HUE025471T2 - Új ösztrogén receptor ligandumok - Google Patents

Új ösztrogén receptor ligandumok Download PDF

Info

Publication number
HUE025471T2
HUE025471T2 HUE09731606A HUE09731606A HUE025471T2 HU E025471 T2 HUE025471 T2 HU E025471T2 HU E09731606 A HUE09731606 A HU E09731606A HU E09731606 A HUE09731606 A HU E09731606A HU E025471 T2 HUE025471 T2 HU E025471T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indole
alkyl
hydroxyphenyl
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
HUE09731606A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrik Rhoennstad
Elisabet Kallin
Theresa Apelqvist
Mattias Wennerstal
Aiping Cheng
Original Assignee
Karobio Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0806944A external-priority patent/GB0806944D0/en
Priority claimed from GB0823367A external-priority patent/GB0823367D0/en
Application filed by Karobio Ab filed Critical Karobio Ab
Publication of HUE025471T2 publication Critical patent/HUE025471T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Új ösztrogén receptor iígandumok A találmány területe [0001] A találmány vegyületekre vonatkozik, melyek ösztrogén receptor HgSAtíumgk és előnyösen szelektívek az ösztrogén receptor β-izoíormára, eljárásokra az Ilyen vegyületek előállítására, és az ilyen vegyületek alkalmazására az ösztrogén receptorral összefüggő betegségek, például depressziós rendellenességek, félelemmel összefüggő betegségek, Alzhei-mer-kőr, kognitív zavarok, osteoporosis, emelt vér-triglicerid szintek, atherosclerosis, endometrosis, vizelet! inkontinenela, autoimmun betegség és a tüdő, vastagbél, mell, méh és prosztata rákos megbetegedéseinek kezelésére. A találmány háttere [QÖÖ2] Az ösztrogén receptor (ER) egy íigandum aktivált emlős transzkripciós faktor, mély a génexpresszió felfelé és lefelé történő szabályozáséban. Az ösztrogén receptor természetes hormonja a ß-17-ösztradiol (E2) és közelálló meiaboiitjaL Az ösztradiolnak az ösztrogén receptorhoz történő kötődése a receptor drmerizalpdasahpt eredményezi, és ugyanakkor a dimer a DNS-en található ösztrogén-válasz elemekhez fERE) kötődik, Az ER/DhIS komplex további transzkripciós faktorokat akttvál, mélyek a DNS-nek az ERE-tŐI downstream irányban mRNS-sé történő transzkripciójáért felelősek, mely véguíis a proteinné íródik át, Alisképpen, az ER DNS-sel történő kőíesönbaíásá közvetett lehet más transzkripciós faktorok;, különösen fos és jun közvetítésével. Mivel nagy számú gén kifejeződését szabályozza az ösztrogin receptor és mivel az ösztrogén receptor számos sejttípusban fejeződik ki, az ösztrogén receptornak természetes hormonokon Amgy szintetikus ÉR íigándumokon keresztül végbemenő kapcsolódásával történő modyiáiásá jelentős bPbátásökkal lehet a szervezet pszichológiai és patopszioholőgfet állapotára, [0003] Kezdetben ügy vélték, hogy csak egy ösztrogén receptor létezett. Később azonban egy második altípust (ER- ß>) találtak. Bár mind1 a “klasszikus" ER-«, mind a nemrég felfedezett ER- § szélesen elosZlík különböző szövetekben, jelentősen elérő eloszlást mutatnak különböző sejttípusokban és szövetekben. Ezért a szintetikus iígandumok, melyek vagy ER-vagy ËR- & szelektívek, megőrizhetik az ösztrogén hasznos tulajdonságait, miközben csökkentik a ném-kivánaios mellékhatások veszélyét.
[0004] Az ösztrogének alapvétő fontosságúak a nők szexuális fejlődésében. Ezenkívül az ösztrogének fontos szerepet játszanak a csontsűrűség megőrzésében, a vér llpidszíntjének szabályozásában; és neuroprotektiv hatásuk is van. Ennek megfelelően a post-menopauzáíis nők csökkentett ösztrogén-termeíése számos betegséggel függ össze, ilyenek például az osteoporosis, atherosclerosis, depresszió és kognitív rendellenességek, izzéf ellentétben bizonyos proliferativ betegségeket például mell· és méhrákot és endometriosist az ösztrogének stumulálnak, ezért az antiősztrogéneknek (azaz ösztrogén antagonistáknak) komoly haszna van az Ilyen jellegű rendellenességek megelőzésében és kezelésében.
[0005] A természetes ösztrogén, 17fi»-öS2íradioí hatékonyságát különböző depresszív betegség-formák kezelésére is kimutatták és véleményük szerint az ösztrogén antidepresszáns hatása a triptofán hidroxiláz aktivitás és az azt követő szerotonín szintézis szabályozásával lehet közvetített (lásd például Lu N Z, Sbiaes T Ä, Cundiah C, Dziennis S E, Lile R E, 8etea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan loydroxilase protein és serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbRAin of guinea pigs.” Endocrine 11:257-20?:, 1999). A természetes ösztrogén pleltrop természete kizárja annak széleskörű, krónikusabb alkalmazását á mell, méh és petetészek szövetekre gyakorolt proliferativ hatás meg növekedett veszélyé míá!^^ ösztrogén receptor azonosítása lehetőséget adott szelektívebb ösztrogén szerék azonosítására, melyek rendelkeznek a kívánt antidepresszáns tulajdonságokkal az ERo: által közvetített proliferativ hatásoktól mentesen. így kimutatták, hogy az ERft-szelektivitással rendelkező terápiás szerek minden valószínűség szerint hatásosak a depresszió kezelésében. PÖ06] Szükség van olyan vegyületekre, melyek ugyanolyan pozitív választ biztosítanak, mini az ösztrogén-helyettesitő terápiák, a negativ mellékhatások nélkül. Ugyancsak szükség van olyan ősztrogéngeliegű vegyületekre, melyek szelektív hatást mutatnak a test különböző szöveteiben. PŰÖ7] A Wö 2000/019631 irat bizonyos indotszármazékokat Ismertet, melyek használhatók a Hepatitis C vírusfertőzés megelőzésében és kezelésében, A Wö 2005/018836 irat egyes ösztrogén receptor modulátor hafásü indplszarmazékokat Ismertet, ahol valamennyi índol öxtm jellegű.
[0008] A WO 96/03375 írat
képlető ténii-indöíökat ír te, ahol R13 metilcsoport és R11 hidrogénatom, vagy p10 és R11 di-, tri- vagy íeírametilén hidat alkot, mely a híd bármely helyén C-C kettőskötést tartalmazhat. A vegyületek antíöszírogén tulajdonságúak. és alkalmasak különösén az ösztrogénnel összefüggő betegségek kezelésében történő alkalmazásra.
[0009] A DE 2721085 irat eljárást ismertet börgyuíiaöások kezelésére, a betegnek egy N-fenil szubsztituenst tadatmazo kondenzál pírról hatásos mennyiségének topíkáils adagolásával.
[0010] A JP 2008195642 irat egyes
képletű indolszármazékokat vagy sóikat ismertet, ahol R!-R,ü azonos vagy eltérő eíektron-visszatartó csoport, elektron-donor csoport vagy hidrogénatom. A vegyületek embrió Őssejtekben (ES) nem-differenciálódást fermíarfö hatással rendelkeznek.
[00111A találmány szerinti vegyületek osztrogén receptor lígandumok és mint ilyenek, alkalmasak lehetnek az ösztrogén-m űkődésseí összefüggő legkülönbözőbb állapotok kezelésére vagy megelőzésére; síyenek például a csontritelás, csonttörések, osteoporosis, porc degeneráció, endometriosis, méh fibroid betegség, hőhullámok, emelt LDL koleszterin-szintek, cardlovascularis betegség, kognitív működési zavarok, öregedéssel összefüggő enyhe kognitív zavarok, agyi degeneratív rendellenességek, restenosis, gynecomastia, vascularis simatzomsejt proíiferáciö, elhízás, inkontineneia, fiíeíem, depresszió, pefimenopausalis depresszió, posbpartum depresszió* pfemensfoalis szindróma, mániás depresszió, dementia, rögeszmés kényszeres viselkedés, figyelemhiányos rendellenesség, íigyeiemhiányos hiper-aktivitás., alvási zavarok, ingerlékenység, impuizivitás, harag kezelés, hallási zavarok, sclerosis multiplex, Parkinson-kőr, AizhelmePkór, Huntingtoa-kór, amyotrop lateralis sclerosis, gerincvelő sérülés, stroke, autoimmun betegség, gyulladás, I8D. íii, szexuális zavar, magas vérnyomás, retina-degeneráció, tüdőrák, végbéirák, mellrák, méhráfc, prosztatarák és choiangloearcinoma. A találmány összefoglalása [0012] A találmány tárgyát az (i) képi et ű vegyület vagy gyógyászatiiag elfogadható észtere, amldja, karbamá|a, szoiváíp vagy sója képezi, ideértve az Ilyen észter, amid vagy karbarnsi valamely sóját,, és egy Ilyen észter, amidt karbamát vagy só szoivátját,
ahol R1 haiogénatom, Ciaoo, nítrö, ÓRA, N(RÖ)Z, -0(0)-(1-4 szénatomos)-alkll, ~SÖ2~(1-4 szénaiomosi-alkil, (1-6 szénaíömospalkik (2-6 szénatomos )~a ikeni I, (2-6 szénatomos t-aíkinii, halogén~(1~6 szénatgmos^atkll, díhaíogénr(l-6 széoatomes)-aiktl, trihaíogén-(1-6 szénpo-mos)-alkiS, halogén~(2~6 szénatomos)-alkenll, dthalogén~(2~6 s2énatomos)-aíkeníí, tríhaiogén-(2-6 szénatomos patenll, oíano-|1>6 szénPomospafklI, (1-4 szénatomos^slkoxl--(1-6 szén-atomos)-aikíl, (3-8 szénatomos)-cikioaíkii, (3-8 szénatomos)-eikloalkíl-( 1 -6 szénatomos)-alkll, fenil, benzii, és 5-1 ö tagú heterocik li lesöpörtök közel választói, ahol a fenil, benzil vagy heteroclklil group szubsztituálatlan vagy 1-3 szubSZtiteertssei szubsztituáít lehet, ahol mind-egyik szubsztituens ORA, halogénatorn, ciánö, nitro, -0(0)-( 1~4szen3tomos}-alkil, (1-6 szén-atomos (2-6 szénatomos^aíkenil, (2-6 szénatomos)-alkiníL Halogén-! 1 -6 szénaiomos)- aíkii, dihaiogén-(1-6 szénatomos)-a!kil és trihalogén-(1 -5 szénatomos)-alkiicsoportok közül választott; R2 halogénatom, esano, nitro, 0RA, N(RBk N{ÖHk adói esetben 1-3 hategénatommaí szubsztituáít -0(0)-(1-4 szénatomos)-alklí, -302-(1-4 szénatomos)~aikíl, -0(0|NH-0H:, -OINiHis^N-OH, -0{002Η)*Ν-0Η, -C(NH2)~NH, -C(NH (1-4 szénatomos}~alki!)~NH, -C{0-{ 1 -4 szénatomos)-alkll)~NH, ~C(NH2)~N-NH5, -NH-CiNHskNH, -ΝΗ-0(0)ΝΗ£> -N^O(-RHCHzCH2-NH-), -S-CN, ~S~C(NH3pNH, -S~CÍNH2)=N-OH, -COjH, -CHa-CQgH, -CH(OH}CQsR - C(0)C02H, SO3H, CHgSOsH, (1-6 szénatomos)-alkli, ha!ogén~(1~8 szénatomos)-aíkil, díhalogén-(1-6 szénatomos}~aikií, tnhalogén-(1~6 szénafomösl-alkií, eiano-(1-8 szénatomosl-aíkii, (1-4 széri®iGíiiös}-áíkQXí-{1 -6 szénatomos)- alkil, (2-6 szénatömosl-alkenik (2-6 szén-afomosVaîkins!. (3-8 szénaíömös)-dk!oalklí, (3-8 szénatomosVcíkioalklK 1 -8 szénafomos)-elkii, feni!, benzll és 5-10 tagé lalemélkiiíésdparlöl közül választott, ahol a íenil, benzíl vagy heterocíkii group szubsztttuáiatlan vagy 1-3 szubsztíiuenssei szubsztituáít tekét, ahoi mindegyik szeösztituens ORA, haiogénatom, eiano, nltro, (1-8 szénatomos)-a!kii, (2-8 szénate-mcsVaíkenii, (2-6 szénatomos)~aikinii, halogénül-6 szénatomosV-aikii, dihalogén~(t~8 szén-atomos)~aikl! és thhalogén-(1-6 szé n sto mos )~a ;k slesöpörtök közöl választolt; azzal a feltétellel, hogy ha RI ës R2 közül az egyik halogénatom, a másiknak halogénatomtöl eltérőnek kell lennie; R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástöt függetlenül hidrogénatom, ÖRA, halogénatom, cíano, nltro, (1-8 szénaíömos}-alkit, (2-8 szénatomosl-alkenii, (2-6 szénatomösl-stklml, halo-géfe(1-6 szénaíömol)^aikil( dihalogén-(1-8 szénatomos)-a!kil és trihalögén~(1~8 szénato-mosValkilcsopori közül választött; valamennyi R^ egymástél függetlenül selected from thé group consisting of hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-slk!l: <2--8 szénatomosl-aikenil, (2-6 szénaíomosj-alkinit, (3-8 szénaío-mos^clkloalkil, (3-8 szénatomös)-cikloalkil-(1-6 szénatomos}-alkil, (6-10 szénatomos)-aril ás (8-10 szénatömos}~aril-( 1-8 szénatom0$ Valkiicsoportok közül választott, melyek mindegyike adott esetben 1-3 haiogénatomma! szubsztituáít; és valamennyi Rs egymástól függetlenül selected from the group consisting of hidrogénatom, (1-6 szênaiemosj-aikil, (2-8 szénatomos)-af kenil, (2-8 szénstomosl-aikinli, (3-8 szénatomos}-cikloaikü, (3-8 szénatömós}-éikiPatkÍÍ-(1-6 s^naíDmos}-alkii, (6-10 szénaiomosl-anl és (8-10 szenatomos}-arii-(1-6 szBhatomdsl^lkldsopertok közül választott, melyek mindegyike adott esetben 1-3 haiogénatommaI szubsztítuált; azzal a feltétellel az (I) képleté vegyüiet nem 4-[3~(4,5-dihidro-1 H~imidazoi~2üi)-2~(3,5-dimetí!-szoxazoí-4~il)-indoi-1-íl]-fenol; "1-(4-hid:roxi-feni|}-2-(4-me|l4mldazpi~i -4J-1 N-indol-3~karbonitrit; 1-(4-hidfexlfenil}-2~(1 H-pirazóNNiH HendoNS-karbonifnl; 1-(3-kSór-4-hidroxí-feni|}-'2-(1-metiMI-l-pirazol-4-íl)-1H-;ndol-3-karhonltnl; 1 -(4-hidroxl-fenil)-2-prop-1 -inti-1 bi-lndét-3-kafbensavamid ; vagy 1-(4-hidroxlfeni]}-2-tlazoi-2-íl~1H-índo!-3-karbonsav. (0013} Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyüieiek az ösztrogén receptor iigandumaí. Ennek mégfefelőén á vegyöleíék alkalmasak az ösztrogén receptor aktivitással összefüggő állapotok kezelésében vagy megelőzésében, A találmány részletes leírása [0014J A találmány szerinti vegyültek királis (aszimmetrikus) centrumokat tartalmazhatnak, vagy a molekula egészben kiről is lehet. Az egyes sztereoizomerek (enantiomerek és diasztereoizomerek) és ezek elegyei is a találmány körébe tartoznak. {90111A találmány olyan vegyieteket szolgáltat: melyek ösztrogén receptor llgandumok. Az alkalmazott „ösztrogén reeaptor lígandum” kifejezés valamennyi olyan gyököt magába foglal, mely egy ösztrogén receptorhoz kötődik. A llgandum lehet egy agonista. egy részleges agonista, egy antagonista vagy egy részleges antagonists. A lígandum lehet ERß-szelektiv, vagy matathat vegyes ERa és ERß aktivitást. Például, a llgandum hathat egyaránt ERß agonista ként Vágy egy részleges ERß egoistaként és mint ERa antagonistaként vagy részleges aníagdriistaként.
[00161 Ha Rí heterodklií csoport, ez a csoport Iahet teiltet vagy feltétlen, és egy vagy több 0, fi és/vagy S atomot tartalmazhat. E csoportok előnyösen 5- vagy 6-tagúak. Előnyös heterociklíicsoportok a kővetkezők: tói). tíenil, pirrolil, pirrolínil, pisrplidinil, oxazoíil>: izoxazoit fiazoi, izotiazoili. Imldazoi, imidazöilnil, imidazolidín, pírazolil, plrazollníl, pímzotídinit, pináik morfolinil. és piperidiicsoport. áhpt az izoxazolil csoport a különösen előnyös heterociklil csoport, A heteröciki csoport előnyös szubsztituens© például 1 vagy 2 szubsztituens, ahol mindegyik szubsztituens ORA, halogénalom. ciano, -0(0)-(1-4 szénatomosj-aikil, (1-4 szén-átöimösi-aikil, (2-4 szénaiomosj-alkeníI, (2-4 szénatomos)-alkinil, halQgén-(1-4 szénatomos)-álkll, dihalogén-(1 -4 szénatomosj-alkii és triha!ogén~( 1 ~4 szér^atomos)-alkilesoportok közül választott, különösen előnyős szubsztituensek a halogénatom, ciano,: (1-4 szénafomos)-aikií (különösen metil), -0(0)-(1-4 szénatomosj-aíktl, és ÖRA csoportok, ahol RA előnyösen hidrogénatom vagy egy (1-4 szénatomos)-alkiícsoport, kiég előnyösebb szubsztituensek a halogénatomok, ciano és (1-4 szénatömöéj-aíkit (különösen metil vagy etil) csoportok.
[0017] Az R1 fenil vagy benziícsopörtök előnyös szubsztituensei ugyanazok, mint az R1 heterociklusos ösopöflok szubsztiiuenseinél ismertettük, [0018] Ha R2 jelentése: heterociklilcsoport, ez a csoport pádéul valamely, a fontiekben az Rí dsopprtnái megnevezett előnyős csoport lehet.
[0019] Az R2 fenil Vágy benzilcsoportok előnyös szubsztituensei ugyanazok, mint az Rí heterociklusos csoportok szubsztituenseinél ismertettük.
[0020] Hacsak másképp: nem említjük, RA előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-4 szénaíörrtösl-alkil, (2-4 szénatomösj-alkenil, (2-4 szénatomosj-aiklnil, (3-6 szénatomos)· cikloalkíl, fenil és lenzilcsöporíok közül választott, Előnyösen valamennyi RA egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-4 szénatomosj-aiklicsoport, különösen metiicsoport.
[0021] Hacsak másképp nem említjük, valamennyi Rö előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom és (1-4 szénatomosj-alkilcsoport közűi választott.
[0022] Előnyösen R1 OR*. M(RÖ}2, -0(0)-(1-4 ezénatomosValkií, (1-6 $zénatomos}-alkik (2-6 szénatomosVsIkeniL (2-6 szénatomös)-aíksniL halogénül-4 szénatömos)~aíkik dihaíogén-(1-4 szénatomos)-afkíí; írihaiogén-{1-4 szénatomos}-alkik haJögén{2-4^szaaáísmösi-aikéníl, díbaingén(2-4 szénaíoroospalkenik tríhalogén(2-4 szénaíomos)-alkeniL feni! és 5-6 tagú heterocíkiiicsoporí. közül választott, ahol a feni! vagy heteroeiklíicsoport vagy szubsziiíuáiatian, vagy a fentiek szerint szubsztituáit. Előnyösebben, Rt ÖRA, N(RB)2t -C(ö)-(1-4 szinátomosValkli!,; ft-4 szénatomosj-alkit, (2-4 szénatomos V-alkeníl, (2-4 szén atomos }-alktníl, feni! és 5-6 tagú heterocikíücsoportok közűi választott, ahol a lenti vagy heterociklil csoport vagy szuöszitfuálatian, vagy a fentiek szerint szubsztituáit [0023] R2 példád a fentiekben az előnyös R1 csoportként említett csoportok valamelyike lehet. A találmány egy kivitelt módja szerint R2 haíogénatom, ciano, nitro, ORA, N(R8)?, N(ÖH)2, adói esetben 1-3 bsíogénatommaí szubsztituáit -0(0)-(1-4 szénatomos)-aikil. -Sör (1-4 szénatomos)-alkii: -C(0)NH-ÖHs: ~€(NH2}~N-GH, -CfGöaHi-N-OH, -0(0-1-4 szénatö-mos alkíl)~NR, -C(NH2)=N- NH2, -NH~C(NH2)^NH, -NH-C(0}NH2, -N^CRNH-CHsCHî-NH-), ~ S-CN, -S-CCNHg^RH, -SC(NH2)~N-QH, -CÖ2H, ~CH2-CÖSH, -CH(OH:)CO,H, -C(O)00#f, SOaH, CHsSOsH, (1-6 szénatomösl-aM, haiöién-fl-6 szenatomasl-alkii, dihaíogén-(1-6 s2énaiomos)-alkil, trlhalogén-(1-6 szénatomosRalkil, cianoR 1 -6 szénatomos)-alkil, (1-4 szénatömO:S^alkö?ci-(1 -6 szénatomosValkíi, (2-6 szénatomos }-aikenii, (.2-6 szénatomos)-alklnil, (3-8 szénatomost-eikíoalkik -(3-8 szénatomos)-cikioalkil~(1-6 szénatomos)- aikil, fenil, benzi és 5-1Ö tagú heterociklííesoportok közül választott, ahol a fenti, benzíí vagy heterocikliícsoport vagy szubszilluálatian, vagy 1-3. GRA, baiogénatom, ciano, nitro, (1-6 szénatomos)-alkil. (2-6 szénatomos)-atkenii;, (2-6 szénatömoS)-alktnil, halogén-! 1-6 szén-atomos )-al kik dihalogén-(1-6 szénatomos)-aikil és tribalogén-( 1-6 szénatomos|-alkiíesoportck közül választott szubsztituenst tartalmaz, [0024] A találmány egy másik kiviteti módja szerinf R2 haíogénatom, nitro, OR* N(R8)2, adott ésétben 1 -3 halogénatommal szubsztituáit -0(0)-( 1 -4 szénatómos)-aíkí|, -$®2-( 1-4 szénato-mos)-atk:il, -C{0)NH-OH, -C(NH2)~N-OH, -NH-CíNHs)=NH, ~NH~C(0)NH2, - NáO(-:NH-0HsCH2-RH-), -S-C(NH2)^NH, -COaH, -CHrCOaH, SG3H, CH2SO3H, (1-6 szén-atomos)-alkil, balogénRI-8 szénatornosj-alkik dihalogén~(1~6 szénatomosyaíkil, trihalogén-(1 -6 szénatomosRaSkii, ciano-(1 -6 szénatomos )-alkii, (1 -4 szén atom os)-aikox!-( 1-6 szénato-mos)-afkií;, (2-6 szénatomosRalkeniL (2-6 szénatom osRaikínii, (3-S szénatomosl-cikioalkií, (3-8 szinatomos)-cikloatk:il-( 1-6 szénatomos)-alkit, fenik benzíí és 5-10 tagú heterocíkíilGsoportok közül választott, ahol a fenik benzil vagy heterociklil csoportok vagy szubsztítuÉíatíanok vagy 1-3, ÖRA, halogénatom, ciano, nltro, (1-6 szénatomosj-alkík (2-6 szénatomos)~aikenil, (2-6 szénatomospalkinii, haiogén-(1 -6 szénatomosl-alkií, dihaíogénRI-6 szénatomos)-aíktl és trlhafogén-(1 -6 szénatomos)~alkiícsoportok közül választott szubsztituenst tartalmaznak. pQiSlÂîaliimânÿ égy előnyös kiviteli módja szerint, R2 haiogénatom, nitro, ORA, NjR8)?, adott esetben 1-3 haíogértatommai : szuhsztituáit -G(ö)-(1-4 szénatoroosj-aikii, -SÖ2-( 1 -4 szénatomom Ealkil, -C(Ö)NH~GH, -C{NHj}=N-OH, -NH-QNH^-NH, -NB~C(ö)NH2t -N=C{-NH-CHjCHrNH-X -S-C-tNH^NH, ~CÖ2H, -CHj-COzH, (1-6 szénatomos)-alkil, halQgén-{1-6 szénatomom l-alkll, dihaíogén~(1 -6 szénatomos^aíklk iríhaíogén-(1-6 szénaíomosj-alkíl, cíano-(1-8 szénatomos}-aíkil, (1-4 szénatomommalkoxi-f 1 -6 szénatomos)- alkil, (2-6 szénato-rrfo$)-aikenil, (2-8 szénaíomosj-alkiníi, (3-8 szénatomosj-cikloalkii, (3-3 szénatomos)-cik!oalkíl-(1~8 szénatomosj-alkii, fenik benzií és 5-1 ö tagú heierociklilcsoporiok közül választott. ahol á fénll, beózíl vagy heteroclklilesoport vagy szubsztítuáiatlan vagy 1-3, ORA, haiogénatom, ciano, nkro, (1-8 szénatomos)-alkik C2-a!kenik (2-6 szénatomosj-alkinií, haíogén-(1-8 szénatomos)~aikik dlhaiogén~(1~8 szénaiomos)-alkli és iríhaiogén-(1 -6 szén-atomosj-aíkiicsoportok közül választott szubsztituenst tartalmaz. Előnyösebben, R2 -0(0)-(1-4 szénatomos)-al:ki (kűí^iősen -0(Ö)CH3), -C(NHs}~N-GH, -COsH, -CH2-CÖ2H, (1-4 szén-atomosj-alklí, (2-4 szénatomosj-aSkenll, (2-4 szinalomos)-aikinsi, és 5-6 tagú beMroolkiícsöpörtök közül választott, ahol a heteroclklil csoport szubsztítuáiatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált lehet. Legelőnyösebben, R2 -CÍGICHa), -CjNHzj-N-QH, -CChH, és -ON2-OÖ2H csoportok közül választott, melyek közül -CfNH^j-N-ÖR akülönösen előnyös R2 csoport.
[0026] Előnyösen R3, R4, R5 és R8 mindegyike hidrogénatom, ÖR'\ halogénatom, ciano, -f 1-4 szénaíornosj-aíkil, például metíl, halogén-(1-4 szénatomos)-aík!l, például kiőr~ vagy fluor-mefti, díhalogén-(1-4 szénatomos)-alkík például díklór- difluormetil, és trihsíogén-(1-4 szénatemosj-alkil, például írlkíőr- vagy tríflucrmetilcsoportok közül választott. Előnyösen R3( R4, R5 és R6 mindegyike hidrogénatom, OH, haiogénatom. ciáné, metll, vagy triúörmetilosoportök közül választott. Legelőnyösebben R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatom. Legelőnyösebben RS és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy haiogénatom, különösen fluoratom. Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyüietek egy előnyös osopr||lfeah Í1 ORA, N(Rök -0(0)-(1-4 szènafomos)-3lkil, (1-6 szénatomosj-alkll, (2-6 szénatomosValkenií, (2-8 szénaiomos)-aikinll, halogén-! 1-4 szénatornosj-alkil, dihaiogén-(1-4 széna tomosj-aIksI. tríhalogén-í 1-4 szénafomosj-alkiL ha!ogén(2~4 széna lomom }~sikenií, dihaiogén(2-4 szánatomosj-alkénil, trihalogén(2-4 szénatomos)~aíken11, fenII, és 5-6 tagú heferodkiilcsoport, ahol a fenti vagy heterocíklil csoport szubsztítuáiatlan vagy a fentiek szerint szubsztituált lehet; előnyösebben, El ORA, R(R%, -0(0)-(1-4 szénatomos)-aiklí, (1-4 szénatomesl-áikíí, (2-4 szénatomosí-alkenil, (2-4 szénatomosj-alkiniL fenil, és 5-8 tagú heíerodkliicsoporiok közül választott, ahol a feni! vagy hetéröciktll csoport szubsztiíuálaian vagy a fentiek szerint szubsztituált lebet.
