RU2620375C2 - Лиганды рецепторов эстрогена - Google Patents

Лиганды рецепторов эстрогена Download PDF

Info

Publication number
RU2620375C2
RU2620375C2 RU2014108153A RU2014108153A RU2620375C2 RU 2620375 C2 RU2620375 C2 RU 2620375C2 RU 2014108153 A RU2014108153 A RU 2014108153A RU 2014108153 A RU2014108153 A RU 2014108153A RU 2620375 C2 RU2620375 C2 RU 2620375C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboximidamide
dihydroxy
terphenyl
biphenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RU2014108153A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014108153A (ru
RU2620375C9 (ru
Inventor
Айпин ЧЭН
Нерай ГАРГ
Ларс КРЮГЕР
Йоаким ЛЁФСТЕДТ
Эва КОХ
Конрад КЁХЛЕР
Ларс ХАГБЕРГ
Даниель НЁТЕБЕРГ
Original Assignee
Каро Био Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Каро Био Аб filed Critical Каро Био Аб
Publication of RU2014108153A publication Critical patent/RU2014108153A/ru
Publication of RU2620375C2 publication Critical patent/RU2620375C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2620375C9 publication Critical patent/RU2620375C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/0412—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K51/0419—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/0429—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K51/0431—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов и которые преимущественно селективны в отношении β-изоформы эстрогеновых рецепторов, к способам получения таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний, связанных с эстрогеновым рецептором, таких как депрессивные расстройства, тревожные расстройства, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, остеопороз, повышенный уровень триглицеридов в крови, атеросклероз, эндометриоз, недержание мочи, аутоиммунные заболевания и рак легких, толстой кишки, молочной железы, матки и предстательной железы.
Уровень техники
Эстрогеновый рецептор (ЭР) - это лиганд-активируемый фактор транскрипции млекопитающих, вовлеченный в регуляцию экспрессии генов по типу положительной и отрицательной обратной связи. Естественным гормоном эстрогенового рецептора является β-17-эстрадиол (Е2) и близкородственные метаболиты. Связывание эстрадиола с эстрогеновым рецептором приводит к димеризации рецептора, а димер, в свою очередь, связывается с эстрогеновыми ответными элементами («ERE») в ДНК. Комплекс ЭР/ДНК рекрутирует другие факторы транскрипции, ответственные за транскрипцию ДНК ниже по потоку от ERE к мРНК, которая в конечном итоге транслируется в белок. Кроме того, взаимодействие ЭР с ДНК может быть косвенным и происходить посредством других транскрипционных факторов, в первую очередь фруктоолигосахаридов и jun-киназы. Поскольку экспрессия большого числа генов регулируется эстрогеновым рецептором, а эстрогеновый рецептор экспрессируется во многих типах клеток, модуляция эстрогенового рецептора посредством связывания естественных гормонов или синтетических ЭР-лигандов может обладать сильным эффектом на физиологию и патофизиологию организма.
Исторически считалось, что существует только один эстрогеновый рецептор. Однако, был выявлен второй подвид рецептора (ЭР-β). Хотя и «классический» ЭР-α и недавно открытый ЭР-β широко распространены в различных тканях, они все же показывают заметно разное распространение по типам клеток и тканей. Потому синтетические лиганды, селективные в отношении ЭР-α или ЭР-β, могут сохранять полезное воздействие эстрогена, снижая риск нежелательных побочных эффектов.
Эстрогены критически важны для сексуального развития женщин. Кроме того, эстрогены играют важную роль в поддержании плотности костной ткани, регуляции уровня липидов в крови, и, вероятно, оказывают нейропротекторное действие. Следовательно, сокращение выработки эстрогена в период после менопаузы у женщины связано с рядом заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, депрессия и когнитивные расстройства. И наоборот, некоторые виды пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы и матки и эндометриоз стимулируются эстрогенами, и поэтому в профилактике и лечении этих видов заболеваний применяются антиэстрогены (т.е. антагонисты эстрогенов).
Была также продемонстрирована эффективность естественного эстрогена, 17β-эстрадиола, в лечении различных форм депрессивных расстройств, было высказано предположение о том, что действие эстрогена как антидепрессанта может быть опосредовано через регуляцию активности триптофана гидроксилазы и последующий синтез серотонина (См., например, Lu Ν. Ζ., Shlaes Т.A., Cundlah С., Dziennis S.Ε., Lyle R.Ε., Bethea С.L., Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein и serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs («Действие овариальных стероидов на белок триптофана гидроксилазы и серотонин по сравнению с локализацией овариальных стероидных рецепторов в среднем мозге морских свинок»), издание «Endocrine» 11: 257-267, 1999). Плейотропная природа естественного эстрогена препятствует его широкому, более длительному использованию в связи с повышенным риском развития пролиферативных эффектов в тканях молочной железы, матки и яичников. Выявление эстрогенового рецептора, ЭР-β, предоставило средство, с помощью которого можно определить большее количество селективных агентов эстрогена, которые имеют нужное антидепрессантное действие в отсутствие пролиферативных эффектов, которые опосредуются ЭР-α. Таким образом, было доказано, что обладающие ЭРβ-селективностью лечебные средства потенциально эффективны в лечении депрессии.
В данном случае необходимы соединения, которые могут обеспечивать ту же положительную реакцию, что и эстроген-заместительная терапия, но без ее негативных побочных эффектов. Также необходимы эстроген-подобные соединения, которые оказывают селективное воздействие на различные ткани организма.
Синтез ряда полизамещенных бифенильных соединений и их связывающая способность в отношении рекомбинантного эстрогенового альфа-рецептора человека раскрыты в работе Д. Лесюиссе и соавт. (D. Lesuisse et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1709-1712). Ряд производных соединений 4-гидрокси-бифенил-карбальдегидного оксима и их связывающая способность в отношении подтипов эстрогенового рецептора (ЭР) ЭР-α и ЭР-β описаны в работе С. Янга и соавт. (С. Yang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570 и в WO 2004/099122).
Дополнительные производные соединения арил-карбальдегидного оксима и их использование в качестве эстрогеновых препаратов описано в WO 2004/103941. Некоторые бифенильные соединения и их применение в терапии рассеянного склероза раскрыты в WO 2006/105442.
Соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды эстрогеновых рецепторов, и в качестве таковых могут применяться при лечении и профилактике ряда заболеваний, связанных с функционированием эстрогена.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение представляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые эфир, амид, карбамат или соль, в том числе соль такого эфира, амида или карбамата,
где
R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила, необязательно замещенного С3-8циклоалкила, необязательно замещенного С5-6циклоалкенила, необязательно замещенного фенил-С2-4алкенила, С2-8алкенила, галоген-С2-8алкенила, дигалоген-С2-8алкенила, тригалоген-С2-8алкенила и С3-8циклоалкил-С2-4алкенила. При замещении указанной гетероциклильной, фенильной или нафтильной группы или части группы она замещается от одного до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С1-4алкила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-C1-6алкила, а при замещении указанной группы С3-8циклоалкила или С5-6циклоалкенила она замещается 1, 2 или 3 замещающими группами, каждая из которых выбрана из С1-5алкила, С1-5алкенила, С1-5алкинила, C1-5алкила с замещением до 3 атомов галогена, -СО-С1-5алкила и галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из -C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, циано, -СНО, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(O-C1-4алкила)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)CO2H, -CO2H, -СН2-CO2H, -СН(ОН)CO2H, -CH2NH-CONH2, С1-6алкил-NH2, С1-6алкил-ОН, -CH2SO3H, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), N(RB)2, N(OH)2, NHSO2RD, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, SO2N(RE)2, SO3H, циан-С1-6алкила, а также необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота, причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, - С(O)С1-4алкила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-4алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклил-С1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила;
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С1-4алкила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила;
R7 - представляет собой ORA;
или R6 и R7 могут вместе с атомами, с которыми они соединены, формировать 5-, 6- или 7-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем указанная 5-, 6- или 7-членную циклическая группа необязательно замещена одной и более группами, выбранными из ORA, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила; и
каждый RA, каждый RB, каждый RC, каждый RD и каждый RE независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила, каждый необязательно замещенный 1-3 атомами галогена.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению являются лигандами эстрогенового рецептора. Соответственно, соединения находят применение при лечении и профилактике состояний, ассоциированных с активностью эстрогеновых рецепторов.
Осуществление изобретения
Соединения по изобретению могут содержать хиральные (ассиметричные) центры, или молекула в целом может быть хиральной. Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по изобретению содержат оксимовую группу, которая может быть представлена в виде (Е) или (Ζ) изомера оксима. Отдельные (Е) или (Ζ) изомеры оксима и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения. Во всей спецификации, где оксимовая структура показана соединением с волнообразными линиями, это означает, что имеется один изомер, но стереохимия неизвестна, либо что присутствует смесь обоих изомеров.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов. Понятие «лиганд эстрогенового рецептора» в настоящем документе применяется для обозначения любого фрагмента, который связывается с эстрогеновым рецептором. Лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист. Лиганд может быть ЭΡβ-селективным или показывать смешанное действие ЭР-α и ЭР-β. Например, лиганд может действовать как агонист или частичный агонист ЭР-β и как антагонист или частичный антагонист ЭР-α. Соединения по настоящему изобретению преимущественно являются лигандами эстрогенового рецептора, которые проявляют селективный агонизм к ЭР-β.
В одном варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(А)», R1 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклил, причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -C(O)C1-4алкила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила.
В другом варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(B)», R1 представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу, причем при замещении указанной фенильной или нафтильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, - С(O)С1-4алкила, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. В рамках варианта R1(B), R1 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
В другом варианте осуществлении изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(C)», R1 представляет собой необязательно замещенную С3-8циклоалкильную или необязательно замещенную С5-6циклоалкенильную группу, причем при замещении указанной С3-8циклоалкильной или С5-6циклоалкенильной группы она замещается 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых выбран из С1-5алкила, С1-5алкенила, С1-5алкинила, С1-5алкила, замещенных максимум 3 атомами галогена, -СО-С1-5алкила и галогена.
В другом варианте осуществлении изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(D)», R1 представляет собой необязательно замещенный фенил-С2-4алкенил, С2-8алкенил, галоген-С2-8алкенил, дигалоген-С2-8алкенил, тригалоген-С2-8алкенил или С3-8циклоалкил-С2-4алкенил, причем при замещении указанной фенильной части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С1-4алкила, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила.
Когда R1 представляет собой группу С2-8алкенила, галоген-С2-8алкенила, дигалоген-С2-8алкенила или тригалоген-С2-8алкенила, это может быть, например, группа С2-6алкенила, галоген-С2-6алкенила, дигалоген-С2-6алкенила или тригалоген-С2-6алкенила. Когда R1 представляет собой С3-8циклоалкильную группу, это может быть, например, С3-6циклоалкильная группа. Когда R1 представляет собой С3-8циклоалкил-С1-4алкенильную группу, это может быть, например, С3-6циклоалкил-С1-4алкенильная группа. Когда R1 представляет собой С5-6циклоалкильную группу, это может быть, например, циклопентенильная группа.
Когда R1 представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть насыщенной и ненасыщенной и содержать один и более атомов О, N и/или S. Подходящие гетероциклильные группы включают в себя фурил, тиенил, пироллил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидин, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридил, морфолинил, бензофурил, хинолинил, диоксазолил, бензимидазолил и пиперидил. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения гетероциклильная группа является 6-членной, или в частном случае -5-членной; она может быть ненасыщенной, в частности представлять собой соединение ароматического ряда, или насыщенной. Фурил, пироллил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и пиридил являются предпочтительными гетероциклильными группами, при этом изоксазолил, изотиазолил, пиридил и пирролидинил являются наиболее предпочтительными. В другом варианте осуществлении изобретения гетероциклильная группа может быть 9- или 10-членной, например, это может быть группа бензофурила, диоксазолила или бензимидазолила. Гетероциклильная группа R1 может включать в себя 1-5, например, 1-3, в частности 1 или 2 заместителя. Предпочтительные заместители выбраны из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -C(O)C1-4алкила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Более предпочтительно заместители выбирают из галогенного и цианистого элементов, С1-4алкила (в частности, метила или этила), тригалоген-С1-4алкила (в частности, трифторметила), -С(O)С1-4алкила и ORA, где RA предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу. Еще более предпочтительно заместители выбирают из галогена, цианогруппы, С1-4алкила (в частности, метила или этила) и тригалоген-С1-4алкила (в частности, трифторметила). В частности, предпочтительно заместители выбирают из галогена, цианогруппц и С1-4алкила (в частности, метила или этила), в частности, галогена и С1-4алкила (в частности, метила или этила). В одном из предпочтительных вариантов осуществлений изобретения R1 представляет собой изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, необязательно замещенный максимум 3, например, 1 или 2, заместителями, независимо выбранными из атомов галогена и метиловой и этиловой групп. В другом варианте осуществлении изобретения R1 - это 5-членная ароматическая гетероциклильная группа, замещенная двумя метиловыми группами. Когда указанная группа содержит только один циклический гетероатом, может присутствовать дополнительный заместитель, например, атом галогена.
Фенильная, нафтильная или фенил-С2-4алкенильная группа R1 может включать в себя 1-5, например, 1-3, в частности 1 или 2, заместителя. Предпочтительными заместителями для фенильной, нафтильной или фенил-С2-4алкенильной группы R1 являются указанные выше для гетероциклильной группы R1 соединения.
Более предпочтительно, заместители для фенильной, нафтильной или фенил-С2-4алкенильной группы R1 выбраны из ORA, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Наиболее предпочтительно, заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), С1-4алкила (в частности, метила или этила), С2-4алкенила (в частности, винила), С2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-C1-4алкила (в частности, трифторметила) и ORA, где RA предпочтительно является атомом водорода, С1-4алкильной группой или тригалоген-С1-4алкильной группой. Еще более предпочтительно, заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), С1-4алкила (в частности, метила или этила), С2-4алкенила (в частности, винила), С2-4алкинила (в частности, этинила), трифторметила и ORA, где RA представляет собой водород, метил, этил или трифторметил. Особенно предпочтительно заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), метила, метокси- и трифторметила.
Предпочтительно R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила, необязательно замещенного С5-6циклоалкенила, необязательно замещенного фенил-С2-4алкенила, С2-8алкенила, С2галоген-С2-8алкенила, дигалоген-С2-8алкенила, тригалоген-С2-8алкенила и С3-8Циклоалкил-С2-4алкенила, причем при замещении указанных гетероциклильной, фенильной или нафтильной групп или части групп она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила, а при замещении указанной С5-6циклоалкенильной группы она замещается 1 или 2 заместителями, которые выбраны из атомов галогена и метиловых групп (далее по тексту обозначен как «вариант R1(E)»). Более предпочтительно R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С2-4алкенила, циклопентенила, С2-8алкенила и С3-8циклоалкил-С2-4алкенила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Еще более предпочтительно R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С2-4алкенила, циклопентенила и С2-6алкенила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, С1-4алкила и тригалоген-С1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R1(F)»).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(G)»), R1 представляет собой необязательно замещенную 5-10-членную гетероциклильную группу (например, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, например, группа пиридила, пирролидинила, изоксазолила, изотиазолила, пироллила, тиенила или фурила, в частности, изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, либо необязательно замещенный 9- или 10-членный гетероциклил, такой как группа бензолфурила, диоксазолила или бензимидазолила), причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила и тригалоген-С1-4алкила, где каждый RA представляет собой водород или С1-4алкил. В таком варианте осуществления изобретения R1 может, например, представлять собой 5-членную ароматическую гетероциклильную группу (например, группу изоксазолила, изотиазолила, пироллила, тиенила или фурила), которая замещена двумя метиловыми группами. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, необязательно замещенный максимум 3, например, 1 или 2, заместителями, которые независимо выбраны из атомов галогена и метиловой и этиловой групп (далее по тексту обозначенном «вариант R1(Н)»). В качестве альтернативного варианта осуществления изобретения R1 может представлять собой 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметилизотиазол-4-ил, 2-фтор-3,5-диметил-фур-4-ил, 3,5-диметил-фур-4-ил или 3,5-диметил-тиофен-4-ил.
В качестве альтернативного предпочтительного варианта осуществления изобретения R1 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкил, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. В данном варианте осуществления изобретения более предпочтительно R1 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С1-4алкила (в частности, метила или этила), С2-4алкенила (в частности, винила), С2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-С1-4алкила (в частности, трифторметила) и ORA, где RA предпочтительно представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или тригалоген-С1-4алкильную группу. Более предпочтительно R1 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С1-4алкила (в частности, метила или этила), С2-4алкенила (в частности, винила) С2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-С1-4алкила (в частности, трифторметила) и ORA, где RA предпочтительно представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или тригалоген-С1-4алкильную группу (далее по тексту обозначен как «вариант R1(I)»).
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R1(J)», R1 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С1-4алкила (в частности, метила или этила), С2-4алкенила (в частности, винила), С2-4алкинила (в частности, этинила), трифторметила и ORA, где RA представляет собой водород, метил, этил или трифторметил.
В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой необязательно замещенную нафтильную группу, в которой необязательные и предпочтительные заместители, представлены выше для необязательно замещенной фенильной группы (далее по тексту обозначен как «вариант R1(K)»).
В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой необязательно замещенную фенил-С2-4алкенильную группу, в которой необязательные и предпочтительные заместители представлены выше для необязательно замещенной фенильной группы (далее по тексту обозначен как «вариант R1(L)»).
В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой группу С2-8алкенила, галоген-С2-8алкенила, дигалоген-С2-8алкенила, тригалоген-С2-8алкенила или С3-8циклоалкил-С2-4алкенила (далее по тексту обозначен как «вариант R1(М)»).
В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой циклопентенильную группу (далее по тексту обозначенном «вариант R1(N)»).
