사용되는 용어들은 하기의 정의를 따른다.
여기서 사용되는 "알킬"이라는 단어의 의미는 탄화수소기로 포화된 직쇄 및 측쇄 사슬을 의미한다. 상기 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함한다. 불포화된 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸기가 바람직하다. 측쇄 알킬기는 t-부틸, i-부틸, 1-에틸프로필 및 1-에틸부틸기가 바람직하다.
여기서 사용되는 "알콕시"라는 단어의 의미는 상기 "알킬"이 설명 되어진것 처럼 O-알킬을 의미한다. 예를 들면, 알콕시기는 메톡시 및 에톡시기를 포함한다. 다른 예로, 알콕시기는 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
여기서 사용되는 "알케닐"이라는 단어의 의미는 적어도 하나의 탄소와 탄소 사이의 이중결합을 가진 불포화된 탄화수소기 사슬을 직쇄 또는 측쇄 형태로 가지는 것을 말한다. 예를 들면, 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 바람직하게, 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 부트-2-테닐을 포함한다.
여기서 사용되는 "알키닐"이라는 단어의 의미는 적어도 하나의 탄소와 탄소 사이의 삼중결합을 가진 불포화된 탄화수소기 사슬을 직쇄 또는 측쇄 형태로 가지는 것을 말한다. 예를 들면, 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 바람직하게, 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다.
여기서 사용되는 "사이클로 알킬"이라는 단어의 의미는 포화 상태의 고리를 의미한다. 상기 사이클로 알킬은 단일고리 또는 이중고리가 될 수 있다. 상기 이중고리는 인접하거나 브릿지(bridge) 될 수 있다. 단일고리 사이클로알킬기의 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 단일고리 사이클로알킬기의 다른 예시는 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 이중고리 사이클로알킬의 예시는 바이사이클로 [2.2.1]헵트-2-일이다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 단일고리이다.
여기서 사용되는 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미하며, 플루오린, 클로린 또는 브로민이 특히 바람직하다.
여기서 사용되는 "할로알킬"의 의미는 할로겐을 치환기로 가지고 있는 알킬을 의미하며, 여기서 "알킬" 및 "할로겐"은 상기에서 설명한 바와 같다. 비슷하게, "다이할로알킬"의 의미는 두개의 할로겐을 치환기로 가지고 있는 알킬을 의미하며, "트리할로알킬"의 의미는 세개의 할로겐을 치환기로 가지고 있는 알킬을 의미한다. 할로알킬은 예를들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸기를 포함하고; 다이할로알킬은 예를들면, 다이플루오로메틸 및 다이플루오로에틸기를 포함하고; 트리할로알킬은 예를들면, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸기를 포함한다.
여기서 사용되는 "헤테로사이클릴"의 의미는 아로마틱 또는 비-아로마틱 고리의 1-3개의 탄소원자가 독립적으로 N, O 또는 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자로 대체된 경우를 의미한다. 헤테로사이클릴은 예를 들면, 단일고리 또는 이중고리일 수 있다. 이중고리 헤테로사이클릴기에서, 1개 또는 그 이상의 헤테로원자가 각 고리 또는 단 하나의 고리에 있을 수 있다. 상기 헤테로원자는 S, O 또는 N이며, 바람직하게는 O 또는 N이다. 헤테로사이클릴기는 N-옥사이드를 포함하는 적합한 질소 원자를 포함한다.
단일고리 비-아로마틱 헤테로사이클릴기는 (단일고리 헤테로사이클로알킬 고리 또한 관련하여) 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리다이닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모포리닐, 티오모포리닐 및 아제페닐이다.
두 개 중 하나의 고리는 비-아로마틱인 이중고리 헤테로사이클릴기는 다이하이드로벤조퓨라닐, 인데닐, 인돌이닐, 이소인돌이닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴노릴 및 벤조아제페닐이다.
단일고리 아로마틱 헤테로사이클릴기는 (단일고리 헤테로아릴기 또한 포함하여) 퓨란일, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이아조릴, 티아다이아조릴, 피리딜, 트리아조릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미다이닐이고, 더욱 바람직한 단일고리 아로마틱 헤테로사이클릴기는, 퓨란일, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이아조릴, 티아다이아조릴, 피리딜, 트리아조릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미다이닐이다.
이중고리 아로마틱 헤테로사이클릴기는 (이중고리 헤테로아릴기 또한 포함하여) 퀴녹살리닐, 퀴나조리닐, 피리도피라지닐, 벤조사조릴, 벤조티아페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리다이닐, 퀴놀리닐, 벤조퓨란일, 인돌일, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴[4,5-b]피리다이닐, 피리도피리미다이닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조드록사졸이다. 더욱 바람직한 단일고리 아로마틱 헤테로사이클릴기는 피퍼리다이닐, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피라닐, 피리딜, 피리미다이닐 및 인돌일이다. 더욱 바람직한 헤테로사이클릴기는 티에닐, 티아졸릴, 퓨란일, 피라졸릴, 피롤릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴이다.
여기서 "사이클로알킬알킬"의 의미는 사이클로알킬-알킬- 기가 알킬기를 통해 연결되어 있는 것을 뜻하며, "사이클로알킬" 및 "알킬"은 상기에서 언급한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
상기 언급한 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 리간드로서 활성을 가진다. 상기 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 조절제, 작용제, 부분작용제, 길항제, 부분길항제로서의 활성을 가진다. 바람직하게, 상기 화합물은 에스트로겐 수용체-β(ERβ)에 대하여 작용제 또는 부분작용제로서 작용한다. 이러한 타입(type)의 바람직한 화합물은 에스트로겐 수용체-β(ERβ)에 대하여 선택성을 가지는 작용제로서 작용한다.
본 발명은 약제로 사용 가능한 약학적으로 허용 가능한 매개체와, 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 화합물의 구성요소 또한 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물 구성요소는 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 장애나 질병의 치료에 사용할 수 있다. 특히, 에스트로겐 수용체의 작용제 또는 부분 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은, 에스트로겐 수용체에 선택성을 가지는 작용제 또는 부분 작용제가 활성을 나타내는 장애나 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 에스트로겐 수용체의 억제제 또는 부분 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물은, 에스트로겐 수용체에 선택성이 있는 억제제 또는 부분 억제제가 활성을 나타내는 장애나 질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
상기 작용제 또는 부분 작용제가 효과를 나타내는데에 한정하지 않는 임상조건은 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 자기면역질환, 염증, IBD, IBS, 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 림프종 및/또는 에스트로겐 기능과 관련있는 장애이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 질병이나 장애를 치료 또는 예방하는데 특정하게 사용할 수 있다 : 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 노화관련 경도인지 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 다발성 경화증, 파킨슨 질병, 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD, IBS, 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암. 또한, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 질병이나 장애를 치료 또는 예방하는데 특정하게 사용할 수 있다 : 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증, 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종(B-세포 림프종, T-세포 림프종), 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 특정하게 사용할 수 있다 : 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 노화관련 경도인지 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD, IBS, 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증, 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종.
혈관운동증상을 유도하는데 사용된다고 알려진 약들과, 본 발명의 화합물을 조합하여 다음과 같은 용도를 발견하였다 : 타목시펜(tamoxifen)과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(selective estrogen receptor modulators, SERMs)와 조합하여 유방암 및 랄록시펜(raloxifene)을 치료하거나, 골다공증을 치료 또는 예방하는데 사용하거나, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(selective estrogen receptor modulators, SERMs)로 유도되는 혈관운동증상을 완화하는데 사용하거나 ;
아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)와 조합하여 유방암 또는 자궁내막증을 치료하는데 사용하거나, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(selective estrogen receptor modulators, SERMs)로 유도되는 혈관운동증상을 완화하는데 사용하거나; 및
안드로겐 차단(undergone androgen deprivation) 치료를 받는 남성 전립선 암을 가진 환자에게 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증을 치료 또는 예방하는데 특정하게 사용할 수 있다는 것을 발견하였다.
남성의 홍조의 치료 또는 예방은 전립선암의 치료를 위한 안드로겐 제거를 받는 환자에게 바람직하게 사용할 수 있다.
"우울증"이란 구절은 주요우울장애, 감정부전장애, 조울증, 순환기질성장애, 일반적 의학 상태로 인한 기운장애, 약물로 유발된 기분장애, 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder, SAD), 산후 우울증 및 월경 전 불쾌기분장애를 포함하며 이에 한정하지 않는다.
본 발명은, 상기 화합물을 치료적으로 효과가 있는 양만큼 포유류에게 용하거나, 상기 화합물의 구성요소를 약학적으로 허용 가능한 매개체와 같이 사용하여, 포유류의 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하는 방법을 제공한다. 에스트로겐 수용체에 의해 발생하는 임상조건은 상기 발명한 방법으로 바람직하게 치료될 수 있다.
본 발명은 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애 상태의 치료 또는 예방을 위한 약학적인 작용을 발생시키기 위한 상기 화합물의 사용방법 또한 제공한다. 에스트로겐 수용체에 의해 발생하는 임상조건은 상기 설명된 방법으로 바람직하게 치료될 수 있다.
물론, 치료효과를 나타내기 위한 유효성분의 양은, 치료 대상의 심각성 뿐만 아니라, 타입, 종, 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 신장 및 간 기능, 특정 질환 또는 질병 및 투여경로, 특정화합물에 따라 다르다. 일상적인 숙달된 내과 의사, 수의사 또는 임상의는 질병 또는 장애 진전상태를 치료, 방지 또는 억제하기 위하여 필요한 효과적인 양을 쉽게 결정 또는 처방할 수 있다.
성인을 기준으로, 치료 효과를 위한 본 발명의 경구 복용량은 하루 몸무게(kg)당 0.01mg (0.01mg/kg/day) 내지 100mg/kg/day 이고, 바람직하게는 0.01mg/kg/day 내지 10mg/kg/day 이고, 가장 바람직하게는 0.1mg/kg/day 내지 5.0mg/kg/day 이다. 경구 투여 방법은 바람직하게 알약 또는 환자에게 복용하여 치료효과의 활성이 있는 유효성분이 각각 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg이 포함된 다른 형태로 제공된다. 의약은 전형적으로 유효성분을 0.01mg 내지 500mg을 포함하며, 더욱 바람직하게는 1mg 내지 100mg을 포함한다. 가장 바람직하게, 정맥으로 들어가는 복용량은 일정한 비율의 주입기간 동안 0.1 mg/kg/min 내지 10 mg/kg/min이다. 유리하게, 본 발명의 화합물은 하루에 한번 복용할 수 있고, 하루의 전체 복용량을 두 번, 세 번 또는 네 번에 나누어 복용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 바람직하게 적절 한 비강 내의 수단을 통한 형태의 국소용 비강 또는 종래에 잘 알려진 경피용 피부 패치를 사용한 형태의 경피 수단을 사용하여 복용할 수 있다. 상기 경피 운반 시스템을 통해 복용한다면, 복용 범위에 대하여 간헐적인 복용을 할 때보다 약물 투여가 지속될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독 투여되는 유효성분으로 가능하기는 하지만, 약학적 제제 또는 조성물에서 존재하는 것이 더 좋다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 첨가제 또는 담체(여기서, “담체” 물질로 총괄하여 나타낸다)를 포함하는 약학적 제제 또는 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하기의 설명과 같은 약학적 제제의 형태일 수 있다.
비록, 수용체의 장애나 상태에 따라 적절한 투여 방법은 다르겠지만, 본 발명에 따른 적절한 투여 방법은 경구 투여, 주사 투여 (피하 주사, 피내 주사, 근육 주사, 정맥 주사 [볼루스(bolus) 또는 인퓨전(infusion)] 및 관절 내 주사를 포함), 흡입제 (다양한 타입의 정량 압축 에어로졸기를 사용하여 형성될 수 있는 미세입자 가루 또는 연무를 포함), 분무기, 취입기, 직장 투여, 복강 내 투여, 국소 투여(진피, 구강, 설하 및 안구 내를 포함)를 포함한다.
상기 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학기술분야에서 공지된 어느 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 하나 이상의 추가성분을 구성하는 담체로 유효성분을 넣는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 액상 담체 또는 미세 분할된 담체 또는 이들 모두에 유효성분을 균일하고 세밀하게 넣은 다음, 필요하다면 원하는 제제로 성형한다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 분말(cachets), 알약 또는 정제와 같은 개별단위 형태로 제공될 수 있으며, 이들 각각은 필요한 양만큼의 유효성분을 분말 또는 과립; 용액 또는 수성-액상 현탁액 또는 비수성-액상 현탁액, 예를 들어 엘릭시르제, 틴크제, 현탁액 또는 시럽; 또는 수중유 현탁액 또는 유중수 현탁액으로 포함한다. 또한, 상기 유효성분은 덩어리(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
상기 정제는 선택적으로 하나 이상의 추가성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활유, 비활성의 희석액, 윤활, 계면활성제 또는 분산제와 함께 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 유동성이 우수한 형태로 유효성분을 적합한 장치로 압축하여 제조될 수 있다. 성형정제는 비활성의 희석액으로 축인 파우더의 화합물의 혼합물을 적절한 기계를 사용하여 성형하여 제조한다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어(scored)될 수 있고, 이들 안에서 유효성분이 천천히 또는 제어되어 방출되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 속방(immediate release) 또는 서방(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방(immediate release) 또는 서방(extended release)은 상기 화합물을 구성하는 적합한 약학적 구성요소들을 사용하여 조절할 수 있으며, 특히 서방(extended release)은 피하 임플란트 또는 삼투 펌프와 같은 장비를 사용하여 조절할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 리포좀을 사용하여 투여할 수 있다.
경구투여를 위한 모범적인 구성요소는 예를 들면, 미립화를 위한 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 알긴산, 서스펜션화제로서의 알긴산나트륨, 점도개선제로서의 메틸셀룰로오스, 감미료 또는 방향제와 같이 종래에 알려진 것을 포함하는 서스펜션을 포함한다 ; 송방성 정제는 예를 들면, 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 인상 이칼슘, 탈수화물, 마그네슘, 스테아르산염, 황산칼슘, 소르비톨, 글루코스 및/또는 다른 첨가제, 결합제, 전색제, 붕괴제, 희석액 및 윤활유와 같이 종래에 알려진 것을 포함한다. 적절한 결합제는 탄수화물, 젤라틴, 글루코스와 같은 천연당 또는 β-락토오스, 곡식 감미료, 아카시아, 트래거캔스 고무와 같은 천연 및 합성 수지 또는 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리-에틸렌 글리콜, 왁스와 같은 것들을 포함한다. 붕해제(disintegrators)는 제한 없이, 탄수화물, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 및 이와 비슷한 것들을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 설하선 및/또는 경구 투여(buccal administration)에 의한 구강 동공을 통하여 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 냉동건조 정제는 사용될 수 있는 모범적인 형태이다. 모범적인 조성물은 만니톨, 젖당, 자당 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 빠른 용해성의 희석액과 상기 화합물의 제제화를 포함한다. 상기 제제화는 셀룰로오스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 같은 고분자 화합물 첨가제를 포함한다. 상기 제제화는 점막 접착을 돕기 위한 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 소듐 카복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레익 안하이드라이드 공중합체 (e.g., Gantrez)와 같은 첨가제, 공중합체 폴리아크릴 (e.g. Carbopol 934)과 같이 약물 방출을 조절하기 위한 시료를 포함한다. 윤활유, 활주제, 플래버스, 착색제 및 안정제는 제작과 사용시 편리함(ease)을 위하여 첨가할 수 있다. 여기서 사용되는 윤활류의 제형은 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 초산 나트륨, 염화나트륨 및 이와 비슷한 것을 포함한다. 액상 형태의 경구 투여의 경우, 경구용 약의 구성요소는 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 비슷한 것과 같은 구강, 무독성, 약학적으로 허용 가능한 비활성 담체와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 작은 단일박막소포, 큰 단일박막소포 및 다박막소포와 같은 리포솜 운반 시스템 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜기 에탄올아민 (세팔린) 또는 포스파티딜콜린 (레시틴)으로부터 형성할 수 있다.
비경구투여용 제제는 산화방지제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 피투여 대상의 혈액과 등장성 제제를 제공하는 용질; 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 제제는 사용하기 바로 직전인 상태로, 주사를 위한 염분 또는 물과 같은 소독한 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결건조상태(lyophilised), 주사액 병, 포장된 앰플 등이 예시인 1회 복용 또는 다중 투여 용기에 존재할 수 있다. 즉석(Extemporaneous) 주사 용액 및 서스펜션은 멸균 분말, 과립제 및 상기 언급한 정제로부터 제조할 수 있다. 비경구투여의 모범적인 구성요소는, 예를 들면, 적절한 비-독성, 비경구적으로 허용 가능한 희석액 또는 만니톨, 1,3-부탄다이올, 물, 링거액, 등장 식염 용액과 같은 용매 또는 다른 적절한 분산제(dispersing) 또는 습윤(wetting) 및 단일- 또는 디글리세리드를 포함하는 현탁제 및 올레산 또는 크레모포어를 포함하는 지방산을 함유하는 주사용액 또는 현탁액을 포함한다.
비강, 에어로졸 또는 흡입 투여용 바람직한 조성물은, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 방부제, 생물학적 이용 가능성을 강화하기 위한 흡수 촉진제 및/또는 종래에 알려진 다른 가용화 또는 분산 시료를 포함할 수 있는 식염수 중의 용액을 포함한다.
직장 투여용 제제는 코코아 기름, 합성된 글리세리드 에스터 또는 폴리 에틸렌 글리콜 등, 보통의 담체와 함께 좌약으로 존재한다. 상기 담체는 보통 상온에서 고체 상태로 존재하지만, 약을 방출하기 위해 직장(rectal cavity)에 들어가면 액화 및/또는 용해된다.
경구의 국소투여, 예를 들면, 볼 또는 설하용 제제는 자당 및 아카시아 또는 트래거캔스고무 등을 기본으로 맛을 첨가한 유효성분으로 구성되는 약용 효과가 있는 캔디(lozenges), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 향료 주성분에 유효성분이 포함되는 사탕형 알약(pastilles)을 포함한다. 국소투여용 바람직한 조성물은 플라스티베이스(plastibase ; 폴리에틸렌과 함께 겔화된 미네랄오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
바람직한 단위 투약 제제는 상기 나열한 유효량 또는 상기 유효 성분의 적절한 분율을 포함하는 것이다.
특히 상술한 성분에 추가하여, 본 발명의 제제는 제제 형태로 연구되고 있는 공지된 다른 물질, 예를 들어 적합한 경구 투여용 제제는 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제에 있어 유일한 유효 성분으로서 사용될 수 있고, 또한, 하나 또는 그 이상의 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은, 상기 화합물을 종래의 약제와 동시에, 연속적으로 또는 따로 투여하는 방법을 제공한다. 상기 종래의 약제는 본 발명의 상기 화합물일 수 있고 또는 다른 치료 약물, 예를 들면, 항우울제, 항불안제, 항정신병제(anti-psychotic), 골다공증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물, 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물 또는 약학적으로 활성을 가진 물질일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 항우울제, 항불안제, 항정신병제(anti-psychotic), 유기 비스포스포네이트(organic bisphosphonate), 카텝신 K 억제제 등의 다른 약물을 효과적인 양만큼 함께 조합하여 효과적으로 투여할 수 있다. 바람직한 일실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 항우울제의 효과적인 양만큼 함께 조합하여 효과적으로 투여할 수 있다. 상기 항우울제는 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 산화효소 억제제, 트리사이클릭 항우울제 (TCA), 도파민 재흡수 억제제 (DRI), 오피오이드, 선택적 세로토닌 재흡수 증진제, 테트라사이클릭 항우울제, 모노아민 산화효소의 가역적 억제제, 멜라토닌 작용제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 억제제, α-아드레날린수용체 억제제, 5HT1α 수용체의 작용제 및 억제제, 리튬 및 비정형 항정신병약물을 포함하며 이에 제한하지 않는다. SSRI 종류 항우울제는 예를 들면, 플루옥세틴 및 썰트랄린을 포함하고 ; SNRI 종류 항우울제는 예를 들면, 벤라팍신, 시탈로프람, 파록세틴, 에시탈로프람 및 플루복시민을 포함하고 ; SNRI 종류 항우울제는 예를 들면, 둘록세틴을 포함하고 ; DRI 및 NRI 종류 항우울제는 예를 들면, 부프로피온을 포함하고 ; TCA 종류 항우울제는 예를 들면, 아미트리프틸린 및 도티에핀(Dothiepin ; Doxulepin)을 포함한다. 비정형 항정신약물은 예를 들면, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈 및 도파민 부분 억제제를 포함한다. 상기 항불안제는 예를 들면, 벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀을 포함하며 이에 제한하지 않는다. 상기 벤조디아제핀은 예를 들면, 로라제팜, 알프라졸람 및 디아제팜을 포함하며 이에 제한하지 않는다. 상기 비-벤조디아제핀은 예를 들면, 부스피론 (Buspar), 신경안정제 및 메프로바메이트를 포함한다. 한 개 내지 한 개 이상의 상기 항우울제가 상기 화합물과의 조합에 사용될 수 있다.
상기 항암제, 예를 들면, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제는 유방암 치료에 사용된다.
특정 치료에 의하여 홍조가 발생한 경우에는, 본 발명의 화합물과 상기 치료에 사용되는 약물과 함께 복합치료에 사용할 수 있다. 상기 복합치료는, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 타목시펜과 조합하여 유방암 치료에 사용하고, 본 발명의 화합물을 아로마타제 억제제와 조합하여 유방암 치료에 사용하고, 본 발명의 화합물을 랄록시펜과 조합하여 골다공증 치료에 사용하는 것을 포함하며 이에 제한하지 않는다.
상기 유기 비스포스네이트는, 예를 들면, 아덴드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 팔미드론산, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스테르 및 이의 혼합물이며, 이에 제한하지 않는다. 바람직한 유기 비스포스네이트는 알렌드로네이트 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 혼합물을 포함하고, 가장 바람직하게는, 알렌드로네이트 모노소듐 트리하이드레이트(alendronate monosodium trihydrate)이다.
비스포스포네이트의 정확한 투여량은 투여 계획에 따라 다양하며, 특별한 비스포스포네이트의 경구 효능은, 나이, 크기, 성별 및 포유류 또는 인간의 상태, 치료하려는 장애의 성질 및 정도 및 다른 관련된 의학적 및 생리적 요인에 의해 선택된다. 따라서, 약학적으로 유효한 정확한 투여량은 미리 정해질 수 없으며, 의료진이나 의사에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 상기 적절한 투여량은 동물모델실험 및 임상실험을 통하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 상기 비스포스포네이트의 적절한 투여량은 골 재흡수 억제 효과(bone resorption inhibiting effect), 즉 골 재흡수 억제 효과(bone resorption inhibiting effect)를 나타내기 위한 비스포스포네이트의 양이 투여된다. 사람에게 있어서, 비스포스포네이트의 효과적인 경구 투여량은 전형적으로 몸무게당 1.5 내지 6000 ㎍/kg이고, 바람직하게는 몸무게당 10 내지 2000 ㎍/kg이다.
알렌드로네이트(alendronate)를 포함하는 인간 경구 조성물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 투여 단위는 유효한 알렌드론산 무게 기준에서, 즉 상기 산의 기준에서, 전형적으로 알렌드로네이트 화합물을 8.75 mg 내지 140 mg을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐의 영향을 받는 상태의 치료를 위해 다른 약제와 병용하여 사용될 수 있다. 상기 병용의 독립적인 성분은 치료기간 중에 다른 시간대에 개별적으로 투여될 수 있거나 동시에 나눠서 또는 1회 병용 형태로 투여될 수 있다. 그로므로 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 모든 상기 요법을 포함하는 것으로 히해될 수 있고, 상기 용어 "투여(administering)"는 그에 맞춰 해석될 것이다. 본 발명에 따른 화합물을 에스트로겐과 관련있는 상태의 치료에 유용한 다른 약제와 함께 병용하는 범위는 원칙적으로 에스트로겐 기능과 관련된 장애를 치료하기 위한 어떠한 약학적 조성물 모두와 함께 어떠한 병용 모두를 포함한다.
상기의 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 때, 예를 들어 Physicians' Desk Reference (PDR)에 지시된 양으로 사용될 수 있거나 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 치료용 시료와 함께 동시에 또는 연속적으로 조합하여 사용할 시, 하기의 조합비율 및 복용범위가 바람직하다.
항우울제, 불안 완화제, 항정신병제, 유기 비스포스포네이트, 카텝신(cathepsin) K 저해제와 조합할 시, 화학식 1의 화합물의 무게비는 추가적으로 결합하는 시료에 대하여 10:1 내지 1:10 비율로 사용할 수 있다.
또한, 상기에서 설명한 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 관련 질환 또는 장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단제로서 선택적으로 표지된 형태의 용도를 제공한다. 예를 들면, 상기 화합물은 방사능성 표지를 할 수 있다.
상기 언급한 본 발명의 선택적으로 표지한 형태의 화합물은 기준(reference) 화합물로서 에스트로겐 수용체의 리간드를 확인하는 방법에 사용한다(즉, 에스트로겐 수용체의 다른 증진제, 부분 증진제, 길항제, 부분길항제의 발견하는 방법). 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 표지한 형태의 본 발명의 화합물을 기준(reference) 화합물로서 사용함을 포함하는 에스트로겐 수용체 리간드를 발견하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 라벨붙인 형태의 본 발명의 화합물을 참조 화합물로서 사용함을 포함하는 에스트로겐 수용체 리간드를 발견하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 경쟁 결합 실험을 포함할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물의 에스트로겐 수용체에의 결합은 에스트로겐 수용체 결합 특성, 예를 들어 본 발명의 화합물보다 더 강한 에스트로겐 수용체 결합 특성을 갖는 추가의 화합물의 존재에 의해 저하된다.
본 발명에 화합물들을 위한 많은 합성 방법이 당업자에 의하여 고안될 수 있으며, 하기에 나타난 합성 방법에 본 발명을 한정하지 않는다. 바이페닐을 합성하는 많은 방법들이 문헌에 존재한다(예를 들면, Metal - catalyzed Cross - coupling reactions, A. Meijere, F. 다이ederich, 2004; N. Miyaura et al.Chem . Rev ., 1995, 7, 2457-2483; D. Lesuisse et al, Bioorg . Med . Chem . Lett.,2001, 11, 1709-1712; C. Yang et al, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2004, 12, 2553-2570; WO 2009/130434 및 WO 2006/105442). 가능한 합성 방법 몇 가지를 하기에 도식으로 나타내었다. 적절한 곳에서는, 본 발명에 따라 처음 합성된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 본 발명에 따른 다른 화합물로 전환할 수 있다.
제조예 1
Figure 112014020520491-pct00003