[0027] R2 -C(Ö}-(1-4 szénatomosHíkíl (külőnisen -CfOjCHs), -C(NHj)=N-OH, -CÖaH, •CHa-CGÄ :(1-4 szénâiomos}-alkï!;, (2-4 szénatomosj-aikenil, (2-4 szénaíomosj-alkiníí, és 5~ 6 tagú hetefocikicsoport közül választott, ahol a heterocikill csoport szubszíiíuáiaüan vagy a fentiekben megadottak szerint szuhsztltuált lehet; R3, R4, R5 és R8 mindegyike hidrogénatom, ORA, haíogénatom, ciano, (1-4 szénatomos)-alkii, hahgén-(1-4 szénaiomosj-aikíl, dihaiogén-{1-4 szénatomosj-elkü, és tdhafogémf 1-4 szénatomos)~alk!icsoport közű! választott, különösen hidrogénatom, OH, halogénatom, ciano, meil, vagy trifiuorroetiicsoporf: és különösen R5 és R8 hidrogénatom és/vagy haíogénatom, különösen fluoratom; valamennyi RA előnyösen egymásul függetlenül hidrogénatom^ (1-4 szénatomosj-alksi, (2-4 szénatomosl-atkenll, (2-4 szénatomos)-aíkinll, (3-8 szenatomosjKikloaikil, fenti és benzilcsoport, különösen hidrogénatom és (1-4 szénatomosj-alkilcsoport közül választott, különösen metílcsoport; és valamennyi RB egymástól függetlenül hidrogénatom és (1-4 szénatDmosj-aikilcsopQrí kőül választott;, A találmány egy másik megvalósítási módját olyan (I) képletü vegyüíet
vagy gyógyászatilag elfogadható észtere, amídjá, karbamálja, szolvátja vagy sója képezi, Ideértve az ilyen észter, amid vágy karbamát valamely sóját, és egy Ilyen észter, amid,: káfbamát vagy só szolvátját, ahoi Rí haíogénatom, ciano, nitro, ORA, NfR8)?, -C(RB)~(1-4 szénatomcsValkÜ ~SÖs~( 1 -4 szénatomos)mSkl, (1-8 szénatomosj-alkíi, (2-8 szénatomos)~alkenti, (2-8 szénatomos j-alkinií, halogén-( 1 -8 szénatomos)-slkll, dihaiogén-(1-8 szénatornosValkil, trihalogén-(1-8 szénato-mosj-aikii, halogén-(2-8 szénatomos)-alkenil, dihalogén-(2“8 szénatomosj-alkenil, trihalogén-(2-8 Szénatömosj-alkenfi, ciano-(1-6 szénatomosj-aikíl, (1 -4 szenatomos)-alkoxl~ (1# szénatömóS)- alkii, (3-8 szénatomos)-dkioaIklI, (3-8 sz.énaiomos)-ciktoalkii-( 1 -6 szem átómos)-alkiisien!l, benzii, és 5-10 tagú hetero elk I i leső pori közül választott, ahol a fenti, benzii vagy heterociklíl csoport szubsztrluálaflan vagy 1-3 szubszfituenssei szubsz.tituáit lehet, áhoi mindegyik szufesztituens OR\ haíogénatom, ciano, nitro, -0(0)-(1-4 szénatomos)-alkii, (1-8 sz.énatomos)-alkii, (2-8 szénatomosj-aíkenii, <2-6 szénatomos)-aikiníi, haiogén-(1-8 szénatornösj-alkíL díhalogén-{1 -6 szénafömosl-alkíl és trihaíogén-(1-6 szénatomos)-alkilcsoportok közül választott; R2 haiogénatoro, elano, nitro, ORA, !M(RS}?, adott esetben 1-3 halogénatoromal szubsziituáít -CçO>|1-4 szénatomosj-aíkil, -SOÿ-{1-4 szénatomosj-alkil, -C(Ö)NH-QH, -CfNHsV-N-OH, -C(NH2}-NH, -Í^N-eCNH^-NH, ~N=C{-NH-CH2CH2-N:H-), -S-C(NH2.fNH, - CÖxH, -öHs-CÖsH, SOsN, CH2SO3H, (1-8 szénatsmosl-áikií, haipg#p-(1~8 szenaiomosj-atkil, dihalogén-(l~6 szénatomosj-alkíl, inhalogén-(1-6 szénatomosVaíkií. oiano-(1-8 szénatomos}-aikií, (1-4 szénatomos)-aíkoxH 1 -8 szénatomos}- alktí. (2-6 szénatomos }-alkenii, (2-6 szén-atomosl-aíkinil, (3-8 szénatomosj-cikloatkil, (3-8 szénatGmösJ-dkÍeaikth|1-8 szénaíomos)-alkil. fenll, benzll és 5-10 tagú heteroc>klHcsopprt közül választott ahot a fsníl, bénzit vagy heterodklllcsoporl szubsziituálaíian vagy 1-3 szuhszffíuenssel szubsztituak lehet, ahol mindegyik szubsztiíuens ORA, halogénaíorrt. ciano, nliro, (1-6 szénatomosj-aíkil, (2#szén-atomos)-3lkenii, (2-6 szénaíomospaíkinii, halogénül-8 szénatomos}-alkíi, dihalogén~(1 -8 szénatomosf-alkil és trihalogén-(1-6 szénatomos )-afkilcsoport közül választott; azzal a félé-teilet hogy ha Rí és R2 közül az egyik baíogénatom, a másik halogénatomtól eltérő kell legyen: R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, ÖRA, halogénatom, ciano, nitro, (1-6 szénatomosj-alkil, (2-6 szénatomos)-aikenit (2-6 szénatomoskalklnií, haío-gén-( 1 -6 szénatomos)-aiki!, dlhaiogén-{1 -6 szénatomosVaíkií és tríhalogén~(1 -6 szénato-mos)-aíkíicsoport közül választott; valamennyi RA egymástői függetlenül hidrogénatom, (1-6 szénatomosj-áikl, Ç&amp;6 szénaío-mosj-alkenii, (2-6 szénatomosl-atkmit, -(3-8 szénaísmos)-cikloaíkíi, (3-8 szénatomos)-cik!oaikll-(1-6 szénatomos )-alklt|8-10 szénatomosí-anl és (8-10 szénafomös|-aní-(1-6 szén-afomosj-atkifcsogoriok közút választott, melyek mindegyike adói esetben 1-3 haiiogén-atommal szubsztituált; és valamennyi R8 egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-6 szénatgmös}~aikíf, (2-6 szénato-mos)-aikenii, (2-6 szénaiomosValkinsI, (3-8 szénatomos)~cikloaikil, (3-8 szénatomos)-ofk|oatkll-(1-6 szenotomos)-alkji, (8-10 szénatomösj-arii és (6-10 szénatomos)-aril-(1 -6 szén-atornos)-atklicsöport közül választói, melyek mindegyike adott esetben 1-3 halogénatommai szubsztituált; ázzál a feltétellel, hogy az (I) képtetű vegyület nem 4-(3-(4,5-dlhidro-1 H-im teazol-2-il)-2-(3,5- fÖÖ2Í] Az (í) képietü vegyületek magába foglalják, azonban nem kizárőiagos jelleggel, a példákban specifikusan megnevezett vegyüieteket A padokban a vegyületek elnevezésénél a IURAC ÄCD Labs 8.0/name program 8.05 verzióját és/vagy az ISIS DRAW Autonom 2000 és/vagy ChemRioöRAw Ultra 11.0 verziót használtuk. {0029} Az (i) képletü yegyüieiekben szereplő szubsztituensek szeriint a vég y Öletek észtereket, amióokat, karbamáfokat és/vagy sókat képezhetnek. Az (I) képletü vegyöletek gyógyászatban alkalmazható sói és S20lváijal azok, ahol az ellenion vagy asszociált oldószer gyógyászatig elfogadható, Âzonban a gyógyászatllag nem elfogadható eilensonokkal vagy asszociál! oldószerekkel; alkotott sók és szolvátok Is a találmány körébe tartoznak, például intermedierként történő alkalmazásra, az (I) képletü vegyítsetek és gyógyászati lag elfogadható sóik, szóivátjalk és fiziológiásán funkclonáíis származékaik előállítása során. „Fiziológiásán funkcionális származék" alatt az (I) képletü vegyülét olyan kémia! származékát értjük, mely ugyanazzal a fiziológiai funkcióval rendelkezik, minta szabad ő) képletü vegyület, például a szervezetben ilyenné alakítható át. £0030] A találmány szerini alkalmas sók a szerves vagy szentien savakkal vagy bázisokkal alkotott sók. Különösen, a savakkal alkotott sók az ásványi savakkal, erős szarvas savakkal, például szuhsztituálatlan vagy például haiogénatomma! szubsztituált 1-4 szénaíomos alkánkarbonsavakkal. például telített vagy telítettén dikarbonsavakkai, például hidroxi-ksrbonsavakkai, például aminosavskkal, vagy szerves szuííonsavakkai, például szubsztluálatlán vagy például haiogénatomma! szubsztituált 1-4 szénatomos atkíi- vagy ariiszulíonsavakka! képzett sók, Gyógyászatllag elfogadható savadd idős sók például az alábbi savakkal képzettek: sósav;, hiörögénbromld, kénsav, eitromsav, borkősav, ecetsav, foszforsav, tejsav, píroszőlösav, ecetsav, trifluorecetsav, borostyánkősav, perklórsav, íumársav, maiélnsav, gfikplsav, tejsav, szalicilsav, oxaloecetsav, metánszulonsav. etánszulíonsav, p-toiuoíszulfonsav, hangyasav, benzoesav. malonsav, n atoll n~2 -szu ifcnsav, benzolszulfonsav, izetionsav, ászkorblnsav, aimasav, ftálsav, aszperaginsav, és glutaminsav, llzin és arglnín. Más savak, például az oxáisav, bár önmagában nem gyogyá-szatílag elfogadhatóak, alkalmasak tehetnek Intermedierként a találmány szerinti vegyütetek és gyogyászatiíag elfogadható sóik előállításában. fOÖőlJ Gyógyászatllag elfogadható bázisokkal alkotott sók például az ammóniumsók, áikálifemsök, például kálium és nátrium sók, aikálifoldfémsók, például a kalcium- és magnéziumsók, és a szerves bázisokkal, például diciklohexiiaminna!, N-metil-D-giukominnai, rnorfolínnal, tiomorfolinnai, piperldlnnei, pirrolídinnel, egy mono-, di~ vagy tri-{rővidszÉnláncuFalkiiarnlnnai, például eil-, tere-butll-, dletll-, dilzopropll-, fnetlh trifeutil- vagy dimetifpropílamlnnaí, vagy egy mono-, dl- vagy irihidroxi(rövídszénláncú)-a;lkilamlnnal, például mono-, dl- vagy trietanoíaminnal alkotott sók. Ugyancsak képződhetnek a megfelelő belső sók is.
[0Ö32J A megfelelő csoportokat tartalmazó (I) képletü vegyüíetekben ezek egy észterré, amiddá vagy karbamiddá alakíthatók. Így jellemző, savcsoportból képzett észter és amidesöpörtók többek között a -COORB, -CONRs2, -Süb.OR6, vagy -SCb.NR82 csoportok, míg ax (I) képletű vegyOletekben található -OH vagy ~NHR8 csoportokból szárnwó jellemző észter és amid és karbamátcsoportok többek között a -O.CÖ.R3, -NR3.CO.RB, -NRB.CÖ2RB, -Ö.SCpR8, és “NRb.S0eR8 csoportok, ahol RB jelentése a fentiekben megadott. {GÖ33] A szerves kémiában járatos szakemberek számára nyilvánvaló. hogy számos szerves vegyület oldószerekkel, melyekben reagáitatják vagy melyekből kicsapják vagy kikristáiyosíb ják? komplexeket képeznek. Ezeket a komplexeket szoivátnak nevezik. így például a vízzel alkotott komplexet ’’bídráf nak nevezik. fp3Aj Így vegyüíétet, melyet a kezelt személynek adagolnak, és valamely fentiekben ismertetett (1) képletű vegyüietíé alakul, vagy aktív metabölltját vagy maradékát elővegyületnek f’prodrug”) nevezik. Az eíővegyötai például a fesiben, például a védjen történő hidroílzisseí aktiv termájává alakulhat, melynek gyógyászéi hatásé van. Gyógyászatilag hatékony elövegyülefekef Ismertet T. Higuchi és V. Stella Prodrugs as Novel Delivery Systems,
Vei. 14 of the A. C. S. Sympozsum Series (1976); ‘’Design of Prodrugs" ed, H. Bundgaard, Elsevier, 1985; és Edward 8. Roche, ed.f Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association és Pergamon Press, 1987. P035| Az alábbi meghatározások a leírásban a következő jelentéssel bírnak, hacsak azokat kbpníéiis esetekben másképp ném definiáljuk.
[0038] Az "alkli" kifejezés egyenes és elágazó láncú telített szén h ídrogéncsoportokat jelent. Az alkilcsoportok példái a metií, etil, n-propií, izo-propíl,. n-butíl, t-butil, i-butil, szek-buiil, pentil és hexilosoportok, A nem elágazó alkilcsoportok közöl előnyösek a metil, etil, n-propíl, izo-propíl, n-buiíceoportck. Az elágazó alkilcsoportok közül a t-bufií, i-butil, l-etiípropil és 1~ etilbutíl csoportok em I ithetők.
[003?j Az "alkox·" kifejezés Ö-alkil csoportot jeient, ahol "alkié a fenti jelentésű. Az aikoxícsoportok példái a roetoxi és etoxi csoportok. További példák a propoxi és butoxicsoporlok.
[0038] Az "elkeni!” kifejezés egyenes és elágazó láncú telítetlen szénhidrogéncsoportokat egyaránt jelent, melyekben legalább egy szén-szán ketlősköté® van. Az alkenilescsportök példái az etenil, propenli, butenil. pentenii és hexenilcsoportok. Előnyös alkenilcsoportok az eteníí, 1 - propenii és 2-propenílcsoportok. fOÖ39j Az “alkínii“ kifejezés egyenes és elágazó iáncú feliiefien szénhidrogéncsoportoksf egyaránt jelent, melyekben legalább egy szén-szén hármaskötés van, Az alkinilcsoportok példái az efínilppropinlij botinil, pentinli és héxinilcsöportok. Előnyös alkinilcsoportok az étin if 1* propinil és 2»propiniicsoportok. {0040] A “clklo&amp;ikfr kifejezés telített gyűrűs féhdSzert jelent. Egy cikloalkiiesopori monobíklusos vagy blcikíuscs lehet. A blciklusos csoport például kondenzált vagy áthidalt íehet. Monocikiusos cikloaikiicsoport többek között a ciklopropü, ciklobutil és ciklopenüícsoport. További példa a monoclkiusos clkibaikilcsoportokra a eikionexil, cikloheptil és cíkíooktilcsoport Biciklusos cíkloalkiicsoporí például a biciklo [2. 2.1]hept~2-iícsoport. Előnyösen a cikíoaíkílcsoporí monocikíusos.
[0041] Az ^riiTkiíéjézis monocikíusos vagy biciklusos aromás karbocikíusos csoportot jelöl. Aríícsopöft például a fenti és naftiicsoport. A naftilcsoport az 1- vagy 2~heíyzeíben ka peso-iódhat. Egy biciklusos aromás csoportban a gyűrűk egyike például részlegesen telített íehet. ííyen csoportok például az índanil és tetrahídronaftilesoporíok. Az „5-10 szénatomos árit” kifejezés azt jelenti, bogy egy monocikíusos vagy biciklusos aromás csoportban 5-1 0 szénatom van. Különösen előnyös 5-10 szénatomos ariiesoport a fenllcsoport.
[0042] A toaiogihätomf kifejezés fluor, klór, jód és brómatomot jelent, Különösen előnyösek a fluor, klór és bromatomok.
[0043] A ’’balogénalkii“ kifejezés egy ihalogén-szubsztituensl tartalmazó aíkiiesoportot jelent aboí az ”aiki!” és "halogénatom" kifejezések a fenti jeientésüek. Hasonlóképpen, a "díhaiogénalkir kifejezés olyan aíkiiesoportot jelent, mely kei halogén ssíbsztítueost és a "tríhaíogéhalkif kifejezés olyan aíkiiesoportot jeíent, mely három bategánatom szubszfiiuenst tartalmaz, A haíogénélkilcsoportok példái a íiuormetít, klórmetll, brómmetil, fiuomietil, fíuorpropil és fiuorbutíl csoportok: dihaiogénaikilcsoportok például a difluormetíl és dílluoretí! csoportok; trihalogénalkilcsoportok például a tnfiuormetll és trifluoretiicsoportok.
[0044] A 'heíerocíkíir kifejezés aromás vagy nem-aromás karbocikíusos csoportot jelent, ahol 1-3 szénatom helyett égy vagy több, egymástól függetlenül nitrogén, oxigén és kénatomok közül választott heteröatom áll. Egy heteroeikiiicsoportpéldául monocikíusos vagy biciklusos lehet. Egy biciklusos heterociklsícsoportban mindegyik gyűrűben, vagy csak a gyűrűk egyikében, egy «agy főbb heieröátom állhat Ä heteröatom előnyösen O vagy N. A megfelelő nitrogénatomot tartalmazó heterocíklilcsoportok az N-oxidokat is magukban foglalják.
[0045] Monocikíusos nem-aromás heterpoikillósoportok [másképpen monocikíusos heteroeÉloalkÍi gyűrűk) például az aziddio®. azetidinli, pirroisdini!, ímidazolidinil, plrázotidM, pipendthit, ptperazMí, tetrahidroíuranil tétrahldropiranil, ntorföiínl, tíomorföíinií és azepanlicsoportok. jOÖ46j iicíkíusos heierocikfilcsoportök* melyekben a gyűrök egyike nem-aromás, például a dihidrobenzofuranii, indanil, indoünií, Izoindolínü, tetrabídroizoklnollnil, tetrahidroklnoiii és bertmazepanilosoportok.
[ÖÖ471 Mönoclklusos aromás heteroolkiesöportck [másképpen monociklusos hetoroaril csoportok! például a furanil, tíenil, ptrroílk ozazef I, tíazöiií, irnldazoítí, oxadíazolil, tiadlazolil, pírkfii, tnazoÉ, frtazinii, píridazil, izotiazoi, ízoxazoíík pirazfnli, pirazolíl és pírimidíniiesoportok. 10048] Siclklusos aromás heterociklilcsoportok {másképpen biciklusos heieroarücsoporiok) például a kinoxéiinil, ktaolihifi piridaptórtt bmmmeM, benzoisíéníí, henzímídazolil, nafiridiníl. kínoimll, benzoíuranil, índolíl, öenzötiazoíí!, oxazöIIAS-blpíridilí, piridopirimidinll, izökínoílnií és benzodtoxazoScsoporiok. pÓ49] Előnyös héteröCikicsopörtok a piperidínii, tetrahídrofuraníl, fetmNÖrapiranil, plrldH, plrimidini! és indoliicsoportok. Ugyanosak eiinÿos béterodklllcsoportok â tíédi!. iiazolii, íuraníí, pirazoíií, pirfölíí, izoxazolil és Ímidazolítesoportok. POSO] Â "dkíoaWaikli“ kiélezés m álkiiesoportön keresztül kapcsolódé cíktoatkíS-aíkil-esoportoí jeleni, ahol "cikíöaíkf' és "aíhif a lentiekben definiált.
[0051] Mint említettük, a találmány szerinti vegyüietek ösztrogén receptor íigandum hatásúak. A találmány szerinti vegyüietek az ösztrogén receptor modulátorokra hatnak, és agonisíák, részlegesen agonisák, antagonisták vagy részlegesen antagonisták azokra. A találmány szerinti különösen előnyös vegyüietek az ERß agonistáí vagy részleges agonistái. A táiilmány szedníl előnyös vegyüietek az ösztrogén receptor-béta (ERß) szelektív agonistái. pÖSlj Ezért á találmány szerinti vegyüietek az ösztrogén receptor aktivitással Összefüggő betegségek vágy rendellenességek kezelésében alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyüietek, föléi ázok, melyek az ösztrogén receptor agonistái vagy részleges agonistái, olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésében: alkalmazhatók, melyekben az ösztrogén receptor szelektív agonistái vagy részleges agonistái mutathatók ki, Ä találmány szerinti vegyüietek, főleg azok, melyek az ösztrogén receptor antagonistái vagy részleges antagonists!, olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésében alkalmazhatók, melyekben az Ösztro-gén receptor szelektív antagonistái vagy részleges antagonistái mutathatók ki. Klinika; állapotok, melyeknél az agonista vagy részleges agonlsta indikálható:, nem szűkítő jelleggel például a kővetkezők.; csontritkulás, csonttörések, osteoporosis,: porc degeneráció, endometriosis, méh fibroid betegség, hőhullámok, emelt LDL koleszterín-szinlek, cardiovascularis betegség, kognitív működési zavarok, agys degeneratlv rendellenességek, restenosis^ gynecomastia, vascularis sjmaizomsejt prolíferácló, elhízás, inkontínencía, félelem, depresszió, autoimmun betegség:, gyulladás, IBP, IBS, szexuális zavar, magas vérnyomás, retina-degeneráció, tüdőrák, vég békák, mellrák, méhrák, prosztatarák és choiangiocarcinoma.
[0053] Â találmány szerinti vegyüietek különösen a következők kezelésében vagy megelőzésében nyernek alkalmazást: csontritkulás, csonttörések, osteoporosis, porc degeneráció, endometriosis, méh fibmld betegség, hőhullámok, emelt LDL koleszterin-szintek, cardiovascularis betegség, kognitív működési zavarok, öregedéssel összefüggő enyhe kognitív zavarok, agyi degeneraíív rendellenességek, restenosis, gynecomastia, vascularis simaizomsejt prolíferácló, elhízás, inkonfinencia, félelem, depresszió, pehmenopausals de- presszio, posbpariurn depresszió, premensíualis szindróma, mániás depresszió, dementia, rögeszmés kényszeres viselkedés, fígyelemhíányos rendellenesség, figyeiemhiányos hiper-aktívítás. alvási zavarok, ingerlékenység, impuizivitás, harag kezelés, hallási zavarok, sdero-sis multiplex, Fait|neen>*éf, M^elmer-kor, Buntingtan-kór, amyotrop lateralis sclerosis, gerincvelő sérülés, stroke, asteímmun öregség, gyulladás, IBP, IBS, szexuális zavar, magas vérnyomás, retina-degeneráció, tüdőrák, véghéírák. mellrák, méhrak, prosztatarák és a ehelangiocaresnomakénf nevezeti epevezeték rák, [0054] A találmány egy kiviteli alakja szerint a vegyüíeiekeí különösen depresszió, perimenopausaiis depresszió, posí-partum depresszió, premenstruális szindróma és mániás depresszió kezelésében vagy megelőzésében alkalmazzuk, piOIS] á hőhuilámek (bot iashesi keze^ss vagy megelőzése férfiaknál előnyös olyan kezelt személyek esetén, akik prosztatarák elleni ablációs kezelésben részesültek.
[0056] A "depresszió" kifejezés jelentése maiéban foglalja, nem korlátozó jelleggel, a fő depresszió rendellenességet, dysthymíás tünetet, bipoláris rendellenességet, eyeiöíhymíás rendellenességet, általános gyógyászati állapotból származó hangulati állapotot, anyagok által indukált hangulati zavart, szezonális haogulatzavart (SAD), post-partum depressziót és pfémenstruáiis dystropbiás zavart.
[0057] Ugyancsak ismertetünk éprásf az ösztrogén receptor emlősben kőzveitett áílapotá-nak kezelésére vagy megelőzésére, melynek során az emlősnek egy találmány szerinti vegyülni terápiásán hatásos mennyiségét adagolpfc A találmány szerinti, ösztrogén receptor általközvétitéít klinikai állapotok előnyösen a fentiekben meiadolak.
[ÜÖ58J Ugyancsak ismertetjük a találmány szerinti vegyüíétek alkalmazását az ösztrogén receptor emlősben közvetített állapotának kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előáll ítására. Az ösztrogén receptor által közvetített klinikai állapötök előnyösen a fentiekben megadottak, [0059] A terápiás hatás eléréséhez szükséges h a ióa nya g m e n n y í ség ek természetesen az idői vé|yiíéftői, az adagolás módjától, a kezelt alanytól. így típusától, fajától· korától, tömegétől, nemétől és az alany orvosi állapotától, valamint a vese és máj állapotától, és a kezelendő rendellenesség vagy betegség fajtájától, illetve sőíyessagáfől függőén változóak. Egy általános képzettségű orvos, állatorvos vagy klinikai szakember könnyen képes meghatározni és felírni az állapot megelőzésére, leküzdésére vagy megállítására szükséges hatásos mennyiséget, [0060] A találmány szerinti, a jelzett hatások kezelésére alkalmazandó orális dózisok kirüi-belül 0.01 mg/kg lesttömeg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/nap, előnyösen 0.01 mg/kg testtömeg/nap (mg/kg/nap) és 10 mg/kg/nap érték között, legelőnyösebben 0.1 - 5.0 mg/kg/nap között vannak, felnőtt humán alanyok esetén. Orális adagolásra a készítményeket előnyösen tabletta vagy más elválasztott egység formájában állítjuk elő, melyek 0 01, Ö.Ö5, 0,1,: 0.5, 1.0, 2,5, 5.0,10.0, 15.0, 25.0, 50.0,100, és -500 mg hatóanyagot tartalmaznak, a kezelendő aiany tüneti kezeléséhez alkalmazkodó adagoláshoz. Egy gyógyszer jellemzően körülbelül 0.01 mg es 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, előnyösen: 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz^ Intravénásán a legelőnyösebb dózisok körülbelül 0,1 és körülbelül 10 mg^rperc között vannak, állandó sebességű infúzió esetén. Előnyösen a találmány szerinti vegypietek egyszed napi dózisban adagolhatok, vagy a teljes napi dózis több részletben, naponta kétszer, háromszor vagy négyszer adagolható. Ezenkívül az előnyős találmány szedni vegyüíetek intranazálssn is adagolhatok, megfelelő iotraoazalis hoo dozokkal vagy transzdermálls úton történő helyi alkalmazással vagy transzdermáNs úton, szakemberek szamára ismert ismert transzdermálls tapasz formájában. TranszdermÉis adagoló rendszerrel történő adagolás esetén az adagolt dózis természetesen folyamatos lesz, nem pedig- a dőzístáríömány megszakításával.
[0061] Bár a hatóanyag egymagában adagolható, előnyös, ha az gyógyászati készítmény vagy összetétel; alakban áll. innék megfelelően, a találmány egy találmány szerinti vegyüie-tet és egy gyógyszerészeíiíeg elfogadható h-gítóanyagot. kötőanyagot vagy hordozóanyagot (együttesen „hordozó”) tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az alábbiakban: felsorol gyógyászati forme formájában állhatnak, A találmány szedni készítmények orális, parentérélis (szubkután,: íníradermáiis, intraműszkuláris. intravénás [bolus vagy infúzió] és Intraartlkuiárís), ínhalációs pnömrészéőskés pof vágy köd, mely különböző típusú nyomás alatt álló aeroszol-készülékekkel hozhatók létre), nebuiizációs vagy inszufflációs, rektáiss, intraperitoneálís és íopikáiis (például derrnális, szubilnguáiis és Intraokuláris) adagolásra alkalmas formában állhatnak, bár a legalkalmasabb mód például az alany állapotától és betegségétől függ, [0ö62j A gyógyszertormák hagyományosén: egységdózisként állíthatók elő, a gyógyszerészeiben jói ismeri bármely eljárással, Ändegyik módszerben a hatóanyagot hordozóanyaggal elegyítjük, mely egy vagy több segédanyagból áll. általában a készítményeket por vagy granulátum formájú hatóanyagnak folyékony hordőzókkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozókkal, vágy mindkettővel történő elegyítésével és azután szükség esetén a terméknek a kívánt alakra történő formálásával állítjuk elő.
[0063] A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységek, például a hatóanyag előre meghatározói mennyiségét tartalmazó tabletták, kapszulák, pirulák vagy tabletták formájában; por vagy granulátum formában'; vizes folyadékban vagy nem-vizes folyadékban levő oldat vagy szuszpenziő formában, például eilxl", tinktúra, szuszpenzió vagy szirup alakban; vagy olaj-a-vízben folyékony srnuiZiÖként vagy víz-az-oiajban folyékony emulzióként állíthatók elő. A hatóanyag bolus, eiéofuarium vágy paszta alakra is formálható.
[ÖÖ643 Egy tabletta préseléssel vagy öntéssel állítható elő. adott esetben egy vagy több se-gédaíkötorész alkalmazásával A préséit tablettákat megfelelő berendezésben állíthatjuk elő* a szabadon folyó, például por vagy granulátum alakú hatóanyag és adott esetben hozzáadott kötőanyag:,: sskositoanyag, inert hígító, kenő, felületaktív vagy dsszpergálőszer alkalmazásá-vai. Az öntött tablettákat megfelelő berendezésben, egy ínért hígításserre! nedvesített hatóanyag öntésével: állíthatjuk elő. A tabletták adott esetben bevontak vagy barázdáltak lehetnék* és a bennük levő hatóanyag lassú vagy szabályozott leadására lehetnek kialakítva; A találmány szerinti vegyüíetek például azonnali vagy nyújtott leadásra alkalmas formában adagolhatok. Az azonnali leadás vagy nyújtott leadás elérhető a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó megfelelő gyógyászai: készítmények alkalmazásával, vagy különösen nyújtott haíóanyagleadás esetén megfelelő eszközök, például szubkuíán Implantátumok vagy ozmotikus pumpák alkalmazásával. A találmány szerinti vegyüíetek liposzomálisan is adagolhatok. pöőöj Orális adagolásra: alkalmas készítmények például a szuszpenziók, melyek például a térfogat növelésére mikrokristályos cellulózt, szuszpendálószerként algínsavat vagy nátriumáiginátot. viszkozitásfokozóként metilceiiulózt, és a szakmában Ismert édesítő és ízesítőszereket tartalmaznak; és az azonnali hatóanyagleadású tabletták, melyek például mikrokristályos cellulózt, dikaídumfoszfáioi, keményítőt, magnéziumszlearátot, kaídumszul-fátot, szorbitolt. glükózt ésfvagy láktózt ésfvagy más* a szakmában ismert töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, higitószereket és sikositóanyagokat tartaí-maznak. Aikalrnas kötőanyag többek között a keményítő, zselatin, természetes cukrok, például lükóz vagy béta-iaktőz, kukorica: ízesítők, természetes és szintetikus gumik, például aeaoiá, fraganl vagy nátnumalginát, kárbö^meííioetyioz, pölíefiénglíkoi;, viaszok és hasgn-iők. Szétesést elősegítő anyagok, a te|esség igénye nélkúl, a keményítő, metiiceiiuióz, ben-tonit, xantin gumi: és hássnlök. Az (I) képlete vegyüíetek a szájöregen keresztül szublínguáiis és/vagy bukkáíís adagolással vihetők be. Ilyen célra például öntőt tabletták, préselt tabletták vagy fagyasztva szárított tabletták alkalmazhatok. A készítményék példái a táíilmany szerinti vegyüíétekből gyorsan oldódó oldószerekkel, például manníloiíal, íaktozzai. szacharózzal és/vagy eíkíodexírinekkei formált alakok. Az ilyen készítmények közé tartoznak a nagy molekulatömege kötőanyagokkal, például cellulózokkal (avícel) vagy políetsíénglíkölokka! (PEG) készült készítmények. Az ilyen formák a nyálkahártyához történő tapadást elősegítő kötőanyagokat, például hídrox'ipropil-oeliulózt (HPC), hídroxipropií-metílceííuiózt (HPMC), nátdum-karfx3)ömeiceiíu!őzí pCitG|, maielnsavanhidríd kopollmerf {például Gantrez), és hafóanyagleadástszafeályozó szereket, például poiíakril kopoíímert (például Karbopol 934} is tártalmázhathak. Kenőanyagok, csúsztatószerek, ízesítoanyagok, szinezöanyagok és stabillzátorok is adhatók a gyártás és alkalmazás elősegítésére, Az ilyen dózisformákban alkalmazott kenőanyag például a náírtumoíát, náiriumsztearát, m ag nézi um sztea rät, náíriumbenzoái nátriumklond és hasonlók. Folyékony formában történő orális adagoláshoz az orális gyogyszerkomponensek bármely orális, nem-toxikus, gyógyszerészeti leg elfogadható inert hordozóval, például etanoilai, glicerinnel, vízzel és hasonlókkal kombínálhatők.
[0066] A találmány szerinti vegyüíetak liposzóma adagolási rendszerekkel is adagolhatok, például kis unüsmeííárís veszikufumokkénl nagy vészikulüpokképt és rnultiíamerráíis veszikulumokként A liposzómák különböző foszfolipidekkei, 1 ; 2-0ipaImitöi!-foszía?idiIkoIinnal, íoszMidli-etanolamihrf (cefalih^ vagy foszfatidiikolinnal (lecitin) képezhetők.