В одном из вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R2(А)», R2 выбран из группы, состоящей из - C(NH2)=N-OH, - C(O)N(RC)2, цианогруппы, -СНО, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H)=N-OH, -С(O-С1-4алкила)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -C(O)-C(O)-NH2, -CH2NH-CONH2, С1-6алкил-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), N(OH)2, -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, циано-С1-6алкила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота; при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждую из которых независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила, галоген-С1-4алкила, дигалоген-С1-4алкила и тригалоген-С1-4алкила. Более предпочтительно R2 представляет собой -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH2, цианогруппу, -СНО, -CH=N-OH, С1-6алкил-NH2 или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 атома азота (далее по тексту обозначен как «вариант R2(В)»). Еще более предпочтительно R2 представляет собой C(NH2)=N-OH, -C(O)NH2, цианистый элемент, -CH=N-OH или необязательно замещенный пятичленный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, такие как необязательно замещенная группа пироллила или пиразолила, в частности, незамещенный пиразолил (далее по тексту обозначенном «вариант R2(С)». В наиболее предпочтительном варианте R2 представляет собой -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH2, -CH=N-OH или цианогруппу (далее по тексту обозначено как «вариант R2(D)».
Указанные выше предпочтительные варианты составов R2, в частности, варианты R2A, R2B, R2C и R2D, могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, например, с одним из вариантов R1A-R1N, и, в частности, с любым из вариантов R1A, R1B, R1C и R1D, описанным для R1 выше.
В одном из вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R3(A)», R3 предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенил-С1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила и тригалоген-C1-4алкила. В данном варианте более предпочтительно R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, фенила и фенил-С1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R3(В)». В данном варианте R3 наиболее предпочтительно представляет собой водород, галоген (в частности, хлор или бром), С1-6алкил, С2-6алкенил, тригалоген-С1-4алкил (в частности, трифторметил), фенил или фенил-С1-2алкил (далее по тексту обозначен как «вариант R3(С)». Например, R3 может представлять собой водород, хлор, бром, С1-4алкил, С2-4алкенил, трифторметил, фенил или фенил-С1-2алкил; в частности, водород, хлор, бром, С1-4алкил, С2-4алкенил или трифторметил (далее по тексту обозначен как «вариант R3(D)»).
В качестве альтернативного варианта осуществления изобретения R3 выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-4алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклил-С1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. В данном варианте R3 предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенил-С1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила и тригалоген-С1-4алкила. В данном варианте R3 более предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, фенила и фенил-С1-4алкила. Наиболее предпочтительно R3 представляет собой галоген (в частности, хлор или бром), цианогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, тригалоген-С1-4алкил (в частности, трифторметил), фенил или фенил-С1-2алкил. Например, R3 может представлять собой хлор, бром, цианогруппу, С1-4алкил, С2-4алкенил, трифторметил, фенил или фенил-С1-2алкил; в частности, хлор, бром, С1-4алкил, С2-4алкенил или трифторметил.
Указанные выше предпочтительные варианты R3, в частности, варианты R3A, R3B, R3C и R3D, могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R1 и/или R2.
Предпочтительным образом R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R4(A)»). Более предпочтительно R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1-4алкила и тригалоген-С1-4алкила (в частности, трифторметила) (далее по тексту обозначен как «вариант R4(B)»). Наиболее предпочтительно R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R4(C)»).
Указанные выше предпочтительные варианты R4, в частности, варианты R4A, R4B и R4C могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R1 и/или R2 и/или R3.
В одном из вариантов осуществления изобретения, когда R3 представляет собой водород, R4 выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила.
Предпочтительно R7 представляет собой ORA, где RA представляет собой водород или С1-4алкил, например, этил или метил (далее по тексту обозначен как «вариант R7(А)»). Наиболее предпочтительно R7 представляет собой ОН (далее по тексту обозначен как «вариант R7(В)»). В вариантах R7(A) и R7(B), каждый из R5, R6, R8 и R9 предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6-алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Наиболее предпочтительно каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, N(RB)2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Еще более предпочтительно каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ОН, ΝΗ2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила, например, метила, галоген-С1-4алкила, например, хлор- или фторметила, дигалоген-С1-4алкила, например, дихлор- или дифторметила, и тригалоген-С1-4алкила, например, трихлор- или трифторметила. Еще более предпочтительно каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, например, метила или этила, и тригалоген-С1-4алкила, например, трихлор- или трифторметила. В одном из вариантов осуществления изобретения каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо представляет собой метил, трифторметил или, в частности, водород или галоген, например, фтор. И еще более предпочтительно каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из водорода и галогена. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретений каждый из R5, R6, R8 и R9 представляет собой водород. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 и R6 представляют собой фтор, а остальные R5, R6, R8 и R9 представляют собой водород. Указанные выше предпочтительные варианты R6 и R5, R6, R8 и R9 могут сосуществовать вместе с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R1 и/или R2 R3 и/или R4.
В другом аспекте изобретения (далее по тексту обозначен как «вариант R6/7(A)») R6 и R7 вместе с атомами, с которыми они соединены, предпочтительно формируют 5-, 6- или 7-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; указанная 5-, 6- или 7-членная циклическая группа необязательно замещена одной и более группами, выбранными из ORA, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Более предпочтительно R6 и R7 вместе с атомами, в которыми они соединены, формируют 5-, 6- или 7-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О и Ν; указанная 5-, 6- или 7-членная циклическая группа необязательно замещена одной и более группами, выбранными из ОН, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила, галоген-С1-4алкила, дигалоген-С1-4алкила и тригалоген-С1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R6/7(В)»). Наиболее предпочтительным вариантом является вариант, когда R6 и R7 вместе с атомами, в которыми они соединены, предпочтительно формируют 5-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из О и N; указанная 5-членная циклическая группа необязательно замещена одной и более группами, выбранными из ОН, цианогруппы, метила и трифторметила (далее по тексту обозначен как «вариант R6/7(С)»). В данном аспекте предпочтительно каждый из R5, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, N(RB)2, галогенных, цианистых и азотных элементов, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, дигалоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила. Еще более предпочтительно каждый из R5, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ОН, NH2, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-4алкила, например, метила, галоген-С1-4алкила, например, хлор- или фторметила, дигалоген-С1-4алкила, например, дихлор- или дифторметила, и тригалоген-С1-4алкила, например, трихлор- или трифторметила. Наиболее предпочтительным является вариант, когда каждый из R5, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и трифторметила, в частности, водорода и галогена (далее по тексту обозначен как «вариант R6/7(D)»).
Указанные выше предпочтительные варианты R6/7 и R5, R8 и R9 могут сосуществовать вместе с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R1 и/или R2, R3 и/или R4.
Каждый из RA предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С3-6циклоалкила. Более предпочтительно каждый RA предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила и С3-6циклоалкила. Наиболее предпочтительным является вариант, когда каждый RA независимо представляет собой водород или С1-4алкил, а еще более предпочтительно - водород, метил или этил, в частности, водород или метил.
Каждый RB предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения RB является С1-4алкилом. В другом варианте осуществления изобретения каждый RB предпочтительно независимо выбран из водорода или С1-4алкила, более предпочтительно - из водорода и С1-3алкила, в частности, метила или этила. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения каждый RB - это водород.
Каждый RC предпочтительно независимо выбран из водорода и С1-4алкила, в частности, метила.
Каждый RD предпочтительно независимо выбран из водорода и С1-4алкила, в частности, метила.
Каждый RE предпочтительно независимо выбран из водорода и С1-4алкила, в частности, метила.
В частности, предпочтительные подгруппы соединений это такие подгруппы, где R1 является одним из R1A, R1B, R1C и R1D, вместе с одним из R2A, R2B, R2C и R2D, в частности, R2D, и одним из R6A и R7B, в частности, R7B. Таким образом, предпочтительные подгруппы соединений - это такие подгруппы, где R1 является одним из R1A, R1B, R1C и R1D, вместе с R2D и R7B.
Соединения формулы (I) включают в себя, но без ограничения этим, соединения, конкретно описанные в Примерах в данном документе, в том числе фармацевтически приемлемые эфиры, амиды, карбаматы или их соли, включая соли таких эфиров, амидов или карбаматов.
Для приведенных в Примерах соединений названия образованы в соответствии с номенклатурой ИЮПАК, разработанной компанией ACD Labs, версия 8.0, версия 8.05 и/или с использованием ISIS DRAW Autonom 2000 и/или ChemBioDraw Ultra, версия 12.02.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы (I), соединения могут формировать эфиры, амиды, карбаматы и/или соли. Соли соединений формулы (I), которые подходят для использования в медицине, это такие соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли с фармацевтически неприемлемыми противоионами находятся в пределах объема настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, а также физиологически функциональных производных. Понятие «физиологически функциональное производное» означает химическое производное вещество соединения формулы (I), обладающее той же физиологической функцией, что и свободное соединение формулы (I), например, будучи перерабатываемым организмом в такое свободное соединение. Примерами физиологически функциональных производных являются эфиры, амиды и карбаматы.
Приемлемыми солями в соответствии с изобретением являются соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами и основаниями. В частности, приемлемые соли, образованные с кислотами в соответствии с изобретением включают в себя соли, образованные с минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода (незамещенными или замещенными), например, галогенами - насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, т.е. аминокислоты, или органическими сульфокислотами, например, (С1-С4-алкильными или арилсульфоновыми кислотами, незамещенными или замещенными, например галогеном. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают в себя соли, полученные из соляной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, трифторуксусной, янтарной, хлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафтален-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изэтиновой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислот, а также лизина и аргинина. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Фармацевтически приемлемые соли оснований включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, щелочно-земельных металлов, например, кальция и магния, и соли, образованные с органическими основаниями, например, с дициклогексиламином, Ν-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-(низший алкил)амином, например, с этилом, третбутилом, диэтилом, диизопропилом, триэтилом, трибутилом или диметил-пропиламином, или с моно-, ди- или три-гидрокси (низший алкил)амином, например, с моно-, ди- или три-этаноламином. Более того, могут образовываться внутренние соли.
Соединения формулы (I) могут содержать подходящую группу, преобразованную в сложный эфир, амид или карбамат. Таким образом, типичные сложноэфирные и амидные группы, образованные из кислотной группы, в соединении формулы I включают в себя -COORG, -CONRG 2, -SO2ORG или -SO2N(RG)2, а типичные сложноэфирные, амидные и карбаминатные группы, образованные из -ОН или -NHRG группы в соединении формулы (I), включают в себя -OC(O)RG, -NRGC(O)RG, -NRGCO2RG, -OSO2RG и -NRGSO2RG, где RG выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-8алкила, галоген-С1-8алкила, дигалоген-С1-8алкила, тригалоген-С1-8алкила, фенила и фенил-C1-4алкила; более предпочтительно RG выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила.
Специалисты в сфере органической химии понимают, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой называется «гидрат». Сольваты, такие как гидраты, существуют, когда лекарственное вещество включает в себя растворитель, такой как вода, в кристаллической решетке в любом стехиометрическом или не стехиометрическом количестве. Лекарственные вещества обычно экранируются на наличие гидратов, поскольку последние могут возникнуть на любом этапе процесса производства препарата или при хранении лекарственного вещества или лекарственной формы. Сольваты описаны в следующих источниках: S. Byrn et al, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954-954, и Water-Insoluble Drug Formulation («Нерастворимые в воде лекарственные формы»), 2nd ed. R. Liu, CRC Press, стр. 553, которые упоминаются ссылкой в настоящем документе. Соответственно, специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (I), а также эфиры, амиды, карбаматы и/или их соли могут поэтому существовать в форме сольватов. Сольваты соединений формулы (I), которые подходят для использования в медицине, это такие сольваты, где растворитель (сольвент) является фармацевтически приемлемым. Например, гидрат является примером фармакологически приемлемого сольвата. Однако сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые соответствующие растворители, могут применяться в качестве промежуточных веществ при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых эфиров, амидов, карбаматов и/или их солей.
Соединение, которое при введении реципиенту способно преобразоваться в соединение формулы (I), как описано выше, в его активный метаболит или остаточную группу, называется «пролекарство». Например, пролекарство может преобразоваться в организме, в частности, путем гидролиза в крови, в активную форму лекарственного вещества, обладающую биологическим действием. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в следующих источниках: Т. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые упоминаются ссылкой в настоящем документе.
Следующие определения применимы к терминам, которые используются в настоящем описании, если иное ограничение не оговорено особо в конкретных случаях.
При использовании в настоящем документе термин «алкил» означает насыщенное соединение углеводородной группы с неразветвленной и разветвленной цепью атомов. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, пентил и гексил. Среди алкильных групп с неразветвленной цепью атомов можно назвать метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил. Среди алкильных групп с разветвленной цепью атомов можно выделить трет-бутил, изобутил, 1-этилпропил и 1-этилбутил.
При использовании в настоящем документе термин «алкокси» означает группу О-алкил, где понятие «алкил» применяется в соответствии с данным выше определением. Примеры алкокси групп включают в себя метокси- и этокси- группы. Другие примеры включают в себя пропокси- и бутокси- группы.
При использовании в настоящем документе термин «алкенил» означает ненасыщенные углеводородные группы с неразветвленной и разветвленной цепью атомов и, по меньшей мере, одной двойной углерод-углеродную связью. Примеры алкенильных групп включают в себя винил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтительные алкенильные группы включают в себя винил, 1-пропенил, 2-пропенил и бут-2-енил.
При использовании в настоящем документе термин «алкинил» означает ненасыщенные углеводородные группы с неразветвленной и разветвленной цепью атомов и, по меньшей мере, одной тройной углерод-углеродной связью. Примеры алкинильных групп включают в себя этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Предпочтительные алкинильные группы включают в себя этинил, 1-пропинил и 2-пропинил.
При использовании в настоящем документе термин «циклоалкил» означает насыщенную группу в кольцевой системе. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и бициклической. Бициклическая группа может быть конденсированной или связанной мостиковой связью. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил и циклопентил. Другими примерами моноциклических циклоалкильных групп являются циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают в себя бицикло-[2.2.1]гепт-2-ил. Предпочтительно циклоалкильная группа является моноциклической.
При использовании в настоящем документе термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Особенно предпочтительными являются атом фтора, хлора и брома.
При использовании в настоящем документе термин «галогеноалкил» означает алкильную группу, содержащую галогеновый заместитель, термины «алкил» и «галоген» понимаются в соответствии с представленными выше значениями. Сходным образом, термин «дигалогеноалкил» означает алкильную группу, содержащую два галогеновых заместителя, а термин «тригалогеноалкил» - алкильную группу, содержащую три галогеновых заместителя. Примеры галогеноалкильных групп включают в себя фторметил, хлорметил, бромметил, фторметил, фторопропил и фторобутил; примеры дигалогеноалкильных групп включают в себя дифторметил и дифтороэтил; примеры тригалогеноалкильных групп включают в себя трифторметил и трифторэтил.
При использовании в настоящем документе термин «гетероциклил» означает ароматическую и неароматическую циклическую группу атомов углерода, отличающуюся тем, что в ней 1-3 атома углерода замещены одним и более гетероатомами независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может быть, например, моноциклической и бициклической. В бициклической гетероциклильной группе может быть по одному и более гетероатому в каждой циклической структуре или же только в одной циклической структуре. Гетероатом может представлять собой S, О или N и предпочтительно является О или N. Гетероциклильные группы, содержащие подходящий атом азота, включают в себя соответствующие Ν-оксиды.
Примеры моноциклических неароматических гетероциклильных групп (также называемых моноциклическими гетероциклоалкильными циклическими структурами) включают в себя азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и азепанил.
Примеры бициклических гетероциклильных групп, где одна из циклических структур является неароматической, включают в себя дигидробензофуранил, инданил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил и бензоазепанил.
Примеры моноциклических ароматических гетероциклильных групп (также называемых моноциклическими гетероарильными группами) включают в себя фуранил, тиенил, пироллил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил; при этом предпочтительными моноциклическими ароматическими гетероциклильными группами являются фуранил, тиенил, пироллил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.
Примеры бициклических ароматических гетероциклильных групп (также называемых бициклическими гетероарильными группами) включают в себя хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, оксазолил[4,5-b]пиридил, пиридопиридиминил, изохинолинил и бензодроксазол.
Примеры предпочтительных гетероциклильных групп включают в себя пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиримидинил и индолил. Предпочтительные гетероциклильные группы также включают в себя тиенил, тиазолил, фуранил, пиразолил, пироллил, изоксазолил и имидазолил.
При использовании в настоящем документе термин «циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкильную группу, присоединенную через алкильную группу, термины «циклоалкил» и «алкил» понимаются в соответствии с представленными выше значениями.
Как было указано выше, соединения изобретения обладают активностью в качестве лигандов эстрогеновых рецепторов. Соединения изобретения обладают активностью в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов и могут действовать как агонист или частичный агонист, антагонист или частичный антагонист эстрогеновых рецепторов. Особенно предпочтительные соединения изобретения обладают активностью агониста или частичного агониста ЭР-β. Предпочтительные соединения этого типа являются селективными агонистами эстрогенового бета-рецептора (ЭР-β).
Изобретение также представляет соединение в соответствии с изобретением, или композицию, содержащую соединение в соответствии с изобретением вместе с фармацевтически приемлемым носителем для применения в качестве лекарственного средства.
Соединение по настоящему изобретению или композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, таким образом, могут быть использованы в лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью эстрогенового рецептора. В частности, соединения по настоящему изобретению, которые являются агонистами или частичными агонистами эстрогенового рецептора, могут быть использованы в лечении заболеваний или расстройств, при которых показано применение селективных агонистов или частичных агонистов эстрогенового рецептора. Соединения по настоящему изобретению, которые являются антагонистами или частичными антагонистами эстрогенового рецептора, могут быть использованы в лечении заболеваний или расстройств, при которых показано применение селективных антагонистов или частичных антагонистов эстрогенового рецептора.
Клинические состояния, при которых показано применение агониста или частичного агониста включают в себя, среди прочего, потерю костной массы, переломы костей, остеопороз, дистрофию хряща, эндометриоз, фибромы матки, приступообразные ощущения жара (приливы), повышенные уровни хлорэфирола липопротеинов низкой плотности (ЛНП), сердечно-сосудистые заболевания, ухудшение когнитивных функций, церебральные дегенеративные расстройства, рестеноз, гинекомастию, пролиферацию клеток сосудов гладких мышц, ожирение, недержание мочи, тревогу, депрессию, аутоиммунные заболевания, воспаления, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженного кишечника (IBS), сексуальную дисфункцию, артериальную гипертензию, дистрофию сетчатки глаза, рак легких, толстой кишки, молочной железы, матки и предстательной железы, лимфому и/или расстройства, связанные с действием эстрогена.
