MX2014001386A - Nuevos ligandos del receptor de estrogeno. - Google Patents

Nuevos ligandos del receptor de estrogeno.

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Neeraj Garg
Lars Krüger
Joakim Löfstedt
Eva Koch
Konrad Koehler
Lars Hagberg
Daniel Nöteberg
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Karobio Ab
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Abstract

Se describen los compuestos de fórmula (I) o un éster, una amida, un carbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que incluyen una sal de tal éster, tal amida o tal carbamato, en los cuales R1 a R9 tienen los significados de acuerdo con lo definido en la especificación, los cuales son útiles como ligandos del receptor de estrógeno.

Description

NUEVOS LIGANDOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENO Campo de la Invención Esta invención se relaciona con los compuestos que son ligandos del receptor de estrógeno y que son preferiblemente selectivos para la isoforma del receptor ß de estrógeno, con los métodos para preparar tales compuestos y con los métodos para usar tales compuestos en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el receptor de estrógeno como trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognoscitivos, osteoporosis, hipertriglicer+demia, ateroesclerosis, endometriosis, incontinencia urinaria, enfermedad autoinmune, y cáncer de pulmón, de colon, de mama, de útero y de próstata.
Antecedentes de la Invención El receptor de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés) es un factor mamífero de transcripción activado por ligando implicado en la sobre- e infrarregulación de la expresión génica. La hormona natural para el receptor de estrógeno es ß-17-estradiol (E2) y los metabolitos estrechamente relacionados. La unión del estradiol al receptor de estrógeno causa una dimerización del receptor y el dímero a su vez une a los elementos respondedores a estrógeno (ERE, por sus siglas en inglés) en el ADN. El complejo de ER/ADN selecciona otros factores de transcripción responsables de la transcripción del ADN en dirección 3' desde ERE en el ARNm que se traduce eventual a la proteína. Alternativamente, la interacción del ER con el ADN puede ser indirecta a través de la mediación de otros factores de transcripción, especialmente fos y jun. Puesto que la expresión de una gran cantidad de genes se regula por medio del receptor de estrógeno y puesto que el receptor de estrógeno se expresa en muchos tipos de célula, la modulación del receptor de estrógeno a través de la unión ya sea de las hormonas naturales o de los ligandos sintéticos de ER puede tener efectos profundos en la fisiología y la patofisiología del organismo.
Se ha creído históricamente que existe solamente un receptor de estrógeno. Sin embargo un segundo subtipo (ER-ß) se ha descubierto. Aunque tanto el ER-a "clásico" como el ER-ß más recientemente descubierto se distribuyen extensamente en diversos tejidos, sin embargo, muestran un tipo celular y distribuciones en el tejido notablemente diferentes. Por lo tanto, los ligandos sintéticos que son ya sea ER-a o ER-ß selectivos pueden preservar los efectos beneficiosos del estrógeno mientras reducen el riesgo de efectos secundarios indeseables.
Los estrógenos son esenciales para el desarrollo sexual en las mujeres. Además, los estrógenos desempeñan una función importante en el mantenimiento de la densidad ósea, la regulación de la lipidemia, y parecen tener efectos neuroprotectores. Por lo tanto, la producción disminuida de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas se asocia con un número de enfermedades como osteoporosis, ateroesclerosis, depresión y trastornos cognoscitivos. Inversamente, ciertos tipos de enfermedades proliferativas como cáncer de mama y de útero y endometriosis son estimuladas por los estrógenos y por lo tanto, los antiestrógenos (es decir, antagonistas del estrógeno) tienen utilidad en la prevención y el tratamiento de estos tipos de trastornos.
La eficacia del estrógeno natural, 17 -estradiol, para el tratamiento de varias formas de enfermedad depresiva también ha demostrado y ha sugerido que la actividad antidepresiva del estrógeno puede mediarse a través de la regulación de la actividad de la triptófano hidroxilasa y la síntesis subsecuente de la serotonina (ver, por ejemplo, Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lile R E, Bethea C L, "Ovarían steroid action on tryptofan hidroxilase protein and serotonin compared to localization of ovarían steroid receptors in midbrain of guinea pigs". Endocrine 11:257-267, 1999). La naturaleza pleiotrópica del estrógeho natural imposibilita su uso extenso más crónico debido al riesgo aumentado de los efectos proliferativos en los tejidos mamarios, uterinos y ováricos. La identificación del receptor de estrógeno, ER3, ha proporcionado los medios a través de los cuales se identifican los agentes más selectivos del estrógeno que tienen la actividad antidepresiva deseada en ausencia de los efectos proliferativos que se median por medio de ERa. Así, se ha mostrado que los agentes terapéuticos que tienen selectividad a ERP son potencialmente eficaces en el tratamiento de la depresión.
En la técnica se necesitan los compuestos que pueden producir las mismas respuestas positivas que la terapia de reemplazo de estrógeno sin los efectos secundarios negativos. También se necesitan los compuestos similares al estrógeno que ejercen los efectos selectivos en los diversos tejidos corporales.
La síntesis de una serie de compuestos de bifenilo polisustituidos y de su afinidad de unión hacia el receptor alfa recombinante de estrógeno humano se describe en D. Lesuisse et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1709-1712. Una serie de derivados de oxima de 4-hidroxi-bifenil-carbaldehído y su afinidad de unión hacia los subtipos del receptor de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés) ERa y ERP se describen en C. Yang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570 y también en el documento WO 2004/099122. Además los derivados de oxima de arilo-carbaldehído y su uso como agentes estrogénicos se describen en el documento WO 2004/103941. Algunos otros compuestos de bifenilo y su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple se divulgan en el documento WO 2006/105442.
Los compuestos de la presente invención son los ligandos para los receptores de estrógeno y como tal pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de una variedad de condiciones relacionadas con el funcionamiento del estrógeno.
Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un éster, una amida, un carbamato farmacéuticamente aceptable o una sal de los mismos, que incluye una sal de tal éster, amida o carbamato ¦ ¦ " ' isting of -C(NHj)=N-OH, -C(0)N(Rc -C(0-C alk l)=NH, -C(NH2)=N-NK -CH(OHX^02H, -CH2NH-CONH2, C [-C(0)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2- H- )=N-OH, SO^CR^, SO3H, cyanoC, ining íkim eme to three nitrogen atotr t is substituted with from 1 to 3 substi en el cual R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho heterociclilo, grupo fenilo o naftilo o parte de dicho grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cuando dicho grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono se sustituye, se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con hasta 3 átomos de halógeno, -CO-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(NH2) = N-OH, -C(O)N(R0)2> ciano, -CHO, -CH = N-OH, -C(0)NH-OH, -C(C02H) = N-OH, -C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) = NH, -C(NH2) = N-NH2, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0)C02H, -C02H, -CH2-C02H, -CH(OH)C02H, -CH2NH-CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH, -CH2S03H, -NH-C(NH2) = NH, -NH-C(0)NH2, -N = C(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHS02RD, -S-CN, -S-C(NH2) = NH, -S-C(NH2) = N-OH, S02N(RE)2), S03H, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de un a tres átomos de nitrógeno, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o heterociclilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, el halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2. halógeno, ciano, nitro, -C(0)C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es ORA; o R6 y R7 pueden, junto con los átomos a los cuales se unen, formar grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros que contienen opcionalmente un a tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, dichos grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno de más de los grupos seleccionados de ORA, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; y cada RA, RB, Rc, RD y RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno.
Se ha descubierto asombrosamente que los compuestos de la invención son ligandos del receptor de estrógeno. Por lo tanto, los compuestos tienen uso en el tratamiento o la profilaxis de las condiciones asociadas a la actividad del receptor de estrógeno.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales (asimétricos) o la molécula en conjunto puede ser quiral. Los estereoisómeros (enantiómeros y diastereoisómeros) individuales y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención contienen un grupo oxima que puede estar presente como el isómero de oxima (E) o (Z). Los isómeros de oxima (E) o (Z) individuales y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención. A través de la especificación, donde la estructura de oxima se muestra con un enlace de línea ondulada, esto indica ya sea que un solo isómero es presente pero la estereoquímica es desconocida, o que una mezcla de ambos isómeros está presente.
La presente invención proporciona los compuestos que son ligandos del receptor de estrógeno. El término "ligando del receptor de estrógeno" según se usa en la presente se propone para cubrir cualquier fracción que une un receptor de estrógeno. El ligando puede actuar como un agonista, un agonista parcial, un antagonista o antagonista parcial. El ligando puede ser selectivo a ER-ß o mostrar la actividad mezclada de ERa y de ER . Por ejemplo, el ligando puede actuar como un agonista o como un agonista parcial de ER y como un antagonista o antagonista parcial de ERa. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente los ligandos del receptor de estrógeno que muestran el agonismo selectivo a ER3.
En una modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(A), R1 representa un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se seleccionado independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilode 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(B), R1 representa un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o naftilo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Dentro de la modalidad R1(B), R1 representa preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(C), R1 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido o cicloaiquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloaiquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono , alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con hasta 3 átomos de halógeno, -CO-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y halógeno.
En otra modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R (D), R1 representa fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicha parte fenilo del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando R1 representa un grupo alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, éste puede, por ejemplo, ser un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o trihalo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. Cuando R representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, éste puede, por ejemplo, ser un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, éste puede por ejemplo ser un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando R1 representa un grupo cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, éste puede, por ejemplo, ser un grupo ciclopentenilo.
Cuando R1 representa un grupo heterociclilo, el grupo heterociclilo puede ser saturado o no saturado y puede contener uno o más átomos de O, de N y/o de S. Los grupos heterociclilo convenientes incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidina, pirazolilo, pirazolinilo, p i razo I id i n i I o , piridi lo, morfolinilo, benzofurilo, quinolinilo, dioxazolilo, benzimidazolilo, y piperidilo. En una modalidad preferida, el grupo heterociclilo que es de 6 miembros o, especialmente, de 5 miembros; puede ser no saturado, especialmente aromático, o saturado. Furilo, pirrolilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo y piridilo son los grupos heterociclilo preferidos, donde isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, y pirrolidinilo son los grupos particularmente preferidos. En otra modalidad, el grupo heterociclilo puede ser de 9 o 10 miembros, por ejemplo, puede ser un grupo benzofurilo, dioxazolilo o benzimidazolilo. En un grupo heterociclilo, R1 puede incluir 1 a 5, por ejemplo, 1 a 3, particularmente 1 o 2, sustituyentes. Los sustituyentes preferidos se seleccionan de ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los sustituyentes más preferidos se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo), -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ORA en el cual RA representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes aún más preferidos se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo). Los sustituyentes especialmente preferidos se seleccionan de halógeno, ciano y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), especialmente halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo). En una modalidad preferida, R1 es isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, o pirrolidinilo sustituido opcionalmente por hasta 3, por ejemplo 1 o 2, sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno y de los grupos metilo y etilo. En otra modalidad, R1 es grupo heterociclilo aromático de 5 miembros sustituido por dos grupos metilo. Cuando dicho grupo contiene solamente un heteroátomo de anillo, un sustituyente adicional, por ejemplo, un átomo de halógeno, puede también estar presente.
En un grupo fenilo, naftilo o fenilo-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, R1 puede incluir 1 a 5, por ejemplo, 1 a 3, particularmente 1 o 2, sustituyentes. Los sustituyentes preferidos para un grupo R de fenilo, de naftilo o fenilo-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, incluyen aquellos mencionados anteriormente para un grupo R de heterociclilo.
Otros sustituyentes preferidos para un grupo R de fenilo, de naftilo o fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, se seleccionan de ORA, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los sustituyentes más preferidos se seleccionan de halógeno (especialmente flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etenilo), alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometil), y ORA en el cual RA representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes aún más preferidos se seleccionan de halógeno (especialmente flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etenilo), alquinilo 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), trifluorometilo, y ORA en el cual el RA represente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo. Los sustituyentes especialmente preferidos se seleccionan de halógeno (especialmente flúor o cloro), metilo, metoxi y trifluorometilo.
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo de 2 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho heterociclilo o grupo fenilo o naftilo o parte del grupo, se sustituye con dé 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cuando se sustituye dicho grupo cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, se sustituye con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de los átomos de halógeno y de los grupos metilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(E)). Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, ciclopentenilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo o fenilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Aún más preferiblemente, R se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, ciclopentenilo, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo o fenilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(F)).
En una modalidad preferida, de aquí en adelante denominada como modalidad R1(G), R1 representa heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo piridilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, tienilo o furilo, especialmente un grupo isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, o pirrolidinilo, o un heterociclilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido como un grupo benzolfurilo, dioxazolilo o benzimidazolilo), y donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, halógeno, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cada uno de RA representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En esta modalidad, R1 puede, por ejemplo, representar un grupos heterociclilo aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, tienilo o furilo) que se sustituye por dos grupos metilo. En una modalidad particularmente preferida, R1 representa isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, o pirrolidinilo sustituidos opcionalmente por hasta 3, por ejemplo, 1 o 2, sustituyentes seleccionados independientemente de átomos halógeno y grupos metilo y etilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(H)). En una modalidad alternativa, R puede incluir 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisotiazol-4-ilo, 2-fluoro-3,5-dimetil-fur-4-ilo, 3,5-dimetil-fur-4-ilo, o 3,5-dimetil-tiofen-4-ilo.
En una modalidad alternativa preferida, R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En esta modalidad, preferiblemente R representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (especialmente flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), trihal-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo), y ORA en el cual RA representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (especialmente flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etenilo), alquinilo de de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo), y ORA en el cual RA represente preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(l)).
En una modalidad particularmente preferida, de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(J), R1 representa un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno (especialmente flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o etilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etenil), alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (especialmente etinilo), trifluorometilo, y ORA en el cual RA representa hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo.
En una modalidad, R1 representa un grupo naftilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales y los sustituyentes preferidos son según lo indicado anteriormente para un grupo fenilo opcionalmente sustituido (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(K)).
En una modalidad, R1 representa un grupo fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales y los sustituyentes preferidos en la porción fenilo son según lo indicado anteriormente para un grupo fenilo opcionalmente sustituido (de aquí en adelante denominada como la modalidad R (L)).
En una modalidad, R1 representa un grupo alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(M)).
En una modalidad, R1 representa un grupo ciclopentenilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R1(N)).
En una modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R2(A), R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(NH2) = N-OH, -C(0)N(Rc)2, ciano, -CHO, -CH = N-OH, -C(0)NH-OH, -C(COzH) = N-OH, -C(0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) = NH, -C(NH2) = N-NH2, -C(0)-C(0)-NH2l -CH2NH-CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, -NH-C(NH2) = NH, -NH-C(0)NH2, -N = C(-H-CH2CH2-NH-), N(OH)2, -S-CN, -S-C(N H2) = N H , -S-C(NH2) = N-OH, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de un a tres átomos de nitrógeno; donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R2 representa -C(NH2) = N-OH, -C(0)NH2, ciano, -CHO, -CH = N-OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, o un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno (de aquí en adelante denominada como la modalidad R2(B)). Más preferiblemente R2 representa -C(NH2) = N-OH, -C(0)NH2, ciano, -CH = N-OH, o un heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a dos átomos de nitrógeno, como un grupo pirrolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido, especialmente pirazolilo sin sustituir (de aquí en adelante denominada como la modalidad R2(C)). Muy preferiblemente R2 representa -C(NH2) = N-OH, -C(0)NH2, -CH = N-OH, o ciano (de aquí en adelante denominada como la modalidad R2(D).
Las modalidades preferidas anteriores para R2, particularmente las modalidades R2A, R2B, R2C y R2D, pueden estar presentes junto con cualquiera de las modalidades específicas, por ejemplo, las modalidades R1A a R1N, y especialmente las modalidades R1A, R1B, R1C y R1D, mencionadas para R1 anterior.
En una modalidad, de aquí en adelante denominada como la modalidad R3(A), R3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido opcionalmente, y fenil-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En esta modalidad, más preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R3(B). En esta modalidad, R3 muy preferiblemente representa hidrógeno, halógeno (especialmente cloro o bromo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo), fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R3(C)). Por ejemplo, R3 puede representar hidrógeno, cloro, bromo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; especialmente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o trifluorometilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R3(D)).
En una modalidad alternativa, R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-dihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociciilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o heterociciilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaio-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En esta modalidad, R3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaio-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido opcionalmente, y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En esta modalidad, R3 más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, R3 representa halógeno (especialmente cloro o bromo), ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo) , fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Por ejemplo, R3 puede representar cloro, bromo, alquilo ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, especialmente cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo.
Las modalidades preferidas anteriores para R3, particularmente las modalidades R3A, R3B, R3C y R3D, pueden estar presentes junto con cualquiera de las modalidades específicas mencionadas para R1 y/o R2 anteriormente.
Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R (A)). Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo) (de aquí en adelante denominada como la modalidad R (B). Más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R4(C)).
Las modalidades preferidas anteriores para R4, particularmente las modalidades R4A, R4B, y R4C, pueden estar presentes junto con cualquiera de las modalidades específicas mencionadas para R y/o R2 y/o R3 anteriormente.
En una modalidad, cuando R3 representa hidrógeno, R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, R7 representa ORA donde RA representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, etilo 0 metilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R7(A)). Preferiblemente, R7 representa OH (de aquí en adelante denominada como la modalidad R7(B)). En las modalidades R7(A) y R7(B), cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Aún más preferiblemente cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NH2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloro- o fluoro-metilo, dihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, dicloro- o difluorometilo, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, tricloro o trifluorometilo. Aún más preferiblemente, cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, tricloro- o trifluorometilo. En una modalidad, cada uno de R5, R6, R8 y R9 representa independientemente metilo, trifluorometilo o, especialmente, hidrógeno o halógeno, especialmente flúor. Aún más preferiblemente, cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno. En una modalidad preferida, cada uno de R5, R6, R8 y R9 representa hidrógeno. En una modalidad preferida alternativa, uno de R5 y R6 representa flúor y el resto de R5, R6, R8 y R9 representa hidrógeno. Las modalidades preferidas anteriores para R6 y R5, R6, Ra y R9 pueden estar presentes junto con cualquiera de las modalidades específicas mencionadas para R1 y/o R2, R3 y/o R4 anteriores.
En otro aspecto de la invención (de aquí en adelante denominada como la modalidad R67(A)) R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen, forman preferiblemente grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros que contienen opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, dichos grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros que se sustituyeron opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ORA, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , diahalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, R6 y R7, junto con los átomos a los que se unen, forman grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros, especialmente grupos cíclicos de 5 o 6 miembros, que contienen opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados de O y N, dichos grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de OH, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de aquí en adelante denominada como la modalidad R6 7(B)). Más preferiblemente, R6 y R7, junto con los átomos a los que se unen, forman grupos cíclicos de 5 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O y N, dichos grupos cíclicos de 5 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de OH, ciano, metilo y trifluorometilo (de aquí en adelante denominada como la modalidad R6/7(C)). En este aspecto, preferiblemente cada uno de R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente cada uno de R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NH2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloro- o fluoro-metilo, dihalo- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, dicloro- o difluorometilo, y trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, tricloro- o trifluorometilo. Muy preferiblemente, cada uno de R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo, y trifluorometilo, especialmente hidrógeno y halógeno (de aquí en adelante denominada como la modalidad R6/7(D)).
Las modalidades preferidas anteriores para R6 7 y R5, R8 y R9 pueden estar presentes junto con cualquiera de las modalidades específicas mencionadas para R1, R2, R3 y/o R4 anteriores.
Cada RA se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Muy preferiblemente, cada RA representa independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aún más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, especialmente hidrógeno o metilo.
Cada RB se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad preferida, cada R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, cada RB se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, especialmente metilo o etilo. En una modalidad preferida, cada RB es hidrógeno.
Cada Rc se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo.
Cada RD se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y especialmente metilo.
Cada RE se selecciona de preferencia independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y especialmente metilo.
Especialmente los subgrupos preferidos de los compuestos son aquellos en los cuales R1 es uno de R1A, R1B, R1C y R1D, junto con uno de R2A, R2B, R2C y R2D, especialmente R2D, y uno de R6A y de R7B, especialmente R7B. Así, los subgrupos especialmente preferidos de los compuestos son aquellos en los cuales R1 es uno de R A, R B, R1C y R D, junto con R2D, y R7B.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mencionados específicamente en los ejemplos en la presente, que incluyen ésteres, amidas, carbamatos farmacéuticamente aceptables o sales de los mismos, que incluyen las sales de tales ésteres, amidas o carbamatos.
En los compuestos en los ejemplos, los nombres de los compuestos se generaron de acuerdo con IUPAC por el ACD Labs 8. O/programa de nombres, versión 8.05 y/o con ISIS Draw Autonom 2000 y/o ChemBioDraw Ultra versión 12.02.
Dependiendo de los sustituyentes presentes en los compuestos de fórmula (I), los compuestos pueden formar ésteres, amidas, carbamatos y/o sales. Las sales de los compuestos de fórmula (I) que son convenientes para el uso en medicina, son aquellas donde un contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para el uso como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, y como derivados fisiológicamente funcionales. Por el término "derivado fisiológicamente funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de fórmula (I) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de la fórmula (I), por ejemplo, al poder convertirse en el cuerpo al mismo. Los ésteres, las amidas y los carbamatos son ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales.
Las sales convenientes de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con los ácidos o bases orgánicas o inorgánicas. Particularmente, las sales convenientes formadas con los ácidos de acuerdo con la invención incluyen aquellas formados con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos potentes, como ácidos alcancarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno, como ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, como ácidos hidroxicarboxílicos, como aminoácidos, o con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácidos alquilo (1 a 4 átomos de carbono)- o aril-sulfónicos que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas de ácido hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoracético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxalacético, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, benzensulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico, y glutámico, Usina y arginina. Otros ácidos como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí, pueden ser útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y de sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticas.