상기 제조예 1의 반응은 제조예 2-6의 중간체를 합성하는데 사용된다. 중간체를 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 중간체 A 및 B의 합성에 나타나 있다.
제조예 2
Figure 112014020520491-pct00004

상기 반응식의 제조예 2는 실시예 1-14, 85 103-105, 297, 298, 300-303, 312-318, 320, 321, 328, 343, 344, 346 및 352-360을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1 및 328에 설명되어 있다.
제조예 3
Figure 112014020520491-pct00005

상기 반응식의 제조예 3은 실시예 15-49, 59-66, 72, 75-84, 86-91, 93-102, 106-116, 122-296, 304-309 및 322-327을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 15-18, 59, 61,72, 277, 284, 287-289, 322, 326 및 327에 설명되어 있다.
제조예 4
Figure 112014020520491-pct00006

상기 반응식의 제조예 4은 실시예 50-58, 299, 310, 329-342, 345, 347, 348 및 350을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 50 및 51에 설명되어 있다.
제조예 5
Figure 112014020520491-pct00007

상기 반응식의 제조예 5은 실시예 67-71 및 119-121을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 67에 설명되어 있다.
제조예 6
Figure 112014020520491-pct00008

상기 반응식의 제조예 6은 실시예 73 및 92을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 73에 설명되어 있다.
제조예 7
Figure 112014020520491-pct00009

상기 반응식의 제조예 7은 실시예 74, 117 및 118을 합성하는데 사용된다. 실시예의 최종 화합물을 합성하는 데 적용할 수 있는 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 74에 설명되어 있다.
중간체 A의 합성
[반응식 1]
Figure 112014020520491-pct00010

단계 (a) : 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴 (25 mg, 0.13 mmol), 프로필보로닉 산 (78.08 mg, 0.89 mmol), Pd(OAc)2 (5.70 mg, 0.03 mmol), RuPhos (23.68 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (87.68 mg, 0.63 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (2 mL, 10:1)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 열을 가해주고, 상온으로 식혀준 후, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10 - 20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 17.1 mg의 2-아미노-5-프로필벤조나이트릴을 노란색 오일형태로 얻었다.
단계 (b) : 2-아미노-5-프로필벤조나이트릴 (71.4 mg, 0.45 mmol)을 EtOH (3 mL)에 용해시킨 후, 아이오딘 (113.11 mg, 0.45 mmol)과 AgSO4 (138.95 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 섞고, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (5:95)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 99.7 mg의 2-아미노-3-아이오도-5-프로필벤조나이트릴을 짚 색깔(straw colourd)의 고체 형태로 얻었다.
[반응식 2]
Figure 112014020520491-pct00011

단계 (a) : 2-아미노-4-클로로벤조나이트릴 (765 mg, 5.01 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 후, NBS (1160 mg, 6.52 mmol)를 0℃에서 넣었다. 얼음수조를 제거하고 반응혼합물을 상온에서 3시간 동안 혼합하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DMC를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 750 mg 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조나이트릴을 얻었다.
단계 (b) : 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조나이트릴 (212 mg, 0.92 mmol), 프로필보로닉 산 (80.5 mg, 0.92 mmol), Pd(OAc)2 (10.3 mg, 0.05 mmol), RuPhos (42.7 mg, 0.09 mmol) 및 K2CO3 (633 mg, 4.6 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (3 mL, 10:1)과 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 120℃로 20분 동안 가열한 후, 물을 첨가하고, 수용성 혼합물을 DCM과 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 상들은 상 분리기를 사용하여 필터하고, 용매는 감압을 통하여 증발시켰다. 조생성물은 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 100 mg 2-아미노-4-클로로-5-프로필벤조나이트릴을 얻었다.
단계 (c) : 2-아미노-4-클로로-5-프로필벤조나이트릴 (100 mg, 0.51 mmol)을 HOAc (3.6 mL)에 용해시킨 후, NBS (91.4 mg, 0.51mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 혼합하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 117 mg의 2-아미노-3-브로모-4-클로로-5-프로필벤조나이트릴을 얻었다.
[반응식 3]
Figure 112014020520491-pct00012

단계 (a) : 2-브로모-6-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (300 mg, 0.79 mmol), 4-메톡시페닐보로닉 산 (131 mg, 0.86 mmol), PdCl2(PPh3)2 (27.6 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (434 mg, 3.14 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (10 mL, 4:1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 130℃로 20분 동안 가열하였다. 용매를 농축하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시킨 후, 실리카 플러그(plug of silica)를 통하여 필터 하였다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (2.5-5 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 199 mg 3-브로모-4'-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-아민을 하얀색 고체로 얻었다.
단계 (b) : 3-브로모-4'-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-아민 (199 mg, 0.55 mmol) 및 CuCN (54.1 mg, 0.60 mmol)를 질소환경에 있는 NMP (1 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 175℃로 30분 동안 가열한 후, 다시 180℃로 75분 동안 가열하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 NH3OH (25 %, aq)과 염수(brine)로 씻었다. 화합된 수용성 층들은 EtOAc (3x)을 이용하여 추출한 후, 염수(brine)와 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 용매를 농축한 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (5-20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 138 mg 2-아미노-4'-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴을 노란색 오일형태로 얻었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N' ,4'- 다이하이드록시 -2-(3- 메틸티오펜 -2-일)-5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복시미드아미드의 제조
[반응식 4]
Figure 112014020520491-pct00013

단계 (a) : 2-아미노-3-아이오도-5-프로필벤조나이트릴 (99.7 mg, 0.35 mmol), 4-메톡시페닐보로닉 산 (158.8 mg, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (7.82 mg, 0.03 mmol), RuPhos (32.5 mg, 0.0 mmol) 및 K2CO3 (240.8 mg, 1.74 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (5 mL, 10:1)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 가열하고, 상온으로 열을 식힌 후, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (5-10 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 17.1 mg 2-아미노-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴이 담황색의 오일형태(straw coloured oil)로 얻었다.
단계 (b) : 2-아미노-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (91.0 mg, 0.34 mmol) 및 CuBr2 (152.6 mg, 0.68 mmol)를 MeCN (3.5 mL)에서 혼합한 후, t-부틸 나이트라이트 (35.23 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 30분 동안 섞어주며, 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM을 이동상으로 실리카를 사용하여 필터 하였다. 113 mg 2-브로모-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴이 노란색의 오일 형태로 얻었다.
단계 (c) : 2-브로모-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (113 mg, 0.34 mmol)을 질소환경에 있는 DCM (2 mL)에 용해시킨 후, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3 (1.71 mL, 1M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 섞은 후, 다시 상온에서 30분 동안 혼합하였다. 반응을 종료시키기 위해서 0℃에서 MeOH (415㎕ 1M)를 첨가하였다.
NaHCO3 (25 mL, sat.)와 EtOAc (25 mL)를 첨가하고 상 분리가 일어난 후, 수용성 층을 EtOAc로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기층은 염수(brine)를 사용하여 씻어내고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 감압 내에서 농축시켰다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0 - 20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 102.1 mg 2-브로모-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴이 무색의 고체로 얻었다.
단계 (d) : 2-브로모-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (25 mg, 0.08 mmol), 3-메틸티오펜-2-보로닉 산 (22.45 mg, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (3.55 mg, 0.02 mmol), RuPhos (14.76 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3 (54.63 mg, 0.40 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (1 mL, 10:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 140℃에서 20분 동안 가열하고, 상온으로 열을 식힌 후, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10 - 20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 9.7 mg 4'-하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴이 얻었다.
단계 (e) : 4'-하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (9.7 mg, 0.03 mmol)은 하이드록실아민 (200 eq, 16 M, aq)으로 MeOH (1 mL)내에서 반응하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 120℃로 15분 동안 가열하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/acidic H2O (5-50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 1)를 고체로 얻었다.
ES/MS m/z: 367.4 (M+H), 365.2 (M-H); 1H NMR (MeOD3, 500MHz): δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.59 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.74 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지 확인하지 않았다.
< 실시예 2-14>
실시예 2-14는 상기 실시예 1에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 1에 설명되어 있다.
실시예 2, 3 및 6-14의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00014
실시예 2 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 메틸 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 338.18 (pos. M + H), 336.27 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 및 1.84 (s, 3H).
실시예 3 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 366.27 (pos. M + H), 364.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.32 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.94 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 2.69, (t, 2H, J=7.7Hz), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 4 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 351.3 (pos. M + H), 349.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.96 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 2.70, (t, 2H, J=7.6Hz), 2.04 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 5 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = CN / R3= 프로필 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 333.25 (pos. M + H), 331.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.04 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 2.77, (t, 2H, J=7.5Hz), 2.15 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 6 N',4'-다이하이드록시-5-메틸-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-메틸티오펜-2-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 메틸 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 339.2 (pos. M + H), 337.17 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.91 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) 및 1.73 (s, 3H).
실시예 7 3',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-메틸티오펜-2-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R6=F / R8=F
ES/MS m/z: 403.14 (pos. M + H), 401.2 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.74 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.63 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.80 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 8 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R6=F / R8=F
ES/MS m/z: 402.22 (pos. M + H), 400.22 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.38 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.63 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.11 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 9 5-브로모-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-메틸티오펜-2-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Br / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 405.03 (pos. M + H), 401.08 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz):δ7.60 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.28 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.97 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 3H) 및 1.77 (s, 3H).
실시예 10 5'-브로모-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Br / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 383.13 (pos. M + H), 383.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.56 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.87 (m, 2H) 및 6.64 (m, 2H).
실시예 11 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 메틸 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 349.34 (pos. M + H), 351.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.23 (d, 1, J=1.1Hz), 6.98-6.89 (m, 4H), 6.82 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 12 5''-플루오로-4-하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= 메틸 / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 336.26 (pos. M + H), 334.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.34 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.25 (d, 1, J=1.1Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.4, 6.2Hz), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) 및 1.86 (s, 3H).
실시예 13 5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 358.23 (pos. M + H), 356.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.47 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.98 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 14 5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R6=H / R8=H
ES/MS m/z: 343.19 (pos. M + H), 341.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.52 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.94 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) 및 1.88 (s, 3H).
< 실시예 15> 2-(3,5- 다이메틸이소옥사졸 -4-일)-3'- 플루오로 - N' ,4'- 다이하 이드록시-5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 5]
Figure 112014020520491-pct00015

단계 (a) : 2-아미노-3-아이오도-5-프로필벤조나이트릴 (150 mg, 0.52 mmol), 3-플루오로-4-하이드록시페닐보로닉 산 (122.61 mg, 0.79 mmol), PdCl2(PPh3)2 (36.8 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (144.9 mg, 1.05 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (2 mL, 40:10:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 130℃로 20분 동안 가열시킨 후, 상온으로 열을 식힌 후, DCM으로 희석한 후, NH4Cl (aq, sat)로 세척하였다. 상기 혼합물은 상 분리기를 사용하여 필터한 후, 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 122 mg 2-아미노-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 2-아미노-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (122.0 mg, 0.45 mmol) 및 CuBr2 (201.6 mg, 0.90 mmol)를 섞은 후, MeCN (5 mL)로 건조시키고, t-부틸 나이트라이트 (46.54 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 섞었다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 71.6 mg 2-브로모-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (c) : 2-브로모-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (71.0 mg, 0.21 mmol), 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-보로닉 산 (59.9 mg, 0.42 mmol), Pd(OAc)2 (9.54 mg, 0.04 mmol), RuPhos (39.7 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (146 mg, 1.06 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (2 mL, 10:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 140℃에서 20분 동안 섞어준 후, 상온으로 열을 식힌 후 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 25 mg 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (d) : 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-플루오로-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (25 mg, 0.07 mmol) 및 하이드록실아민 (0.5 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.3 mL)에서 혼합 한 후, 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 140 ℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5-50% MeCN)를 이동상으로 사용하여 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 4.0 mg 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 15)를 얻었다.
ES/MS m/z: 384.24 (M+H), 382.24 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.66 (t, 1H, J=1.5Hz), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 2.68 (t, 2H, J=7.7Hz), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (m, 2H) 및 0.97 (t, 3H, J=7.2Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 16, 17 및 18>
2-(2,4- 다이메틸퓨란 -3-일)-4'- 하이드록시 -5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카보니트릴 ( 실시예 16)
2-(2,4- 다이메틸퓨란 -3-일)- N' ,4'- 다이하이드록시 -5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3-카 복시미드아미 드 ( 실시예 17)
2-(2,4- 다이메틸퓨란 -3-일)-4'- 하이드록시 -5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복 사미드 ( 실시예 18)
[반응식 6]
Figure 112014020520491-pct00016