[0067] A parenteráüs adagolásra alkalmas készítmények többek közöli a vizes és nem-vizes steril injekcíóoidatok. melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztalíkumokat és oldható anyagokat tartalmazhatnak, melyek a készítmények az alany vérével való Izoícniáját biztosit-fák, és vizes is nem-vizes steril szuszpenziók, melyek szuszperidáiószereket és sürítősze-reket tartalmazhatnák. A készítmények egységdözisű vagy mulfi-dózisú tartályokként készíthetők, például ieforrasztoít ampullákként és fiolákként, és fagyasztva szárított (íiofiíizáíf) állapotban, melyekhez csak egy steril folyékony hordozó, például sóoidat vagy injekciós víz hozzáadása szükséges, közvetlenül az adagolást megelőzően. Alkalmi injekcíóoidatok és szuszpenziók az előzőekben ismertetői steril porokból, granulátumokból és tablettákból állíthatók elő Parenteráüs adagolásra aikálmas készítmények többek között az Injekcíóoidatok vagy szuszpenziók, melyek például megfelelő, nem-toxikus, psrenteráíisan elfogadható hígító vagy oldószereket, például mannlfoit, f ,3-buíándiöit, vizet. Rlnger-oidatot izotóniás náthurnklorid oldatot:, vagy más megfelelő díszpergáló vágy nedvesítő és szuszpendálőszereket, így pétdiül szintetikus memo- vagy digüceríöeket és zsírsavakat, így oiajsavat vagy Cremaphort.
[006ij Nazális, aeroszoios vagy inhalálással adagolható készítmények például a sóval készített oldatok, meiyek például benzíláikohoit vagy más konzervátoszert, a biológiai hozzáférhetőséget javító abszorpciót elősegítő anyagokat, és/vagy más, a szakmában ismeri szoiubiiízáió vagy díszpergáló szereket.
[0069] Rektális adagolásra alkalmas készítmények a kúpok, melyek szokásos hordozó-anyagokat, például kakaóvajat, szintetikus észtereket vagy poüetiíénglikolt tartalmaznak.
Ezek a bofdozóanyagok jéílemzően szilárdak normái hőmérsékleten, de folyósodnak és feloldódnak a rektális üregben, és kibocsájtják a gyógyszert, [0070] A S2^i0f^be tmtinő topikálís adagolásra alkalmas készítmények, péídáuí bukkáíis vagy szubílnguális készítmények többek között a szögletes tabletták, melyek a hatóanyagot egy ízesítő alapban, például szacharózben és acaciában vagy traganiban tartalmazzák, és a pasztiilák, melyek a hatóanyagot egy például zselatin és glicerin vagy szacharóz és acacia alapban tartalmazzák. Atopikálls adagolásra alkalmas készítmények topikáiis hordozót, például Plastibase-t (polietilénnel gélesített ásványi olaj) tartalmaznak.
[0071] Az előnyös agységdozis készítmények a hatóanyag: agy hatékony dózisát, vágy annak egy megfelelő részét tartalmazzák, [0072] Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett alkotórészeken kívül a találmány szerinti ve-gyületek más, a szakmában ismert más szereket is tartalmazhatnak, például az orális adagoláshoz alkalmazott készítmények ízesítöanyagokat is tartalmazhatnak. |0073] Bár a találmány szerinti vegyületek a gyógyszerekben egyed Ili ihatöanyagkéht alkalmazhatók, lehetséges azokat egy vagy több további hatóanyaggal kombmádóban alkalmazni, ilyen további hatóanyag lehet valamely másik, találmány szerinti vegyület, vagy lehetnék eltérő terápiás szerek is, például ánidepfesszánsök, anxiolitifeus, aoipszíchotiküs szerek, az osteoporosis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer. rák megelőzésében vagy kezelésében alkalmas szer, vagy bármely más gyógyászatilag elfogadható hatóanyag. Például a jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyan adágölhatók más szerek, például egy anii-depresszáns, anxlolltikus szer, antipszichotikus szer, égy szerves bíszfószíonái vagy katepszin K Inhibitor hatékony mennyiségével együtt, Antidepresazinsok többek között a noratírenalln reuptake inhibitorok (NRI), szelektív szerotonín reuptake inhibitorok, monoamínoxidáz inhibitorok, triciklusos antidepresszénsok (TCA), dopamln reuptake inhibitorok (DRI), opioidok, szeiektíV szeretőéin reuptake fokozok, tetracikiusos antídepresszan-sok, reverzibilis monoamínoxidáz inhibitorok, melatonin agonisták, szerotonín és noradrenalin reuptake inhibitorok (SNRi), kortikotropín releasing faktor antagonisfák, a-adrenorecepior antagonlsták, 5hlf nreceptör ágonísták és antagonísták, lítium és atipusos anlspszichotikurnok, SSRI osztályba tartozó anflfidepresszáhs többek között a Fluoxetine és Berfralne; SNRI osztályba tartozó antitidepiesszáns többek között a Venlafaxine,
Citalopram, Paroxetine, Escltaiopram, Fluvoxamin; SNRI osztályba tartozó antitidepresszáns többek között a Duloxetine; a DRI és NRI osztályba tartozó ahtítidébrSsazihS többek között a Bupropion; ICA osztályba tartozó antitidepresszáns többek között az Amifnpflhe és Dotbiepín (Dosulepín). Atipikus anfdepresszáns többek között a Clozapine, Olanzapine, Risperidone, Quetiapine, Ziprasidone és Dopamin részleges agonisták. AnxiOiltlkumok többek között a öénzödiazépinak és nem-benzodlazapinek. Benzod iszap; ne k többek között a lorazépam, alprazolam és diazepam. Nem-benzodíazapinek többek között a Buspirone {Buspar©}, barbiturátok és meprobamál. E további antidepresszánsok, közül egy vagy több kombinádőbán alkailmézhatö. Í0074] Rákellenes szer többek között a tamoxifen vagy egy mellrák kezelésében alkalmazott aromatáz inhibitor. p)75} Abban az esetben, ha egy bizonyos kezelés esetén hőhullámok lépnek fel, a találmány szerinti vegyületek az ilyen kezelésre alkalmazott szerrel kombinációs terápiában alkalmazhatók. ilyen kombinációs terápia tehet: többek között; egy találmány szerinti vegyület mellrák kezelésére aikatmazott tamoxifennef, egy találmány szerinti vegyüíet mellrák kezeié- sere alkalmazott aromatáz inhibitorral, vagy egy találmány szerinti vegyüiet osteoporosis kezelésére alkalmazóit raloxifennel kombinálva, [0076] A fent említett szerves biszfoszfonátok többek között az adendronát, dodronáí, étid rónát, ibandronát InMdronat, minodronát, nendronát rlsedronát, piridronát, pamidronát, îilüdmnâî, zotdronát, gyógyászatiiag elfogadható sóik vagy észtereik, és azok keverékei Előnyős biszfoszfonátok péídái az alendronát és gyógyászatiiag elfogadható sói és azok keverékei. Legelőnyösebb az alendronát mononátnum trihidrát, [0077] A biszfoszfonát pontos dózisa iígg az adagofási protokoiitől, a választott orális poíen-cíáljátóí, az emlős vagy humán alany korától, méreteitől, nemétől és állapotától, a kezelendő rendellenesség természetitől és súlyosságától és további releváns gyógyászati: és fizikális faktoroktól, így egy pontos gyógyászatiiag hatékony mennyiség nem határozható meg előre; azt mindenkor a kezelő személy vagy klinikai személyzet határozhatja meg. Egy megfelelő mennyiség áliatmodeileken végzett kísérletekkel és emberen végzett klinikai vizsgálatokkal batámzhaíó meg. Általában a biszfoszfonát megfelelő mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy esontreszerpeiőí gátló hatást kapjunk, azaz a biszfoszfonát csontreszorpciót gátló mennyiségét adagel]ok> Humán alanyokon a biszfoszfonát dózisa jellemzően körülbelül 1.5 és kőfúlbélúl 6000 mg/kg testtömeg, és előnyösen körülbelül 10 és körülbelül2Q§0 mg/kg; testtömeg közötti [0:078] Az alendronáíot, gyógyászatiiag elfogad ható sóját vagy gyógyászatiiag elfogadható származékát tartalmazó orális készítmények esetén egy egységdózis jellemzően körülbelül 8.75 mg és körülbelül 140 mg közötti mennyiségű alendronát vegyületet tartalmaz, az síendmnsav aktív tömeg bázisra, azaz a megfelelő savra számítva.
[0079] Ä találmány szerinti vegyüieíek más. ösZtrögén-közvefített állapotok kezelésére alkalmas szerekkel kombiniőlőbáh alkalmazhatók. Az Ilyen kombinációk egyes komponensei a terápia során külön, eltérő időpontokban, vagy egyidejűleg, kűlön-külőn vagy égy komblna-dós formában adagolhatok. A találmány során ezért az egyidejű és váltakozó kezelés egyaránt értendő, és az „adagolás" kifejezés Is ily módon értelmezendő. Ä találmány szerinti vegyüieíek más, az öszírögémkőzvefifeft állapotok kezelésére alkalmas szerekkel történő kombinációjának kőre lényegében bármely, az oszírogén-közvefIteít állapotok kezelésire alkalmas szerrel történő kombinációjára kiérjed.
[0080] A fenti további terápiás szerek, á találmány szerinti vegyüfetekke! történő kombináció esetén például a Phploiam5 Desk Reference (PDR) álfa! megadott mennyíségbéh aikal-mazhatók, vagy szakember szarnám egyébként egyszerűen meghatározhatók.
[ÖCÉIij Ahol a találmány szerinti vegyieteket egy vagy több más terápiás Szerrel kombinálva, egyszerre vagy egymást kővetően alkalmazzuk,, a következő kombinációs arányok és dózis-értékek az előnyösek: Egy antidepresszánssal, anxíoiitikus, antipszichotikus szerrel, szerves bíszfoszfonáttal vagy egy katepszin K inhibitora! történő kombináció esetén: az (t) képletű vegyülsteket a további szerhez viszonyítva körűibe;ül 10:1 és körülbelül 1:10 közötti tömegarányban alkalmazzuk. |0S82| A tantiekben ismertetett taiáímány szerinti vegyüíetek ugyancsak atkaImazhaiók, adott esetben jelöl formában, diagnosztikumkéni, az ösztrogén receptor működési zavarainak diagnosztizálására, így példáéi egy ilyen vegyüiet radioaktiven lehet jelölve.
[0083] A fentiekben ismertetett taiáímány szerinti vegyüíetek, adott esetben jelölt formában ugyancsak alkalmazhatók réferendavegyűletként más ösztrogén receptor agonisták, részleges agonisták, antagonssiák vagy részleges antagonisták felkutatásában. Ezért ismertetünk egy eljárást az ösztrogén receptor Ügandumalnak kutatására, melynek során a találmány szerinti vegyületet vagy egy jelölt formájú találmány szerinti vegyüietet használunk referencia anyagként. Példáéi egy ilyen eljárás során kompetitiv kötődési kísérletet végzünk, ahol a találmány szerinti vegyöleinek ez ösztrogén receptorhoz történő kötődését a másik, ösztrogén receptor kötődési jellemzővel rendelkező vegyüiet csökkeni, melynek például erősebb ösztrogén receptor kötési képessége van, mint: a találmány szerinti vegyüleinek.
[0084] A találmány szerinti vegyüíetek szakemberek számára ismert, számos szintézisúton állíthatók eiö, melyeket az alábbiakban ismertetünk, anélkül., hogy azok körét korlátoznánk* áz: indölök eiőáiitásárá számos módszer ismeretes, például a következők, indái $ Part One, W. J. Houlihan (ed.). 1972: Indols, Sundberg, R. X, 1996; Hetemcydis Chemistry, Joule, J. A.: Mills, K, 2000; Chem. Rev„ 2005, 105, 2873-2920; Org. Lett 2006, 8, 5919-5922; és &amp;kmrg, Med. Ch&amp;m. tett., 2007, 17, 902-906. Számos színtézísutat ismertetink az atáb-biakban. Amennyiben célszerű, bármely előállított találmány szerinti vegyüiet ismert módszerekkel másik találmány szerinti vegyöletté alakítható. 1. általános módszer
(a) Arlijodid, káiiumfoszfát, N,N'-dínietíletisér:diamin, Cut toluol;
(b) t-BuLi. t.ZmiömmteírakSórfötár, THF: (c) 83e, DCM
[0086] A fenti reakcíóvázíaton feltüntetett 1. általános módszert a következő példákban al~ kaímaztuk; » 46-159. és 211. példák - A 46-159. és 211. példáik szerinti vegyületek teljes kísérleti előállítását és annak egyes lépéseit m i-'5w 16. és 38-40. példákban ismertetjük, » 180-182. és 190-210, példák - a 169-162. és 198-210. példák szerinti vegyületek teljes kísérteti előállítását és annak egyes lépéseit az 1-4, 8., 18. és 38-40, példákban ismertetjük. » 189 és 173-195 példák - a 189. és 173-195. példák szerinti vegyületek teljes kísérleti előállítását és annak egyes lépéseit az 1-4., 8., 19-13., 14-18., 20., 25., 38-40. és 45. példákban ismertetjük. * 233-270:, példák - a 233-270. példák szerinti vegyületek teljes kísérleti előállítását és annak egyes lépéseit az 1-4., 10-11., 14-18,, 38-40. és 45. példákban ismertetjük. 2, általános módszer
¢3) NaH. íRí-a&amp;iíészíer, THF; {bj anitin, AcOH; {ej PüFÄ, Ct-feGk, id) BBrs. Ci-ÓC!;·.
[0088] A lenti reakciővázlaton feltüntetett 2. általános módszert a 6. példa szerinti szintézisben használtuk. 3. általános módszer
(a) arí:|ödldi, :káliumfös2íát N^’-bimaiteSidsbiamin, Cul:, teluöl; (b) kiői'szülfonil iA'Cianák 1 .S-dikkxetáa, THF; (c) füszforoxíkiorid;
(d;S t-Bali, 1 .Z-dibrámíeirakioretán:, THF; (ej BiFaSMsx, DCM
[0087] A fenti reakcióvázlaton feltüntetett 3, általános módszert a 212-232. és 271 példák szerinti szintézisben használtuk. A 212-232. példák szerinti vegy Öletek teljes kísérleti előállítását és annak egyes lépéseit a 2-4,, 3., 18., 24. és 38-40. példákban ismertetjük. 4. áiiaiános módszer
ta)24íne8l:íioÍlzö!fídel:lú-1,3-dion, MgBr, DMA; (b) NBS. DMF;
(c) Rlboronsav, Pd(PPhj}4, Mat, NaCO?. DME; HgO
(d) Z-maiXapiobersxoesav. TFA; (<·;} NBS. DMF íöDBS] A fenti reakcíóvázlatoo feltüntetett 4. általános módszert a 163-168. és 170-172. példák szerinti szintézisben használtuk. A 163-168. és 170-172, példák szerint) vegyuleiek teljes kísérleti előállítását és annak egyes lépéseit a 2-4, 9. és 26--21.példákban ismertetjük. 5. általános módszer
[0089] A feni reakeiovázíata feltüntetett 5. általános módszer ugyancsak lehetségesen alkalmazható a találmány szerinti vegyuletek előállítására. Egy megfelelő 3~ciano-N-arinűoi eíóálliható N-aríjtndolból az fe) lépes szedni ferrriezéssel, például Vilsmeier-Haack reakcióval, majd ezt kővetően az aldehidnek bidroxilamin hsdrokíonddal végzett reakciójával, és ezt követően á íbf tépés szánni, ecefsavanhidrideí alkalmazó eiiminációs reakcióval.
[0090] Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak. 1. példa 2-brőm~1 -{4-hldrox:~fenII}-1 H-indol-3~karbonitni (El) [0091] 1. reakcióvázlat
(a) :4~iédoad|Zö|i: káSI-jrníosKfát, N;Akd|meiiidii|©dd|amin:, <Mj; töludk
(b) t-8uü, 1.2-dibrőrrtöírakióretán, THF; (c) BBr3, DCM (a) lépés: 1 egyenérteknyl 3-ciancsindoit, 2 egyenértéknyi é-jódanizolt, 2.1 egyenértéknyi ká-íiumfosztatöt, 4.5 egyenértéknyi N^'-dimetileíiléndiamint és Ö.2 egyenértéknyi réz(l) jodidot kemencében szárítói fiolában összekeverünk és toluoít adunk hozzá. Az elegyen N2 atmoszférában 11 Ö°G hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjuk. A reakesöeíegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjök. és vákuumban bepároljuk, A nyers terméket szítikáiéíen, h~hepí|b alkalmazásával tisztítjuk; mohi! fázisként EtÖAc (4:1) eiegyef alkalmazva, (b) lépés: 1 -(4-Metoxi-fenii}-1 H~indoí-3-karbonitríít száraz THF-ben oldunk, és ~78°C-ra hűtjük. 1,1 egyenértéknyi é-Buü-t csepetetünk hozzá és az elegye! egy órán át keverjük. 1,3 egyenértéknyi t ,2-dibrómíetraklőretán száraz THF-es oldatát adjuk hozzá, és az elegye! 4 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd vízzelleállítjuk a reakciót. A reakcíóelegyet DCM-el hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázis vákuumban bepamljuk. A nyers terméket szlikagéien i^ákjuk, mobil fázisként n-heptán-DCM ( 1:1} rendszeri alkalmazva. (c) lépés: 2-0Γ0Γη-1-{4^8ΐοχ1-ίβηΙΙ}~1Η-ίηόο1-3-ΝβΓ0οη4π1Ι oldunk száraz DCM-ben és 0°C hőmérsékletre hűtjük, 5 egyenértéknyi BBr3 ~ot(1.G M hexános oldat) adunk hozzá, és az elegye! egy éjszakán ai keverMjyk. Ideg mindig ΨΦ-ζμ. a reakciót MeÖH hozzáadásával leállítjuk. A keverékét vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist hekoncent-ráíjuk és a nyers terméket szilíkagélen tisztítjuk, mobil fázisként n-heptán:EíöAc (4:1 ) elegye! alkalmazva. llSdViS m/z: 313, 315 (M+H), 311,313 (M-H); ’H NMR (aceton~d6, δΟΟΜΗζ): 7.69 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H) és 7.16~7.10(m, 3H). 2. példa 1-{4-hldroxkfe:nit^dSbfen-34lh1''N-inddl-3-fearbonitril (£2) [0092] 2, reakcíóváziat
[0093] 2-brém-14A^h:ldroxí~feníí)-1H|4hdol^3^karbonitriíhez |1 példa) 2 egyenértéknyi 3-fíöfénboronsavai, 2.1 egyenértéknyi káliumkarbonátot és 10 mól % teirakss2(ínfenllfosz?in ) palládiumot adunk.. THF: EtOH: H2O (4:1:0.5} elegyet adunk hozza, és az ampullát nitrogénnel őblípip leforrasztjuk és ICO CC hőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Vízzel hígítjuk. EtGAc-al extraháljuk és szílikagélen szűrjük. A szerves fázist;szárazra pároljuk és a nyárs terméket fordított fázisú préparait'/ HPLC-nelk vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és 1H NMR és LC/MS módszerrel azonosítjuk. A tisztaságot analitikai HPLC-vel határozzuk meg. ES./MS m/z: 317.9 (M+H),314,8 (M-H); !H NliR faceton-dC fQOMHz): 7.73 (m, IN), 7.62 (dd. 1H, J= 1.3* :2>BHz)( 7.54 (dd, 1H. 4-2.9, Wl4?.37~7.30.fe 2H), 7.25 (m, 2H). 7.18 fmi, 1H), 7.15 (dd, 1H, J^13, 5.0Hz) és 7.03 (m, 2H). 3. példa 2-(3-cíanpPnan~2~ií)-1 -(4-hidrox:í"feníi|)~1 H-indoí-3-karbonltrii p3) 3. reakcióváziat
t-bróm-1-(4-hidroxi%njíHH^^ példa 40 mg. 0.13 mmoí, 1 egyenéríék- nyí). 2-tríbyÖlsztannaníl^mm3^ mg,MW mmoi, 1.3 egyenértéknyi} és díklórbisz(frifeniifoszfin}paí;ádiíum(lí)-t (9 mg, 0.01 mmoí, 0.1 egyenértéknyi) mérünk he egy mikrohullámú ampullába. 1 ml dioxánt adunk hozzá, az ampullát nitrogénnel átöblitjük, majd lezárjuk. A reakcióelegyet 130° C hőmérsékleten, 30 percig sugározzuk be a mikrohullámú berendezésben, majd az oldatot szűrjük. 5 ml telltett vlzes ammóniumklorídOldatot adunk hozzá, és az elegyet többször DCM~eS extraháljuk. Az egyesített DCM fázisokat fázisszeparációs membránon vezetjük át, majd bepereljük. A nyers terméket gyors szilikagél flash kromatogrifiának vetjük alá, n-heptán: eiíacetát (7:3) gradienst alkalmazva, az ón tm~ gensmaradékainak eltávolítására, A megfeleiöfrakciokat egyesítjük és bepároljuk, 1 ml díoxánban oldjuk, éspreparatjv HFLC~vei tisztítva 33 mg (79% kitermelés) maiitikal HPLG szerint 99% tisztaságú termiket kapunk (oszlop: Reprosil Pur 120 ÖDS-3 (Cl 8), 3öx1ö0 mrîi 5mm. A möbíi fázis: hangyasav 0.05%, 8 mobil fázis: ACN. gradiens 20% A-100% B ES/MS m/z: 326.1 p*H},: 324.1 (M-H); Ή NMR (aceton-dc·, 500MHz): 7.89 (U 1H, J"2,2Hzj, 7.85 (m. 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 2H) ès 7.04-7.01 (m, 3H). 1 -{4-hfdroxi'fenii)-2-pirrol~1 -II-1 H-indo!~3-karbonitni {E4) [0095] 4. reakcióvázlat
2~bróm~1~(4~h!droxí~íeníi}-1H-índoi-3-karbQnitnit {1. példa), 1.4 egyenériéknyi pirroít, 2 égyenértéknyí céziumkarbonátöt és 20 mol% réz(í) jodkfot szárvtőszekrinyben szárított ampullában elegyítünk, az elegyhez DMF-t adunk, és 120*0 hőmérsékleten: 48 órán át kevertei-]ük. A reakcióeiegyet szoba hő mé rséklet re hütjük, EtOAc-ai hígítjuk, és szíiikagéien szűrjük. A nyers terméket szárazra pároljuk és fordított fázisú preparatív HPLC-nek vetjük alá. Ä megfelelő frakeiőkat egy eaífik és bepárolj ük, és ]H NMR és LC/MS vizsgálatnakvetjük alá. A tisztaságot analitikai HEbO^veí mérjük. £S/MS m/z: 300.2 (ÍVHH}„ 298.3 (M-H); -H NMR (aeeton-dS, SOÖMHz): 7.74 (m, 1H), 7.41-7.35 7.27 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (m, 2H): 6.95 (t, 2H, J=2.2Hz) és 6.23 (t, 2H, J=2,2Hz). 5. példa 2-dimeii;arnino-1-(4-hidroxl-fenil)'-1H-lndol-3-karbonätnl (E5) 5. reakcióvázlat
1 ·“( 4“}ííldro?Éí -fe nil}-1N-rneí ol-3-karbonítn ( 1. péld a} dímetíismin felesleget tartalmazó PMF-eí (1:3) elegyítünk: és az elegye! leforrasztott ampullában 8ö°C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük' Λ reakdóelegyet szobahőmérsékletre hütjük. vízzel és DCM-ef hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist szárazra pároljuk és fordított fázisú préparait HiPLCmek ve|ttk alá· A megfeleli frakciókat egyesítjük, és fH NMR és LC/MS módszerrel azonosítjuk, A tisztaságot analitikai ΗΙΡ1.0^|.18φΙο^ meg, ES/MS m/z: 278.1 f 276.1 fM-Hi; 'H NfvtR (aceton-dó, 500MHz): 7,42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.09- 7.05 (rn, 3H), 6.96 (m, 1H)és2.93(s, 6H). 6. példa 144~hídroxÍ4é^ H-indol-3-karbon itri I (E6) £0097] 6. reakcíóvázlat
(3) NaHveil kobuÄ, THF; (b) A-metoxiaHlin, AcOH; (c) FIFA, CH?Ci?; (d) BSrs, CH2CI2 (a) lépés: Oenzííclanidot {150ömg, 12.8mmol) 150 ml száraz THF-ben oldunk, és ÖCC hőmérsékletre hötjük. Az oldatot; ezen a hőmérsékleten keverjük, miközben NaB~t (60 %-üs. ásva- nyi olajban, 883 mg) adunk lassan hozzá. Az adagolás befejezését követően az elegye! O'-’C hőmémiktetén 30percig keverjük, majd a jkégfürdőí eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 120 percig. Etil izobutíráíot (1785 mg, 15.4 mraol) adahk hezza egyszerre, és a reakcíoelegyeí 60°C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A THF-et vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot jég-víz keverékre öntjük. 6 M sósavat adunk hozzá keverés közben, míg semleges pH-t erűnk el Az ©legyet Et&amp;e-al extrsháljuk, ktgSÖ4 felett szárítjuk, és vákuumban feekonGenkál|ok. A vegyuleteí Hash fcömaíográfiává! tisztítjuk fszÉoagél; n heptán-EtöAc (9:1)}, így 4~meiii-3-oxo-2-feni!~peniannitrilt (460 mg, 19%) kapunk. (b) lépés; 4-meÍbinDxö-2^eníí-peníénnÍtfílt (10Ömg, Ö.53mmőíj és 4-meíöxíárÉíht 1 ml 106 %~os AeOH^ban oldunk. Az eíegyet 16Ö°C hőmérsékleten 30 percen át mikrohullámú berendezésben melegítjük. Az oldószert toíuoííal együtt vákuumban lepároljuk. A maradékot CHiiöi^ben oldjuk, és szsíikagéi rétegen szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a kapott ©legyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő tépésben, fej tépés;: A (b) lépésben kapott keveréket (65 mg) és PIFA-t (26 mg) Cl-hCb-ben (száraz, ISmlj öldíuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertepk, Az elegye! NaHCO* / CH2CÍ2 eiegyben extraháijuk, fázísszeparátor alkalmazásával Az eíegyet preparatív HPLC-vel tisztítva a kívánt 2-lzopropil-1~(4-metoxí-fenli)-1 H-índöl-3-karboníirlíi (3mg) nyerjük. (d) lépés: 2-lzopropil-1~(4-metoxl-fenSí}-1H-lndol-3-karbonitnlt (3mg, 0.01 mmol) oldunk száraz CHíCIs-ben (0,5ml) és 0 °C hőmérsékleten kevertetjűk. BBo-tjlM in CHsCi?, 5öpi) adunk hozzá, és az etegyet hűtőszekrényben egy éjszakán át kevertetjűk. Néhány csepp kfleOH-t adunk hozzá és kevertepk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az eiegyet H2O/ DCM keverékben megosziatjuk. A szerves fázist fázísszeparátor alkalmazásával elválasztjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az keveréket előre töltött szilíkagél oszlopon kmmak^rafaiva .(oldószer: EtÖAcm-heptán 3:7) a kívánt 1 -(4-Ν0Γθχί-ίθΓύΙ)-2ΗΖορΓορΙ!-1Η-índoí-3-karbonitriít (1.1 mg, 39%) kapjuk, *H WM (aceton-dó, 500MHz): 7.64 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 2H). 6.98. (ra, 1H),3.07 (m, IN) és 1.43 (d, 6H, J~7.öHz). 7. péida. 2-acetil-1'(4-hidroxí-feníl)~1H-índol-3-karbonitril (E7) [0098] A cím sæ&amp;Éif vegyűíeiet bidro- iízísével szintetizáljuk. ES/MS m/z; 277.1 (M+H), 275.1 (M-N);%! NídR (aceton-dő* iOOIVIHz): 7.84 (d, 1H, J~7.5Hz), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18{m, 1H, J^S.OHz), 7.06 (m, 1H} és 2.46 3N|< 3.. példa 2-(3,5-dsmetiNsoxazol-4~ii}-1-{4~hííiro)?S:4én:íl}"1H”lndöl”3--káfbonsav (E8) [0099] 7. reakeiovàzlat
2-(3,5 ^ímetíyzQxazó1-4-?f)~1 «{4-foidruxà4«rafHH4:rafoF3-karbon!triît (51, példa) oldunk 1:2 arányú THF- UOH elegyben (vizes, 2 M) és mikrohullámú berendezésben egy érán át 160 *C hőmérsékleten melegítjük. Az elegye! HsO és DCM elegyével hígítjuk., pH 1 éhekre sava-sltjuk 1 M sósavval, és s fázisokat elválasztjuk. A szerves fázis vákuumban bepároljuk és Chromaiotötrone-vaí tisztítjuk, mobil fázisként 5%-os DCM-es MeOH-t alkalmazva, ES/MS m/z: 343.4 (M+H), 347,2 CkTH): Ή NMR {aceton~d6, 500MHz)· 8.31 (m, 1H): 7.32-7.23 (ni, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 8.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) és 2.05 (s, 3H). 9. példa 1 -|1 -(4-hldroxi-fenil)-2~fenil-1 H-indoi~3~il]-etanon (E9) (0100] 8. reakcióvázlat
fa)· etiiéngiíkoi rrionoviniieíer, PufOAcA, άρρρ, kOAc, (BuNHjBr, íoiuokHsÖ 1:1 ;
(fej 3M HCl; (c) 88rs, DCM
[0101] (a) és (b) lépések: 1 egyénêdéKnyL 3'bfOm-1~(4-meioxs-íer:sl)-2'feni!-1 H-indol! (előállítva 1 -(4-meîoxifens!}-1 H-Indol bol, a 21. (a), (b) és (c) lépései, majd a 22. példa (a) és (b) lépései szerint), 5 egyenértékű'/: etiiéngllkoi-monovinílétert, 5 moî% Ρά{ΟΑο)Η, 10 mol% dppp-t, 1.3 egyenértékű;/;. kai lumaee látót, 5 moi% tetrabutilammonium bromidot toiuol/vlz elegybéh mikrohullámú ampullában keverünk össze pirog éngáz alatt. A reakciót mikrobul-Iá mű reaktorban 1 50f,C hőmérsékleten 20 percig végezzük. 2 ml 3fd HON adunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Vizet és DCM-í adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot flash kromatográíiávai tisztítjuk. hepíán/EtOAc 9:1 elegye! alkalmazva:, föl02} |uj tépés; Ä kiindulási anyagót száraz ÖCkl-ben rotrogépgáz alatt oldjuk, és Ő°ü hőmérsékletre hütjük. 8Br?. -t adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 2 óra alatt. Â makóiét vízzel leállítjuk és a maradékot preparsíív HPtC-vel tisztítjuk. ES/MS m/z: 328.16 326.2 (M-H); V-l N:MR {DMSÖ-d8, 500MHz.}: 8.35 (m, 1H), 7.43 (m, 2H). 7.40- 7.37 (m, m% 7.28 (rn, TH), 7.24 (ni, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 2H) és 1.88 (s, 3H). 10. példa 1-(4-hídroxl-féhi:!)-2-leni1-1 H-indol-3 karbonsavamíd (E10) [0103] 9. reakcíóvázlat
1 -(4-hidroxt-fenil)~2-fenií-1 H-lndol-3-karbonltrîlt (46. példa, 10 mg, 0,03 mmol) oldunk 1 ml of MeOH-ban. H?Oa-t(1 ml, 35 tőmeg% H20-ban) és 2M KOB-t (0.5 ml) adunk hozzá, és a re-akdóelegyet egy éjszakán át reííuxáljuk. Az elegyet tM HCI-el savasijuk és EtÖAc-t adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves oldószereket lepároljuk. Ä nyers terméket fordított fázisú preparatív NPiOvei tisztítjuk a cím szerinti amid előállására. ES/blS m/z: 323,1 P*H),: 327,13 íM-H): 1H NMR (aceton-dS, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.40-7 37 pJM), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H). 7.07 (m. 1H) és 6.85 (m. 2H). 11. példa (Z)“2“{3,5-di:matilizoxazoH4-is)“N,-hidroxi-1-{4-hidroxifeni’)~1H-indo!--3-'Karboximida!’nid (E11) [0104] 10. raakejóyázlat
[0105] Nítrcgénatmoszléíébán karbonitrli (51. példa), 12 ègyenèriëkd^ hldroxiíamin bidroksorid és 12 egyénértéfcnyi trietíiamin EtOH-bsn képzelt eiegyét 100 “C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át. A reakció-elegyet szobahőmérsékletre hütjük, metanollal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és fordított fázisú preparativ RPLC-nekyepk alá, A megfelelő frakciókat egyesítjük és Ή NMR és LC/MS módszerrel azonosítjuk, A tisztaságot analitikai BPLC-veí ellenőrizzük. ES/MS m/z: 363.5 {M*H}, 361.6 P-H); 1HNMR (aceton-d6. 500MHz}: 8.14-8.13.(s, OH), 8,08-3,04(01, 1H), 7.23-7.14 (m. 3H), 7.15-7.06 (m, 2H). 6.96-6.91 (m, 2H), 5.18-5.07 (m, 2H). 2.16 (S, 8H), 2,00 Is, 3H). 13, és 13. példák [2-(3;5-0ΐΕΤ·!08ΐ-ίζοχ8Ζθΐ-4~ϋ}-1-{4-ΐΊί0ΐΌχί-ίβηίΙ)-1Η~ΐη0οΙ~3-ι!]-Κ3^όη1ίηδ3ν: tere-butiíésztér (El 2) 4y'3-amíno-2-(3.5-dimetiiízoxazoM-;l)-1H-indol-1-ll)fenol (E13) [0106] 11, reakcióvázísí
iß) OieÄsÄ« 32ÍÖ, EbN. f.8uOH; ib) TFA. DCM
[01071(8} tépés: 2^Mirr«etill2©xa2##8|-l^44lWPOxlfenilih1 H-indöi-3-kafbönsav (8. példa), difeniifos^íbííi â2idM(î.1 egyenédéknyi) és íríeiíámsn (1.1 egyenértékűt) ierc-SuON-ban készített eiegyétmlkrdtoiiarriu reaktorban 90X hőmérsékleten 1 órán it melegítjük. Lehűtés után az elegye! fordított fázisú preparatív HPLC-nek vetjük álé. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepáfóíjyk* ily módon ^(iJ-dimefli'izoxazoM-iO-l-[4-hídroxi-fénsl}~1 H-indoi-3-ilj-karbaminsav fere-butifésztert (E12) kapunk. ES/MS míz: 420.21 418.22 (M-H); ’Ü
Um(acmn~m> 500MHz); 7.61 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6,93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (S; 3H) és 1.44 (s, 9H).