Соединения по настоящему изобретению, в частности, применяются при лечении и профилактике следующих заболеваний: потеря костной массы, переломы костей, остеопороз, дистрофия хряща, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приливы, повышение уровня хлорэфирола ЛНП, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, рестеноз, гинекомастия, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, ожирение, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, предменструальный синдром, маниакально-депрессивный психоз, деменция, обсессивно-компульсивное поведение, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства сна, раздражительность, импульсивность, управление гневом, расстройства слуха, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, повреждения спинного мозга, инсульт, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительные заболевания кишечника, СРК, сексуальная дисфункция, гипертензия, дегенерация сетчатки глаза, рак легких, толстой кишки, молочной железы, матки, предстательной железы, а также рак желчного протока, называемый холангиокарциномой. Соединения по настоящему изобретению также активно применяются при лечении и профилактике следующих заболеваний: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, хроническая боль, сепсис, воспалительные и невропатические боли, рак яичников, меланома, лимфома (В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома), атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность, мезотелиома, рак желчного пузыря и экстра-печеночная холангиокарцинома.
Предпочтительно соединения по настоящему изобретению применяются при лечении и профилактике следующих заболеваний: потеря костной массы, переломы костей, остеопороз, дистрофия хряща, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приливы, повышение уровня хлорэфирола ЛНП, сердечно-сосудистые заболевания, рестеноз, гинекомастия, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, ожирение, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, предменструальный синдром, маниакально-депрессивный психоз, деменция, обсессивно-компульсивное поведение, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства сна, раздражительность, импульсивность, управление гневом, расстройства слуха, повреждения спинного мозга, инсульт, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительные заболевания кишечника, СРК, сексуальная дисфункция, артериальная гипертензия, дистрофия сетчатки глаза, рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, рак желчного протока (холангиокарцинома), доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивный желчный пузырь, интерстициальный цистит, болезненные симптомы желчного пузыря, атрофия влагалища, заживление ран, хроническая боль, сепсис, воспалительные и невропатические боли, рак яичников, меланома, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность, мезотелиома, рак желчного пузыря и экстра-печеночная холангиокарцинома.
В сочетании с препаратами, известными как индуцирующие сосудодвигательные симптомы, соединения по изобретению находят применение следующим образом: в сочетании с селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM), такими как тамоксифен, при использовании для лечения рака молочной железы, и ралоксифен при использовании для лечения и/или профилактики остеопороза, чтобы облегчить SERM-индуцированные вазомоторные симптомы; в сочетании с ингибитором ароматазы, используемым для лечения рака молочной железы или эндометриоза, чтобы облегчить вазомоторные симптомы, вызванные ингибитором ароматазы; при лечении рака простаты у пациентов-мужчин, которые прошли безандрогенную терапию.
В одном из вариантов осуществления изобретения, настоящие соединения на практике применяются в лечении или профилактике депрессии, перименопаузальной депрессии, послеродовой депрессии, предменструального синдрома и маниакально-депрессивного психоза.
Лечение и профилактика приступообразного ощущения жара (приливов) у мужчин предпочтительно для пациентов, которые перенесли андрогенную абляцию при лечении рака предстательной железы.
Термин «депрессия» включает в себя, среди прочего, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, биполярное расстройство, циклотимическое расстройство, аффективное расстройство, вызванное общим клиническим заболеванием, аффективное расстройство, вызванное приемом лекарственных средств, сезонное аффективное расстройство (SAD), послеродовую депрессию и предменструальное дисфорическое расстройство.
Изобретение также предлагает способ лечения или профилактики состояния, связанного с заболеванием или расстройством из-за активности эстрогенового рецептора у млекопитающего, которое включает в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения по изобретению или композиции, содержащей соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Клинические заболевания, опосредованные эстрогеновым рецептором, которые можно лечить по способу изобретения, предпочтительно описаны выше.
Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения в соответствии с изобретением для производства лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, связанного с заболеванием или расстройством ввиду действия эстрогенового рецептора. Клинические состояния, опосредованные эстрогеновым рецептором, которые могут подвергаться лечению способом по насятощему изобретению, предпочтительно представляют собой состояния, описанные выше.
Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, будет, несомненно, варьировать в зависимости от конкретно используемого элемента, пути введения, подвергаемого лечению субъекта, в том числе его типа, вида, возраста, веса, пола и состояния здоровья, функции почек и печени пациента, и, в частности, конкретного подвергаемого лечению расстройства или заболевания, а также их тяжести. Обычный опытный врач, ветеринар или клиницист может легко определить и прописать эффективную дозу лекарственного средства, необходимого для предупреждения, противодействия или подавления прогрессирования заболевания.
Пероральные дозировки по настоящему изобретению, в случае парименения для достижения указанных эффектов, будут варьироваться от примерно 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно - от 0,01 мг на кг тела вес в сутки (мг/кг/сутки) до 10 мг/кг/сутки, и наиболее предпочтительно - от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки для взрослого человека. Для перорального приема композиции предпочтительно представлены в виде таблеток или других лекарственных форм, представленных в виде дискретных элементов, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для подлежащего лечению пациента. Лекарственное средство обычно содержит от приблизительно 0,01 мг до 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 1 мг до 100 мг активного ингредиента. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы варьируют от примерно 0,1 до 10 мг/кг/минуту с постоянной скоростью вливания. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде однократной суточной дозы, или общая суточная доза может вводиться дробными дозами по два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или трансдермальным способом, используя те формы трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известных специалистам в данной области техники. При введении в форме трансдермального средства доставки, принимаемая доза будет, без сомнения, скорее постоянной, а не прерывистой, на протяжении всей схемы приема лекарственного средства.
Хотя и возможно введение только активного ингредиента, является предпочтительным, чтобы он был включен в фармацевтический препарат или композицию. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель (собирательно называемые в этом документе «носителями»). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут принимать форму фармацевтического препарата, описанного ниже.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное [болюс или инфузия] и внутрисуставное), ингаляционного (включая мелкодисперсные порошки или аэрозоли, которые могут генерироваться посредством применения различных типов дозирующих ингаляторов по давлением), введения с применением небулайзеров или инсуффляторов, ректального, интраперитонеального и местного (включая дермальное, буккальное, подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния пациента и имеющегося у него нарушения.
Препараты могут быть подходящим образом представлены в виде единичной дозированной формы и могут быть приготовлены любыми из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию смешивания активного ингредиента с носителем, который содержит один или несколько дополнительных ингредиентов. В целом препараты получают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями, или с обоими, а затем, при необходимости, формования продукта в виде желаемого препарата.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости, например, в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа «масло в воде» или жидкой эмульсии типа «вода в масле». Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем механизме активного ингредиента в свободнотекучем состоянии, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем механизме смеси измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие и риски, и таблетки могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента. Соединения по настоящему изобретению, например, могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение могут достигаться путем применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, или, особенно в случае длительного высвобождения, путем использования устройств, таких как подкожные имплантаты или осмотические наносы. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться внутри липосом.
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания сыпучести, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в данной области техники; таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбитол, глюкозу и/или лактозу, и/или другие эксципиенты, связующие вещества, средства увеличения объема, дезинтегранты, разбавители и лубриканты, такие как известные в данной области техники. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, подсластители из кукурузы, натуральные или синтетические камеди, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски, и тому подобное. Дезинтегранты включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, и тому подобное. Соединения формулы (I) также могут быть доставлены в ротовую полость путем подъязычного и/или буккального введения. Типичными формами, которые могут быть использованы, являются формованные таблетки, спрессованные таблетки или лиофилизированные таблетки. Типичные композиции включают препараты, содержащие соединение(я) по настоящему изобретению, и быстрорастворимые разбавители, такие как манит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие препараты также могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полиэтиленгликоли (PEG). Такие препараты могут также содержать эксципиент для улучшения адгезии к слизистым оболочкам, такой как гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлозу (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez) и регуляторы высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Для простоты производства и использования также могут быть добавлены лубриканты, глиданты, ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Лубриканты, используемые в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарства могут быть объединены с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода, и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы целым рядом фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином (цефалином) или фосфатидилхолином (лецитином).
Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостаты и растворимые вещества, наделяющие препарат свойством изотоничности с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в виде контейнеров с единичными или многократными дозами, например, герметичные ампулы или сосуды, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора или воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Спонтанно приготовленные для немедленного введения инъецируемые растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул или таблеток ранее описанных видов. Типичные композиции для парентерального введения включают инъецируемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные приемлемые для парентерального введение разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотоничный раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие, увлажняющие или суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту, или Cremaphor.
Типичные композиции для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в солевом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания для улучшения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, известные в данной области техники.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с обычными носителями, такими как какао-масло, синтетические сложные эфиры триглицеридов или полиэтиленгликоль. Такие носители обычно твердые при обыкновенных температурах, но становятся жидкими и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением лекарства.
Препараты для местного введения в ротовую полость, например, буккального или подъязычного, включают таблетки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза, акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозу и акацию. Типичные композиции для местного введения включают местный носитель, такой как Plastibase (минеральное масло, желированное с полиэтиленом).
Предпочтительными единичными дозированными препаратами являются такие препараты, в которых содержится определенная ранее в этом документе эффективная доза активного ингредиента или ее соответствующая часть.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, препараты по настоящему изобретению могут содержать другие традиционные в данной области техники агенты, принимая во внимание тип обсуждаемого препарата, например, препараты для перорального введения могут содержать ароматизаторы.
Хотя соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве единственного активного ингредиента в лекарственном средстве, соединение также может использоваться в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Таким образом, изобретение также представляет соединение по настоящему изобретению вместе с другим терапевтическим средством для одновременного, последовательного или раздельного приема. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой другие соединения по настоящему изобретению либо представлять собой отличные терапевтические средства, например, антидепрессант, анксиолитическое и антипсихотическое средства, вещество, полезное при профилактике или лечении остеопороза, при профилактике или лечении рака или другой фармацевтически активный материал. Например, соединения по настоящему изобретению могут эффективно вводиться в комбинации с эффективными дозами других веществ, таких как антидепрессанты, седативные и антипсихотические средства, органическим бисфосфонатом или ингибитором К-катепсина. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут эффективно вводиться в комбинации с эффективной дозой антидепрессанта. Многие примеры антидепрессантов включают в себя ингибиторы норадреналина обратного захвата (NRI), селективные ингибиторы серотонина обратного захвата, ингибиторы моноамин оксидазы, трициклические антидепрессанты (ТСА), ингибиторы допамина обратного захвата (DRI), опиоиды, селективные серотонические усилители обратного захвата, тетрациклические антидепрессанты, обратимо действующие ингибиторы моноамин оксидазы, агонисты мелатонина, ингибиторы серотонина и норадреналина обратного захвата (SNRI), антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора, антагонисты α-адренорецепторов, агонисты и антагонисты 5ΗΤ1α рецепторов, литий и нетипичные антипсихотические средства. Примеры антидепрессантов класса SSRI включают флуоксетин и сертралин; примеры антидепрессантов класса SNRI включают венлафаксин, циталопрам, пароксетин, эсциталопрам, флувоксамин; примеры антидепрессантов класса SNRI включают в себя дулоксетин; примеры антидепрессантов DRI и NRI классов включают бупропион; примеры антидепрессантов класса ТСА включают амитриптилин и дотиепин (досулепин). Примеры атипичных антипсихолитических средств включают: клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон и частичных агонистов допамина. Несколько примеров анксиолитических средств включают бензодиазепины и не-бензодиазипины. Примеры бензодиазипинов включают в себя лоразепам, алпразолам и диазепам. Примеры не-бензрдиазипинов включают буспирон ((Buspar)®), барбитураты и мепробамат. Один или несколько таких дополнительных антидепрессантов могут использоваться в комбинации.
Примеры противораковых веществ включают тамоксифен и ингибитор ароматазы, используемый при лечении рака молочной железы.
Если приливы индуцированы конкретным лечением, соединение по настоящему изобретению может использоваться в комбинированной терапии вместе с агентом для лечения такого заболевания. Некоторые примеры такого комбинированного лечения включают: соединение по настоящему изобретению в комбинации с тамоксифеном при лечении рака молочной железы, соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором ароматазы при лечении рака молочной железы или соединение по настоящему изобретению в комбинации с ралоксифеном при лечении остеопороза.
Некоторые примеры вышеуказанных бисфосфонатов включают адендронат, клодронат, этидронат, ибандронат, инкадронат, минодронат, неридронат, ризедронат, пиридронат, памидронат, тилудронат, золедронат, фармацевтически приемлемые соли и эфиры данных веществ и их смеси. Предпочтительные органические бифосфонаты включают алендронат, его фармацевтически приемлемые соли и смеси. Наиболее предпочтительным является алендроната натрия однозамещенного тригидрат.
Точная дозировка бисфосфоната будет варьировать в зависимости от режима дозирования, эффективностью при пероральном приеме конкретного бисфосфоната, возраста, размера, пола и состояния млекопитающего или человека, характера и тяжести подлежащего лечению расстройства и других значимых медицинских и физических факторов. Таким образом, точную фармацевтически эффективную дозировку нельзя определить заранее, она легко определяется ухаживающим лицом или врачом. Соответствующая доза может быть определена с помощью обычных опытов на животных моделях и клинических исследований человека. Как правило, соответствующую дозу бисфосфоната выбирают для получения эффекта ингибирования резорбции кости, т.е. принимается доза бифосфоната, ингибирующая резорбцию кости. У людей эффективная пероральная доза бисфосфоната обычно составляет приблизительно от 1,5 до 6000 мкг/кг массы тела, предпочтительно от 10 до 2000 мкг/кг массы тела.
В предназначенных для человека пероральных композициях, содержащих алендронат, его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемые производные, единичная дозированная форма обычно содержит приблизительно от 8,75 мг приблизительно до 140 мг алендронатного соединения, в пересчете на активный вес алендроновой кислоты, т.е. в пересчете на соответствующую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими агентами, пригодными для лечения эстроген опосредованных состояний. Отдельные компоненты таких комбинаций могут приниматься во время терапии независимо в разное время или одновременно в виде смешанных или отдельных комбинированных форм. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие схему одновременного или альтернативного лечения, и термин «прием» следует толковать соответственным образом. Следует понимать, что объем комбинаций соединений по настоящему изобретению с другими агентами, пригодными для лечения эстроген-опосредованных состояний, в принципе включает любые комбинации с любыми фармацевтическими композициями, пригодными для лечения расстройств, связанных с действием эстрогенов.
Указанные выше другие лекарственные средства при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут быть использованы, например, в дозах, указанных в Настольном справочнике врача (Physicians' Desk Reference (PDR)) или иным образом определенным специалистом в данной области техники.
Когда соединения по настоящему изобретению используются в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами одновременно или последовательно, следующие соотношения комбинаций и диапазоны доз являются предпочтительными:
Когда соединение по настоящему изобретению комбинируется с антидепрессантом, седативным средством, антипсихотическим веществом, органическим бисфосфонатом или ингибитором К-катепсина, соединения формулы (I) могут быть использованы в весовом соотношении к дополнительному веществу в пределах приблизительно от 10:1 до 1:10.
Соединения по настоящему изобретению, как описано выше, также применяются (необязательно - в маркированной форме) в качестве диагностического средства для диагностики состояний, связанных с болезнью или расстройством, вызываемыми активностью эстрогенового рецептора. Например, такое соединение может быть меченым радиоактивным изщтопом.
Соединения по настоящему изобретению, как описано выше, также применяются (необязательно - в маркированной форме) в качестве эталонного соединения при осуществлении способов идентификации лигандов эстрогенового рецептора (например, при выявлении других агонистов, частичных агонистов, антагонистов или частичных антагонистов эстрогенового рецептора). Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации лиганда эстрогенового рецептора, который подразумевает применение соединения по настоящему изобретению или соединение по настоящему изобретению в маркированной форме в качестве эталонного вещества. Например, такой способ может включать в себя эксперимент по конкурентному связыванию, в котором связывание соединения по настоящему изобретению с эстрогеновым рецептором снижается в присутствии другого соединения, которое обладает рецепторсвязывающими свойствами в отношении эстрогенового рецептора, допустим, более сильными рецепторсвязывающими свойствами в отношении эстрогенового рецептора, чем рассматриваемое соединение по настоящему изобретению.
Многочисленные синтетические подходы к соединениям по настоящему изобретению могут быть разработаны специалистами в данной области техники, возможные синтетические подходы, описанные ниже, не ограничивают настоящее изобретение. В литературе представлено много способов синтеза бифенилов, например: Metal-catalyzed Cross-coupling reactions («Катализируемые металлом реакции кросс-сочетания»), A. Meijere, F. Diederich, 2004; N. Miyaura et al. Chem. Rev., 1995, 7, 2457-2483; D. Lesuisse et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1709-1712; С.Yang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570; WO 2009/130434 и WO 2006/105442. Ряд возможных синтетических подходов схематически представлен далее. В случае необходимости, любое первоначально полученное соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано известными способами в другое соединение по настоящему изобретению.
Общий способ I
Figure 00000001
(а) Ν-бромсукцинимид (БСИ), дихлорметан (ДХМ); (b) PdOAc2, K2CO3, RuPhos, толуол/H2O или PdCl2(PPh3)2, K2CO3, диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O); (с) БСИ, АсОН; (d) I2, AgSO4, EtOH
Общий способ I, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза промежуточных продуктов, применяемых в Общих способах II-VI. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза промежуточных продуктов, представлены в пункте «Промежуточные продукты А и В».
Общий способ II
Figure 00000002
(a) Связывание Сузуки I или II;
(b) CuBr2 или CH2I2, трет-бутил нитрит, MeCN;
(c) BBr3, ДХМ;
(d) Связывание Сузуки I или II;
(e) NH2OH (водный раствор), МеОН или диметилсульфоксид (ДМСО), или МеОН/ДМСО;
Связывания Сузуки:
I) PdOAc2, K2CO3, RuPhos, толуол/H2O;
II) PdCl2(PPh3)2, K2CO3, диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O);
Общий способ II, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 1-14, 85 и -103-105, 297, 298, 300-303, 312-318, 320, 321, 328, 343, 344, 346 и 352-360. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примерах 1 и 328.