단계 (a) : 실시예 15 (a)에서 얻어진 2-아미노-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (144.0 mg, 0.57 mmol) 및 CH2I2 (3057 mg, 11.4 mmol)를 0℃, 질소환경에 있는 MeCN (1 mL)에서 혼합한 후, t-부틸 나이트라이트 (64.74 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 섞어준 후, 50℃에서 1시간 동안 섞었다. 상기 혼합물을 상온에서 식혀주고, DCM을 첨가하고, NaHSO3 (aq)를 사용하여 씻어준 후, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/이소헥산 (50-100 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 101 mg 4'-하이드록시-2-아이오도-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 4'-하이드록시-2-아이오도-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (17.0 mg, 0.05 mmol), 메틸 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤렌-2-일)퓨란-2-카복시레이트 (19.7 mg, 0.07 mmol), Pd(OAc)2 (2.10 mg, 0.01 mmol), SPhos (4.37 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (19.4 mg, 0.14 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (0.7 mL, 5:2)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 가열한 후, 상온으로 열을 식히고, H2O를 사용하여 희석시켰다. 수용성 혼합물은 DCM으로 추출하고, 유기층은 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/MeOH (0-2.5 % MeOH)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 6.0 mg 메틸 4-(3-시아노-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-2-일)-3,5-다이메틸퓨란-2-카복시레이트를 얻었다.
단계 (c) : 4-(3-시아노-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-2-일)-3,5-다이메틸퓨란-2-카복시레이트 (6.0 mg, 0.02 mmol)를 THF (0.5 ML)에 용해시킨 후, NaOH (0.04 mL, 2M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130℃로 15분 동안 가열하고, 상온으로 열을 식힌 후, HCl (2M, aq)를 첨가하여 산성화하였다. 수용성 혼합물은 DCM을 사용하여 추출하고, 유기층은 상 분리기를 사용하여 필터 한 후, 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. 잔여물은 퀴놀론 (0.5 mL) 내에서 Cu2O (2.20 mg, 0.02 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 195℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 가열된 혼합물을 상온으로 열을 식히고, DCM을 첨가한 후, HCl (2 M, aq)로 씻어내고, 상 분리기를 통하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM을 이동상으로 실리카 플러그( plug of silica )를 사용하여 정제하였다. 2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (실시예 16)을 얻었다.
ES/MS m/z: 332.23 (M+H), 330.2 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.64 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.57 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.18 (q, 1H, J=1.1Hz), 7.04 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 2.74, (t, 2H, J=7.5Hz), 1.95 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (d, 3H, J=1.1Hz) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
단계 (d) :2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 및 하이드록실아민 (0.11 mL, 16 M, aq)을 MeOH (0.5 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에 있는에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20-60 % MeCN)을 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1.1 mg 2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 17) ES/MS m/z: 365.27 (M+H), 363.36 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.30 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.05 (q, 1H, J=1.2Hz), 6.97 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.67, (t, 2H, J=7.7Hz), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J=1.2Hz) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz);
2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 (실시예 18) ES/MS m/z: 350.25 (M+H), 348.28 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.07 (q, 1H, J=1.3Hz), 6.97 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.68, (t, 2H, J=7.6Hz), 1.87 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.63 (d, 3H, J=1.3Hz) 및 0.99 (t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 17의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 19-49>
실시예 19-49는 상기 실시예 15-18에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 15-18에 설명되어 있다.
실시예 19-49의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00017
실시예 19 N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸티오펜-3-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 367.19 (pos. M + H), 365.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.09 (d, 1H, J=3.2Hz), 6.94 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.73 (d, 3H, J=0.7Hz), 1.72 (m, 1H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 20 N',4-다이하이드록시-5'-프로필-2''-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-(트리플루오로메톡시)페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 431.28 (pos. M + H), 429.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.69 (m, 2H, J=7.5Hz), 1.72 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 21 2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸티오펜-3-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 381.24 (pos. M + H), 379.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.90 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 3H), 2.68, (t, 2H, J=7.8Hz), 2.01 (s, 3H), 1.80 (d, 3H, J=1.0Hz), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 22 N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 347.24 (pos. M + H), 345.36 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 23 2-((E)-2-사이클로프로필비닐)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = (E)-2-사이클로프로필비닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 337.24 (pos. M + H), 335.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.05 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.87 (m, 2H), 6.34 (d, 1H, J=16.0Hz), 5.24 (dd, 1H, J=16.0, 8.8Hz), 2.58 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.64 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.62 (m, 2H) 및 0.21 (m, 2H).
실시예 24 N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-메틸부트-2-텐-2-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 339.27 (pos. M + H), 337.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.09 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.67 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) 및 0.96 (t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 25 N',4-다이하이드록시-3''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 361.24 (pos. M + H), 358.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.02 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.17 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 26 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 379.22 (pos. M + H), 377.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.30 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.98-6.89 (m, 4H), 6.82 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 2.69 (m, 2H, J=7.8Hz), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 27 2''-에틸-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-에틸페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 375.25 (pos. M + H), 373.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.32 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.16-7.13 (, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 2.68, (t, 2H, J=7.4Hz), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=7.6Hz) 및 0.90 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 28 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 티오펜-2-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 353.19 (pos. M + H), 351.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29 (dd, 1H, J=5.0, 1.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.95 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J=5.0, 3.4Hz), 6.81 (dd, 1H, J=3.4, 1.0Hz), 6.68 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.70 (m,2H) 및 0.98 (t, 3H, 7.2Hz).
실시예 29 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(퀴놀린-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 퀴놀린-5-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 398.24 (pos. M + H), 396.27 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.67 (dd, 1H, J=4.3, 1.8Hz), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=7.2, 1.0Hz), 7.41 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H, J=8.5, 4.3Hz), 6.74 (m, 2H), 6.36 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.78 (m,2H) 및 1.05 (t, 3H, 7.4Hz).
실시예 30 3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 381.17 (pos. M + H), 379.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.71 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 31 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 피리딘-3-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 348.27 (pos. M + H), 346.34 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.31 (dd, 1H, J=4.9, 1.5Hz), 8.22 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.61 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.9, 7.8Hz), 6.82 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 32 2-(벤조퓨란-5-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 벤조퓨란-5-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 387.25 (pos. M + H), 385.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.38 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.05 (dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 6.86 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H, J=2.2, 0.8Hz), 6.58 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.72 (m,2H) 및 1.01 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 33 4''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-클로로페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 381.23 (pos. M + H), 379.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.26 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J=7.7Hz), 1.71 (m,2H) 및 0.99 (t, 3H, 7.5Hz).
실시예 34 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 피리딘-4-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 348.29 (pos. M + H), 346.33 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.28 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.18 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.72 (m,2H) 및 1.00 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 35 N',4'-다이하이드록시-2-(1-페닐비닐)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 1-페닐비닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 373.27 (pos. M + H), 371.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.13 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.10-7.05 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.67 (d, 1H, J=1.3Hz), 5.23 (d, 1H, J=1.3Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.70 (m,2H) 및 0.98 (t, 3H, 7.4Hz).
실시예 36 2-(5-클로로티오펜-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로티오펜-2-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.00 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J=3.8Hz), 6.73 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J=3.8Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.69 (m,2H) 및 0.98 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 37 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 395.24 (pos. M + H), 393.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.72 (m,2H) 및 1.00 (t, 3H, 7.6Hz).
실시예 38 N',4'-다이하이드록시-2-(이소퀴놀린-6-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 이소퀴놀린-6-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 398.25 (pos. M + H), 396.29 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 9.12 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=6.1Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.37 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.84 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7.8Hz), 1.75 (m,2H) 및 1.02 (t, 3H, 7.4Hz).
실시예 39 2-(벤조퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 벤조퓨란-3-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 387.2 (pos. M + H), 385.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.59 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.74 (m,2H) 및 1.01 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 40 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R3= CF3
ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.72 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.3Hz), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) 및 3.53 (s, 3H).
실시예 41 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R3= CF3
ES/MS m/z: 405.28 (pos. M + H), 403.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.68 (m, 2H) 및 1.84 (s, 3H).
실시예 42 N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R3= CF3
ES/MS m/z: 387.26 (pos. M + H), 385.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.19 (dd, 1H, J=7.3, 1.5Hz), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.94 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) 및 1.88 (s, 3H).
실시예 43 N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R3= CF3
ES/MS m/z: 373.2 (pos. M + H), 371.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.21-7.14 (m, 5H), 6.91 (m, 2H) 및 6.66 (m, 2H).
실시예 44 N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸티오펜-3-일 / R3= CF3
ES/MS m/z: 393.21 (pos. M + H), 391.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.73 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.21 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 2H) 및 1.75 (d, 3H, J=0.9Hz).
실시예 45 2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸티오펜-3-일 / R3= CF3
ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.96 (m, 2H), 6.74 (q, 1H, J=1.1Hz), 6.71 (m, 2H) 및 1.82-1.81 (m, 6H).
실시예 46 2'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이플루오로페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 383.27 (pos. M + H), 381.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J=2.5Hz), 5.74 (d, 1H, J=2.5Hz), 3.21 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.72 (m,2H), 1.57 (s, 3H) 및 1.00 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 47 2-(1,3-다이메틸-1H-피롤-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 1,3-다이메틸-1H-피롤-2-일 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 364.31 (pos. M + H), 362.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J=2.5Hz), 5.74 (d, 1H, J=2.5Hz), 3.21 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.72 (m,2H), 1.57 (s, 3H) 및 1.00 (t, 3H, 7.3Hz).
실시예 48 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 383.27 (pos. M + H), 381.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.72 (m,2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 49 2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸퓨란-3-일 / R3= CF3
ES/MS m/z: 383.27 (pos. M + H), 381.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.72 (m,2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
< 실시예 50> 3'- 클로로 -5'- 플루오로 - N' ,4'- 다이하이드록시 -2-(3- 메틸티오펜 -2-일)-5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 7]
Figure 112014020520491-pct00018

단계 (a) : 2-아미노-3-브로모-5-프로필벤조나이트릴 (296.0 mg, 1.24 mmol) 및 CH2I2 (1657 mg, 6.19 mmol)를 질소환경에 있는 건조된 MeCN (3 mL)에서 혼합한 후, t-부틸 나이트라이트 (255.3 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 섞어준 후, 다시 50℃로 1시간 동안 섞어준다. 상기 가열된 혼합물을 상온으로 열을 식힌 후, DCM을 첨가하고, NaHSO3 (aq)로 씻어주며, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/이소헥산 (25 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 3-브로모-2-아이오도-5-프로필벤조나이트릴을 320 mg으로 얻었다.
단계 (b) : 2-아미노-3-아이오도-5-프로필벤조나이트릴 (63 mg, 0.18 mmol), 3-메틸티오펜-2-일보로닉 산 (30.67 mg, 0.22 mmol), PdCl2(PPh3)2 (12.63 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (74.63 mg, 0.54 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (0.51 mL, 40:10:1)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 125℃로 20분 동안 열을 가한 후, 상온으로 열을 식히고, DCM을 사용하여 희석시킨 후, H2O로 씻어주었다. 상기 혼합물을 상 분리기를 사용하여 필터하고, 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/이소헥산 (10- 50 % 이소헥산)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 32 mg 3-브로모-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤조나이트릴을 얻었다.
단계 (c) : 3-브로모-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤조나이트릴 (20 mg, 0.06 mmol), 2-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤렌 (35.8 mg, 0.12 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4.38 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (25.9 mg, 0.19 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (1 mL, 40:10:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 가열하고, 상온으로 열을 식히고, DCM을 사용하여 희석한 후, NH4Cl (aq)로 씻어주었다. 상기 혼합물은 상 분리기를 사용하여 필터하고, 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (15 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 21 mg 3'-클로로-5'-플루오로-4'-메톡시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (d) : 3'-클로로-5'-플루오로-4'-메톡시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (17 mg, 0.04 mmol)을 질소환경에 있는에서 DCM (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, BBr3 (0.26 mL, 1M)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 30분 동안 섞어준 후, 상온에서 2시간 더 섞어주며, 마지막으로 4℃로 16시간 섞어준다. 반응을 종결하기 위하여 HCl (1M)과 H2O를 첨가하여 준 후, 반응 종결된 혼합물(quench mixture)을 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기층은 상 분리기를 사용하여 필터하고, 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 15.0 mg 3'-클로로-5'-플루오로-4'-하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (e) : 3'-클로로-5'-플루오로-4'-하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (15 mg, 0.04 mmol) 및 하이드록실아민 (0.5 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.3 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에 있는에서 140℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5-60% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 4.0 mg 3'-클로로-5'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 50)를 얻었다.
ES/MS m/z: 419.1 (M+H), 417.14 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.26 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.88 (t, 1H, J=1.8Hz), 6.74-6.72 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.80 (s, 3H), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 51> N' - 하이드록시 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-(3- 메틸티오펜 -2-일)-5-프로필벤지미드아미드 제조
[반응식 8]
Figure 112014020520491-pct00019

단계 (a) :3-브로모-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤조나이트릴 (20 mg, 0.06 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤렌-2-일)-1H-인다졸-1-카복시레이트 (43.0 mg, 0.12 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4.38 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (25.9 mg, 0.19 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (1 mL, 40:10:1)에 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 가열하고, 상온으로 열을 식힌 후, DCM을 사용하여 희석한 후, with NH4Cl (aq)를 사용하여 세척하였다. 상기 혼합물은 상 분리기를 사용하여 필터하며, 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. 12 mg의 조생성물인 tert-부틸 5-(3-시아노-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필페닐)-1H-인다졸-1-카복시레이트를 얻었다.
단계 (b) : tert-부틸 5-(3-시아노-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필페닐)-1H-인다졸-1-카복시레이트를 DCM (2 mL) 및 TFA -(2 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 섞어주었다. NaHCO3 (aq, sat)를 첨가한 후, 수용성 혼합물은 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기층은 감압을 통하여 증발시켰으며, 9.0 mg 3-(1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸티오펜2-일)-5-프로필벤조나이트릴이 조 혼합물(crude mixture)로 얻었다.
단계 (c) : 3-(1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤조나이트릴 및 하이드록실아민 (0.3 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.3 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 140℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5-60% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2.5 mg N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤지미드아미드 (실시예 51)을 얻었다.
ES/MS m/z: 391.25 (M+H); 본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 52-58>
실시예 52-58은 상기 실시예 50에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 50에 설명되어 있다.
실시예 52-58의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00020
실시예 52 3'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = H / R5 = F / R7= H / R8 = H
ES/MS m/z: 385.22 (pos. M + H), 383.2 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.35 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.32 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.25 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.77-6.71 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 53 3'-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = H / R5 = Cl / R7= H / R8 = H
ES/MS m/z: 401.18 (pos. M + H), 399.19 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.31 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.01 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.86 (dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.70 (d, 1H, J=5.1Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 54 3',5'-다이클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = H / R5 = Cl / R7= Cl / R8 = H
ES/MS m/z: 435.12 (pos. M + H), 433.18 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.32 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.26 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.99 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=5.1Hz), 2.70 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.80 (s, 3H), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 55 N',4'-다이하이드록시-3'-메틸-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = H / R5 = 메틸 / R7= H / R8 = H
ES/MS m/z: 381.24 (pos. M + H), 379.25 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.22 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.81 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.73 (dd, 1H, J=8.2, 2.1Hz), 6.68 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.2Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.04 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 56 2'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = F / R5 = H / R7= H / R8 = H
ES/MS m/z: 385.17 (pos. M + H), 383.21 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.16 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.77 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.67 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.40-6.37 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.85 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, J=7.7Hz).
실시예 57 2',3'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = F / R5 = F / R7= H / R8 = H
ES/MS m/z: 403.14 (pos. M + H), 401.25 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.28 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.69 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.58 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 2.69 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.88 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 58 2',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R4 = F / R5 = H / R7= F / R8 = H
ES/MS m/z: 403.21 (pos. M + H), 401.31 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.71 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.64 (dd, 1H, J=11.4, 6.9Hz), 6.55 (dd, 1H, J=10.8, 7.5Hz), 2.70 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.87 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.2Hz).
< 실시예 59> N' ,4'- 다이하이드록시 -2-(2- 메틸알릴 )-5-프로필-[1,1'- 바이 페닐]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 9]
Figure 112014020520491-pct00021

단계 (a) : 상기 실시예 15 단계 (a)에서 얻은 2-아미노-4'-하이드록시-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (30.0 mg, 0.12 mmol)를 질소환경에서 건조된 MeCN에 용해시킨후, 3-브로모-2-메틸프로펜 (80.3 mg, 0.59 mmol) 및 t-부틸 나이트라이트 (14.7 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 섞은 후, 상온으로 열을 식히고, DCM을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 세척한 후에, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20-100% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 4.0 mg 4'-하이드록시-2-(2-메틸알릴)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 4'-하이드록시-2-(2-메틸알릴)-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (4.0 mg, 0.01 mmol) 및 하이드록실아민 (0.1 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.4 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 140℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5 - 60% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1.05 mg N',4'-다이하이드록시-2-(2-메틸알릴)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 59)를 얻었다.
ES/MS m/z: 325.28 (M+H), 323.36 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.19 (d, 2H, j=2.1Hz), 7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.84 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 3H) 및 0.94 (t, 3H, J=7.3Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 60> 2-알릴- N' ,4'- 다이하이드록시 -5-프로필-[1,1'- 바이페닐 ]-3-카복시미드아미드 제조
Figure 112014020520491-pct00022

실시예 60은 상기 실시예 59의 합성 과정과 동일한 방법으로 합성된다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 59에 설명되어 있다.
ES/MS m/z: 311.28 (M+H), 309.29 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.16 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.87 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.64 (m, 2H) 및 0.94 (t, 3H, J=7.2Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 61> N' ,4'- 다이하이드록시 -5-프로필-2-비닐-[1,1'-바이페닐]-3- 카복 시미드아미드 제조
[반응식 10]
Figure 112014020520491-pct00023

단계 (a) : 상기 실시예 16 단계 (a)에서 얻은 4'-하이드록시-2-아이오도-5-프로필바이페닐-3-카보니트릴 (20 mg, 0.06 mmol), 트리부틸에테닐스탄난 (34.9 mg, 0.11mmol), PdCl2(PPh3)2 (3.87 mg, 0.01 mmol)를 질소환경에 있는 다이옥산 (1.5 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130℃로 20분 동안 가열한 후, 상온으로 열을 식히고, DCM을 사용하여 희석한 후, H2O를 사용하여 세척하였다. 상기 혼합물은 상 분리기를 사용하여 필터하고, 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20 - 100% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 9.0 mg 4'-하이드록시-5-프로필-2-비닐바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 4'-하이드록시-5-프로필-2-비닐바이페닐-3-카보니트릴 (7.0 mg, 0.03 mmol)를 DMSO (0.4 mL) 내에서 하이드록실아민 (0.1 mL, 16 M, aq)으로 반응하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 140℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5 - 50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1.05 mg N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-비닐-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 61)을 얻었다. ES/MS m/z: 297.23 (M+H), 295.29 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.16-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.87 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J=17.9, 11.6Hz), 5.31 (dd, 1H, J=17.9, 2.1Hz), 5.14 (dd, 1H, J=11.6, 2.1Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.66 (m, 2H) 및 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 62-66>
실시예 62-66는 상기 실시예 61에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 61에 설명되어 있다.
실시예 62-66의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00024
실시예 62 5-브로모-N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 1-메틸-1H-이미다졸-5-일 / R3 = Br
ES/MS m/z: 390.12; 387.12 (pos. M + H), 388.26; 387.16 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.63 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.62 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.38 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (m, 2H) 및 2.52 (s, 3H).
실시예 63 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 피리딘-2-일 / R3 = 프로필
ES/MS m/z: 348.25 (pos. M + H), 346.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.25 (m, 1H, J=1.8Hz), 7.13 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.72 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 64 N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시티아졸-4-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시티아졸-4-일 / R3 = 프로필
ES/MS m/z: 384.2 (pos. M + H), 382.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.19 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.96 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.66 (m, 2H) 및 0.94 (t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 65 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 티아졸-5-일 / R3 = 프로필
ES/MS m/z: 354.24 (pos. M + H), 352.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.77 (d, 1H, J=0.6Hz), 7.55 (d, 1H, J=0.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.94 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.95 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 0.99 (t, 3H, 7.5Hz).
실시예 66 N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 티아졸-2-일 / R3 = 프로필
ES/MS m/z: 354.21 (pos. M + H), 352.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.69 (d, 1H, J=3.3Hz), 7.51 (d, 1H, J=3.3Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.96 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.95 (s, 3H), 1.73 (m,2H) 및 0.99 (t, 3H, 7.6Hz).
< 실시예 67> 5'-에틸- N' ,4- 다이하이드록시 -[1,1':2',1''- 터페닐 ]-3'- 카복시 미드아미드 제조
[반응식 11]
Figure 112014020520491-pct00025