Las sales base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales alcalinas-metálicas, por ejemplo aquellas de potasio y de sodio, sales metálicas alcalinatérreas, por ejemplo, aquellas de calcio y de magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metilo-D-glucomina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di -o trietanolamina. Las sales internas correspondientes pueden además formarse.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener un grupo apropiado convertido a un éster, una amida o un carbamato. Por lo tanto, los grupos éster y amida comunes formados a partir de un grupo ácido en el compuesto de fórmula I incluyen -COORG, -CONRG2, -S020RG, o -S02N(RG)2, mientras los grupos éster y amida y carbamato comunes formados a partir de un grupo -OH o -NHRG en el compuesto de fórmula (I) incluyen -OC(0)RG, -NRGC(0)RG, -NRGC02RG, -OS02RG, y -NRGS02RG, donde RG se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo y preferiblemente RG se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con los solventes en los cuales reaccionan o a partir de los cuáles se precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos, como hidratos, existen cuando la sustancia de fármaco incorpora el solvente, como agua, en la retícula cristalina en cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas. Las sustancias de fármaco se defienden rutinariamente por la existencia de hidratos puesto que éstos se pueden encontrar en cualquier etapa del proceso de fabricación de fármaco o después del almacenamiento de la sustancia de fármaco o de la forma de dosificación. Los solvatos se describe en S. Byrn et al, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954-954, y en Water-lnsoluble Drug Formulation, 2da ed. R. Liu, CRC Press, página 553, que se incorporan en la presente por referencia. Por consiguiente, el experto en la técnica entenderá que el compuestos de fórmula (I), así como los ésteres, las amidas, los carbamatos y/o las sales de los mismos pueden, por lo tanto, estar presentes en forma de solvatos. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son convenientes para el uso en medicina son aquellos donde el solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un hidrato es un ejemplo de un solvato farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen solventes asociados no farmacéuticamente aceptables pueden usarse como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de sus ésteres, amidas, carbamatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de convertirse en un compuesto de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, o un metabolito o un residuo activo del mismo, se conoce como "profármaco". Un profármaco puede, por ejemplo, convertirse dentro del cuerpo, por ejemplo, por medio de hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticos aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en la presente por referencia.
Las siguientes definiciones se aplican a los términos según lo usado a través de esta especificación, a menos que se limite de otra manera en los casos específicos.
Según lo usado en la presente, el término "alquilo" significa los grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Entre grupos alquilo no ramificados, se prefieren los grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo. Entre los grupos alquilo ramificados, pueden mencionarse los grupos t- utilo, i-butilo, 1 -etilpropilo y 1 -etilbutilo.
Según lo usado en la presente, el término "alcoxi" significa el término O-alquilo, donde "alquilo" se usa tal como se describió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi y etoxi. Otros ejemplos incluyen propoxi y butoxi.
Según lo usado en la presente, el término "alquenilo" significa los grupos de hidrocarburo no saturado de cadena lineal y ramificada con por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y but-2-enilo.
Según lo usado en la presente, el término "alquinilo" significa los grupos de hidrocarburo no saturado de cadena lineal y ramificada con por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo.
Según lo usado en la presente, el término "cicloalquilo" significa un grupo saturado en un sistema de anillo. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico o bicíclico. Un grupo bicíclico puede, por ejemplo, ser fusionado o enlazado. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Otros ejemplos de los grupos cicloalquilo monocíclicos son ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es monocíclico.
Según lo usado en la presente, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere particularmente flúor, cloro y bromo.
Según lo usado en la presente, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene un sustituyente de halógeno, se entiende que los términos "alquilo" y "halógeno" tienen los significados mencionados anteriormente. Similarmente, el término "dihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene dos sustituyentes de halógeno y el término "trihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene tres sustituyentes de halógeno. Los ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen los grupos fluorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, fluoropropilo y fluorobutilo; los ejemplos de grupos dihaloalquilo incluyen los grupos difluorometilo y difluoroetilo; los ejemplos de los grupos trihaloalquilo incluyen los grupos trifluorometilo y trifluoroetilo.
Según lo usado en la presente, el término "heterociclilo" significa un grupo cíclico aromático o no aromático de átomos de carbono donde de uno a tres de los átomos de carbono está sustituido por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, de oxígeno o de sulfuro. Un grupo heterociclilo puede, por ejemplo, ser monocíclico o biclclico. En un grupo heterociclilo bicíclico puede haber uno o más heteroátomos en cada anillo, o solamente en uno de los anillos. Un heteroátomo puede ser S, O o N y es preferiblemente O o N. Los grupos heterociclilo que contienen un átomo de nitrógeno conveniente incluyen los N-óxidos correspondientes.
Los ejemplos de los grupos heterociclilo monocíclicos no aromáticos (también denominados como anillos de heterocicloalquilo monocíclicos) incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos en los cuales uno de los anillos es no aromático, incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo y benzoazepanilo.
Los ejemplos de los grupos aromáticos heterociclilo monocíclicos (también denominados como grupos heteroarilo monocíclicos) incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo y pirimidinilo, donde los grupos heterociclilo monocíclicos aromáticos preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo y pirimidinilo.
Los ejemplos de los grupos heterociclilo bicíclicos aromáticos (también denominados como grupos heteroarilo bicíclicos) incluyen quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridiilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo y benzodroxazol.
Los ejemplos de los grupos heterociclilo preferidos incluyen piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirimidinilo e indolilo. Los grupos heterociclilo preferidos también incluyen tienilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo y imidazolilo.
Según lo usado en la presente el término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo unido a través del grupo alquilo, se entiende que "cicloalquilo" y "alquilo" tienen los significados mencionados anteriormente.
Según lo mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad como ligandos del receptor de estrógeno. Los compuestos de la invención tienen actividad como moduladores del receptor de estrógeno, y pueden ser agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de estrógeno. Los compuestos particularmente preferidos de la invención tienen actividad como un agonista o un agonista parcial del ER . Los compuestos preferidos de este tipo son agonistas selectivos del receptor ß de estrógeno (ER , por sus siglas en inglés).
La invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la invención, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para el uso como medicamento.
Un compuesto de la invención, o una composición que comprende un compuesto de la invención, por lo tanto, puede usarse en el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos asociados con la actividad del receptor de estrógeno. Particularmente, los compuestos de la invención que son agonistas o agonistas parciales del receptor de estrógeno, pueden usarse en el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos para los cuales se indican los agonistas selectivos o los agonistas parciales del receptor de estrógeno. Los compuestos de la invención que son antagonistas o antagonistas parciales del receptor de estrógeno pueden usarse en el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos para los cuales indican los antagonistas selectivos o los antagonistas parciales del receptor de estrógeno.
Las condiciones clínicas para las cuales se indica un agonista o un agonista parcial incluyen, pero no se limitan a, disminución de la masa ósea, fracturas óseas, osteoporosis, degeneración de cartílago, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos, niveles aumentados de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, disminución del funcionamiento cognoscitivo, trastornos degenerativos cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, inflamación, IBD, IBS, disfunción sexual, hipertensión, degeneración retiniana, y cáncer de pulmón, de colon, de mama, de útero, y de próstata, linfoma, y/o trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógeno.
Los compuestos de la invención pueden usarse particularmente en el tratamiento o la profilaxis de los siguientes: disminución de la masa ósea, fracturas óseas, osteoporosis, degeneración cartilaginosa, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos, niveles aumentados de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, disminución del funcionamiento cognoscitivo, disminución cognoscitiva moderada relacionada a la edad, trastornos degenerativos cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, ansiedad, depresión, depresión perimenopausal, depresión posparto, síndrome premenstrual, depresión maníaca, demencia, comportamiento obsesivo, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos del sueño, irritabilidad, impulsividad, manejo de la ira, alteraciones del oído, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis de lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, inflamación, IBD, IBS, disfunción sexual, hipertensión, degeneración retiniana, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de próstata, y forma de cáncer de las vías biliares denominado colangiocarcinoma. Los compuestos de la invención también pueden usarse particularmente en el tratamiento o la profilaxis de los siguientes: hiperplasia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, vejiga activa, cistitis intersticial, síntomas dolorosos de la vejiga, atrofia vaginal, cicatrización, dolor crónico, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático, cáncer ovárico, melanoma, linfoma (linfoma de células B, linfoma de células T), ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva, mesotelioma, cáncer de vesícula biliar y colangiocarcinoma extrahepático.
Preferiblemente, los compuestos de la invención pueden aplicarse en el tratamiento o la profilaxis de los siguientes: disminución de la masa ósea, fracturas óseas, osteoporosis, degeneración cartilaginosa, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos, niveles aumentados de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, ansiedad, depresión, depresión perimenopausal, depresión posparto, síndrome premenstrual, depresión maníaca, demencia, comportamiento obsesivo, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos del sueño, irritabilidad, impulsividad, manejo de la ira, alteraciones del oído, lesión de la médula espinal, accidente cerebro-vascular, enfermedad autoinmune, inflamación, IBD, IBS, disfunción sexual, hipertensión, degeneración retiniana, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de próstata, forma de cáncer de las vías biliares denominada colangiocarcinoma, hiperplasia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, vejiga activa, cistitis intersticial, síntomas dolorosos de la vejiga, atrofia vaginal, cicatrización, dolor crónico, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático, cáncer ovárico, melanoma, linfoma, ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva, mesotelioma, cáncer de la vesícula biliar y colangiocarcinoma extrahepático.
En combinación con los fármacos que se conocen por inducir los síntomas vasomotores, los compuestos de la invención pueden usarse como sigue: en combinación con SERM como tamoxifeno, en su uso para el tratamiento del cáncer de mama, y el raloxifeno, usado para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis, para aliviar síntomas vasomotores inducidos por SERM; en combinación con un inhibidor de aromatasa, usado para el tratamiento del cáncer de mama o de la endometriosis, para aliviar los síntomas vasomotores inducidos por el inhibidor de aromatasa; y en los pacientes masculinos con cáncer de próstata que han experimentado terapia de privación de andrógenos.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la presente pueden aplicarse particularmente en el tratamiento o la profilaxis de la depresión, de la depresión perimenopausal, de la depresión posparto, del síndrome premenstrual y de la depresión maníaca.
El tratamiento o la profilaxis de sofocos (o sensación de calor) en varones, es preferible que los pacientes que han tenido una ablación de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata.
La frase "depresión" incluye pero no se limita a, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno de humor debido a una dolencia general, trastorno del humor inducido por sustancias, trastorno afectivo estacional (SAD, por sus siglas en inglés), depresión posparto y trastorno disfórico premenstrual.
La invención también proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de una condición asociada con una enfermedad o de un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno en un mamífero, que comprende administrando al mamífero la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o de una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las condiciones clínicas mediadas por un receptor de estrógeno que pueden tratarse por medio del método de la invención son preferiblemente aquellas anteriormente descritas.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una condición asociada con una enfermedad o de un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno. Las condiciones clínicas mediadas por un receptor de estrógeno que pueden tratarse por medio del método de la invención son preferiblemente aquellas anteriormente descritas.
La cantidad de ingrediente activo que se requiere para alcanzar un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el compuesto particular, la ruta de administración, el sujeto bajo tratamiento, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo, y dolencia del sujeto y la función renal y hepática del sujeto, y el trastorno o la enfermedad particular que es tratada, así como su gravedad. Un médico, un veterinario o un internista experto pueden determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a 10 mg/kg/día, y más preferiblemente de 0.1 a 5.0 mg/kg/día, para los humanos adultos. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se tratará. Un medicamento contiene comúnmente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. Intravenosamente, las dosis más preferidas oscilarán de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minutos durante una infusión de velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales convenientes, o a través de las rutas transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos para los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosificación.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible que esté presente en una formulación o una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona una formulación o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, y un diluyente, un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en la presente como materiales "portadores"). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar la forma de una formulación farmacéutica tal como se describe posteriormente.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen aquellas convenientes para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenoso [bolo o infusión], e intra-articular), por inhalación (incluyendo polvos o nebulizaciones de partículas finas que se pueden generar por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis medida), nebulizadores o insufladores, rectal, intraperitoneal y tópica (incluyendo cutánea, bucal, sublingual, e intraocular), aunque la ruta más conveniente pueda depender de, por ejemplo, la condición y el trastorno del receptor.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan al asociar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores líquidos o con los portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, se perfila el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención convenientes para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, sobrecitos, pildoras o tabletas, cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, por ejemplo, como elixires, tintes, suspensiones o jarabes; o como una emulsión líquida de aceite/agua o emulsión líquida de agua/aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, un remedio o una pasta.
Una tableta se puede formarse por medio de la compresión o del moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina conveniente el ingrediente activo en una forma de flujo libre como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un lubricante, un tensioactivo o un agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden prepararse al moldear en una máquina conveniente una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o marcarse y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la misma. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma conveniente para la liberación inmediato o la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden alcanzarse por medio del uso de las composiciones farmacéuticas convenientes que comprenden los presente compuestos, o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, por medio del uso de dispositivos como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también administrarse por medio de liposomas.
Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir el ácido algínico o el alginato de sodio a granel como el agente de suspensión, la metilcelulosa como intensificador de viscosidad, y agentes edulcorantes o saborizantes como aquellos conocidos en la técnica; y las tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, complementos, desintegrantes, diluyentes y lubricantes como aquellos conocidos en la técnica. Los aglutinantes convenientes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de fórmula (I) también pueden suministrarse a través de la cavidad oral por medio de la administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, las tabletas comprimidas o las tabletas liofilizadas son las formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los presentes compuestos con diluyentes de rápida disolución como manitol, lactosa, sucrosa y/o ciclodextrina. En tales formulaciones también pueden incluirse los excipientes de alto peso molecular como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG, por sus siglas en inglés). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adherencia en la mucosa como hidroxipropilcelulosa (HPC, por sus siglas en inglés), hidropropílmetilcelulosa (HPMC, por sus siglas en inglés), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC, por sus siglas en inglés), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberación como copolímero de poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Los lubricantes, los deslizantes, los saborizantes, los agentes colorantes y los estabilizadores también pueden agregarse para la facilidad de fabricación y de uso. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua, y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro por liposoma, como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, de 1.2-dipaimitoilfosfatidilcolina, etanolamina de fosfatidilo (cefalina), o fosfatidilcolina (lecitina).
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestáticas y solutos que generan la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y las suspensiones de inyección improvisadas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase previamente descrita. Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes convenientes, no tóxicos, parenteralmente aceptables, como manitol, 1 ,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes convenientes de dispersión, de humectación y de suspensión, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oléico, o Cremaphor.
Las composiciones ejemplares para la administración nasal, por aerosol o por inhalación incluyen las soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservadores convenientes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o de dispersión como aquellos conocidos en la técnica.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como supositorios con los portadores comunes como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicol. Tales portadores son comúnmente sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo, de manera bucal o sublingual, incluyen las grageas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada como sucrosa y acacia o tragacanto, y las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base como gelatina y g I i ce riña o sucrosa y acacia. Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un portador tópico como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, según lo citado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados antes, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que consideran el tipo de formulación en cuestión pregunta, por ejemplo, aquellos convenientes para la administración oral pueden incluir los agentes saborizantes.
Aunque un compuesto de la invención puede usarse como el único ingrediente activo en un medicamento, también posible que el compuesto se use en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Por lo tanto, la invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la invención junto con otro agente terapéutico, para la administración simultánea, secuencial o separada. Tales otros agentes terapéuticos pueden ser otros compuestos de acuerdo con la invención, o pueden ser diferentes agentes terapéuticos, por ejemplo, un antidepresivo, un anxiolítico, un antipsicótico, un agente útil en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, un agente útil en la prevención o el tratamiento del cáncer u otro material farmacéutico activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con eficacia en combinación con cantidades eficaces de otros agentes como un antidepresivo, un anxiolítico, un antipsicótico, un bisfosfonato orgánico o un inhibidor de catepsina K. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden administrarse con eficacia en combinación con una cantidad eficaz de un antidepresivo. Los ejemplos no limitantes de antidepresivos incluyen los inhibidores de reabsorción de noradrenalina (NRI, por sus siglas en inglés), los inhibidores de reabsorción selectivos de serotonina, los inhibidores de oxidasa de monoamina, los antidepresivos tricíclicos (TCA, por sus siglas en inglés), los inhibidores de reabsorción de dopamina (DRI, por sus siglas en inglés), los opiáceos, los ¡ntensificadores de reabsorción seretónicos selectivos, los antidepresivos tetracíclicos, los inhibidores reversibles de oxidasa de monoamina, los agonistas de melatonina, los inhibidores de reabsorción de serotonina y de noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés), los antagonistas del factor de liberación de corticotropina, los antagonistas del a-adrenorreceptor, los agonistas y los antagonistas del receptor 5HT1a, los antipsicóticos de litio y anormales. Los ejemplos de los antidepresivos de la clase SSRI incluyen Fluoxetina y Sertralina; los ejemplos de antidepresivos de la clase SNRI inclueyn Venlafaxina, Citalopram, Paroxetina, Escitalopram, Fluvoxamina; los ejemplos de los antidepresivos de la clase SNRI incluyen Duloxetina; los ejemplos de los antidepresivos de las clases DRI y NRI incluyen Bupropión; los ejemplos de los antidepresivos de la clase TCA incluyen Amitriptilina y Dotiepina (Dosulepina). Los ejemplos de antipsicóticos anormales incluyen: los agonistas parciales de Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona y Dopamina. Los ejemplos no limitantes de anxiolíticos incluyen benzodiacepinas y no benzodiazapinas. Los ejemplos de benzodiazapinas incluyen lorazepam, alprazolam, y diazepam. Los ejemplos de no benzodiazapinas incluyen Buspirona (Buspar®), barbitúricos y meprobamato. Uno o más de esos antidepresivos adicionales pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de agentes anticáncer incluyen tamoxifeno o un inhibidor de aromatasa, usado en el tratamiento del cáncer de mama.
En caso que los sofocos sean inducidos por un tratamiento particular, un compuesto de la invención puede usarse en terapia de combinación con el agente de tal tratamiento. Los ejemplos no limitantes de tales terapias dé tratamiento de combinación incluyen: un compuesto de la invención en combinación con el tratamiento de tamoxifene contra el cáncer de mama, un compuesto de la invención en combinación con el tratamiento del inhibidor de aromatasa contra el cáncer de mama o un compuesto de la invención en combinación con el tratamiento de raloxifeno contra la osteoporosis.
Los ejemplos no limitantes de los bisfosfonatos orgánicos anteriores incluyen adendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, risedronato, piridronato, pamidronato, tiludronato, zoledronato, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos.
Los bifosfonates orgánicos preferidos incluyen alendronato y sales y mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo. El trihidrato monosódico de alendronato es el más preferido.
La dosificación exacta del bisfosfonato variará con el régimen de dosificación, la potencia oral del bisfosfonato particular elegido, la edad, el tamaño, el sexo y la condición del mamífero o del humano, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se tratará, y otros factores médicos y físicos relevantes. Así, una cantidad eficaz exacta no puede especificarse farmacéuticamente por adelantado y puede determinarse fácilmente por la enfermera o el internista. Una cantidad apropiada puede determinarse por medio de la experimentación rutinaria de los modelos animales y de los estudios clínicos humanos. Generalmente, una cantidad apropiada de bisfosfonato se elige para obtener un efecto inhibidor de resorción ósea, es decir, se administra una cantidad de inhibición de resorción ósea del bisfonsfonato. Para los humanos, una dosis oral eficaz de bisfosfonato es comúnmente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 6000 pg/kg de peso corporal y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 pg/kg de peso corporal.
Para las composiciones orales humanas que comprenden el alendronato, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, una dosificación unitaria comprende comúnmente aproximadamente 8.75 mg a aproximadamente 140 mg del compuesto de alendronato, en una base de peso activa de ácida alendrónico, es decir, en la base del ácido correspondiente.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes útiles para tratar las condiciones mediadas por estrógeno. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse por separado en diferentes horas durante el transcurso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o únicas. La presente invención, por lo tanto, debe entenderse como que que comprende todos tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" debe interpretarse por consiguiente. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para tratar las condiciones mediadas por estrógeno incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para tratar los trastornos relacionados con el funcionamiento del estrógeno.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el libro de referencias médicas (PDR, por sus siglas en inglés) o según lo que determine de otra manera un experto en la técnica.
Donde los compuestos de la invención se usan en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, de manera concurrente o secuencial, se prefieren las siguientes relaciones de combinación e intervalos de dosificación: Cuando se combinan con un antidepresivo, un anxiolítico, un antipsicótico, un bisfosfonato orgánico o un inhibidor de catepsina K, los compuestos de fórmula (I) pueden emplearse en una relación de peso al agente adicional dentro del intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.
Los compuestos de la invención tal como se describieron anteriormente también pueden usarse, opcionalmente en forma etiquetada, como un agente de diagnóstico para la diagnosis de las condiciones asociadas a una enfermedad o a un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno. Por ejemplo, tal compuesto puede etiquetarse de manera radiactiva.
Los compuestos de la invención tal como se describieron anteriormente, opcionalmente en forma etiquetada, también pueden usarse como un compuesto de la referencia en los métodos para identificar los ligandos para el receptor de estrógeno (es decir, descubriendo otros agonistas, agonistas parciales, antagonistas o a antagonistas parciales del receptor de estrógeno). Así, la invención proporciona un método para identificar un ligando del receptor de estrógeno que comprende el uso de un compuesto de la invención o de un compuesto de la invención en forma etiquetada, como un compuesto de referencia. Por ejemplo, tal método puede implicar un experimento de unión competitiva en el cual la unión de un compuesto de la invención al receptor de estrógeno se reduce por medio de la presencia de otro compuesto que tiene las características de unión al receptor de estrógeno, por ejemplo, las características de unión al receptor de estrógeno más potentes que el compuesto de la invención en cuestión.
Las numerosas rutas sintéticas a los compuestos de la presente invención pueden diseñarse por cualquier experto en la técnica y las rutas sintéticas posibles descritas más abajo no limitan la invención. Muchos métodos existen en la literatura para la síntesis de los bifenilos, por ejemplo: Metal-catalyzed Cross-coupling reactions, A. Meijere, F. Diederich, 2004; N. Miyaura et al. Chem. Reí/., 1995, 7, 2457-2483; D. Lesuisse et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1709-1712; C. Yang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570; documentos WO 2009/130434 y WO 2006/105442. Un número de posibles rutas sintéticas se muestran esquemáticamente a continuación. Según sea apropiado, cualquier compuesto inicialmente producido de acuerdo con la invención puede convertirse en otro compuesto de acuerdo con la invención por medio de los métodos conocidos.
Método general I (a) NBS, DCM; (b) PdOAc2, K2C03, RuPhos, tolueno/ H20 o PdCI2(PPh3)2l K2C03, DME/EtOH/ H20; (c) NBS, AcOH; (d) l2, AgS04, EtOH El método general I tal como se mostró en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los intermediarios usados en los métodos generales ll-VI. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los intermediarios se describen en los intermediarios A y B.