Общий способ III
Figure 00000003
(a) Связывание Сузуки I или II;
(b) CuBr2 или CH2I2, трет-бутил нитрит, MeCN;
(c) Связывание Сузуки I или II;
(d) R1-станнан, PdCl2(PPh3)2; диоксан или тетрагидрофолевая кислота (THF);
(e) R1-MgCl, ZnCl2, THF; (f) NH2OH (водный раствор), MeOH или диметилсульфоксид (ДМСО), или МеОН/ДМСО;
Связывания Сузуки:
I) PdOAc2, K2CO3, RuPhos или SPhos, толуол/H2O;
II) PdCl2(PPh3)2, K2CO3, диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O);
Общий способ III, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 15-49, 59-66, 72, 75-84, 86-91, 93-102, 106-116, 122-296, 304-309 и 322-327. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примерах 15-18, 59, 61,72, 277, 284, 287-289, 322, 326 и 327.
Общий способ IV
Figure 00000004
(a) CH2I2, трет-бутил нитрит, MeCN;
(b) PdCl2(PPh3)2, K2CO3 диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O);
(c) PdCl2(PPh3)2, K2CO3 диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O);
(d) BBr3, ДХМ;
(e) NH2OH (водный раствор), МеОН или диметилсульфоксид (ДМСО), или МеОН/ДМСО;
Общий способ IV, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 50-58, 299, 310, 329-342, 345, 347, 348 и 350. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примерах 50 и 51.
Общий способ V
Figure 00000005
(a) PdOAc2, K2CO3, RuPhos, толуол/H2O или PdCl2(PPh3)2) K2CO3 диметилэтаноламин/этиловый спирт/вода (ДМЭА/EtOH/H2O);
(b) NH2OH (водный раствор), МеОН или диметилсульфоксид (ДМСО), или МеОН/ДМСО;
Общий способ V, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 67-71 и 119-121. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примере 67.
Общий способ VI
Figure 00000006
(a) Диизобутилалюминия хлорид (DIBAL-H), ДХМ;
(b) NH2OH (водный раствор), i-PrOH/ДМСО
Общий способ VI, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 73 и 92. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примере 73.
Общий способ VII
Figure 00000007
(a) I2, NaHCO3, H2O;
(b) Pd(PPh3)4, K2CO3, ДМЭА/H2O;
(c) БСИ, ДМФА;
(d) R2-B(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, ДМЭА/H2O, трет-бутил нитрит, MeCN;
(f) R1-В(ОН)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, ДМЭА/H2O;
(g) BBr3, ДХМ.
Общий способ VII, показанный выше на схеме реакции, использовался для синтеза следующих примеров: 74, 117 и 118. Подробности экспериментов отдельных этапов Общего способа, применимого для синтеза итоговых соединений в данных примерах, представлены в Примере 74.
Синтез промежуточного продукта А
Figure 00000008
Этап (а): 2-амино-5-бромбензонитрил (25 мг, 0,13 ммоль), пропилбороновую кислоту (78,08 мг, 0,89 ммоль), Pd(OAc)2 (5,70 мг, 0,03 ммоль), RuPhos (23,68 мг, 0,05 ммоль) и K2CO3 (87,68 мг, 0,63 ммоль) смешали в толуоле/воде (2 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 17,1 мг 2-амино-5-пропилбензонитрила в виде желтоватой маслянистой субстанции.
Этап (b): 2-амино-5-пропилбензонитрил (71,4 мг, 0,45 ммоль) был растворен в этиловом спирте (EtOH)(3 мл). Добавляли йод (113,11 мг, 0,45 ммоль) и AgSO4 (138,95 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (5:95) в качестве подвижной фазы. Было получено 99,7 мг 2-амино-3-йод-5-пропилбензонитрила в виде бледно-желтых твердых частиц.
Синтез промежуточного продукта В
Figure 00000009
Этап (а): 2-амино-4-хлорбензонитрил (765 мг, 5,01 ммоль) был растворен в дихлорметане (ДХМ) (10 мл), при температуре 0°C был добавлен Ν-бромсукцинимид (БСИ) (1160 мг, 6,52 ммоль). Охлаждающую ванну убрали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи ДХМ в качестве подвижной фазы. Было получено 750 мг 2-амино-5-бром-4-хлорбензонитрила.
Этап (b): 2-амино-5-бром-4-хлорбензонитрил (212 мг, 0,92 ммоль), пропилбороновую кислоту (80,5 мг, 0,92 ммоль), Pd(OAc)2 (10,3 мг, 0,05 ммоль), RuPhos (42,7 мг, 0,09 ммоль) и K2CO3 (633 мг, 4,6 ммоль) смешали в толуоле/воде (3 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 20 минут. Добавили H2O, и водную смесь проэкстрагировали при помощи ДХМ и EtOAc. Соединенные органические фазы профильтровали через фазовый разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ). Было получено 100 мг 2-амино-4-хлор-5-пропилбензонитрила.
Этап (с): 2-амино-4-хлор-5-пропилбензонитрил (100 мг, 0,51 ммоль) растворили в НОАс (3,6 мл), затем добавили Ν-бромсукцинимид (БСИ) (91,4 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 117 мг 2-амино-3-бром-4-хлор-5-пропилбензонитрила.
Синтез промежуточного продукта С
Figure 00000010
Этап (а): 2-бром-6-йод-4-(трифторметокси)анилин (300 мг, 0,79 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (131 мг, 0,86 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (27,6 мг, 0,04 ммоль) и K2CO3 (434 мг, 3,14 ммоль) смешали в смеси диметилэтаноламина/этилового спирта/воды (ДМЭА/EtOH/Н2О)(10 мл, 4:1:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 20 минут. Растворитель выпарили, оставшийся осадок растворили в EtOAc и профильтровали через подушку из силикагеля. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (2,5-5% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 199 мг 3-бром-4'-метокси-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-амина в виде белых твердых частиц.
Этап (b): 3-бром-4'-метокси-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-амин (199 мг, 0,55 ммоль) и CuCN (54,1 мг, 0,60 ммоль) смешали в N-метил-2 нитро-1-пропаноле (NMP) (1 мл) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 175°C в течение 30 минут, а затем при температуре 180°C в течение 75 минут. Добавляли EtOAc (10 мл), и смесь промывали NH3OH (25%, водный раствор) и соляным раствором. Соединенные водные слои проэкстрагировали при помощи EtOAc (3х), а объединенные органические слои были обезвожены соляным раствором, а затем - пропусканием через Na2SO4. Растворитель выпарили, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (5-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 138 мг 2-амино-4'-метокси-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила в виде желтой маслянистой субстанции.
Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е1)
Figure 00000011
Этап (а): 2-амино-3-йод-5-пропилбензонитрил (99,7 мг, 0,35 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (158,8 мг, 1,05 ммоль), Pd(OAc)2 (7,82 мг, 0,03 ммоль), RuPhos (32,5 мг, 0,0 ммоль) и K2CO3 (240,8 мг, 1,74 ммоль) смешивали в толуоле/воде (5 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали микроволнами при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (5-10% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 17,1 мг 2-амино-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила в виде бледно-желтой маслянистой субстанции.
Этап (b): 2-амино-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (91,0 мг, 0,34 ммоль) и CuBr2 (152,6 мг, 0,68 ммоль) смешали в MeCN (3.5 мл). Добавили трет-бутил нитрит (35,23 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи ДХМ в качестве подвижной фазы. Было получено 113 мг 2-бром-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила в виде желтоватой маслянистой субстанции.
Этап (с): 2-Бром-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (113 мг, 0,34 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (2 мл) в азотной среде, раствор охладили до температуры -78°C. Добавили BBr3 (1,71 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Чтобы остановить реакцию при температуре 0°C добавили МеОН (415 мкл). Добавили NaHCO3 (25 мл, насыщ.) и EtOAc (25 мл), фазы разделили, водная фаза была дважды экстрагирована при помощи EtOAC. Соединенные органические фазы были промыты соляным раствором, обезвожены пропусканием через Na2SO4 и выпарены при пониженном давлении. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 102,1 мг 2-бром-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила в виде бесцветных твердых частиц.
Этап (d): 2-Бром-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (25 мг, 0,08 ммоль), 3-метилтиофен-2-бороновую кислоту (22,45 мг, 0,16 ммоль), Pd(OAc)2 (3,55 мг, 0,02 ммоль), RuPhos (14,76 мг, 0,03 ммоль) и K2CO3 (54,63 мг, 0,40 ммоль) смешали в толуоле/воде (1 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали микроволнами при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 9,7 мг 4'-гидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (е): 4'-гидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (9,7 мг, 0,03 ммоль) пропитали гидроксиламином (200 эквивалент, 16 грамм-молекул, водный раствор) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали микроволнами при температуре 120°C в течение 15 минут в азотной среде. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) при помощи MeCN/кислой H2O (5-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Был получен N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид в виде твердых частиц. - (Е1) Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 367,4 (М+Н), 365,2 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD3, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,33 (s, 1Н), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J=4,8 Гц), 6,92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=4,8 Гц), 6,59 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J=7,5 Гц), 1,74 (s, 3H), 1,72 (m, 2H) и 1,00 (t, 3H, J=7,4 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 2-14
Примеры 2-14 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 1 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 1 выше. В Примерах 2, 3 и 6-14 титульные соединения определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Пример 15
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-фтор-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е15)
Figure 00000029
Figure 00000030
Этап (а): 2-амино-3-йод-5-пропилбензонитрил (150 мг, 0,52 ммоль), 3-фтор-4-гидроксифенилбороновую кислоту (122,61 мг, 0,79 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (36,8 мг, 0,05 ммоль) и K2CO3 (144,9 мг, 1,05 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/воды (ДМЭА/EtOH/H2O)(2 мл, 40:10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и промывали водным насыщенным раствором NH4Cl). Смесь профильтровывали через фазный разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 122 мг 2-амино-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (b): 2-амино-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (122,0 мг, 0,45 ммоль) и CuBr2 (201,6 мг, 0,90 ммоль) смешали в высушенном MeCN (5 мл). Добавили трет-бутил нитрит (46,54 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 71,6 мг 2-бром-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (с): 2-бром-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (71,0 мг, 0,21 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту (59,9 мг, 0,42 ммоль), Pd(OAc)2 (9,54 мг, 0,04 ммоль), RuPhos (39,7 мг, 0,08 ммоль) и K2CO3 (146 мг, 1,06 ммоль) смешали в толуоле/воде (2 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 25 мг 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (d): 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-фтор-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (25 мг, 0,07 ммоль) и гидроксиламин (0,5 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 4,0 мг 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-фтор-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е15). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 384,24 (М+Н), 382,24 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,66 (t, 1Н, J=1,5 Гц), 7,48-7,43 (m, 3Н), 7,25 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J=7,7 Гц), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,70 (m, 2H) и 0,97 (t, 3H, J=7,2 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 16, 17 и 18
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (Е16)
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-N',4',-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е17)
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (E18)
Figure 00000031
Этап (а): 2-амино-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (144,0 мг, 0,57 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15, Этап (а), и CH2I2 (3057 мг, 11,4 ммоль) смешали в высушенном MeCN (1 мл) при температуре 0°C в азотной среде. Добавили трет-бутил нитрит (64,74 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа, а затем при температуре 50°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавили дихлорметан (ДХМ), смесь промывали NaHSO3 (водным раствором) и фильтровали через фазовый разделитель.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/изогексана (50-100% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 101 мг 4'-гидрокси-2-йод-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (b): 4'-гидрокси-2-йод-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (17,0 мг, 0,05 ммоль), метил 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуран-2-карбоксилат (19,7 мг, 0,07 ммоль), Pd(OAc)2 (2,10 мг, 0,01 ммоль), SPhos (4,37 мг, 0,01 ммоль) и K2CO3 (19,4 мг, 0,14 ммоль) смешали в толуоле/воде (0,7 мл, 5:2) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и разводили H2O. Водная смесь экстрагировали с использованием ДХМ, органическую фазу отфильтровывали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи ДХМ/МеОН (0-2.5% МеОН) в качестве подвижной фазы. Было получено 6,0 мг метил 4-(3-циано-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-2-ил)-3,5-диметилфуран-2-карбоксилата.
Этап (с): 4-(3-циано-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-2-ил)-3,5-диметилфуран-2-карбоксилат (6,0 мг, 0,02 ммоль) растворили в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (0,5 мл), добавили NaOH (0,04 мл, 2 грамм-молекулы). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 15 минут, охлаждали до комнатной температуры и окисляли за счет добавления HCl (2 грамм-молекулы, водный раствор). Водную смесь экстрагировали с использованием ДХМ, органическую фазу фильтровали через фазовый разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаточное вещество смешали с Cu2O (2,20 мг, 0,02 ммоль) в хинолоне (0,5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 195°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавили дихлорметан, смесь промывали HCl (2 грамм-молекулы, водный раствор) и фильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт был профильтрован через подушку из силикагеля с использованием ДХМ в качестве подвижной фазы. Был получен 2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (Е16). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 332,23 (М+Н), 330,2 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,64 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,57 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,18 (q, 1Н, J=1,1 Гц), 7,04 (m, 2Н), 6,77 (m, 2Н), 2,74, (t, 2Н, J=7,5 Гц), 1,95 (s, 3Н), 1,75 (m, 2Н), 1,61 (d, 3Н, J=1,1 Гц) и 0,99 (t, 3Н, J=7,3 Гц).
Этап (d):. 2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил и гидроксиламин (0,11 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 30 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-60% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,1 мг 2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Ε17). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 365,27 (М+Н), 363,36 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,30 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7,25 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7,05 (q, 1Н, J=1,2 Гц), 6,97 (m, 2Н), 6,71 (m, 2Н), 2,67, (t, 2Н, J=7,7 Гц), 1,86 (s, 3Н), 1,71 (m, 2Н), 1,60 (d, 3Н, J=1,2 Гц) и 0,99 (t, 3Н, J=7,3 Гц). Был также получен 2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (Е18). Масс спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 350,25 (М+Н), 348,28 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,41 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,07 (q, 1Н, J=1,3 Гц), 6,97 (m, 2Н), 6,72 (m, 2Н), 2,68, (t, 2Н, J=7,6 Гц), 1,87 (s, 3Н), 1,72 (m, 2Н), 1,63 (d, 3Н, J=1,3 Гц) и 0,99 (t, 3Н, J=7,5 Гц). Для Примера 17 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры - 19-49
Примеры 19-49 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примеров - 15-18 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах - 15-18 выше. Для Примеров 19-49 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Пример 50
3'-хлор-5'-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбоксимидамид (E50)
Figure 00000072
Этап (а): 2-амино-3-бром-5-пропилбензонитрил (296,0 мг, 1,24 ммоль) и CH2I2 (1657 мг, 6,19 ммоль) смешали в высушенном MeCN (3 мл) при температуре 0°C в азотной среде. Добавили трет-бутил нитрит (255,3 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивалиь при температуре 0°C в течение в течение 30 минут, а затем при температуре 50°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавили дихлорметан, смесь промывали NaHSO3 (водным раствором) и фильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/изогексана (25% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 320 мг 3-бром-2-йод-5-пропилбензонитрила.
Этап (b): 2-амино-3-йод-5-пропилбензонитрил (63 мг, 0,18 ммоль), 3-метилтиофен-2-илбороновую кислоту (30,67 мг, 0,22 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (12,63 мг, 0,02 ммоль) и K2CO3 (74,63 мг, 0,54 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/ воды (ДМЭА/EtOH/Н2О)(0,51 мл, 40:10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 125°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и промывали H2O. Смесь профильтровывали через фазный разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/изогексана (10-50% изогексан) в качестве подвижной фазы. Было получено 32 мг 3-бром-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензонитрила.
Этап (с): 3-бром-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензонитрил (20 мг, 0,06 ммоль), 2-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (35,8 мг, 0,12 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (4,38 мг, 0,01 ммоль) и K2CO3 (25,9 мг, 0,19 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/ воды (ДМЭА/EtOH/H2O)(1 мл, 40:10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и промывали NH4Cl (водным раствором). Смесь профильтровывали через фазный разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (15% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Был получен 21 мг 3'-хлор-5'-фтор-4'-метокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (d): 3'-хлор-5'-фтор-4'-метокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (17 мг, 0,04 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (5 мл) в азотной среде, раствор охладили до температуры 0°C. Добавили BBr3 (0,26 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при температуре 4°C в течение 16 часов. Добавили HCl (1 грамм-молекула) и H2O, чтобы остановить реакцию, водная смесь была экстрагирована с использованием ДХМ. Органическая фаза была отфильтрована через фазовый разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 15,0 мг 3'-хлор-5'-фтор-4'-гидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (е): 3'-хлор-5'-фтор-4'-гидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (15 мг, 0,04 ммоль) и гидроксиламин (0,5 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-60% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 4,0 мг 3'-хлор-5'-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е50). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 419,1 (М+Н), 417,14 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,34 (d, 1H, J=1,7 Гц), 7,33 (d, 1H, J=1,7 Гц), 7,26 (d, 1H, J=5,2 Гц), 6,88 (t, 1H, J=1,8 Гц), 6,74-6,72 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J=7,4 Гц), 1,80 (s, 3H), 1,73 (m, 2H) и 1,00 (t, 3H, J=7,3 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 51
N'-гидрокси-3-(1H-индазол-5-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензимидамид (Е51)
Figure 00000073
Этап (а): 3-бром-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензонитрил (20 мг, 0,06 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилат (43,0 мг, 0,12 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (4,38 мг, 0,01 ммоль) и K2CO3 (25,9 мг, 0,19 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/воды (ДМЭА/EtOH/H2O)(1 мл, 40:10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и промывали NH4Cl (водным раствором). Смесь профильтровывали через фазный разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Было получено 12 мг неочищенного трет-бутил-5-(3-циано-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилфенил)-1Н-индазол-1-карбоксилата.
Этап (b): трет-бутил-5-(3-циано-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилфенил)-1Н-индазол-1-карбоксилат растворили в дихлорметане (ДХМ) (2 мл) и трифторуксусной кислоте (TFA) (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили NaHCO3 (водный насыщенный раствор), и водную смесь экстрагировали с использованием ДХМ. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении, и в качестве сырьевой смеси было получено 9,0 мг 3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензонитрила.