[ö1Ó8f |fe) lépés: izebahőmérséklefen/ósrc^ytlí S-fS.S-dímetÍllzöxazoM-iO-l-fé^idroxifemiy 1H-índök3dikarbámátöf DCM-ben oldunk, és katalitikus mennyiségű; ÍFA-vaj kezefűk a re* akció heféjézédéSiig. Az elégyéf vákkismban bekoncentráljuk és MeöH-val együtt bepárol-jük. A 4-|3-abűno-2-[3>5-di:méflliiéxazol-4~il)-l H-indok1-íi}fenolt (E13) LC/MS-ei azonosítjuk, és tisztaságát analitikai HPLCí-vél yizsgápk. ES/M8 m/s; 320.2 (M+H) és 318.2 (M-H). 14. példa (E14) [01091 12. reakdóvázíat
iß} HCi i$àzl dioxéru MôOH: (b) fcídroxilamímhidroklofiri, NaHCOs, EtOH (a) sapés; HCl gázt bsiborékotíatunk a ooofd mMm (4^h|dmxífenii)-1H-lndol~3^líaréön:}irílip30:. példa, 19 mg, 0,06 mmol) dsoxánnal és (1.5rol) és MeOH-vaí (0.5 ml) készített hűtött (0°C) oldatába. 10 percen át. A csövet lezárjuk, a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az elegyet egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószereket vákuumban iepároljuk. (b) lépésr HidroxIlamiln-hidroklorld (19 mg, 0.27 mmol) kevert vizes oldatához NaHCOrí (23 mg, Ö.27 mmol) adunk szobahőménsékleten, A fenti, EtOH-ban (1.5 ml), oldott aszúdétól hozzáadjuk, és az oldatot 90X hőmérsékleten lezárt ampullában 1 órán át kevertetjük. Az: elegye! preparativ HPLC~vei tisztítjuk,. és így a cint szerinti (Z)-2~{3,5-di rnetilizoxazol-4-lI)-7-fiuor-N'-hidroxi-1-(4-hídroxfeníl)-1H-indoS-3-karboxi:mldamidot kapjuk 1ö%~os kitermeléssel. ES/MS m/z; 381.1 (M+H), 279.2 (M-H); ^HNMR {metanol-d4, 53014Hz}; 7.58 (dd, 1H?J~8.1, 0.7Hz), 7.13 (m, 1H): 7M#&amp; 2H), 0 J3 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) és 2,00 (s, 3H). 15. példa 15(2)-2i5-kíórtiotan-2-!:|)-N'-hidroxí~1-(4-hídroxifeR:ll:)-1H-índol-3~karboximidamíd (E15) pl 10! 13. neakcsóvázlat
[Oi l 1] S“kfórt|<3f0n^2--íÍ1 Î1M~rndöi-3-karisonítrilí (86. példa) DMSO-ban (0.25 ml) oldunk, és hídroxiíamíní (0 25 mi, 100 egyenértéknyi) adunk hozzá egy náfriumhidroxiddal semlegesített (pH = 7.01, pH-roérővel meghatározva) 2&amp;1 bidroxilámin-hidroklond ottíatbói. Az elegye! 60 *C hőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. A hűtött elegyet sóoidattai hígítjuk és EtQAe-aí exiraháíjuk, majd fordított fázisú preparatív HPLC-nek vetjük alá. A megfelelő frakciókat égyésítjSk és bepároíjuk, majd xtt NMR és LC.%1S technikával azonosítjuk. A tisztaságot analitikai HPLC~veí vizsgáljuk. ES/MS míz: 386.3 (M+H), 384.2(M-H); ]H mm (aee!en-d6t 600MHz): 7.89 (ms 1H), 7.21-7.13 (m, 4M), 7.04 (m, 1H); 7.00-8.97 (m, 3H) és 6.91 (d, 1R ,Μ,ΟΗχ). ti. példa tH2,3-dífiuo^4xhidrQXíféniÍHíN3r5”dímefííÍ20xazoí-4-i)”1 H>Wöi“3*ka#eÄi (E 16) [0112] 14. reakciővázíat
24>róm442.3k®fta^ H^indol-3-karhönithlhez (103. példa) 1.5 egyenértéknyi 315-dímetíllzooxazol~4-'bcfronsavat> 4 egyenértéknyi káliumkarbonátot, 2 egyenértéknyi nátrl-· umjodíddt és 10 moí% tetrakisz(trifeníífoszf]n)paSladiumot adunk. DMRHgO (1:1) elegyet adunk hozza, és az ampullát nitrogénnél átöblitjűk, majd íezárjuk és 10 percen át 150 °C hőmérsékleten melegítjük: A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, vízzel hígítjuk és DCk1~el extraháíjuk. A széfvés fázist szárazra pároljuk és szífikagél oszlopon kromatografáijuk, mobil fázisként 1:1 arányú n~heptán:EtOAe elegyet alkalmazva. ES/MS m/Zí 366.20 (M*H), 364.20 (M-H); '!H NMR (CDCh. δΟΟΜΗζ): 7.84 (d, 1H), 7.39 (m, 2H). 7.19 (d, 1H), 5.93 (széles m, 2H), 2.42 (s. 1.5H), 2.24 (s, 1.5 H), 2 19(s: 1.6H), 2.01 (s: 1.5H). 17. példa 2-(3.5Hjiraeti?ö^azp:l-4-il5-1 -(4-hidfoxifenil)-1 H-índol-3 karbohsdrazonamid (E 17) [0113] 15. reakcióvázlaí
2-(315^Μ8ΐιΙίζοχδζοΙ-44ΐ)·144*Ν0^χί1©πί!>1Ν“Μο!~3^Γ5ί^ί0#οΐ Ç1S4 példa) EtöH-han oldunk és 10 egyenértéknyi hídrazirrt adunk hozzá. A kapott elegyet 90 'C hőmérsékleten 10 órán át keverjük, A reakcióelegyet EtÖAc-aí hígítjuk és sőoidatiai mossuk. A szerves fázist Vákuumban szárazra pároljuk és fordított fázisú preparafívHPLC-vei tisztítjuk. A frakciókat egyesítjük, hepároíjuk, és a végterméket 'HNMR és LOMB vlzsgáíattaí azonosítjuk. A tisztaságot analitikai HPLC-ve! határozzuk meg. 'E&amp;Mé m/z: 362.21 (M+H), 360.23 (M-H); •ÍNMI [méianő!-d3t 500MHz): 7.31 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H); 7.08 (m. 2H}: 6.90 (m, 2H), 2.16 ¾ 3H| és 1.96 (s. 3H). 18. példa 4-(2-(3,5-dímet.ilizoxazol-4-ίI)-3-( 1,2s4-oxad!azol-3éí}“1 H-indöi-1 Hljfénoi (El8) [0114] 16. reakcióvázlat
^Z>~2~(3y5-d|rneÎiiteoxaz£?h^i?)"N'~hsdrox|-1-(4^Ni<irG>Êifenil)^1 H^indoí-3 karboximidamidoi (11, példa) 4A porított molékplaszüfQt tartalmazó THF~ben oldunk. Az elegye! 30 percig nitrogén-gáz alatí keveríetjük. NaH-t (60 %-os ásványi olajos diszperzió, 7.0 mg, 2.1 ekv.} adunk hozzá. és az ©tegye! 60 "C hőmérsékleten 20 percig keverjük. Szobahőmérsékletre történő hűtés után THF-ben oldott etil-form latot (25.6 mg, 2.5 ekv) csepegtetünk hozzá. A kapod elegye! 1 órán át féiuxlljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott keveréket szűrjük és bepároíjuk. A maradékot szilikagélen szűrjük, majd tisztítjuk, fordított fázisú HPLC4 alkalmazva, Így fehér porként 4~{2~{3,5-dim6tilizoxazoi~4~ii)-3-(1,2,4~oxadiazol~3~ii)-1 HM ndof-1 -ti/fenol nyerünk. ES/MS m/z: 395.17 (M+H), 393.19 (M-H); 1HMMR [acefon-dd, SOOklHz): 9.21 (s, 1H), 8.40 (m, 1H). 7.37-7.31 (m, 2H). 7,26-7.22 (m, 3H). 6.98 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) és 1JB (s, 3H). 19. példa
Metil 2-f3,^d:imetilizoxazei-4-i!)~1 ~(4-hidroxlfeml)-1 H-sndol-3-karboxiiát (E 19) [0115] 17. reakclővázlaf
(a) tíortiikiond. DMF; (b) hidroxiiamin, MeöH (a) lépés: 2-(3,5-dimetllizoxazol-4· i!)-1 -(4-hítíroxifenlí)-1 H-Indoi-S-karbonsav (8. példa, 8.0 mg, 0.02 mmol) oídunk 0.5 mi tioniiklorldban és 2 csepp DMF-eí adunk hozzá:. Az ©legyet ?&amp;*'€ bőmérséidéteh 1 órán át melegítjük, majd vákuumban óvatosan oepároljuk. (b) lépés: 2-(3,5-dimetíiizoxazol-4-ii)~1~í4~hidroxlfenil)-1 H-lndoi-3-karooniikloridot 0.5 mi száraz MeÖH-ban oldunk, és az ©légyét jégfürdôn hűtjük. Friss hidroxilamlnt készítünk, bidroxííemin htdrökíórid (12 mg, 0.17 mmoi) Ö.3 ml fdeöH-va! készített oldatának KOH (19 mg, 0.33 mmoi) MeOHva! készített oldatához (0,3 ml) történd adásával Az elegye! tű-szűrőn keresztül a hűtői savkleűd óldaíba szűrjük. 5 perc elteltével a hűtő fürdőt eltávolítjuk, és a reakcioaiegyet hagyjuk szobahőmérsékietre hűlni, majd 10 percen át keverjük. Vizet, 1M HCi-i és EtOAc-t adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot prepáráiíy HPt-C-vel: tisztltiak, és így mell 2~(3,5-dimetifizoxazol-4-í.l)~1-í4~ ^ΐ€ί:Γ^^ίίβίΊΐ{;)^1 HHtrido:í-3^f<arboxfiátot feapunk 16%-os kitermeléssel, ES/MS m/z: 363,1 i
Ml. 13 p-H); ΉΝΜΗ (metanokM, 500MHz): 8,21 |mt IN), 7.32-7,26 (m; 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (brs. 1H), 7.01 (brs, 1H), 8.88 (m, 2H), 3.83 (s. 3H), 2.12 (s, 3H) és 2.03 (s, 3H). 20 példa H-inci^l-l3^isarbQ^amlcJ (E20) [0116] 18. reakciővázlat
(a) Oxaiii dikiorkl. DMF. OQV1; (b) hídroxíjarriin, EIÄ NMP (a) lépés; Oxalil dikioridot (75 ml, 0.86 mmol) és eg y csepp DMF-t adunk were added to a coo!>d (OX) solution of 2~(3.5“tíimetÍHzoxazc1-4-il)-1-(4-híd:roxfenll)-1 H-indot-S-karbonsav (8. példa, 3(3 mgs Ö.0S mmol) száraz OCM-èl készített, π ütött (0°C) oldatához, A hőmérsékletet szofeahőfokrs happk emelkedni és 2 órán át kevertetjük. Az oldószereket lepároljuk. (b) lépés: Hidroxílamin hidrokiorid (30 mg, Ö.43 mmol) és tneilíamin (60 ml, 0.43 mmoí) 3 ml NMP-vei készített oldatát az (a) lépésben nyert nyers termékhez adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 15 pemlg: kevertetjük, Vizet és EtOAc-f adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot preparaíív HPLC-vel tisztítjuk, és így a cím szerinti 2-(3,5-άίηΐ66ίΙζοχδζοΙ·-4-ίΙ)-·Ν··Ρΐ0Γθχΰ1-·(4~ΡίΓΐΓθχίίόΠ!ΐ)-1Η-·η0οΙ··3·-Κ3ί5οχ3η'·Ιΰο( kapjuk 32%«os kitermeléssel. ÈS/MS m/z; 364,15 (M+H), 362.19 (M-H); "HNMR (aoeton-dS, 500MHz): 7.40 (m, t:H|, 5.50-6.70fm, 3H), E62 |rn, 2H), 6.39 (rn, 2H), 1.65 (s, 3H) és 1.49 (s, 3H). 21. példa ^^[2^C3>S^dímetil-izöxaz:öi-'4-'il}>'3^íT5etárdsz:uíföniteiíi<áof-'1“í1l“fenoi (E21| [0117] 10. reakciővázlat
(a) 2nirietistkC^oindoi:n--1,3--dksn: MgBr, DMA; {b} NBS, DMF; (c) 3,5-dtmetifeoxasoM14lboronsav; PdiPPfuK Naf, îsfaCOs, DME, H;0
(d) Oxon. H?0. MeOH; (a) B8n. DCM (a) lépés; 1“|4Fpetoxifénil^ ÍH-Índait (indokból előállítva az 1. példa (a) lépésében lei dákhoz hasonló ablezési eljárással [az arííezési eljárási ismertei! továbbá a 4, Org.Chero. 2008, 73 (14), 5529-55351, 1.0 g, 4.48 romol), 2~( ro éti 11 i o ) izo ind ol in -1,3-dion t (0.95 g, 4.93 mmol) és roagnéziurohromidc-t (8 mg, 0,045 romol) elegyítünk gázroentesstett DMA-ban, és rolrogén-atrooszíérában 9Ö°C hőmérsékleten 90 percig kevertetjük. 11^ NaÖHM: és EtÖAc-t adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a szerves oldószereket lepároíjuk. A maradékot flash kro-matográfiával tisztítjuk, hspléns&amp;kc 20:1 elegyet alkalmazva, és így 1 -(4-roetoxiíení!)-3~ (roetiltio)-1HdödöÍ nyerünk 80%~os kitermeléssel. ES/fVIS m/z: 270.11 (M+H). p) lépés; NBS4 (529 mg, 2.97 mmol) adunk í-(4-metöxÍénil)-3~(rítéi!ÍoE1H-índöÍ (800 mg, 2.97 romol) 10 roí D&amp;tF-eí készlett tsü (PC) oldatához. A hőmérsékletet hagyjuk szobahő-fokra melegedni, és szobahőmérsékleten 30 percig ke verte tjük. Vizet és DCM-eí adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot flash krornatográfi-ával Isztifuk, heptán/EfAp 20:1 elegyet alkalmazva, és így 2~brom~1 -(4~rnetüxifenit)-3-(metilflo)-1:H4ndolt kapunk 86%-os kitermeléssel. ES/MS m/z: 348,04,350.01 (ΕΉΗ). p) lépés: 4-(1-(4*mótoxífenii)-3-(metiitio)-l H-indol-2-ll)-3,5~dimetí!izoxazoít szintetizálunk b (b) lépésben nyerttermékből, a 16. példában leírtakhoz hasonló módszerrel. (d) lépés: Oxonf (152 rog, 0.25 romol) elegyítünk vízzel (1 mi) és 4~( 1 ~(4-metoxlfeníi}~3~ (meti!tiö)~1:H-índoi-24l)-3l§-d!met|Ízoxazöi (30 mg, 0.08 mmoí) 2 mi iMeÖH-Vát készítet hűtött (CPC) eiepllex adjuk. Ä hőmérsékletei hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és a szuszpertziőf egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1M HCÍ-t és EtOAc-t adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist bepároljuk. (e) lépés; 4-f 1 -t4-M©toxsíen4)~3~fm^^ H-indol~2~ít)-3,5*dimetilizoxazolt 2 ml száraz DÇM-bén óídunk, és nitrogéngáz alatt -?8‘'í>ra hűtjük. BBM (31 mi, 0.33 mmoi) adunk hozzá, és a hőmérsékletet 2 érán át hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, Vizet és EiOAc-t adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot preparativ HPLC-vel tisztítjuk, így 4-(2-(3,5~dimefiMzoxazoí~4hl)-3-rnetánszulfoniíhndöí~1»i!]“ fenolt kapunk 27%*os kitermeléssel, EBíMS m/z: 383.11 (M+H). 381.13 (MH); "HNMR (ace-ton-de, δΟΟΜΗζ): 8.12 (m, 1H), 7.39-7.34 (m. 2H), 7.25-7.13 (m. 3H), 6.98 (m, 2H), 3.06 (s, 3Hj, 2,30 (s, 3H) és 2,09 (s, 3H). 22. példa 1-(2-(3,5~dimefllzexszol'-4-il}-1-(4^ldroxiféml)-lN-iindQt-3-ilj-2J2!2-trifiüoretahon (E22) (01181 20. reakcióvázlat β) 2-mefka:ptdb®nzpesav,: TFA; (Pj NBS, PklF;: (c) n-8uü,
ZjZ^-tpiUPrecetsavaotiidrld, THF; (dj 8Bf3, DG:M (a) lépés; 4-(t~(4^efoxlténíi|-3-(metílt!0}-1H-indοΙ~2~Π)-3,5-dImetHizroxazolt (a 21 példa (c) lépése szerinti intermedier, 140 mg, 0.38 mmol) és 2~merkapfobenzoesavaí (118 mg, 0.7? mmol) adunk 5 mi Pifjuorecetsavhoz szobahőmérsékleten. Az eiegyeí szuszpenzlőként nitrogén álatt szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, 2ki NaÖH-t és EtAc-t adunk hozzá, és a lázísokat elválasztjuk, Az oldószereket lepároljuk és flash kromatográísával tisztítjuk, heptán/EtAc 4:1 eiuenst alkalmazva, így 4-(1 -(4-rcetcxifeniiV-1 H-indoí-2~ij)-3,5~ dimetilszoxazolt nyerünk, 86%-os kitermeléssel. ES/MS m/z; 319.1. (M+H) (b) lépés: NiS-t (59 mg, 0.33 mrooí) adunk 4~(1-(4-metoxlfen!l)-1H--indol-2-i!)~3,5-dimetÉzoxazoi (105 mg, Ö.33 mmoi) 5 mi DMF-ei készített hideg (0°C) oldalához. A hőmérsékletet hagyjuk sMbahomérséfcletfe emelkedni, ás az eiegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverteljűk. DCM-t és vizet adunk hozzá és a fázisokat el^íasz^uk. Az oldószerek lepárlása után a flash kromatográfíáva! tisztítjuk. hepián/EíAc 9:1 eluenst alkalmazva, így 4~ (S-bróm-l-f4-me?oxifenil)-1 H~indoj-24l)~3,5~dímetiiízcxazoít nyerünk 98%-os kitermeléssel. £S/MS m/z: 365.14 (M+H), 363.30 (M-H). (c) lépés: n-Buü-i (10 ml, 0.03 mmoi) adunk solution of 4-{3-bróm-1 -{4~metoxiíensí)-1 Hindol-2-ÍÍ}~3,5~iímé!ÍIÍZüxazoí (10 mg, 0,03 mmoi) hűíöít(-78°C} oldatához nftroglnftmoszférában. 5 perc elteltével 2,2.2-trifluorecetsavanhidridet (7 mi, 0.05 mmoi) adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk szofeahőfokra melegedni, és az eiegyet egy éjszakán át kevertetjük. 1M NaHCCM és DCM-t adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és az oldószereket lepároljuk. (d) lépés: 1-(2-(3>5-d!metillzoxazoi-4-il)-1-(4mietoxifeni|)-'1H4ndol“3“il)--2,,2!2-'tnt1uoretanont száraz OCM-ben oldunk, és az elegye! jégfürdőn, nitrogénatmoszférában hütjük. 8BM (17 ml, 0,1 mmöi) adunk hozzá, a hőmérsékletet hagyjuk szobahöfokra melegedni, és az elegye! egy éjszakán át :keyerfeiö;k> Vizet, DCM-t és kevés dioxánt adunk hozzá, a fázssoka! elválasztjuk, és az oldószereket iepároljuk. A maradékot rövid szillkagél-dugón szűrjük, eluensként EíÖAo-t alkalmazva. A maradékot préparai! HPLC-vel tisztítva 1 -<2-(3,5~ dimetizexazöi-é-ííH-fA-hidfbxiféniíHH^^ termeléssel. ES/MS m/z: 401.1 (M+H), 399,1 (M-H); ΉΝΜΗ (metanol~d4, 500MHz): 3.26 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 8,89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) és 2.01 (s, 3H), 23. példa 4-[3~bróm-2-(3,5-dimefllizoxazoi-4-IIV1H'iodoi-1 -HJfenoi (123) pl 19) 21. reakcíovaziat
0!>O Hiffiéfséfeisíe«:, 10 egyenértéknyi of bórtrifíuohd-dirnetllszulfidot adunk 4~|3-brôm-1*{4-rasíökiíée!í)-1H~in^^ (a 22. példa szerinti szintézis (b) lépésének terméke) DCMeí készített oldatához és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az elégyet EtOA£>-al bpí|ok és sőoídaftaí mossuk, a szerves fázist bekoncentráijuk és fordított fázisú preparailv HPLC-nek vetjük alá. A megfeielő frakciókat egyesítjük és bepárofjuk, majd azonosítjuk. ESfMS mte 385.1 (M+H), 383.09 (M-Hjés 'HNMR (aceton-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H). 7.31-7.23 (ms 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H). 2.28 (s. 3H) és 1.99 (s, 3H), 24. péida 2~bróm“44iuor-1~(4-hidroxífeni])-1H-!ndol-3~karhonítnl (E24) [0120] 22. reakoióvázlát
fa) kiőrsssjfsríi! IsödanaC 1,2'CSkíőretán; (b) fesÄwxtkiöiid; (t) t-Buü, 1 .Z-álbfőrrtíeírakíóretán.THF; fd) SFäStsfe?. DCM. (a) lépés: 44iuor-1-[4-mek>xífenii)-1 H-índol (é-fluor-índolbói előállítva az 1. példa (a) lépésében leírtakhoz hasoofo ariíezési eljárással [az arítezési eljárást ismerteti továbbá a J. Org.Chem. 2008, 73 (14¾ 5529-5535] oldunk 12rdíkíéreiánban és 1.2 egyenérféknyi ktörszulfoníMzocíanátot adunk hozzád majd az ángyét szobahőmérsékletén 2 órán át kever- tgíjiL Az elegyhez vizet adunk, és pH-értékét NaÖH (vizes, 1M) hozzáadásával semlegesre állítjuk, ás az eiégyet EiGAc-al extraháyuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és NaaSCh tiM8;s^i^ûkiÂhyëfS::térmêketszika§é! oszlopon tisztítjuk, eíuensként 50% heptános EtöAo ©legyet alkalmazva mobil fázisként. (b) lépés: 4-ίΙυθΓ~1~(4~πτβίοχίίβηίί)~1Η4ηόοΙ-3Λ3ΓΡοχ3η·ίί0Ι·ιοζ 50 egyenértéknyí foszforoxi-kloridot adunk, és a reakciót 60 *C hőmérsékleten 2 órán át végezzük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és toiuolla! együtt bepároljuk. A maradékot EtOAc-at hígítjuk, és először telített NaHCCVal, majd sóoldattal mossuk, és a szerves fázist NajSCA felett szárítjuk. A nyers terméket szlllkagél oszlopon tisztítjuk, mobil fázisként 10 % heptános EtÖAc ~t alkalmazva. (c) lépés: Az Intermediert az 1. példa <b) lépésében megadottakhoz hasonlóan állítjuk elő a (b) lépésben nyert: termékből. (d) lépés: A cím szerinti: 2-bróm-4^luor~1”|4mídr0xifeolí^1 H-i ndol-3-ksrhoniírllí a 23. példában megadoiakhoz hasonióan állítjuk elő a (c) lépésben nyert termékből, ES/MS m/z: 333.04 (M+H), 331.04 (M-H); 'mm (aceton-d6. 500MHz): 7.44 (dd, 1H, d^8.9: 2.6Hz), 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, IN, J=8.5, 4.2Hz) és 7.15-7.09 (m. 3H). 25, példa |Z^2-(4“!lyodeoQXí}»N'-bidmxl"1 -(4^idr0xifënlî^1 H-indol-S-karboximldamld (E25) |Ö121] 23. reakciőváziat
^5:4-S«otfe!Îôl, kálfesmfraibesriiá&amp;i s3t4F; fh; BFsSfite, ÖCM; íe) 1 ,ΗΟ (gáz), dioxârt, MeQH 2. hMroxHarrsín hicrokiorid. NaHCO?., EtOH (a) ÎépéSC .â~brônv1 -{4^etoxlf®n8|kiW^oi-3^kaffeOf»W (ü 1. példa szerinti: szintézis (b) lépésének intermedier terméke), 5 egyenértéknyi 4-iuorfenoí: és 5 egyenértéknyi kállumlaraonát etegyéí 200 °C hőmérsékleten 20 órán ál melegítjük mikrohullámú reaktorban inert atmoszférában. A lehűtött elegye! vízzel hígítjuk és EtOAc~aí extraháljuk, az egyesített szerves fázisofeaí NáxSös felett szárítjuk, és bepároljuk, A nyers terméket szilikagéi oszlopon tisztt|uk, mobl tazlsfeént 10 % heptános EtöAc -t alkalmazva.