Método general II (a) Acoplamiento de Suzuki I o II; (b) CuBr2 o CH2I2 , nitrito de t-butil, eCN; (c) BBr3, DCM; (d) Acoplamiento de Suzuki I o II; (e) NH2OH (ac), MeOH o DMSO o MeOH/DMSO; Acoplamientos de Suzuki: I) PdOAc2, K2CO3, RuPhos, tolueno/ H20; II) PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/ H20 El método general II tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 1-14, 85 y 103-105, 297, 298, 300-303, 312-318, 320, 321, 328, 343, 344, 346 y 352-360. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en los ejemplos 1 y 328.
Método general III (a) Acoplamiento de Suzuki I o II; (b) CuBr2 o CH2I2 o R1-Br, nitrito de t-butilo, MeCN; (c) Acoplamiento de Suzuki I o II; (d) R1-estanano, PdCI2(PPh3)2. Dioxano o THF; (e) R - gCI, ZnCI2> THF; (f) NH2OH (ac), MeOH o DMSO o MeOH/DMSO.
Acoplamientos de Suzuki: I) PdOAc2, K2C03, RuPhos o SPhos, tolueno/ H20; II) PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME EtOH/ H20 El método general III tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 15-49, 59-66, 72, 75-84, 86-91, 93-102, 106-116, 122-296, 304-309 y 322-327. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en los ejemplos 15-18, 59, 61,72, 277, 284, 287-289, 322, 326 y 327.
Método general IV Obtenido de acuerdo con el método general I (a) CH2I2 , nitrilo de t-butilo, MeCN; (b) PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/H20; (c) PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/ H20; (d) BBr3, DCM; (e) NH2OH (ac), MeOH o DMSO o MeOH/DMSO El método general IV tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 50-58, 299, 310, 329-342, 345, 347, 348 y 350. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en los ejemplos 50 y 1. Método general V Obtenido de acuerdo con los métodos generales II o III (a) PdOAc2, K2CO3, RuPhos, tolueno/ H20 o PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/ H20; (b) NH2OH (ac), MeOH o DMSO o MeOH/DMSO; El método general V tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 67-71 y 119-121. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en el ejemplo 67.
Método general VI Obtenido de acuerdo con los métodos generales II o III (a) DIBAL-H, DCM; (b) NH2OH (ac), i-PrOH/DMSO El método general VI tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 73 y 92. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en el ejemplo 73.
Método general VII (a) l2, NaHC03, H20; (b) Pd(PPh3)4, K2C03, DME/H20; (c) NBS, DMF; (d) R2-B(OH)2, Pd(PPh3)4, K2C03, DME/H20; (e) CH2I2, nitrito de i-butilo, MeCN; (f) R1-B(OH)2, K2C03, Pd(PPh3)4, DME/H20; (g) BBr3, DCM.
El método general VII tal como se muestra en el esquema de reacción anterior se usó para la síntesis de los siguientes ejemplos: 74, 117 y 118. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del método general aplicable para la síntesis de los compuestos finales de esos ejemplos, se describen en el ejemplo 74.
Síntesis del intermediario A (a) Ácido propilborónico, K2C03, PdOAc2, RuPhos, tolueno/ H20; (b) l2, AgS04, EtOH.
Esquema de reacción 1 Etapa (a): 2-amino-5-bromobenzonitrilo (25 mg, 0.13 mmol), ácido propilborónico (78.08 mg, 0.89 mmol), Pd(OAc)2 (5.70 mg, 0.03 mmol), RuPhos (23.68 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (87.68 mg, 0.63 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (2 mi, 10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-20% de EtOAc) como la fase móvil. 17.1 mg de 2-amino-5-propilbenzonitrilo se obtuvo como aceite de color amarillento.
Etapa (b): 2-amino-5-propilbenzonitrilo (71.4 mg, 0.45 mmol) se disolvió en EtOH (3 mi). Se agregaron yoduro (113.11 mg, 0.45 mmol) y AgS04 (138.95 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas y entonces se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (5:95) como la fase móvil. 99.7 mg de 2-amino-3-yodo-5-propilbenzonitrilo se obtuvieron como un sólido de color amarillo claro.
Síntesis del intermediario B (a) NBS, DCM; (b) Ácido propilborónico, K2C03, PdOAc2, RuPhos, tolueno/ H20; NBS, AcOH.
Esquema de reacción 2 Etapa (a): 2-amino-4-clorobenzonitrilo (765 mg, 5.01 mmol) se disolvió en DCM (10 mi) y NBS (1160 mg, 6.52 mmol) se agregó a 0°C. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM como la fase móvil. Se obtuvieron 750 mg de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzonitrilo.
Etapa (b): 2-amino-5-bromo-4-clorobenzonitrilo (212 mg, 0.92 mmol), ácido propilborónico (80.5 mg, 0.92 mmol), Pd(OAc)2 (10.3 mg, 0.05 mmol), RuPhos (42.7 mg, 0.09 mmol) y K2C03 (633 mg, 4.6 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (3 mi, 10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 20 minutos. Se agregó H20 y la mezcla acuosa se extrajo con DCM y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fase y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa. 100 mg de 2-amino-4-cloro-5-propilbenzonitrilo se obtuvieron.
Etapa (c): 2-amino-4-cloro-5-propilbenzonitrilo (100 mg, 0.51 mmol) se disolvió en HOAc (3.6 mi) y se agregó NBS (91.4 mg, 0.51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 117 mg de 2-arnino-3-bromo-4-cloro-5-propilbenzonitrilo.
Síntesis del intermediario C (a) Ácido 4-metoxifenilborónico, K2C03, PdCI2P(Ph3)2, DME/EtOH/H20; (b) CuCN, NMP.
Esquema de reacción 3 Etapa (a): 2-bromo-6-yodo-4-(tr¡fluorometoxi)anilina (300 mg, 0.79 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (131 mg, 0.86 mmol), PdCI2(PPh3)2 (27.6 mg, 0.04 mmol) y K2C03 (434 mg, 3.14 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (10 ml, 4:1:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 20 minutos. El solvente se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un tapón de sílice. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (2.5-5% de EtOAc) como la fase móvil. 199 mg de 3-bromo-4'-metoxi-5-(trifluorometoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-2-amina se obtuvieron como un sólido de color blanco.
Etapa (b): 3-bromo-4'-metoxi-5-(trifluorometox¡)-[1 , 1 '-bifenil]-2-amina (199 mg, 0.55 mmol) y CuCN (54.1 mg, 0.60 mmol) se mezclaron en NMP (1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 175°C durante 30 minutos y entonces a 180°C durante 75 minutos. Se agregó EtOAc (10 ml) y la mezcla se lavó con NH3OH (25%, ac.) y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera y sobre Na2S04. El solvente se concentró y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (5-20% EtOAc) como la fase móvil. 138 mg de 2-armno-4'-metoxi-5-(trifluorometoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbonitrilo se obtuvo como un aceite de color amarillo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo I N,4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1'-bifenil]-3-carboximida-amida (E1) (a) Ácido 4-metoxifenilborónico, PdOAc2, K2C03, RuPhos, tolueno/ H20; (b) CuBr2, nitrito de i-butilo, MeCN; (c) BBr3, DCM; (d) Ácido 3-metiltiofeno-2-borónico, PdOAc2, K2C03, RuPhos, tolueno/ H20; (e) NH2OH (ac.).MeOH Esquema de reacción 4 Etapa (a): 2-amino-3-yodo-5-propilbenzonitrilo (99.7 mg, 0.35 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (158.8 mg, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (7.82 mg, 0.03 mmol), RuPhos (32.5 mg, 0.0 mmol) y K2C03 (240.8 mg, 1.74 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (5 mi, 10: 1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (5-10% EtOAc) como la fase móvil. 17.1 mg de 2-amino-4'-metoxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo se obtuvieron como un aceite de color amarillo claro.
Etapa (b): 2-amino-4'-metoxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (91.0 mg, 0.34 mmol) y CuBr2 (152.6 mg, 0.68 mmol) se mezclaron en MeCN (3.5 mi). Se agregó nitrito de i-butilo (35.23 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se filtró a través de sílice usando DCM como la fase móvil. 113 mg de 2-bromo-4'-metoxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo se obtuvo como un aceite de color amarillento.
Etapa (c): 2-bromo-4'-metoxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (113 mg, 0.34 mmol) se disolvió en DCM (2 mi) bajo nitrógeno y la solución se enfrío a -78°C. Se agregó BBr3 (1.71 mi, 1M). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y entonces a temperatura ambiente durante 0.5 horas. MeOH (415 µ?) se agregó a 0°C para enfriar rápidamente la reacción. NaHC03 (25 mi, sat.) y EtOAc (25 mi) se agregaron, las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na204 y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-20% EtOAc) como la fase móvil. 102.1 mg de 2-bromo-4f-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo se obtuvieron como un sólido incoloro.
Etapa (d): 2-bromo-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (25 mg, 0.08 mmol), ácido 3-metiltiofeno-2-borónico (22.45 mg, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (3.55 mg, 0.02 mmol), RuPhos (14.76 mg, 0.03 mmol) y K2C03 (54.63 mg, 0.40 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (1 mi, 10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 9.7 mg de 4'-hidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (e): 4'-hidroxi-2-(3-memiltmofen-2-il)-5-propilbifen¡l-3-carbonitrilo (9.7 mg, 0.03 mmol) se trató con hidroxilamina (200 eq., 16 M, ac.) en MeOH (1 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando eCN/H20 ácida (5-50% de MeCN) como la fase móvil. N',4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxirmdamida (E1) ES/MS m/z: 367.4 (M + H), 365.2 (M-H); 1H RMN (MeOD3, 500 MHz): d 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=4.8 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=4.8 Hz), 6.59 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.74 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz), se obtuvo como un sólido. El compuesto de título se identificó por medio de 1H RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 2-14 Los ejemplos 2-14 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 1 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 1 anterior. Para los ejemplos 2, 3 y 6-14 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E3 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N',4'-dihidroxi-5- propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxi mida mida (Acetona-d6, 500 MHz): 87.71 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.61 (d, 1H, 13 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 2.77, (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2. (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) y 0.99 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
R1 = fenilo R2 = N- R3 = Br R = H R = H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 383.13 (pos. M + H), 383.18 (neg. M-H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.87 (m, 2H) y 6.64 (m, 2H).
E11 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2",5'-dimetil-[1 ,1 ':2',1 terfenil]-3'-carboximidamida = 5-fluoro-2- R = H R = H metilfenilo hidroxi- metilo ES/MS m/z: 349.34 (pos. M + H), 351.27 (neg. -H); ?? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.28 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.23 (d, 1, J = 1.1 Hz), 6.98-6.89 (m, 411), 6.82 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) y 1.83 (s, 3H).
Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.4, 6.2 Hz), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) y 1.86 (s, 3H).
E13 5-cloro-2-(3,5-d¡metilisoxazol-4-il)-N',4'- dihidrox¡-[1 , 1 '-bifen¡l]-3-carbox¡midamida R1 = 3,5- R2 = N- R3 = Cl R = H R = H dimetilisoxazol- hidroxi- 4-¡lo carbaimidoilo ES/MS m/z: 358.23 (pos. M + H), 356.24 (neg. M-H); ?? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 5 7.47 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.98 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) y 1.83 (s, 3H).
Ejemplo 15 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-¡l)-3,-fluoro-N',4'-dih¡droxi-5-propil-il- [1,1'-bifenil]-3-carboximidamida (E15) (a) Ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilborónico, PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/H20; (b) CuBr2, nitrito de i-butilo, MeCN; (c) Ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico, PdOAc2, K2C03, RuPhos, tolueno/ H20, (d) NH2OH (ac), DMSO Esquema de reacción 5 Etapa (a): 2-amino-3-yodo-5-propilbenzonitrilo (150 mg, 0.52 mmol), ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilborónico (122.61 mg, 0.79 mmol), PdCI2(PPh3)2 (36.8 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (144.9 mg, 1.05 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (2 mi, 40:10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con NH4CI (ac, sat.). La mezcla se filtró a través de un separador de fase, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 122 mg de 2-amino-3'-fluoro-4'-hidroxi-5- propilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (b): 2-amino-3'-fluoro-4'-hidroxi-5-prop¡lbifenil-3-carbonitrilo (122.0 mg, 0.45 mmol) y CuBr2 (201.6 mg, 0.90 mmol) se mezclaron en MeCN seco (5 mi). Se agregó nitrito de i-butilo (46.54 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 71.6 mg de 2-bromo-3,-fluoro-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (c): 2-bromo-3'-fluoro-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (71.0 mg, 0.21 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (59.9 mg, 0.42 mmol), Pd(OAc)2 (9.54 mg, 0.04 mmol), RuPhos (39.7 mg, 0.08 mmol) y K2C03 (146 mg, 1.06 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (2 mi, 10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 25 mg de 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3'-fluoro-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (d): 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,-fluoro-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (25 mg, 0.07 mmol) e hidroxilamina (0.5 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.3 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando eCN/H20 acida (5-50% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 4.0 mg de 2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-3'-fluoro-N' ,4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida (E15). ES/MS m/z: 384.24 (M + H), 382.24 (M-H); 1H RMN (MeOD, 500 MHz): 8 7.66 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 2.68 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H , 1.70 (m, 2H) y 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 16, 17 y 18 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4,-hidrox¡-5-propil-[1,1,-bifenil]-3-carbonitrilo (E16) 2- (2,4-dimetilfuran-3-il)-N',4'-d¡hidroxi-5-propil-[1,1',-bifenil]- 3- carboximidamida (E17) 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1,1',-bifenil]-3-carboxamida (E18) (a) CH2I2, nitrito de t-butilo, MeCN; (b) Pd(OAc)2, K2C03, SPhos, tolueno/H20; (c) 1. NaOH (ac), THF; 2. Cu20, quinolina; (e) NH2OH (ac), DMSO Etapa (a): 2-amino-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (144.0 mg, 0.57 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a), y CH2I2 (3057 mg, 11.4 mmol) se mezclaron en MeCN seco (1 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó nitrito de i-butilo (64.74 mg, 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y entonces a 50°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregó DCM, la mezcla se lavó con NaHS03 (ac.) y se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/isohexano (50-100% de DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 101 mg de 4'-hidroxi-2-yodo-5-propilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (b): 4*-h¡droxi-2-yodo-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (17.0 mg, 0.05 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)furan-2-carboxilato de metilo (19.7 mg, 0.07 mmol), Pd(OAc)2 (2.10 mg, 0.01 mmol), SPhos (4.37 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (19.4 mg, 0.14 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (0.7 mi, 5:2) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. La mezcla acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/MeOH (0-2.5% de MeOH) como la fase móvil. Se obtivieron 6.0 mg de 4-(3-ciano-4'-hidroxi-5-propilbifenil-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxilato de metilo.
Etapa (c): 4-(3-ciano-4'-hidroxi-5-propilbifenil-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxilato (6.0 mg, 0.02 mmol) se disolvió en THF (0.5 L) y se agregó NaOH (0.04 mi, 2M). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 15 min, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó al agregar HCI (2M, ac). La mezcla acuosa se extrajo con DCM, la fase orgánica se filtró a través de un separador de fase y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con CU20 (2.20 mg, 0.02 mmol) en quinolona (0.5 mi). La mezcla se calentó en horno de microondas a 195°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregó DCM, la mezcla se lavó con HCI (2 M, ac.) y se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se filtró a través de un tapón de sílice usando DCM como la fase móvil. Se obtuvo 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (E16). ES/MS m z: 332.23 (M + H), 330.2 (M- H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz)5 7.18 (q, 1H, J = 1.1 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 2.74, (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.95 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (d, 3H, J = 1.1 Hz) y 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Etapa (d): 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4,-hidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carbonitrilo e hidroxilamina (0.11 ml, 16 M, ac.) se mezclaron en MeOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 30 min bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-60% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.1 mg de 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-N')4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxirnidamida (E17) ES/MS m/z: 365.27 (M + H), 363.36 ( -H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.05 (q, 1H, J = 1.2 Hz), 6.97 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.67, (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J = 1.2 Hz) y 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz) y 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4,-hidroxi-5-propil-[ ,1 '-bifenil]-3-carboxamida (E18) ES/MS m/z: 350.25 (M + H), 348.28 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.41 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 6.97 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.68, (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.87 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.63 (d, 3H, J = 1.3 Hz) y 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz). Para el Ejemplo 17 el compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 19-49 Los Ejemplos 1-49 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis de los Ejemplos 15-18 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 15-18 anteriores. Para los ejemplos 19-49 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E19 N',4,-dihidroxi-2-(4-metiltiofen-3-il)-5-propil- [1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida R1 = 4-metiltiofen-3-ilo R3 = propilo ES/MS m/z: 367.19 (pos. M + H), 365.21 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.73 (d, 3H, J-0.7 Hz), 1.72 (m, 1H) y 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
E20 N',4-dihidroxi-5'-propil-2"-(trifluorometoxi)- [1.r^W'-terfenill-S'-carboximidamida R1 = 2-(tr¡fluorometoxi)fenilo R = propilo ES/MS m/z: 431.28 (pos. M + H), 429.22 (neg. M-H); ?? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.69 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 1.72 (m, 2H) y 0.99 (t, 311, J = 7.3 Hz).
ES/MS m/z: 337.24 (pos. M + H), 335.24 (neg. -14); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.24 (dd, 1H, J = 16.0, 8.8 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.64 (m, H), 1.33 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J = 1.4 Hz), 0.62 (m, 2H) y 0.21 (m, 2H).
ES/MS m/z: 361.24 (pos. M + H), 358.31 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.26 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.17 (s, 314), 1.72 (m, 2H) y 0.99 (t, 311 , J = 7.3 Hz).
ES/MS m/z: 353.19 (pos. M + H), 351.23 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.29 (dd, 1H, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.95 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J = 5.0, 3.4 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 3.4, 1.0 Hz), 6.68 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m,2H) y 0.98 (t, 3H, 7.2 Hz).
(Acetona-d6, 500 MHz); d 7.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 6.58 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72 (m,2H) y 1.01 (t, 3H, 7.3 Hz).
J = 1.8 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 2.67 (t, 211, J = 7.7 Hz), 1.71 (m,2H) y 0.99 (t, 3H, 7.5 Hz).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.25 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.73 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.311z), 1.69 (m,2H) y 0.98 (t, 3H, 7.3 Hz).
ES/ S m/z: 395.24 (pos. M + H), 393.26 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.27 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.72 (m,2H) y 1.00 (t, 311, 7.6 Hz).
E39 2-(benzofizan-3-il)-N',4,-dihidroxi-5-propil-[1 ,1 ' bifen¡l]-3-carboximidam¡da R1 = benzofuran-3-ilo R3 = propilo ES/MS m/z: 387.2 (pos. M + H), 385.24 (neg. M-H); ? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.59 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, 1H J = 1.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.74 (m,211) y 1.01 (t, 3H, 7.3 Hz).
E40 5"-fluoro-N\4-d¡h¡droxi-2"-metoxi-5'- (tr¡fluorometil)-[1,1,:2,i1,,-terfen¡l]-3' carboximidamida R1 = 5-fluoro-2-metox¡fenilo ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.24 (neg. M-H); ?? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.72 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) y 3.53 (s, 3H). 1.4 Hz), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.68 (m, 2H) y 1.84 (s, 3H).
E43 N\4-d¡h¡droxi-5'-(tr¡fluoromet¡l)-['lI ':2,,1''- terfenil]-3'-carboximidamida nrz" fenilo RJ = CF: ES/MS m/z: 373.2 (pos. + H), 371.25 (neg. M-H); nH R N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.71 (d, 114, J = 1.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.21-7.14 (m, 51-1), 6.91 (m, 2H) y 6.66 (m, 2H). 6.70 (m, 2H) y 1.75 (d, 3H, J = 0.9 Hz) E45 2-(2,4-dimetiltiofen-3-M)-N',4'-dihidroxi-5- (trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida R1 = 2,4-dimetiltiofen-3-ilo R3 = CF; ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.28 (neg. -H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.96 (m, 2H), 6.74 (q, 1H, J = 1.1 Hz), 6.71 (m, 2H), y 1.82-1.81 (m, 6H). 6.68 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.72 (m,2H), 1.57 (s, 3H) y 1.00 (t, 3H, 7.3 Hz).
Ejemplo 50 3'-cloro-35-fluoro-N'4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5 propilbifenil-3-carboximidamida (E50) Obtenido de manera análoga al intermediario B (a) CH2I2 , nitrito de i-butilo, MeCN; (b) ácido 3-metiltiofen-2-ilborónico, PdCI2(PP 3)2, K2C03, DME/EtOH/H20; (c) PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/H20; (d) BBr3, DCM; (e) NH2OH (ac), D SO.
Esquema de reacción 7 Etapa (a): 2-amino-3-bromo-5-propilbenzonitrilo (296.0 mg, 1.24 mmol) y CH2I2 (1657 mg, 6.19 mmol) se mezclaron en MeCN seco (3 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó nitrito i-butilo (255.3 mg, 2.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y entonces a 50°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregó DCM, la mezcla se lavó con NaHS03 (ac.) y se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/isohexano (25% DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 320 mg de 3-bromo-2-yodo-5-propilbenzonitrilo.
Etapa (b): 2-amino-3-yodo-5-propilbenzonitrilo (63 mg, 0.18 mmol), ácido 3-metiltiofen-2-ilborónico (30.67 mg, 0.22 mmol), PdCI2(PPh3)2 (12.63 mg, 0.02 mmol) y K2C03 (74.63 mg, 0.54 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (0.51 mi, 40:10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 125°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H20. La mezcla se filtró a través de un separador de fase, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/isohexano (10- 50% isohexano) como la fase móvil. Se obtuvieron 32 mg de 3-bromo-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzonitrilo.
Etapa (c): 3-bromo-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzonitrilo (20 mg, 0.06 mmol), 2-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (35.8 mg, 0.12 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4.38 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (25.9 mg, 0.19 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (1 mi, 40: 10: 1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con NH4CI (ac). La mezcla se filtró a través de un separador de fase, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (15% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 21 mg de 3'-cloro- 5'-fluoro-4'-metoxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbifenil-3 carbonitrilo.
Etapa (d): 3'-cloro-5'-fluoro-4,-metoxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (17 mg, 0.04 mmol) se disolvió en DCM (5 mi) bajo nitrógeno y la solución se enfrío a 0°C. Se agregó BBr3 (0.26 mi, 1M). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas, a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces a 4°C durante 16 horas. Se agregaron HCI (1M) y H20 para enfriar rápidamente la reacción y la mezcla acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se filtró a través de un separador de fase, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 15.0 mg de 3'-cloro-5'-fluoro-4'-hidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbifenil-3 carbonitrilo.