Этап (с): 3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензонитрил и гидроксиламин (0,3 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-60% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 2,5 мг N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензимидамида (Е51). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 391,25 (М+Н); Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Примеры 52-58
Примеры 52-58 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 50 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 50 выше. Для Примеров 52-58 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Пример 59
N',4'-дигидрокси-2-(2-метилаллил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (E59)
Figure 00000084
Этап (а): 2-амино-4'-гидрокси-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (30,0 мг, 0,12 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15, Этап (а), растворили в высушенном MeCN в азотной среде. Добавили 3-бром-2-метилпропен (80,3 мг, 0,59 ммоль) и трет-бутил нитрит (14,7 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавили дихлорметан, смесь промывали H2O и фильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 4,0 мг 4'-гидрокси-2-(2-метилаллил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрила.
Этап (b): 4'-гидрокси-2-(2-метилаллил)-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (4,0 мг, 0,01 ммоль) и гидроксиламин (0,1 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-60% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,05 мг N',4'-дигидрокси-2-(2-метилаллил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е59). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 325,28 (М+Н), 323,36 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,19 (d, 2Н, J=2,1 Гц), 7,13 (m, 2Н), 7,03 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 6,84 (m, 2Н), 4,67 (m, 1Н), 4,23 (m, 1Н), 3,44 (s, 2Н), 2,60 (t, 2Н, J=7,5 Гц), 1,66 (m, 2Н), 1,56 (s, 3Н) и 0,94 (t, 3Н, J=7,3 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 60
2-аллил-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е60)
Figure 00000085
Пример 60 был подготовлен с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 60 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов, описанных в Примере 60 выше. Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 311,28 (М+Н), 309,29 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,16 (d, 1Н, J=1,9 Гц), 7,11 (m, 2Н), 7,01 (d, 1Н, J=1,9 Гц), 6,87 (m, 2Н), 5,83 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,51 (m, 2Н), 2,58 (t, 2Н, J=7,4 Гц), 1,64 (m, 2Н) и 0,94 (t, 3Н, J=7,2 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 61
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-винил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (E61)
Figure 00000086
Этап (а): 4'-гидрокси-2-йод-5-пропилбифенил-3-карбонитрил (20 мг, 0,06 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 16, Этап (а), трибутилэтенилстаннан (34,9 мг, 0,11 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (3,87 мг, 0,01 ммоль) смешали в диоксане (1,5 мл) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разводили ДХМ и промывали H2O. Смесь профильтровывали через фазный разделитель, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 9,0 мг 4'-гидрокси-5-пропил-2-винил бифенил-3-карбонитрила.
Этап (b): 4'-гидрокси-5-пропил-2-винилбифенил-3-карбонитрил (7,0 мг, 0,03 ммоль) пропитали гидроксиламином (0,1 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,05 мг N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-винил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е61) Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 297,23 (М+Н), 295,29 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,16-7,13 (m, 3Н), 7,08 (d, 1Н, J=1,9 Гц), 6,87 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H, J=17,9, 11,6 Гц), 5,31 (dd, 1H, J=17,9, 2,1 Гц), 5,14 (dd, 1H, J=11,6, 2,1 Гц), 2,60 (t, 2H, J=7,6 Гц), 1,66 (m, 2H) и 0,95 (t, 3H, J=7,3 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 62-66
Примеры 62-66 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 61 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 61 выше. Для Примеров 62-66 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Пример 67
5'-этил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (Е67)
Figure 00000094
Этап (а): 5'-бром-4-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (14,0 мг, 0,04 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 1, Этапы (a-d), этилбороновую кислоту (11,8 мг, 0,16 ммоль), Pd(OAc)2 (0,90 мг, 0,004 ммоль), RuPhos (3,73 мг, 0,008 ммоль) и K2CO3 (27,6 мг, 0,20 ммоль) смешали в толуоле/воде (0,55 мл, 10:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и разводили NH4Cl. Водную смесь экстрагировали с использованием ДХМ, органическую фазу фильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 6,30 мг 5'-этил-4-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (b): 5'-этил-4-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (5,70 мг, 0,02 ммоль) и гидроксиламин (0,23 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 30 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 5,30 мг 5'-этил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимиднамида (Е67). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 333,28 (М+Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,28 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7,24 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,15-7,09 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 6,61 (m, 2H), 2,72 (q, 2H, J=7,6 Гц) и 1,28 (t, 3Н, J=7,6 Гц). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 68-71
Примеры 68-71 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 67 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 67 выше. Для Примеров 68-71 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Пример 72
2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е72)
Figure 00000100
Этап (а): 2-амино-4'-гидрокси-5-(трифторметил)бифенил-3-карбонитрил (39 мг, 0,14 ммоль) и гексан-2,5-дион (160 мг, 1,40 ммоль) смешали в АсОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 200°C в течение 60 минут.Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/изогексана (25-75% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 17 мг 2-(2,5-диметил-1Η-пиррол-1-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)бифенил-3-карбонитрила.
Этап (b): 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)бифенил-3-карбонитрил (11 мг, 0,03 ммоль) и гидроксиламин (0,38 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО)/МеОН (0,4 мл 1:1). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 45 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (25-55% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 6,30 мг 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е72). Масс-спектрометрия с электрораспылением-отношение массы к заряду: 390,27 (М+Н), 388,34 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,98 (m, 1Н), 7,86 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 5,77 (s, 2H) и 1,85 (s, 6H).
Пример 73
4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбальдегид-оксим (E73)
Figure 00000101
Figure 00000102
Этап (а): 4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (20 мг, 0,06 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (2 мл). Ди-изобутилалюминия гидрид (90,7 мг, 0,64 ммоль) добавляли по каплям при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов. Добавили HCl (2 грамм-молекулы, водный раствор), дождались нагрева смеси до комнатной температуры, а затем отфильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Было получено 18 мг 4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамида.
Этап (b): 4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид (18 мг, 0,06 ммоль) и гидроксиламин (0,35 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО)/i-PrOH (0,4 мл 1:1). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 20 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (30-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 15 мг 4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбальдегид оксима (Е73). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 332,27 (М+Н), 330,33 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,75 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,31-7,23 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) и 1,00 (t, 3Н, J=7,3 Гц).
Пример 74
5'-пропил-3'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол (Ε74)
Figure 00000103
Этап (а): Смесь 4-пропиланилина (2200 мг, 16,3 ммоль) и NaHCO3 (2050 мг, 24,4 ммоль) с H2O (30 мл) охладили на ледяной бане. В течение 20 минут с незначительным охлаждением по частям добавляли йод (4130 мг, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем экстрагировали с использованием EtOAC (3X). Соединенные органические экстракты были обезвожены пропусканием через Na2SO4, затем растворитель выпарили при пониженном давлении. Было получено 4100 мг 2-йод-4-пропиланилина в виде коричневатых твердых частиц.
Этап (b): 2-Йод-4-пропиланилин (2000 мг, 7,66 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (1164 мг, 7,66 ммоль), Pd(PPh3)4 (443 мг, 0,38 ммоль) и K2CO3 (4234 мг, 30,64 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/воды (ДМЭА/H2O) (30 мл, 1:1). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 в течение 5 минут, а затем нагревали в микроволновой печи при температуре 110°C в течение 40 минут. Добавили H2O, и водную смесь проэкстрагировали при помощи EtOAc (3 X). Соединенные органические экстракты были промыты водой и обезвожены пропусканием через Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-10% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,17 мг 4'-метокси-5-пропилбифенил-2-амина в виде желтой маслянистой субстанции.
Этап (с): 4'-Метокси-5-пропилбифенил-2-амин (1170 мг, 4,85 ммоль) растворили в растворе диметил фумарата (DMF) (12 мл), а затем по частям был добавили Ν-бромсукцинимид (БСИ) (863 мг, 4,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем разделили между H2O и ДХМ. Водный слой был экстрагирован с использованием ДХМ, и соединенные органические экстракты были выпарены при пониженном давлении. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-5% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 840 мг 3-бром-4'-метокси-5-пропилбифенил-2-амина в виде оранжевой маслянистой субстанции.
Этап (d): 3-бром-4'-метокси-5-пропилбифенил-2-амин (261 мг, 0,82 ммоль), 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (301 мг, 1,06 ммоль), Pd(PPh3)4 (94,2 мг, 0,08 ммоль) и K2CO3 (451 мг, 3,26 ммоль) смешали в растворе диметил этаноламина/воды (ДМЭА/H2O) (12 мл, 1:1). Реакционную смесь промывали N2 в течение 10 минут, а затем нагревали микроволнами при температуре 110°C в течение 2 часов. Добавили H2O, и водная смесь была проэкстрагирована при помощи ДХМ (3 X). Соединенные органические экстракты были выпарены при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-40% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 294 мг 3-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4'-метокси-5-пропилбифенил-2-амина в виде желтовато-коричневой маслянистой субстанции.
Этап (е): 3-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4'-метокси-5-пропилбифенил-2-амин (290 мг, 0,73 ммоль) растворили в MeCN (4 мл). Сначала добавили CH2I2 (821 мг, 3,06 ммоль), затем - трет-бутил нитрит (188 мг, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 48 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-10% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 178 мг 1-бензил-4-(2-йод-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-ил)-1Н-пиразола в виде желтоватого полужидкого вещества.
Этап (f): 1-бензил-4-(2-йод-4'-метокси-5-пропилбифенил-3-ил)-1Н-пиразол (25 мг, 0,05 ммоль), фенилбороновую кислоту (7,79 мг, 0,06 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,68 мг, 0,005 ммоль) и K2CO3 (27,2 мг, 0,20 ммоль) смешали в растворе диметил этаноламина/воды (ДМЭА/H2O) (2.5 мл, 1:1). Реакционную смесь промыли N2 в течение 10 минут, а затем нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 30 минут. Добавили H2O, и водная смесь была проэкстрагирована при помощи ДХМ (3X). Соединенные органические экстракты были выпарены при пониженном давлении. Было получен 1-бензил-4-(4-метокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-ил)-1Η-пиразол в качестве сырьевой смеси.
Этап (g): 1-бензил-4-(4-метокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-ил)-1Н-пиразол (22,6 мг, 0,05 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (4 мл) в азотной среде, раствор охладили до температуры 0°C. Добавили BBr3 (0,25 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 16 часов. Чтобы остановить реакцию, добавили лед, а затем - ДХМ. Слои были разделены, и органический слой выпарили при пониженном давлении. Неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 13 мг 3'-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ола в виде грязно-белых твердых частиц.
Этап (h): 3'-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол (7,0 мг, 0,02 ммоль) растворили в этиловом спирте (EtOH) (2 мл). Сначала добавили циклогексен (1 мл), затем - Pd(OH)2 (20% весовой процент от массы карбона, 15 мг). Реакционную смесь подогревали при температуре 80°C в течение 27 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Катализатор удалили с использованием политетрафторэтиленового фильтра (ПТФЭ-фильтра), растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-60% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 3,2 мг 5'-пропил-3'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол (Е74) в виде белых твердых частиц. Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 355,28 (М+Н), 353,32 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,40 (d, 1H, J=1,9 Гц), 7,17-7,14 (m, 3Н), 7,10-7,08 (m, 3Н), 6,99-6,96 (m, 2Н), 6,90 (m, 2Н), 6,61 (m, 2Н), 2,68 (t, 2Н, J=7,6 Гц), 1,75 (m, 2H) и 1,01 (t, 3Н, J=7,4 Гц).
Пример 75
Пример 75 был подготовлен с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 15 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 15 выше. Титульное соединение определяли с использованием 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000104
Figure 00000105
Примеры 76-116
Примеры 76-116 были подготовлены с применением способов, аналогичных способам, использованным при синтезе Примеров 1 и 15-18 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 1 и 15-18 выше. Для Примеров 76-90, 92, 93, 96, 97, 100 и 102-116 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Примеры 117 и 118
Примеры 117 и 118 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 74 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 74 выше.
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Примеры 119-121
Примеры 119-121 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 67 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 67 выше. Для Примеров 119-121 титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Примеры 122-276
Примеры 122-276 были подготовлены с применением способов, аналогичных способам, использованным при синтезе Примеров 1 и 15 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 1 и 15 выше. Для Примеров 122-129, 132, 134-138, 140-159, 162-172, 174-178, 182-184, 186, 188, 190-198, 200-224, 226, 228-257, 259, 261, 263-267, 269-273 и 275 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Пример 277
5'-бром-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (Е277)
Figure 00000366
Этап (а): 5'-хлор-5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (15,0 мг, 0,04 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15 на этапах (а)-(с), и NiBr2 (18,4 мг, 0,08 ммоль) смешали в высушенном диметилфумарате (DMF) в азотной среде. Реакционную смесь подогревали при температуре 170°C в течение 25 минут в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры добавили HCl (1 грамм-молекула), смесь проэкстрагировали с использованием EtOAc и ДХМ и отфильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 8,0 мг 5'-бром-5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (b): 5'-бром-5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (8,0 мг, 0,02 ммоль) и гидроксиламин (0.25 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в МеОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 2,0 мг 5'-бром-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимиднамида (Е277). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 431,16 (М+Н), 431,21 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,57 (d, 1Н, J=2,3 Гц), 7,51 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6,95-6,90 (m, 3Н), 6,81-6,77 (m, 2Н), 6,65 (m, 2Н) и 3,53 (s, 3Н). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 278-283
Примеры 278-283 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 277 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 15 и 277 выше. Для Примеров 278-283 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z)
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Пример 284
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (Е284)
Figure 00000375
Этап (а): Метилтрифенилфосфония бромид (125 мг, 0,35 ммоль) и литий 2-метилпропан-2-олат (25,6 мг, 0,35 ммоль) смешали в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (4 мл) в среде Ν2 при температуре 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут. При температуре 0°C добавили 5ʺ-фтор-2ʺ-формил-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (15,0 мг, 0,04 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15 на этапах (а)-(с). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 50°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили H2O и HCl (2 грамм-молекулы). Смесь проэкстрагировали с использованием EtOAc и отфильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием МеОН/ДХМ (1-2% МеОН) в качестве подвижной фазы. Было получено 4,0 мг 5ʺ-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (b): 5ʺ-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (4,0 мг, 0,01 ммоль) и гидроксиламин (0,15 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 20 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (15-40% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 2,3 мг 5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамида (Е284). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 417,21 (М+Н), 415,28 (М-Н); 1H спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,56 (d, 1Н, J=2,2 Гц), 7,48 (d, 1, J=2,2 Гц), 6,98 (dd, 1Н, J=8,5, 2,1 Гц), 6,90 (m, 2Н), 6,79 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 6,71 (d, 1Н, J=8,5 Гц), 6,62 (m, 2Н), 3,52 (s, 3Н) и 2,13 (s, 3Н). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 285 и 286
Примеры 285 и 286 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 284 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 15 и 284 выше. Для Примеров 285 и 286 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Пример 287
2ʺ-этинил-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (E287)
Figure 00000379
Этап (а): 5ʺ-фтор-2ʺ-формил-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (8,0 мг, 0,02 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15 на этапах (а)-(с), и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (99,7 мг, 0,52 ммоль) смешали в МеОН (1 мл). Добавили K2CO3 (66,0 мг, 0,48 ммоль), и получившуюся смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавили NH4Cl (водный раствор), смесь проэкстрагировали с использованием EtOAc и отфильтровали через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-80% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 5,0 мг 2ʺ-этинил-5-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (b): 2ʺ-этинил-5ʺ-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (5,0 мг, 0,01 ммоль) и гидроксиламин (0,15 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО) (0,45 мл). Реакционную смесь подогревали при температуре 70°C в течение 2 часов в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (15-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 5,21 мг 2ʺ-этинил-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамида (Е287). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 415,23 (М+Н), 413,29 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,78 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 7,68 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 7,38 (m, 1Н), 7,03-6,99 (m, 4Н), 6,68 (m, 2Н) и 3,44 (s, 1Н). Титульное соединение определяли при помощи 'Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 288
4-гидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид (Е288)
Figure 00000380
Этап (а): 4'-гидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (100 мг, 0,26 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15 на этапах (а) и (b), NaOH (1 грамм-молекула, 5,14 мл) и пероксид водорода (12 грамм-молекулы, 0,43 мл) смешали в МеОН (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили HCl (1 грамм-молекула), и водную смесь проэкстрагировали с использованием ДХМ. Соединенные органические экстракты выпаривалась при пониженном давлении. Было получено 407 мг 4'-гидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида.
Этап (b): 4'-гидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (20 мг, 0,05 ммоль), (2-метокси-5-метилфенил)бороновую кислоту (16,3 мг, 0,10 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (3,45 мг, 0,005 ммоль) и K2CO3 (20,3 мг, 0,15 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/воды (ДМЭА/EtOH/H2O)(1 мл, 4:1:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через алюмоферрит кальция и выпаривали при пониженном давлении. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (0-20% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 7,6 мг 4-гидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамида (Е288). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 402,2 (М+Н), 400,4 (М-Н); 1H спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD, 500 МГц): 7,73 (d, 1H, J=1,6 Гц), 7,64 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 7,03 (m, 1Н), 6,88 (m, 2Н), 6,80 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 6,74 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 6,57 (m, 2Н), 3,54 (s, 3Н) и 2,15 (s, 3Н).
Пример 289
5'-бром-5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (Пример 289)
Figure 00000381
Этап (а): 5ʺ-хлор-4-метокси-2ʺ-метил-5'-нитро-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (50,0 мг, 0,13 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 1 на этапах (a), (b), (d) и SnCl2* (H2O)2 (149 мг, 0,66 ммоль) смешали в EtOH (6.6 мл). Реакционную смесь подогревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавили силикагель, и растворитель был выпарен. Сырьевую смесь очистили с использованием силикагеля при помощи EtOAc/n-гептана (1:1) в качестве подвижной фазы. Было получено 40 мг 5'-амино-5ʺ-хлор-4-метокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (b): 5'-амино-5ʺ-хлор-4-метокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1'-терфенил]-3'-карбонитрил (48,0 мг, 0,14 ммоль) и CuBr2 (61,5 мг, 0,28 ммоль) смешали в MeCN (1,7 мл). Добавили трет-бутил нитрит (21,3 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт отфильтровали через подушку из силикагеля при помощи EtOAc/n-гептана (1:1) в качестве подвижной фазы. Было получено 5'-бром-5ʺ-хлор-4-метокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1'-терфенил]-3'-карбонитрила в количественном выходе.