Cb) lépés: A 2“hrom-44tuor“H4-híÖroxlfeníl)-1Húndeh3-karbonitrilí az (a) lépésben előállított termékből a 23. példában megadott eljárással állítjuk elő. (c) lépés: A cím szerinti (Z}-NMtidroxi-1 -|4-hldmxíféhíl)-24éhöxi~1H-Índol-3~karboxlm3damlctot a (b) lépésben előállított termékből a 14. példában megadott eljárással állítjuk elő. ES/hlS m/z; 389.18 p*B), 358.22 (M-H); (aceton-dfí, SÖÖMHz): 8.24 (m, 1H), 7,25-7.14(01, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) és 8.90-6.85 (m. 4H). 26. példa 4-(2-(3,5-dimeíiliZöxazöt-4-ít)-3m:itrö-1:H-iódol-13ll)fefiol (E26) ]0122j 24. reakcióvázlat
(a) salétromsav, iHOAc, DCH: fb),:BF3&amp;kfe2, DOM (a) lépés: H~ín^o4~2-fl)~3>:S^i;mi©ti:ií2Xí»sá:aöíiÍ -(a: 22. példa (a) lépése szerin ti intermedier} DCM-ei készített oldatához lassan 2 egyenértéknyi salétromsav és 20 cq ecelsav elepét adjuk. 1 órás, szobahőmérsékleten történő keverés után az elegye! vízzel hígítják, és a fázisokat szétválasztjuk.  szerves fázist bekoneeniráijuk és sziiikagéi oszlopon tisztítjuk, mobil fázisként 30 % Hepíános EtOAc-t alkalmazva. |Ü) lépés: A dm szedni ^tS-tS.S-dímetilizoxazol-áHh-S-nitro-IHaddöl-ldílfédöiaz (átlépésben nyert termékből a 23. példában leírt módszer szerint szintetizálj uk. ES/MS m/z: 350.18 (M+H), 348.22 fM-H^HÄR (apetön-dO, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44- 7.40 (m, 2H), 7.29 (m. 1H), 7.20 (m, 1H), 7,01 (m, 2H). 2.22 (s, 3H) és 2.11 (s, 3H). 27. példa 4-(3-(DihidroxlamIrxr )-2-(8,5-dí?rieíilizoxszol-4-iI)~i H-indol-1 -ii}fenol (E27) [0123] 25. reakcióváziat
(a) Pd/C (10%), EtOH; (b) BFsS&amp;fe, DCM (a) lépés: éOl-íé-MetoxIfeníO-Smitro-IH-indol^-iléS.S-dimetiíízoxazoli (a 26. példa szerinti szintézis (a) lépésének intermedier terméke) EtOH-han (99 %) oldunk, katalitikus mennyiségű Pd/C (10 Ír) kátsiizltörí adunk hozzá, és az elegye! 4 psi H·; atmoszférában egy éjsza- káli át keverfépk. Az elegye! Celiíe ütegen szögök, bekoncenfráíjuk és sziiíkagél oszlopon, mobil fázisként 45 % heptános EtöAc-t használva tisztítjuk. (¾} iépés: A dm szerinti 4Α3-{0ίΗΚΐΓθχΐ3:^Ιηο}-2~{3,5-0ίΓηβ^Ιΐζοχ3ζοί-4Ρ1}-1Η~Ιηί.ίοΙ-1-ί!)ίβηοΙί 3Z (a) lépésben nyert termékből szintetizáljuk, a 23. példában leírtakkal azonos módszerrel. ES/MS m/z: 351,13 CM+H}<: 350.18 (M-H); 'H NMR (aceton-d8, 500MHz): 8.31 (d, 1H, J~8.2Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.05 (m, 2H)s1,ai (s, 3H) és 1.8G(s, 3H). 28. példa NH2-í3I5-dlmeti:!ízoxazol·4áí)d-{4-·h!droxifenii)~1H~lndok3-ihacetam:id(E28) [0124] 28. reakcíóváxíat
(a) NH.-.CL Zn, DMF/Fbö; (b) aceüSkSorsd. *4aHCOí., EhO: (c) BFsSMe?.. OCM (a) lépés: 4'·[1-(4*ίηβΐοχΙίβη!ΐ)-3-ηί1/ο-1Η-ίπόο1-24Ι]-3,5--όίΓηβϋΙίζοχ3ΖθΙ (a 28. példa szerinti szintézis (a) lépésének intermedier terméke) DMF /víz (10:1.) eleggyeí készíteti 0 °C-gs oldatához aromoniumklondot (5 ekv.) és cinket (5 ekv.) adunk. Az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd EtOAc-ai hígítjuk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, a mm~ vés fázist sóoldattai mossuk,, és N32SÖ4 felett szádjuk. Az elegyet hekonceniráljuk és további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk, (b) lépés: 2^3,5~dim8í!Íízoxaz®i-44l)-1-(4-metöxlfenlí)-1H4ndol-3-amint 0ie5íéférben oldunk ésO 0£-ra hűtjük, map NaHCös-t (2 ekv.) és aceiílklondoí (2 ekv.) adunk hozzá dietiléíeres oldatként, az elégyet 0 CC hőmérsékleten tartjuk és 1 órán át kévéjük. Az oldószert eltávolítjuk. és a maradékot EtOAc-ban oldjuk és vízzel, ezt követően sóoídaiaf mossuk, majd Na^SP^ felett szántjuk. Az elegyet bekoncentráljuk és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. (o): lépés: A ofm szedni N-{2A3:,g~dim©íiíizoxa20l~4^ acetamldot a (b) lépés termékéből szintetizáljuk, a 23. példában leírt eljárással analóg módon. ES/MS m/z: 351,21 (M+H), 360.17 (M-H): Ή NMR (aceton-06, 500MHz): 7.58 (m, 1H), 7.21-7,11 lm, 5H), 8.93 (m. 2H), 2.20 (s, 3H). 2.07 (s, 3H) és 1.88 (s, 3H). M. péida W, .reÂjtôvézIat
iß): Äiänszuiföniiikforsd, NaMOÖ», Ekö: (fe}:SFsS:M®? (a) lépés: 2~(3,S-dímetiíizoxazöí~4-i!}-1 ~(4-metQXííenll)-1H-indol-3-amint (a 28. példa szedni szintézis (a) lépése szerinti intermedier termék) diettiéterhen oldunk és 0 aG -ra hűtjük, majd NaHCÓs-t (2 ekv.} és nieiánszuifonií kloridot (2 ekv.) adunk hozzá dietiléteres oldatként, az elegye! 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten egy hétvégén át keverjük. Az oldószer! eltávolítjuk és a maradékot EtO Ac-ban oldjuk, majd vízzel és ezt követően só-oldattal mossuk, és NsíSQz feíetf szári|uk, Az elegyet hekoncentóijuk és további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkező lépésben, (b) lépés: A cím szerinti ^^^^3,5^0^6111120^8201-4-1 }~1 -(4-hídr0k!tedll)-1 H4ndol~3-ij:}metán~ szulfonamidot a 23. példa szerinti szintézis (a) lépése szerinti módszerrel szintetizáljuk, ES/MS ni/z: 398.17 s>HH). 398,15 rH hMR (aeeíon~d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.1? (m, 3H), 2.26 (s. 3H)és 1.96 is, 3H). 30 . példa 1 -(2-( 3,5-d ímeül Izoxazo l-4~l fi-1 -(4- hl droxifeni í}- 1H-lndö!-3-i í }-karbam Id (E3Ö) |0i26] 28, reakcióvázlat
fâ| laoeianafö trimektlsőlári, DMF;: (b) HS (a) lépés: 2-(3,5-dimeisiizoxazol~4~il)-1 -(4-metoxifenii}-1 Héndoi~3~amin (a 28, példa szerinti szintézis (a) lépése szerinti intermedier termék) és Izocíanatotrirnetilsziián (6 ekv.) DM F gázmentesiíett (N2) k e ve ré ké í mi k ro b ul I á m ú reaktorban 200 "C hőmérsékleten 2 x 2ö percig melegítjük. Az eíegyeí lehűtjük és bekoncentráííuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkező lépésben. (b) lépés: 1 -(2-(3, S-dimetitizoxazol-4-ii)-1 -(4-meloxífah|)-Í H-indol-S-iD-karbamidot melegítünk hidrogénjodidban (vizes, 57 %) 100 eC hőmérsékleten 3 órán át. A reakciőelegyet lehűtjük és bekoncentráljuk, DClvt-eí és EtOAcal együtt bepároljuk. A rnaradékof. fordított fázisú preparatív HPLC-nek vetjük atâ. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és 'H NMR-el azonosítjuk. ËS/MS m/z: 363.19 (M+H), 382.18 (M-H); 1H NMR (aeeton-dS, 500MHz): 7.65 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93 (m, 2H). 2.25 (s. 3H) és 1.94 (s, 3H). 31. és 32. példa 4-<2-(:3,5KÍlmetlíízoxazöA4-llj-3-iocianatö~1 H-indo}-1-l!)feneí (E31) 2-{3,5-dímetií ízoxazol-4- í I}-1 -(4-hídroxlfeni!)-1 H-indoí-3-ií N'-hibroxíkarbamlmidcííoát (E32) [0127] 29. reakcíőv'ázlat
(s) NHäSCN, in(OÄG|5. HÖAc; (fc)BBr·?, DCU: (c) hidraxiiamírp NaHCOs {vizes}, DMSÖ (a) lépés: 1 H-lndoI^-îi)-3,S^imestïiî^em@Sÿ!Stt (a 22. példa szerinti szintézis (a) lépése szerinti intermedier temíék) AoQH--öan oídank,és 1.2 ekv. ammonium tiocíanátot adunk hozzá. Ezután 3 ekv. mangán{Hl) acélától adunk hozzá, és a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 45 pefíá| kévetők, melynek során TLC-vel követjük a kiindulási anyag teljes feldolgozásai. A reakcióeiegyet EiOAe-al hígítjuk és sóoldattai mossuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist MaHCOs-ai (vizes) mossuk. Ä szeges fázist ezután vákuumban szárazra pároljuk és a nyers terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. ES/MS m/z: 376.14 P+H), (b) lépés: Az (a) lépés termékét demefiíezésnek vetjük aiá, B8f3 alkalmazásával, a 9, péida (c) lépésében leírtak szerint, és így 4-(2“(3,5“dímeflíÍ20xazoh4-íl}-3-tiödanato-1H“indol~1-il)fénoit|E3:1)i kapunk, ES/MS m/z: 362.14 (M+H), 360,18 (M-H); NMR (aceton-d6, S0ÖMHz);7J6 (m, IN), 7,43-7.3? (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (rn. 2H): 6.98 (m, 2Η), 2,34 (5, 3H5 és 2.03 (s, 3H). (c) lépés; 4-(2-(3,5-d!meiííizoxazoí^4-il|-34iocíanato~1:H4:?Ydo:l“1;éi!)iénoit PMSO-ban oldunk és 10: ekv. 2 M bídroxilamm/NaHCOa (vizes) törzsoldatot adunk hozzál. A reakcióeiegyet 65 *C hőmérsékleten egy éjszakán át; keverjík, majd vízzel hígítjuk. 5 perces keverés után csapadék keletkezik. Az eiegyef EtOAc-ai és díétíiéterrel hígítjuk, NH.íCI-el (vizes) mossuk, és a fázísokát o!yájasz|uk, A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és fordított fázisú preparativ HPLC-ve! tisztítjuk, így a cím szerinti g^.SrdimetilízQxazoi-é-ib-l-iá^idroxifenií)-lH-indol-3-ίί N ’~h ídroxikarbamímídotioátot nyerjük. (E32). ES/MS m/z; 395.17 {M+H}« 393.18 (M-H); Ή NMR (aceton-d.6, 500MHz); 8,88 (broad s, 1H), 8.73 (broad s, 1H), 7.80-7.78 (m, W% rm - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 8.95 (d, 2H), 5.11 (broad s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) 4-( 3^öinzif-2dérf íi - IH-indoM ~ii)fenoí (133) [0128] 30. reakcióvázíat
fa> Brnzamm,, TFA, EfsSi ÖCm (a) lépés: 19pl TFA és 80 μΙ EtaSiH 0.5 ml száraz DCM-el készített elegye! 5 perc alatt 47 mg 1-(4-me?cxiíeπiI)-2-íe ni !- 1 H-índot (a J. Qrg.Chem. 2001,66 (23), 7729-7737 által leírt ariíezési eljárással 2-feníiindolboí szintetizálva) és 19 μ! benzaldehid 1 ml száraz DCM-el készített elegyéhez csepegtetjük 0°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az eiegyet ö°G~ra hütjük és 160 μ! EtgSiH és 38 μ! TFA 1 mi CHíCÍ-ei készített oldatát adjuk hozzá. Az elegye! 40 percig keverjük, majd 2M NaOH-vai (~pH 13) meglúgositjuk, sóoidatot adunk hozzá, díklórmefánnal extraháljuk (3x) és bepároljuk. 0.2 g szilárd hordozóra felvitt TsNHNHH és 3 ml dikíórrneiánt adunk a nyers termékhez. Az elegye! óvatosan 20 percen át kevertetjük. A polimert kiszűrjük, és a nyers terméket szilikagéí rétegen szűrjük. A kapott termék tiszta tor-mában keletkezik, és további tisztítására nincs szükség. (b) lépés: Az (a) lépés szerinti terméket demeiíiezzük, BBrs alkalmazásával ai, példa (c) lépése szerint, és így 4-(3--οβηζίΙ-·2-ίβηίΜ H-indol-1 -íi)fenolt kapunk. ES/MS m/z: 376.4 fM+H), 374,2 (M-H); Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (ni, 2H| 6.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) és 2.03 (s, 3H). 34. és 35, példa 2^2^(3 jRfeetlZOxazqFldlHd^bidrö}«^^^ 2-(2-(3,5- dimetiiizoxazol~4-íl)-1-(4-hídroxifeníl)~1 Β-ιηόοΙ-3-ίί)~2-(Ν0Γθχ^ίηο)3οβί3Γηί0 (E35) [0129] 31, reakcióvázlat
m sers, mm Φ) .» mmiam. m mmn, eioh (a) lépés: 4~{2~{3;5~dimetiHzoxazol-4~ií)~1 H-indol-l-íljfenolt szintetizálunk 4-(1-(4-metoxifenii;}-1Híndol-2-ll)-3í5-dímeilÍzoxazötbél fa 22, példa szerint} szintézis (a) lépése szerinti intermedier termék) az 1. példa(c) lépésében leírtak szerint, fb) lépés: 4-(2-(3, 1 -il)féno) t oldunk 1 m! száraz dikíórmeíánban nitrogéngáz alatt, és 0“C -ra hütjük. 4 ml oxaiilkloridot adunk hozzá:, és az élegyet rö-on 2 óra IS percen át, majd szobahőmérsékleten: 1 óra 13 percen át keverjük.
Az eiegyet vákuumban, melegítés néíküi bekoneentráíjuk és Imi NHs/MeOH-t (telített) adunk hozzá. Az eiegyei 1 órán át keverjük, majd bekonceníráljuk. A nyers terméket flash kromaio-gráfiával tisztítjuk (EíOAc/heptán; 4:6 to 8:2), és így 2-(2-(3,5-dimetílízoxszoí-4-sí}-1-(4-hídroxifenil)-1H~índol''3-il)-2-oxoacetamidot (E34) nyerünk. ES/MS m/z: 376.18 (M+H)< 374.17 1H NMR (aceion~d6, 500MHz): 8.33 (m, 1H| 7.37-7.15 (m, 5H), 6.98 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H) és 2.00 (s, 3H). (c) lépés: 50 pl piridint adunk 8.8 mg 2-(2~(3t5~dímetiÍ!20xazol-4-'!l)-1-(4-hidrox:feníl)-1H-índol" 34i)-2uaxoaeeiamid és 32.8 mg Ndroxíiamin hídroklc-ríd 1.5 ml EtOH-valkésziteti öídatában rnikrohuiíámú fiolában. A fiolát leforrasztjuk és nitrogénnel öbíltjuk. Az eiegyei 15p°C hőmérsékletre melegítjük 7.5 perc alatt, majd 15CTC hőmérsékleten 5 percig Biotage Initiât készülékben vagy mikrohullámé sütőben. Az elegye! vákuumban bekoncentráljuk és preparatív HPLC-vel tisztítjuk (hangyasav puffer/aceíoniíril). 2~f2'{3,5"dirnetiíizoxazsh4-il>-1-(4-hldroxifenll)-1H-indoi-3-ií)''2(hidroxíím!:no)acetamidot (E35) nyerünk a sin és anii oxím izomerekként. ES/MS m/z: 391.4 (M*H), 389.5 (M-H); 1H NMR (DMSO~d6, 500MHz): 7.37 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 5H). 6.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) és 1.77 (s,3H). 36, és 37. példa 2-(2-(3s5-dimetiiâ:ÎOxazol-4-il)-1~(4-h:idroxifenil)-1H-iridol-3-il)-2-hidroxiacetamid (E36) 2~(2-C3sS-iál:metiSís:Qxa^öÍ~^~:MV1~{4~hldpoxíf©tifÍ}-i H-ír?cföí-3“íl:}^cetaraid (E37) (0130) 32. reakcióváziat
(äj Äi, EiOH; (b) HtsSb TFA, DCM (a) lépés: 9 mg 2-(2-(3,5-0ίηΐόΙίΐ!ζοχ3ΖθΙ~4~ΙΙ)-1-(4-ηΐΡΓθχΙΙβπίΙ}-1Η4ηΡοΙ-3··ΙΙ>·2-οχθ3θβΐ3Γη!0ο1 (34. példa)keverünk 1 mi EiöH-vaí, 1.8 mg NaBH;<~t adunk hozzá, és az élegyét 1,5 órán át keverjük. Ezután az eiegyei bepároijuk, vizet adunk hozzá, majd ElOAo-aí exiraháljuk. A nyers termákét fordított fázisú flash kromatográfiával (aeefonítril/víz) tisztítva 2-(2-(3,5-d imetilízoxazoi-4-ií )~ 1 -(4-hidroxifenil )-1 H-indol-3~ii)-2-hldroxiacetamidot nyerünk (E36), ES/MS 376.3 (M-~R); !H NMR (aeeton-dö, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7,13-6.93 (m, 5H), 6.79 p, 2H), 2.23, 2.21 (kél s, 3H)és 1.93, 1.90 (két s, 3H). (b) lépés: 1 ml TRA-t és 19 ml Eyli-t adunk 2-(2-{3v5-dimetilizoxazok4~il)“1'-{4-hidroxifeni!)-1H4ndöM$-íí}224W^ 0a© bplênsêkiiefen, és az elegye! 60 percen át keverjük. Äz oídészari mélegííés nélkül bepároljuk, ma|d szikagélen tisztítjuk (EiOAdheplán; 1:9* 8:2), így 2-P-Pv5"óimétíijzöxazel^44i|44j4#idroxifensiH H~indöí~3-ií jacetamídoí (E37) kapunk. ES« mm 362.3 Ή NMR {metanoí-dS, 500MHz): 8.98 m, 1H), 8.46-8.35 (m. 5H), 8.18 (m, 2H), 4.78 (d, 2R, 3^1»), 3.54 (s, 3H) és 3.19 (s, 3H). 38. példa 2-i(4)-bui-1-enil)-1-{44Hdroxí-fenir|~1H'índoí'3-karfoonitní (E38) {0131] 33. reakcióvázlat
is) Bsjü, tribüH-ónkíorjd, THF; (b) {Z}~1 -brdmöutén, dlpalíMIum {π-(ΤΕ JEj-l .S-dííersipenía-l ^-díéá-S-eo, Ma-tolisfoszíin, DMF; (c> SFsSVSe.-, DCM (a) lépés: 2-brőm*l44*mefaxifenií)-1^(az 1. péídaszerinti szintézis(b) lépésénnek iiníemiedierje) száraz THF-ei készített, hűtött oldatához *78 CC hőmérsékleten lassan n-SuLM (1.6 M in hexán, 1.2 ekv.) adunk, és az eíegyet 30 percig keverjük. Tributíi-ón-klerídüt (1.5 ekv,) adunk hozzá, és az elegye! 1 órán át -78 °C~on tartjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az eíegyet telített NH4C! hozzáadásával leállítjuk, majd bekoncentráljuk. A maradékot EfOAc-ban felvesszük, sóoldafíai mossuk, NajSO.*féléi szárítjuk, és szííikagél osziöpöh, mobil fázisként 20 % heptános EtOAc-t alkalmazva tisztítjuk. íb) lépés: 1-(4-rneteifénili^thbuflstannii)-1^^H^íiXt^S-karbonitrii, (Z)-1-brómbuí-1-én (1.2 ekv.), Pds(dba)s (3 %) és iri{o-to)ii)foszfin (17 %) DMF~ben készített elegyét nitrogéngázzal gázmentesítjűk, és 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az eíegyet telített NR-jCI-el és EtOAc-al hígítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. Á szerves fázist séoldatisí mos suk, NaaSCh felett szárítjuk, és fordított fázisú préparai ív HPLC-nek vetjük alá. A megfelelő frakciókét egyesítjük és bepároljuk, és 3d NMR-eí azonosítjuk. (c) lépés: A cím szerinti 24CZ)-fepí-1^nii)~1~|44iídréxi-fensí)-1 H-indol-S-karborilriit szintetizál-Juk a (b) lépés termékéből, a 23, példában leírtakkal analóg módszerrel. ES/MS m/s: 289.1 í P+H}: 287.15 (M-H). 39. példa 2-{izobut-1 -enir)-1-(4-hidroxlfen-l)~1H-íf>dol-3-karbonltnl (Εβ 1} 10132] 34. reakcióvázlat
(a) Hexabuísidi-ön, palládium dipnfenilfoszforj-dikíortó, dioxán; (fc) 1 - bí'óm-íVíetíSpfop-1 -án,. FdiPPhsk, Nl^Eíliöxárt faj lépés: 1 ekv. 2-bróm-1 -(é-hidroxIfenilM H-índo!-3-karboniíri!t (1. példa) 1,4-dioxánban oldunk, és szobahőmérsékleten keverjük. 1.9 ekv. hexabutíl-di-őnt és 0.04 ekv. palládium di(trifenilfosz?or)-diklondot adunk hozzá, n : trog é nne lg ázmentes í tj űk, és az eiegyet 80°C hómérsékleten 4 órán at melegítjük. Az elegyat szűrjük a katalizátor eltávolítására, bepároljuk:, így az oldószert éltével stva, és a maradékot sziíikagél oszlopon, mobil tézisként 75:25 arányú n~heptán:etifáoetá! eiegyet használva tisztítjuk, (kitermelés 65%). (b) lépés: Az (a) lépésben előállított 1 ekv. szíannil reagenst vegyes oldószerben (1~metíl~2~ pirrolodlnon és 1,4-dioxán, 2:1 J oiduhk, szobahőmérsékleten keverjük, 2 ekv. 1-bróm-metiíprop-l-éh és 0.2% (i/t) tetrakiszítrifentlíoszíin) palládiumot adunk hozzá, nitrogénnel gázménfesífjük, ésaz eiegyet egy éjszakén át S0cC hőmérsékleten melegítjük· Az eiegyet szűrjük a katalizátor eltávolítására, az oldószer nagy részének eltávolítására bepároljuk, és a maradékot preparativ HPLC-vel tlsztíijuRv ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 237.15 (M-H); Ή NMR (klorotorm-d, 500MHz): 7,75 (m, 1H), 7.28 (m. 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H>, 6.98 (m, 2¾ 5.88 (m, 1H), 1.98(d, 3H: 3~1.3Hz) és 1.89 (d, 3H,J~ 1,2Hz). 1~C2 J-difiuor-4-h!dmxi4enl)-242"mebball)-1H4ndok3-karbonitril (E4G) 101331 35. reaketóváziat
|^1i34|:2r.|^óni-1;^2,;3^tíly©r^hymxfár>i^1'N^4®í^kaf|!K3.nÍlríl (103. példái, meîailiitn~n-butí!-ón p eky.}, Pd;?(dba)?. (0.05 %} és trí(o~tolii)íoszíin (20 %) eiegyéí DMF-ben oldjuk. nit-rogéagázzaj gázntenlesitjOk, egy éjszakán át és 80 °G hőmérsékleted melegítjük. A reakciót telített NH.iCl hozzáadásává; leállítjuk, EtOAc-al hígítjuk, és sóoldattal mossuk, majd NaaSQ« felett szárítjuk. A maradékot fordított fázisú ρ reparativ HPLG-nek vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük, óepiréijuk, éa áZpnesifjúk. 1H NMR. ES/MS mir 289.11 (M+H), 287.15 (M-H); 'H NMR (kíoroform-d, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m,1H:|, 7.1? (m, 2H), 7.13 (ni, 1H), 6,08 (m, 2H)( 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J*1.3Hz) ésI SOíd/OH, J-1.2Hz). 41, példa (Z)-2^5-étih3^raeti1tzoxazoÍ~4-ll:)~N’-hidroxf^1^^-hítírőxiféntí5“1H'1Pdoi-3'-karboxíaiiícíamÍd (E41) [0135] 36. reakdövázlat
fa* n-BuU, THF; (bîBBrs, DCM; (ej ffífcöH, EUN, MeOH (a) lépés: 38 ni! n-büiliiumdt (UM hexános) csepegtetünk 2-(3(5-d;metjlfxoxazoM-H}-1'-(4~ mctoxífenil )· 1 H- s n a ο I-3-k a roo π st r; I hez fáz 1. példa (b) lépéséből nyert intermedier termékből szintetizálva, 3,5-dimetilizooxazol-4-boronsawal a 16. példa szerinti eljárással reagáítatva) 1 ml száraz THF-ben argon alatt, -78::C hőmérsékleten. Az eiegyet -78^0 hőmérsékleten 45 percen át keverjük. 34 mi metiijodidot adunk hozzá, és az eiegyet hagyjuk szobahőmérsék-ietre melegedni. 4 óra elteltével az eiegyet vákuumban bekoncentráljuk és sziííkagéien tisztit* juk píöAe/heptán; 1:1). (b) lépés: Az intermediert A-CI-^-rnetoxitenitl-Sdenl-IH^IndohS-îb-SÎS-'dimetlkzoxazoibôt áliftjük elő, az 1. példa (c) lépésében ismertetett eljárás szerint. (c) lépés: A cím szerint! vegyüietet 2-p~etii"3-metilszökazöÍ-44l)-1 -{4-hidroxifenií)-1N~iiédi- l-kárbönitnibői nyerjük a 11. példában leírtakhoz analóg módon, ES/MS m/z: 377,3 (IVH-H), 375,4 8.06 (m, 1H), 7.22-7.10 {m, 5H), 6.94 (m, 2H), 2 J8 fm, 2H), 2.02 (s, 3H) és 1.03 fi, 3H, J-7,3Hz), 42 > példa 4-(2-(3, é^dtmetfiizoxa^f^llj-^^enikl H-índoi-1 -ií)fenol ( £42) [0136] 37. reakcióvázlat (a) fsoíiboröftsav, PciíPPmk, füCÖ;·., Nsi. DME/Bksxári (b)BBrs, DC Μ [0137!
(a) lépés: DME/ciioxán (1:1) elegye! gázmentesítünk háromszor fagyaszió-feiengado szivafy-tyúvai, majd argongáz atmoszférába helyezzük. 10 mg 4~{3mróm~1~(4-metoxiíenil)'·'! H-sndö!-l-Í^S^S-tílmetiliZOxáZolt fa 22. példa (b) lépéséből származó intermedier), 6.1 mg :í!Slg21 mg kállumkarbonátot és 7.6 mg Mait mérünk mikrohullámú fiolába, melyet lezárunk és argonnal átöblítünk. Kanüllel 0.7 mi DME/víz oldatoí juttatunk a mílröheiiámá fiolába. Az eiegyeí kétszer fagyasztó-íetengedo szivattyúval gázmenfesipk, nisjd argonnal átöbiítjük. Az eiegyeí 15öoG hőmérsékletei 15 percen át Blotage Initiator mikrohullámú készülékben melegítjük. A nyers terméket szűrjük, majd bepótoljuk és rövid szsllkagéi rétegen szüljük (EtOAc). Flash kromatográfiávai (EiÖAc/heptán; 1:9 - 2:8j tisztítva 22.2 mg termékét kapuik, mely a debrómozott kiindulási anyag, és termék, valamint kis mennyiségű reagátátiah kiindulási anyag keveréke LCDIS szerint. A termékeket HPIC-veí elválasztjuk, igy TLC szerint csak egy foltot kapunk. A nyers termékei közvetlenül felhasználjuk a következő demeíilezési lépésben. (b) lépés: A cím szennti vegyölétét 44144Hmeföxifénií}-3-feni!~1H”iniél-2-íl)-3,5-imeSlizoxazolbéi állítjuk elő, az 1. példa (c) lépésében megadottakkal analóg módszerrel. E&amp;MS mii: 381.2.{M+H); 'H NMR Íaceton-dö, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.43-7.37 {m, 4H), 7.30-7.19, (m, 4H), 7.17 (ro, 2H), 8.98 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)és 1.77 (s, 3H). 43. példa 4-p4ífön2-{3,5-dímefil:izoxazéíi~44Íj-1^H4odöi~1 -lljfenol (E43)
[0138J 38. reakcíóvázlat
(a) SÖ2CÍ2, DCM; (bj BFcAfeiS, DCM (a) lépés: 4-( 1-(4-nietox:feníi)~1 H-indo^-lij-S^-dimetillzoxazoi (a 22. péida szerinti szintézis |a| lépése szerinti intermedier termék, 7.5 mg, &amp;024rnmdi| DCMÆ készített oídatéőoz 1.S ekv. âCJadig -iadunk, ésázéíégyet 1,5 érán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bekoncentrálva nyers terméket kapunk, melyet kozvetíenülfelhasznáiunk a következő lépésben. (b) lépés: A eim szerinti vegyületet 4-(1-(4-roetoxifeniI)~37enil-1 H4ndol-2-il)-3,5-dimetillzoxazolból állítjuk elő a 23. példában leírtakkal analóg módszerrel. ES/MS m/z: 339.1 /341.1 p+H), 337.2/339.2 (ΜΗ): Ή NMR (aceíon-c!6, 500MHz): 7.78 (rn, 1H>, 7.43-7,37 (m, 4H). 7.30-7.19 (m. 4H), 7.17 (m, 2H). 6.96 (m, 2H), 1,9| (s, 3H} és 1.77 (s, 3H). 44 , példa 2-p;/5-dimetilÍZöxazöÍl-4-íl)-1“(4-híd:röXsfeniíj-ÍH^indol-3~szultohamíd (E 44| (01391 39. reakcióvázlat
(a) HSÖsCl DCM;íb) 1. SOCb: 2. NHs, MeOH; (c) BFsMeSj. DCM (a) lépés: :í#-CÍ)-:tiHHndof-2^íÍ>~3.,^^lrn^t^íiZ!öxaisot (a 22. példa szerinti szintézis (a) lépése szedni intermedier 7.5 mg. 0.024mmo!} DGM-el készített oldalához 1.Ö ekv. M$Ö3ÖÍ4 adunk O'C-on és az elegye! szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatét bekoncentráljuk, és így nyers terméket kapunk, melyet felhasználunk a kővetkező lépésben. (b) lépés: Az (a) lépésből származó nyers termékhez DCM-ben 0,5 mi SÖCb-t adunk, és az elegyet 15 percen át 70CC hőmérsékleten kevartetjük. Az oldatot bekonceniráljuk. és 2 mi telített metanoios Nf-% oldatot adunk hozzá, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldatot bekoncentrálva a nyers terméket, kapjuk, melyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. (c) lépés: A cím szerinti vegyulefet a (b) lépésben kapott nyers termékből állítjuk elő, a 23. példában leírt sprási alkalmazva, ES/MS m/z: 384.2 (Μ*Ηί| 382.2 IHN MR (aceton-d6, öOiiHzJ: 5,13 (rn, 1H). 7.32-7.28 (m. 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) és 2.05 (s, 3H) 45, példa S-^S-dimeiilizoxazol^-rit-l-^-fluoM-hidroxifeniij-IH-indoi-S-karhaxlrnidamid (E45) [0140] 40. reakcíóvázlat
Ö;8 rámol {ZJ-2~{3;,5^dfmetlllzoxazob4-il}-1-p4iuör-4-hídroxsfenií}-INl^hidrpxlr1:H-índol-3-· karboximidamídöt C235. példa) 5 mi ecetsavban oldunk, Ecetsavanhidndet (4 ekv.) adunk lassan hozzá, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Pd-G katalizátort (10%-os, szénre felvitt) adunk hozzá* és az elegyet hidrogénező készülékbe helyezzük (50 psi Ha) egy éjszakán át. Az elegyet celiten szögük és bekoncentráljuk, A nyers terméket BPLC-vei tisztítjuk; (Sunilre oszlop, 20 porc sávaó grádíeris: 5-80% MeCN. ES/MS m/z: 365.15 (M-M1), 383.18 p-H);: 1H NMR peöD 500MHz); 7,86 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2.5H), 7.25-7.13 (m, 1.5H), 6.75 (ra, 7H),5.67, (m, 1H), 2.21, 2.15 (két s, 3H) és 2.08, 2.06 (két s, 3H). 46-95. példák [0141] Ä2 alábbi vegyüleíeket az előzőekben ismertetett 1, általános módszerrel állítjuk elő. Ezen általános módszer külön lépéseit a fenti 1-5,, 16. és 33-40. példában részletesen ismertetjük.