Etapa (e): 3'-cliloro-5'-fluoro-4'-hidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (15 mg, 0.04 mmol) e hidroxilamina (0.5 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.3 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-60% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 4.0 mg de 3'-cloro-5'-fluoro-N,,4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 , 1 -bifenil]-3-carboximidamida (E50). ES/MS m/z: 419.1 (M + H), 417.14 (M-H); 1H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.34 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=5.2 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.74-6.72 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.80 (s, 3H), 1.73 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplo 51 N'-hidroxi-3-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metiltifen-1-il)-5-propilbenciidaamida (E51) (a) K2C03, PdCI2(PPh3)2, DME/EtOH/H20; (b) CF3COOH, DC ; (d) NH2OH, DMSO Etapa (a): 3-bromo-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzonitrilo (20 mg, 0.06 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-1 -carboxilato de tere-butilo (43.0 mg, 0.12 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4.38 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (25.9 mg, 0.1 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (1 ml, 40:10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con NH4CI (ac). La mezcla se filtró a través de un separador de fase y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 12 mg del producto crudo 5- (3-ciano-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilfenil)-1 H-indazol-1 -carboxilato de tere-butilo.
Etapa (b): 5-(3-ciano-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilfenil)-1 H-indazol-1 -carboxilat de tere-butilo se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaHC03 (ac, sat.) y la mezcla acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 9.0 mg de 3-(1 H-indazol-5-il)-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzonitrilo como una mezcla cruda.
Etapa (c): 3-(1 H-mdazol-5-il)-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzonitrilo e hidroxilamina (0.3 ml, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.3 ml). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-60% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 2.5 mg de N'-hidroxi-3-(1 H-indazol-5-il)-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbenzimidamida (E51). ES MS m/z: 391.25 (M + H); El compuesto de título se identificó por medio de 1 H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 52-58 Los Ejemplos 52-58 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 50 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 50 anterior. Para los ejemplos 52-58 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-R N mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E55 N',4'-dihidroxi-3'-metil-2-(3-metiltiofen-2-il)-5- propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida R4 = H R& = Metilo H R8 = H ES/MS m/z: 381.24 (pos. M + H), 379.25 (neg. M-H); 1 H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.33 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.81 (d, 1H, 7 = 2.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.68 (d, 1H, 7 = 5.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.04 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
Ejemplo 59 N',4,-dihidroxi-2-(2-metilalil)-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3- carboximidamida (E59) (a) 3-bromo-2-metilpropeno, nitrito de i-butilo, MeCN; NH2OH, DMSO Esquema de reacción 9 Etapa (a): 2-amino-4'-hidroxi-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (30.0 mg, 0.12 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a), se disolvió en MeCN seco bajo nitrógeno. Se agregaron 3-bromo-2-metilpropeno (80.3 mg, 0.59 mmol) y nitrilo de t-butilo (14.7 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregó DCM, la mezcla se lavó con ¾0 y se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 4.0 mg de 4'-hidroxi-2-(2-metilal¡l)-5-propilbifenil-3- carbón itrilo.
Etapa (b): 4'-hidroxi-2-(2-metilalil)-5-prop¡lbifenil-3-carbonitrilo (4.0 mg, 0.01 mmol) e hidroxilamina (0.1 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.4 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-60% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.05 mg de N',4'-dihidroxi-2-(2-metilalil)-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida (E59). ES/ S m/z: 325.28 (M + H), 323.36 (M-H); H-RM N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.19 (d, 2H, j = 2.1 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.84 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 3H) y 0.94 (t, 3H, J=7.3 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplo 60 2-alil-N',4'-dihidroxi-5-propil- [1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida (E60) El Ejemplo 60 se preparó usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 60 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo60 anterior. ES/ S m/z: 311.28 ( + H), 309.29 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.16 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.87 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.64 (m, 2H) y 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplo 61 N',4'-dihidroxi-5-propil-2-vinil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida (E61) (a) Tributiletenilestanano, PdCI2(PPh3)2, dioxano; (b) NH2OH (ac), DMSO.
Esquema de reacción 10 Etapa (a): 4'-hidroxi-2-yodo-5-propilbifenil-3-carbonitrilo (20 mg, 0.06 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 16 etapa (a), tributiletenilestanano (34.9 mg, 0.11 mmol), PdCI2(PPh3)2 (3.87 mg, 0.01 mmol) se mezclaron en dioxano (1.5 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H20. La mezcla se filtró a través de un separador de fase y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 9.0 mg de 4'-hidroxi-5-propil-2-vinilbifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (b): 4'-hidroxi-5-propil-2-vinilbifenil-3-carbonitrilo (7.0 mg, 0.03 mmol) se trató con hidroxilamina (0.1 mi, 16 M, ac.) en DMSO (0.4 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-50% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.05 mg de N',4'-dihidroxi-5-propil-2-vinil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida (E61) ES/MS m/z: 297.23 (M + H), 295.29 (M-H); 1H RMN (Acetona-de, 500 Hz): d 7.16-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J = 17.9, 11.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J=17.9, 2.1 Hz), 5.14 (dd, 1H, J = 11.6, 2.1 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.66 (m, 2H) y 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 62-66 Los Ejemplos 62-66 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 61 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 61 anterior. Para los ejemplos 62-66 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z). 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.72 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.69 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.51 (d, 1H, 3.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.96 (m 2H), 6.68 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95 (s, 3H), 1.73 (m,2H) y 0.99 (t, 3H, 7.6 Hz).
Ejemplo 67 S'-etil-N'^-dihidroxi-II.I'^'.r'-terfenill-S'-carboximidamida (E67) (a) Ácido etilborónico, K2C03, PdOAC2, RuPhos, tolueno/H20; (b) NH2OH (ac), DMSO.
Esquema de reacción 11 Etapa (a): 5'-bromo-4-hidrox¡-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo (14.0 mg, 0.04 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 1 etapa (a-d), ácido etilborónico (11.8 mg, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (0.90 mg, 0.004 mmol), RuPhos (3.73 mg, 0.008 mmol) y K2C03 (27.6 mg, 0.20 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (0.55 mi, 10:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 6.30 mg de 5'-etil-4-hidroxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (b): 5'-eti l-4-h id roxi-[ 1 ^2\1 erfen¡l]-3'-carbonitrilo (5.70 mg, 0.02 mmol) e hidroxilamina (0.23 mi, 1 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.7 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-50% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 5.30 mg de 5'-etil-N',4-dihidroxi-[1 , 1 ' :2' , 1 "-terfenill-S'-carboximidamida (E67). ES/MS m/z: 333.28 (M + H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J = 7.6 Hz) y 1.28 (t, 3H, J=7.6 Hz). El compuesto de título se identificó por medio de 1H RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 68-71 Los Ejemplos 68-71 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 67 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 67 anterior.
Para los ejemplos 68-71 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
. . , . . - (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.57 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 1.95 (m, 1H) y 0.97 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
E69 N\4-dihidrox¡-5'-(E)-prop-1-en-1-il)-[1,1':2\1" terfenil]-3'-carboximidamida (E)-prop-1 -en-1 -ilo ES/MS m/z: 345.29 (pos. M + H), 343.36 (neg. M-H); 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 7.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.28-7.22 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.55 (m, 1H) y 2.03 (dd, 3H, 3 = 6.4, 1.5 Hz).
E70 S'-alil-N'^-dihidroxi-II , 1 ':2' , 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida R3 = alilo ES/MS m/z: 345.29 (pos. M + H), 343.33 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), y 3.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz).
E71 5'-butil-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'- carboximidamida R3 = butilo ES/MS m/z: 361.31 (pos. M + H), 359.34 (neg. M -H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.26 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H) y 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
Ejemplo 72 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida (E72) Obtenido de acuerdo con el método general III etapa (a) (a) AcOH; (b) NH2OH (ac), DMSO/EtOH Esquema de reacción 12 Etapa (a): 2-amino-4'-h¡droxi-5-(trifluorometil)bifenil-3-carbonitrilo (39 mg, 0.14 mmol) y hexano-2 ,5-diona (160 mg, 1.40 mmol) se mezclaron en AcOH (1 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 200°C durante 60 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/isohexano (25- 75% DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 17 mg de 2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)bifenil-3-carbonitrilo.
Etapa (b): 2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)bifenil-3-carbonitrilo (11 mg, 0.03 mmol) e hidroxilamina (0.38 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO/MeOH (0.4 mi 1:1). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 45 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (25-55% de MeCN) como un fase móvil. Se obtuvieron 6.30 mg de 2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-N'4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1'-bifenil]-3-carboximidamida (E72). ES/MS m/z: 390.27 (M + H), 388.34 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.77 (s, 2H) y 1.85 (s, 6H).
Ejemplo 73 Oxima de 4-hidroxi-5'-propil-[1 ,1 ':2\1 "-terfenil]-3'-carbaldehído (E73) Obtenido de acuerdo con el método general III etapa (a- c) (a) DIBAL-H, DCM; (b) NH2OH (ac), i-PrOH/DMSO Esquema de reacción 13 Etapa (a): 4-hidroxi-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo (20 mg, 0.06 mmol) se disolvió en DCM (2 mi). Se agregó por goteo hidruro de diisobutilaluminio (90.7 mg, 0.64 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó HCI (2 M, ac), la mezcla se dejo alcanzar la temperatura ambiente y entonces se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 18 mg de 4-hidroxi-5,-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3,-carboxamida.
Etapa (b): 4-hidroxi-5'-propil-[1 , 1 ':2 1 M-terfenil]-3'-carboxamida (18 mg, 0.06 mmol) y hidroxilamina (0.35 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO/i-PrOH (0.4 mi 1:1). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 20 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (30-50% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 15 mg de oxima de 4-hidroxi-5'-propil-[1,1,:2',1"-teofenil]-3'-carbaldehído (E73). ES/MS m/z: 332.27 (M + H), 330.33 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Ejemplo 74 5'-prop¡l-3'-(1H-p¡razol-4-¡l)-[1,1,:2',1"-terfenil]-4-ol (E74) (a) l2, NaHC03, H20; (b) ácido 4-metoxifenilborónico, Pd(PPh3)4, K2CO3, DME/H2O; (c) NBS, D F; (d) Pd(PPh3)4, K2CO3, DME/H2O; (e) CH2I2, nitrilo de t-butilo, MeCN; (f) ácido fenilborónico, K2C03, Pd(PPh3)4, DME/H20; (g) BBr3, DCM; (h) Pd(OH)2, ciclohexeno.
Esquema de reacción 14 Etapa (a): Una mezcla de 4-propilanilina (2200 mg, 16.3 mmol) y NaHC03 (2050 mg, 24.4 mmol) en H20 (30 mi) se enfrío en un baño de hielo. Se agregó yoduro (4130 mg, 16.3 mmol) en porciones durante 20 minutos con enfriamiento leve. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y entonces se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 4100 mg de 2-yodo-4-propilanilina como un sólido marrón.
Etapa (b): 2-yodo-4-propilanilina (2000 mg, 7.66 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (1164 mg, 7.66 mmol), Pd(PPh3)4 (443 mg, 0.38 mmol) y K2C03 (4234 mg, 30.64 mmol) se mezclaron en D E/H2O (30 mi, 1:1). La mezcla de reacción se dasgasificó con N2 durante 5 minutso y entonces se calentaron en horno de microondas a 110°C durante 40 minutos. H20 se agregó y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-10% de EtOAc) como ia fase móvil. Se obtuvieron 1.17 mg de 4'-metoxi-5-propilbifenil-2-amina como un aceite de color amarillo.
Etapa (c): 4'-metoxi-5-propilbifenil-2-amina (1170 mg, 4.85 mmol) se disolvió en DMF (12 mi) y NBS (863 mg, 4.85 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se dividió entre H20 y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-5% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 840 mg de 3-bromo-4'-metoxi-5-propilbifenil-2-amina como un aceite de color naranja.
Etapa (d): 3-bromo-4'-metoxi-5-propilbifenil-2-amina (261 mg, 0.82 mmol), 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (301 mg, 1.06 mmol), Pd(PPh3)4 (94.2 mg, 0.08 mmol) y K2C03 (451 mg, 3.26 mmol) se mezclaron en DME/H20 (12 mi, 1:1). La mezcla de reacción se enjuagó con N2 durante 10 minutos y entonces se calentó en horno de microondas a 110°C durante 2 horas. H20 se agregó y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-40% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 294 mg de 3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-4'-metox¡-5-propilbifenil-2-amina como un aceite de color café claro.
Etapa (e): 3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-¡l)-4'-metoxi-5- propilbifenil-2-amina (290 mg, 0.73 mmol) se disolvió en MeCN (4 mi). CH2I2 (821 mg, 3.06 mmol) se agregó seguido por nitrilo de t-butilo (188 mg, 1.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-10% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 178 mg de 1 -bencil-4-(2-yodo-4'-metoxi-5-propilbifenil-3-il)-1 H-pirazol como un semisólido de color amarillento.
Etapa (i): 1 -bencil-4-(2-yodo-4'-metoxi-5-propilbifen¡l-3-il)-1H-pirazol (25 mg, 0.05 mmol), ácido fenilborónico (7.79 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (5.68 mg, 0.005 mmol) y K2C03 (27.2 mg, 0.20 mmol) se mezclaron en DME/H20 (2.5 mi, 1:1). La mezcla de reacción se enjuagó con N2 durante 10 minutos y entonces se calentó en horno de microondas a 130°C durante 30 minutos. H20 se agregó y la mezcla acuosa se extrajo con DC (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo 1 -bencil-4-(4-metoxi-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-il)-1 H-pirazol como una mezcla cruda.
Etapa (g): 1 -bencil-4-(4-metoxi-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3, -il)-1 H-pirazol (22.6 mg, 0.05 mmol) se disolvió en DCM (4 mi) bajo nitrógeno y la solución se enfrío a 0°C. Se agregó BBr3 (0.25 mi, 1M). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 16 horas. Se agregó hielo para enfriar rápidamente la reacción seguido por DCM. Las capas se separaron y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 13 mg de 3, -(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-4-ol se obtuvo como un sólido de color blanquecino.
Etapa (h): 3'-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5'-propil-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-4-ol (7.0 mg, 0.02 mmol) se disolvió en EtOH (2 mi). Ciclohexeno (1 mi) se agregó seguido por Pd(OH)2 (20% en peso en carbono, 15 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 27 horas y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador se eliminó usando un filtro de PTFE y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-60% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 3.2 mg de 5'-propil-3,-1H-pirazol-4-il)-[1,1':2M"-terfenil]-4-ol (E74) como un sólido de color blanco. ES/MS m/z: 355.28 (M + H), 353.32 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.40 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.75 (m,2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz). Ejemplo 75 El Ejemplo 75 se preparó usando un método análogo que se usó para sintetizar el Ejemplo 15 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 15 anterior. La identificación del compuesto de título por medio de H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
. . , . . - (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.93 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.09 (s, 3H) y 1.88 (s, 3H).
Ejemplos 76-116 Los Ejemplos 76-116 se prepararon usando los métodos análogos que se usan para sintetizar los Ejemplos 1 y 15-18 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplos 1 y 15-18 anteriores. Para los ejemplos 76-90, 92, 93, 96, 97, 100 y 102-116 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN, mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E76 5'-cloro-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil- [1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 5-fluoro-2- R'¿ = N- R3 = Cl R4 = H metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 371.1 8 (pos. M + H), 369.23 (neg. M-H); 'H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.46 (d, 1H, 7=2.2 Hz), 7.42 (d, 1, J = 2.2 Hz), 7.02-6.92 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 2H) y 1.83 (s, 3H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 9.3, 5.2 Hz), 698-?.93 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.73 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
E84 N',4-dihidroxi-5,,6'-dipropil-[1,1':2,,1 terfenil]-3'-carboximidamida R1 = fenilo R2 = N- R3 = propilo R4 = propilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 389.35 (pos. M + H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.30 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz) y 0.73 (t, 3H, J=7.1 Hz).
E85 ?',4'-?????(_G???-2-(3-??ß??????T?-2-??)-[1 ,1' bifenil]-3-carboximidamida R1 = 3-metiltiofen- Rz = N- R3 = H R = H 2-ilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 325.25 (pos. M + H), 323.3 (neg. M-H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.47-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.96 (m, 2H) y 6.70-6.66 (m, 3H) y 1.77 (s, 3H).
E89 N',4-dihidroxi-6'-metil-5'-propil-[1 ,1':2',1"- terfenil]-3'-carboximidamida R1 = fenilo R2 = N- R3 = propilo R4 = metilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 361.35 (pos. M + H), 359.37 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.27 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 5H), 6.74 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.67 (m, 2H) y 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz). metilfenilo | hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 397.34 (pos. M + H), 395.45 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.37 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.6, 6.2 Hz), 6.92-6.88 (m, 3.11), 6.79 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), .71 (m, 2H), 1.89 (s, 31-1), 1.71 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz) (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (m, 2H) y 1.05 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
E93 5",6'-difluoro- N\4-dihidroxi-2"-metoxi-5'- propil-[1,1':2M '-terfenM]-3'-carboximidamida R1 = 5-fluoro-2- R2 = N- R3 = propilo R = F metoxifenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 413.29 (pos. M + H), 411.34 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
E96 6'-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metil-5'-propil- [1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida R1 = o-tolilo R" = N- R3 = propilo R = F hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 379.29 (pos. M + H), 377.33 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.10-6.95 (m, 411), 6.88 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1H, 3.2 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.67 (tn, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
E98 6'-fluoro-4-hidroxi-2"-metil-5'-propil- [1,1':2\1"-terfenil]-3'-carboxamida R1 = o-tolilo R3 = propilo F carbamoilo ES/MS m/z: 364.31 (pos. M + H), 362.35 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.55 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.10-6.99 (m, 411), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.5 Hz). 2-(214-dimetiltiofen-3-il)-6-fluoro-N\4'- dihidroxi-5-propil-[1 , 1 t-bife n i l]-3- carboximidamida R1 = 2,4- R2 = N- R3 = propilo F dimetiltiofen-3-ilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 399.25 (pos. M + H), 397.25 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) y 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
E101 5'-cloro-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi- [1 ,1':2M"-tetfenil]-3'-carboxamida R1 = 5-fluoro-2- RJ = Cl H metoxifenilo carbamoilo ES/MS m/z: 372.18 (pos. M + H), 370.24 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.9, 4.4 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.66 (m, 2H) y 3.54 (s, 3H).
H), 6.84 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
E104 N\4-dihidroxi-[1 , 1 " :2\ 1 "-terfenil]-3' carboximidamida R1 = fenilo R3 = H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 305.26 (pos. M+H), 303.3 (neg. M-H); R N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.44-7.39 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 5H) 6.85 (m, 2H9 y 6.62 (m, 2H).
ES/MS m/z: 401.25 (pos. M + H), 399.33 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.76 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) y 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz) E108 3"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5'- (trifluorometil)-[1 ,1 ':2',1 "-terfenill-3' carboximidamida R1 = 3-fluoro-2- R2 = N- CF: metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 405.24 (pos. M + H), 403.28 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.76 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.11 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.6, 1.1 Hz), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.68 (m, 2H) y 1.76 (d, 3H, J = 2.2 Hz). 2H) y 3.59, 3.58 (dos s, 3H).
E110 5',6,-dicloro-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil- [1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 5-fluoro-2- R2 = N- R3 = Cl R4 = Cl metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 405.17 (pos. M + H), 403.27 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, 114, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.05 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H) y 2.07 (s, 3H).
E113 2"-etinil-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)- [1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3' -carboximidamida R1 = 2-etinilfenilo R2 = N- RJ = CF; hidroxi- carbaimidoilo ES/MS ;m/z: 397.23 (pos. M + H), 395.3 (neg. M-H); 1 H R N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.77 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) y 3.47 (s, 1H). carbaimidoilo ES/MS m/z: 425.18 (pos. M + H), 423.25 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.73 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.92 (m, 1H) y 6.74 (m, 2H).
E115 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2",5'- bis(trifluorometil)-[1,1':2',1"-terfenil]-31 carboximidamida R1 = 5-fluoro-2- R2 = N- R3 = CF3 R4 = H (trifluorometil)fenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 459.19 (pos. + H), 457.29 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.84 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.67 (d, tH, J = 1.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 2H) y 6.69 (m, 2H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.86 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.71 (d, tH, J = 1.3 Hz), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 3H) y 3.77 (s, 3H).
Ejemplos 117 y 118 Ejemplos 117 y 118 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 74 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 74 anterior.
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.39 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) y 2.42 (s, 3H).
R1- = 3,5-difluorofenilo R3 = propilo ES/MS m/z: 391.28 (pos. M + H), 389.31 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.39 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.24 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) y 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Ejemplos 119-121 Los Ejemplos 119-121 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 67 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 67 anterior. Para los ejemplos 119-121 la identificación de los compuestos de título por medio de ?-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 122-276 Los Ejemplos 122-276 se prepararon usando los métodos análogos que se usan para sintetizar los Ejemplos 1 y 15 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 1 y 15 anteriores. Para los ejemplos 122-129, 132, 134- 138, 140-159, 162-172, 174- 178, 182-184, 186, 188, 190-198, 200- 224, 226, 228-257, 259, 261, 263-267, 269-273 y 275, la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z). metoxifenilo hidroxi- CF3 carbaimidoilo ES/MS m/z: 439.25 (pos. M + H), 437.32 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.82 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.50-6.47 (m, 2H) y 3.68, 3.67 (dos s, 3H) (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.78 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.44-6.37 (m, 3H), 5.50 (d, 1H, J = 17.6 Hz) y 5.02 (d, 1H, J = 10.6 Hz). 2"-etinil-2-fluoro-N,,4-dihidroxi-5'- (trifluorometMHLr^ erfenil-S'- carboximidamida 2.1 Hz), 7.01 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 3.57 (d, 3H, J = 2.8 Hz).
E141 3",5"-difluoro-N\4-dihidroxi-2"-metoxi-5'- ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.34 (neg. M -H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) y 2.40 (s, 3H).
E148 5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-metil- ES/MS m/z: 317.2 (pos. M + H), 319.1 (neg. M -H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.61 (m, 2H) y 2.40 (s, 3H).
E153 N',4-dihidroxi-3"-metoxi-5'metil-[1 ,1':2',1"- ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.25 (neg. M-H); ? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (m, 2H) y 6.69 (m, 2H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.71 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J01.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.4, 6.7 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 3H), 6.59 (m, 1H) y 3.56 (s, 3H).