Этап (с): 5'-бром-5ʺ-хлор-4-метокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1'-терфенил]-3'-карбонитрил (56,8 мг, 0,14 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (1,7 мл) в азотной среде. Добавили BBr3 (0,69 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили ДХМ и HCl (1 грамм-молекула), затем фазы были разделены с использованием фазового разделителя. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Было получено 50 мг 5'-бром-5ʺ-хлор-4-гидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрила.
Этап (d): 5'-бром-5ʺ-хлор-4-гидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил (50 мг, 0,12 ммоль) и гидроксиламин (0,4 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в МеОН (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 15 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (5-40% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 15,8 мг 5'-бром-5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамида (Е289). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 433,16; 435,19 (М+Н), 431,06 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,61 (d, 1Н, J=2,2 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,2 Гц), 7,20 (d, 1Н, J=2,2 Гц), 7,10 (dd, 1Н, J=8,3, 2,2 Гц), 6,99 (d, 1Н, J=8,3 Гц), 6,92 (m, 2Н), 6,66 (m, 2Н) и 1,85 (s, 3Н). Титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Примеры 290-296
Примеры 290-296 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примера 289 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 1 и 289 выше. Для Примеров 290-296 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Примеры 297-303
Примеры 297-303 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примеров 1 и 50 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 1 и 50 выше. Для Примеров 297 и 299-303 титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Примеры 304-310
Примеры 304-310 были подготовлены с применением способов, аналогичных способам, использованным при синтезе Примеров 1, 15 и 50 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 1, 15 и 50 выше. Для Примеров 304-308 и 310 титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Пример 311
2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (Е311)
Figure 00000409
Figure 00000410
Этап (а): 2-йод-4-(трифторметил)анилин (2,0 г, 6,97 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (2,12 г, 13,9 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (244 мг, 0,35 ммоль) и K2CO3 (3,85 г, 27,8 ммоль) смешали в растворе диметилэтаноламина/этилового спирта/воды (ДМЭА/EtOH/H2O)(24 мл, 4:1:1) в азотной среде. Реакционную смесь подогревали при температуре 100°C в течение 1 часа, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. Смесь промыли соляным раствором (насыщенный, 30 мл) и H2O (30 мл). Водные слои были экстрагированы с использованием ДХМ (30 мл), объединенные органические слои были пропущены через фазовый разделитель. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,38 г 4'-метокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амина в виде красной маслянистой субстанции.
Этап (b): 4'-метокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амин (1,38 г, 5,14 ммоль) растворили в МеОН (40 мл). Добавили йод (1,37 г, 5,40 ммоль) и AgSO4 (1,68 г, 5,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивалиь при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпарили при пониженном давлении. К оставшемуся продукту добавили ДХМ (50 мл), H2O (20 мл) и NaHCO3 (1,4 г), получившуюся смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь профильтровывали через фазный разделитель. Органический слой выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (2,5-5% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,63 г 3-йод-4'-метокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амина в виде желтоватой маслянистой субстанции.
Этап (с): 3-йод-4'-метокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амин (1,63 г, 4,14 ммоль) и CuBr2 (1,85 г, 8,28 ммоль) смешали в MeCN (50 мл). Добавили трет-бутил нитрит (0,64 г, 6,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-5% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,66 г 2'-бром-3'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде белых твердых частиц.
Этап (d): Полученный 2'-бром-3'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (1,66 г, 3,65 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (30 мл) в азотной среде, раствор охладили до температуры 0°C. По каплям добавили BBr3 (18,2 мл, 1 грамм-молекула) при температуре 0°C. Через 10 минут охлаждающую ванну убрали, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 45 минут. Добавили NaHCO3 (насыщенный), смесь перемешивали в течение 2 минут. Смесь профильтровывали через фазный разделитель, водный слой был проэкстрагирован с использованием ДХМ. Соединенные органические слои были выпарены, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМс/n-гептана (0-75% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 1,48 г 2'-бром-3'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде белых твердых частиц.
Этап (е): 2'-бром-3'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (200 мг, 0,45 ммоль), этинилтриметилсилан (66,5 мг, 0,68 ммоль), CuI (8,60 мг, 0,045 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (15,84 мг, 0,02 ммоль) и Et3N (0,188 мл, 1,35 ммоль) смешали в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпарили, сырьевую смесь рафинировали через силикагель с использованием ДХМс/n-гептана (0-50% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 136 мг 2'-бром-5'-(трифторметил)-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде бесцветной маслянистой субстанции.
Этап (f): 2'-бром-5'-(трифторметил)-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (136 мг, 0,33 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновая кислота (185 мг, 1,32 ммоль), Pd(OAc)2 (7,39 мг, 0,03 ммоль), RuPhos (30,71 мг, 0,07 ммоль) и K2CO3 (273 мг, 1,97 ммоль) смешали в толуоле/воде (0,8 мл, 1:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры. Добавили NH4Cl (2 мл, насыщенный), затем водную смесь экстрагировали с использованием ДХМ. Соединенные экстракты выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/n-гептана (50-100% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 82 мг 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5'-(трифторметил)-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде желтой маслянистой субстанции.
Этап (g): 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5'-(трифторметил)-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (82 мг, 0,19 ммоль) растворили в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (1 мл), затем добавили Bu3NF (250 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час добавили еще Bu3NF (250 мг, 0,95 ммоль) и продолжили перемешивание еще в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель с использованием ДХМ/n-гептана (0-100% ДХМ) в качестве подвижной фазы. Было получено 47 мг 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-этинил-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде красного полужидкого вещества.
Этап (h): 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-этинил-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (37 мг, 0,10 ммоль), CuI (19,7 мг, 0,10 ммоль) и N3SiMe3 (59,6 мг, 0,52 ммоль) смешали в растворе диметил фумарата (DMF)/MeOH (0,5 мл, 9:1). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 140°C в течение 30 минут в азотной среде. Добавили EtOAc, затем смесь фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и сырьевая смесь, растворенная в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО), была очищена на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 2,9 мг 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-(1Η-1,2,3-триазол-4-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола (Е311). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 401,25 (М+Н), 399,3 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,73 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,06 (m, 2Н), 6,82 (m, 2Н), 1,91 (s, 3Н), 1,72 (s, 3Н).
Примеры 312-321
Примеры 312-321 были подготовлены с применением способов, аналогичных способам, использованным при синтезе Примера 1 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примере 1. Промежуточный продукт С использовался для синтезирования Примеров 312-316. Использованный для синтезирования Примеров 318-321 промежуточный продукт был получен аналогичным способом. Для Примеров 312-314 и 317-319 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Пример 322
2-(3-цианофуран-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (E322)
Figure 00000424
Figure 00000425
Этап (а): 4'-гидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (250 мг, 0,64 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15, и гидроксиламин (1,0 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в МеОН (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 120°C в течение 20 минут в азотной среде. Добавили HCl (1 грамм-молекула) и ДХМ. Фазы были разделены, органическую фаза выпаривали при пониженном давлении. Было получено 140 мг N',4'-дигидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамида.
Этап (b): N',4'-дигидрокси-2-йод-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (140 мг, 0,33 ммоль) растворили в АсОН (5 мл), затем добавили ацетон (1,18 мл, 16,06 ммоль). Реакционную смесь подогревали при температуре 70°C в течение 20 часов, а затем выпаривали до степени высушивания. Добавили ДХМ и NaOH (0,5 грамм-молекул). Фазы были разделены, органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-50% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 117 мг 3'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола в виде белых твердых частиц.
Этап (с): 3'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-йод-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (10,0 мг, 0,02 ммоль), 2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил (16,5 мг, 0,04 ммоль), Pd(ОАс)2 (0,49 мг, 0,002 ммоль), три(фуран-2-ил)фосфин (0,93 мг, 0,004 ммоль) и CuI (0,41 мг, 0,004 ммоль) смешали в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 100°C в течение 30 минут в азотной среде. Сырьевую смесь очистили на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (35-45% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 3,0 мг 2-(3-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)фуран-3-карбонитрила в виде белых твердых частиц.
Этап (d): 2-(3-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)фуран-3-карбонитрил (3,0 мг, 0,01 ммоль) растворили в этиловом спирте (EtOH)(0,5 мл), затем добавили HCl (концентрированная, 0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавили ДХМ/EtOAc и NH4Cl (насыщенный). Фазы были разделены, органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (20-100% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 2,0 мг 2-(3-цианофуран-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамида (Е322) в виде бесцветной маслянистой субстанции. Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 388,4 (М+Н), 386,2 (ΜΗ); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Ацетон-Д6, 500 МГц): 7,92 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (m, 2Н), 6,80 (m, 2Н), 6,68 (d, J=2,1 Гц, 1Н). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 323-325
Примеры 323-325 были подготовлены с применением способа, аналогичного способу, использованному при синтезе Примеров 15 и 322 выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 15 и 289 выше. Для Примеров 323-325 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Ζ).
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Пример 326
2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-(гидроксиметил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол (Е326)
Figure 00000431
Figure 00000432
Этап (а): 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (250 мг, 0,64 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15, растворили в дихлорметане (ДХМ) (6 мл), раствор охладили до температуры -78°C. По каплям добавили диизобутил алюминий гидрид (DIBAL-H) (4,19 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1,5 часов. При температуре -78°C добавили HCl (5 мл, 2 грамм-молекулы), затем дождались нагрева смеси до комнатной температуры. Добавили воду, и водная смесь была экстрагирована с использованием ДХМ. Соединенные органические экстракты были обезвожены соляным раствором и пропусканием через Na2SO4. Растворитель выпарили, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc в качестве подвижной фазы. Было получено 147 мг 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида в виде желтых стеклообразных твердых частиц.
Этап (b): 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегид (147 мг, 0,41 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (TBDMSCl) (91,7 мг, 0,61 ммоль) смешали в ДХМ (2,5 мл). Добавили Et3N (0,17 мл, 1,22 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпарили, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (5-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 162 мг 4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида в виде желтых стеклообразных твердых частиц.
Этап (с): Безводный ZnCl2(18,5 мг, 0,14 ммоль) обезвоживали при температуре 100°C в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем последовательно добавили безвоженную тетрагидрофолевую кислоту (THF) (3,5 мл) и (триметилсилил)метил магний хлорид (40 мг, 0,27 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавили комплекс ʺизопропилмагний хлорид литий хлоридʺ (123 мг, 0,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем охлаждали до 0°C. 4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегид (162 мг, 0,34 ммоль), растворенный в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (2,5 мл), добавили по каплям при температуре 0°C, затем реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1,5 часов. Добавили NH4Cl (насыщенный), и водная смесь была экстрагирована с использованием EtOAc. Соединенные экстракты были обезвожены соляным раствором и пропусканием через Na2SO4. Растворитель выпарили, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-30% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 33 мг (4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола.
Этап (d): (4'-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол (33 мг, 0,07 ммоль) растворили в тетрагидрофолевой кислоте (THF) (2 мл), затем добавили HCl (1 мл, 2 грамм-молекулы). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавили NaHCO3 (1 грамм-молекула), растворитель выпарили. Оставшуюся водную смесь экстрагировали с использованием EtOAc, соединенные экстракты были обезвожены соляным раствором и пропусканием через Na2SO4. Растворитель выпарили при пониженном давлении, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (30-50% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 8,7 мг 2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-(гидроксиметил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ола (Пример 326) в виде белых твердых частиц. Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 364,4 (М+Н), 362,5 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (CDCl3, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,89 (s, 1Н), 7,62 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 327
5'-циано-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (Е327)
Figure 00000433
Figure 00000434
Этап (а): 5'-хлор-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид (57 мг, 0,15 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 15, растворили в ацетоне (15 мл), затем добавили трифторуксусную кислоту (TFA) (0,3 мл). Реакционную смесь подогревали при температуре 80°C в течение ПО минут, а затем выпарили до степени высушивания. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-50% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 63 мг 5'-хлор-3'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3ʺ,5ʺ-дифтор-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ола в виде стеклообразных твердых частиц.
Этап (b): 5'-хлор-3'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3ʺ,5ʺ-дифтор-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол (15,0 мг, 0,04 ммоль), SPhos (1,47 мг, 0,004 ммоль), Pd2(dba)3 (1,65 мг, 0,002 ммоль) и Zn(CN)2 (3,87 мг, 0,041 ммоль) смешали в растворе диметил фумарата (DMF)/H2O (1,5 мл, 99:1) в азотной среде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 150°C в течение 60 минут. Добавили EtOAc, затем смесь фильтровали через алюмоферрит кальция. Растворитель выпарили, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (20-40% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 12,6 мг 6'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,5-дифтор-4ʺ-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4'-карбонитрила в виде стеклообразных твердых частиц.
Этап (с): 6'-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,5-дифтор-4ʺ-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4'-карбонитрил (12,6 мг, 0,03 ммоль) растворили в этиловом спирте (EtOH)(1 мл), затем добавили HCl (0,1 мл, концентрированная). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавили NaHCO3 (насыщенный), затем смесь была отфильтрована. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/H2O (10-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 8,9 мг 5'-циано-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2,1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимиднамида (Е327) в виде белых твердых частиц. Масс-спектрометрия с электрораспылением -отношение массы к заряду: 366,2 (М+Н), 364,3 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,79 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 6,89 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,65 (m, 2H). Титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Пример 328
N',4'-дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид (Е328)
Figure 00000435
Этап (а): 2-бром-4'-метокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (40,0 мг, 0,11 ммоль), полученный аналогично способу, примененному в Примере 1, пирролидин (15,98 мг, 0,22 ммоль), Pd(OAc)2 (2,52 мг, 0,01 ммоль), бис(дифенилфосфино)бинафтил (BINAP) (17,48 мг, 0,03 ммоль) и KOtBu (12,6 мг, 0,11 ммоль) смешали в толуоле (1 мл) в азотной среде. Реакционную смесь подогревали при температуре 100°C в течение 16,5 часов. Добавили воду (15 мл) и ДХМ (20 мл). Слои были разделены, водный слой экстрагировали с использованием ДХМ (5 мл). Соединенные органические слои были выпарены, неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (0-10% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Было получено 24 мг 4'-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила в виде коричневой маслянистой субстанции.
Этап (b): 4'-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (20,0 мг, 0,06 ммоль) растворили в дихлорметане (ДХМ) (1 мл) в азотной среде. Добавили BBr3 (0,12 мл, 1 грамм-молекула). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавили несколько капель МеОН, воду и HCl (1 грамм-молекула), затем фазы были разделены. Водный слой экстрагировали с использованием ДХМ, соединенные органические слои были выпарены при пониженном давлении. Неочищенный продукт рафинировали через силикагель при помощи EtOAc/n-гептана (10-20% EtOAc) в качестве подвижной фазы. Был получен 4'-гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил в количественном выходе.
Этап (с): 4'-гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (6,0 мг, 0,02 ммоль) и гидроксиламин (0,06 мл, 16 грамм-молекул, водный раствор) смешали в растворе диметил фумарата (DMF) (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 100°C в течение 30 минут в азотной среде. Добавили H2O, смесь была проэкстрагирована с использованием ДХМ, затем соединенные органические слои были выпарены. Неочищенный продукт был очищен на препаративном высокопроизводительном жидкостном хроматографе (ВЭЖХ) с использованием MeCN/кислой H2O (10-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Рафинацию повторили с использованием MeCN/H2O (15-50% MeCN) в качестве подвижной фазы. Было получено 0,5 мг N',4'-дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимиднамида (Е328). Масс-спектрометрия с электрораспылением - отношение массы к заряду: 366,23 (М+Н), 364,27 (М-Н); 1Н спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (MeOD, 500 МГц): химический сдвиг (δ) 7,39 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 1,69 (m, 4H). Титульное соединение определяли при помощи 1Н-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Примеры 329-360
Примеры 329-360 были подготовлены с применением способов, аналогичных способам, использованным при синтезе Примеров 1, 50 и Примера 288 на этапе (а) выше. Подробности экспериментов по отдельным этапам общих способов описаны в Примерах 1, 50 и 288 выше. Для Примеров 329-331, 335-343 и 345-360 титульное соединение определяли при помощи 1H-спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которая показала, что оксим является отдельным изомером, но не показала, какой изомер оксима был получен - (Е) или (Z).
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Тест на связывание 1: тест на связывание эстрогеновых рецепторов
Тест на связывание лигандов с эстрогеновыми рецепторами проводили в виде сцинтилляционного анализа сближения (SPA) с использованием меченого тритием эстрадиола (3Н-Е2) и рекомбинатно экспрессируемых биотинилированных связывающих доменов эстрогеновых рецепторов. Связывающие домены белков ЭРα человека (ERα-LBD, pETPET-N-AT #1, аминокислоты 301-595) и ЭΡβ человека (ERβ-LBD, pETPET-N-AT #1, аминокислоты 255-530) продуцировали в E.coli ((BL21, (DE3), pBirA)) при 22°C в 2×LB среде с добавлением 50 мкМ биотина. Спустя 3 ч после индукции изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозидом (IPTG, 0,55 мМ) клетки собирали путем центрифугирования при 7300×g в течение 15 мин и хранили дебрис замороженным при -20°C. Экстракцию ЭРα и ЭРβ проводили с использованием 5 г клеток, суспендированных в 50 мл экстрагирующего буфера (50 мМ Tris, pH 8,0, 100 мМ KCl, 4 мМ EDTA, 4 мМ DDT и 0,1 мМ PMSF). Клеточную суспензию дважды прогоняли через Microfluidizer M-110L (Microfluidics) и центрифугировали при 15000×g в течение 60 мин. Супернатант делили на аликвоты и хранили при -70°C.