£ 40 1 -(4~hsdroxi~feni;)-2-fenii-1 H-indo!-3-karbomin! R! - fenil ES/MS m/z: 3111 (póz, M + H). 309.11 (neg. M - H); 1HNMR (CDGb, 500MHz): 7.74 (m, 1H). 7.31-7.15 (m. 8H): 7.00 (m, 2H) és 8.80 (m. 2H). E 47 1-(4-hidroxi-fenii)~2-metii-1H-indol-3-karbön’ín! R1 ” mell ES/MS m/z: 249.1 (ροζ, M + H), 24?.3 (neg. M - H); 'Ή NMR (aceton~d8, 500MHz): 7.63 (ro, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (m. 1H), 7.23 (m, 1H). 7.10 (m, 2H), 7.08 (m, 1H)és 2 43 is, 3H). E 48 2-{3-eiano-tl0fen-2-ll)~1 -(4~htdroxbfény}-1 H~mdol~3~karbonllnl
R‘ ~ 3-ciano~tiofen~2-H ES/MS m/z: 342.1 (ροζ M + H), 340.1 (neg. M - H): ;H NMR (aceion-dö, 500MHz): 7 95 (d, 1H\ 3=5.4Hz), 7.84 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, 3-5.«), 7.46-7.42 (rn, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H) és 7.00 (m, 2H). E 49 1 -(4-hidroxi-f8nil)~2-((E)^:ropen!l)-1H-í:ndol-3-karbonIr!:l R: = (£)-propenil ES/MS m/z. 275.3 (ροζ. M + H), 273.1 (neg. M - H); ;H NMR (aceion~d8, 500MHz): 7.85 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.85 (m, 1H). 8 28 (m, 1H)és 1.91 (dd, 3H, 3=1.8. 6.9Hz). E §0 1 ~{4~hidroxRieni!}-2-tiofen-2-ii-1 H-indoi-3-karbonitri! R - - tiofen-2-1 ES/MS m/z: 317.0 (ροζ. M + H), 315.1 (neg. M - Η): Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H). 7.65 (dd, 1Ht. 3=1,1, 5.0Hz), 7.54 (dd, 1H, 3=1.1,3.8Hz), 7.37-7.29 (m. 4H), 7.15 (dd, IN, 3=3.8. 5.0H), 7.11 (m. IHsés 7.06 (m, 2H). E 51 2^(3:,5^dlmptíl”lzoxazel-4~ll)-1 -(4->hídroxi-feníf)~1 H-indoi-3-karbonitni
R’ = 3,5~d I mell l-i zo xa zol -4-s I ES/MS m/z: 330.2 (ροζ. M * H% 328.3 (neg. M -- H); Ή NMR (aceíon-dó,5Ö0MHz); 7.78 (ro, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H}; 7.28 (m. 2H), 7.00 {fil, 2H), 2.33 (s, 3H) és 2.02 (s. 3H).
£ 52 144-^iémx^-feníl|-2-píndin-4-í!-1H-Moi'3-karbonM R1 piridin-4-íl ES/MS m/z: 312.2 (poz. M + H), 310.3 (©eg. M -H); 1H NMR (aceton~d6, 500MHz); 8.35 (m, 2H), 7.33 (m: 1H), 7.20 (ni. 2H}, 6.98 (m, 2H), 6.82 (m, 1H). 6.79 (m, 2H) és 6.44 (m. 2H). Ë 83 1 -(44iidrox0fen!l)-2“( 1 -metilH H-pirro!-20i)H HHndc4-3-karbc«z4ril R; 7 1-met^4H~pirrol-2-i ES/MS m/z: 314.3 (ροζ. M + H). 312.1 (neg. M-H); -H NMR (aceton-de, 500MHz); 7.75 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H). 7.20 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 8.83 (dd, 1H, J=H.9, 2.5Hz), 6.24 (dd, 1H, 3-1.9, 3.8Hz), 6.09 (dd, 1H, 3=2.5, 3.8Hz) és 3.51 (s. 3H). ES4 1 -(4~hâdroxi-fe:ns1)'-2.-'(3-'met0'-tiofen-2-sl)''1 H-ïndoi-3-karbonâfr|1 R1 = 3-meii!-tiofen-2-ii ES/MS m/z: 331.4 (ροζ. M + H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (aceton~d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H|, 7.56 (d, 1 H, >5.1 Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (ni, 2H), 6,97 (d, 1H, 3-5,1 Hz), 6.95 (m, 2H) és 2.21 (s, 3H). R! » izopmpiiamirso ES/MS m/z; 292.1 (ροζ. M * H), 290.2 (neg. M - H); ’H NMR (aceton-d6, 500MHz); 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4,33 (m, 1H) ás 1.28 (d, 6H, j-8.5Hz). 158 2-«tiSam1no-144midroxi-fenH)-1H-indoi-3-karbonitn!
Ri = etliamino ES/MS m/z: 278.3 (ροζ. M + H), 276.1 (neg. M - H); 'H NMR (aceton-de, 500MHz); 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.09 (m, IN), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 3.85 (q, 2H, J-7.4HZ) és 1.27 (t, 3H, J=7.4Hz). E 57 2-bmílan4no-1-(4-hidrox0feníl)-1H-indo!-3-karbonitril R' » butiiamino ES/MS m/z: 308.2 (ροζ. M + H), 304.3 (neg. M - H); rH NMR (acPtedS, 500MHz): 7.33 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.94 (m. 1H), 6.69 (m, 1H). 3.81 (m, 2H), 1.68 p, 2H), 1.41 (m, 2H) és 0.92 (t, 3H, J«7.4Hz). E SS 1 -{4-bidroxkf©nil}~2~pipendin-1 -il-1 H-indol-S-kadsonání R1 = piperidin-1-il ES/MS m/z: 317.9 (ροζ M * H), 318.3 (neg. M - H); !H NMR (aceton-dô, 500MHz). 7 45 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H}„ 7.18 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H). 7.01 (m, 1H), 3.27 (m, 4M), 154 (m, 2H) és i .49 (m, 4H). E 59 1 •(4-hidroxM:eniri-2-pirrolidin-141-1 H-indol-S-karbonitri! R1 ~ pirrolk1in-14i ES/MS rn/z: 304.4 (ροζ. M + H). 302.2 (neg. M - H); 1H NMR (sceion-dO, 500MHz): 7.33-7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (m 2H), 6.96 (m, 1H), 6.73 (m. 1H), 3.40 (m. 4H) és 1.87 (m. 4H). E 60 1 - < - h sd ro x i -f e ni i} - 2 - mo rfo I i n -4- il -1 H-indol-3-karbonitdl R1 * morföím-44 ES/MS m/z: 320.3 (poz. M + H). 317.8 (neg. M- H); 1H NMR (aceion-dS« 500MHz): 7.49 (m, 1H), 7.40 (m. 2H), 7.21 (m, 1B), 7.14 (m, 1H). 7.10 (m, 2H), 7.05 (m. 1H), 3.59 (m, 4H) es 3 28 (m, 4H). E 61 2-D:!etilamino-1 -(4-hidroxi-fenii)-1 H-indof-S-karbonitrii R1 ~ dieHamino ES/MS m/z: 306.2 (ροζ. M * H), 304.3 (neg. M - H); Ή NMR (aeeion-dö, 500MHz): 7.47 (m, 1H), 7.31 (m. 2H>, 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H). 7.08 (m, 2H), 6.96 (m. 1H); 3.28 (q, 4H, 0*8.9Hz) és 1.05 (k 6H, 0*6,9Hz}. E 82 2-fôïinii-1 -(4-hldroxi-fenil }~1 H-indol-3-karbönitril R1 * etinil ES/MS m/z: 259.1 (ροζ. M + H), 257.0 (neg. M -H); 1H NMR (aoeton-d6, 500MHz); 7.74 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H). 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 2H) és 4.45 (s, 1H). E 63 1 -(4-hidroxi~?enil)-2-vinii-1 H-sndol-3-karbonitní R1 * vinii ES/MS m/z: 251.1 (ροζ. M + H), 259.0 (neg. M - H); !H NMR (aceton-d8, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.13-7.09 (m. 3H), 6.56 (dd, 1H, 3*17.6, 11 6Hz). 6.24 (dd: 1H. 0*17.6, 0.6Hz) és 5.69 (dd, 1H, 0*11.6, 0.8Hz). E 84 1-(4-hldroxi-fenil)-1H-ïndoâ-2,3-dikarbonitrii R! = ciano ES/MS m/z: 2S&amp;9 (neg* M - H); 1:H NMR (aceton-dö, 500MHz): 7.88 (m, 1H): 7.59 (rn, IN), 7.56 (m, 2H). 7.52 im, 1M), 7.42 Çm, 1H)és 7.15 (m,2H). E 85 1~(4-Ηί^Γθχ0ίβπΙ!ν2~ρΓορ·-1-ίη1!"1Η-ί:π0οΙ-3^3Γ5οπΙΐΓΐΙ R' ~ prop-1-inií ES/MS m/z: 273,1 (ροζ. M + Hi), 271.1 (neg. M * H); 'M NMR (acefon-dß, 500MHz): 7.88 (m, 1:H|. 7-38: (fn, 2H|: 7,36^7.33 (m>: 2H): 7.22 (m. 1H), 7.08 (rn, 2H) és 2.09 (s, 3H). E 68 1-(4-hyroxi-fepilO-2-pi;pdin-2~i-1 H4pdo^3-karboniml R1 = píndin-2-li ES/MS m/z: 312.1 (ροζ.· M + H). 310.2 (neg. M - H); ;H NMR (aeeton~d6, 500MHz}: 8,63 (rn, 1H), 7.84-7.78 (m. 2H): 7.49(m,: 1H), 7.41-7.36 (m. 3H).. 7.26 (m, 1H), 7.22 (m, 2H) és 6,98 Cm, 2H). E 67 1-(4-hidrDxi7enii)~2-(2-mets7aS1l71 H-indoi-S-karbonstry R! = 2-metH-aiii! ES/MS m/z: 289.1 (ροζ. M + H), 287.1 (neg. M - H); 5:H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.67 (m, 1H), 7.31-7.24 (01, 4H). 7.10-7.05 (m, 3H)f 4.76 (s. 1H), 4.41 (s, 1H), 3.55 (s, 2H)és 1.66 (a, 3H). E 68 1 ~(4-'hidroxi-fenjr)-£-((2)'prop3ni|)~1H-indol-3-ksrbonjtnl R1: ~ (Z)-propenil ES/MS m/z: 275.1 (ροζ. M * H), 273.1 (neg. M - H):1H NMR (acetorvdCv, 500MHz): 7.71 (m, 1H). 7.33-7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m. 2Η},: 6.20-6.12 (m, 2H) is 1.94 (d. 3H, 3=5.3Hz).
E 69 2-(butil-nietii~amrio)-l-(4-hj<j;roxi-fenii)-i H-indoJ-3-karboniOÍI R! = butil-metii-amsno ES/MS Ä 320.3 (ροζ. M + H), 318.1 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-dő, 500MHz): 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m. 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 8.93 (m, 1H). 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1,20 (m. 2H) is 0.83 (t, 3H, J=7.4Hz). S 70 1”(44íídmxl-feníí)-2-((2)-1-rnetíHprPipenÍ)-1H-sndo!-3-karbonííril
R1 - (I}~1~íne5ÍyprPpenH ES/MS m/z: 289.2 (ροζ. Μ + Η}, 287.1 (nog. M - H); 1H NMR |acekm~d6; SOOMHz}: 7.70 (m, I N;}, 7.33-7.27 (m, 4H). 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.90 (rn, 1H), 1.78 (m, 3H) és 1.86 (m, 3H), P 71 ^(-^-hidroxí-feniíW-'imídazol-i-íi-l H-índol-3-kafborsitH!
R1 -imidszoMNI ES/MS m/z: 301.1 (ροζ. M * H}> 299.2 (nog. M ~ H}; 1H; NMR (aceion~d6: SOOMHz}: 7J5 (t, IN. J«0v9Hz|, 7.79|m: IN), 7.47-7.40 (ιτι, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H). 7.26 (pi, IN), 7.06 (dd, 1H. J~D,9, I.JHz} és 6,99 (rn, 2H). f 72 ι~(4-ηί0ΓθΧ!”ίοηΙΙ}-2-|1ί2,4]Μ8ΖθΙ~1-ϊΙ-1Η-ίηζΙοί-3“^:3Γ5οη!ίΓίΙ R1 - [1.2,4]f.riazoj~1-i! ES/MS rn/z: 802.3 (ροζ. Μ * H), 300.4 (neg, M - H); ‘H NÄ (aceiön-d6, 500ΜΝζ}-8.73 (is, 1H). 8.15 (s, IN), 7.84 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.28 (rn, 3H) és 6.99 (m, 2H). E 73 2'-(3l5-dimetií-p!Razoi-1-ií}-1-(4-hidroxEfení]}-1 H-indol-3-karbonitrii: •Rr - 3,5-dime§Epkrazoi~1~&amp; ES/MS mm 32Í.3(pdz. M + H). 327.4 (neg. M · H); Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 7 Jl (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.35 (m. 1H), 7.21 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.9B (s, 1H), 2.15 (s, 3H) és 2.12 (s,3H). E 74 1 -(4-hidroxi-fen:f)-2-psRazol~1 -ii-1 H-indoi-S-karbonitrii ~ pirrazoi-1-ii ES/MS m/z: 301.4 (ροζ. M + H), 299.5 (neg. M - H); 1:N NMR (aceton-d6, 500MHz}: 7.89 (d. 1H, J~2.6Hz.): 7.79 (m, IN), 7.72 (d. 1H, J^I ,8Hz). 7.45-7.39 (m. 2H), 7.29-7.23 (m, 3H). 6,97 (m, 2H) # 8,47 (dd, 1H, #1.8, 2.6Hz). 175 1-(4-hidroxi-fenil)-2-(5-melihroidazoi-1-ii)~1H-indoi-3-karbonitnl R1 ~ S-meul-imidazoi-l-i! ES/MS m/z: 315.2 (ροζ. Μ - H). 313.3 (nog. M ~ H); ·Η NMR (aceion-d6, 500MHz): 7.82 (m, IN), 7.78 (d, 1H, J-O.OHz), 7.47-7.43 (m, 2H). 7.33-7.27 <m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.76 és 2.13 (d, 3H, J«11Hz}. 1 76 1 -{4-hk1roxi-feni!)-2~( 5-meíil-piRazol-1 -ii)~1 H-indoí-3-karbünitril R5 ” 5-meili-pirrazol-1-i! ES/MS m/s:: 315.2 (ροζ. IV1 + Η), 313.3 (neg. Μ -H); 1:Η NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.83 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=13Hz}, 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (m. 1H) 7.20 (mt 2H), 6.93 <m, 2H), 6.19 (m. IN) és 2.22 (s; 3H). E 77 1-(4~hidro5<i-feni!}--2--(3-metili--pfRazol-1-I}--1H-indol-3-karbonitrii R* - 3-metil-pirrazöl-1 -il ES/MS m/z: 315.2 (ροζ. M + H), 313.3 (ροζ. M * H); 1H NMR (aceion~d8, 500MHz): 7.76 (m, IN), 7.69 {d, 1H, J~2.5Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.98 (m. 2H), 6.25 (d, 1H. J-2.5HZ) es 2.21 {s, 3H). E 78 1 ~(4~hidroxs~ien il )-2-!lazol~24l-1 H-indol-S-karbo mtril
R - ~ îiazoi-2-H ES/MS m/z: 318.1 (ροζ. Μ + H), 316,1 (neg, M - H); Ή NMR (ace?on-ö6, 500MHz): 7.99 (d, 1H. J-3 2Hz). 7,31 (rrt, 1H), 7.76 (d: 1H, J=3.2Hz), 7 42-7.37 (m, 4H) és 7.15-7.11 (m. 3H), E 79 1~(4~hidroxi~íe?4l)-2-(2-metoxj-t!azoi-4~ir)-1H-indoí-3-karboniir::i R1 - 2-meíoxi-tíazo!~4~ll ES/MS m/z: 348.1 (ροζ. Μ * H), 346.1 (neg, M - H); Ή NMR (aceton-d8. 500MHz): 7.75 (m. 1H). 7.37-7.31 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.68 (s, IN) és 4.04 (s. 3H). E 80 1 --(4·'5ΐ6Γ0Χ!·ίβηίΙ)·-24ί3Ζ0!-4-·ίΙ·-1 H-indoi-3-karbonitril
R1 = tiazol-4-iS ES/MS m/z: 318.1 (ροζ. M 4 H), 316.1 (neg. M - H); 1H NMR (aeeton-d6( 500MHz): 9.08 (d, 1H, J~1.9Hz), 7.78 (m. 1H), 7.41 (d, 1H, J^I.SHz), 7.39-7.33 (m, 2H|, 7.29 (m, 2H), 7.17(m, 1H) és 7.Ö4 (m. 2H). E 81 1-(4-didroxi4enil)--2-(3-me!ii-'feul<-2--eni:l)-1H-indol-3-karbonitrk R1 - 3-metll~but~2-en:1 ES/MS m/z; 303 1 (ροζ. M * H), 301.2 (neg. M - Hl; 1H NMR (aceton-dO, 5ÖOMHz): 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m. 2H), 7 09 (m, 2H), 7 03 (m, IN), 5.11 (m, 1H), 3.54 (mt 2H), 1.62 (m, 3H) és 1,48 (s. 3H) E 82 2-((E)-but~1 -eni;:)-1 -(4-bldroxi-fenii)-1 H-indcl-S-karbominl R1 =(E)-but-1-enli ES/MS m/z: 288.1 (ροζ. M + H), 287,2 (neg. M - H); Ή NMR (CDCb, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m. 3H), 7,04 (m, 1H), 7,02 im, 2H). 8.92 (m, 1H), 6.11 (m. 1H},: 2.23 (rn. 2H) és 1.04 {t, 3H. J=7.1Hz). É 83 1 ~( 4 -hidroxi-ien H )-2-( S~metií4iöfen~24l}-1 H-sndoî~3~karbonitri! R'; s* 5-roetií-tíoíen-2~i:i ES/MS m/z: 331,1 (ροζ. M +Ή), 329.2 (neg. M~ H); lH NMR (aceion-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1HJ, 7.35-7.28 (m, 5H), 7,00-7.05 (m, 3H), 6.82 (m, lH}és 2.45 (s, 3H), &amp;: 84 2-(5-acetü tiofen-2-il}' 1 -(4-hi>droxí~fenií)·· 1 H-indof-3-karDonitnl R' ~ 5-acets!-iioíen-2-íi ÊS/MS m/z; 359.3 (ροζ. M + H), 357.1 (neg. M ~ H); ΊΗ NMR (aceion-d6, 500MHz): 7.85 (d, 1H, 0^4.1Hz), 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 1 H, J=4.1Hz), 7.41-7.34 (m. 4H), 7.15 (m, 1 H), 7.08 (m, 2H) és 2.54 (s, 3H). I SS 1-{4-Ηί0Γθ.χί4βρ1Ι)-2~(1~ηιβ1ΐΙ~1Η-ρ?ΓΓ8ΖθΙ~4-ι!)-·1Η4η8οί~3·'ί<3Γ5θ:πίίηΙ R1 * 1 -meíil-1 H-psrrszoi~4~ii R3/MS m/z; 315.2 (ροζ. M + H), 313.3 (neg. M -H); 1H NMR (aceton-do, 500MHz): 7.73 (s, 1H): 7.67 (m. 1H)S 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.2Ô (m, 1H), 7.Ö9 (m, 2H), 7.0? (m. 1H> és 3.90 (s, 3H). i 86 2 ~( 5-klôr-ts ofen-2- ; ! )~ 1-(4-h ídroxi-fen s Í )-1 H-indol-S-karbonitnl R' ~ 5-kl6r-t1ofen-2-âl ES/MS m/z; 351,2 (ροζ. M * H), 349.3 (neg. M - H); 'H NMR (aceion-de, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J-4.1 Hz), 7.39-7.32 (m, 4H) és 7.13-7.08 (m, 4H). E 87 1 -(4-hídroxi-fen!í)''2'(4'metí[4iofen-3-il)-1 H~indol~3~karboniinf R1 » 4mielíi-tíofen-3-sí ES/MS m/z: 331.4 (ροζ. M * H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (aceîon-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.50 (â 1H, J~3.2Hz). 7.39-7.33 (m. 2H), 7.29 (m, 1H). 7,21 (m, 2H). 7.18 (fi, 1H). 6.93 (m, 2H) és 2.00 (d, 3H, J~0.9Hz). Í 88 1-(4-h:idroxi-fer;i|)-2~(4-r?:aill-liofen-2-il)-1 H-i nd oi -3-ka rbonitril R1 * 4^níaíí!~tsöffön~24f ES/MS m/z: 331.4 (pPZ. M * H), 329.2 (neg. M -H); 1H NMR (aceton-dO, 500MHz): 7.71 (m, 1 H), 7.39 (d, 1H, JftlOHz), 7.36-7.29 (m. 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H)S 7.04 (m, 2HJés 2.23 (d, 3H, J=0.9Hz). 189 2-(4~ciano-tíefen-34l)-1-(4-hídroxi-feníi)~1H~indol-3-karbonitn! R1 » 4~ciano-tiofen-3~ii ËS/MS m/x: 342.2 (ροζ, Μ + H), 340.3 (neg. IM - H); 1H N MR (aeeton~d6: SOQMHz): 8.49 (d, 1H, 3=3.1 Hz), 7.98 (d, 1H: >3,1 Hz), 7.81 (m, 1H). 7.44-7.39 (m, 2H), 7,31 {m. 1H), 7.26 (m, 2.H) ès 6.97 (m, 2H). E 98 1 -(4-Wdroxí-fenli}-2-(2-roedl-2H-piRazoi~34i)-1H4ndoí~3~karb0nílri! R’ * S-metli-SN-pirrazol-S'-il ES/MS m/z: 315.2 (ροζ. M + H), 313.3 (neg. Μ ~ H); Ή NMR (acelon-dö, 5ÖÖMBzj; 7.80 (m, 1H), 7.45 (d, 1H> J^-OMzX 7,43-7.39 {rn. 2H), 7.32 (m, 1H). 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, 3=2.0Hz) és 3.77 |s, 3H), 191 1 -|44îÎdmxi~fersli|“2-|1,3f§4ddïetli-1 H-pirrazo 1-441)-1 H~indol-3- karbondni R1 » 1,3,541=01651-1 H-p;rrazol-4-i! ES/MS m/z: 343.1 (ροζ. M + N), 341.2 (peg. M - H); ’H NMR (acetorv-dß, 500MHz); 7.73 (m, 1H| 7.38-7.30 (m, 3H}, 7.17 5.94 (m. 2H), 3,69 (s, 3H), 2.f 1 (s, 3H) és 1.96(s. 3H). E 92 2·(2-·8α8ίΗ··ρΐΓΓθΙ··1~Η)··1 •(4-hidroxí-fen!f)“1H-lndo43~karbo:r!Í:|rsl R5 = Z-acetii-pirroM-i! ES/MS m/2: 342.2 (ροζ. M + H), 340.3 (neg. M - R); 1H NMR (aceîon~d6, 500MHz); 7.76 (m, IH), 7.44 (dd, 1H, 3=1.8, 2,8Hz}. 7.42-7.37 (m. 2H), 7.23 (rft, 1H),7.13(dd, 1H, >1.6, 3,9Hz), 7.89 Cm, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,41 (dd, 1H. 3==2.8, 3.9Rz) és 2.23 (s, 3H). E 93 2r{2-8til-pirrpl-1 -i!)-1 ~(4~h:idroxi~feni:i}-1 H-índol-3-karbonitnl
R1 = 2-elll~pirrol~MI ÍS/MS mk: 328,4 (ροζ. M + H}, 328.2 (neg. M ·· H); 5H NMR {aceton-dS,500MHz); 7.78 (m, 1 H), 7,44-7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H)t ?.22{m,2H}, 6.93 (m, 2H). 6.88 {dd, 1H, 3-2.9,1.8Hz), 6.11 (t, 1H, >3 2Hz), 6.96 {m, 1H). 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H)és 1.09 (f, 3H, J-7.5Hz). iS4 2-{2-dano~plfTö^i4l)“1^4-hídroxi-féníl}-1H4dáö?-3-feafbonlril R1- 2~clano-pirrol-1-il ES/MS m/z; 325.4 (ροζ. Μ + H), 323.5 (neg, M ~ H); 1H NMR {aceton-d6, SOOMHz); 7.85 (m, 1H), 7.48-7.45 (n\ 3H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, 3-4.1, 1.6Hz), 6.99 (m, 2H) ês 6.45 (dd, 1H, 3=4.1, 2.9Hz). E 95 1 -(4-hidroxi~fenil )-2-(2-rneH-pi rrol-1 -H }~1 H-indoi-3~karbonitnî R1 = 2-metîl-pirroJ~1 -il ES/MS m/z: 314,3 (ροζ. Μ + Η), 312.4 (nsg. Μ- Η}; 1Η NMR (aeeton-dS, 500MHz); ?.?8 (m. 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.31 (m: 1H). 7.22 (m, 2H), 6,94 (¾. 2H), 6,85 Ä 1H, >3,0, 1.6Hz), 8.07 (t, ÍH, 4=3,3¾ 5.92 (m, 1H)és 2:.12 (5, 3H, 4=Q JHz). 98-159. példák [0142] Az alábbi vegyöleteket m élizeekben ismertetett 1. általános módszerre! állítjuk elő. Ezen általános módszer külön lépéseit a fenti 1-5., 16. és 38-40. példában részletesen ismertetjük.