J = 1.4 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) y 1.92 (s, 3H).
ES/MS m/z: 401.25 (pos. M + H), 399.46 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.75 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) y 1.82 (s, 3H).
E163 N',4-dih¡droxi-2"-metoxi-5"-metil-5'- (tr¡fluorometil)-[1 ,1':2',1"-?TG?T???-3· carboximidamida R1 = 2-metoxi-5- N- R; R5 = H metilfenilo hidroxi- CF3 carbaimidoilo ES/MS m/z: 417.28 (pos. M+H), 415.33 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.71 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.62 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H) y 2.14 (s, 3H).2.22 (s, 3H) y 1.82 (s, 3H). 1.6 Hz), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.98 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 2.23 (s, 3H).
E167 3" ,5' -d¡fluoro-N',4-d¡hidroxi-2"-metoxi- [1 ,1' 2',1 "-terfenil]-3'-carbox¡midamida R1 = 2,5-dimetilfenilo R2 = N- R3 = H R5 = H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 333.28 (pos. M + H), 331.34 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.47-7.38 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91- 6.86 (m, 4H), 6.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) y 1.82 (s, 3H).
E173 2"-cloro-4-hidroxi-5"-metil-5'- (trifluorometil)-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'- carboxamida R1 = 2-cloro-5- R = R = R5 = H metilfenilo carbamoilo CF3 ES/MS m/z: 406.19 (pos. M + H), 404.26 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 Hz ): 5 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1112), 7.10 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.68 (m, 2H) y 2.23 (s, 3H).
ES/MS m/z: 421.2 (pos. M + H), 419.26 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 41-1), 6.70 (m, 2H) y 2.20 (s, 3H). 6.81 (s, 1H), 6.73-6.68 (m, 4H) y 2.43 (s, 3F1). carbaimidoilo ES/MS m/z: 441.14 (pos. M + H), 439.25 (neg. M-H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.74 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 6.97 (m, 2H) y 6.74 (m, 2H). 6.54 (dd, 1H. J = 11.8, 2.3 Hz), 2.03 (s, 3H) y 1.90 (s, 3H). difluorofenilo carbamoilo ES/MS m/z: 326.24 (pos. M A-11), 324.29 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500M11 z): 8 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 1H) y 6.76-6.69 (m, 4H).
R1 = 3-fluoro-2- R3 = H R5 = H metoxifenilo carbamoilo ES/MS m/z: 338.27 (pos. M + H), 336.28 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.53 (dd, 1H; J = 7.6, 1.5 Hz), 7.46 (t, 1H, 1=7.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) y 3.60, 3.59 (dos s, 3H).
(Acetona-d6, 500 Hz): d 7.31 (s, 1?), 7.22 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.07 (dd, 1H, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 2.09 (s, 3H).
E194 5'-cloro-N',4-dihidrox¡-2"-metoxi-[1 ,1':2',1"- (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.42 (d, 1?, J = 2.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9 Hz), 6.89 (, m, 2H), 6.66-6.61 (m, 3H), 6.56 (m, 1H) y 3.55 (s, 3H).
E198 2",5"-dicloro-N,,4-dihidroxi-5,-metil- [1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida R = 2,5-diclorofenilo R = N- R3 = Me H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 387.19 (pos. M + H), 385.2 (neg. M-H); 'H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.33 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.23-7.17 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) y 2.43 (s, 3H). metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.16 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.22 (dd, 1H, J = 9.0,2.8 Hz), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 1.84 (s, 3H). 1H, J = 9.4, 2.8 Hz), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.63 (m, 2H) y 2.21 (s, 3H).
E207 2",5"-dicloro-5'-fluoro-N,4-dihidroxi- [1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2,5-diclorofenilo R2 = N- R3 = F R5 = H hidroxi- carbaimidoilo ES/ S m/z: 391.18; 393.20 (pos. M + H), 389.07; 391.10 (neg. M- H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.29-7.17 (m, 5H), 6.96 (m, 2H) y 6.67 (m, 2H).
ES/MS m/z: 367.32 (pos. M + H), 365.21 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.16 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 9.6, 2.7 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.91 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.61 (m, 2H), 3.53 (s, 3H) y 2.13 (s, 3H).
E212 N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5"-metil-[1 ,V:2 V- tetfenil]-3'-carboximidamida R1 - 2-metoxi-5- R2 = N- R3 = H R5 = H metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 349.4 (pos. M + H), 347.2 (neg. M-H); H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.50-7.42 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H) y 2.14 (s, 3H).
E215 2"-cloro-N\4-dihidroxi-5',5"-dimetil- [1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 2-cloro-5- R¿ = N- R3 =Me R5 = H metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 367.25 (pos. M + H), 365.27 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 8 .1 , 2.2 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) y 2.20 (s, 3H).
ES/MS m/z: 371.24 (pos. M + H), 369.27 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (m, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 4H), 3.90 (s, 3H).
E222 N',4'-dihidrox¡-2-(2-metox¡pir¡din-3-¡l)-5- metil-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida R1 = 2-metoxipiridin- = N- RJ =Me R5 = H 3-ilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 350.25 (pos. M + H), 348.28 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.95 (dd, 1H, J = 5.1, 1.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 6.9, 1.9 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.62 (m, 2H), 3.63 (s, 3H) y 2.41 (s, 3H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.14-7.11 (m, 3?), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.69 (m, 2H) y 3.60 (s, 3H).
E227 2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4'-hidroxi- 5-metil-[1,1'-bifenM]-3-carboxamida R1 = 5-fluoro-2- R = R3 = Cl Rs = H metoxipiridin-3-ilo carbamoilo ES/MS m/z: 368.23 (pos. M + H), 366.3 (neg. -H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H) y 2.42 (s, 3H).
E229 5-cloro-2-(3,5-dimet¡lisotiazol-4-¡l)-N,,4,- dihidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxim ida mida R1 = 3,5- Rz = N- Ra = Cl R& = H dimetilisotiazol-4-ilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 374.18 (pos. M + H), 372.18 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
E230 4"-fluoro-N',4-d¡hidroxi-2"-metil-5'- (trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboxim id amida R1 = 4-fluoro-2- R2 = N- R3 =CF- R = H metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 405.24 (pos. M + H), 403.2 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 1.88 (s, 3H).
ES/MS m/z 409.17 (pos. M + H), 407.18 (neg. M -H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7 69 (d, J = 1.4 Hz, 1H) 7.28 (m, J = 4.7 Hz, 1H), 6. 96 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.80 ( m, 1H), 6.70 (m, 2H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) y 1.99 (s, 3H).
E234 2"-cloro-4" -fluoro-N',4-dihidroxi-5'- (trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida R1 = 2-cloro-4- R2 = N- Rs = H R1 = 2-cloro-4- fluorofenilo hidroxi- fluorofenilo carbaimidoilo' R3 =CF3 ES/MS m/z: 425.11 (pos. M + H), 423.16 (neg. M-H); 1 H RMN (MeOD, 500 Hz): d 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.61 (m, 2H).
E235 4",5"-difluoro -N',4-dihidroxi-2"-metil-5'- (trifluorometil)-[1 , 1 ' :2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida R1 = 4,5-difluoro-2- Rz = N- R3 =CF3 Rb = H metilfenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 423.15 (pos. M + H), 421.23 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 11.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.1 , Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
E238 2-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-¡l)-N',4'- dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenill-3- R1 = 5-cloro-2- Rz = N- R3 =CF3 Rb = H fluorofenilo hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 425.11 (pos. + H), 423.15 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.72 (m, 2H).
ES/MS m/z: 409.4 (pos. M + H), 407.2 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 6.65 (m, 2H).
ES/MS m/z: 375.2 (pos. M + H), 373 (neg. M-H); 1 H RMN (MeOD, 500 ???): d 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.62 (m, 2H).
ES/MS m/z: 391.07 (pos. M + H), 389.07 (neg. M-H); 1 H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.60 (m, 2H).
ES/MS m/z: 404.07 (pos. M + H), 402.12 (neg. M-H); H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).
(MeOD, 500 MHz): d 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (q, J. = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.50 (m, 2H) E265 5-cloro-N,4'-dihidroxi-2-(isoquinolin-6- [1,1' -bife nil]-3-carboximidamida R1 = isoquinolin-6-il R = N- R3 = Cl R = H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 390.09 (pos. M + H), 388.17 (neg. M -H); 1H RMN (MeOD, 500 MHz): d 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 6.85 (dd, 2H), 6.51 (dd, 2H).
E266 5-cloro-N\4'-dihidroxi-2-(quinolin-6-il)- [1,1 '-bife nil]-3-carboximidamida R.1 = quinolin-6-ilo R2 = N- R3 = Cl R5 = H hidroxi- carbaimidoilo ES/MS m/z: 390.09 (pos. M + H), 388.17 (neg. M-H); nH RMN (MeOD, 500 MHz): d 8.77 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.52 (m, 2H).
E267 5-cloro-N',4'-dihidroxi-2-(1-metil-1 H- benzo[d]imidazol-5-il)-[1 , 1 '-bifenil]-3- carboximidamida metoxipiridin-3-ilo hidroxi- CF: carbaimidoilo ES/MS m/z: 438.1 (pos. M + H), 436.07 (neg. M-H); 1 H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H).
ES/MS m/z: 404.06 (pos. M + H), 402.1 (neg. M-H); nH RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.45 (d, J = 2.3 Hz, HA 7.41 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).
ES/MS m/z: 348.18 (pos. M + H), 346.21 (neg. M-H); ? RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Ejemplo 277 5,-bromo-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2,,-metoxi-[1(1,:2M"-terfenil]-3'-carboximid amida (E277) (a) NiBr2l DMF; (b) NH2OH, MeOH Esquema de reacción 15 Etapa (a): 5'-cloro-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo (15.0 mg, 0.04 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a)-(c), y NiBr2 (18.4 mg, 0.08 mmol) se mezclaron en DMF seco bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 170°C durante 25 minutos en horno de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregó HCI (1M), la mezcla se extrajo con EtOAc y DCM y se filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 8.0 mg de 5'-bromo-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (b): 5'-bromo-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carbonitrilo (8.0 mg, 0.02 mmol) e hidroxilamina (0.25 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en MeOH (1 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 15 min bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-50% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 2.0 mg de 5'-bromo-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1,1,:2\1"-terfenil]-3'-carbox¡midamida (E277). ES/MS m/z: 431.16 (M + H), 431.21 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.57 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.65 (m, 2H) y 3.53 (s, 3H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 278-283 Los ejemplos 278-283 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 277 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 15 y 277 anteriores. Para los ejemplos 278-283 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E278 5'-bromo-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil- [1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida R = 5-fluoro-2-metilfenilo ES/MS m/z: 417.14 (pos. M + H), 415.17 (neg. M-H); RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.01 -6.92 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 2H) y 1.83 (s, 3H).
E279 5'-bromo-3"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi- [1 ,1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida R = 3-fluoro-2-metoxifenilo ES/MS m/z: 431.18; 433.16; 435.21 (pos. M + H); ?? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 3.58, 3.57 (dos s, 3H).
R = 2,5-dimetilfenilo ES/MS m/z: 411.19; 413.17 (pos. M + H), 409.24; 411.23 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) y 1.82 (s, 3H).
E281 5'-bromo-N',4-dihidroxi-5"-metoxi-2"-metil- [1 , 1 ':2\1"-terfen¡l]-3'-carboxim¡damida R1 = 5-metoxi-2-metilfenilo ES/MS m/z: 427.16; 429.17 (pos. M + H), 425.23; 427.22 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) y 2.13 (s, 3H).
E282 5'-bromo-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 ,1':2',1"- terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 3-metoxifenilo ES/MS m/z: 413.15; 415.18 (pos. M + H), 411.21; 413.24 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, 1=7.6 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.61 (m, 2H) y 3.55 (s, 3H).
E283 5'-bromo-4"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metox¡ [1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida r~r 4-fluoro-2-metoxifenilo ES/MS m/z: 431.14; 433.15 (pos. M + H), 429.25; 431.39 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.57 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 6.9 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 3H), 6.56 (m, 1H) y 3.55 (s, 3H).
Ejemplo 284 5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-2"-vinil-[1,1,:2,,1M-terfenil]-3'-carboximidamida (E284) (a) Bromuro de metiltrifenilfosfonio, 2-metilpropan-2-olato de litio, THF; (b) NH2OH, DMSO Esquema de reacción 16 Etapa (a): Bromuro de metiltrifenilfosfonio (125 mg, 0.35 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de litio (25.6 mg, 0.35 mmol) se mezclaron en THF (4 mi) bajo N2 a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. 5"-fluoro-2"-formil-4-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1.r^W-terfenin-S'-carbonitrilo ( 15.0 mg, 0.04 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a)-(c), se agregó a 0°C. La mezcla de reacción entonces se calentó a 50°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se agregaron H20 y HCI (2 M). La mezcla se extrajo con EtOAc y filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando MeOH/DCM (1-2% de MeOH) como la fase móvil. Se obtuvieron 4.0 mg de 5"-fluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometil)-2"-vinil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (b): 5"-fluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometil-2"-vinil-[1f1^2\1 erfenil]-3'-carbonitrilo (4.0 mg, 0.01 mmol) e hidroxilamina (0.15 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMSO (0.4 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 20 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (15-40% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 2.3 mg de 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-2"-vinil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3"-carboximidamida (E284). ES/MS m/z: 417.21 (M + H), 415.28 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) y 2.13 (s, 3H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 285 y 286 Ejemplos 285 y 286 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 284 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 15 y 284 anteriores. Para los ejemplos 285 y 286 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z) . . , . . - (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.84 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.4, 5.8 Hz), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.85 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.48-6.44 (m, 2H), 6.32 (dd, 1H, J = 17.7, 11.2 Hz), 5.44 (dd, 114, J = 17.7, 1.0 Hz) y 4.99 (dd, 1H, J = 11.1, 1.0 Hz).
Ejemplo 287 2',-etinil-5,,.fluoro-N 4-dihidGOxi-5'-(trifluorometil)-[1,1,:2,,1,,- terfenil]-3'-carboximidamida (E287) (a) Dimetil(1 -diazo-2-oxopropil)fosfonato, K2C03, MeOH; (b) NH2OH, DMSO Esquema de reacción 17 Etapa (a): 5"-fluoro-2"-formil-4-h¡droxi-5'-(trifluorometil)- [1,1^2\1 erfenil]-3'-carbonitrilo (8.0 mg, 0.02 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a)-(c), y (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato dedimetilo (99.7 mg, 0.52 mmol) se mezclaron en MeOH (1 mi). K2C03 (66.0 mg, 0.48 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. NH4CI (ac.) se agregó, la mezcla se extrajo con EtOAc y filtró a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácido (20-80% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 5.0 mg de 2"-etinil-5"-fluoro-4-hidroxi-5'-(tr¡fluorometil)-[1 ,1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (b): 2"-etinil-5',-fluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carbonitrilo (5.0 mg, 0.01 mmol) e hidroxílamina (0.15 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en D SO (0.45 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (15-50% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 5.21 mg de 2"-etinil-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 2\1 erfenil]-3'-carboximidamida (E287). ES/MS m/z: 415.23 (M + H), 413.29 (M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = l .6 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 4H), 6.68 (m, 2H) y 3.44 (s, 1H). El compuesto de título se identificó por medio de ?-R N que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplo 288 4-hidroxi-2,*-metoxi-5"-metil-5,-(trifluoromet¡l)-[1,1,:2 1,,-terfenil]-3,-carboxamida (E288) (a) NaOH, H202, MeOH; (b) ácido (2-metoxi-5-metilfenil)borónico, PdCI2(PPh3)2, K2C03, DME/EtOH/H20 Esquema de reacción 18 Etapa (a): 4,-hidroxi-2-yodo-5-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (100 mg, 0.26 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 etapa (a) y (b), NaOH (1 M, 5.14 mi) y peróxido de hidrógeno (12 M, 0.43 mi) se mezclaron en MeOH (3 mi ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó HCI (1 M) y la mezcla acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron bajo presión reducida. Se obtuvieron 407 mg de 4'-hidroxi-2-yodo-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida.
Etapa (b): 4'-h¡droxi-2-yodo-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido (2-metox¡-5-metilfenil)borónico (16.3 mg, 0.10 mmol), PdCI2(PPh3)2 (3.45 mg, 0.005 mmol) y K2C03 (20.3 mg, 0.15 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (1 mi, 4:1:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (0-20% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 7.6 mg de 4-hidroxi-2"-metoxi-5"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 ßG?ß??]-3"-carboxamida (E288). ES/MS m/z: 402.2 (M + H), 400.4 (M-H); 1H RMN (MeOD, 500 MHz): 7.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (m, 2H), 3.54 (s, 3H) y 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 289 5,-bromo-5"-cloro-N',4-dih¡droxi-2 -metil-[1 ,1 ':2',1 "-terfenill-3'-carboximidamida (E289) (a) SnCI2*(H20)2 EtOH; (b) CuBr2, nitrito de i-butilo, MeCN; (c) BBr3, DCM; (d) NH2OH (ac), MeOH Esquema de reacción 19 Etapa (a): 5"-cloro-4-metoxi-2"-metil-5'-nitro-[1 , V :2', 1 "-terfenil]-3'-carbon¡trilo (50.0 mg, 0.13 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 1 etapa (a), (b), (d) y SnCI2*(H20)2 (149 mg, 0.66 mmol) se mezclaron en EtOH (6.6 mi ). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó sílice y el solvente se concentró. La mezcla cruda se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (1:1) como la fase móvil. Se obtuvieron 40 mg de 5,-ammo-5\-cloro-4-metoxi-2"-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (b): 5,-amino-5"-cloro-4-metox¡-2 ,-metil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3,-carbonitrilo (48.0 mg, 0.14 mmol) y CuBr2 (61.5 mg, 0.28 mmol) se mezclaron en MeCN (1.7 mi). Se agregó nitrito de i-butilo (21.3 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se filtró a través de sílice usando EtOAc/n-heptano (1:1) como la fase móvil. Se obtuvo 5,-bromo-5"-cloro-4-metoxi-2"-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3"-carbonitrilo en producción cuantitativa.
Etapa (c): 5'-bromo-5,'-cloro-4-metoxi-2"-metil-[1.r^'.r-terfenil]-3'-carbonitrilo (56.8 mg, 0.14 mmol) se disolvió en DCM (1.7 mi) bajo nitrógeno. Se agregó BBr3 (0.69 mi, 1M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. DCM y HCI (1M) se agregaron y la fases se separaron usando un separador de fase. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 50 mg de 5'-bromo-5"-cloro-4-hidroxi-2"-metil-[1,1':2,,1"-terfenil]-3'-carbonitrilo.
Etapa (d): 5,-bromo-5"-cloro-4-hidroxi-2"-metil-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carbonitrilo (50 mg, 0.12 mmol) e hidroxilamina (0.4 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en MeOH (0.8 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 130°C durante 15 min bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (5-40% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 15.8 mg de 5'-bromo-5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenilj-S'-carboximidamida (E289). ES/MS m/z: 433.16; 435.19 (M + H), 431.06 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.61 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.3, 2,2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.66 (m, 2H) y 1.85 (s, 3H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 290-296 Los Ejemplos 290-296 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis del Ejemplo 289 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 1 y 289 anteriores. Para los ejemplos 290-296 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E290 5'-bromo-3",5"-dmuoro-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1" terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 3,5-difluorofenilo ES/MS m/z: 419.19 (pos. M + H), 419.06 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 1H) y 6.76-6.70 (m, 4H).
E291 5'-bromo-3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-[1 , 1 · : 2 ' , 1 terfenil]-3'-carboximid amida R = 3-cloro-5-fluorofenilo ES/MS m/z: 437.15; 439.16 (pos. M + H), 435; 437.10 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.06 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) y 6.71 (m, 2H).
E292 5'-bromo-2"-cloro-5"-fluoro-N',4-dihidroxi- [1 ,1 ':2', 1"-terfenil]-3'-carboximidamida R = 2-cloro-5-fluorofenilo ES/MS m/z: 437.15; 439.15 (pos. M + H), 435.05; 437.00 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 Hz): d 7.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.02-6.95 (m, 3H) y 6.67 (m, 2H).
E293 5'-bromo-4M-cloro-N,,4-dih¡drox¡-[ 1 ,1':2',1"- tetfeniM -3'-carbox¡ mida mida R1 = 4-clorofenilo ES/MS m/z: 419.17; 421.14 (pos. M + H), 417.06; 419.17 (neg. M- H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 2119, 7.07 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.01-6.98 (m, 3H) y 6.77 (m, 2H).
E294 5,-bromo-2",5,,-dicloro-N,,4-dihidroxi-[1,1,:2\1M- terfenil]-3'-carboximidamida R = 2,5-diclorofenilo ES/MS m/z: 453.11 (pos. M + H), 451.04 (neg. M-H); " RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.96 (m, 2H) y 6.68 (m, 2H).
E295 5'-bromo-2"-cloro-N,,4-dihidroxi-5"-metil- [1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida R = 2-cloro-5-metilfenilo ES/MS m/z: 433.09 (pos. M + H), 431.17 (neg. M-H); nH RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.64 (m, 2H) 2.22 (s, 3H).
R1 = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ES/MS m/z: 402.16; 404.19; 406.18 (pos. M + H), 400.19; 402.19; 404.36 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 2.04 (s, 1H) y 1.83 (s, 1H).
Ejemplos 297-303 Los Ejemplos 297-303 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis de los Ejemplos 1 y 50 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 1 y 50 anteriores. Para los ejemplos 297 y 299-303 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
E297 3-claloro-5-fluoro-N',4-dih¡droxi-5'- (trifluorometil)-[1 ,1':2,,1"-terfenil]-3'- carboximidamida E303 S-cloro-S-fluoro-NT^-dihidroxi^-metoxi-S' (trifluoromet¡l)-[1 ,1 ':2\1 "-terfenil]-3'- carboximidamida R1 = 2-metoxifenilo FT= CF: carbaimidoilo ES/MS m/z: 455.16 (pos. M + H), 453.18 (neg. M-H);1 H R N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 1.7, Ejemplos 304-310 Los Ejemplos 304-310 se prepararon usando los métodos análogos que se usan para sintetizar los Ejemplos 1, 15 y 50 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 1, 15 y 50 anteriores. Para los ejemplos 304-308 y 310 la identificación del compuesto de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
ES/MS m/z: 372.22 (pos. M + H), 370.27 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 Hz): d 7.46 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.77-6.72 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) y 1.83 (s, 3H).