단계 (a) : 상기 실시예 1 단계 (a-d)에서 얻은 5'-브로모-4-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (14.0 mg, 0.04 mmol), 에틸보로닉 산 (11.8 mg, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (0.90 mg, 0.004 mmol), RuPhos (3.73 mg, 0.008 mmol) 및 K2CO3 (27.6 mg, 0.20 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (0.55 mL, 10:1)에 섞어준다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 140℃로 20분 동안 가열한 후에, 상온으로 열을 식힌 후, NH4Cl를 사용하여 희석시켰다. 수용성 혼합물은 DCM을 사용하여 추출하며, 유기층은 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20-100% MeCN)을 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 6.30 mg 5'-에틸-4-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 5'-에틸-4-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (5.70 mg, 0.02 mmol) 및 하이드록실아민 (0.23 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.7 mL)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에 있는에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 조 혼합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (5 - 50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 5.30 mg 5'-에틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 67)를 얻었다.
ES/MS m/z: 333.28 (M+H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.6Hz) 및 1.28 (t, 3H, J=7.6Hz).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 68-71>
실시예 68-71은 상기 실시예 67에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 대한 상세한 설명은 실시예 67에 설명되어 있다.
실시예 68-71의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00026
실시예 68 N',4-다이하이드록시-5'-이소부틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R3 = 이소부틸
ES/MS m/z: 361.31 (pos. M + H), 359.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.57 (d, 2H, J=7.1Hz), 1.95 (m, 1H) 및 0.97 (d, 6H, J=6.6Hz).
실시예 69 N',4-다이하이드록시-5'-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R3 = (E)-프로프-1-엔-1-일
ES/MS m/z: 345.29 (pos. M + H), 343.36 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.54 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.28-7.22 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.55 (m, 1H) 및 2.03 (dd, 3H, J=6.4, 1.5Hz).
실시예 70 5'-알릴-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R3 = 알릴
ES/MS m/z: 345.29 (pos. M + H), 343.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.09 (m, 1H) 및 3.48 (d, 2H, J=6.8Hz).
실시예 71 5'-부틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R3 = 부틸
ES/MS m/z: 361.31 (pos. M + H), 359.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.26 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H) 및 0.96 (t, 3H, J=7.6Hz).
< 실시예 72>
2-(2,5- 다이메틸 -1H-피롤-1-일)- N' ,4'- 다이하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-바이페닐]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 12]
Figure 112014020520491-pct00027

단계 (a) : 2-아미노-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카보니트릴 (39 mg, 0.14 mmol) 및 헥사-2,5-다이온 (160 mg, 1.40 mmol)를 AcOH (1 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 200℃로 60분 동안 가열하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/이소헥산 (25 - 75% DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 17 mg 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카보니트릴 (11 mg, 0.03 mmol) 및 하이드록실아민 (0.38 mL, 16 M, aq)을 DMSO/MeOH (0.4 mL 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 120℃로 45분 동안 가열하였다. 조 화합물(crude mixture)은 MeCN/acidic H2O (25-55% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 6.30 mg 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 72)를 얻었다.
ES/MS m/z: 390.27 (M+H), 388.34 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.77 (s, 2H) 및 1.85 (s, 6H).
< 실시예 73> 4- 하이드록시 -5'-프로필-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-3'- 카브알데 하이드 옥심 제조
[반응식 13]
Figure 112014020520491-pct00028

단계 (a) : 4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (20 mg, 0.06 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (90.7 mg, 0.64 mmol)를 -78℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 -78℃에서 2시간 동안 혼합하였다. HCl (2 M, aq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온으로 맞춘 후, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. 4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드를 18 mg 얻었다.
단계 (b) : 4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드 (18 mg, 0.06 mmol) 및 하이드록실아민 (0.35 mL, 16 M, aq)를 DMSO/i-PrOH (0.4 mL 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 130℃로 20분 동안 혼합하였다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (30-50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.15 mg 4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카브알데하이드 옥심 (실시예 73)이 얻었다.
ES/MS m/z: 332.27 (M+H), 330.33 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500 MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
< 실시예 74> 5'-프로필-3'-(1H- 피라졸 -4-일)-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-4-올 제조
[반응식 14]
Figure 112014020520491-pct00029

