JP5735518B2 - エストロゲン受容体リガンドとしての置換ピラゾール - Google Patents
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Description
式中、Gは、基:
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORA、N(RB)2、−C(O)C1〜4アルキル、−SO2C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、ハロC2〜6アルケニル、ジハロC2〜6アルケニル、トリハロC2〜6アルケニル、シアノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、および5〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ORA、N(RB)2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R2は、シアノ、−CH=N−OH、−C(NH2)=N−OH、−C(O)NH2、C1〜6アルキル−NH2およびC1〜6アルキル−OHからなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル;ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、フェニル、ベンジルおよび5〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ORA、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R1およびR3のうちの1つのみが、同時に置換または非置換のフェニルであってもよく、
R4、R5、R6およびR7のそれぞれは、水素、ORA、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのRAは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジルおよび5〜10員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのRBは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジルおよび5〜10員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている。
ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、1〜3個、例えば、1個または2個の置換基を含み、それぞれの置換基は、ORA、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキルおよびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル(特にメチルまたはエチル)、−C(O)C1〜4アルキル、およびORA(RAは、好ましくは水素原子またはC1〜4アルキル基を表す)から選択される。さらに特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、およびC1〜4アルキル(特にメチルまたはエチル)から選択される。
5−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(5−フルオロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(5−クロロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
5−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
5−(5−フルオロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(5−クロロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(5−フルオロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(5−クロロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
5−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
4−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
5−(5−フルオロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(5−クロロ−2,4−ジメチルフラン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
4−(1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
または医薬として許容可能なそのエステルもしくはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩が含まれる。
Gが、
Gが、
Gが、
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E1)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(E2)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム(E3)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム(E4)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E5)
5−(1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E8)
5−(5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E9)
4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール(E11)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム(E12)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド(E13)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(E14)
以下の化合物を、上記の一般的な方法I、II、およびIIIに従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例1、2、3、4、5、および6に記載されている。
以下の化合物を、上記の一般的な方法VおよびVIに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例11、12、13および14に記載されている。
5−((Z)−ブト−2−エン−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E51)
5−(2,4−ジメチルチオフェン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド(E52)
1H−NMRによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、(E)オキシム異性体が得られたのか、または(Z)オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
以下の化合物を、上記の一般的な方法I、IIIおよびVIIIに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例1、2、3、6および51に記載されている。
以下の化合物を、上記の一般的な方法VIおよびIXに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例12、13、14、16および58に記載されている。
実施例59、61、62、63、64、66、67および68のそれぞれについて、1H−NMRによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、(E)オキシム異性体が得られたのか、または(Z)オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
以下の化合物を、上記の一般的な方法VIIに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例12、13、14および16に記載されている。実施例70および71のそれぞれについて、1H−NMRによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、(E)オキシム異性体が得られたのか、または(Z)オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム標識したエストラジオール(3H−E2)を使用し、および組換え発現されたビオチン標識したエストロゲン受容体結合ドメインを使用する、シンチレーション近接アッセイ(SPA)として設計される。ヒトERα(ERα−LBD、pET−N−AT #1、aa301−595)およびERβ(ERβ−LBD、pET−N−AT #1、aa255−530)タンパク質の結合ドメインは、50μMのビオチンを補充した2×LB培地中、22Cで、大腸菌(E.coli)((BL21、(DE3)、pBirA))において産生される。3時間のIPTG誘導(0.55mM)の後、細胞を7300×gで15分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−20Cで凍結して貯蔵する。ERαおよびERβの抽出は、50mLの抽出緩衝液(50mMのTris、pH8.0、100mMのKCl、4mMのEDTA、4mMのDDTおよび0.1mMのPMSF)中に懸濁した、5gの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーM−110L(Microfluidics)に2回かけ、15,000×gで60分間遠心する。上澄みをアリコートし、−70Cで貯蔵する。
発現ベクターpMThERαは、リーダーが欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体αのインサートを含有する。pERE−ALPレポーターコンストラクトは、胎盤アルカリホスファターゼ(ALP)およびビテロゲニンエストロゲン応答要素(ERE)の分泌型についての遺伝子を含有する。ヒト胚腎臓293細胞を2ステップでトランスフェクトする。第1に、選択のために、pERE−ALPレポーター遺伝子コンストラクトおよびpSV2−Neoをトランスフェクトされた安定なクローンミックス(clone mix)を作る。第2に、選択のために安定なクローンミックスにpMThERαおよびpKSV−Hyg耐性ベクターをトランスフェクトする。すべてのトランスフェクションは、供給者の勧告に従って、Lipofectamine(Invitrogen)を使用して実施する。pERE−ALPおよびpMThERαの両方を有する選択されたクローンを、トランス活性化アッセイに使用する。
レポーターベクターpERE2−ALPおよびヒトエストロゲン受容体β(hERβ530)を発現する、安定なHEK293細胞系(CRL−1573;American Type Culture Collection)の生成が記載されている(Mol Pharmacol 1998、54、105〜112;Endocrinology 2002、143、1558〜1561)。
(i)結合アッセイ1における1〜10,000nMのIC50の範囲でのエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性;