E309 5'-cloro-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-3-metil [1.l'^'.r-terfenill-S'-carboxamida R1 = 5-fluoro-2- ,A _ H R = Me R1 = 5-fluoro-metoxifenil' R2 2-metoxifenil' = carbamoilo R2 = carbamoilo ES/MS m/z: 386.21 (pos. M + H), 384.25 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
E310 5'-cloro-3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-3-isopropil- [1 ,1 2\1 erfenil]-3'-carboximidamida R1 = 3,5- Rz = N-hidroxi- R = H R = isopropilo difluorofenilo carbaimidoilo ES/MS m/z: 417.21 (pos. M + H), 415.28 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.78- 6.71 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Ejemplo 311 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3'-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-5'-(trifluorometilo)-[1,1'-bifenil]-4-ol (E311) (a) Ácido 4-etoxifenilborónico, K2C03, PdCI2(PPh3)2, DME/EtOH/H20; (b) l2l AgS04, EtOH; (c) CuBr2, nitrilo de i-butilo, MeCN; (d) BBr3l DCM; (e) etiniltrimetilsilano, Cul, PdCI2P(Ph3)2, Et3N, THF; (f) ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico, PdOAc2, RuPhos.KaCOa, tolueno/H20; (g) Bu3NF, THF; (h) N3S¡Me3, Cul, DMF/MeOH.
Esquema de reacción 20 Etapa (a): 2-yodo-4-(trifluorometil)anilina (2.0 g , 6.97 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (2.12 g, 13.9 mmol), PdCI2(PPh3)2 (244 mg, 0.35 mmol) y K2C03 (3.85 g, 27.8 mmol) se mezclaron en DME/EtOH/H20 (24 mi, 4:1:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se lavó con salmuera (sat., 30 mi) y H20 (30 mi). Las capas acuosas se extrajeron con DCM (30 mi) y las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-20% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.38 g de 4-metoxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-amina como un aceite de color rojo.
Etapa (b): 4'-metoxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-amina (1.38 g, 5.14 mmol) se disolvió en MeOH (40 mi). Se agregaron yoduro (1.37 g, 5.40 mmol) y AgS04 (1.68 g, .40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y entonces se filtró a través de celite. El solvente se concentró bajo presión reducida. DCM (50 mi), H20 (20 mi) y NaHC03 (1.4 g) se agregaron al residuo y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un separador de fase. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (2.5-5% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.63 g de 3-yodo-4'-metoxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-amina como un aceite de color amarillento.
Etapa (c): 3-yodo-4'-metoxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifen il]-2-amina (1.63 g, 4.14 mmol) y CuBr2 (1.85 g, 8.28 mmol) se mezclaron en MeCN (50 mi). Se agregó nitrito de i-butilo (0.64 g, 6.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0-5% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 1.66 g de 2'-bromo-3'-yodo-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol como un sólido de color blanco.
Etapa (d): 2'-bromo-3'-yodo-5'-(trifluorometil)-[1 , '-bifenil]-4-ol se obtuvo (1.66 g, 3.65 mmol) se disolvió en DCM (30 mi) bajo nitrógeno y la solución se enfrío a 0°C. Se agregó por goteo BBr3 (18.2 mi, 1M) a 0°C. Después de 10 minutos el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 45 minutos. Se agregó NaHC03 (sat.) y la mezcla se agitó durante 2 minutos. La mezcla se filtró a través de un separador de fase y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el producto crudo se purificó en sílice usando DCMc/n-heptano (0-75% DCM) como la fase móvil. 1.48 g de 2'-bromo-3'-yodo-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol como un sólido de color blanco.
Etapa (e): 2'-bromo-3,-yodo-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ,-bifenil]-4-ol (200 mg , 0.45 mmol), etiniltrimetilsilano (66.5 mg, 0.68 mmol), Cul (8.60 mg, 0.045 mmol), PdCI2(PPh3)2 (15.84 mg, 0.02 mmol) y Et3N (0.188 mi, 1.35 mmol) se mezclaron en THF (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evaporó y la mezcla cruda se purificó en sílice usando DCMc/n-heptano (0-50% DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 136 mg de 2'-bromo-5'-(trifluorometil)-3'-((tr¡metilsilil)etinil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol como un aceite incoloro.
Etapa (f): 2,-bromo-5'-(trifluorometil)-3'-((trimetilsilil)etinil)-[1 ,1'-bifenil]-4-ol (136 mg, 0.33 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (185 mg, 1.32 mmol), Pd(OAc)2 (7.39 mg, 0.03 mmol), RuPhos (30.71 mg, 0.07 mmol) y K2C03 (273 mg, 1.97 mmol) se mezclaron en tolueno/agua (0.8 mi, 1:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó NH4C1 (2 mi, sat) y la mezcla acuosa se extrajo con DCM. Los extractos combinados se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/n-heptano (50-100% de DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 82 mg de 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5'-(trifluorometil)-3'-((trimetilsilil)etinil)-[1 , 1 '-bifen i l]-4-ol como un aceite de color amarillo.
Etapa (g): 2'-(3)5-dimetilisoxazol-4-il)-5,-(trifluorometil)-3'-((trimetilsilil)etinil)-[1 ,1 '-bifeni l]-4-ol (82 mg, 0.1 mmol) se disolvió en THF (1 mi) y se agregó Bu3NF (250 mg, 0.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora adicional se agregó BU3NF (250 mg, 0.95 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando DCM/n-heptano (0-100% DCM) como la fase móvil. Se obtuvieron 47 mg de 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3'-etinil-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenilj-4-ol como un semisólido de color rojo.
Etapa (h): 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,-etinil-5'- (trifluorometil)-[1 ,1'-bifen¡l]-4-ol (37 mg, 0.10 mmol), Cul (19.7 mg, 0.10 mmol) y N3S¡Me3 (59.6 mg, 0.52 mmol) se mezclaron en DMF/MeOH (0.5 mi, 9:1). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. Se agregó EtOAc y la mezcla se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla cruda, se disolvió en DMSO, se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 2.9 mg de 2,-(3,5-dimetil¡soxazol-4-il)-3,-(1 H- ,2,3-triazol-4-il)-5"-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-ol (E311). ES MS m/z: 401.25 (M + H), 399.3 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.73 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
Ejemplos 312-321 Los Ejemplos 312-321 se prepararon usando los métodos análogos que se usan para sintetizar el Ejemplo 1 anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en el Ejemplo 1. El intermediario C se usó para sintetizar los Ejemplos 12-316. El intermediario usado para sintetizar los Ejemplos 318-321 se obtuvo por medio de un método análogo. Para los ejemplos 312-314, y 317-319, la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
R1 = 5-cloro-2- R2 = N-hidroxi- triflurometoxi metoxifenilo carbaimidoilo ES/MS m/z: 453.5 (pos. + H), 451.4 (neg. M-H); ? RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H).
N',4-dihidroxi-5'-isopropil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida E318 3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-isopropil- [1 , 1 ' :2',1 "-terfenil]-3'-carboximid amida R1 = 3,5- R2 = N-hidroxi- R3 = isopropilo difluorofenilo carbaimidoilo ES/MS m/z: 383.3 (pos. M + H), 381.4 (neg. M -H); 1 H RMN. (MeOD, 500 MHz): d 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 3H), 6.62 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 61-1).
ES/MS m/z: 411.5 (pos. M + H), 409.7 (neg. M-H); H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.32 (s, 2H), 7.16 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (m, J = 6.9 Hz, 1H), Ejemplo 322 2-(3-cianofuran-2-il)-N',4'-dihidroxi-5-(tiifluorometil)-[1 ,1'- difenil]-3-carboximidamida (E322) (a) NH2OH (ac), MeOH; (b) Acetona, AcOH; (c) 2-(tributilestanil)furan-3-carbon¡trilo, Pd(OAc)2, tri(furan-2-il)fosfina, Cul, THF; (d) HCI, EtOH.
Esquema de reacción 21 Etapa (a): 4,-hidroxi-2-yodo-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbonitrilo (250 mg, 0.64 mmol), obtenido de manera análoga al ejemplo 15 e hidroxilamina (1.0 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en MeOH (3.0 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 120°C durante 20 min bajo nitrógeno. Se agregaron HCI (1M) y DCM. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 140 mg de N',4'-dihidroxi-2-yodo-5-(tifluorometil)-[1,1'-bifenill-3-carboximidamida.
Etapa (b): N\4'-dihidroxi-2-yodo-5-(trifluoromemil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida (140 mg, 0.33 mmol) se disolvió en AcOH (5 mi) y se agregó acetona (1.18 mi, 16.06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 horas y entonces se concentró hasta sequedad. Se agregaron DCM y NaOH (0.5M). Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-50% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 117 mg de 3'-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-yodo-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol como un sólido de color blanco.
Etapa (c): 3,-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-yodo-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol (10.0 mg , 0.02 mmol), 2-(tributilstannil)furan-3-carbonitrilo (16.5 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (0.49 mg, 0.002 mmol), tri(furan-2-il)fosfina (0.93 mg, 0.004mmol) y Cul (0.41 mg, 0.004 mmol) se mezclaron en THF (0.5 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 100°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla cruda se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (35-45% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 3.0 mg de 2-(3-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)furan-3-carbonitrilo como un sólido de color blanco.
Etapa (d): 2-(3-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)furan-3-carbonitrilo (3.0 mg, 0.01 mmol) se disolvió en EtOH (0.5 mi) y se agregó HCI (conc, 0.05 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron DCM/EtOAc y NH4CI (sat.). Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (20-100% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 2.0 mg de 2-(3-cianofuran-2-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bife nil]-3-carboximidam ida (E322) como un aceite incoloro. ES/MS m/z: 388.4 (M + H), 386.2 (M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H). El compuesto de título se identificó por medio de H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 323-325 Los Ejemplos 323-325 se prepararon usando un método análogo al usado para la síntesis de los Ejemplos 15 y 322 anteriores. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 15 y 289 anteriores. Para los ejemplos 323-325 la identificación de los compuestos de título por medio de 1H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
. . , . . - (Acetona-d6, 500 MHz): d 8.00 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
E324 2"-ciano-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)- [1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida R1 = 2-cianofenilo ES/MS m/z: 398.3 (pos. M + H), 396.4 (neg. M-H); 1H R N (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.84 (d, I = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.6, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.67 (m, 2H).
E325 2-(3-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-N',4'-dihidroxi- 5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida R1 = 3-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-ilo ES/MS m/z: 401.3 (pos. M + H), 399.1 (neg. M-H); 1 H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Ejemplo 326 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3'-(hidroximetil)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-ol (E326) (a) DIBAL-H, DCM; (b) TBDMSCI, Et3N, DCM; (c) cloruro de (trimetilsilil)metilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio, ZnCI2, THF; (d) HCI, THF.
Esquema de reacción 22 Etapa (a): 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4'-h¡drox¡-5- (trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carbonitrilo (250 mg, 0.64 mmol) obtenido de manera análoga al ejemplo 15, se disolvió en DCM. (6 mi) y la solución se enfrío a -78°C. Se agregó por goteo DIBAL-H (4.19 mi, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó HCI (5 mi, 2 M) a -78°C y la mezcla se dejo alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con salmuera y sobre Na2S0 . El solvente se evaporó y el producto crudo se filtró a través de sílice usando EtOAc como la fase móvil. Se obtuvieron 147 mg de 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4'-hidroxi-5-(triiluorometil)-[1,1 '-bife nil]-3-carb aldehido se obtuvo como un sólido cristalino de color amarillo.
Etapa (b): 2-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-il)-4'-hidrox¡-5- (trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carbaldeh ido (147 mg, 0.41 mmol) y TBDMSCI (91.7 mg, 0.61 mmol) se mezclaron en DCM (2.5 mi). Se agregó Et3N (0.17 mi, 1.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se concentró y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (5-20% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 162 mg de 4'-((terc-butildimet¡lsilil)ox¡)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carbaldehído como un sólido cristalino de color amarillo.
Etapa (c): ZnCI2 anhidro (18.5 mg, 0.14 mmol), se secó a 100°C durante 16 horas y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó THF seco (3.5 mi) seguido por cloruro de (trimetilsilil)metilmagnesio (40 mg, 0.27 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (123 mg, 0.85 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y entonces se enfrío a 0°C, 4'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbaldehído (162 mg, 0.34 mmol) disuelto en THF (2.5 mi) se agregó por goteo a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas. NH4CI (sat.) se agregó y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con salmuera y sobre Na2S0 . El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-30% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 33 mg de (4'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbaldehído como un sólido cristalino de color amarillo.
Etapa (d): (4'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-il)metanol (33 mg, 0.07 mmol) se disolvió en THF (2 mi) y se agregó HCI (1 mi, 2 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. NaHC03 (1 M) se agregó y el solvente se evaporó. La mezcla acuosa restante se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron con salmuera y sobre Na2S0 . El solvente se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (30-50% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 8.7 mg de 2'-(3,5-dimetilisoxazol-il)-3'-(hidroximetil)-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ol como un sólido de color blanco. ES/MS m/z: 364.4 (M + H), 362.5 (M-H); H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z). Ejemplo 327 5,-ciano-3",5"-difluoro-N,,4'-dihidroxi-[1,1,:2M,,-terfenil]-3'-carboximidamida (E327) (a) Acetona, TFA; (b) Zn(CN)2, SPhos, Pd2(dba)3, DMF/H20; (c) HCI, EtOH Esquema de reacción 23 Etapa (a): Se agregó 5'-cloro-3",5"-difluoro-N'4-dihidrox¡-[1.r^W'-terfenill-S'-carboximidamida (57 mg, 0.15 mmol) obtenida de manera análoga al ejemplo 15, se disolvió en acetona (15 mi) y TFA (0.3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 110 minutos y entonces se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-50% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 63 mg de 5'-cloro-3'-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-3",5"-difluoro-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-4-ol como un sólido cristalino.
Etapa (b): 5'-cloro-3'-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3",5"-difluoro-[1 ,1':2',1"-terfenil]-4-ol (15.0 mg, 0.04 mmol), SPhos (1.47 mg, 0.004 mmol), Pd2(dba)3 (1.65 mg, 0.002 mmol) y Zn(CN)2 (3.87- mg, 0.041 mmol) se mezclaron en DMF/H20 (1,5 mi, 99:1) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 150°C durante 60 minutos. Se agregó EtOAc y la mezcla se filtró a través de celite. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (20-40% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 12.6 mg de 6'-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3,5-difluoro-4"-hidroxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-4'-carbonitrilo como un sólido cristalino.
Etapa (c): Se agregó 6'-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3,5-difluoro-4"-hidroxi-[1 ,1,:2,,1"-terfenil]-4'-carbonitrilo (12.6 mg, 0.03 mmol) disuelto en EtOH (1 mi) y HCI (0.1 mi, conc). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó NaHC03 (sat.) y la mezcla se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/ H20 (10-50% MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 8.9 mg de 5'-ciano-3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-[1 , ':2' , "-ter1en\\]-3'-carboximidamida (E327) se obtuvo como un sólido de color blanco. ES/MS m/z: 366.2 (M + H), 364.3 (M-H); H RMN (MeOD, 500 MHz): d 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.65 (m, 2H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplo 328 N',4'-hidroxi-2-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida (E328) (a) Pirrolidina, Pd(OAc)2, BINAP, KOtBu, tolueno; (b) BBr3, DCM; (c) NH2OH (ac), DMF.
Esquema de reacción 24 Etapa (a): 2-bromo-4,-metoxi-5-(trifluoromet¡l)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbonitrilo (40.0 mg, 0.11 mmol) obtenido de manera análoga al ejemplo 1, pirrolidina (15.98 mg, 0.22 mmol), Pd(OAc)2 (2.52 mg, 0.01 mmol), BINAP (17.48 mg, 0.03 mmol) y KOtBu (12.6 mg, 0.11 mmol) se mezclaron en tolueno (1 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16.5 horas. Se agregaron agua (1 mi) y DCM (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (5 mi). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (0 -10% EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvieron 24 mg de 4'-metoxi-2-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbonitr¡lo como un aceite de color café.
Etapa (b): 4,-metoxi-2-(pirrolidin-1 - il)-5-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (20.0 mg, 0.06 mmol) se disolvió en DCM (1 mi) bajo nitrógeno. Se agregó BBr3 (0.12 mi, 1M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregaron algunas gotas de MeOH, agua y HCI (1M) y la fases se dividieron. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en sílice usando EtOAc/n-heptano (10-20% de EtOAc) como la fase móvil. Se obtuvo 4'-hidroxi-2-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo en una producción cuantitativa.
Etapa (c): 4'-hidroxi-2-(piirolidin-1 - il)-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carbonitrilo (6.0 mg, 0.02 mmol) e hidroxilamina (0.06 mi, 16 M, ac.) se mezclaron en DMF (0.5 mi). La mezcla de reacción se calentó en horno de microondas a 100°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. Se agregó H20, la mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa usando MeCN/H20 ácida (10-50%) MeCN) como la fase móvil. La purificación se repitió usando MeCN/H20 (15-50% de MeCN) como la fase móvil. Se obtuvieron 0.5 mg N',4'-dihidroxi-2-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida (E328). ES/MS m/z: 366.23 (M + H), 364.27 (M-H); H RMN (MeOD, 500 MHz): 57.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.69 (m, 4H). El compuesto de título se identificó por medio de 1H-RMN que mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
Ejemplos 329-360 Los ejemplos 329-360 se prepararon usando los métodos análogos que se usan para sintetizar el Ejemplos 1, 50 y el ejemplo 288 etapa (a) anterior. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales de los métodos generales se describen en los Ejemplos 1 , 50 y 288 anteriores. Para los ejemplos 329-331, 335-343 y 345-360 la identificación de los compuestos de título por medio de H-RMN mostró que el producto de oxima fue un isómero simple, pero no confirmó si se había obtenido el isómero de oxima (E) o (Z).
ES/MS m/z: 383.21 (pos. M + H), 381.21 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.51 (d, 1H, 1-2.1 Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.82-6.76 (tn, 4H) y 6.42 (m, 1H). 500 ???): d 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 2.2hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.48 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz) y 6.76-6.69 (m, 3H).
ES/MS m/z: 407.2 (pos. M + H), 405.27 (neg. M-H); H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.76- 6.70 (m, 3H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 6.84- 6.79 (m, 3H). .65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 3H).
ES/MS m/z: 417.14 (pos. M + H), 415.23 (neg. M-H); ? RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.79 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 41-1), 6.43 (m, 1H). .6, 8.6 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d. J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
E347 5'-cloro-N'-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-2'- metoxi-4-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2- carboximidamida R1 = 5-cloro-2- Rz = N- CF: R = H metoxifenilo hidroxi- carbaimidoilo R = C R N X = C ES/MS m/z: 460.17 (pos. M + H), 458.22 (neg. M-H); 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz): d 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), .12 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
(Acetona-d6, 500 MHz): d 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, 3 = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
ES/MS m/z: 441.5 (pos. M + H), 439.7 (neg. M-H).
Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.88 (m, 1H) 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
Análisis de unión 1: Análisis de unión al receptor de estrógeno Los análisis de unión al ligando del receptor de estrógeno se diseñan como análisis de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas en inglés), empleando el uso del estradiol tritiado (3H-E2) y los dominios de unión biotinilados expresados recombinantes del receptor de estrógeno. Los dominios de unión de las proteínas humanas Era (Era-LBD, pET-N-AT #1, aa 301-595) y ER (??ß-LBD, pET-N-AT #1, aa 255-530) se producen en E. coli ((BL21, (DE3), pBirA)) a 22°C en medio 2xLB complementado con 50 u de biotina. Después de 3 horas de la inducción de IPTG (0.55 mM), las células se cosechan por medio de la centrifugación a 7300 x g durante 15 mínimos y las microesferas celulares se almacenaron congeladas a-20C. La extracción de ERa y ER se realiza usando 5 g de células suspendidas en 50 mi de amortiguador de extracción (50 mM de Tris, pH 8.0, 100 mM de KCI, 4 mM de EDTA, 4 mM de DDT y 0.1 mM de PMSF). La suspensión celular se usa dos veces con un microfluidificador M-110L (Microfluidics) y se centrifuga a 15,000 x g durante 60 minutos. El sobrenadante se divide en alícuotas y se almacena a -70°C.
Se diluyen los extractos de ERa-LBD o de ER -LBD en el amortiguador de análisis (18 mM de K2HP04, 20 mM de Na8Mo04, 1 mM de EDTA, 1 mM de TCEP) 1:676 y 1:517 para alfa y beta respectivamente. Las concentraciones diluidas del receptor deben ser de 900 fmol/l. Se preincuban los extractos con las microesferas de SPA de poliviniltolueno recubiertas con estreptavidina (RPNQ0007, GE Healthcare) a una concentración de 0.43 mg/ml durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los compuestos de prueba pueden evaluarse sobre un intervalo de concentraciones de 157 µ? a 37.5 pM. Las soluciones madre del compuesto de prueba deben prepararse en 100% de DIVISO a 5x de la concentración final deseada para la prueba en el análisis. La cantidad de DMSO en los pozos de prueba de la placa de 384 pozos será de 20%. Se agregan 18 µ? de alícuotas de los compuestos de prueba a las placas de análisis seguido por 35 µ? de la mezcla preincubada de microesferas de receptor/SPA y finalmente se agregan 35 µ? de 3H-E2 a 3 nM. Se cubren las placas con un sellador plástico, se centrifugan durante 1 minuto a 1000 rpm y se equilibran durante a noche en una mezcladora a temperatura ambiente. La mañana siguiente, las placas se centrifugan 5 minutos a 2000 rpm y se miden en un contador de centelleo para placas, por ejemplo, un PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux.
Para los compuestos capaces de desplazar 3[H]-E2 del receptor, un valor Cl50 (la concentración requerida para inhibir el 50% de la unión de [H] -E2) se determina por medio de un modelo logístico de cuatro parámetros no lineales; b = (( bmax-bmin)/(1 +(l/CI50)S)) + bmin I se agrega a la concentración del inhibidor de unión, Cl50 es la concentración de inhibidor a la mitad de la unión máxima y S es un factor de gradiente. El instrumento Microbeta genera el valor promedio cpm (conteos por minuto)/minutos y corrige las variaciones individuales entre los detectores que generan de tal modo los valores de cpm corregidos.