단계 (a) : H2O (30 mL) 내 4-프로필아닐린 (2200 mg, 16.3 mmol) 및 NaHCO3 (2050 mg, 24.4mmol)의 혼합물을 얼음 수조를 사용하여 냉각하였다. 아이오딘 (4130 mg, 16.3 mmol)을 냉각하며 20분 넘게 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16 h 섞어준 후, EtOAc (3 X)를 사용하여 추출하였다. 상기 혼합된 유기물은 건조된 Na2SO4를사용하여 추출한 후, 용매는 감압을 통하여 농축하였다. 4100 mg 2-아이오도-4-프로필아닐린을 갈색 고체로 얻었다.
단계 (b) : 2-아이오도-4-프로필아닐린 (2000 mg, 7.66 mmol), 4-메톡시페닐보로닉 산 (1164 mg, 7.66 mmol), Pd(PPh3)4 (443 mg, 0.38 mmol) 및 K2CO3 (4234 mg, 30.64 mmol)를 DME/H2O (30 mL, 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 5분 동안 N2로 탈가스화하고, 마이크로파를 사용하여 110℃로 40분 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 수용성 혼합물은 EtOAc (3 X)를 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 물을 사용하여 씻고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-10 % EtOAc)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 1.17 mg 4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 (c) : 4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민 (1170 mg, 4.85 mmol)을 DMF (12 mL)에 용해시키고, NBS (863 mg, 4.85 mmol)를 부분(portions) 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 h 섞으면, H2O 과 DCM 으로 분리된다. 수용성 층은 DCM을 사용하여 추출되며, 혼합된 유기 추출물은 감압을 통하여 농축된다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-5 % EtOAc)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 840 mg 3-브로모-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민을 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
단계 (d) : 3-브로모-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민 (261 mg, 0.82 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤렌-2-일)-1H-피라졸e (301 mg, 1.06 mmol), Pd(PPh3)4 (94.2 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (451 mg, 3.26 mmol)을 DME/H2O (12 mL, 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 질소환경에 놓고, 마이크로파를 사용하여 110℃로 2 h 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 수용성 층은 (3 X)을 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 감압을 통하여 농축하고, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-40 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 294 mg 3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민을 황갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 (e) : 3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-2-아민(290 mg, 0.73 mmol)을 MeCN (4 mL)에 용해시킨다. CH2I2 (821 mg, 3.06 mmol)를 첨가한 후, t-부틸 나이트라이트 (188 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 48 h 동안 혼합하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-10 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 178 mg 1-벤질-4-(2-아이오도-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-일)-1H-피라졸을 노란색의 반 고체상태로 얻었다.
단계 (f) : 1-벤질-4-(2-아이오도-4'-메톡시-5-프로필바이페닐-3-일)-1H-피라졸 (25 mg, 0.05 mmol), 페닐보로닉 산 (7.79 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (5.68 mg, 0.005 mmol) 및 K2CO3 (27.2 mg, 0.20 mmol)를 DME/H2O (2.5 mL, 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 질소환경에 놓고, 마이크로파를 사용하여 130℃로 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 수용성 층은 DCM (3 X)를 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 감압을 통하여 농축하였다. 1-벤질-4-(4-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-일)-1H-피라졸을 조 혼합물(crude mixture)로 얻었다.
단계 (g) : 1-벤질-4-(4-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-일)-1H-피라졸 (22.6 mg, 0.05 mmol)을 질소환경에 있는 DCM (4 mL)에 용해시킨 후, 상기 용액을 0℃까지 냉각한 후, BBr3 (0.25mL, 1M)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 16 h 동안 혼합하였다. 반응을 종결시키기 위하여 얼음을 넣은 후, DCM을 첨가하였다. 상기 혼합물의 층 분리가 일어나면, 유기층은 감압을 통하여 증발시켰다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20-100% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 13 mg 3'-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올을 하얀색 고체로 얻었다.
단계 (h) : 3'-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올 (7.0 mg, 0.02 mmol)을 EtOH (2 mL)에 용해시킨다. 사이클로헥센 (1 mL)을 첨가한 후에, Pd(OH)2 (20% wt on carbon, 15 mg)을 넣는다. 반응 혼합물을 80℃로 27시간 동안 가열한 후, 상온으로 48시간 동안 혼합하였다. PTFE 필터(PTFE filter)를 사용하여 촉매를 제거한 후, 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-60 % EtOAc)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 5'-프로필-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올 (실시예 74)을 하얀색 고체로 3.2 mg 얻었다.
ES/MS m/z: 355.28 (M+H), 353.32 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500 MHz): δ 7.40 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.75 (m,2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz).
< 실시예 75>
실시예 75은 상기의 실시예 15에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 15에 설명되어 있다.
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00030
실시예 75 5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-3'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일
ES/MS m/z: 403.14 (pos. M + H), 401.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.93 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 2.09 (s, 3H) 및 1.88 (s, 3H).
< 실시예 76-116>
실시예 76-116은 상기의 실시예 1 및 15-18에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1 및 15-18에 설명되어 있다.
실시예 76-90, 92, 93, 96, 97, 100 및 102-116의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00031
실시예 76 5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 371.18 (pos. M + H), 369.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.46 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.42 (d, 1, J=2.2Hz), 7.02-6.92 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 2H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 77 5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.43 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.37 (d, 1, J=2.2Hz), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 3.52 (s, 3H).
실시예 78 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸티오펜-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 359.2 (pos. M + H), 357.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.42 (d, 1, J=1.8Hz), 7.15 (t, 1H, J=2.5Hz), 6.96 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.67 (m, 2H) 및 1.73 (s, 3H).
실시예 79 5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 353.19 (pos. M + H), 351.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.46 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.41 (d, 1, J=2.2Hz), 7.16 (dd, 1H, J=7.3, 1.4Hz), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.90 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) 및 1.87 (s, 3H).
실시예 80 2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸티오펜-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = H
ES/MS m/z: 339.25 (pos. M + H), 337.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.51 (dd, 1H, J=6.0, 3.1Hz), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 3H), 2.02 (s, 3H) 및 1.81 (d, 3H, J=1.1Hz).
실시예 81 5-클로로-2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸티오펜-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 373.2 (pos. M + H), 371.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.51 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.92 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 3H), 2.02 (s, 3H) 및 1.81 (d, 3H, J=1.0Hz).
실시예 82 2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = H
ES/MS m/z: 399.22 (pos. M + H), 397.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.35 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.21 (dd, 1H, J=8.9, 5.2Hz), 7.01 (dd, 1H, J=9.3, 5.2Hz), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.73 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 83 6'-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = Cl
ES/MS m/z: 381.24 (pos. M + H), 379.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.41 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7.7Hz), 1.73 (m, 2H) 및 1.04 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 84 N',4-다이하이드록시-5',6'-다이프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = 프로필
ES/MS m/z: 389.35 (pos. M + H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.30 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz) 및 0.73 (t, 3H, J=7.1Hz).
실시예 85 N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-메틸티오펜-2-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = H
ES/MS m/z: 325.25 (pos. M + H), 323.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.47-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.96 (m, 2H) 및 6.70-6.66 (m, 3H) 및 1.77 (s, 3H).
실시예 86 5'-브로모-6'-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Br / R4 = Cl
ES/MS m/z: 419.14 (pos. M + H), 417.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 5H), 6.83 (m, 2H) 및 6.66 (m, 2H).
실시예 87 6'-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-페닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 페닐 / R4 = Cl
ES/MS m/z: 415.25 (pos. M + H), 413.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.55-7.41 (m, 6H), 7.12-7.09 (m, 5H), 6.87 (m, 2H) 및 6.65 (m, 2H).
실시예 88 6'-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = Cl
ES/MS m/z: 339.27 (pos. M + H), 337.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.40 (m, 2H) 및 6.94 (m, 2H).
실시예 89 N',4-다이하이드록시-6'-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = 메틸
ES/MS m/z: 361.35 (pos. M + H), 359.37 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 5H), 6.74 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.67 (m, 2H) 및 1.04 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 90 5'',6'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 397.34 (pos. M + H), 395.45 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.37 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.6, 6.2Hz), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 91 5'',6'-다이플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 382.29 (pos. M + H), 380.38 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.50 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.4, 5.9Hz), 6.92 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=9.6, 2.7Hz), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 92 4-하이드록시-6'-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카브알데하이드 옥심
R1 = 페닐 / R2 = hydroxyimino 메틸 / R3= 프로필 / R4 = 메틸
ES/MS m/z: 346.33 (pos. M + H), 344.37 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (m, 2H) 및 1.05 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 93 5'',6'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 413.29 (pos. M + H), 411.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 94 5'',6'-다이플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 398.32 (pos. M + H), 396.4 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.47 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) 및 1.02 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 95 6'-플루오로-4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 페닐 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 350.36 (pos. M + H), 348.41 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 96 6'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 379.29 (pos. M + H), 377.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.38 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.10-6.95 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 97 6-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸티오펜-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 385.25 (pos. M + H), 383.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.06 (d, 1H, J=3.2Hz), 6.92 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 98 6'-플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = o-톨릴 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 364.31 (pos. M + H), 362.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.55 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.10-6.99 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 99 6-플루오로-4'-하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 4-메틸티오펜-3-일 / R2 = 카바모일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 415.11 (pos. M + H), 413.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.54 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.08 (d, 1H, J=3.3Hz), 6.93 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 100 2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-6-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸티오펜-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 399.25 (pos. M + H), 397.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.42 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.89 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 및 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 101 5'-클로로-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R4 = H
ES/MS m/z: 372.18 (pos. M + H), 370.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.49 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J=8.9, 4.4Hz), 6.79 (dd, 1H, J=8.8, 3.2Hz), 6.66 (m, 2H) 및 3.54 (s, 3H).
실시예 102 6'-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= 프로필 / R4 = F
ES/MS m/z: 365.36 (pos. M + H), 363.43 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.13-7.06 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz).
실시예 103 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = H
ES/MS m/z: 353.26 (pos. M + H), 351.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44-7.36 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.63 (m, 2H) 및 3.52 (s, 3H).
실시예 104 N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = H
ES/MS m/z: 305.26 (pos. M + H), 303.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44-7.39 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 5H), 6.85 (m, 2H9 및 6.62 (m, 2H).
실시예 105 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R4 = H
ES/MS m/z: 337.25 (pos. M + H), 335.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.47-7.40 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.64 (m, 2H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 106 N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-비닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 399.24 (pos. M + H), 397.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.77 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.23 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H, J=17.4, 11.1Hz), 5.48 (dd, 1H, J=17.4, 1.3Hz) 및 4.99 (dd, 1H, J=11.1, 1.3Hz).
실시예 107 2''-에틸-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-에틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 401.25 (pos. M + H), 399.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.76 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) 및 0.92 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 108 3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 405.24 (pos. M + H), 403.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.76 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.11 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J=7.6, 1.1Hz), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.68 (m, 2H) 및 1.76 (d, 3H, J=2.2Hz).
실시예 109 3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) 및 3.59, 3.58 (two s, 3H).
실시예 110 5',6'-다이클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R4 = Cl
ES/MS m/z: 405.17 (pos. M + H), 403.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J=8.6, 6.1Hz), 7.05 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H) 및 2.07 (s, 3H).
실시예 111 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 409.23 (pos. M + H), 407.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.73 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.3Hz), 6.97 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H) 및 6.73 (m, 2H).
실시예 112 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 437.22 (pos. M + H), 435.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.73 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20 (dd, 1H, J=8.8, 2.8Hz), 7.04 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.68 (m, 2H) 및 3.56 (s, 3H).
실시예 113 2''-에티닐-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-에티닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 397.23 (pos. M + H), 395.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.77 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.35 (dd, 1H, J=7.9, 1.2Hz), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) 및 3.47 (s, 1H).
실시예 114 3''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 425.18 (pos. M + H), 423.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.73 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.92 (m, 1H) 및 6.74 (m, 2H).
실시예 115 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 459.19 (pos. M + H), 457.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.84 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.59 (dd, 1H, J=8.7, 5.5Hz), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 2H) 및 6.69 (m, 2H).
실시예 116 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R4 = H
ES/MS m/z: 439.19 (pos. M + H), 437.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.86 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 3H) 및 3.77 (s, 3H).
< 실시예 117 및 118>
실시예 117 및 118은 상기의 실시예 74에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 74에 설명되어 있다.
Figure 112014020520491-pct00032
실시예 117 5'-메틸-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올
R1 = 페닐 / R3= 메틸
ES/MS m/z: 327.33 (pos. M + H), 325.38 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.39 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 118 3'',5''-다이플루오로-5'-프로필-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R3= 프로필
ES/MS m/z: 391.28 (pos. M + H), 389.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.39 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.24 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) 및 1.01 (t, 3H, J=7.3Hz).
< 실시예 119-121>
실시예 119-121은 상기 실시예 67에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 67에 설명되어 있다.
실시예 119-121의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00033
실시예 119 N',4-다이하이드록시-5'-페닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R3= 페닐
ES/MS m/z: 381.31 (pos. M + H), 379.41 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.94 (m, 2H) 및 6.65 (m, 2H).
실시예 120 5'-벤질-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R3= 벤질
ES/MS m/z: 395.31 (pos. M + H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.38-7.30 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.60 (m, 2H) 및 4.06 (s, 2H).
실시예 121 N',4-다이하이드록시-5'-펜에틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R3= 2-펜에틸
ES/MS m/z: 409.3 (pos. M + H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.35-7.26 (m, 6H), 7.20 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) 및 3.00 (s, 4H).
< 실시예 122-276>
실시예 122 - 276은 상기 실시예 1 및 15에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1 및 15에 설명되어 있다.
실시예 122, 129, 132, 134-138, 140-159, 162-172, 174-178, 182-184, 186, 188, 190-198, 200- 224, 226, 228-257, 259, 261, 263-267, 269-273 및 275의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00034
실시예 122 2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 423.2 (pos. M + H), 421.4 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.79 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.1Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.5, 5.9Hz), 6.94 (dd, 1H, J=9.6, 2.4Hz), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.42-6.37 (m, 2H) 및 1.89 (s, 3H).
실시예 123 2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 439.4 (pos. M + H), 437.3 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.63 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.91 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J=8.9, 3.2Hz), 6.80 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H, J=9.0, 4.3Hz), 6.41-6.37 (m, 2H) 및 3.54 (s, 3H).
실시예 124 2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 405.2 (pos. M + H), 403.7 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H) 및 1.94 (s, 3H).
실시예 125 2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 391.4 (pos. M + H), 389.5 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.77 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.19-7.13 (m, 5H), 6.82 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz) 및 6.34 (dd, 1H, J=11.6, 2.3Hz).
실시예 126 5''-클로로-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 455.21 (pos. M + H), 453.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.79 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.08 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.89 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.52-6.46 (m, 2H) 및 3.56 (s, 3H).
실시예 127 2,3''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 439.25 (pos. M + H), 437.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.82 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.67 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.50-6.47 (m, 2H) 및 3.68, 3.67 (two s, 3H).
실시예 128 2,3'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 427.22 (pos. M + H), 425.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, 1H), J=1.6Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.01 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.86 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.61 (m, 1H) 및 6.50 (dd, 1H, J=11.6, 2.5Hz).
실시예 129 2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-비닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 417.28 (pos. M + H), 415.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.78 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.44-6.37 (m, 3H), 5.50 (d, 1H, J=17.6Hz) 및 5.02 (d, 1H, J=10.6Hz).
실시예 130 5''-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 440.23 (pos. M + H), 438.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.86 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20 (dd, 1H, J=8.9, 2.5Hz), 7.09 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.91 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.53 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.49 (dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz) 및 3.57 (s, 3H).
실시예 131 2-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 2-비닐페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 402.27 (pos. M + H), 400.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.45-6.38 (m, 3H), 5.52 (dd, 1H, J=1.3, 17.5Hz) 및 5.04 (dd, 1H, J=1.3, 11.0Hz).
실시예 132 3''-클로로-2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 443.17 (pos. M + H), 441.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.09 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz) 및 6.49 (dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz).
실시예 133 3''-클로로-2,5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 428.18 (pos. M + H), 426.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.86 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.13 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz) 및 6.50 (dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz).
실시예 134 2''-에티닐-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-에티닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 415.23 (pos. M + H), 413.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.48-6.43 (m, 2H) 및 3.48 (s, 1H).
실시예 135 5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 375.19 (pos. M + H), 373.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 1H) 및 6.76-6.70 (m, 4H).
실시예 136 5'-클로로-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.46 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.39 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.01 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 3.57 (d, 3H, J=2.8Hz).
실시예 137 5',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 403.14 (pos. M + H), 401.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.43 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.37 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 6.99 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.92 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.66 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 138 3''-클로로-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 439.18 (pos. M + H), 437.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=7.8, 1.3Hz), 7.11 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.88 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.51 (dd, 1H, J=8.3, 2.4Hz), 6.47 (dd, 1H, J=11.5, 2.4Hz) 및 1.96 (s, 3H).
실시예 139 3''-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3-클로로-2-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 424.2 (pos. M + H), 422.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.11 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.92 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.53 (dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 6.48 (dd, 1H, J=11.7, 2.4Hz) 및 2.00 (s, 3H).
실시예 140 N',4-다이하이드록시-5'-메틸-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-비닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 345.29 (pos. M + H), 343.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.42 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.56 (m, 2H), 6.45 (dd, 1H, J=17.5, 10.6Hz), 5.45 (dd, 1H, J=17.5, 1.1Hz), 4.95 (dd, 1H, J=10.6, 1.1Hz) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 141 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 385.23 (pos. M + H), 383.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.70-6.64 (m, 3H), 3.74 (s, 3H) 및 2.43 (s, 3H).
실시예 142 3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 356.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.55, 3.54 (two s, 3H) 및 2.41 (s, 3H).
실시예 143 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) 및 2.40 (s, 3H).
실시예 144 3''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (t, 1H, J=1.5Hz), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.69 (m, 2H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 145 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) 및 1.84 (s, 3H).
실시예 146 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 421.1 (pos. M + H), 418.6 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.76 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.14 (dd, 1H, J=8.2, 2.2Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.96 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) 및 1.85 (s, 3H).
실시예 147 3''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 421.1 (pos. M + H), 418.6 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.76 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.26 (dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 7.17 (dd, 1H, J=7.6, 1.4Hz), 7.10 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.93 (m, 2H), 6.67 (m, 2H) 및 1.88 (s, 3H).
실시예 148 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 383.27 (pos. M + H), 381.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.25 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.17 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.4, 2.8Hz), 6.96 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.89 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.63 (m, 2H), 3.54 (s, 3H) 및 2.40 (s, 3H).
실시예 149 2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.32 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 4H), 6.65 (m, 2H) 및 2.43 (s, 3H).
실시예 150 N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 317.2 (pos. M + H), 319.1 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) 및 2.40 (s, 3H).
실시예 151 N',4-다이하이드록시-3'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = m-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 333.2 (pos. M + H), 331.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.88 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 및 2.17 (s, 3H).
실시예 152 3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 353.3 (pos. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 2.41 (s, 3H).
실시예 153 N',4-다이하이드록시-3''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 349.4 (pos. M + H), 347.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.87 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 3.62 (s, 3H) 및 2.40 (s, 3H).
실시예 154 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 391.24 (pos. M + H), 389.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.91 (m, 2H) 및 6.69 (m, 2H).
실시예 155 4''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4- 클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (m, 2H) 및 6.69 (m, 2H).
실시예 156 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 403.21 (pos. M + H), 401.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.72 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.63 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=7.3, 1.6Hz), 6.92 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.63 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 157 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.63 (d, 1H, J01.4Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.4, 6.7Hz), 6.93 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 3H), 6.59 (m, 1H) 및 3.56 (s, 3H).
실시예 158 N',4-다이하이드록시-2''-이소프로필-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-이소프로필페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 415.25 (pos. M + H), 413.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.77 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J=6.8Hz) 및 0.58 (d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 159 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 392.23 (pos. M + H), 390.31 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) 및 1.86 (s, 3H).
실시예 160 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 377.24 (pos. M + H), 375.3 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 2.11 (s, 3H) 및 1.86 (s, 3H).
실시예 161 3''-클로로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3-클로로-2-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 406.21 (pos. M + H), 404.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (d, 1H, J01.4Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 7.18 (dd, 1H, J=7.7, 1.4Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.96 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) 및 1.92 (s, 3H).
실시예 162 N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 401.25 (pos. M + H), 399.46 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.75 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.03 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) 및 1.82 (s, 3H).
실시예 163 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 417.28 (pos. M + H), 415.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.62 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H) 및 2.14 (s, 3H). 2.22 (s, 3H) 및 1.82 (s, 3H).
실시예 164 2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 421.25 (pos. M + H), 419.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 6.98 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 2.23 (s, 3H).
실시예 165 5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 323.25 (pos. M + H), 321.41 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.19-7.15 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.87 (m, 2H) 및 6.63 (m, 2H).
실시예 166 5''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 387.21 (pos. M + H), 385.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.20-7.11 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.92 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.65 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 167 3'',5'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 371.28 (pos. M + H), 369.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.21 (dd, 1H, J=9.3, 3.0Hz), 7.15 (dd, 1H, J=9.5, 3.0Hz), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 3.57, 3.56 (two s, 3H).
실시예 168 3'',5',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 359.23 (pos. M + H), 357.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.20 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 1H) 및 6.74-6.69 (m, 4H).
실시예 169 3''-클로로-5',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 375.2 (pos. M + H), 373.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.05 (m,1H), 6.95 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.85 (m, 1H) 및 6.71 (m, 2H).
실시예 170 5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-비닐페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 349.27 (pos. M + H), 347.45 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.44 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.23 (dd, 1H, J=9.2, 2.8Hz), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.43 (dd, 1H, J=17.6, 11.1Hz), 5.46 (dd, 1H, J=17.6, 1.4Hz) 및 4.98 (dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz).
실시예 171 5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.46 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.39 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) 및 1.82 (s, 3H).
실시예 172 N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 333.28 (pos. M + H), 331.34 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.47-7.38 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 6.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) 및 1.82 (s, 3H).
실시예 173 2''-클로로-4-하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 2-클로로-5-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 406.19 (pos. M + H), 404.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.85 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.1, 1.9Hz), 7.00 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) 및 2.23 (s, 3H).
실시예 174 3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 4H), 6.70 (m, 2H) 및 2.20 (s, 3H).
실시예 175 2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 441.14 (pos. M + H), 439.19 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.32 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.00 (m, 2H) 및 6.70 (m, 2H).
실시예 176 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 353.26 (pos. M + H), 351.25 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.50--7.43 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.2, 2.3Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.86 (m, 2H), 6.56 (m, 2H) 및 1.81 (s, 3H).
실시예 177 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 369.22 (pos. M + H), 367.32 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.49-7.43 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H, J=8.9, 2.8Hz), 6.99 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.86 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.57 (m, 2H) 및 3.57 (s, 3H).
실시예 178 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 355.28 (pos. M + H), 353.32 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 4H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 179 3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 340.25 (pos. M + H), 338.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.73-6.68 (m, 4H) 및 2.43 (s, 3H).
실시예 180 3''-클로로-4-하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3-클로로-5-메틸페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 406.22 (pos. M + H), 404.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 4H), 6.72 (m, 2H) 및 2.22 (s, 3H).
실시예 181 2'',5''-다이클로로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 2,5-다이클로로페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 428.12 (pos. M + H), 426.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.89 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.02 (m, 2H) 및 6.72 (m, 2H).
실시예 182 3'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 441.14 (pos. M + H), 439.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.74 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.31 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.14 (d, 2H, J=1.9Hz), 6.97 (m, 2H) 및 6.74 (m, 2H).
실시예 183 3'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J02.1Hz), 7.06 (d, 2H, J=2.1Hz), 6.89 (m, 2H), 6.70 (m, 2H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 184 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 410.21 (pos. M + H), 408.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.73 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.08 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.68 (dd, 1H, J=8.7, 2.3Hz), 6.54 (dd, 1H, J=11.8, 2.3Hz), 2.03 (s, 3H) 및 1.90 (s, 3H).
실시예 185 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2'-플루오로-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = F
ES/MS m/z: 395.22 (pos. M + H), 393.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.88 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.10 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 6.55 (dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 2.07 (s, 3H) 및 1.92 (s, 3H).
실시예 186 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 341.23 (pos. M + H), 339.33 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.49-7.43 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H) 및 6.62 (m, 2H).
실시예 187 3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 326.24 (pos. M + H), 324.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 1H) 및 6.76-6.69 (m, 4H).
실시예 188 3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 353.26 (pos. M + H), 351.32 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.52-7.45 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 4H), 6.60 (m, 2H) 및 3.57, 3.56 (two s, 3H).
실시예 189 3''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = 카바모일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 338.27 (pos. M + H), 336.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.53 (dd, 1H; J=7.6, 1.5Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.41 (dd, 1H, J=7.6, 1.5Hz), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 3.60, 3.59 (two s, 3H).
실시예 190 2''-에틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-에틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 333.32 (pos. M + H), 331.44 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.53-7.45 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) 및 0.89 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 191 4''-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-클로로-2-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J08.1Hz), 7.05 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.07 (dd, 1H, J=9.4, 2.0Hz), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 2.09 (s, 3H).
실시예 192 4''-클로로-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-클로로-3-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.19 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.28-7.23 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J=10.6, 1.9Hz), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.67 (m, 2H) 및 2.09 (s, 3H).
실시예 193 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 335.28 (pos. M + H), 333.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.53-7.45 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) 및 0.89 (t, 3H, J=7.6Hz).
실시예 194 5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 369.21 (pos. M + H), 367.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.43 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.18 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=7.4, 1.7Hz), 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.78 (m, 1H), 6.61 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 195 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 353.26 (pos. M + H), 351.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.42 (dd, 1H, J=7.3, 1.9Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.34 (dd, 1H, J=7.3, 1.9Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.88 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 3H), 6.54 (m, 1H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 196 5'-클로로-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.42 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.5, 6.9Hz), 6.89 (, m, 2H), 6.66-6.61 (m, 3H), 6.56 (m, 1H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 197 3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.31 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 및 2.17 (s, 3H).
실시예 198 2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.33 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.23-7.17 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 2.43 (s, 3H).
실시예 199 3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 394.19 (pos. M + H), 392.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 2H) 및 6.74 (m, 2H).
실시예 200 N',4-다이하이드록시-4'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = p-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 333.3 (pos. M + H), 331.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) 및 2.25 (s, 3H).
실시예 201 N',4-다이하이드록시-2'',4'',5'-트리메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 347.31 (pos. M + H), 345.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.27 (d, 1H, J=1.?z), 7.20 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.90-6.84 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 202 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 337.24 (pos. M + H), 335.37 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) 및 2.40 (s, 3H).
실시예 203 2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Me / R5 = H
ES/MS m/z: 355.28 (pos. M + H), 353.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.65 (m, 2H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 204 5''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.16 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.22 (dd, 1H, J=9.0,2.8Hz), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 6.98 (d, 1H, J08.2Hz), 6.92 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 1.84 (s, 3H).
실시예 205 5',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 371.26 (pos. M + H), 369.19 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.18 (dd, 1H, J=9.0, 2.6Hz), 7.13 (dd, 1H, J=9.6, 2.9Hz), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 3.53 (s, 3H).
실시예 206 2''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.23 (dd, 1H, J=9.1, 2.8Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.4, 2.8Hz), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 6.94 (m, 2H), 6.63 (m, 2H) 및 2.21 (s, 3H).
실시예 207 2'',5''-다이클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이클로로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 391.18; 393.20 (pos. M + H), 389.07; 391.10 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29-7.17 (m, 5H), 6.96 (m, 2H) 및 6.67 (m, 2H).
실시예 208 5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 353.26 (pos. M + H), 351.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.19-7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J=9.5, 2.6Hz), 6.96 (dd, 1H, J=7.5, 1.7Hz), 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.61 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 209 4'',5'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 371.26 (pos. M + H), 369.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.17 (dd, 1H, J=9.3, 3.0Hz), 7.12 (dd, 1H, J=9.5, 2.7Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8.4, 6.9Hz), 6.89 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 3H), 6.55 (m, 1H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 210 5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 351.3 (pos. M + H), 349.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.21 (dd, 1H, J=9.3, 2.9Hz), 7.16 (dd, 1H, J=9.8, 2.9Hz), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) 및 1.81 (s, 3H).
실시예 211 5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= F / R5 = H
ES/MS m/z: 367.32 (pos. M + H), 365.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.16 (dd, 1H, J=9.3, 2.7Hz), 7.10 (dd, 1H, J=9.6, 2.7Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.3, 2.1Hz), 6.91 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.61 (m, 2H), 3.53 (s, 3H) 및 2.13 (s, 3H).
실시예 212 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= H / R5 = H
ES/MS m/z: 349.4 (pos. M + H), 347.2 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.50-7.42 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J=8.7, 2.3Hz), 6.86 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H) 및 2.14 (s, 3H).
실시예 213 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 363.33 (pos. M + H), 361.36 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=8.1, 2.0Hz), 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.59 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) 및 2.12 (s, 3H).
실시예 214 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.3 (pos. M + H), 365.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 3.55 (s, 3H) 및 2.39 (s, 3H).
실시예 215 2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J=8.1, 2.2Hz), 6.92 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) 및 2.20 (s, 3H).
실시예 216 N',4-다이하이드록시-5'-메틸-2''-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-(트리플루오로메톡시)페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 403.21 (pos. M + H), 401.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 217 N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 349.27 (pos. M + H), 347.33 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.24 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=7.4, 1.7Hz), 6.87 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=8.1, 0.5Hz), 6.76 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 3.54 (s, 3H) 및 2.39 (s, 3H).
실시예 218 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=메톡시 / R5 = H
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (m, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 4H), 3.90 (s, 3H).
실시예 219 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=메톡시 / R5 = H
ES/MS m/z: 383.23 (pos. M + H), 381.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
실시예 220 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 368.23 (pos. M + H), 366.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 221 N',4'-다이하이드록시-5-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 334.23 (pos. M + H), 332.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.23 (dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 7.49 (dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=7.6, 5.0Hz), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) 및 2.08 (s, 3H).
실시예 222 N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 350.25 (pos. M + H), 348.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.95 (dd, 1H, J=5.1, 1.9Hz), 7.30 (dd, 1H, J=6.9, 1.9Hz), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H, J=7.3, 5.1Hz), 6.62 (m, 2H), 3.63 (s, 3H) 및 2.41 (s, 3H).
실시예 223 2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소티아졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 354.5 (pos. M + H), 352.6 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.14-7.11 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 224 N',4-다이하이드록시-5'-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=메톡시 / R5 = H
ES/MS m/z: 335.28 (pos. M + H), 333.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.14-7.11 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 225 2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-4'-하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 3,5-다이메틸이소티아졸-4-일 / R2 = 카바모일 / R3=Me / R5 = H
ES/MS m/z: 339.2 (pos. M + H), 337.29 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 및 2.02 (s, 3H).
실시예 226 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 388.17 (pos. M + H), 386.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.69 (m, 2H) 및 3.60 (s, 3H).
실시예 227 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4'-하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = 카바모일 / R3=Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 368.23 (pos. M + H), 366.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H) 및 2.42 (s, 3H).
실시예 228 2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소티아졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 408.18 (pos. M + H), 406.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 229 5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소티아졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 374.18 (pos. M + H), 372.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 230 4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 405.24 (pos. M + H), 403.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 1.88 (s, 3H).
실시예 231 2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 409.17 (pos. M + H), 407.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (m, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 2H).
실시예 232 N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 388.17 (pos. M + H), 386.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.67 (m, 2H) 및 1.89 (s, 3H).
실시예 233 2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 402.16 (pos. M + H), 400.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) 및 1.99 (s, 3H).
실시예 234 2''-클로로-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-4-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 425.11 (pos. M + H), 423.16 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.61 (m, 2H).
실시예 235 4'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4,5-다이플루오로-2-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 423.15 (pos. M + H), 421.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 11.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 11.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
실시예 236 2'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 409.16 (pos. M + H), 407.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (m, 2H).
실시예 237 N',4'-다이하이드록시-2-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 374.18 (pos. M + H), 372.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.37 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.69 (m, 2H).
실시예 238 2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 415.18 (pos. M + H), 413.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 0.8, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H).
실시예 239 2-(벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 벤조퓨란-7-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 413.15 (pos. M + H), 411.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H).
실시예 240 N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 1-메틸-1H-인돌-7-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 426.16 (pos. M + H), 424.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.51 (m, 2H), 6.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).
실시예 241 2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 425.11 (pos. M + H), 423.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.1, 8.5 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.70 (m, 2H).
실시예 242 5''-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 425.11 (pos. M + H), 423.15 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.72 (m, 2H).
실시예 243 2-(4-플루오로벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로벤조퓨란-7-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 431.13 (pos. M + H), 429.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 4H), 6.83 (m, 2H).
실시예 244 3'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 409.4 (pos. M + H), 407.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 6.65 (m, 2H).
실시예 245 5'-클로로-2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 375.2 (pos. M + H), 373.3 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 2H).
실시예 246 5'-클로로-2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3=Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 375.2 (pos. M + H), 373.3 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.62 (m, 2H).
실시예 247 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 417.14 (pos. M + H), 415.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 5H), 5.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
실시예 248 3'',4'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,4,5-트리플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 427.1 (pos. M + H), 425 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 4H), 6.69 (m, 2H).
실시예 249 5'-클로로-3'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 375.2 (pos. M + H), 373 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.62 (m, 2H).
실시예 250 5'-클로로-3'',4'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,4,5-트리플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 393.2 (pos. M + H), 391.3 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.66 (m, 2H).
실시예 251 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 354.2 (pos. M + H), 391.3; 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
실시예 252 5',5''-다이클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 391.07 (pos. M + H), 389.07 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.60 (m, 2H).
실시예 253 2'',5'-다이클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 391.07 (pos. M + H), 389.07 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.59 (m, 2H).
실시예 254 5'-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-플루오로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 371.11 (pos. M + H), 369.13 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 255 5'-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-4''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-플루오로-4-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 371.13 (pos. M + H), 369.14 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 256 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 422.14 (pos. M + H), 420.13 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 4.62 (s, broad, 2H) 및 3.68 (s, 3H).
실시예 257 5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',4''-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 399.13 (pos. M + H), 397.12 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.42 (s, 2H), 6.87-6.85 (m, 3H), 6.56 (m, 2H), 6.39-6.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
실시예 258 5'-클로로-4-하이드록시-2'',4''-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴
R1 = 2,4-다이메톡시페닐 / R2 = CN / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 366.13 (pos. M + H), 364.16 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
실시예 259 5-클로로-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 404.07 (pos. M + H), 402.12 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).
실시예 260 5-클로로-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 389.05 (pos. M + H), 387.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.69 (s, 3H).
실시예 261 5-클로로-2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 368.13 (pos. M + H), 366.22 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 262 5-클로로-2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 2,5-다이메틸피리딘-3-일 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 353.12 (pos. M + H), 351.14 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
실시예 263 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-클로로-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 383.07 (pos. M + H), 381.11 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.47 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.72-6.59 (m, 5H), 5.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
실시예 264 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(나프탈렌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 나프탈렌-2-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 389.11 (pos. M + H), 387.17 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.75 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.50 (m, 2H).
실시예 265 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(이소퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 이소퀴놀린-6-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 390.09 (pos. M + H), 388.17 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 6.85 (dd, 2H), 6.51 (dd, 2H).
실시예 266 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 퀴놀린-6-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 390.09 (pos. M + H), 388.17 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.77 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.52 (m, 2H).
실시예 267 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 393.16 (pos. M + H), 391.07 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 268 5-클로로-4'-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 378.13 (pos. M + H), 376.09 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 269 2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 438.1 (pos. M + H), 436.07 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H).
실시예 270 2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-플루오로-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 405.14 (pos. M + H), 403.12 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 271 5-클로로-2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 404.06 (pos. M + H), 402.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).
실시예 272 5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 384.15 (pos. M + H), 382.24 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 273 5-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 사이클로펜트-1-엔-1-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 329.16 (pos. M + H), 327.23 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 274 5-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 사이클로펜트-1-엔-1-일 / R2 = 카바모일 / R3= Cl / R5 = H
ES/MS m/z: 314.12 (pos. M + H), 312.22 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
실시예 275 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 사이클로펜트-1-엔-1-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 363.17 (pos. M + H), 361.25 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
실시예 276 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
R1 = 사이클로펜트-1-엔-1-일 / R2 = 카바모일 / R3= CF3 / R5 = H
ES/MS m/z: 348.18 (pos. M + H), 346.21 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
< 실시예 277> 5'- 브로모 -5''- 플루오로 - N' ,4- 다이하이드록시 -2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'- 카복시미드아미드 제조
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Figure 112014020520491-pct00035