E §6 1-(3-kiór-5-fiuor-4-hidro3<i-fenií)-2-feniHH-indoi-3-karbonitril R’ = fenil R = 3-klór-5-fluor-4-hidroxi-fenll ES/MS m/z: 383.1 (ροζ. M * H), 351,1 (neg. M - H); ’H NMR (aeeto:n-d8, 500MHz); 7.77 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7:50-7,45 (m, 3B>, 7.41-7.34 (m. 4H) és 7.32 (dd, 1H, 4=10.8, 2.5 Hz), E 97 1 -(3-k!ór~5^upf-4-hídm>fi~^níí)-2-(3-í»ano-Íofen-2-ilH1H-indöl-3- karboniffij R* ~ 3-elano-tiof8n-2-il R = 3Hkiö?^5-fiü:ör-4~hidroKí-fenli ES/MS m/z. 392.0, 394.0 (neg. Μ -Η): Ή NMR (aceton-dS, 500MHz): 8,00 (dv 1H, 4=5.4Hz), 7.84 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J=5.4Hz) és 7.49-7.41 (m, 5H). E 98 1 -(3-klór-5-flüor-4“hidroxi-fenii)-2“(3-danO“fuRAn~2~:ií)-1H~sndol-3~ karbonitrii R1 “ 3-ciano-furan-2~il R = 3-kiór~5-fluor-4~hidroxi-feni! ES/MS m/z: 376.0, 373.0 (neg. M ~H); 1H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.97 (d, 1H, J=2.ÖHz), 7,88 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 5H) és 7,07 (d, 1H, J=2.0Hz). E 99 2-bróm-1-(3'ktör~5-f!uor-4-hídroxi-fenii)-1H-indol~3~karbo:nitril R1 &amp; 5róm R = 3-klór-5-fiuor-4-hidroxi-feni! ES/MS m/z: 362.0,384.0, 386.0 (ne§. M - H); *H NMR (aeeton-dS, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.54 (t, 1B, >2.SHz), 7.50 (dd. 1H, 4=2.5, 1Ö,f Hz), 7,39-7.34 (m, 2H)és7.2? (m, 1H). E 100 2-bróm-1 -{24! u ο r-4-h id rox I -fe ππ)-1 H-i?idok3-karbonitnl W ~ brôm R = 2-fiuor-4-hsdroxi-fenil ES/MSm/z: 331.1 333.2 (ροζ. M * H), 328.9, 331.1 (neg. M -H); !H NMR (aceton-d6. 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38-7.33 (m. 2H), 7.14 (m, 1H) és 6.98-6.93 (m, 2H). E101 1-{2-iuor-4~hidroxs-feni;i)~2~fen1b1H~indöb3-karbonMn1 R1 “ fend R ~ 2-f I uo r-4-b id roxi-fe ns ! ES/MS mfe 329.3 (ροζ. M + H), 327.1 (neg. M - H); 1H NMR (aeeton-do, 500MHz): 7.78 (m, 1H)? 7,52-7.40 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.42-7.36 ini, 3H), 7.19 (m, IN). 8.84 (m. 1H) és 8.77 (dd, IN, 3=2.7, 11.7Hz). E 102 2-brôrn-1 -(3-fkior-4-hidroxi-fenil)-1 H-îndoi-3-karbonitril R1 - brórn R « 3-f!uor-4~hidroxi-fenii ES/MS m/z; 3311 333.2 (ροζ. M + H), 329.2, 331.3 (neg. M-H); ’Ή NMR (aceton-dil 500MHz). 7.70 (m, 1H), 7.48 (dd, IN, J-2.5, 11.4Hz), 7.38-7.32 (m, 2H). 7.31-7.25 (m, 2H) és 7.21 (m, IN). E 103 2~bróm~1 -(2,3-dl8oor~4~hidroxi-fenil)-1 H-indoRS-ksrbonstrk R! ~ bróm R = 213~dlfluor-4-hidroxi-fenil ES/MS m/z: 349.1 351.2 (ροζ. M t H), 346.9, 349.0 (neg. M ~ H); 1H NMR (aceion-dô, 500MHz): 7.72 (ra, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.22(m, 1H) és 7.14 (m, 1H). E 104 2-bróni-1-(2,5-dí8uGr“4-bidroxi~fenií)-1 H-Mol-S-karboaitnf
R1 ~ bróm R ~ 2,5 -difi uor-4-h id rox i-feni I ES/MS m/z: 349,1, 351.2 (ροζ. M + H), 346,9, 349.0 (neg. M - H); !H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.73 (m. IN), 7.81 (dd, IN. 3^7.2, 10.6Hz), 7.41-7:35 (m, 2H), 7.23 (m. 1H}és 7.16 (dd, 1H, 3=7.6: 10.7Hz). È 105 2-bróm-1:~(3~kl6r-4-bídroxi~fenil)-1 H-íddoí-3-karbonÍri) R = hrdm R ~ 3-klör-4-hidröxä-fenil ES/MS m/z: 347.0, 349.1, (ροζ. M + H), 344.8, 347.2 (neg. M - H); '’H NMR (sceton-dô, 500MHz): 7.70 (m. 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.5Mz), 7.39 (dd, 1H, J=2.5. 8.5Hz), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.30 (d, 1H. J=-8.5Hz) és 7.20 (m, 1H). E106 2-bróm-1-(3,5~difíüor-4-hídroxi-feni!)-1H-indok3-karbonitril R1 = bróm R - 3,5 · d if I uor-4-b id rox i-fe n i i ES/MS m/z: 349.1, 351.2 (ροζ. U + H), 347.2, 349.3 (ncg. M-H):fef NMR (aceton-d8, 500MH2): 7.70 (m; 1H), 7.40-7.34 (m, 4H) és ?.27{m, IN). ^ ^07 1-(3-fluor“4-hidroxi“fenil}-24enil-1 H-indoi~3~karhonlini R— fern! R * 3-f!uor-4-hídroxi~í©íiil mim m/z: 329.3 (ροζ. Μ + H): 327.1 (neg. M - H); 'H NMR (aeeton-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1Ή), 7.51 (m, 2H), 7.46-7.43 (m 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.26 (m. 2H)és 7.14-7.07 (m, 2H). E 198 1-f 3,5-difluQ;r-4-hidmxi-lerii!)-2-fenll-i H-mdoi-S-karbonitni R1 - festi R « 3,5-d if luor-4~h id roxi-fe ni i ES/MS m/'z: 347,2 (ροζ, M * H), 344.8 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.77 (m, IN), 7,53 (m, 2H),. 7,49-7.46 (m, 3H), 7,42-7.35 (m, 3H) és 7.19 (m. 2H). E 1Ö9 1 -( 3-klor-4~hi droxs-fen ii )-2-fen t>- 1 H-indol-3-karbonitnl R1 - feni! R = 3-k!ór-4-hidroxi-fen;l ES/MS m7z: 344.9, 347.3 #oz. M + H), 343.0 (neg. M - H);M NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.77 (m, IN), 7.52 (m, M% 7.46 (d, IK >2.5Hz). 7.47-7,44 (m. 3H), 7.41-7,35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.22 (öd, 1H, >2.5, 8.8Hz) és 7.13 (d, 1H, >8.8Hx), E 110 1 H-mdol-3-karbonünl rí sí fenti R = 2,3-d ifiucr-4~hidroxt-feniÍ ES/MS m/z: 347.2 (ροζ. M + H), 344.8 (neg, M - H); Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 7,SO (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m. 2H) és 7.00 (m, 1H). E 111 1 -(2,5-d id uor-4-hidrox!-fent! )-2-fenil-1 H-índoí-3-karbonltri! R1 r fenii R “ 2:,5-d!fiuor-4~llt;drbxi-fenll: ES/MS m/z: 347.3 (ροζ. M * H), 344.8 (neg. M - H); 1H NMR (aceion-dô, 500MHz): 7.79 Cm, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) és 6.96 (dd, IN, >7.6,10.7 Hz). E 11:2 l-(3J-d|iuor-4-hidroxi-feníi)-2Rtöfen-3-ti~lH-!ndo1-3“fearbonilnl:
W ~ tíofen-3-Π R = 3,5-d If! uor~4~h id roxi-fen II ES/MS m/z: 353.0 (ροζ. M * H), 351.4 (neg. M - 11); 'Ή NMR (accione-d6t 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H, >1.3, 2.9Hz), 7,59 (dd, 1H, >2.9, 5.1 Hz), 7.40-7,34 (m, 2H), 7.30 (m, 1H) és 7.24-7.20 (m, 3H|, S: 113 1 ^(3sS-díf1uor~4-h3droxí~f®nsl>“2"tíCffen--2-H“1 H-indot-S-karbooildi: R'- tiöten-2~i! R- 3,5-dif!uor-4-hidroxi-f ensi mtm m/z: 353.0 (ροζ, Μ + Η), 351.4 (peg. Μ - Η}; ^ NMR (aceton-dö, 500MHz): 7.74 (m, Η), 7.71 (di 1Η, 3=1.2, 5.0Hz}, 7.54 (dd, 1H, 7.40-7.34 2H), 7.3Ö (m, 2H), 7.25 (ro, 1H)és 7.10 (dd, IN, 3=3.8, 5.0H). È114 1-(3!5-dífluor~4~h:idroxi~fenil)-2-(3,5-dlmet;l~izoxazoM~il)-1H-índo!'-3~ karbonitrii R; = SvS-dimetii-izoxazol^-äi R = 3:5-dsfluor~4-hidroxi-fenii ES/MS rn/z; 366.2 (ροζ. M -f H| 364.3 (neg. Μ- Η}; Ή NMR (acetoo-dö, 500MHz}: 7.78 (m, 1H), 7.45 (m. 1H), 7.44-7.40 (m, 2H}2?.22 (ms 2H}*: 2.41 ($, 3H) és 2.09 (s, 3H). i 11S 1 -(3,5-dífíuoΓ-4-hidröxi-feπif}~2~(1~meiil·1 H-pirrci-2-i!}~1 H4ndol-3- karbonitrii R1 ~ 1-roeiif-l H-pirrol-2-il R ~ 3J-d iiluor-4-hidroxi-fenii mêm m/z: 350.3 (ροζ. Μ + H), 348.1 (neg, Μ -Η}; Ή NMR (aoeîon-dS, 500MHz): 7.76 (m, IN), 7.41-7 36 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.90 (dd, 1H, 3=1.8, 2.6Hz), 6.27 (dd, 1H, 3=1.8, 3JRZ|, 6.12 (dd, 1H, 3-2.6, 3.8Hz) és 3.81 (s, 3H). E 116 1-(3,5-dif!uor-4-hidroxi-feni!)-2-(3-metH“tiofen-2-il}-1H-indoi-3- karbonitrii R1 = 3-meííl4kxen~24i R = 3,5-dsfiuür-4-hídroxi~fení! ESMê miz: 367.1 (ροζ. Μ 4- Η), 365.2 (neg. Μ - H); NMR (ace!on~d6, 500MHz); 7.77 (m, 1H), 7.81 (ö, 1H, 3=5.1 Hz), 7J2-7.36 (m, 3H). 7.16 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 3=5.1Hz) és 2.26 (s, 3H}> E117 1-(3,5-difluor-4-hidroxi-f©nii)-2~{1~metH-1H-piRazol-4~H)-1H-indol-3- karbodstrif Rí » 1-metíl-l H-pirrazoi-4~íi R - 3,5-difíuor-4-hsdroxi-feny Ü/MS m/z: 351.5 (ροζ. Μ * H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR íaceí on-d8, 500MHz): 7.79 (s, 1H), 7 68 (m, 1H), 7.50 (s:, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25 (m, 2H). 7.18 (m, 1H) és 3.91 (s, 3H). E 118 1-(3,5-0ίΠϋθΓ~4-Ν0Γθχί~ίόηί!)-2-ρίπ3ίη-4~ίΙ-1 H-indoi-S-karboniid! R735 piddin~4-íí R as 3,5-dilÍupr-4-bídroxl-fen3i ES/MS m/z; 348.2 (ροζ. M + H); *H NMR (aceton-d6, 500MHz): 8.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H)( 7.40 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H) is 7.24 (m, 2H). i 119 1~(3“k!ór“4“hídroxi--fenilV-2'tiofen-3-ir-1 H- indok 3-karbon írni R1 « tiofen-3-ίί R ~ 3 - kl ôr- 4-h id rox! fβ n i ? ES/MS m/z: 351.2 (ροζ. M * M)s 349.3 {neg < M - H); 'H NMR (aeeton-d6t 500MHz): 7,74 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H. J=1.3, 2.8Hz), 7.57 (dd, 1H, J^2.8,5.lRz};7.52 (d, 1H. >2.5Hz), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27 (dd. 1 H, J=2Jt 8.8Hz|, 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, j=8.6Hz) és 7.18 (dd, 1H, J-1.3, 5.1Hz). É120 1-(3-kkór-4-hidroxi-fenil)-2-tioíen~2-ik1H~inrío)-3-karbon:tn! R; ». tiofen~2~sl R ~ 3*klôr~4-hîdroxKeni) ES/MS m/z: 351,2 (ροζ. M + H), 349.3 (peg. M - H); 1H N MR (aceton-d6, 500MHz): 7.74 (m. 1H), 7.68 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz), 7.58 (d, 1H, J~2.5Hz), 7.56 (dd, 1H, d®1.3, 3.8Hz), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, >8.5Hz) és 7.18-7.15 (m, 2H). E 121 1 -(3-klöM-hídmxl4ep|i:)-2-(3,6-d!meíít4zöxa2ol-4-l!:)-1 H-indol-3- karbonitrii R1 = 3,5-ds m6tíMzoxazöl~4~il R ~ 3-kfóf-4-h!dröxkfenil m/z: 364.4 (ροζ, M * H), 382.5 (neg. M - H); Ή NMR (aceion-dS, 500MHz): 7.78 (m, 1H). 7.53 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H). 7.27 (brd, 1H, J~7.?Hz), 7.19 (d, 1H, 3=8.9Hz), 2.39 (s, 3H) és 2.08 (s, 3H). E122 1-(3~kiôr-4-hidroxs-fenil)-2-(1-meüi-1H'pirroî-'2''il)-1H-indol-3- karbonitrii
R1 ~ 1-metiMH-pirtol~2~H R ~ 3-k)ôr-4-hidroxi-fenH ES/MS m/z: 348.2 (ροζ. M * H). 348.0 (neg. M - H); ·Η NMR {aceícn-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H)i. 7.43 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.40-7.35 (m, 2H). 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, 0^2.5, 8.7Hz), 7.14 (d. 1H; J~8 7Hz), 6.87 (dd, 1H. MÔ, 2,8Hz), 6.25 (dd, 1H, J=1.9. 3.SHz):,; 6.10 |dd, 1H, 3*2,8. 3«) és 3.88 (δ, 3H). E 123 1 -{3^klór-4^hídroxblboi:!)-2-(3^?Ti:eíH-|ioíen-2~sl)-1 H-indokS-karhonitri! R- ~ 3-meiiktioierv2-ii R ~ 3-kl6r-4-hidroxi-feni! ES/MS m/z: 365.0 (ροζ. M + H), 363.4(neg. M -H); !H NMR(aceton-d8, 500MHz): 7,77(m, IN), 7.59 (d, 1H, 3=5.1 Hz), 7.46 (d. 1H, J~2.6Hz| 7.41-7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1H, 3-2.6, 8.5Hz), 7.14 (d, 1H, J^B.SHz), 7.00 (d, IM, J=5.1Hz)és 2.24 (s, 3H). E124 1 -(3-kiôr-4-hidroxi-feniO-2-psridin-4-il-1H-indo03~karbonîtril R1 ~ piridín~4-ií R - 3-kiôr-4~hidrox!-fenil ES/MS mim 346.1 (Poz m * 343.9 (neg. ^ .* H); -H NMR (aceion-d6, 500MHz): 8.68 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.55 (d, 1H 7.4? (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (¢0, 1H, 3-2.5, 8.6Hz) és 7.16 (d, IH, J=8.8Hz). ^ 1-í3-flüor-4-hidroxí-fenil)-2-fiofer>-3'í!~1 H-in doi-3-ka rbo n s tri s R1 = täofen-3-ii r ~ 34iap^4-hidröxi-fenil ES/MS m/z: 335.6{Po^ M * ^ 3334 (neg. M - H); Ή NMR (acaton-do. 500MHz): 7.74 (m. 1H, 7.67(64:1H. d=i.3:, 2.8Hz), 7.56 (dd. IN, J-2.8, 5.0Hz): 7,38-7.30 (m. 3H), 7.24 (m, 1Π), 7.21-7.17 (m, 2H) Ps 7.13 (m, 1H). ^ 1~(3~vnuor-4-hidroxi-fenii)-2-tiofen-2-ii-1H-indoi~3~karbonitril R1 ~ iiofen~2-ii ft = 3-f i υ o r~4~h id roxi~fe ni i ES/MS mfz: 335.6 (p0z M + 3334 (nSg. M -H); 1H NMR(aceton-d6, 500MHz): 7.73 (m, IH), 7.68 (dd, 1H. 5.0Hz), 7.54 (dd, I N, >1.3, 3.8Hz), 7,39-7,32 (m, 3H) és 7.25-7.16 (m, 4H). £ 1^7 2~(3,5-dimetii-ízoxazoi-4~il5-1-(3-fiüor~4-h(droxí~feni])-1H-indöi-3- karbonitni R1 ~ 3,5-d|metii-izoxazo1-4-}| R '=? S-iuor^-hldroxi-fenil ES/MS ra/z: 348.2 (ροζ. M + H}; 346.0 (neg. M - H); :H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.32 <m, IN), 7.20-7.13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H)és 2.05 (s, 3H). E128 1-(3-fl:uof-4-óidroxi-fenil}“2~(1~dieIElH-piFFÖf-2-íí)-1:H-pdoí-3%arfeonllril R* ~ R =: 3-fin0 r-4-hi droxi -len i! iS/MS mlz:332.3 (póz. M + H), 330.1 (neg. M - H); NMR (ace?on~d8, 500MHz): 7,75 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, >2.1, 1 UHz), 7.15-7.08 (ni.. 2H), 6.87 (dd, IN, J=1.8. 2.6Hz);, 0.25 (dd) 1B,; >1.8, 3.8Hz), 6.10 (dd, IH, : > 2.% 3.8Hz) és 3.56 (s, 3H). E128 1-(3-fiuor“4-hidroxi-f8nii)-2~(3-niet!Í~üofen-2-iO-1H-índoi~3~karbonÍtris R1 » 3-metii-tiQfen-2-il R ~ 3-fiuor-4-hidroxi~(enil ES/MS m/z: 349.4 (ροζ. Μ * H), 347.2 (neg. M - H); Ή NMR (aeeton-dB, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, IH, >5.1Hz), 7.41-7.36 (m. 2H), 7.32 (m, IH), 7.25 (dd, IH. >2.4, 11.4Hz), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, 4=5.1 Hz) és 2,24 (s, 3H). Ë 130 1 -(3-fkior-4-hidrox!-fenii)-2-(1-metii-1H-plrrazel~4-ii)-1 H-indoi-3- karboniîrii
R;= 1-mefií-1 H~Pirrasoi~44l R ~ 3-fiuor~4~hidroxi~fenH ES/MS m/z: 333.2 (ροζ, Μ * Η), 331.3 (nog, Μ - H); !Η NMR (aceton~d6, 500MHz): 7,78 (hr b, 1 H), 7.68 (tu, 1H). 7.41 (d, 1H, J-O.6H2), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.16 (in, 1H)S 7.12 (m, 1Ή) és 3.31 (s, 3H). g 131 1.(341ϋθΓ-4~ΗΜΓθχί-ίβπΐί}-2-ρίπ€ΐΐη-4-ΐ!-1Η-ίπ3οΙ-3~Ι<3Γ8οηίΜ1 R'1 s ppdin~4-i! R - 3-8uöf-4-hidroxi-fenii ES/MS m/z: 330.2 (ροζ, M * H), 328.3 (neg. M - H); ^ NMR (aceton-d6, 500MHz)'. 8.68 (m, 2H), 7.81 (m, 1N); 7.47 (rat 2H), 7.44-7.40 (m.. 2H), 7.37-7.33 (m, 2H) és 7.17-7.12 (m. 2H). E 132 2-dimetilarninö-1-(2~fluor~4~hidroxí-feni8--1H-índol“3-ka!t>onífri! R · * dimetiíamíno R ~ 2~8uoF-4~hMrcxi-fenii ES/MS m/z: 288,3 (poz. M * H), 294.1 (neg, M - H); 1H NMR {aceton-dG, 5ôQMHz): 7.45-7.41 (m. 2H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m. 1H), 8.69-6.85 :(m,3H)és 2.96 (s, 6H). E 133 2~(3,5-dlrneiil-iz.oxazoi~4~ilh1-(2-fluor-4~hsdrGxi~fenil)-1H-indoi-3- karbonftîil R! ~ 3, S~d i mets! -izoxazo i-4-iI R ~ 2-fiuor~4~hidroxi-fenil ES/MS m/z: 348.2 (ροζ. M + H), 348 3 (neg. M - H); Ή NMR (aeetoe-di, 500MHz): 7.80 (m, 1 H), 7,47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m. 1H), 6.88 (m, 1H), 8.83 (m, 1H). 2.34, 2.33 (2 s, 3H) éS 2.10, 2.Ö9 (2 s. 3H). E134 1 -(3-fiüor-4-hidroxi'fenil)-2-((E)-propenii)-1 H-indol-S-karbonitril R1 ~ (E)-propenii R « 3~flucr~4-hjdroxi~ienil ES/MS m/z: 293.1 (ροζ. M + H), 291.1 (neg, M -H): 'H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.66 (m, 1H| 7.35-7,25 (m, 4H). 7.16 (m, 1H), 7.11 (m. 1 H), 8.88 (m, 1H), 6.29 (m, 1H) és 1.92 (dd, 3H. >1.9. 6.9 Hz). E133 1-(34luor-4-hidroxj-fenil)-£-((Z)'propenfi)-1 H-índöi-3-karboniril R1 - (Z)-propeni! R « 3-6üor-4-b:idroxî-feni| ES/MS m/z: 293.1 (ροζ. M + H), 291.1 (neg. M - H); 1H NMR {aceton-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H). 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.23-8.18 (m, 2H) és 194 (m, 3H). E136 1 -(2,3-dí9uor-4-hidroxi-feníl)~2-((Z)-propeníl)-1 H-sndol-3-karbonitnl R* ~ (Z)-propenO R ~ 2 J-diiuoNEhidroxi4enll ES/MS m/z: 311.0 {ροζ. M +· H), 309.1 (neg, M - H); 1H NMR {CDCfe, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.05-6,96 (m, 2H), 6.17(m, 1H), 6.10 (m, 1H) és 1.98 (dd, 3H, J^l.5, 6.9Hz). E137 1*(23'^ifluor“4“h!ciroxi--feny}-2'-vlni^1H~indo]'-3-'karbonitril R? = vinii R » 2,3-difiuor-4-didroxi-fenii ES/MS m/z: 297.0 (ροζ. M + H| 295.1 (neg. M - H); 'H NMR (CDCis, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.46 (dd, 1H: 3=11.7, 17,8Hz), 6.31 (d, 1H, 3=17.8Hz) és 5.67 (d, 1H. >11.7Hz). E 138 1 -{2:, 3-d1ffuo r-4-h ;droxi~fen j ) )-2-tsofe n- 3- i l·-1 H4ndoi-3-karboniirii R1 » doíen-3-ií R = 233-dsfluor''4'-hsdroxi'-fen!i ES/MS m/z: 353.3 (ροζ. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-dô, 500MHz): 7,77 (rn, 1H). 7.70 (dd, 1H, 3=1.3, 2.8Hz), 7.61 (dd, IN, 3=2.8, 5.0 Hz), 7.41-7.35 (m. 2H), 7.31 (m, 1H). 7.25 (dd, 1H, 3=1.3, 5.0Hz), 7.23 (m, 1H)és 7.06 (rn, 1H). E139 1-(2,3~6ίί;υθΓ-4-6ί0Γθχί4©η!ΐ)~2~0οίβη-2-|ί~1Η-ίη6ο!-3-23Γ5οη!ΐπ! R1 = liofen-2-i! R = 2\3-difluor-4-hk1roxl-fenii ES/MS m/z: 353,3 (pim M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-de, 500MHz): 7.76 (m. 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m 1H), 7.42-7.32 (m, 3H). 7.21-7.19 (m, 2H) és 7.10 (m. 1H). E140 l4(2,3^1Íupr^4~h:id!röxí-feí!)-2”(3“meí!H!iofen-24l|~1 H-indoi-3- karbonilrii R* = 3-rae&amp;i-ííö?en-2-sÍ R = 2,.3-di IUör-4-didfoxj-feni ES/MS m/z: 367.1 (ροζ. M * H), 365.2 (neg. M - H); M NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.80 (r^ 1H), 7.60 |d( 4H.: 3-5.1 Hz), 7.44-7.39 (m. 2H9, 7.27 (m, 1H). 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, 1H. 3=5.1 Hz), 6.99 (m, 1H) és 2.28 (s. 3H). E 141 1-(2,3~04ΙϋθΓ-4~Μ0Γθχ;-ίβηί!)'2-(1-πιβί0-1 H~pirroi-2-il)-1 H-indol-S- karbonirii R1 = l-metii-IH-pirroi-Sdi R = 2,3~difluor-4-hidroxí-feníl ES/MS m/z: 350.3 (ροζ. M * H). 348.1 (neg. M - H); 1H NMR (aceion-dS, SÖÖMHz): 7.78 ίφ< 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.22 lm, 2N), 6.99 (m, IM), 6.93 (dd, 1H, >1.5, 2.9Hz), 6-14 (dd. 1H, 3=1.5, 3,3Hz), 6.08 (dd, 1H, J=2.9, 3.8Hz) és 3.70 (s, 3H). 1142 2-(2-aeetií-pírról-1 ~ií)-1-(3-fluor-4-hsdroxi-feníl)~1H-mdoí-3-karbon^r^ R1 = 2-acetii-pirroí-1-íl R = 34äuor-4-hidroxi-fenil ËS/MS m/z: 360.2 (ροζ. M H), 353.2 (neg, M - H); M NMR (aceton~d6, 500MHz): 8-31 ^ 1H), 7.41 (d, 1Ή, J=5.2Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.18-6.96 (m, 3H),6.85 (0, lHt 3=5.2Hz) és 2,09 (s, 3H). E 143 1 ~( 3-fiuor-4-hid rox!-fenil)~2~pirro!~ 1 -il- 1 H-indol-S-karbonstrii W'Ä pirrol-1-H R ~ 3-ííuor~4-hidfoxi-feníí ES/MSm/z: 317.9 (ροζ. M +H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acelon-dO, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7,43-7.37(01, 2H|, 7.31-7.29 (m, 2H>, 7.16-7..14 (m, 2H)f 6.97 (i, 2H, J*2.2Hz) és 6..26 (t, 2H, 3~2.2Rz). E144 1'(2)3-άίΑυθΓ-·4-ΗΙ6Γθχί··ΐ6ίηΗν2-ρ!ΓΓθΙ~14Ι·'1Η~ίπ6οΙ'·3·Κ3Γ6οπί161 R1 - pirroi-1-ií R = 2:,3-difluor~4~hidroxi~fenii mtm Ä 330.5 (ροζ, Μ * H), 334.3 (neg. U - H); -H NMR (aceton~d6, 500MHz): 7.77 (m: 1H). 7.40-7.# |m, 2H). 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (t 2H. >2.2Hz) és 6.23 (| IN, 4=2>2Hz), E 14S 1 -{2,3-difl uor~4~h idroxs-fenl )-2-prop-1 -inii-1 H-indoi-3-karbonîîril R1 * prop-1 -ini R ~ 2:3~difltiQr~4~hidroxi~fenil mim miz: 309.1 (ροζ. M + Η). 307.2 (neg. U - H); TH NMR (CDCb, 500MHz): 7.74 (m, 1H). 7.34-7.30 (m, 2H). 7.12{«vtH&amp; 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)és 2.08 (s, 3H). E 14δ 1 -( 3-fi uor-4-hid roxi-fsnii)-2-(2-mefiI-prop~1 ~enil)~1 H-indol-3- karbonitrii R1 = 2-meii-prop-l *©n| R = S-flooM-Ndroxi-foriii ES/MS m/z: 307.1 (ροζ. M + H),305.2 (neg. M - H); 5H NMR (CDCb, 500MHz): 7.76 (m. 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.18~?.13(m.2H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3Hz) és 1.91 {4, 3H, J=1.4Hz). E147 1-(2í3-dí0uor-4-hidmxl4®oi)-2-(2^ol:Síi!-pföp-1-enílHH4n0oi-3- karboniîri
R1 ~ 2-moti-pfop-1-enfi R - S.S-difluoM-hsdroxbfenH ES/MS m/z: 326.1 (ροζ. M + H), 323.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCb, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.96 (m, 1H). 5.85 (m, 1H), 1.96 (d, 3H. J~1.2Hz) és 1.91 (d. 3H, J~1 3Hz). 1148 2-(2~âcetii~pirro1-l -iO-l-fS^-dfcoM-hidroxi-feniO-l H-indoi~3- karbonstn! R1 ~ 2~aceiii-pirroi-1-ii R ~ 2, 3-d ifiuor-4-hid toxbfe n i ! iS/MS m/z: 378.2 (poz. M + H), 376.3 (neg. M - H); 3-1 NMR (aceton-do, 500MHz): 2:1 arányú két kopfermáaé, 7.82-7.77 Cm, 3H), 7.52 (dd, 1H, 4=2.9, 1.6Hz), 7.47-7.42 (m, 6H), 7.35- 7.34 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, 2H, 3*4.1,1.6Hz),7.16 (dd, 1H, 3-49:, 1.6Hz), 7..034199 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.81 (m. 1H),6.47(dd. 1H, J-4.Ö, 2.8Hz), 6.44 (dd, 2H, J~3JS 2JHz), 2.29 (s, 6H) és 2.21 (s, 3H).
iii 149 1-(3-fluor~4~hidrox!-fenii)-2-pirrazoi-1-il~1 H -indol-S-kardonitri I
Rs = pirrazoi- 1-il R ~ 3-f!uor-4-hidroxi-fenii |S/MS mfe 319.1 (ροζ. Μ * H), 317.2 (neg. M - H); "H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.98 (dd, 1H. J-2J, OJHz), 7.79 {mf INI 7.73 {d, IN, J*1.8Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7,164709 (m* 2B) és 5.51 (dd, 1H, 3*2.5, 1.7Hz). £ ISO 1 -(2,3~difluor-4-hidroxi-fenil)-2-pjrazol-14M H-indöí~3-karboníin! R1 ~ pirrazoi-1-il R » 2,.3-difluor-4-hsdroxj-fenii ES/MS m/z: 337.4 (ροζ. Μ * H), 335.5 (neg. M - H); Ή NMR (aceion-d6, 500MHz). 8.14 (d, 1H, J~2.5Hz), 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J*1.SHz). 7,48-7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, IN), 6.96 (m. IN) és 6,56 (dd, 1H, 3=2.6, 1.6Hz). E if 1 2-(2. S-dimetii-pirrol-l -11)-1 -f 34taor-4~h idroxi-feni!)-1 R-indol-3- karbonilrii R· « 2,5-dimetil-plrrol-l-H R - 3~fIuor ~4~hidroxi-fenil ES/MS m/z: 346.1 (ροζ. M * H), 344 2 (neg. M - H); rH NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.82 (m, IN), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.83 (s, 2H) és 2.06 (s, 6H).
E 152 2~(2~etsi~pirrol~1 -II )-1-(3-fluQr-4~hidroxs-feni!)-1 H-indol-3~karbonitrH R^ ~ 2-el~pirrol~1~il R ~ 34iuor~4~hldroxi-fenii ES/MS m/z; 346.1 (ροζ. M + H), 344.2 (neg. M- H); 1H NMR (aeeton~d6, 500MHz): 7.79 (m, IN), 7,45-7.41 (rn, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (m, IN), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, Ml, 1.6Hz), 6.14 (t, 1H. J~3.3Hz), 5.98 (m, 1H), 2.50 (m, 1H). 2.40 (m. 1H) ès 1.10 (t, 3H, d-7.6Hz}. £ 153 2-(2-dano-pirrol-1-il)-1-(3-fiuor-4-hidroxf-fenil)-1H-fndoi-3-karbonilril R1 ~ 2-ciano~plrrol-1-il R = 3-fluor-4-hidroxi-fenii ES/MS m/z: 343.1 (ροζ. M + H), 341.2 (neg. M - H); NMR (acatep-dl, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7,52-7.48 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H) és 6.48 (dd. 1H, 3=3.9, 2.8Hz). E 154 1 -(3-fiuor-4~hidrc>xi~fenil)-2-(2-metil-psrroi-1 -H)-1 H-indol~3~karbonrtril
R1 - 2-m etsi- pir rol-1-si R - 3-f Mo r-4- hid roxi-fen i I ES/MS m/z: 332.3 (ροζ. Μ * Η), 330.1 (neg. M - H); Ή NMR {aceíon-d8, 500MHz): 7.79 {m, 1H), 7.45*7.41 (m. 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H).. 7.14*7.09 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H: 3-3,1, 1,7Hz), 8,09 (t 1H, J~3,1Hz), 5,99 (m, 1H)és 2.14 (d 1H. J=Ö.9Hz). E155 1 *{2!3-0ΐίΙυοΓ·'4-·Ηί0Γθχί4βηίΙ)'2*{2~β1ϊΙ~ρίΓτο:~1 -11)-1 Hsndoi-3-karbonitrii Rí ~ 2-β·ϋΙ~ρίΓϊθί-ΐ-il R" 2,3-díf !uor~4~hidroxi-feni 1 ES/MS m/z: 364.4 (ροζ. M * H), 382.5 (neg. Μ - Η): Ή NMR {acetön-d6, 500MHz): két konformáció 1.5:1 arányban 7.83-7.80 (m. 2.5H), 7.48-7.43 (m. 5H), 7.33-7.28 (m: 4H). 7.10 (m, 1H), 8.99-8.90 |m, 4H), 6.73 Çpt 1H), 6.14-8.11 (m, 2.5H), 6.00-5.99 (m, 2.5H), 2.59-2,48 (m, 3.5HK 2.36 (m, 1.5H)és 1.17-1.13 (m, 7.5H). E1§i 2-(2-GÍano-pirrol-1-ií)--1-(2!3“díí1uor-4-hidroxi4eniS)~1H-índo93-karbon:tnl Rí » 2-ciano-pirro!-1-i! R ~ 2«3-difiüGr-4-hidfoxi-fenÍ! ES/MS m/z: 361.4 (ροζ, M * H), 359.2 {neg. M - H); Ή NMR (aeeton-d8, 500MHz): 7.88 (m, 1H): 7,55-7.50 (ni.. 2H), 7.46-7.33(m. 3H), 7,17 (dd, 1H, >4.0,1.5Hz), 7.01 (m. 1H), és 8.49 (do, 1H, J-3.8, 2.9Hz), E 157 i!->C^f3^dsfliioi^4-hídrQXÍ-íeníl)^2-<2-mfötil-pí:frol-1~ií^ H-indoi-3~kar-b<>rïïtrî:l R1 2-rnety-prrroM-íl R ~ 2:3-dsfíuor-4-hídroxi-fenil ES/MS m/z: 350.3 (ροζ. M + H), 348.1 (neg. M - H); 1H NMR (aceton~d6,500MHz); 7.82 (m, 1H), 7,48-7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.09-6.85 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 5.97 (m, 1H) és 1.20 (8¾ 3H), E 158 1 - (2-fi uöf-4-hid roxí-fe ni! )-2-p irroM -ü-1 H-índöl-S-karböniíni R1 - pirrol-1-i! R ~ 2-f ! uo r-4-h idroxi-feni! ES/MS m/z: 317,9 (ροζ. M + H), 316.3 (neg. M - R); 1H NMR {aceíon-d6, 500MHz): 7.76 (m, ÍR), 7.47 (t, 1H, j“8.8Hz), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 1H). 6.96 (m, 2H), 8.86 (m„ 1H),6.81 (dd, 1H, J«11.5, 2.5Hz) és 6.27 (m, 2H), i 159 1 -(2,3-dífMor-4-hidröXífenli)-2-(3-metslbul-2-eni:!)-1 H-indoí-3-karbonltriÍ R1 « 3-metilbut-2-enii R « 2,3-difiuor-4-hidroxiíenlí ES/MS m/z: 317.9 (ροζ. M + H). 316.3 (neg. M - H); 'Ή NMR (aceíon-d8( 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.47 (!, IH,J»Í,ÍHz), 7.44-7.38 (m. 2H}: 7.19 (m, 1H>, 6.96 (rn, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J~11.5. 2.5Hz) és 6.27 (m, 2H). 160-196, példa [0143] A 160-182. példa szerinti vegyieteket:az előzőekben Ismertetett 1. általános mód-szerre! álllíjiÉ eíő. Ezen általános módszer külön lépéseit a fenti 1-4., 8. 16. és 38-40. példában részletesen !smertel|uk, [0144] ,A 163-168 és 170-172. példa elérni vegyietekét az előzőekben ismertetett 4. általános módszerrel állítjuk elő. Ezen általános módszer külön lépéseit a fenti 2-4, 9, és 20-21, példákban részletesen ismertetjük.