Análisis de unión 2: Análisis de unión del receptor de estrógeno El análisis de unión competitiva de ER alfa LanthaScreen® TR-FRET y el análisis de unión competitiva de ER beta LanthaScreen® TR-FRET se adquirieron en Invitrogen™.
El dominio de unión al ligando marcado con GST del receptor de estrógeno alfa humano o del receptor de estrógeno beta humano se combina con un anticuerpo anti-GST etiquetado con quelato de terbio y un ligando fluorescente para los receptores de estrógeno.
El quelato de terbio se excita por medio de los pulsos de luz en un lector de fluorescencia. Cuando el ligando fluorescente está en gran proximidad, que será cuando se une al dominio de unión al ligando de receptor, parte de la energía emitida del quelato de terbio tras la relajación se transferirá como luz y excitará el ligando. Tras la relajación sucesiva del ligando fluorescente la energía se libera como luz de una segunda longitud de onda de emisión.
El relación de señal de la luz emitida del quelato de terbio y del ligando fluorescente se calcula y se usa como una medición de la interacción del ligando etiquetado y del receptor. Después de la prueba de los ligandos sin etiquetar este relación disminuirá de una manera dependiente de la concentración del ligando de prueba, lo cual puede interpretarse como una curva de unión de competencia tras el análisis. Todos los reactivo, a excepción de los compuestos de prueba, se adquieren en Invitrogen™. Las concentraciones de reactivo usadas en este análisis son según lo recomendado por Invitrogen™. 200 ni de compuestos de prueba diluidos en serie en DMSO se agregan a las placas vacías de bajo volumen (Corning) con un robot Mosquito (TTP Labtech). Los otros reactivo se preparan según lo descrito en el manual proporcionado por Invitrogen™, al agitarse lentamente en un matraz y después al agregarse a la placa de análisis con un Multidrop 384 (Titertek). Las placas de análisis se cubren y se mezclan rápidamente en una mezcladora. Después de 3 horas del tiempo de equilibrio a temperatura ambiente, las placas se miden en un lector de múltiples etiquetas EnVision® (Perkin Elmer).
Análisis de transactivación 1: Análisis de transactivación en células renales embrionarias humanas 293 transfectadas establemente con pERE-ALP y con el receptor de estrógeno alfa humano El vector de expresión pMThERa contiene un inserto de receptor de estrógeno humano de tipo silvestre con el elemento guía suprimido. El constructo del reportero pERE-ALP contiene el gen para la forma secretada de la fosfatasa alcalina placentaria (ALP, por sus siglas en inglés) y del elemento de respuesta estrogénica (ERE, por sus siglas en inglés) de vitelogenina. Las células renales embrionarias humanas 293 se transfectaron en dos etapas. En primer lugar, una mezcla de clones estables se transfecta con el constructo de gen reportero pERE-ALP y se desarrollar pSV2-Neo para la selección. En segundo lugar, la mezcla de clones estables se transfecta con pMThERa y un vector de resistencia pKSV-Hyg para la selección. Todas las transfecciones se realizan usando Lipofectamina (Invitrogen) de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. Un clon seleccionado con tanto pERE-ALP como pMThERa se usa para el análisis de transactivación.
Las células se siembran en placas de 384 pozos a 12,500 células por pozo en la modificación de F12 Coon de Ham (sin rojo de fenol) con 10% de suero vacuno fetal (FBS, por sus siglas en inglés) tratado con carbón recubierto con dextrano (DCC, por sus siglas en inglés), 2 mM de L-glutamina y 50 pg/ml de gentamicina. Después de la incubación de 24 horas (37°C, 5% de C02) el medio de siembra se desecha y se sustituye por 20 µ? de modificación de F12 Coon de Ham (sin rojo de fenol) con 1.5% de DCC-FCS, 2 mM de L-glutamina y se complementa con 100 U/ml de penicilina y 100 Mg/ml de estreptomicina. Los compuestos seleccionados se agregan a los pozos en 12 concentraciones que oscilan de 3.3 pM a 33 µ?. Los compuestos se disuelven en 100% de dimetilsolfóxido (DMSO) y la concentración final de DMSO en el análisis es de 0.1%. Después de la incubación de 72 horas (37°C, 5% de C02) el medio se analiza para determinar la actividad de ALP por medio de un análisis de quimioluminiscencia; una alícuota de 10 µ? del medio de cultivo celular se mezcla con 100 µ? de amortiguador de análisis (0.1 M de dietalonamina, 1 m de MgCI2) y 0.5 mM de (4-metoxispiro-1 ,2-dioxetano-3,2'-(5'-cloro)-triciclo[3,3,1 , 13, 7]decan-4-il)fenil-fosfato disódico (CSPD, por sus siglas en inglés) (Tropix, Biosystems Applied) y se incuba durante 20 minutos a 37°C y 15 minutos a temperatura ambiente antes de la medición de la señal de luz quimioluminiscente (un segundo por pozo) en un Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer). Las concentraciones eficaces máximas medias (EC50) se calculan a partir de las curvas ajustadas a los datos de concentración-respuesta con un modelo logístico de cuatro parámetros en el software XLfit versión 2.0 (IDBS) o posterior.
Análisis de transactivacíón 2: Análisis de transactivación en células renales embrionarias humanas 293 transfectadas establemente con pERE2-ALP y receptor de estrógeno humano beta Se ha descrito la generación de las líneas estables de células HEK293 (CRL-1573; American Type Culture Collection) que expresan el vector reportero pERE2-ALP y el receptor de estrógeno beta humano (hER 530) (Mol Pharmacol 1998, 54.105-112; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561).
Las células se siembran en placas de 384 pozos a 12,500 células por pozo en la modificación de F12 Coon de Ham (sin rojo de fenol) con 10% de suero vacuno fetal (FBS, por sus siglas en inglés) tratado con carbón recubierto con dextrano (DCC, por sus siglas en inglés), 2 mM de L-glutamina y 50 pg/ml de gentamicina. Después de la incubación de 24 horas (37°C, 5% de C02) el medio de siembra se desecha y se sustituye por 20 µ? de modificación de F12 Coon de Ham (sin rojo de fenol) con 1.5% de DCC-FCS, 2 mM de L-glutamina y se complementa con 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Los compuestos seleccionados se agregan a los pozos en 12 concentraciones que oscilan de 3.3 pM a 33 µ . Los compuestos se disuelven en 100% de dimetilsolfóxido (DMSO) y la concentración final de DMSO en el análisis es de 0.1%. Después de la incubación de 72 horas (37°C, 5% de C02) el medio se analiza para determinar la actividad de ALP por medio de un análisis de quimioluminiscencia; una alícuota de 10 µ? del medio de cultivo celular se mezcla con 100 µ? de amortiguador de análisis (0.1 M de dietalonamina, 1 mM de MgCI2) y 0.5 mM de (4-metoxispiro-1 ,2-dioxetano-3,2'-(5'-cloro)-triciclo[3,3,1 , 13,7]decan-4-il)fenil-fosfato disódico (CSPD, por sus siglas en inglés) (Tropix, Biosystems Applied) y se incuba durante 20 minutos a 37°C y 15 minutos a temperatura ambiente antes de la medición de la señal de luz quimioluminiscente (un segundo por pozo) en un Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer). La actividad de ALP expresada en LCPS es directamente proporcional al nivel de ALP expresada por las células. Las concentraciones eficaces máximas medias (EC50) se calculan a partir de las curvas ajustadas a los datos de concentración-respuesta con un modelo logístico de cuatro parámetros en el software XLfit versión 2.0 (IDBS) o posterior.
Los compuestos de los ejemplos se probaron en los análisis de transactivación 1 y 2.
Los compuestos de los ejemplos muestran uno o más de los siguientes: (i) una potencia en el intervalo de EC5o a 10,000 nM en el receptor de estrógeno subtipo a en el análisis de transactivación 1 ; (ii) una potencia en el intervalo de EC50 0.1 a 10,000 nM en el receptor de estrógeno subtipo ß en el análisis de transactivación 2.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que muestran una potencia en el receptor de estrógeno subtipo ß a concentraciones menores dentro del intervalo EC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1-3, 6, 7, 8-11, 13, 17, 19, 21, 22, 24, 25-28, 30, 32, 33, 36, 37, 39-50, 52, 55-58, 67, 70, 71, 73, 78, 79, 81, 82, 85, 106-109, 1 11-117, 122-140, 142-159, 162-172, 174-178, 182-184, 186-196, 198-224, 226, 228-257, 259-261, 263-266, 269-275, 277-287, 289-299, 301-303, 305-308, 311-318, 322-329, 331, 335, 337, 339-341, 343, 346-358 y 360 muestran una potencia en el intervalo de EC50 0.1 a 100 nM en el receptor de estrógeno subtipo ß en el análisis de transactivación 2.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que son selectivos para el receptor de estrógeno subtipo ß con respecto al receptor de estrógeno subtipo a en los análisis de transactivación 1 y 2. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 2, 3, 6, 7, 8-11, 13, 14, 17, 19, 21, 25-27, 30, 31, 33, 37, 39-49, 52, 56, 57, 62, 79, 81, 82, 106-109, 111-115, 122-128, 130-132, 134, 135-137, 139-157, 159, 162-178, 181-186, 188-196, 198, 199, 204-224, 226-239, 241-261, 263, 265, 269-272, 275, 276, 279, 281, 284, 285, 290, 292-296, 298, 300, 302, 303, 306, 308, 311-319, 322-325, 327, 328, 340, 346-349, 351-354, 357, 359 y 360 muestran la selectividad para el receptor de estrógeno subtipo ß de 20 o mayor en los análisis de transactivación; donde los compuestos de los ejemplos 2, 3, 8, 10, 11, 13, 14, 17, 37, 40-43, 45, 49, 106-109, 111-114, 123, 125, 126, 130, 132, 135-137, 142, 143, 145, 146-149, 151, 152-157, 159, 162-164, 166, 167, 169, 171, 172, 174, 175, 177, 178, 182, 184, 188, 189, 193-196, 198, 203-215, 217-220, 222, 223, 226-239, 241-248, 251-254, 256, 259, 261, 263, 269-272, 279, 281, 284, 290, 292, 294-296, 302, 303, 306, 314, 318, 322, 323, 325, 346-348, 352, 353, 357, 359 y 360 muestran una selectividad de 50 o mayor.
Algunos de los compuestos de los ejemplo también se probaron en los análisis de unión 1 y 2. Todos aquellos probados mostraron la CI5o de unión (nM) en el intervalo de 0.1 a 5.000 nM en el receptor de estrógeno subtipo ß. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 90, 96, 97, 100, 102-109, 111-115, 118, 123-132, 134, 135, 137, 156-159, 163, 175, 184, 228, 281, 286 y 296 muestran la CI50 de unión (nM) de 0.1 a 10. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos selectivos para el receptor de estrógeno subtipo ß con respecto al receptor de estrógeno subtipo a en los análisis de unión 1 y 2. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 86, 90, 91, 93, 95-98, 100-103, 106-116, 123, 126, 128, 130-132, 134, 137, 150, 159, 163, 175, 177, 184, 281 y 286, muestran la selectividad para el receptor de estrógeno subtipo ß de 20 o mayor.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o un éster, una amida, carbamato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, q incluye una sal de tal éster, amida o carbamato (I) en el cual R1 se selecciona del grupo que consiste en heterocicliio de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho heterocicliio, grupo fenilo o naftilo o parte de dicho grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cuando dicho grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono se sustituye, se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con hasta 3 átomos de halógeno, -CO-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(NH2) = N-OH, -C(0)N(Rc)2, ciano, -CHO, -CH = N-OH, -C(0)NH-OH, -C(C02H) = N-OH, -C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) = NH, -C(NH2) = N-NH2, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0)C02H, -C02H, -CH2-C02H, -CH(OH)C02H, -CH2NH-CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH, -CH2S03H, -NH-C(NH2) = NH, -NH-C(0)NH2, -N = C(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHS02RD, -S-CN, -S-C(NH2) = NH, -S-C(NH2) = N-OH, S02N(RE)2), S03H, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de un a tres átomos de nitrógeno, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, donde cuando se sustituye dicho grupo fenilo o heterociclilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2> halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, el halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es ORA; o R6 y R7 pueden, junto con los átomos a los cuales se unen, formar grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros que contienen opcionalmente un a tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, dichos grupos cíclicos de 5, 6 o 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno de más de los grupos seleccionados de ORA, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; y cada RA, RB, Rc, RD y RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, halo de 2 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, dihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trihalo-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho heterociclilo o grupo fenilo o naftilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2l halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cuando se sustituye dicho grupo cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, se sustituye con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de los átomos de halógeno y de los grupos metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, donde cuando se sustituye dicho heterociclilo o grupo fenilo o naftilo o parte del grupo, se sustituye con de 1 a 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde dicho grupo cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, se sustituye con 1 o dos sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y de los grupos metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R representa un grupo isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido .
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(NH2) = N-OH, -C(0)N(Rc)2, ciano, -CHO, -CH = N-OH, -C(0)NH-OH, -C(C02H) = N-OH, -C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) = NH, -C(NH2) = N-NH2, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0)C02H, -C02H, -CH2-C02H, -CH(OH)C02H, -CH2NH-CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- OH, -CH2S03H, -NH-C(NH2) = NH, -NH-C(0)NH2, -N = C(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHSO2R0, -S-CN, -S-C(N H2) = NH , -S-C(NH2) = N-OH, S02N(RE)2), S03H, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de un a tres átomos de nitrógeno, donde cuando se sustituye dicho grupo heterociclilo, se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(0)C-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R2 representa -C(NH2) = N-OH , -C(0)NH2, -CH = N-OH, ciano, o pirazolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R3 representa halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, -C(O)C-alquil0 de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual cada uno de R5, R6, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y trifluorometilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R7 representa ORA.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1, en el cual R7 representa OH.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual cada uno de R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ORA, N(RB)2, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, junto con los átomos a los que se unen, forman un grupos cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N y S, dichos grupo cíclico de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de ORA, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual cada uno de R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en el cual R6 y R7, junto con los átomos a los que se unen, forman un grupo cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados de O y N.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es cualquiera de los siguientes compuestos: N',4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N',4'-dihidroxi-5-metil-[1 , 1 '- bifenil]-3-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifen¡l]-3-carboxi mida mida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3 carboxamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3 carbonitrilo N',4'-dihidroxi-5-metil-2-(3-metiltiofen-2-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 3',5'-difluoro-N',4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-bromo-3',5,-difluoro-N',4,-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 *-b ¡fen i l]-3-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,,5'-difluoro-N,,4'-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenilJ-3-carboxi mida mida 5-bromo-N',4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-bromo-N',4'-dihidroxi-2-yodo-[1 , 1 '-bifen il]-3-carboximidamida 5'-bromo-N',4-dihidroxi-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5,,-fluoro-N,,4-dihidroxi-2",5,-dimetil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenill-S'-carboximidamida 5"-fluoro-4-hidroxi-2")5,-dimetil-[1,1,:2M,,-terfenil]-3,-carboxamida 5-cloro-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N,,4'-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-M)-4'-hidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,-fluoro-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1,1 '-bife n i l]-3-carboxi mida mida 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carbonitrilo 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-4'-hidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifen i l]-3-carboxamida N',4'-dihidroxi-2-yodo-5-propil-[1 , 1 '-bifen i l]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(4-metiltiofen-3-il)-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida N',4-dihidroxi-5'-propil-2"-(trifluorometoxi)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-N',4,-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N\4-dlhidroxi-5'-propil-[1 ^2\1 erfenil]-3'-carboximidamida 2-((E)-2-ciclopropilvinil)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N,,4'-dihidroxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)-5-propil-[1,1'-bifenil]- 3-carboximidamida N',4-d¡h¡droxi-3"-met¡l-5'-propil-[1 ,1':2',1 "-terfen¡l]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N,,4-d¡h¡droxi-2"-met¡l-5'-prop¡l-[1 , 1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboxim¡damida 2"-etil-N,,4-dihidroxi-5,-propil-[1>1,:2',1"-terfenM]-3'-carboximidamida N\4'-dihidroxi-5-propil-2-(tiofen-2-N)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-5-propil-2-(quinolin-5-il)-[1 , 1'-bifenil]-3-carboximidamida 3"-cloro-N',4-dihidroxi-5'-propil-[1.r^M'^terfenin-S'-carboximidamida N',4'-dihidroxi-5-propil-2-(piridin-3-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 2-(benzofuran-5-M)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 4"-cloro-N,,4-dihidroxi-5'-propil-[1.l'^'.r'-terfenill-S'-carboximidamida N\4'-dihidroxi-5-propil-2-(pindin-4-M)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N',4,-dihidroxi-2-(1-fenilvinil)-5-propil-[1,1,-bifenil]-3-carboximidamida 2-(5-clorotiofen-2-il)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-propil-[1 ,1':2',1"-terfenM]-3'-carboximidamida N',4,-dihidroxi-2-(isoquinolin-6-il)-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(benzofuran-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 ' : 2' , 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometM)-[1 ,1':2',1" terfenil]-3'-carboximidamida N,,4-dihidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1.l'^'.r'-terfenill-S'-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(4-metiltiofen-3-il)-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1* -bife nil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-yodo-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2"l5"-difluoro-N,l4-dihidroxi-5,-propil-[1,1,:2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(1 ,3-dimetil-1 H-pirrol-2-M)-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-propil-[1 ,1 '^'.V-terfenill-S'- carboximidamida 2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida 3,-cloro-5'-fluoro-N',4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida N'-hidroxi-3-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propilbencimidamida 3'-fluoro-N',4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 3,-cloro-N,,4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1'-bifen¡l]-3-carboxi mida mida 3',5'-dicloro-N',4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1 '-bifenil]-3-carboxim id amida N',4,-dihidroxi-3,-metil-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 2,-fluoro-N',4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3 -carboximidamida 2',3,-difluoro-N,,4,-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1,1 '-bife n i l]-3-carboximid amida 2',5'-difluoro-N',4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(2-metilalil)-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-alil-N',4'-dihidroxi-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxi mida mida N',4,-dihidroxi-5-propil-2-vinil-[1 ,1'-bifenil]-3- carboximidamida 5-bromo-N',4'-dihidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida N',4,-dihidroxi-5-propil-2-(piridin-2-il)-[1 , 1 '-bifen il]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(2-metoxitiazol-4-il)-5-propil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-5-propil-2-(tiazol-5-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-5-propil-2-(tiazol-2-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5'-etil-N',4-dihidroxi-[1.l'^W-terfenill-S'-carboximidamida N\4-dihidroxi-5'-isobutil-[1 ':2\1 erfenil]-3'-carboximidamida N',4-dihidroxi-5'-((E)-prop-1-en-1-il)-[1 , 1 ·:2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-aMI-N',4-dihidroxi-[1 ,1 ':2',1"-terfe nil]-3' -carboximidamida 5'-butil-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-l-i -N'^'-dihidroxi-S-ítrifluorometi -tl , 1 ' -bife n i l]-3-carboxi mida mida Oxima de 4-hidroxi-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3 -carbaldehído 5'-propil-3'-(1H-pirazol-4-il)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-4-ol 5-cloro-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N,,4'-dihidroxi-3'-nitro-[1 , 1'-bifenil]-3-carboximidamida 5,-cloro-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metil-[1.T^W-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-cloro-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5-cloro-N',4'-dihidroxi-2-(4-metiltiofen-3-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5, -cloro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 , 1 ·:2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-N',4,-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-N,,4,-dihidroxi-[1,r-bifenil]-3-carboxim ida mida 2"-cloro-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-propil-[1 J'^'.r'-terfenil]-3'-carboxi mida mida 6'-cloro-N',4-dihidroxi-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida N,,4-dihidroxi-5^6,-dipropil-[1,1·:2,,1"-terfenil]-3,-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-[1,1,-bifenil]-3-carboximidamida 5'-bromo-6'-cloro-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1 M-terfenil]-3'-carboximidamida 6, -cloro-N,,4-dihidroxi-5,-fenil-[1,1,:2M"-terfenil]-3'-carboximidamida 6'-cloro-N',4-dihidroxi-[1 ,?:2 "-terfenil]-3'-carboximidamida N^-dihidroxi-e'-metil-S'-propil-n ^2\1 erfenil]-3'-carboximidamida 5",6'-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5,-propil-[1 ,V 2 -terfenil]-3'-carboximidamida 5",6,-difluoro-4-hidrox¡-2"-met¡l-5,-propil-[1.T^M erfenil]- 3'-carboxamida Oxima de 4-hidroxi-6'-metil-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carbaldehido 5",6'-difluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-propil-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5",6,-difluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-5,-propil-[1 ,V:2',V-terfenil]-3'-carboxamida 6'-fluoro-4-hidroxi-5'-propil-[1.r^'.r'-terfenill-S'-carboxamida 6'-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metil-5,-propil-[1 , 1 ' :2', 1 "-terfenill- S'-carboximidamida 6-fluoro-N\4'-dihidroxi-2-(4-metiltiofen-3-M)-5-propil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 6'-fluoro-4-hidroxi-2"-metil-5'-propil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboxamida 6-fluoro-4'-hidroxi-2-(4-metiltiofen-3-il)-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida 2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-6-fluoro-N,,4'-dihidroxi-5-propil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5'-cloro-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-[1 ,1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboxamida 6'-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-propil-[1 ,1 '^'.r'-terfenilJ-S'-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-d¡h¡droxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1.l'^W-terfenill-S'-carboximidamida N',4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-2"-vinil-[1.T^W-terfenil]-3'-carboximidamida 2"-etil-N 4-dih¡dGOX¡-5,-(trifluorometil)-[1,1,:2,,1·,-terfen¡l]-3, carboximidamida 3,,-fluoro-N,) -d¡hidroxi-2,'-met¡l-5,-(trifluoromet? )-[1,1,:2,,1¦, terfenil]-3'-carboximidamida 3"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5',6'-dicloro-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2M terfenil]-3'-carboximidamida 2"-etinM-N',4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida S^cloro-S Iuoro-N^-dihidroxi-S trifluorometilHI ,1':2\1" terfenil]-3'-carboxi mida mida 5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2",5'-bis(trifluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-2"-m¾toxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-metil-3,-(1H-pirazol-4-il)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-ol 3",5"-difluoro-5'-propil-3,-(1H-pirazol-4-il)-[1 ,V:2 V-terfenil]-4-ol N',4-dihidroxi-5'-fenil-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bencil-N',4-d¡hidroxi-[1 ,1' :2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida N\4-dihidroxi-5 enetil-[1 ^2\1 erfenil]-3'-carboximidamida 2,5"-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2,5"-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,V 2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 2-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1' :2',1 "-terfenil]- 3'-carboxim id amida 