Экстракты ЭРα-LBD или ЭРβ-LBD разбавляли в аналитическом буфере (18 мМ K2HPO4, 2 мМ KH2PO4, 20 мМ Na2MoO4, 1 мМ EDTA, 1 мМ ТСЕР) в соотношениях 1:676 и 1:517 для ЭРα-LBD и ЭРβ-LBD, соответственно. Концентрации рецепторов должны. составлять 900 фмоль/л. Экстракты предварительно инкубировали с покрытыми стрептавидином бусами для SPA из поливинилтолуола (RPNQ0007, GE Healthcare) в концентрации 0,43 мг/мл в течение 1 часа при комнатной температуре.
Тестируемые соединения оценивали в диапазоне концентраций от 157 мкМ до 37,5 пМ. Для проведения теста приготавливали 5-кратные (относительно желаемых конечных концентраций) маточные растворы тестируемых соединений в 100% ДМСО. Количество ДМСО в лунках 384-луночного микропланшета должно составлять 20%. В аналитические микропланшеты добавляли 18 мкл аликвот тестируемых соединений, затем 35 мкл предварительно инкубированной смеси рецептор/бусы для SPA, и в завершение добавляли 35 мкл 3 нМ 3Н-Е2. Микропланшеты покрывали герметизирующей пластиковой крышкой, центрифугировали в течение 1 мин при 1000 об/мин и уравновешивали в течение ночи на шейкере при комнатной температуре. На следующее утро микропланшеты центрифугировали в течение 5 мин при 2000 об/мин и проводили измерения на планшетном сцинтилляционном счетчике, например, на PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux.
Для соединений, способных к замещению 3[Н]-Е2 в рецепторе, значение IC50 (концентрации, необходимой для ингибирования 50% связывания 3[Н]-Е2) определяют при помощи нелинейной логистической модели, состоящей из четырех параметров; b=((bмаксимум-bмининум)/(1+(I/IC50)S))+bминимум I - добавленная концентрация связывающего ингибитора, IC50 - это концентрация ингибитора при полумаксимальном связывании, S - коэффициент уклона. Прибор Microbeta генерирует среднее значение количества импульсов в минуту и корректирует индивидуальные вариации показаний датчиков, таким образом, генерируя скорректированные значения количества импульсов в минуту.
Тест на связывание 2: тест на связывание эстрогеновых рецепторов
В компании Invitrogen™ были закуплены конкурентный тест на связывание альфа-ЭР LanthaScreen® TR-FRET и конкурентный тест на связывание бета-ЭР LanthaScreen® TR-FRET.
GSTPET-маркированный лиганд-связывающий домен человеческого эстрогенового альфа-рецептора или человеческого эстрогенового бета-рецептора комбинируют с маркированным телатом тербия анти-GSTPET-антителом и флуоресцентным лигандом для эстрогенового рецептора.
Хелат тербия возбуждают импульсами света во флуоресцентном аппарате для считывания планшетов. Когда флуоресцентный лиганд находится в непосредственной близости, что происходит, когда он зафиксирован на домен связывания лиганда рецептора, часть энергии, излучаемой хелатом тербия при релаксации, будет передаваться в виде света и возбуждать лиганд. После успешной релаксации энергия флуоресцентного лиганда выпускается в виде света второй длины волны излучения.
Соотношение сигналов света, излучаемого хелатом тербия и флуоресцентным лигандом, вычисляют и используют в качестве меры взаимодействия маркированного лиганда и рецептора. По мере тестирования немаркированных лигандов это соотношение будет уменьшаться в зависимости от концентрации испытуемого лиганда, что при анализе может интерпретироваться как конкурентная кривая связывания. Все реагенты, кроме тестируемые соединений, приобретались в Invitrogen™. Использованные в настоящем тесте концентрации реагентов применялись в концентрациях, рекомендованных Invitrogen™. 200 нанолитров испытуемых соединений, последовательно разбавленных в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли в пустые планшеты малого объема (Corning) при помощи роботизированного устройства подачи Mosquito (ТТР Labtech). Остальные реагенты подготовлены в соответствии с рекомендациями в инструкции Invitrogen™, осторожно перемешивали в сосуде, а затем добавляли на аналитический планшет при помощи устройства Multidrop 384 (Titertek). Аналитические планшеты закрывали и быстро смешивали на шюттель-аппарате. После 3 часов установления равновесия при комнатной температуре планшеты измеряли на мульти-индексном аппарате для чтения планшетов EnVision® (Perkin Elmer).
Тест на трансактивацию 1: Тест на трансактивацию, проведенный на 293 клетках почки человеческого эмбриона, стабильно трансфицированных pERE-ALP и эстрогеновым альфа-рецептором человека
Экспрессионный вектор pMThERα содержит вставку ДНК дикого типа человеческого эстрогенового альфа-рецептора с удаленной лидерной последовательностью. Репортерная конструкция pERE-ALP содержит ген секретированной формы плацентарной щелочной фосфатазы (ALP) и эстрогеновый ответный элемент (ERE) на вителлогенин. 293 клетки почки человеческого эмбриона трансфектировали в два этапа. Сначала стабильную смесь клонов трансфектировали с репортерной генетической конструкцией, в результате был получен pSV2-Neo для селекции. Затем стабильную смесь клонов трансфектировали с pMThERα и вектором резистенции pKSV-Hyg для селекции. Все трансфекции производили с использованием липофектамина (Invitrogen) в соответствии с рекомендациями поставщика. Селекционный клон с pERE-ALP и pMThERα использовали в анализе транзактивации.
Клетки высеяли в 384-луночные планшеты в соотношении 12500 клеток на лунку в среде Хэма модификации F12 Кун (без фенолового красного) с 10% обработкой нагруженной декстраном угольной пылью (DCC) эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 2 ммоль L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. После 24 часов инкубации (37°C, 5% CO2) среду посева убрали и заменили 20 мкл среды Хэма модификации F12 Кун (без фенолового красного) с 1,5% нагруженной декстраном угольной пылью эмбриональной телячьей сыворотки (DCC-FCS), 2 ммоль L-глутамина, дополненной 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Выбранные соединения добавляли в лунки в 12 различных концентрациях от 3,3 пмоль до 33 мкмоль. Соединения растворяли в 100% растворителе диметилсульфоксид (ДМСО), окончательная концентрация диметилсульфоксида в анализе составляла 0,1%. После 72 часов инкубации (37°C, 5% CO2) среду анализировали на предмет активности ALP посредством хемилюминисцентного анализа; 10 мкл аликвоты клеточной культуральной среды смешали с 100 мкл буферного раствора для анализа (0,1 грамм-молекула диэтаноламина, 1 ммоль MgCl2) и 0,5 ммоль двунатриевого 3-(4-метоксиспиро 1,2-диоксетан-3,2'-(5'-хлор)-трицикло[3.3.1.13,7]декан-4-ил)фенил фосфата (CSPD) (Tropix, Applied Biosystems) и инкубировали в течение 20 минут при температуре 37°C и 15 минут при комнатной температуре до измерения хемилюминесцентного светового сигнала (одна секунда на лунку) в гамма-счетчике Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer). Полумаксимальные эффективные концентрации (ЕС50) рассчитывали на основании кривых данных концентрации - ответа при помощи логистической модели, основанной на четырех параметрах, с использованием программного обеспечени XLfit версии 2.0 (IDBS) или более новой версии.
Тест на трансактивацию 2: Тест на трансактивацию, проведенный на 293 клетках почки человеческого эмбриона, стабильно трансфицированных pERE2-ALP и эстрогеновым бета-рецептором человека
Генерирование стабильных клеточных линий HEK293 (CRL-1573; Американская коллекция типовых культур), экспрессирующих репортерный вектор pERE 2-ALP человеческого эстрогенового бета-рецептора (hERβ 530), было описано в литературе (Mol Pharmacol 1998, 54,105-112; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561).
Клетки высеяли в 384-луночные планшеты в соотношении 12500 клеток на лунку в среде Хэма модификации F12 Кун (без фенолового красного) с 10% обработкой нагруженной декстраном угольной пылью (DCC) эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 2 ммоль L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. После 24 часов инкубации (37°C, 5% CO2) среду посева убрали и заменили 20 мкл среды Хэма модификации F12 Кун (без фенолового красного) с 1,5% нагруженной декстраном угольной пылью эмбриональной телячьей сыворотки (DCC-FCS), 2 ммоль L-глутамина, дополненной 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Выбранные соединения добавляли в лунки в 12 различных концентрациях от 3,3 пмоль до 33 мкмоль. Соединения растворяли в 100% растворителе диметилсульфоксид (ДМСО), окончательная концентрация диметилсульфоксида в анализе составляла 0,1%. После 72 часов инкубации (37°C, 5% CO2) среду анализировали на предмет активности ALP посредством хемилюминисцентного анализа; 10 мкл аликвоты кондиционированной среды, смешали с 100 мкл буферного раствора для анализа (0,1 грамм-молекула диэтаноламина, 1 ммоль MgCl2) и 0,5 ммоль двунатриевого 3-(4-метоксиспиро 1,2-диоксетан-3,2'-(5'-хлор)-трицикло[3.3.1.13,7]декан-4-ил)фенил фосфата (CSPD) (Tropix, Applied Biosystems) и инкубировали в течение 20 минут при температуре 37°C и 15 минут при комнатной температуре до измерения хемилюминесцентного светового сигнала (одна секунда на лунку) в гамма-счетчике Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer). Активность ALP, экспрессированная в жидкокристаллических полимерах (LCPS), прямо пропорциональна уровню ALP, экспрессированному клетками. Полумаксимальные эффективные концентрации испытуемых соединений (ЕС50) рассчитывали на основании кривых данных концентрации - ответа при помощи логистической модели, основанной на четырех параметрах, с использованием программного обеспечени XLfit версии 2.0 (IDBS) или более новой версии.
Соединения-примеры были опробированы в рамках тестов на транзактивацию 1 и 2.
Соединения по Примерам иллюстрируют одно или несколько представленных ниже возможностей:
(i) активность в диапазоне ЕС50 1-10000 наномоль для α-подтипа эстрогенового рецептора в тесте на трансактивацию 1;
(ii) активность в диапазоне ЕС50 0,1-10000 наномоль для β-подтипа эстрогенового рецептора в тесте на трансактивацию 2.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению - это такие соединения, которые показывают свою активность для β-подтипа эстрогенового рецептора при более низких концентрациях в рамках указанного выше диапазона ЕС50. Например, соединения по Примерам 1-3, 6, 7, 8-11, 13, 17, 19, 21, 22, 24, 25-28, 30, 32, 33, 36, 37, 39-50, 52, 55-58, 67, 70, 71, 73, 78, 79, 81, 82, 85, 106-109, 111-117, 122-140, 142-159, 162-172, 174-178, 182-184, 186-196, 198-224, 226, 228-257, 259-261, 263-266, 269-275, 277-287, 289-299, 301-303, 305-308, 311-318, 322-329, 331, 335, 337, 339-341, 343, 346-358 и 360 демонстрируют активность в диапазоне ЕС50 0,1-100 наномоль для β-подтипа эстрогенового рецептора в тесте на трансактивацию 2.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению - это такие соединения, которые показывают свою селективность при выборе эстрогенового рецептора β-подтипа, а не эстрогенового рецептора α-подтипа в тестах на трансактивацию 1 и 2. Например, соединения по Примерам 2, 3, 6, 7, 8-11, 13, 14, 17, 19, 21, 25-27, 30, 31, 33, 37, 39-49, 52, 56, 57, 62, 79, 81, 82, 106-109, 111-115, 122-128, 130-132, 134, 135-137, 139-157, 159, 162-178, 181-186, 188-196, 198, 199, 204-224, 226-239, 241-261, 263, 265, 269-272, 275, 276, 279, 281, 284, 285, 290, 292-296, 298, 300, 302, 303, 306, 308, 311-319, 322-325, 327, 328, 340, 346-349, 351-354, 357, 359 и 360 демонстрируют в 20 и более раз высокую селективность эстрогенового рецептора β-подтипа в тестах на трансактивацию; при этом соединения по Примерам 2, 3, 8, 10, 11, 13, 14, 17, 37, 40-43, 45, 49, 106-109, 111-114, 123, 125, 126, 130, 132, 135-137, 142, 143, 145, 146-149, 151, 152-157, 159, 162-164, 166, 167, 169, 171, 172, 174, 175, 177, 178, 182, 184, 188, 189, 193-196, 198, 203-215, 217-220, 222, 223, 226-239, 241-248, 251-254, 256, 259, 261, 263, 269-272, 279, 281, 284, 290, 292, 294-296, 302, 303, 306, 314, 318, 322, 323, 325, 346-348, 352, 353, 357, 359 и 360 в 50 и более раз высокую селективность.
Некоторые из соединений по Примерам были также протестированы в рамках тестов на связывание 1 и 2. Все протестированные соединения показали IC50 связывания (наномоль) в диапазоне 0,1-5000 наномоль с эстрогеновым рецептором β-подтипа. Например, соединения по Примерам 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 90, 96, 97, 100, 102-109, 111-115, 118, 123-132, 134, 135, 137, 156-159, 163, 175, 184, 228, 281, 286 и 296 показали IC50 связывания (наномоль) в диапазоне 0,1-10. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению - это такие соединения, которые показывают свою селективность при выборе эстрогенового рецептора β-подтипа, а не эстрогенового рецептора α-подтипа в тестах на связывание 1 и 2. Например, соединения по Примерам 10, 11, 13, 40-43, 72, 76, 77, 79, 82, 86, 90, 91, 93, 95-98, 100-103, 106-116, 123, 126, 128, 130-132, 134, 137, 150, 159, 163, 175, 177, 184, 281 и 286 продемонстрировали в 20 и более раз высокую селективность эстрогенового рецептора β-подтипа.

Claims (398)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000478
где
R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенного фенила, нафтила, С5-6циклоалкенила, фенил-С2-4алкенила, С2-8алкенила и С3-8циклоалкил-С2-4алкенила, причем при замещении указанной гетероциклильной, фенильной группы или части группы она замещена 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из -C(NH2)=N-OH, -C(O)N(RC)2, цианогруппы, -СНО, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH и 5-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галоген-С1-6алкила, тригалоген-С1-6алкила, фенила и фенил-С1-4алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-6алкила;
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, галогена, нитрогруппы и С1-6алкила;
R7 представляет собой ORA;
или R6 и R7 могут совместно с атомами, к которым они присоединены, формировать 5-членную циклическую группу, необязательно содержащую от одного до двух гетеро атомов азота; и
каждый RA и каждый RC независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, необязательно замещенных 1-3 атомами галогена.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенного фенила, нафтила, С5-6циклоалкенила, фенил-С2-4алкенила, С2-8алкенила и С3-8циклоалкил-С2-4алкенила, причем при замещении указанной гетероциклильной или фенильной группы или ее части она замещена 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ORA, галогена, цианогруппы, С1-6алкила, галоген-С1-6 алкила и тригалоген-С1-6алкила.
3. Соединение по п. 2, в котором R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенного фенила, нафтила, С5-6циклоалкенила, фенилС2-4алкенила, С2-8алкенила и С3-8циклоалкил-С2-4алкенила, причем при замещении указанной гетероциклильной или фенильной группы или ее части она замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORA, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила и тригалоген-С1-6алкила.
4. Соединение по п. 3, в котором R1 представляет собой необязательно замещенную изоксазолильную, изотиазолильную, пирролильную, пиразолильную, пиридильную или пирролидинильную группу.
5. Соединение по п. 1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из -C(NH2)=N-OH, C(O)N(RC)2, цианогруппы, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH и 5-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота.
6. Соединение по п. 5, в котором R2 представляет собой -C(NH2)=N-OH, -C(O)NH2, -CH=N-OH, цианогруппу или пиразолил.
7. Соединение по п. 1, в котором R3 представляет собой галоген, цианогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, тригалоген-С1-6алкил, фенил или фенил-С1-2алкил.
8. Соединение по п. 1, в котором каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и метила.
9. Соединение по п. 1, в котором R7 представляет собой ORA.
10. Соединение по п. 9, в котором R7 представляет собой ОН.
11. Соединение по п. 1, в котором каждый из R5, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ORA, галогена, нитрогруппы и С1-6алкила, a R6 и R7, совместно с атомами, к которым они присоединены, формируют 5-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома азота.
12. Соединение по п. 11, в котором каждый из R5, R8 и R9 независимо выбран из водорода и галогена.