단계 (a) : 실시예 15 단계 (a) - (c)에서 얻은 5'-클로로-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (15.0 mg, 0.04 mmol)과 NiBr2 (18.4 mg, 0.08 mmol)를 질소환경에서 건조된 DMF에 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 170℃에서 25분 동안 가열하였다. 상기 가열된 혼합물을 상온으로 식힌 후, HCl (1M)을 첨가하고, EtOAc와 DCM를 사용하여 추출한 후, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20 - 100 % MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 8.0 mg 5'-브로모-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 5'-브로모-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (8.0 mg, 0.02 mmol) 및 하이드록실아민 (0.25 mL, 16 M, aq)을 MeOH (1 mL)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 질소환경에서 마이크로파를 사용하여 130℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (5 50 % MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2.0 mg 5'-브로모-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 277)를 얻었다.
ES/MS m/z: 431.16 (M+H), 431.21 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.57 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) 및 3.53 (s, 3H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 278-283>
실시예 278-283은 상기 실시예 277에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 15 및 277에 설명되어 있다.
실시예 278-283의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00036
실시예 278 5'-브로모-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메틸페닐
ES/MS m/z: 417.14 (pos. M + H), 415.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.60 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.01-6.92 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 2H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 279 5'-브로모-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-플루오로-2-메톡시페닐
ES/MS m/z: 431.18; 433.16; 435.21 (pos. M + H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.60 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 3.58, 3.57 (two s, 3H).
실시예 280 5'-브로모-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이메틸페닐
ES/MS m/z: 411.19; 413.17 (pos. M + H), 409.24; 411.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.60 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) 및 1.82 (s, 3H).
실시예 281 5'-브로모-N',4-다이하이드록시-5''-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-메톡시-2-메틸페닐
ES/MS m/z: 427.16; 429.17 (pos. M + H), 425.23; 427.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.56 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) 및 2.13 (s, 3H).
실시예 282 5'-브로모-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-메톡시페닐
ES/MS m/z: 413.15; 415.18 (pos. M + H), 411.21; 413.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.18 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=7.6, 1.5Hz), 6.89 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.78 (m, 1H), 6.61 (m, 2H) 및 3.55 (s, 3H).
실시예 283 5'-브로모-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐
ES/MS m/z: 431.14; 433.15 (pos. M + H), 429.25; 431.39 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.57 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 6.9Hz), 6.89 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 3H), 6.56 (m, 1H) 및 3.55 (s, 3H).
< 실시예 284> 5''- 플루오로 - N' ,4- 다이하이드록시 -5'-( 트리플루오로메틸 )-2''-비닐-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-3'- 카복시미드아미드 제조
[반응식 16]
Figure 112014020520491-pct00037

단계 (a) : 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (125 mg, 0.35 mmol) 및 리튬 2-메틸프로판-2-올레이트 (25.6 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 질소환경에 있는 THF (4 mL)와 30분 동안 혼합하였다. 상기 실시예 15 단계 (a) - (c)에서 얻은 5''-플루오로-2''-포밀-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (15.0 mg, 0.04 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 가열된 혼합물을 상온으로 열을 식힌 후, H2O 및 HCl (2 M)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 EtOAc를 사용하여 추출하고, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeOH/DCM (1-2 % MeOH)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 4.0 mg 5''-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 5''-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (4.0 mg, 0.01 mmol) 및 하이드록실아민 (0.15 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.4 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 질소환경에서 마이크로파를 사용하여 120℃로 20분 동안 가열하였다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (15 - 40% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2.3 mg 5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 284)를 얻었다.
ES/MS m/z: 417.21 (M+H), 415.28 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.56 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) 및 2.13 (s, 3H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 285 및 286>
실시예 285 및 286는 상기 실시예 284에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 15 및 284에 설명되어 있다.
실시예 285 및 286의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00038
실시예 285 2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-비닐페닐 / R5 = F
ES/MS m/z: 435.2 (pos. M + H), 433.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.84 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.46 (dd, 1H, J=9.4, 5.8Hz), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.85 (t, 1H, J=9.2Hz), 6.48-6.44 (m, 2H), 6.32 (dd, 1H, J=17.7, 11.2Hz), 5.44 (dd, 1H, J=17.7, 1.0Hz) 및 4.99 (dd, 1H, J=11.1, 1.0Hz).
실시예 286 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-비닐페닐 / R5 = H
ES/MS m/z: 433.23 (pos. M + H), 431.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.77 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H, J=17.5, 11.0Hz), 5.50 (dd, 1H, J=17.5, 0.8Hz) 및 5.03 (dd, 1H, J=11.0, 0.8Hz).
< 실시예 287> 2''- 에티닐 -5''- 플루오로 - N' ,4- 다이하이드록시 -5'-( 트리플 루오로메틸)-[1,1':2',1''- 터페닐 ]-3'- 카복시미드아미드 제조
[반응식 17]
Figure 112014020520491-pct00039

단계 (a) : 상기 실시예 15 단계 (a) - (c)에서 얻은 5''-플루오로-2''-포밀-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (8.0 mg, 0.02 mmol)과 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (99.7 mg, 0.52 mmol)를 MeOH (1 mL)에서 혼합하였다. K2CO3 (66.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가한 후, 16시간 동안 섞어주었다. NH4Cl (aq)를 첨가한 후, EtOAc를 사용하여 추출하고, 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20 - 80% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 5.0 mg 2''-에티닐-5''-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 2''-에티닐-5''-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (5.0 mg, 0.01 mmol)과 하이드록실아민 (0.15 mL, 16 M, aq)을 DMSO (0.45 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 질소환경에서 70℃로 2시간 동안 혼합하였다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (15-50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 5.21 mg 2''-에티닐-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 287)를 얻었다.
ES/MS m/z: 415.23 (M+H), 413.29 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.78 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 4H), 6.68 (m, 2H) 및 3.44 (s, 1H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 288> 4- 하이드록시 -2''- 메톡시 -5''- 메틸 -5'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1':2',1''-터페닐]-3'- 카복사미드
[반응식 18]
Figure 112014020520491-pct00040

단계 (a) : 실시예 15 단계 (a) 및 (b)에서 얻은 4'-하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (100 mg, 0.26 mmol), NaOH (1 M, 5.14 mL) 및 과산화수소 (12 M, 0.43 mL)를 MeOH (3 mL )에 상온에서 1시간 동안 혼합한다. HCl (1 M)을 첨가한 후, 수용성 혼합물은 DCM을 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 감압을 통하여 증발시켰다. 407 mg 4'-하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드를 얻었다.
단계 (b) : 4'-하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 (20 mg, 0.05 mmol), (2-메톡시-5-메틸페닐)보로닉 산 (16.3 mg, 0.10 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3.45 mg, 0.005 mmol) 및 K2CO3 (20.3 mg, 0.15 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (1 mL, 4:1:1)에서 혼합한다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130℃로 30분 동안 가열한 후, 상온으로 열을 식히고, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 한 후, 감압을 통하여 증발시켰다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (0 - 20 % MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 7.6 mg 4-하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미를 (실시예 288) 얻었다.
ES/MS m/z: 402.2 (M+H), 400.4 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.73 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.57 (m, 2H), 3.54 (s, 3H) 및 2.15 (s, 3H).
< 실시예 289> 5'- 브로모 -5''- 클로로 - N' ,4- 다이하이드록시 -2''- 메틸 -[1,1':2',1''-터페닐]-3'- 카복시미드아미드 제조
[반응식 19]
Figure 112014020520491-pct00041

단계 (a) : 상기 실시예 1 단계 (a), (b), (d)에서 얻어진 5''-클로로-4-메톡시-2''-메틸-5'-나이트로-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (50.0 mg, 0.13 mmol) 및 SnCl2 * (H2O)2 (149 mg, 0.66 mmol)를 EtOH (6.6 mL )에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물은 5시간 동안 환류하며 가열하였다. 실리카를 첨가하고 용매를 농축시켰다. 조 혼합물은 EtOAc/n-헵탄 (1:1)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 40 mg 5'-아미노-5''-클로로-4-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 얻었다.
단계 (b) : 5'-아미노-5''-클로로-4-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (48.0 mg, 0.14 mmol) 및 CuBr2 (61.5 mg, 0.28 mmol)를 MeCN (1.7 mL)에서 혼합한 후, t-부틸 나이트라이트 (21.3 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 섞어주었다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (1:1)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 5'-브로모-5''-클로로-4-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 정량 수율로 얻었다.
단계 (c) : 5'-브로모-5''-클로로-4-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (56.8 mg, 0.14 mmol)을 질소환경에 있는 DCM (1.7 mL)에 용해시킨 후, BBr3 (0.69 mL, 1M)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 섞어준다. DCM과 HCl (1M)을 첨가한 후, 상 분리기를 사용하여 상 분리를 한다. 유기층은 감압을 통하여 증발시켰다. 5'-브로모-5''-클로로-4-하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴을 50 mg 얻었다.
단계 (d) : 5'-브로모-5''-클로로-4-하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴 (50 mg, 0.12 mmol) 및 하이드록실아민 (0.4 mL, 16 M, aq)을 MeOH (0.8 mL)에서 혼합한다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 130℃로 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (5-40% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 5'-브로모-5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 289)를 15.8 mg 얻었다.
ES/MS m/z: 433.16; 435.19 (M+H), 431.06 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.61 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.10 (dd, 1H, J=8.3, 2.2Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.92 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) 및 1.85 (s, 3H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 290-296>
실시예 290-296는 상기 실시예 289에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 1 및 289에 설명되어 있다.
실시예 290-296의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00042
실시예 290 5'-브로모-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐
ES/MS m/z: 419.19 (pos. M + H), 419.06 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.59 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 1H) 및 6.76-6.70 (m, 4H).
실시예 291 5'-브로모-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3-클로로-5-플루오로페닐
ES/MS m/z: 437.15; 439.16 (pos. M + H), 435; 437.10 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.59 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.06 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=9.0Hz) 및 6.71 (m, 2H).
실시예 292 5'-브로모-2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-플루오로페닐
ES/MS m/z: 437.15; 439.15 (pos. M + H), 435.05; 437.00 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.66 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.24 (dd, 1H, J=8.8, 5.2Hz), 7.05 (dd, 1H, J=9.2, 2.9Hz), 7.02-6.95 (m, 3H) 및 6.67 (m, 2H).
실시예 293 5'-브로모-4''-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 4-클로로페닐
ES/MS m/z: 419.17; 421.14 (pos. M + H), 417.06; 419.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 2H9, 7.07 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.01-6.98 (m, 3H) 및 6.77 (m, 2H).
실시예 294 5'-브로모-2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이클로로페닐
ES/MS m/z: 453.11 (pos. M + H), 451.04 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.67 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.27 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.96 (m, 2H) 및 6.68 (m, 2H).
실시예 295 5'-브로모-2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-클로로-5-메틸페닐
ES/MS m/z: 433.09 (pos. M + H), 431.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.63 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 6.94 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) 및 2.22 (s, 3H).
실시예 296 5-브로모-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일
ES/MS m/z: 402.16; 404.19; 406.18 (pos. M + H), 400.19; 402.19; 404.36 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 2.04 (s, 1H) 및 1.83 (s, 1H).
< 실시예 297-303>
실시예 297-303은 상기 실시예 1 및 50에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1 및 50에 설명되어 있다.
실시예 297 및 299 - 303의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00043
실시예 297 3-클로로-5-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 425 (pos. M + H), 423.2 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.85 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J=1.8Hz) 및 6.87 (dd, 1H, J=11.3, 2.1Hz).
실시예 298 3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 410.3 (pos. M + H), 408.5 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d63, 500MHz): δ 7.93 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.01 (t, J = 1.9 Hz, 1H) 및 6.87 (dd, J = 2.1, 11.4 Hz, 1H).
실시예 299 3,5'-다이클로로-3'',5,5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Cl
ES/MS m/z: 427.08 (pos. M + H), 425.17 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 4H).
실시예 300 3'-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 444.15 (pos. M + H), 442.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.83 (s, 2H), 7.06 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.1, 11.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
실시예 301 3-클로로-3'',5,5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 461.15 (pos. M + H), 459.16 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H).
실시예 302 3-클로로-5,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 473.12 (pos. M + H), 471.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 3.61 (s, 3H).
실시예 303 3-클로로-5-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3
ES/MS m/z: 455.16 (pos. M + H), 453.18 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 3.63 (s, 3H).
< 실시예 304-310>
실시예 304-310은 상기 실시예 1, 15 및 50에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 보든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1, 15 및 50에 설명되어 있다.
실시예 304 - 308의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00044
실시예 304 5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N'-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = Me / R6 = Me
ES/MS m/z: 403.25 (pos. M + H), 401.3 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.50 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.81 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.75 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.70-6.62 (m, 4H), 3.79 (s, 3H) 및 2.11 (s, 3H).
실시예 305 5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = H / R6 = Me
ES/MS m/z: 389.22 (pos. M + H), 387.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.43 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.83 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 4H) 및 2.10 (s, 3H).
실시예 306 5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = H / R6 = Me
ES/MS m/z: 372.22 (pos. M + H), 370.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.46 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.90 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.77-6.72 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H).
실시예 307 5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',3-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = o-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = H / R6 = Me
ES/MS m/z: 367.24 (pos. M + H), 365.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.45 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.41 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.16 (dd, 1H, J=7.1, 1.4Hz), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.3, 2.3Hz), 6.58 (d, 1H, J=8.3Hz), 2.03 (s, 3H) 및 1.87 (s, 3H).
실시예 308 5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = H / R6 = Me
ES/MS m/z: 401.18 (pos. M + H), 399.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.42 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.36 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.81 (dd, 1H, J=9.0, 4.5Hz), 6.75 (dd, 1H, J=9.0, 3.2Hz), 6.71 (dd, 1H, J=8.2, 2.2Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.2Hz), 3.55 (s, 3H) 및 2.07 (s, 3H).
실시예 309 5'-클로로-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 5-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = 카바모일 / RA = H / R6 = Me
ES/MS m/z: 386.21 (pos. M + H), 384.25 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 310 5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-3-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / RA = H / R6 = 이소프로필
ES/MS m/z: 417.21 (pos. M + H), 415.28 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 311> 2'-(3,5- 다이메틸이소옥사졸 -4-일)-3'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-올 제조
[반응식 20]
Figure 112014020520491-pct00045

단계 (a) : 2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g , 6.97 mmol), 4-메톡시페닐보로닉 산 (2.12 g, 13.9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (244 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (3.85 g, 27.8 mmol)를 질소환경에 있는 DME/EtOH/H2O (24 mL, 4:1:1)에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 상온에서 66시간 동안 혼합하였다. 상기 혼합물은 브라인 (sat, 30 mL) 및 H2O (30 mL)를 사용하여 씻어낸다. 수용성 층은 DCM (30 ml)을 사용하여 추출한 후, 혼합된 유기층은 상 분리기에 통과시켰다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0 - 20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 1.38 g 4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-아민을 적색의 오일 형태로 얻었다.
단계 (b) : 4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-아민 (1.38 g, 5.14 mmol)을 MeOH (40 mL)에 용해시킨 후, 아이오딘 (1.37 g, 5.40 mmol)과 AgSO4 (1.68 g, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 45분 동안 섞은 후, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시켰다. DCM (50 mL), H2O (20 mL) 및 NaHCO3 (1.4 g)를 상기 잔류물에 첨가하고, 16시간 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 상 분리기를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 유기층을 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (2.5-5 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 1.63 g 3-아이오도-4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-아민을 노란색의 오일 형태로 얻었다.
단계 (c) : 3-아이오도-4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-아민 (1.63 g, 4.14 mmol) 및 CuBr2 (1.85 g, 8.28 mmol)를 MeCN (50 mL)에서 혼합한 후, t-부틸 나이트라이트 (0.64 g, 6.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40분 동안 상온에서 혼합하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0-5 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 1.66 g 2'-브로모-3'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 하얀색 고체로 얻었다.
단계 (d) : 상기 단계 (c)에서 얻은 2'-브로모-3'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (1.66 g, 3.65 mmol)을 질소환경에 있는 DCM (30 mL)에서 용해시킨 후, 0℃로 냉각하였다. BBr3 (18.2 mL, 1M)을 0℃에서 방울 단위로) 첨가하였다. 10분 후, 냉각 수조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 45분 동안 혼합하였다. NaHCO3 (sat)를 첨가하고 2분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 상 분리기를 사용하여 필터 하고, 수용성 층은 DCM을 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기층을 증발시킨 후, 조생성물은 DCMc/n-헵탄 (0-75 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 1.48 g 2'-브로모-3'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 하얀색 고체로 얻었다.
단계 (e) :2'-브로모-3'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (200 mg , 0.45 mmol), 에티닐트리메틸시레인 (66.5 mg, 0.68 mmol), CuI (8.60 mg, 0.045 mmol), PdCl2(PPh3)2 (15.84 mg, 0.02 mmol) 및 Et3N (0.188 mL, 1.35 mmol)를 THF (1.5 mL)에서 혼합한다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 혼합하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 혼합물은 DCMc/n-헵탄 (0-50 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 136 mg 2'-브로모-5'-(트리플루오로메틸)-3'-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 무색의 오일 형태로 얻었다.
단계 (f) : 2'-브로모-5'-(트리플루오로메틸)-3'-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (136 mg, 0.33 mmol), 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-보로닉 산 (185 mg, 1.32 mmol), Pd(OAc)2 (7.39 mg, 0.03 mmol), RuPhos (30.71 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3 (273 mg, 1.97mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔/물 (0.8 mL, 1:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 120℃로 30분 동안 가열한 후, 상온으로 열을 식혔다. NH4Cl (2 mL, sat) 를 첨가하고, 수용성 혼합물은 DCM을 사용하여 추출하였다. 상기 혼합된 추출물은 감압을 통하여 증발시키고, 조생성물은 DCM/n-헵탄 (50-100 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-3'-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 노란색의 오일 형태로 82 mg 얻었다.
단계 (g) : 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-3'-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (82 mg, 0.19 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시킨 후, Bu3NF (250 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 섞은 후, Bu3NF (250 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 더 혼합하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 DCM/n-헵탄 (0-100 % DCM)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 47 mg 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-에티닐-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 적색의 반 고체 형태로 얻었다.
단계 (h) : 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-에티닐-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (37 mg, 0.10 mmol), CuI (19.7 mg, 0.10 mmol) 및 N3SiMe3 (59.6 mg, 0.52 mmol)를 DMF/MeOH (0.5 mL, 9:1)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 질소환경에 있는 140℃로 30분 동안 섞은 후, EtOAc를 첨가하고, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조 혼합물을 DMSO에 용해시키고, MeCN/acidic H2O (20 - 100% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2.9 mg 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (실시예 311)을 얻었다.
ES/MS m/z: 401.25 (M+H), 399.3 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.73 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
< 실시예 312-321>
실시예 312-321는 상기 실시예 1의 합성 과정과 동일한 방법으로 합성된다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 실시예 1에 설명되어 있다. 상기 중간체 C는 실시예 312-316를 합성하는데 사용된다. 실시예 318-321를 합성하는데 사용되는 중간체는 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 312-314 및 317-319의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00046
실시예 312 N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 트리플루오로메톡시
ES/MS m/z: 389.6 (pos. M + H), 387.4 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.36 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.56 (m, 2H).
실시예 313 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 트리플루오로메톡시
ES/MS m/z: 425.3 (pos. M + H), 423.5 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.64 (m, 2H).
실시예 314 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 트리플루오로메톡시
ES/MS m/z: 453.5 (pos. M + H), 451.4 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H).
실시예 315 4-하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = 트리플루오로메톡시
ES/MS m/z: 374.3 (pos. M + H), 372.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.57 (m, 2H).
실시예 316 3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = 트리플루오로메톡시
ES/MS m/z: 410.6 (pos. M + H), 408.5 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.66 (m, 2H).
실시예317 N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 이소프로필
ES/MS m/z: 347.3 (pos. M + H), 345.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.33-7.31 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 318 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 이소프로필
ES/MS m/z: 383.3 (pos. M + H), 381.4 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 3H), 6.62 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 319 5''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 이소프로필
ES/MS m/z: 411.5 (pos. M + H), 409.7 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.32 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 320 4-하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드
R1 = 페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = 이소프로필
ES/MS m/z: 332.3 (pos. M + H), 330.4 (neg. M - H).
실시예 321 3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = 이소프로필
ES/MS m/z: 368.3 (pos. M + H), 366.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 322> 2-(3- 시아노퓨란 -2-일)- N' ,4'- 다이하이드록시 -5-( 트리플루오로 메틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 21]
Figure 112014020520491-pct00047