(ii)結合アッセイ1における1〜10,000nMのIC50の範囲でのエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性;
(iii)トランス活性化アッセイ1における、エストロゲン受容体α−サブタイプでの1〜10,000nMのEC50の範囲の効力;
(iv)トランス活性化アッセイ2における、エストロゲン受容体β−サブタイプでの1〜10,000nMのEC50の範囲の効力。
Claims (31)
- 式(I)の化合物または医薬として許容可能な溶媒和物もしくは塩
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORA、N(RB)2、−C(O)C1〜4アルキル、−SO2C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、ハロC2〜6アルケニル、ジハロC2〜6アルケニル、トリハロC2〜6アルケニル、シアノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、および5〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ORA、N(RB)2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R2は、−CH=N−OH及び−C(NH2)=N−OHからなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、および5〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニル、ベンジルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ORA、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R1およびR3のうちの1つのみが、同時に置換または非置換のフェニルであってもよく、
R4、R5、R6およびR7のそれぞれは、水素、ORA、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのRAは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジルおよび5〜10員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのRBは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジルおよび5〜10員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている]。 - R1が、N(RB)2、フェニル、または5〜10員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、RBはC1〜6アルキルを表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、C2〜6アルケニル、N(RB)2、フェニル、および5〜10員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルおよびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのRBは、C1〜6アルキルを表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、C2〜6アルケニル、フェニル、および5〜10員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜3アルキル、およびトリハロC1〜3アルキルからなる群から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。
- RBが、C1〜3アルキルである請求項4に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、または5〜10員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5、R6、およびR7のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C2〜6アルケニル、N(RB)2、フェニル、および5〜10員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのRBはC1〜6アルキルを表し、
R2が、−CH=N−OH及び−C(NH2)=N−OHからなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択され、
R4、R5、R6、およびR7のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはC1〜6アルキルを独立に表す、
請求項1に記載の化合物。 - R4、R5、R6、およびR7のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立に選択される、請求項11に記載の化合物。
- R4が水素、ハロゲン、またはメチルを表し、R5、R6、およびR7が水素を表す、請求項11または請求項12に記載の化合物。
- R4がフルオロを表す、請求項13に記載の化合物。
- R2が、−CH=N−OH及び−C(NH2)=N−OHからなる群から選択される、請求項11から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜3アルキルである、請求項11から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフェニルおよび5員または6員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群から独立に選択される、請求項11から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が5員または6員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、2個のC1〜3アルキル基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
- R1が5員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、2個のメチル基で置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 前記5員のヘテロシクリルが、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、およびチオフェニルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- 前記5員のヘテロシクリルがジメチルイソオキサゾリルである、請求項22に記載の化合物。
- 以下の化合物:
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(ジエチルアミノ)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
3−エチル−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−メチルフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(2,6−ジフルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム(異性体A);
1−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム(異性体B);
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
1−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−エチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2’,4’,5−トリメチル−2H,2’H−3,3’−ビピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−2’,4’,5−トリメチル−2H,2’H−3,3’−ビピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドオキシム;
5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(2,6−ジクロロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
5−((Z)−ブタ−2−エン−2−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,4−ジメチルチオフェン−3−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−エチル−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
N’−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−メチル−5−(2−メチル−5−プロピル−1H−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド;
4−(2,4−ジメチルチオフェン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
(Z)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
(E)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(2,4−ジメチルチオフェン−3−イル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(2,6−ジメチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド;
4−(2,4−ジメチルフラン−3−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドオキシム;
4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−N’−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシミドアミド
のうちのいずれか1つ、または医薬として許容可能な溶媒和物もしくは塩である、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として許容可能な担体と一緒に、また任意選択でさらなる治療剤と一緒に、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防において使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防用薬物の製造のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、LDLコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、IBD、IBS、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)と命名された胆管癌(bile duct cancer)、良性前立腺過形成、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性および神経障害性疼痛、卵巣癌、黒色腫、ならびにリンパ腫から選択される、請求項29に記載の化合物。
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