13. Соединение по п. 1, которое представляет собой любое из следующих соединений:
N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил
N',4'-дигидрокси-5-метил-2-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3',5'-дифтор-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-бром-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-бром-N',4'-дигидрокси-2-фенил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5'-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ,5'-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-фтор-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-4'-гидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
N',4'-дигидрокси-2-(4-метилтиофен-3-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-пропил-2ʺ-(трифторметокси)-[1,1':2'1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилтиофен-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-((Е)-2-циклопропилвинил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-3ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-этил-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(хинолин-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(пиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(бензофуран-5-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
4ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(пиридин-4-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(1-фенилвинил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(5-хлоротиофен-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(изохинолин-6-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(бензофуран-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(4-метилтиофен-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилтиофен-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(1,3-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилфуран-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3'-хлор-5'-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропилбензимидамид
3'-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3'-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3',5'-дихлор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-3'-метил-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2'-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2',3'-дифтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2',5'-дифтор-N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(2-метилаллил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-аллил-N',4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-винил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-бром-N',4'-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(2-метокситиазол-4-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(тиазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-пропил-2-(тиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-этил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-изобутил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-аллил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бутил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбальдегид оксим
5'-пропил-3'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол
5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(4-метилтиофен-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(2,4-диметилтиофен-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(2,4-диметилтиофен-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
6'-хлор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5',6'-дипропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-бром-6'-хлор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
6'-хлор-N',4-дигидрокси-5'-фенил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
6'-хлор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-6'-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ,6'-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ,6'-дифтор-4-гидрокси-2ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
4-гидрокси-6'-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбальдегид оксим
5ʺ,6'-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ,6'-дифтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
6'-фтор-4-гидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
6'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
6-фтор-N',4'-дигидрокси-2-(4-метилтиофен-3-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
6'-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метил-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
6-фтор-4'-гидрокси-2-(4-метилтиофен-3-ил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(2,4-диметилтиофен-3-ил)-6-фтор-N,4'-дигидрокси-5-пропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-хлор-5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
6'-фтор-N',4-дигидрокси-5'-пропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-этил-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5',6'-дихлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-этинил-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5'-бис(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-метил-3'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол
3ʺ,5ʺ-дифтор-5'-пропил-3'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-4-ол
N',4-дигидрокси-5'-фенил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бензил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-фенэтил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-2-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2,3ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2,3ʺ,5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-2-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
2-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ-хлор-2,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-2,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
2ʺ-этинил-2-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5',5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-2-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-2-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
N',4-дигидрокси-5'-метил-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5'-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-3ʺ,5'-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-3ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5,-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-изопропил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
3ʺ-хлор-4-гидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
N',4-дигидрокси-2ʺ,5ʺ-диметил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5'-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5',5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-5',5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ,5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-4-гидрокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ-хлор-4-гидрокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
2ʺ,5ʺ-дихлор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ,5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2'-фтор-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2'-фтор-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
2ʺ-этил-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-хлор-2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-хлор-3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5',5ʺ-диметил-[1,1':2,,1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
N',4-дигидрокси-4ʺ,5'-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ,4ʺ,5'-триметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,4ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5',5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-5'-фтор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,5ʺ-дихлор-5'-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ,5'-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5',5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5',5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-метил-2ʺ-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ,5'-диметокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-5-метил-2-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4-дигидрокси-5'-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)-4'-гидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
5-хлор-2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-4'-гидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,4ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(4-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(2,5-диметилпиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(бензофуран-7-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-индол-7-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(4-фторобензофуран-7-ил)-N,4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3ʺ,4ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-2ʺ,4ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-2ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3ʺ,4ʺ,5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ,4ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ,4ʺ,5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(4-метилпиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5',5ʺ-дихлор-2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ,5'-дихлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-4ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ,4ʺ-диметокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-4-гидрокси-2ʺ,4ʺ-диметокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбонитрил
5-хлор-2-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
5-хлор-2-(2,5-диметилпиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(2,5-диметилпиридин-3-ил)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-5-хлор-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(нафтален-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(изохинолин-6-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(хинолин-6-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-4'-гидрокси-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5-хлор-2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-N',4'-дигидрокси-2-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
2-(циклопент-1-ен-1-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4'-гидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
5'-бром-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-3ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-N',4-дигидрокси-2ʺ,5ʺ-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-N',4-дигидрокси-5ʺ-метокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-4ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-2ʺ-винил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2ʺ-этинил-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4-гидрокси-2ʺ-метокси-5ʺ-метил-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
5'-бром-5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-3ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-2ʺ-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-4ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-2ʺ,5ʺ-дихлор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-бром-2ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5ʺ-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5-бром-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3-хлор-5-фтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3-хлор-5-фтор-4-гидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3,5'-дихлор-3ʺ,5,5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3'-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5'-фтор-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
3-хлор-3ʺ,5,5ʺ-трифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3-хлор-5,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3-хлор-5-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ,5ʺ-дифтор-N'-гидрокси-4-метокси-3-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-3-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5-хлор-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N',4'-дигидрокси-3'-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ,3-диметил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-5ʺ-фтор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-3-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5'-хлор-5ʺ-фтор-4-гидрокси-2ʺ-метокси-3-метил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
5'-хлор-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-3-изопропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3'-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ол
N',4-дигидрокси-5'-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-2ʺ-метокси-5'-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4-гидрокси-5'-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-5'-(трифторметокси)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
N',4-дигидрокси-5'-изопропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-5'-изопропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
5ʺ-хлор-N',4-дигидрокси-5'-изопропил-2ʺ-метокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
4-гидрокси-5'-изопропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
3ʺ,5ʺ-дифтор-4-гидрокси-5'-изопропил-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксамид
2-(3-цианофуран-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2-(4-циано-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
2ʺ-циано-N',4-дигидрокси-5'-(трифторметил)-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
2-(3-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-N',4'-дигидрокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
5'-циано-3ʺ,5ʺ-дифтор-N',4-дигидрокси-[1,1':2',1ʺ-терфенил]-3'-карбоксимидамид
N',4'-дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксимидамид
4-хлор-3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
6-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-хлор-3',5'-дифтор-N'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
4-хлор-3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
4-хлор-3',5'-дифтор-6-(1Н-индол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
4-хлор-3',5'-дифтор-6-(1Н-индазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
6-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-5-ил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-6-ил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-пропил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-5-ил)-4-пропил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-6-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-6-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-6-(1Н-индол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
3',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-6-ил)-4-пропил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-2'-метокси-5'-метил-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
5'-хлор-N'-гидрокси-6-(1Н-индол-5-ил)-2'-метокси-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
5'-хлор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-2'-метокси-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
2',5'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',5'-дифтор-6-(6-фтор-1Н-индол-5-ил)-N'-гидрокси-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)бензимидамид
2-(бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензимидамид
4'-фтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-2'-метокси-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-3'-метил-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',4',5'-трифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
3',4'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид
N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензимидамид
2-(циклопент-1-ен-1-ил)-N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензимидамид
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N'-гидрокси-3-(1Н-индазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензимидамид
2',4'-дифтор-N'-гидрокси-6-(1Н-индазол-5-ил)-4-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамид,
или фармацевтически приемлемые соли такого соединения.
14. Фармацевтическая композиция для использования при лечении или профилактике заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, причем заболевание, связанное с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома, или
заболевание, связанное с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома,
которая содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13, а также фармацевтически приемлемый носитель.
15. Соединение по любому из пп. 1-13, предназначенное для использования при лечении или профилактике заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора.
16. Соединение по п. 15, в котором заболевание, связанное с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома, или
заболевание, связанное с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома.
17. Композиция по п. 14, предназначенная для использования при лечении или профилактике заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбранным из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома; или
при лечении или профилактике заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбранным из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбранным из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома; или
для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, выбранным из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома.
19. Способ лечения или профилактики заболевания, связанного с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора у млекопитающего, в котором млекопитающему вводят терапевтически эффективную дозу соединения по пп. 1-13, где болезнь или расстройство, ассоциированное с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома; или
где болезнь или расстройство, ассоциированное с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-13 в маркированной форме в качестве диагностического средства для диагностирования заболеваний, связанных с болезнью или расстройством, ассоциированным с активностью эстрогенового рецептора, где болезнь или расстройство, ассоциированное с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение когнитивных функций, связанные с возрастом умеренные когнитивные нарушения, церебральные дегенеративные расстройства, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома; или
где болезнь или расстройство, ассоциированное с активностью эстрогенового рецептора, выбрано из следующей группы: потеря костной массы, остеопороз, эндометриоз, фиброзное заболевание матки, приступообразные ощущения жара (приливы), сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, тревога, депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, деменция, аутоиммунные заболевания, воспаление, воспалительное заболевание кишечника (IBD), рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы со стороны нижних мочевых путей, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, болезненные симптомы мочевого пузыря, вагинальная атрофия, заживление ран, сепсис, рак яичников, лимфома, атеросклероз, гипертрофия левого желудочка сердца, острая сердечная недостаточность и мезотелиома.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или маркированной формы такого соединения в качестве эталонного соединения при идентификации лигандов эстрогенового рецептора.
RU2014108153A 2011-08-04 2012-08-02 Лиганды рецепторов эстрогена RU2620375C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1113538.1A GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-08-04 Novel estrogen receptor ligands
GB1113538.1 2011-08-04
PCT/EP2012/065134 WO2013017654A1 (en) 2011-08-04 2012-08-02 Novel estrogen receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2014108153A RU2014108153A (ru) 2015-09-10
RU2620375C2 true RU2620375C2 (ru) 2017-05-25
RU2620375C9 RU2620375C9 (ru) 2017-08-30

Family

ID=44735505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014108153A RU2620375C9 (ru) 2011-08-04 2012-08-02 Лиганды рецепторов эстрогена

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9586891B2 (ru)
EP (1) EP2739609B1 (ru)
JP (1) JP6223336B2 (ru)
KR (1) KR101958228B1 (ru)
CN (1) CN103842341B (ru)
AU (1) AU2012292033B2 (ru)
BR (1) BR112014002734A2 (ru)
CA (1) CA2842719C (ru)
CY (1) CY1122518T1 (ru)
DK (1) DK2739609T3 (ru)
ES (1) ES2751110T3 (ru)
GB (1) GB201113538D0 (ru)
HU (1) HUE046344T2 (ru)
IL (1) IL230585A (ru)
LT (1) LT2739609T (ru)
MX (1) MX364529B (ru)
PL (1) PL2739609T3 (ru)
PT (1) PT2739609T (ru)
RU (1) RU2620375C9 (ru)
SI (1) SI2739609T1 (ru)
WO (1) WO2013017654A1 (ru)
ZA (1) ZA201400708B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3189026B1 (en) 2014-09-02 2020-07-22 The Regents of The University of California Estrogen receptor ligand treatment for neurodegenerative diseases
WO2016183534A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Ebna1 inhibitors and methods using same
CN112543634A (zh) 2018-05-17 2021-03-23 威斯达研究所 Ebna1抑制剂晶体形式及其制备和使用方法
CN109796372B (zh) * 2019-03-13 2020-03-10 中国科学院化学研究所 一种制备多取代烯基脒的方法
CN114945552A (zh) * 2019-07-19 2022-08-26 阿达玛马克西姆有限公司 制备联苯胺的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099122A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Wyeth Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
RU2315036C2 (ru) * 2003-04-23 2008-01-20 Джапан Тобакко Инк. Антагонист casr

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519675A (en) 1964-06-01 1970-07-07 Upjohn Co 1,2-diphenyl-3,4-dihydronaphthalenes and 2,3-diphenylindenes
CH986269A4 (ru) 1969-06-27 1970-12-31
US3799943A (en) 1971-06-23 1974-03-26 Sterling Drug Inc 1,2-diphenylindoles
BE787488A (fr) 1971-08-12 1973-02-12 Ciba Geigy Nouveau procede de preparation de nouvelles pentanones polycycliques
US3878225A (en) 1973-03-01 1975-04-15 Hoechst Co American Condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4056624A (en) 1976-05-14 1977-11-01 American Hoechst Corporation Method of treating dermal inflammation
DE2909754A1 (de) 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPS5726653A (en) 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
US5096919A (en) 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB9224517D0 (en) 1992-11-23 1993-01-13 British Tech Group Controlling plant growth
CZ101496A3 (en) 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
DE4412983A1 (de) 1994-04-15 1995-10-19 Basf Ag Phenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in der nichtlinearen Optik
DE4426625A1 (de) 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5696130A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
FR2744445B1 (fr) 1996-02-01 1998-10-02 Roussel Uclaf Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede
US5998402A (en) 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
EP0839808A1 (en) 1996-10-29 1998-05-06 Novartis AG Pyrazole derivatives, processes for their preparation, and their use as herbicides
SK284666B6 (sk) 1998-05-15 2005-08-04 Wyeth Farmaceutický prostriedok obsahujúci indolové zlúčeniny a estrogény a jeho použitie
JP2002519348A (ja) 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
GB9816575D0 (en) 1998-07-31 1998-09-30 Zeneca Ltd Novel compounds
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
WO2000019994A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
AU767762B2 (en) * 1999-05-04 2003-11-20 Wyeth Thio-oxindole derivatives
CA2410338A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
EP1370546A2 (en) * 2001-03-16 2003-12-17 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
EP1421061A4 (en) 2001-08-17 2004-12-22 Incyte San Diego Inc OXIME DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA AND HYPERCHOLESTEROLEMIA
US6903238B2 (en) 2001-12-13 2005-06-07 Wyeth Substituted indenones as estrogenic agents
US6774248B2 (en) 2001-12-18 2004-08-10 Wyeth Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents
EP1456180B1 (en) 2001-12-21 2007-10-03 Vernalis (Cambridge) Limited 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazoles and their medical use
US6835745B2 (en) 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
JP2005517007A (ja) 2002-02-07 2005-06-09 アクシス・ファーマスーティカルズ ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規二環式ヒドロキサメート
US20030220377A1 (en) 2002-05-08 2003-11-27 Richard Chesworth Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US7259182B2 (en) 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
ES2308142T3 (es) 2003-02-14 2008-12-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados aminoalcohol, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus usos.
TWI335218B (en) 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
AU2003901647A0 (en) 2003-04-04 2003-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel Condensed Furan Compounds and Pharmaceutical Use Thereof
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2525310A1 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Wyeth Aryl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
US7250440B2 (en) 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
AU2003265967A1 (en) 2003-09-05 2005-04-21 Georgia State University Research Foundation, Inc Novel amidine compounds for treating microbial infections
US7504509B2 (en) 2003-12-19 2009-03-17 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008525502A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 抗炎症薬
JP2008526745A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 多発性硬化症（ｍｓ）の治療における神経細胞及び乏突起膠細胞を保護するための或る種のビフェニル化合物の使用
US8093302B2 (en) 2005-02-15 2012-01-10 Eli Lilly And Company Substituted tetralins as selective estrogen receptor-β agonists
SG171690A1 (en) 2005-03-22 2011-06-29 Harvard College Treatment of protein degradation disorders
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US20070021495A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Katzenellenbogen John A Sulfonamides as selective estrogen receptor
PT1945622E (pt) 2005-10-11 2012-04-09 Univ Pittsburgh Compostos de benzofurano marcados isotopicamente enquanto agentes de imagiologia para proteínas amilóides
AR056690A1 (es) 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
KR101126895B1 (ko) 2006-01-24 2012-03-20 일라이 릴리 앤드 캄파니 프로게스테론 수용체의 인돌 술폰아미드 조절제
CN101415674A (zh) 2006-02-16 2009-04-22 先灵公司 作为erk抑制剂的吡咯烷衍生物
EP1889617A1 (en) 2006-07-11 2008-02-20 Freie Universität Berlin Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiflammatory agents
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008086122A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
JP5107589B2 (ja) 2007-02-13 2012-12-26 旭化成株式会社 インドール誘導体
WO2008126899A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
EP2176209A1 (en) 2007-07-20 2010-04-21 Karo Bio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2185529A1 (en) 2007-08-08 2010-05-19 NeuroSearch AS Novel 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US8720197B2 (en) 2008-02-12 2014-05-13 Parker-Hannifin Corporation Flow management system for hydraulic work machine
GB0806074D0 (en) 2008-04-03 2008-05-14 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
GB0806656D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
GB2459133A (en) 2008-04-11 2009-10-14 Karobio Ab Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands
JP5635493B2 (ja) * 2008-04-16 2014-12-03 カロ バイオ アクチェブラーグ 新規エストロゲン受容体リガンド
JP2011518814A (ja) 2008-04-23 2011-06-30 クロマ セラピューティクス リミテッド Ｉｋｋ−ベータセリン−スレオニンプロテインキナーゼの阻害剤
PT2307381T (pt) 2008-06-09 2021-03-15 Univ Muenchen Ludwig Maximilians Novas drogas para inibir a agregação de proteínas envolvidas em doenças relacionadas com a agregação de proteínas e/ou doenças neurodegenerativas
EP2297131A2 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
GB0817221D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
US8846012B2 (en) 2008-12-22 2014-09-30 Pola Chemical Industries Inc. Melanin production inhibitor
US8710243B2 (en) 2009-10-07 2014-04-29 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligands
AR078538A1 (es) 2009-10-07 2011-11-16 Karobio Ab Pirroles e imidazoles sustituidos como ligandos del receptor de estrogenos
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
JP5505616B2 (ja) 2009-12-08 2014-05-28 凸版印刷株式会社 気体分析装置
WO2012022776A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Karo Bio Ab Substituted thiopenes or furans as estrogen receptor ligands
GB201105979D0 (en) 2011-04-07 2011-05-18 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315036C2 (ru) * 2003-04-23 2008-01-20 Джапан Тобакко Инк. Антагонист casr
WO2004099122A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Wyeth Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В MINUTOLO FILIPPO; ET AL, Synthesis, binding affinity, and transcriptional activity of hydroxy- and methoxy-Substituted 3,4-Diarylsalicylaldoximes on estrogen receptors.alpha. and.beta, Vol:11, стр:1247 - 1257, 2003. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170128434A1 (en) 2017-05-11
HUE046344T2 (hu) 2020-02-28
CN103842341A (zh) 2014-06-04
CY1122518T1 (el) 2021-01-27
CA2842719C (en) 2019-11-05
JP6223336B2 (ja) 2017-11-01
EP2739609B1 (en) 2019-07-17
SI2739609T1 (sl) 2020-02-28
CA2842719A1 (en) 2013-02-07
BR112014002734A2 (pt) 2017-02-21
AU2012292033A1 (en) 2014-02-27
PT2739609T (pt) 2019-10-30
LT2739609T (lt) 2019-10-25
IL230585A0 (en) 2014-03-31
KR20140064827A (ko) 2014-05-28
EP2739609A1 (en) 2014-06-11
AU2012292033B2 (en) 2017-01-19
MX364529B (es) 2019-04-30
JP2014527047A (ja) 2014-10-09
IL230585A (en) 2017-11-30
WO2013017654A1 (en) 2013-02-07
ES2751110T3 (es) 2020-03-30
GB201113538D0 (en) 2011-09-21
RU2014108153A (ru) 2015-09-10
PL2739609T3 (pl) 2020-05-18
NZ620935A (en) 2015-06-26
US9586891B2 (en) 2017-03-07
MX2014001386A (es) 2014-11-13
ZA201400708B (en) 2015-12-23
CN103842341B (zh) 2017-05-31
DK2739609T3 (da) 2019-10-21
KR101958228B1 (ko) 2019-07-04
US20140323518A1 (en) 2014-10-30
RU2620375C9 (ru) 2017-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101653229B1 (ko) 신규한 에스트로겐 수용체 리간드
JP5735518B2 (ja) エストロゲン受容体リガンドとしての置換ピラゾール
RU2620375C2 (ru) Лиганды рецепторов эстрогена
WO2011042474A1 (en) Novel estrogen receptor ligands
JP2013520490A (ja) オキサジアゾール化合物、ならびにそれらの製造および用途
JP2011516523A (ja) 新規エストロゲン受容体リガンド
JP5687704B2 (ja) 新規エストロゲン受容体リガンド
US20110201555A1 (en) Novel estrogen receptor ligands
WO2012136772A1 (en) Fused pyrrole derivates as estrogen receptor ligands
GB2459133A (en) Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands
WO2012022776A1 (en) Substituted thiopenes or furans as estrogen receptor ligands
NZ620935B2 (en) Novel estrogen receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200803