단계 (a) : 상기 실시예 15에서 얻은 4'-하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (250 mg, 0.64 mmol) 및 하이드록실아민 (1.0 mL, 16 M, aq)을 MeOH (3.0 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 질소환경에서 120℃에서 20분 동안 가열한 후, DCM을 첨가하였다. 상 분리가 일어난 후, 유기층을 감압을 통하여 증발시켰다. 140 mg N',4'-다이하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드를 얻었다.
단계 (b) : N',4'-다이하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (140 mg, 0.33 mmol)를 AcOH (5 mL)에 용해시킨 후, 아세톤 (1.18 mL, 16.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃로 20분 동안 가열한 후, 건조를 위하여 농축하였다. DCM과 NaOH (0.5M)를 첨가하였다. 상 분리가 일어난 후, 유기층 감압을 통하여 증발시켰다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10-50 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 3'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-2'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올을 하얀색의 고체 형태로 117 mg 얻었다.
단계 (c) : 3'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-2'-아이오도-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (10.0 mg , 0.02 mmol), 2-(트리부틸stannyl)퓨란-3-카보니트릴 (16.5 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (0.49 mg, 0.002 mmol), 트리(퓨란-2-일)포스파인 (0.93 mg, 0.004mmol) 및 CuI (0.41 mg, 0.004 mmol)를 THF (0.5 mL)에서 혼합한다. 반응 혼합물은 질소환경에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 혼합물은 MeCN/acidic H2O (35 - 45% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 3.0 mg 2-(3-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)퓨란-3-카보니트릴을 하얀색 고체로 얻었다.
단계 (d) : 2-(3-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)퓨란-3-카보니트릴 (3.0 mg, 0.01 mmol)을 EtOH (0.5 mL)에 용해시킨 후, HCl (conc, 0.05 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 혼합한 후, DCM/EtOAc 및 NH4Cl (sat)를 첨가하였다. 상 분리가 일어나면, 유기층 감압을 통하여 증발시켰다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (20 - 100% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 2.0 mg 2-(3-시아노퓨란-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 322)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
ES/MS m/z: 388.4 (M+H), 386.2 (M-H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 323-325>
실시예 323-325는 상기 실시예 15 및 322에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 15 및 289에 설명되어 있다.
실시예 323-325의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00048
실시예 323 2-(3-시아노퓨란-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-시아노퓨란-2-일
ES/MS m/z: 402.5 (pos. M + H), 400.3 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
실시예 324 2''-시아노-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드
R1 = 2-시아노페닐
ES/MS m/z: 398.3 (pos. M + H), 396.4 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.6, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.67 (m, 2H).
실시예 325 2-(3-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드
R1 = 3-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일
ES/MS m/z: 401.3 (pos. M + H), 399.1 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 326> 2'-(3,5- 다이메틸이소옥사졸 -4-일)-3'-(하이드록시메틸)-5'-(트 리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-올 제조
[반응식 22]
Figure 112014020520491-pct00049

단계 (a) : 상기 실시예 15에서 얻은 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (250 mg, 0.64 mmol)을 DCM (6 mL)에 용해시킨 후, -78℃로 냉각하였다. DIBAL-H (4.19 mL, 1 M)을 방울 단위로 첨가한 후, -78℃로 1시간 30분 동안 혼합하였다. HCl (5 mL, 2 M)을 -78℃에서 첨가한 후, 상온으로 온도를 올린다. 물을 첨가한 후, 수용성 혼합물을 DCM을 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 염수(brine)와 Na2SO4을 사용하여 건조한 후, 용매를 증발시키고, 조생성물은 EtOAc를 이동상으로 실리카를 사용하여 필터 하였다. 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드를 노란색의 유리고체 형태로 147 mg 얻었다.
단계 (b) : 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드 (147 mg, 0.41 mmol) 및 TBDMSCl (91.7 mg, 0.61 mmol)를 DCM (2.5 mL)에서 혼합한 후, Et3N (0.17 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 혼합하였다. 용매를 농축한 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (5 - 20 % EtOAc)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 162 mg 4'-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드를 유리고체 형태로 얻었다.
단계 (c) : 무수의 ZnCl2 (18.5 mg, 0.14 mmol)를 100℃에서 16시간 동안 건조한 후, 상온까지 열을 식힌다. 건조된 THF (3.5 mL)와 (트리메틸실릴)메틸 마그네슘 클로라이드 (40 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 15분 동안 섞은 후, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 (123 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 45분 동안 섞은 후, 0℃로 냉각하였다. THF (2.5 mL)에 용해시킨 4'-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드 (162 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 방울 단위로 첨가한 후, 0℃에서 1시간 30분 동안 섞어주었다. NH4Cl (sat)를 첨가한 후, 수용성 혼합물은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 혼합 추출물은 염수(brine)와 Na2SO4를 사용하여 건조하였다. 용매는 증발시키며, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10 - 30 % EtOAc을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 33 mg (4'-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄올을 얻었다.
단계 (d) : (4'-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄올 (33 mg, 0.07 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시킨 후, HCl (1 mL, 2 M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 섞어주었다. NaHCO3 (1 M)를 첨가한 후, 용매는 증발시켰다. 잔류한 수용성 혼합물은 EtOAc를 사용하여 추출하고, 염수(brine)와 Na2SO4를 사용하여 추출하였다. 감압을 통하여 용매를 농축하고, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (30 - 50 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 8.7 mg 2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-(하이드록시메틸)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올 (실시예 326)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
ES/MS m/z: 364.4 (M+H), 362.5 (M-H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 327> 5'- 시아노 -3'',5''- 다이플루오로 - N' ,4- 다이하이드록시 -[1,1':2',1''-터페닐]-3'- 카복시미드아미드 제조
[반응식 23]
Figure 112014020520491-pct00050

단계 (a) : 상기 실시예 15에서 얻은 5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (57 mg, 0.15 mmol)를 아세톤 (15 mL)에 용해시킨 후, TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 110분 동안 가열한 후, 건조(dryness)를 위해 증발시켰다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10-50 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 63 mg 5'-클로로-3'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-3'',5''-다이플루오로-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올을 유리 고체 형태로 얻었다.
단계 (b) : 5'-클로로-3'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-3'',5''-다이플루오로-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올 (15.0 mg, 0.04 mmol), SPhos (1.47 mg, 0.004 mmol), Pd2(dba)3 (1.65 mg, 0.002 mmol) 및 Zn(CN)2 (3.87 mg, 0.041 mmol)를 질소환경에 있는 DMF/H2O (1.5 mL, 99:1)에서 용해시킨다. 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 150℃로 60분 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가한 후, 셀라이트(celite)를 사용하여 필터 하였다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (20 - 40 % EtOAc)를 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 12.6 mg 6'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-3,5-다이플루오로-4''-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-4'-카보니트릴을 유리 고체 형태로 얻었다.
단계 (c) : 6'-(5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥소다이아조l-3-일)-3,5-다이플루오로-4''-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-4'-카보니트릴 (12.6 mg, 0.03 mmol)을 EtOH (1 mL)에 용해시킨 후, HCl (0.1 mL, conc)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 섞은 후, NaHCO3 (sat)를 첨가하고 필터 하였다. 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 MeCN/ H2O (10 - 50 % MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 8.9 mg 5'-시아노-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드 (실시예 327)를 하얀색 고체 형태로 얻었다.
ES/MS m/z: 366.2 (M+H), 364.3 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.65 (m, 2H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 328> N' ,4'- 다이하이드록시 -2-( 피롤리딘 -1-일)-5-( 트리플루오로메 틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복시미드아미드 제조
[반응식 24]
Figure 112014020520491-pct00051

단계 (a) : 상기 실시예 1에서 얻은 2-브로모-4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (40.0 mg, 0.11 mmol), 피롤리딘 (15.98 mg, 0.22 mmol), Pd(OAc)2 (2.52 mg, 0.01 mmol), BINAP (17.48 mg, 0.03 mmol) 및 KOtBu (12.6 mg, 0.11 mmol)를 질소환경에 있는 톨루엔 (1 mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물은 100℃에서 16시간 30분 동안 섞은 후, 물 (15 mL)과 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 층 분리가 일어나면, 수용성 층은 DCM (5 mL)를 사용하여 추출하고, 혼합된 유기층을 증발시켰다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (0 - 10 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정제하였다. 24 mg 4'-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 (b) : 4'-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (20.0 mg, 0.06 mmol)을 질소환경에서 DCM (1 mL)에 용해시킨 후, BBr3 (0.12 mL, 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 섞어준 후, MeOH 소량을 방울 단위로 첨가한 후, 물 및 HCl (1M)을 첨가하면 상이 분리된다. 수용성 층은 DCM을 사용하여 추출하고, 혼합된 유기층은 감압을 통하여 농축한다. 조생성물은 EtOAc/n-헵탄 (10 - 20 % EtOAc)을 이동상으로 실리카를 사용하여 정화한다. 4'-하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴을 얻었다.
단계 (c) : 4'-하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴 (6.0 mg, 0.02 mmol) 및 하이드록실아민 (0.06 mL, 16 M, aq)을 DMF (0.5 mL)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 마이크로파를 사용하여 질소환경에 있는 100℃에서 30분 동안 가열한 후, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물은 DCM을 사용하여 추출한 후, 혼합된 유기층을 증발시켰다. 조생성물은 MeCN/acidic H2O (10 - 50% MeCN)를 이동상으로 분취용 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 정화 과정을 MeCN/ H2O (15 - 50% MeCN)를 이동상으로 사용하여 반복한다. 0.5 mg N',4'-다이하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드 (실시예 328)를 얻었다.
ES/MS m/z: 366.23 (M+H), 364.27 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).
본 화합물(title compound)은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
< 실시예 329-360>
실시예 329-360는 상기 실시예 1, 50 및 실시예 288에서 사용한 합성 과정과 동일하게 진행하였다. 일반적인 제조방법 각 단계의 모든 실험에 관한 상세한 설명은 상기 실시예 1, 50 및 288에 설명되어 있다.
실시예 329-331, 335-343 및 345-360의 화합물은 1H-NMR을 사용하여 확인하였으며, 옥심 생산물(oxime product)이 단일 이성질체(single isomer)인 것은 알 수 있었으나, (E) 또는 (Z) 옥심 이성질체 중 어느 이성질체가 얻어졌는지는 확인하지 않았다.
Figure 112014020520491-pct00052
실시예 329 4-클로로-3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 399.18 (pos. M + H), 397.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.00 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.42 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz) 및 6.80-6.74 (m, 3H).
실시예 330 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-클로로-3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = N / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 399.19 (pos. M + H), 397.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.46 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz) 및 6.79-6.74 (m, 3H).
실시예 331 4-클로로-3',5'-다이플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 398.18 (pos. M + H), 396.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.50 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J=2.9Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.80-6.73 (m, 4H) 및 6.41 (m, 1H).
실시예 332 4-클로로-3',5'-다이플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 383.21 (pos. M + H), 381.21 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.51 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.82-6.76 (m, 4H) 및 6.42 (m, 1H).
실시예 333 4-클로로-3',5'-다이플루오로-6-(1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 384.22 (pos. M + H), 382.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.00 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz) 및 6.83-6.76 (m, 3H).
실시예 334 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-클로로-3',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = Cl / R5 = H / R6 = N / R7 = C / X = N
ES/MS m/z: 384.2 (pos. M + H), 382.2 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=2.2hz), 7.54 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.48 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz) 및 6.76-6.69 (m, 3H).
실시예 335 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Me / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 378.24 (pos. M + H), 376.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 4H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 336 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-6-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Me / R5 = H / R6 = N / R7 = C / X = C
ES/MS m/z: 378.24 (pos. M + H), 376.24 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.74-6.69 (m, 4H), 6.39 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 337 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = Me / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 379.23 (pos. M + H), 377.26 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.56 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 338 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 프로필 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.27 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 339 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 프로필 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 406.22 (pos. M + H), 404.35 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.36 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 4H), 6.39 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 340 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 433.15 (pos. M + H), 431.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H).
실시예 341 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = N / R7 = C / X = C
ES/MS m/z: 432.17 (pos. M + H), 430.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 4H), 6.43 (m, 1H).
실시예 342 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = N / R7 = C / X = N
ES/MS m/z: 433.16 (pos. M + H), 431.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 3H).
실시예 343 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 432.16 (pos. M + H), 430.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 4H), 6.43 (m, 1H).
실시예 344 3',5'-다이플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = 카바모일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 417.14 (pos. M + H), 415.23 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.79 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 4H), 6.43 (m, 1H).
실시예 345 3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-6-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = 프로필 / R5 = H / R6 = N / R7 = C / X = N
ES/MS m/z: 407.3 (pos. M + H), 405.4 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.1, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 0.5, 7.2 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 346 N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-5'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 2-메톡시-5-메틸페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 441.5 (pos. M + H), 439.4 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 347 5'-클로로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 460.17 (pos. M + H), 458.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
실시예 348 5'-클로로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 5-클로로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 461.15 (pos. M + H), 459.22 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
실시예 349 2',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 2,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 433.1 (pos. M + H), 431.12 (neg. M - H); 1H NMR (아세톤-d6, 500MHz): δ 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
실시예 350 3',5'-다이플루오로-6-(6-플루오로-1H-인돌-5-일)-N'-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,5-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = F / R6 = C / R7 = N / X = C
ES/MS m/z: 450.2 (pos. M + H), 448.1 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
실시예 351 N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드
R1 = 나프탈렌-1-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 447.2 (pos. M + H), 445.4 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.47 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H).
실시예 352 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드
R1 = 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 441.5 (pos. M + H), 439.7 (neg. M - H).
실시예 353 4'-플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 4-플루오로-2-메톡시페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 445.1 (pos. M + H), 443.9 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.0, 8.1 Hz, 1H), 6.55-6.53 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).
실시예 354 N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-3'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = m-톨릴 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 411.2 (pos. M + H), 409.4 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 355 3',4',5'-트리플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,4,5-트리플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 451.1 (pos. M + H), 449.3 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H).
실시예 356 3',4'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 3,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 432.8 (pos. M + H), 431.6 (neg. M - H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.88 (m, 1H).
실시예 357 N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드
R1 = 2-메톡시피리딘-3-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 427.7 (pos. M + H), 426.2 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.1, 7.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
실시예 358 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드
R1 = 사이클로펜트-1-엔-1-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 387.5 (pos. M + H), 385.3 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 359 2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드
R1 = 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 416.6 (pos. M + H), 414.5 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
실시예 360 2',4'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드
R1 = 2,4-다이플루오로페닐 / R2 = N-하이드록시 카바이미도일 / R3 = CF3 / R5 = H / R6 = C / R7 = N / X = N
ES/MS m/z: 433.2 (pos. M + H), 431.27 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H).
결합 평가 1: 에스트로겐 수용체 결합 평가
에스트로겐 수용체 리간드 결합 평가는 삼중 에스트라디올(3H-E2) 및 재조합형 발현 바이오틴화(biotinylated) 에스트로겐 수용체 결합 도메인의 사용을 이용한, 섬광 근접 분석법(scintillation proximity assays, SPA)으로 디자인하였다. 사람 ERα(ERα-LBD, pET-N-AT #1, aa 301-595) 및 ERβ(ERβ-LBD, pET-N-AT #1, aa 255-530) 단백질의 결합 도메인을 E.coli((BL21, (DE3), pBirA))가 들어있는 2xLB medium에서 50 μM 바이오틴과 함께 22 ℃에서 제조하였다. IPTG(isopropyl-1-thio-β-D-galactopyranoside)도(0.55 mM) 3시간 후에, 7,300×g에서 15분간 원심분리하여 세포를 수집하고 세포 펠릿(pellets)을 -20 ℃에서 저장하였다. 5 g의 세포가 부유하는 50 ml의 추출용액(50 mM Tris, pH 8.0, 100 mM KCl, 4 mM EDTA, 4 mM DDT 및 0.1 mM PMSF)을 사용하여 ERα 및 ERβ를 추출하였다. 상기 세포 부유액을 미세용액화장비(Microfluidizer) M-110L(Microfluidics)로 2회 실시하고, 15,000×g에서 60분간 원심분리하였다. 상등액 부분을 채취하여 -70 ℃에서 보관하였다.
희석된 ERα-LBD 또는 ERβ-LBD를 알파 및 베타 각각에 대하여 1:676 및 1:517의 활성검색 용액(18 mM K2HPO4, 2 mM KH2PO4, 20 mM NasMoO4, 1 mM EDTA, 1mM TCEP)에서 추출하였다. 상기 희석된 수용체 농도는 900 fmol/l이다. 상기 추출물을 폴리비닐톨루엔 SPA 비드(beads)(RPNQ0007, GE Healthcare)로 코팅된 스트렙타비딘과 함께 0.43 mg/ml 농도로 상온에서 1시간 동안 사전 배양하였다.
시험 화합물은 157 μM에서 37.5 pM 농도 범위에서 측정되었다. 본 평가에서 원하는 실험을 위해서 상기 시험 화합물 모액은 반드시 100% DMSO에서 최종 농도 5배로 만들어야 한다. 384 웰 플레이트의 테스트 웰에서 DMSO의 양은 20%이다. 시험 화합물의 부분 표본 18 ㎕를 에세이 플레이트에 첨가한 다음 35 ㎕의 사전 배양된 수용체/SPA 비드를 혼합하고 마지막으로 35 ㎕의 3 nM 3H-E2를 첨가하였다. 상기 플레이트를 플라스틱 밀봉기로 덮고, 1000 rpm으로 1분간 원심분리하고, 상온에서 진탕기로 하루 밤 동안 평형을 유지했다. 다음날 아침, 2000 rpm으로 5분간 원심분리하고 섬광계측기(PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux)로 플레이트를 측정하였다.
수용체로부터 3[H]-E2를 떼어낼 수 있는 화합물의 IC50-값(3[H]-E2의 결합 50% 를 억제하는데 필요한 농도)은 비선형 4 매개변수 로지스틱 모델로 결정하였다; b = ((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin I는 첨가된 결합 저해제의 농도이고, IC50은 결합이 최고조의 절반일 때 저해제의 농도이고 S는 기울기 인자이다. Microbeta-장치로 cpm(counts per minute) 값/분 평균을 얻고, 검출기가 생성하는 수정된 cpm 값 사이의 개개 편차를 수정하였다.
결합 평가 2: 에스트로겐 수용체의 결합 평가
LanthaScreen® TR-FRET 에스트로겐 수용체-α 경쟁 결합 평가 및 LanthaScreen® TR-FRET 에스트로겐 수용체-β 경쟁 경합 평가 장치를 Invitrogen™으로부터 구매하여 사용하였다.
인간 에스트로겐 수용체-α 및 인간 에스트로겐 수용체-β의 GST 표지 리간드 결합 영역은 안티-GST-항체로 표지된 테르븀 킬레이트 및 에스트로겐 수용체용 형광 리간드와 조합되어있다.
상기 테르븀 킬레이트는 형광 측정기에서 조사되는 빛의 파장에 의해 여기된다. 형광 리간드가 수용체 리간드 결합 영역에 결합될 때, 상기 형광 리간드가 아주 근접할 경우, 테르븀 킬레이트가 완화(relaxation)됨에 따라 방출되는 일부 에너지는 빛과 여기된 리간드로 전환된다. 형광 리간드 에너지가 성공적으로 완화(relaxation)됨에 따라서, 두 번째 발광 파장의 빛으로 나온다.
상기 테르븀 킬레이트 및 상기 형광 리간드로부터 방출되는 빛의 신호비율은 표지 리간드와 수용체간의 상호작용의 측정치로 사용되어 계산된다. 비표지 리간드의 테스트에서, 분석에 의한 경쟁 결합 곡선으로 해석될 수 있는 테스트 리간드 농도 의존 방법에서 상기 신호비율은 감소할 것이다. 테스트 화합물을 제외한 모든 시약은 Invitrogen™으로부터 구매하여 사용하였다. 본 평가에서 사용된 시약 농도는 Invitrogen™에서 권장하는 농도를 사용하였다. DMSO에서 연속적으로 희석한 200 nl의 테스트 화합물을 모기 로봇(Mosquito robot; TTP Labtech사)과 함께 비어있는 저용량 플레이트(Corning사)에 첨가하였다. 다른 시약은 Invitrogen™에서 제공한 설명서에 설명되어 있는 바와 같이 준비하였고, 플라스크에서 부드럽게 회전시킨 다음, 멀티드롭 384(Multidrop 284; Titertek사)와 함께 평가 플레이트에 첨가하였다. 상기 평가 플레이트는 덮개로 덥고, 셰이커(shaker)에서 빠르게 혼합하였다. 3시간 후, 상온에서 평형 시간을 갖은 후에, 상기 플레이트를 EnVision® mulitlabel reader(Perkin Elmer사)로 측정하였다.
전이활성 검색 실험 1: 인간배아 신장 293세포의 안정한 pERE - ALP 및 인간 에스트로겐 수용체 알파로 전이시킨 전이활성 검색
발현 벡터 pMThERα는 리더가 제거된 야생(wild) 형태의 인간 에스트로겐 수용체 알파가 삽입되어 있다. pERE-ALP 리포터는 태반의 알칼리 포스파타아제(ALP) 및 비탈로제닌 에스트로겐 반응 요소의 분비되는 형태의 유전자를 포함하여 구성된다. 인간 배아 신장 293세포는 2단계로 전이된다. 먼저, 안정한 전이된 복제 혼합물은 pERW-ALP 보고 유전자와 구성하고, 선택적 pSV2-Neo를 포함한다. 두번째로 안정한 복제 혼합물은 pMThERα 및 선택적 pKSV-Hyg 저항벡터로 전이된다. 모든 전이는 당업자의 권고에 따라 리포펙트아민을(Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. pERE-ALP 및 pMThERα 둘다 복제에 선택되어 전이 활성검색에 사용된다.
세포는 384-웰 플레이트에 웰당 Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 10% 덱스트란으로 코팅된 코랄(DCC)로 처리된 소태아혈청(FBS), 2 mM의 L-글루타민 및 50 μg/ml 젠타마이신으로 12500 세포를 파종하였다. 24시간 후, 배양기(37 ℃, 5% CO2)의 파종된 배지는 폐기하고 20 μl Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 1.5% DCC-FCS, 2 mM L-글루타민 및 100 U/ml 페니실린을 제거하고, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충하였다. 선택된 화합물을 3.3 pM 내지 33 μM로 농도 구배하여 12개의 웰에 첨가하였다. 상기 화합물은 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 분석시 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다. 72시간 동안의 배양 후(37 ℃, 5% CO2) 상기 배양액은 화학발광 분석에 의한 ALP 활성을 분석하기 위한 것이다; 조건 배양액의 부분표본 10 ㎕는 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer)의 화학발광 신호(각 웰당 1초)를 측정하기 전에100 ㎕ 분석 완충제(0.1 M 디에탄올아민, 1 mM MgCl2) 과 0.5 mM 디소듐3-(4-메톡시스파이로 l,2-디옥세탄-3,2'-(5'-클로로)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-일)페닐 포스페이트(CSPD)(Tropix, Applied Biosystems)를 교반하고, 37 ℃에서 20분 및 실온에서 15분간 배양하였다. 상기 시험 화합물의 절반 최대 효용농도(EC50) 4 매개변수 로지스틱 모델과 함께 XLfit 소프트웨어 버젼 2.0 이상(IDBS)의 농도-반응 데이터 곡선으로부터 계산되었다.
전이활성 검색 실험 2: 인간배아 신장 293세포의 안정한 pERE - ALP 및 인간 에스트로겐 수용체 베타로 전이시킨 전이활성 검색
리포터 벡터 pERE2-ALP 및 인간의 에스트로겐 수용체 베타(hERβ 530)로 표현되는 안정한 HEK293 세포배양(CRL-1573; American Type Culture Collection)의 형성은 Mol Pharmacol 1998, 54,105-112; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561에 개시되어 있다.
세포는 384-웰 플레이트에 웰당 Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 10% 덱스트란으로 코팅된 코랄(DCC)로 처리된 소태아혈청(FBS), 2 mM의 L-글루타민 및 50 μg/ml 젠타마이신으로 12500 세포를 파종하였다. 24시간 후, 배양기(37 ℃, 5% CO2)의 파종된 배지는 폐기하고 20 ㎕ Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 1.5% DCC-FCS, 2 mM L-글루타민 및 100 U/ml 페니실린을 제거하고, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충하였다. 선택된 화합물을 3.3 pM 내지 33 μM로 농도 구배하여 12개의 웰에 첨가하였다. 상기 화합물은 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 분석시 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다. 72시간 동안의 배양 후(37 ℃, 5% CO2) 상기 배양액은 화학발광 분석에 의한 ALP 활성을 분석하기 위한 것이다; 조건 배양액의 부분표본 10 ㎕는 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer)의 화학발광 신호(각 웰당 1초)를 측정하기 전에100 ㎕ 분석 완충제(0.1 M 디에탄올아민, 1 mM MgCl2) 과 0.5 mM 디소듐3-(4-메톡시스파이로 l,2-디옥세탄-3,2'-(5'-클로로)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-일)페닐 포스페이트(CSPD)(Tropix, Applied Biosystems)를 교반하고, 37 ℃에서 20분 및 실온에서 15분간 배양하였다. LCPS에 표시되는 상기 ALP 활성은 세포에 의해 표시되는 ALP 레벨에 정확히 비례한다. 상기 시험 화합물의 절반 최대 효용농도(EC50) 4 매개변수 로지스틱 모델과 함께 XLfit 소프트웨어 버젼 2.0 이상(IDBS)의 농도-반응 데이터 곡선으로부터 계산되었다.
실시예 화합물들은 전이활성 검색 실험 1 및 2로 평가하였다.
실시예 화합물은 하나 이상의 하기 조건을 나타낸다.
(i) 전위 활성 활성검색 1에서 EC50 의 범위가 1 내지 10,000 nM 인 에스트로겐 수용체 α-아류형의 효능;
(ii) 위 활성 활성검색 2에서 EC50 의 범위가 1 내지 10,000 nM 인 에스트로겐 수용체 β-아류형의 효능.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예는 상기 IC50범위내 저농도에서의 에스트로겐 수용체 β-아류형의 결합 친화력을 나타낸다. 예를 들면, 상기 실시예 화합물 1-3, 6, 7, 8-11, 13, 17, 19, 21, 22, 24, 25-28, 30, 32, 33, 36, 37, 39-50, 52, 55-58, 67, 70, 71, 73, 78, 79, 81, 82, 85, 106-109, 111-117, 122-140, 142-159, 162-172, 174-178, 182-184, 186-196, 198-224, 226, 228-257, 259-261, 263-266, 269-275, 277-287, 289-299, 301-303, 305-308, 311-318, 322-329, 331, 335, 337, 339-341, 343, 346-358 및 360의 화합물은 전위 활성 검색 2에서 에스트로겐 수용체 β-아류형의 EC50은 0.1 내지 50 nM의 범위의 효능을 갖는 것을 보여주고 있다.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예의 화합물은 전위활성 활성검색 1 및 2에서 에스트로겐 수용체 α-아류형보다 에스트로겐 수용체 β-아류형에 선택적이다. 예를 들면, 상기 실시예 화합물 2, 3, 6, 7, 8-11, 13, 14, 17, 19, 21, 25-27, 30, 31, 33, 37, 39-49, 52, 56, 57, 62, 79, 81, 82, 106-109, 111-115, 122-128, 130-132, 134, 135-137, 139-157, 159, 162-178, 181-186, 188-196, 198, 199, 204-224, 226-239, 241-261, 263, 265, 269-272, 275, 276, 279, 281, 284, 285, 290, 292-296, 298, 300, 302, 303, 306, 308, 311-319, 322-325, 327, 328, 340, 346-349, 351-354, 357, 359 및 360의 화합물은 전위활성 활성검색에서 에스트로겐 수용체 β-아류형에 20 이상의 선택성을 가지는 것을 보여주고 있고, 상기 실시예 화합물 2, 3, 8, 10, 11, 13, 14, 17, 37, 40-43, 45, 49, 106-109, 111-114, 123, 125, 126, 130, 132, 135-137, 142, 143, 145, 146-149, 151, 152-157, 159, 162-164, 166, 167, 169, 171, 172, 174, 175, 177, 178, 182, 184, 188, 189, 193-196, 198, 203-215, 217-220, 222, 223, 226-239, 241-248, 251-254, 256, 259, 261, 263, 269-272, 279, 281, 284, 290, 292, 294-296, 302, 303, 306, 314, 318, 322, 323, 325, 346-348, 352, 353, 357, 359 및 360은 50 이상의 선택성을 가지는 것을 보여주고 있다.
또한, 상기 실시예 화합물들을 결합활성검색 1 및 2에서 평가하였다. 상기 결합활성검색에서 IC50(nM)의 범위가 0.1 내지 5,000nM인 에스트로겐 수용체 β-ㅇ아류형 결합 친화력을 보였다. 예를 들면, 상기 실시예 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 90, 96, 97, 100, 102-109, 111-115, 118, 123-132, 134, 135, 137, 156-159, 163, 175, 184, 228, 281, 286 및 296은 결합 IC50(nM)가 0.1 내지 10으로 나타났다. 본 발명에 따른 바람직한 일실시예의 화합물은 결합활성검색 1 및 2에서 에스트로겐 수용체 α-아류형보다 에스트로겐 수용체 β-아류형에 선택적이다. 예를 들면, 상기 실시예 화합물 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 86, 90, 91, 93, 95-98, 100-103, 106-116, 123, 126, 128, 130-132, 134, 137, 150, 159, 163, 175, 177, 184, 281 및 286은 에스트로겐 수용체 β-아류형에 20 이상의 선택성을 가지는 것을 보여주고 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염:

    [화학식 1]
    Figure 112018092783800-pct00053

    상기 화학식 1에서,
    R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2-4알케닐, C2-8알케닐, 할로C2-8알케닐, 다이할로C2-8알케닐, 트리할로C2-8알케닐 및 C3-8사이클로알킬C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기, 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    또한, 상기 C3-8사이클로알킬기 또는 C5-6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, C1-5알킬, C1-5알케닐, C1-5알키닐, 최대 3개 할로겐 원자가 치환된 C1-5알킬, -CO-C1-5알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기가 치환되고;

    R2는-C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1-4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)CO2H, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -CH2NH-CONH2, C1-6알킬-NH2, -CH2SO3H, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=CH(-NH-CH2CH2-NH-), N(OH)2, NHSO2RD, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, SO2N(RE)2, SO3H, 시아노C1-6알킬 및 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;

    R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐C1-4알킬, 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 5-10 고리의 헤테로사이클릴C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 페닐기, 헤테로사이클릴기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고;

    R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

    R5, R6, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6 알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

    R7 은 ORA이고;

    R6 및 R7 은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-, 6- 또는 7- 원자 고리는 선택적으로 ORA, 시아노, 나이트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 C1-6 알킬, 다이할로 C1-6 알킬 및 트리할로 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;

    RA, RB, RC, RD 및 RE 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알킬C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자가 치환될 수 있고; 및

    상기 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아마이드는 상기 화합물 내 산성기(acid group) 로부터 형성되는 -COORG, -CONRG 2, -SO2ORG 또는 -SO2N(RG)2 이거나, 또는
    상기 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트는 상기 화합물 내 -OH 또는 -NHRG 기로부터 형성되는 -OC(O)RG, -NRGC(O)RG, -NRGCO2RG, -OSO2RG 또는 -NRGSO2RG 이고,
    상기 RG는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 다이할로C1-8알킬, 트리할로C1-8알킬, 페닐 및 페닐C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, 할로C2 - 8알케닐, 다이할로C2 - 8알케닐, 트리할로C2- 8알케닐 및 C3 - 8사이클로알킬C2 - 4알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기, 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 -6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    또한, 상기 C5 - 6사이클로알케닐기가 치환되는 경우, 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은 선택적으로 치환된 5-10 원자 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 페닐C2 - 4알케닐, C2 - 8알케닐, C3 - 8사이클로알킬 및 C3 - 8사이클로알킬C2- 4알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴기, 페닐기, 나프틸기 또는 상기 치환기군 중에서 일부가 치환되는 경우, 1-5개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 ORA, 할로겐, C1 - 6알킬, 할로C1 -6 알킬, 다이할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    또한, 상기 선택적으로 치환된 C5 - 6사이클로알케닐기는 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2은 -C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, 시아노, -CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1-4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -CH2NH-CONH2, C1-6알킬-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=CH(-NH-CH2CH2-NH-), N(OH)2, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, 시아노C1-6알킬 및 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-6 원자 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 1-3개의 치환기가 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 OH, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 다이할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 R2는 -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH2, -CH=N-OH, 시아노 또는 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 페닐 및 페닐C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R3는 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 트리할로C1 - 6알킬, 페닐 또는 페닐C1 - 2알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-6알킬, 할로C1-6 알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7은 ORA인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R7은 OH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5, R8 및 R9는 독립적으로 수소, ORA, N(RB)2, 할로겐, 시아노, 나이트로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-, 6- 또는 7- 원자 고리는 선택적으로 ORA, 시아노, 나이트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 다이할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R5, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 R6 및 R7은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 선택적으로 O 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-3개 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  16. 하기 화합물 군 중 어느 하나의 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염이되,

    상기 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아마이드는 상기 화합물 내 산성기(acid group) 로부터 형성되는 -COORG, -CONRG 2, -SO2ORG 또는 -SO2N(RG)2 이거나, 또는
    상기 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트는 상기 화합물 내 -OH 또는 -NHRG 기로부터 형성되는 -OC(O)RG, -NRGC(O)RG, -NRGCO2RG, -OSO2RG 또는 -NRGSO2RG 이고,
    상기 RG는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 다이할로C1-8알킬, 트리할로C1-8알킬, 페닐 및 페닐C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염:

    N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴;
    N',4'-다이하이드록시-5-메틸-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-브로모-3',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-브로모-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-브로모-N',4'-다이하이드록시-2-아이오도-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-브로모-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-4-하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카보니트릴;
    2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-4'-하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-아이오도-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-프로필-2''-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-((E)-2-사이클로프로필비닐)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-3''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-에틸-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(퀴놀린-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(벤조퓨란-5-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    4''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(1-페닐비닐)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(5-클로로티오펜-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(이소퀴놀린-6-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(벤조퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(1,3-다이메틸-1H-피롤-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸퓨란-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3'-클로로-5'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필벤지미드아미드;
    3'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3'-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3',5'-다이클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-3'-메틸-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2',3'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2',5'-다이플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(2-메틸알릴)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-알릴-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-비닐-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-브로모-N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시티아졸-4-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-프로필-2-(티아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-에틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-이소부틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-알릴-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-부틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카브알데하이드 옥심;
    5'-프로필-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올;
    5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-3'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    6'-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5',6'-다이프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-브로모-6'-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    6'-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-페닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    6'-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-6'-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'',6'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'',6'-다이플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    4-하이드록시-6'-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카브알데하이드 옥심;
    5'',6'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'',6'-다이플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    6'-플루오로-4-하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    6'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    6-플루오로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    6'-플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    6-플루오로-4'-하이드록시-2-(4-메틸티오펜-3-일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(2,4-다이메틸티오펜-3-일)-6-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-클로로-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    6'-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-에틸-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5',6'-다이클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-에티닐-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-메틸-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올;
    3'',5''-다이플루오로-5'-프로필-3'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1':2',1''-터페닐]-4-올;
    N',4-다이하이드록시-5'-페닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-벤질-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-펜에틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2,3''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2,3'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    2-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3''-클로로-2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-2,5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    2''-에티닐-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-2-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-메틸-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-3'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-3''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-이소프로필-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    3''-클로로-4-하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-5',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-클로로-4-하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3''-클로로-4-하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    2'',5''-다이클로로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2'-플루오로-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    2''-에틸-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-클로로-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3''-클로로-N',4-다이하이드록시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    N',4-다이하이드록시-4'',5'-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2'',4'',5'-트리메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',5''-다이클로로-5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4'',5'-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-메틸-2''-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2'',5'-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-5-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-4'-하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4'-하이드록시-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소티아졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2''-클로로-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(4-플루오로벤조퓨란-7-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-2'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-2'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3'',4'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3'',4''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3'',4'',5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(4-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5',5''-다이클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'',5'-다이클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-4''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',4''-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-4-하이드록시-2'',4''-다이메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카보니트릴;
    5-클로로-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    5-클로로-2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(2,5-다이메틸피리딘-3-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-클로로-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(나프탈렌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(이소퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-4'-하이드록시-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-N',4'-다이하이드록시-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    5'-브로모-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-3''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-N',4-다이하이드록시-2'',5''-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-N',4-다이하이드록시-5''-메톡시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-4''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-2''-비닐-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2''-에티닐-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4-하이드록시-2''-메톡시-5''-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    5'-브로모-5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-3''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-2''-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-4''-클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-2'',5''-다이클로로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-브로모-2''-클로로-N',4-다이하이드록시-5''-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5-브로모-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3-클로로-5-플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3,5'-다이클로로-3'',5,5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-5'-플루오로-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    3-클로로-3'',5,5''-트리플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3-클로로-5,5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3-클로로-5-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N'-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5-클로로-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N',4'-다이하이드록시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N',4-다이하이드록시-2'',3-다이메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-5''-플루오로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5'-클로로-5''-플루오로-4-하이드록시-2''-메톡시-3-메틸-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    5'-클로로-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-3-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올;
    N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-2''-메톡시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4-하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    5''-클로로-N',4-다이하이드록시-5'-이소프로필-2''-메톡시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    4-하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    3'',5''-다이플루오로-4-하이드록시-5'-이소프로필-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복사미드;
    2-(3-시아노퓨란-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2''-시아노-N',4-다이하이드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    2-(3-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-N',4'-다이하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    2'-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-3'-(하이드록시메틸)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올;
    5'-시아노-3'',5''-다이플루오로-N',4-다이하이드록시-[1,1':2',1''-터페닐]-3'-카복시미드아미드;
    N',4'-다이하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복시미드아미드;
    4-클로로-3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-클로로-3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    4-클로로-3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    4-클로로-3',5'-다이플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드;
    4-클로로-3',5'-다이플루오로-6-(1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드;
    6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-클로로-3',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-6-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미드;
    3',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-6-일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-5'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N'-하이드록시-6-(1H-인돌-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    5'-클로로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    2',5'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',5'-다이플루오로-6-(6-플루오로-1H-인돌-5-일)-N'-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(나프탈렌-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤지미드아미드;
    2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤지미드아미드;
    4'-플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-3'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',4',5'-트리플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    3',4'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드;
    N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤지미드아미드;
    2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤지미드아미드;
    2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-N'-하이드록시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤지미드아미드; 및
    2',4'-다이플루오로-N'-하이드록시-6-(1H-인다졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복시미드아미드.
  17. 제1항 또는 제16항에 있어서,
    상기 화합물은 추가의 치료제와 함께 동시에 복용하거나 순차적 또는 따로 복용하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  18. 제1항 또는 제16항 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태는 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 노화관련 경도인지 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 다발성 경화증, 파킨슨 질병, 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서,
    상기 화합물은 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 노화관련 경도인지 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 다발성 경화증, 파킨슨 질병, 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  20. 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단시약으로 사용하기 위한 표지된 형태의 제1항 또는 제16항의 화합물이되,
    상기 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태는 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 인지기능 장애, 노화관련 경도인지 장애, 뇌 퇴행성 장애, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 다발성 경화증, 파킨슨 질병, 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 또는 제16항의 화합물, 또는 표지된 형태의 상기 화합물을 기준(reference) 화합물로서 사용하여, 에스트로겐 수용체의 리간드를 확인하는 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태는 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 에스테르, 아마이드 또는 카바메이트와 같은 염을 포함하는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아마이드, 카바메이트 또는 염.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태는 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체 활성과 관련되는 질병 또는 장애와 관련된 상태는 골 손실, 골절, 골다공증, 연골 퇴화, 자궁내막증, 자궁 유섬유종 질병, 안면홍조, LDL(low-density lipoprotein, 저밀도지질단백질) 콜레스테롤수치 증가, 심혈관 질환, 혈관 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포 이상증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경 우울증, 산후 우울증, 월경 전기 증후군, 조울증, 치매, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 수면 장애, 과민성, 충동성, 분노 조절(anger management), 청각 장애, 척수손상, 중풍, 자기면역질환, 염증, IBD(Inflammatory bowel disease, 염증성 장질환), IBS(Irritable bowel syndrome, 자극성 장증후군), 성기능 장애, 고혈압, 망막변성, 폐암, 대장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 담관암종이라 불리는 담도암, 전립선 비대증, 하부요로증상, 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증(painful bladder symptoms), 질 위축, 상처 치유, 만성통증, 폐혈증, 염증성 및 신경병성 통증, 난소암, 흑색종, 림프종, 아테롬성 동맥 경화증, 좌심실 비대증, 울혈성 심부전, 중피종, 담관암 및 간장 외의 담관암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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