5"-cloro-2-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2,3"-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1 ":2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2,3,,,5"-trifluoro-N',4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 2-fluoro-N'l4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-2"-vinil-[1 ,Y:2 V-terfenil]-3'-carbox¡midam¡da 5"-cloro-2-fluoro-4-h¡droxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 ^2\1 erfenil]-3'-carboxamida 2-fluoro-4-hidrox¡-5'-(trifluoromet¡l)-2"-v¡nil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxamida 3"-cloro-2,5"-d¡fluoro-N',4-d¡h¡drox¡-5,-(tr¡fluoromet¡l)-[1 ^2\1 erfenil]-3'-carboximidamida 3"-cloro-2,5"-d¡fluoro-4-hidroxi-5'-(trifluoromet¡l)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboxamida 2"-et¡nil-2-fluoro-N',4-dih¡droxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,V\2 V-terfen¡l]-3'-carboxim¡damida 5'-cloro-3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-3"-fluoro-N\4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboxi mida mida 5',5"-dicloro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ·:2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 3"-cloro-2-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 3"-cloro-2-fluoro-4-hidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1^2\1 erfenil]-3'-carboxamida N,,4-dihidroxi-5'-metil-2,,-vinil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida 3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-metil-[1 ,V 2 -terfenil]-3'-carboximidamida 3"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-metil-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-metil-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboxim id amida 3"-cloro-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-5,-metil-[1 ,1 ':2\ G-terfenil]-3'-carboxim id amida 5"-cloro-N,,4-dihidroxi-2",5'-dimetil-[1 , 1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboximidamida 3,,-cloro-N,,4-dihidroxi-2,,-metil-5,-(tr¡fluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenilJ-S'-carboximidamida 2"-cloro-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-5'-metil-[1 ,1 ':2\ 1 "-terfenil]-3' -carboximidamida N',4-dihidroxi-5'-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida N,,4-dihidroxi-3",5,-dimetil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida 3"-cloro-N',4-d¡h¡droxi-5'-met¡l-[1.r^M'^terfenill-S'-carboximidamida N',4-dihidroxi-3"-metoxi-5'-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida 4,,-fluoro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carbox¡ mida mida 4"-cloro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1.l'^'.r'-terfenil]-3'-carboximidamida N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluoromet¡l)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil] 3'-carboximidamida 4"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carbox¡midamida N',4-dihidroxi-2"-isopropil-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 * : 2 ' , 1 " -terfenil]-3'-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 ' -bife nil]-3 -carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)-t1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida 3"-cloro-4-hidroxi-2"-metil-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboxamida N',4-dihidroxi-2",5"-dimetil-5,-(trifluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1" te rfenil]-3' -carboximidamida 2"-cloro-N',4-dihidroxi-5"-metil-5,-(trifluorometil)-[1 , 1 ' : 2' , 1 terfenil]-3'-carboximidamida 5'-fluoro-N',4-dihidroxi-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-5'-fluoro-N,,4-clihidroxi-2,,-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil] 3'-carbox¡midamida 3",5,-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1' :2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5,,5"-trifluoro-N',4-dihidrox¡-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 3"-cloro-5,,5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-vinil-[1 ,1' ^'.r'-terfenilJ-S'-carboximidamida 5,-cloro-N,l4-dih¡droxi-2",5"-dimet¡l-[1,1,:2,,1"-terfen¡l]-3,-carboximidamida N',4-dihidroxi-2",5"-dimetil-[1 ,1 ':2',1 -terfenil]-3'-carboximidamida 2"-cloro-4-hidroxi-5"-metil-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxamida 3"-cloro-N,,4-dihidroxi-5,,-metil-5,-(trifluorometil)-[1 ,1'?',?"-terfenil]-3'-carboximidamida 2", 5"-d icloro-N', 4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N,,4-d¡h¡droxi-2"-metox¡-[1,1,:2,,1,,-terfen¡l]-3,-carboximidamida 3",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-5,-metil-[1 , 1 ' :2',1 "-terfen il]-3'- carboximidamida 3'*,5"-difluoro-4-hidroxi-5'-metil-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboxamida 3"-cloro-4-hidroxi-5"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxamida 2",5"-dicloro-4-hidroxi-5,-(trifluorometM)-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboxamida 3",5,,-d¡cloro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1.r^'.r'-terfenilI-S'-carboximidamida 3",5"-dicloro-N',4-dihidroxi-5,-metil-[1,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-fluoro-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxim ida mida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-fluoro-4,-hidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida 3",5"-difluoro-N\4-dihidroxi-[1 , 1 ':2', 1 M-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-4-hidroxi-[1 ,1 ':2\1 "-terfenil]-3'-carboxamida 3"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 M-terfenil]-3'-carboximidamida 3"-fluoro-4-hidroxi-2"-metoxi-[1.l'^'.V'-terfenin-S'-carboxamida 2"-etil-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 4"-cloro-2"-fluoro-N',4-dihidroxi-5,-metil-[1.r^W-terfenil]-3'-carboximid amida 4"-cloro-3"-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-metil-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3' -carboximidamida N\4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 2\1 erfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 4"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2M "-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-cloro-4"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximid amida 3"-cloro-N,l4-dih¡drox¡-5 5"-dimet¡l-[1,1,:2,,1"-terfen¡l]-3,-carboximidamida 2",5"-dicloro-N,l4-dihidroxi-5,-metil-[1,1,:2M"-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboxamida N',4-dihidroxi-4",5,-dimetil-[1 ,1 ':2M"-terfenil]-3'-carboximidamida ,,4-d¡h¡drox¡-2,,,4,,,5'-trimet¡l-[1,1,:2,,1,,-terfen¡l]-3,-carboximidamida 4"-fluoro-N',4-dihidroxi-5,-metil-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2",4"-difluoro-N,,4-dihidroxi-5'-metil-[1 , 1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-5'-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfeni!J- 3'-carboxim id amida 5',5"-difluoro-N',4-dih¡droxi-2"-metox¡-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2"-cloro-5,-fluoro-N,,4-dihidroxi-5"-metil-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboxim id amida 2",5,,-dicloro-5'-fluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 4",5,-difluoro-N',4-di idroxi-2"-metoxí-[1 ,1' :2M "-??G?ß???]-3·-carboximidamida 5,-fluoro-N,l4-dihidroxi-2"I5"-dimetil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5"-metil-[1.l'^'.V-terfenil]-3'-carboxim id amida N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5,,-metil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5,,5"-dimetil-[1,1,:2,J1"-terfenil]-3'-carboximidamida 4"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5,-metil-[1 , 1 ·:2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2"-cloro-N 4-dihidroxi-5 5"-dimetil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3,-carboximidamida N',4-dihidroxi-5,-metil-2"-(trifluorometoxi)-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboxim id amida N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-metil-[1 ,1 ':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-metoxi-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2",5,-dimetoxi-[1.r^'.r'-terfenill-S'-carboximidamida 2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-N,,4'-dihidroxi-5-metil-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N\4'-dihidroxi-5-metil-2-(2-metilpiridin-3-il)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-5-metil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisotiazol-4-il)-N',4,-dihidroxi-5-metil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida N',4-dihidroxi-5'-metoxi-[1,1,:2M"-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(3,5-dimetilisotiazol-4-il)-4'-hidroxi-5-metil-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida 5-cloro-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4'-hidroxi-5-metil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida 2-(3,5-dimetilisotiazol-4-il)-N,,4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1 '-bife nil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(3,5-d¡metilisotiazol-4-il)-N',4,-d¡hidrox¡-[1 ,1 '- bifenil]-3-carboxim¡dam¡da 4"-fluoro-N',4-dihidrox¡-2"-met¡l-5'-(tr¡fluoromet¡l)-[1 ,V 2',V-terfenil]-3'-carbox¡midam¡da 2",4"-difluoro-N,,4-d¡hidroxi-5,-(tr¡fluoromet¡l)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carbox¡midamida N,,4'-dihidroxi-2-(4-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxim¡damida 2-(2,5-dimetilpiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifen¡l]-3-carboximidamida 2"-cloro-4"-fluoro-N',4-dih¡droxi-5'-(tr¡fluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxim ida mida 4",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2",5"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,Y:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-[1 , r-bifenil]- 3-carboximidamida 2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(benzofuran-7-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida N',4'-d¡hidroxi-2-( 1-metil-1 H-indol-7-il)-5-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2"-cloro-5"-fluoro-N,>4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2\1"-terfen¡l]-3'-carboximidamida 5"-cloro-2"-fluoro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometM)-[1 ,V:2',V-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(4-fluorobenzofuran-7-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 3"I4"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-2",4"-difluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ':2\ 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-2",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ·:2·, 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-4-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 3",4",5"-trifluoro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-3",4"-difluoro-N',4-dihidroxi-[1 , V :2\ 1 "-terfenil]-3"-carboximidamida 5'-cloro-3",4",5"-trifluoro-N',4-dihidroxi-[1 ,1':2M M-terfenil]-3'-carboximidamida 5-cloro-N,,4'-dihidroxi-2-(4-metilpiridin-3-il)-[1,1,-bifenil]-3-carboximidamida 5',5"-dicloro-2"-fluoro-N,,4-dihidroxi-[1.l'^'.r'-terfenill-S'-carboximidamida 2,,,5'-dicloro-5,,-fluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-cloro-2"-fluoro-N',4-dihidrox¡-5"-metil-[1.r^'.r'-terfenil]- 3'-carboximidamida 5'-cloro-2"-fluoro-N',4-dihidroxi-4"-metil-[1 ,1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-M)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5,-cloro-N',4-dih¡drox¡-2",4"-d¡metox¡-[1.l'^'.r'-terfenin-S'-carboximidamida 5'-cloro-4-hidroxi-2",4"-dimetoxi-[1,1,:2M"-terfenil]-3'-carbonitrito 5-cloro-2-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-4'-hidroxi-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida 5-cloro-2-(2,5-dimetilpiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil] 3-carboximidamida 5-cloro-2-(2,5-dimetilpiridin-3-il)-4,-hidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida 2-(benzo[d][1 ,3] dioxol-4-il)-5-cloro-N',4'-di idroxi-[1 , 1 bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-N',4'-dihidroxi-2-(naftalen-2-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-N',4'-dihidroxi-2-(isoquinolin-6-il)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-N,,4,-dihidroxi-2-(quinoMn-6-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-N,,4'-dihidroxi-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-4'-hidroxi-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida 2-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifen il]-3- carboximidamida 2"-fluoro-N,,4-dihidroxi-5"-metil-5'-(trifluorometil)-[1,1,:2,,1"-terfen¡l]-3'-carbox¡ mida mida 5-cloro-2-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N',4'-dihidroxi-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-N',4'-dihidroxi-2-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(ciclopent-1-en-1-il)-N,,4'-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboximidamida 5-cloro-2-(ciclopent-1 -en-1 - il)-4'-hidroxi-[1 ,1 '-bifen il]-3-carboxamida 2-(ciclopent-1 -en-1 -il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(ciclopent-1 -en-1 -il)-4'-hidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida 5,-bromo-5"-fluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 ,V 2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-bromo-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximid amida 5,-bromo-3"-fluoro-N'>4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-N',4-dihidroxi-2",5"-dimetil-[1 ,1':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-N,,4-dihidroxi-5"-metoxi-2,,-metil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-N,,4-dihidroxi-2,,-metoxi-[1 ,1 '^M "-terfen¡l]-3'-carboximidamida 5,-bromo-4"-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-2"-vinil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2,5"-difluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-2"-vinil-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5"-cloro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-2,,-vinil-[1 tV 2 V-terfenil]-3'-carboximidamida 2"-etinil-5"-fluoro-N',4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 4-hidroxi-2"-metoxi-5"-metil-5'-(trifluorometil)-[1 ,V:2 V-terfenil]-3'-carboxamida 5'-bromo-5"-cloro-N,,4-dihidroxi-2"-metil-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-3",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-[1,1':2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-3"-cloro-5"-fluoro-N'l4-dihidroxi-[1I1,:2,l1"-terfenil]- 3'-carboximidamida 5'-bromo-2"-cloro-5"-fluoro-N\4-dihidroxi-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil] 3'-carboxim id amida 5,-bromo-4,,-cloro-N',4-d¡hidrox¡-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5'-bromo-2",5"-dicloro-N',4-dihidroxi-[1.r^W'-terfenin-S'-carboximidamida 5'-bromo-2"-cloro-N',4-dihidroxi-5"-metil-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 5-bromo-2-(3,5-dimetiMsoxazol-4-il)-N',4'-dihidroxi-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxi mida mida 3-cloro-5-fluoro-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 ,V:2',V-terfenil]-3'-carboxamida 3,5'-dicloro-3",5,5"-trifluoro-N,,4-dihidroxi-[1 , 1 ' : 2 ' , 1 " -terfenil]-3'-carboximidamida 3'-cloro-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5'-fluoro-N,,4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboximidamida 3-cloro-3",5,5"-trifluoro-N,,4-dihidroxi-5,-(trifluorometil)-[1 ,1 ':2',1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 3-cloro-5,5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfenil]-3'- carboximidamida 3-cloro-5-fluoro-N',4-dihidroxi-2"-metoxi-5'-(trifluorometil)- [1.-r^'.r-terfenill-S'- carboximidamida 5,-cloro-3",5,,-difluoro-N,-hidroxi-4-metoxi-3-metil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboximidamida 5,-cloro-3",5"-difluoro-N,,4-d¡hidroxi-3-metil-[1I1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboxim¡damida 5-cloro-2-(3,5-d¡metilis oxazol-4-il)-N',4'-dih¡droxi-3'-metil-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 5'-cloro-N',4-dih¡droxi-2",3-dimet¡l-[1 ,1 ':2',1 "-terfen¡l]-3'-carboximidamida 5,-cloro-5,,-fluoro-N',4-d¡h¡droxi-2"-metox¡-3-metil-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'-carboxim¡damida 5'-cloro-5"-fluoro-4-hidroxi-2"-metox¡-3-metil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxam¡da 5'-cloro-3",5"-difluoro-N',4-dihidrox¡-3-isopropil-[1 ,1':2',1"-terfenil]-3'-carboximidamida 2,-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-3'-(1 H-1 ,2 ,3-triazol-4-M)-5'-(trifluorometil)-[1 ,1'-b¡fenil]-4-ol N',4-dih¡drox¡-5'-(tr¡fluorometoxi)-[1 , 1 ':2', 1 "-terfen¡l]-3'-carboximidamida 3",5"-difluoro-N,,4-d¡h¡drox¡-5'-(trifluorometoxi)-[1 ,V:2',V-terfenil]-3'-carbox¡midamida 5"-cloro-N',4-dihidroxi-2"-metox¡-5'-(trifluorometoxi)-[1 ,1':2\1"-terfen¡l]-3'-carboxim¡damida 4-hidrox¡-5'-(trifluorometoxi)-[1 ,1 'rZ', 1"-terfenil]-3'- carboxamida 3",5"-difluoro-4-hidroxi-5'-(trifluorometoxi)-[1 ,?^',?"-terfenil]-3'-carboxamida N',4-dihidroxi-5'-isopropil-[1 , 1 ':2',1 "-?ßG?ß??]-3·-carboximidamida 3",5,,-difluoro-N,I4-dihidroxi-5'-isopropil-[1,1,:2,,1M-terfenil]-3'-carboxi mida mida 5,,-cloro-N,,4-dihidroxi-5,-isopropil-2"-metoxi-[1 ,1':2\1"-terfenil]-3'-carboxim ida mida 4-amino-5'-isopropil-[1,1':2',1"-terfenil]-3'-carboxamida 3",5,,-difluoro-4-hidroxi-5,-isopropil-[1, :2\1"-terfenil]-3'-carboxamida 2-(3-cianofuran-2-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboximidamida 2-(4-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3- carboximidamida 2"-ciano-N',4-dihidroxi-5'-(trifluorometil)-[1 , 1 ' :2' , 1 "-terfenil]-3'-carboximidamida 2-(3-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-N',4'-dihidroxi-5-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-3- carboximidamida 2'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3'-(hidroximetil)-5'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-ol 5'-ciano-3",5"-difluoro-N,,4-dihidroxi-[1,1,:2,,1"-terfenil]-3'- carboximidamida N',4'-dihidroxi-2-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboximidamida 4-cloro-3',5'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-M)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida 6-(1 H-benzo[d]imidazol-5-M)-4-cloro-3',5'-difluoro-N,-hidroxi-[1,1 '-bife nil]-2-carboximidamida 4-cloro-3',5,-difluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida 4-cloro-3',5'-difluoro-6-(1 H-indol-5-il)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboxamida 4-cloro-3\5'-difluoro-6-(1 H-indazol-5-il)-[1 ,1'-bifenil]-2-carboxamida 6-(1 H-benzo[d]imidazol-5-M)-4-cloro-3\5'-difluoro-[1 ,1'-bifenil]-2-carboxamida S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-n H-indol-5-il)-4-metil-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida 3,,5'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1H-indol-6-il)-4-metil-[1 ,1'-bifenil]-2-carboximidamida S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-íl H-indazol-5-M)-4-metil-[1 ,1'-bifenil]-2-carboximidamida S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-íl H-¡ndazol-5-¡l)-4-propil-[1 ,1'-bifenil]-2-carboxim¡damida 3',5'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indol-5-il)-4-prop¡l-[1 ,1 '-bifenil]-2-carboxim¡damida 3',5'-difluoro-N'-hidrox¡-6-(1 H-indazol-5-il)-4-(trifluoromet¡l)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida 3,,5'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1H-indol-6-il)-4-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-2-carboximidam¡da S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-O H-indazol-6-il)-4-(trifluorometil)-[1,1 '-b¡fenil]-2-carbox¡midamida S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-íl H-indol-5-il)-4-(trifluorometil)-[1,1 '-b¡fen¡l]-2-carbox¡midamida 3\5'-difluoro-6-(1 H-indol-5-il)-4-(trifluoromet¡l)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboxamida S'.S'-difluoro-N'-hidroxi-e-íl H-¡ndazol-6-M)-4-propil-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-M)-2'-metoxi-5'-metil-4-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida S'-cloro-N'-hidroxi-e-O H-mdol-5-il)-2'-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)-[1 , 1 '-bife nil]-2-carboxim ¡da mida 5'-cloro-N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-2'-metox¡-4-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida 2\5'-difluoro-N'-hidrox¡-6-(1 H-indazol-5-il)-4-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-2-carboximidamida 3',5'-difluoro-6-(6-fluoro-1H-indol-5-il)-N'-hidroxi-4-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-2- carboximidamida N,-hidroxi-3-(1H-indazol-5-il)-2-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)bencimidamida 2-(benzo[d][1 ,3]dioxol-4-il)-N'-hidroxi-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)bencimidamida 4'-fluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-2'-metoxi-4-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-2- carboximidamida N'-hidroxi-6-(1H-indazol-5-il)-3'-metil-4-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-2-carboximidamida S'^'.S'-trifluoro-N'-hidroxi-e-íl H-indazol-5-il)-4-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifen¡l]-2-carboxim ida mida 3',4'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-4-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-2-carboximid amida N'-hidroxi-3-(1 H-indazol-5-il)-2-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)bencimidamida 2-(ciclopent-1 -en-1 -il)-N'-hidroxi-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)benci mida mida 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N'-hidrox¡-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)bencimidamida 2',4'-difluoro-N'-hidroxi-6-(1 H-indazol-5-il)-4-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboximidamida o un éster, una amida, un carbamato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye una sal de tal éster, amida o carbamato.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 junto con otro agente terapéutico, para la administración simultánea, secuencial o separada.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o la composición de acuerdo con la reivindicación 18, para el uso como medicamento.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o la composición de acuerdo con la reivindicación 18, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una condición asociada con una enfermedad o de un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una condición asociada con una enfermedad o con un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno.
22. Un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno en un mamífero, que comprende administrar al mamífero la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma etiquetada como un agente de diagnóstico para la diagnosis de las condiciones asociadas con una enfermedad o un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una forma etiquetada de un compuesto tal como un compuesto de referencia en un método para identificar los ligandos para el receptor de estrógeno.
25. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, un uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 23, o un método de acuerdo con la reivindicación 22, donde la condición asociada con una enfermedad o un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno se selecciona de disminución de la masa ósea, fracturas ósea, osteoporosis, degeneración cartilaginosa, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos, niveles aumentados de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, disminución del funcionamiento cognoscitivo, disminución cognoscitiva moderada relacionada a la edad, trastornos degenerativos cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, ansiedad, depresión, depresión perimenopausal, depresión posparto, síndrome premenstrual, depresión maníaca, demencia, comportamiento obsesivo, déficit de atención trastorno, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos del sueño, irritabilidad, impulsividad, manejo de la ira, alteraciones del oído, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis de lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, inflamación, IBD, IBS, disfunción sexual, hipertensión, degeneración retiniana, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de próstata, forma de cáncer de las vías biliares denominada colangiocarcinoma, hiperplasia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, vejiga activa, cistitis intersticial, síntomas dolorosos de la vejiga, atrofia vaginal, cicatrización, dolor crónico, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático, cáncer ovárico, melanoma, linfoma, ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva, mesotelioma, cáncer de la vesícula biliar y colangiocarcinoma extrahepático.
26. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, un uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 23, o un método de acuerdo con la reivindicación 22, donde la condición asociada con una enfermedad o un trastorno asociado con la actividad del receptor de estrógeno se selecciona de disminución de la masa ósea, fracturas ósea, osteoporosis, degeneración cartilaginosa, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos, niveles aumentados de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia, ansiedad, depresión, depresión perimenopausal, depresión posparto, síndrome premenstrual, depresión maníaca, demencia, comportamiento obsesivo, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos del sueño, irritabilidad, impulsividad, manejo de la ira, alteraciones del oído, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, inflamación, IBD, IBS, disfunción sexual, hipertensión, degeneración retiniana, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer del útero, cáncer de próstata, forma de cáncer de las vías biliares denominada colangiocarcinoma, hiperplasia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, vejiga activa, cistitis intersticial, síntomas dolorosos de la vejiga, atrofia vaginal, cicatrización, dolor crónico, septicemia, dolor inflamatorio y neuropático, cáncer ovárico, melanoma, linfoma, ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva, mesotelioma, cáncer de la vesícula biliar y colangiocarcinoma extrahepático.
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