[0145] A 173-195. példa szerinti: vegyieteket az előzőekben ismertetett 1. általános módszerrel állítjuk elő. Ezen általános módszer külön lépéseit a feni 1-4, 10-11, 14-16, 38-40 és 45. példákban részletesen Ismertepk.
E 160 [1-(4-hidroxi-fen 11 )-2-f enli-1 H-l ndoí- 3-i l]~a ceto π itril W ~ feníl R2 - danomeii ES/MS m/z; 325.1 (ροζ. M + H), 323.2 (neg. 1.4 - H); 'Ή NMR (aceton~d6, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7,41-7.32 (m, 5H| 7.2S-7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 8.88 (m, 2H) és 3.97 (S, 2H), i 161 [1 -{4-hÍdroxi-feniÍ]~2~ten!l-1 H~indel~3-i!]-ecetsav R1 ~ feni! R2 = karboxímetil EMM m/z: 344.1 (ροζ. M + H). 342.2 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-d6, 600MHz): 7.71 (m, 1H), 7,39-7,2? (m, 5H), 7.17,7.12 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 8.86(m, 2H}és3.74(s, 2H). E 162 2-[1-{4-h)droxl-ten!l)~2~fenii-1 H~indol-3-ilj-acetamld R1 - feni! R2 » karbamoll ES/MS m/z: 313.1 (ροζ. M + H), 311.2 (neg. M -H); 1H NMR (CDCia, 500MHz): 7.68 (m. 1H), 7,32-7-23 (m, 8H), 7.20~7.18{m, 2H), 7.06 (m, 2N), 8.81 (méfiés 3.77 (s, 2H). E163 4~(3-izopropenli~2~fenll-índol-1-il)-fenoi R1 feníl R2 - ízopropenil ES/MS m/z:32|J (ροζ, Μ * H). 324.2 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-dO, 500MHz): 7,72 (m, 1H), 7.31-7.25 (ni. 5H), 7,16-7.11 (m, 3H), 7.07 (m, 2Η), 6:86 (m, 2H), 5.2? (m, 1H), 5.15 (m, 1H) és 1,83 (m/iH). E 164 4-[3“{2-metil'2H-pirszol-3-il }~2-?®πίΜη3οΙ~1-ί1ΗοηοΙ R' » fenti R4 ^ 2-Γηβ1ϋ'2Η-ρ5ΓΓ3ζο33~Η ES/MS m/z. 386.2 (ροζ. Μ * Η). 364.2 (neg. Μ ~ H); Ή NMR {aceton-dö, 500MHz): 7.47-7.45 irrt, 2H), 7.24-7.13 (tm ICH). 6.92 (ni, 2H), 6.32 (d, 1H, 3=1.9Hz)ês 3.33 (s, 3H). E 16§ 442θβπίΙ-34ΐ3ΖθΡ4':ί-ίπ3οΙ~14ΙΗ6πο! R' ~ fent! R2 ~ tiazol-4-ti ES/MS m/z: 369.1 (poz. M + H), 367.1 (neg. M ~ H); NMR (aceton-de, 500MHz): 9.06 (d, 1H. J-2.0Hz)( 8.30 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.87 (m, 2H) és 6.81 (d, 1H, J=2.2Hz). g: 166 4«i2-fenii-3-prop~1 -trui-indoi- 1-s!)-fenol R1 ~ fenil R2 =* prop-1 -inil ES/MS m/z: 324.2 (poz, ü * H), 322.2 (neg. M - H); ’H N MR (aeeton-dix 500MHz): 7.70 (m, IN), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.21-7.18 (m. 2H), 7.16 (m, 1H). 7.11 (m, 2H), 6 J1: (m, 2H) és 3,07 ($, SH). 1167 1-(4~hidroxí''fen:ií)-2-f(E)-propeni!)-1H-indoi-3-karbonsavamíd R1 »· (Ë>propénil R2 Ä karbarnot! ES/MS m/z: 293.1 (ροζ. M + H), 291.2 (neg. M -H); !H NMR (ace!on~d8; 500MHz): 7.99 (m, 1H), 7.19 (m, 2H). 7.10-7.10 (m. 2H), 7.05 (m. 2H), 6.94 (m, 1H),6.73(n% 1H), 5.91 (m, 1H) és 1.73 (dd. 3H, 3=1,3, 6.8Nz). £ 168 1-(4-hdroxi-fen:ii;)~2-(2-meft!-:prop-1~enil)~1 H-indo!-3-karbonsavamid R1 ” 2-metil-prop-l -enii R2 ~ karbamoii ES/MS m/z: 307.2 (ροζ. M + H), 305.2 (neg. M - H); ':H NMR (aceton-d6: 500MHz): 8.38 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H| 7.17-7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.01 (m. 2H), 6.17 (m, 1H), 1.83 (d, 3H, JS1.4HZ) iS 1.6S (d, 3H. 3=1,2 Hz). 1169 1 ~(4-hídroxí-feníi)-2-((2)-1~mett!~propend)-1H-índol-3- karbon sa vam td R’ * (Z)-l-mefiPpropenil R2 ~ karbamotl ES/MS m/z: 307.1 (ροζ. M + H), 305.2 (neg, M - H); Ή NMR (aeeton-dô, 500MHz): 8.41 (m. 1H). 7.23 (br s, JH), 7.19-7,13 (m,2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5,91 (m, 1H), 1,89 (m, 3H) és 1,59 (m, 3H). I178 4-(2“fenfí“3-ptrmZof-1-íi-indöl-1-iO-fénoi R1 =x fenil R2 “ pirrazol-1 -if ES/MS m/z: 352.1 (ροζ. Μ + Η), 350.2 (neg. Μ - H); ·Η NMR (aceton-d6, 500MHz): 7*68 id, 1H, J=1,3Hz|7.S7 (m, 1E), 7.51 £dd, 1H,: J=0.6, 2.5Hz), 7.27-7.17 (m, 10H), 6.92 (m, 2H) és 8.34 (t. 1H, J~2.1Hz), E171 4-(3-imidazol~1 ~ií~2-feniMndoí-1 -ií)~fenol R1 ~ fenil R2 « iroidazöi-i-i! ES/MS m/z: 352.2 (ροζ. M * H), 350.2 (neg. M - H); -H NMR(aeeton--d6, 500MHz): 7.75 (br s, 1H), 7.53 (ro, 1H), 7.38-7.29 (m, 7H), 7.25-7.19 (m, SE) és 6.91 (m. 2H). E172 4~[3-{5~metíi~pírazoí-1~i!)-2-fenil-indoí-1 -íí]-fenol R1 - feníi R2 ~5-meti4pífrazöí-1-í! ES/MS m/z: 368.1 (póz. M * H), 364.2 (neg. M - H); 1H NMR (acelon-dS, 500MHz): 7.61 (m, 1H). 7.34 (¾ 1H, J~2.1Hz}, 7.25-7.15 (m, 10H), 6.91 (m. 2H), 8.11 (d, 1Hf >2.1Hz) és 2.29 (s. 3H). E 173 2~bróm~ i~(4-hidröxi~iénü )-1 H-índol~3~karDonsavamid R1 ~ bróm R2 - karbamoli ES/MS m/z: 331.0, 333.0 (ροζ. M * H), 329.0, 331.0 (neg. M - H); 'H NMR (aeeton-dS,. SÖÖMEz): 8,22 (rn, 1H), 7,28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 2H) és 7.00 (m, 1H). E 174 1 -(4-hidroxi-fenHV2-((Z}-3(3,3-fnfluoro-propenll}-1H-indoí-3-karbonitrií
R1 ~ (Z)-3,3,3-írifiuoro· propeni! R2 - CN ES/MS m/z: 329.1 (ροζ. M + H), 327.13 (neg. M - H); Ή NMR{aceton-d8, 500MHz): 7.75 (m, 1H). 7.39-7.34 p, 2E), 7,31 (m, 2H), 7.23 (m, IN), 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J~ 12.2Hz) és 8.43 p, 1H), E176 (Z)-2-bróm-N'-hidroxi-1 -(4-hidroxííenil}~1 H-jndo^34carboximiiamíd R1 ~ brém R2 ~ N-hidroxíkarbamimidoii ES/MS m/z; 346,1, 347,9 (ροζ. M + H), 343.9, 348.0 (neg. M - H); NMR (aceton-d6. 500MHz): 8.91-8.84 (s, OH), 7 98-7.9-5 p, 1H). 7.27-7.23 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.09- 7.05 (m, 2H). 7.00-6.97 p, IN), 5.49-5.3 p, 2H) E178 (Z)-N-hídroxl~1 ~(4~hidíoxifenii)-2-( 1 H-pírroi-l-lO-IH-indoi-S- karboximídamid R; pirrol-1 -l! R2 - N-hidroxikarbamimidoíl ES/MS ra/z; 333 2 (ροζ. Μ + B), 331.3 (neg, Μ - H); 1Η NMR (acelon-dC, 500MHz): 8.25*3.22 (m, mi 8.14*8.12 (s. OH), 7.25-7.16 (ro, 4H), 7.10-7.06 (m, IR), 6.92-6.98 p, 2H). 6.90-6.86 (m, 2H). 6.16-6.14(1, 2H), 4.71-4.53 (m* 2H). E 177 2··(315-0;Γηβί!^-ίζοχ3ζο!·-44Ι}-1-(4-Ηί5ΓθΧί-ίβηίΐνΐΗ-ίπ(1ο!-3- karbonsavamid R1 ~ S.S-DimetiMzoxazoM-i R2 - karbamoil ES/MS m/z: 348.2 (ροζ. M * H); 'H NMR (acelsrKlO, 500MHz): 8.26 (m, 1H), 7.27-7,23 (m. 2H): 7.21-7.08 (m, 3H), 6.95#% 2H), 2.20 (s, 3H) és 2.06 (s, 3H). E 178 (Z)"N’-bidroxi-1 -(4-hidroxifenis)-2-(2-metilprop-1-enii)-1 H-indöl-3- karhoxsroidamld R'! = 2-metäi-prop-1-enü R2 - N-hidroxikarbamimidoil ES/MS m/z: 322.4|poz. i^ H|, 320.2 (neg. M-H); äH NMR (aceton-do. 500MHz): 8.14(8, 1H)S 7.99 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 5H) és 1.35 (s, 8H). E179 1-(4-hidröxs-fenii}-2-fen!l~1H-indol-3-karbonsayhidroxiamid R1 - feni R2 « hidroxikarbamoif ES/MS m/Z: 345.13 (ροζ. M + H), 343.13 (neg. M - H); 'Ή NMR (aceton-dS, 500MHz): 8.04 (m, 1H), 7.38 (m, 2H>,7.34-7.31; (m. 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m. 3H) és 6.87 (m, 2H). E189 (Z)-N'-fTidroxi-1-(4-hidroxifenil)-2-fe:nil-1H-indol-3-karboxifnid:arnid Η* ~ fenil R2 ~ N-hidroxikarbamimidoil ES/MS m/z: 344 (ροζ. M + H), 342.4 (neg. Mi - H); ':H NMR (aceion-do, 500MHz): 8.03 (ro, 1H). 7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m(3H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H) és 6.85 (m, 2H). E 181 1 -(4-bidroxi-fenil)~2~pirrol-1 -i-1H-indol-3~karbonsavamid R’ = pirroí-1-ií R2 ~ karbamoi! ES/MS m/z: 318.15 (ροζ. M + H), 316.19 (neg. M - H); !H NMR (aceton-dß, 500MHz). 8.44 (mf 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (t, 2H, J-2.1Hz), 6.90 (m, 2H) és 8.24 (f, 2H, j=2.1Hz). E 182 (1 -(4-hidroxi-fenil)-2-pirrol~1“i!-1H~indol~3-il|-karbaminsav ierc- butliészter R·" pirröl-1-if R2 ~ lerc-butoxikarboniamino ES/MS m/z; 390.16 (ροζ. Μ * Η), 388.2 (neg. Μ - Η): Ή NMR (aceton-cl6, 500MHz): 7.59 (m, 1Η). 7.22-7.15 (m, 3H)S 7.11 (m, 211), 6.89 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.09 (m, 2H) és 1.45 (s. 9H). E 183 2-13:,5~ÓíirT^ptíl-i^oxp^Í-4~íM 1 -{4-hld H-índoí-B- karboxamidín R1 « 3,5-DimetiMzoxazol-4~i! R2 ~ N-metilkarbarnimidoií mm m/z: 361.2 (ροζ. M*H), 359.2 (neg. M -H); 1H NMR (metanoHM, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.33-734^, 3H), 7.07 (for s, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H}és 1.96(s; 3H). Ë 1i4 maii! 2-(3j8-dime6iizoxasöl~4-il)-1-(4-6yrox4enií)-1H-Woí-3-karymldát R1 ® 3,5-Díroetíl-izoxa?o!-4-if R2 - iminö(meíox!)mst4 ES/MS m/z: 362.3 (ροζ. M * H), 360.4 (neg. M - H); 5H NMR (aceton-dS, 50öMHz);8.26 (m: 1H), 7.27-7.04 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) és 2.07 (s. 3H). R185 N~{(2~(3i5-dimet!Í:ÍZDxazo!~44i)-1~{4~h!droxifenii)-1H4ndol~3~ ii)(irníno)roeiii)acetamid R1 » 3.5-Dirnetil-ízoxazol-4“ií R2 = (imlnö|meiiacetamid ES/MS m/z: 'HÏÜ (aeetoivdi, 500MHz): 8.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (ro, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s. 3H) és 1.97 (s, 3H). E188 2-(5~eÍil“3-metilízoxazoi-4-4)-1 -(4-hidroxifenii)-1 H-indci-S-karboxamid R! ~ 5-etii-3-metlíizQMzo^44! R2 = karbampíí: ES/MS m/z: 362.3 (ροζ. Μ * H), 360.4 (neg. M -H); -H NMR (acelon-dS, 500MHz): 8.27 (m, 1H), 7.27-7.07 {m, 5H). 6.96 (m. 2H), 2.58 (m, 2H), 2.69(¾ 3H) is 1,04 (0 3H, J~7.6Hz). E 187 (Z)x242-éiíl~1 H-pirroi-l 4i)-N'-hldroxi-1 ~C4~hidfoxiíetsii)M H-indoí-3- karboximidamid R1 ~ 2-eíli-1 R-pirrol-1 -il R2 - N-hidröxikarbamlmsdoiii ES/MS mm 361.23 (ροζ. M + H), 359.35 (neg. M -H); 1H NMR (aceton-do, 500MHz): 8.34 (d, ÍR, J“7.9Hz), 7.24 (m, 1H| 7.20-7.17 (m, 3H), 7.11 (m, 1H)t 6.91-8.87 (m, 3H), 6.Í3 (1, 1H J~3.2Hz), 8 J1 (m, 1H). 2.35 (m, 1H); 2.25 (m, 1H)és 1.08 (1 3H, J-?.6Hz). E188 {2)-N'-bymxi-1-(4-hidmxifeníl)42~(2-meSI-1H-pirFol-1-í:|~1H-indoi-3- karhaximidamid R1 = 2~meííM H-pírroS-1-H R2 ~ N-hidroxikarbamimidoii ES/MS m/z: 347.18 (ροζ. Μ + Η). 345.25 (nag. Μ - H); Ή NMR {aceion~d8, 500MHz): 8.33 (d, 1H, 7.24{m. 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.12{m, 1¾ 6.91-6,8? (m, 3H), 6.08 (t 1K J~3.0Hz), 5.88 (m. IN) és '1.99 (s, 3H). E 189 1 -( 4-hidroxie nil )~2~(2~meli!~1 H-pIrroM -il}~1H4ndoi-34;arboxamid R% 2-rnetii~1 H-pirrol~1-ii Ra* karbamoil ES/MS m/z: 332,18 fpb?. M + H). 330.21 (nag. M * H); 'H NMR (aceton-dS, 500MHz): 8.50 (m. 1H), 7,31,7.27 (m, 2¾ 7.25 (m. 2H), 7.14 (m. 1H), 8.98 (m, 1H), 6.93 (m, 2H). 6.16(1, IN, J^3,4Hz|; 5.96 (m. 1H) és 2.00 (s, 3H). E190 4-(3~ΗόΓ'2-(3;5-ςίίΓ?ιβ1ΗίΖθΧ3ΖθΙ-4-;Ι)-1Η-Ιη0οΙ-1-ϊί)ίβποΙ R1 ~ 3,5~dimetífÍ2Qxazoí-4-ii R;> ~ Cl ÈS/MS m/z: 339,1 /341.1 (ροζ. M + H), 337.2 /339.2 (neg. M - H); rH NMR (CDCIa, 500MHz): 7.72 (m, 1H). 7.32-7.27 (m. 3H), 7.02 (m. 2H9, 6.88 (m, 2H), 2.24 (s. 3H) ès 1.99 (s, 3H). £ 191 (Z)~2-((Z)-buO2-en-2-i0-N’-hid roxi-1 -(4-hidroxifenil)~1 H-indol-3- karboximidamld R1 ~ (Z)~but~2-en-2-H R2 - N-hidroxikarfeamirnidod ES/MS m/z: 322,.19 (poz M N), 320.2? (neg, M -H); 1H NMR (melanol-dS, 500MHz): 7.83 (m, IN). 7.30-7,24 (m, 2H), 7.19-7.10 (m: 3H}( 6,94 (m, 2H), 5.85 (m. IN), 1.79(1. 3H, 3-1.3Hz| és 1.57 (m, 3H). ^ (Z)~N^l-U<iroxs~1 -(4-b.droxsfen0)~2~(5-metd~1 Η-ρίΓβ^:ο[·Ί-Π)-Ί H-lndoi~3- karboximsdamid R1 - 5-metil-1 H~pirazol~1 ~\\ R2 - N-hsdroxikarbamsmidol i ËS/M6 m/z: 348.22 (ροζ. M + H), 346.23 (neg. M - H); NMR (meiabol-dS, 500MHz): 8.70 (d, Hz), 7.59 (d. 1K.N1.9Hz), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 8.78 (m, 2H), 6.14 (m, 1H) és 2.02(5, OH), ^ (Z)-N'-hidroxt-l -(4-hidroxifenil)-2-(4-metî!tsolers''3-il)-1H-indol-vî- kaÉoxiroidarnsd R1 = 4~meuítiofen-3-íl R< « Ndiidroxikarbamímidöíl ËS/M6 m/z: 364.17 (póz. JVN H), 382.2 (neg. M-H); Ή NMR |metanoM3, 500MHz): 7.88 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H): 6.78 (m. 2H) és 1.98 (5, 3H|. E 194 H-pírroÍ-1 “3Í}-N’-hídröxl“ 1 “(4-l^îd^rQXÏfëni! }»1 H»indol-3" karboxinnidamid R1 ~ 2,5-dimetsb1H>-pífföl-1-ÍÍÍ R2 5= H-iNdroxikarbamímidöít E^Slt: 361.4 (ροζ. M + H), 359.5 (neg. M - H): m NMR (aeeton-dS, 500MHz}: 8,38 ím, 1H), 7.25 (m? 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H|, 6.91 (m, 2H), 5.80 (s, 2H) és 2.00 {s, 6H). E 195 (Z)-N -h^ks>£í- 1 díH-indol-S-karboxímídamid R' ~ fenoxi R2 ~ N~hidroxikarbamimídoii ESmS m/z; 360.18 (ροζ. M + H), 353.22 (neg. M - H); ;H NMR (aceion-dS, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.25-7.14(m,6H), 7.03 (m, 1H), 7.00 {m, iH)és6.9Ö~6.85 (re, 4H). 196-210. példa [0146] Az alábbi 196-210, példákat a fenti 1 általános eprás szerint állítjuk aiô. A196-210. vegyületek eíbálllíására alkalmas szintézisek egyes lépéseit részletesen Ismertetik az 1-4, 8, 16 és 38-40. példák.
E Ü6 1 -{4-hidroxí-íeniI)-2-feniI-1 H-indci-S-karbonsav R- “fenti R2~kaíbQxt wmm. m/z: 330.1 (ροζ. M + H), 328.1 (neg. M - H); Ή NMR (acelon-dO, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), '7*29*7.24 ;(m!: 4H), 7.22 (m, 1H), 7.11-7,08 (m, 3H)és6.88 (m: 2H). 119? 2-P,5"Cimeii~izoxazol-4~il)-1 -(3-ftubb-4-bídfox!-fenil)-1 H-íodol-3- karbonsav R1»3p.dÍ!7iOtii-izöxazol~4-il R~3-fluor~4~bidroxafenil ES/MS m/z: 367.1 (ροζ. Μ * H), 365.2 (neg. Μ - H); 'H NMR (aceton-dO, 500MHz): 6.31 (m, 1H), 7,33-7,28 (m:2H). 7.23 (m, 1H), 7,21-6,95 (m, 3H), 2.19 (s. 3H) és 2.07 (s; 3H). E198 2-'(3l5~dimetii-lzoxazol-4-íi)-1~(2~flüor-4-bídroxi'fenii)-1H~indol~3- karbonsav R1 =3,5-dímet:i-ízoxazol-4-ii R^-f Iuö r-4- híd roxi-fe nil ÉS/MS mfe; 387.1 (ροζ. M + H), 365.2 (neg. y * H); ?H NMR (aceton-d8. ÖOMHz): 8.32 (d, 1H, J~?.3Hz). 7.48 (t. 1H, >8.8Hz), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.13 (m. 1H), 8.89-8.77 (m, 2H), 2.16, 2,15 (2s, 3H) és 2,07,2.06 (2s, 3H), karbonsav R1 ®3,5-dlmétí!-Í2ö)ca20Í-44!: R^^-difíiför-é^hldroxI'ferif! ES/MS mk: 385.1 (ροζ. M * H), 383.2 (neg. M~ H); Ή NMR (aceion-d6, 500MHz): 8.32 (d, 1H, 3~7.8Hz), 7.36-7.28 (m, 3H>, 7.17 (m, 1H), 7.03 (m, IN), 2,20, 2.17 (2s, 3H) és 2.08, 2.05 (2$, 3H). £280 1-i4~hidrox:-feníi}-2-((Z}-propení!}-1 H-indoi-S-karbonsav R' ^(Zrpropenli R~4~hidroxi~fenii ËSMS m/z: 294.1 (póz.M * M% 292.1 (neg. M - H); Ή NMR (aceion~d6: 500MHz}: 8.24 (m, 1H), 7.25 fm, 2H), 7.23 (mt 1H), 7.19 (m, 1N), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H),8.42 (m, 1H), 5.88 (m, 1H) és 1.46 (dd, 3H, J=1.9, 7.1 Hz). i 281 1-(4-hidroxl-fenil>-2-((E)-propanii}-1 H4ndoí-3-karbonsav R· ~(E}-propenií R-4-hidroxl-fení! ES/MS m/z; 294.1 (ροζ. Μ * H), 292.1 (neg. Μ - H); Ή NMR (aceton-dO, 500MHz); 8.20 (m, 1H), 7,24 íni, 2H), 7.22-7,18 (m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.08 (m, 2H)/6.94(m, 1H), 5,72 (m, 1H) és 1,72 (dd, 3H, 3-1.8, 6.7Hz), E 202 1-(4-hídrox3feníl)-2-(2-rneíii-prop-1-enil)-1 H-índol-S-karbonsav R' ~2-metíí-prop-1-en1 R“-4-hidroxi-fenil ES/MS m/z; 308,1 (ροζ. M + H), 306.2 (neg. M - H); !H NMR (aceton~d6, 500MHz); 8.23 (m, 1H), 7,24-7.20 (m, 3H). 7.17 (m, 1H), 7.12 <m, 1H), 7.02 (m, 2H). 6.17 (m. 1H), 1.75 (d, 3H. J-1,3Hz) és 1.48 (d, 3H, 3*1,2Hz). E 203 1-(4-Ηΐ<ΐΓθΧΐ40ηί!)-2~(2~?οοίί!~άί1ίΙ)-1Η-ίη5ό1-3-Κάί5οη3άν
R1 -2-matíl-a|l R-d-hidroxí-fenH ii/MSmim 308.1 (ροζ.Μ + H), 306.2(neg. M-H); 'Ή NMR(aoetoo-de, 500MHz); 8.21 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H)r 7.05 (m, 2H), 6,97 (m, 1H)t4.65 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3.83 (s, 2H) és 1.62 (s, 3H). E 204 1-(4-bídroxi-feníl)"2-((Z)~1~meti;l~propenií)-1H~indol“3-karbonsav R’ “(Z)-1 -meOkpropefi íl R~4-hidroxi-fensl ES/MS mír 308,1 (ροζ. Μ + Η), 306.2 (neg. Μ - Η): ’Η NMR (acetcrvdS, 500MHz): 8.24 (m, 1 Η), 7.28-7.21 (m, 3Η), 7.17 (m, IN), 7.OS (m, IN), 7.02 (m, 2H), 5.561Η)> 1.92 (m, 3H) és 1.39 (m, 3H). E 265 1-(3-fluor-4-hídroxi4enil)-2-tsofen-3HMH-'índol-3-karbonsav R%íiefen-3-$ R=3-fíuor-4-bidroxi-íenil ES/MS m/z: 354.2 (ροζ. Μ + Η). 352.3 (neg. Μ - H); Μ Mm íaceion~d6, 500MHz): 8.29 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1H. 0=1.3,2.OH?), 7.36 (dd, 1H, J-3.2, 5.1Hz), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17-7,12 (m, 3H). 7.08 (dd, 1H, J=8.4,9.3Hz) és 7.00 (m, 1 H). £ 206 1 -(3-fluor-4-hidroxl-fen!l)-2-tiofen-2-H-1 H-indol-S-karbonsav R ~6ofeo-2"l! R"34luor-4"hidroxî-fenil rp/z: 354,2 (póz. H). 352.3 (neg. Μ - H): 'Ή HMR (aceion-dS, 500MHz): 8.29 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H. J=1.3, 5.0Hz), 7.31-7.25 (m, 2H). 7.22-7.19 (m. 2H), 7.13 (m. 1H), 7.09 (pi;, 1H), 7.04 (ni, 1H)és 7.00 (dd. 1H, 0=3,5, 5.0Hz). E 207 1-(3-'0υοΓ-4-η50Γθχ·4βηί!ν2-(1-Γηβξϋ-ίΗ-ρΐΓΓθί-2-ΐ!)-1Η-Ι:!ΐ0οΙ»3*ί<3Γ0οη$3ν R5 =1-meti!-1 H-pírról-2-il R=34]uor-4-hidroxbfeni! ES/MS mir 351,5 (ροζ. Μ * H), 349.3 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 8.30 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H|, 7,17 (m, 1H), 7.16-6.93 (m, 3H), 6.75 (m, 1H) és 5.36-5.33 (m, 2H). i 208 1-(3-fiuor-4-hidroxi-fenii)“2-(3-meti:i-tiofen-2-i|)-1 H-índoi-3-karbonsav R:| =8-mé6l-tk4en-2-i R=3-fluor-4-h)drexi-ienil ËS/M5 m/z: 368.0 (poz. m * H), 366.1 (neg. M - H); =H NMR (aceion-dS, 500MHz): 8,31 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.32-7,26 (m jH), 7.18 (m, IN), 7.16-6.97 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, dsi.lHzI ési.Oi ls, 3H). E 208 2~brôm~ 1~(4-hidroxHén05-1 H-indol-S-karbonsav R1 =brom R=4-bidi:oxi-feriii mim mir 332.0, 334.0 (ροζ, U + H), 330.0, 332.0 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-dß, SOOPHZ): 8.22; (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H) és 7.12-7 01 (m, 3H). E 210 1 ~(4-hldröXi~(anil)-2^girrob1-ii-1 H-!ndüi~3-karbcmsav R1 =pirroM-i! R:?=karboxi mim m/z: 319.15 (ροζ. M + H), 317.16 (neg. M - H); 41 NMR (aceton~d6, 500MHz): 8.03 (ni, 1H), 7.39 (ni, 2H), 7.31-7.28 (ni, 3H), 7.18-7.13 (ni, 2H), 7,09-7.06 (m, 3H) és 6.85 (m, 2H). 211. példa [0147] Az alábbi 211 példát az 1. általános módszer szerint állítjuk elő. A 211. vegyület elő-állítására alkalmas szintézis egyes lépéseit részletesén ismertetik az 1-5, 18 és 38-40. példák.
i 211 2, 7~d ibrém-1 -{2,5-diluor-4-ildroxi-fenil}~1 H-indoi-3-karbonitrii R1 ~brőm R^-ciano R~2 J-difluor-4-bldFoxi-îenil R4 =bróm ES/MS mm 426.8, 428.9, 431.3 (ροζ. M + H), 425.0, 427.1,429.2 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-di, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H) és 7.25-7,21 (m, 2H). 212-228. példa [0148] Az alábbi 212-228. példákat a fenti 2. általános eljárás szerint állítjuk eiő. A 212-228, vegyuietek eíöálliására aikálmás szintézisek egyes lépéseit részletesén ismertetik a 2-4, 8, 11, 24 és 38*40 példák
11:12 2-bróm-4-íiuce-1-(4--h:idroxi-fersil5- 1H~jndcl~3~karbonitni
Rt:*Éí Ré~CN
R3 ~F R4 ~H ES/MS m/z: 332.97 (ροζ. M + H), 331.01 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-d6. 500MHz): 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, IN), 7.12: (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, j~i0.4, 8.2Hz) és 6.98 (d, 1H, J~8.2Hz). E 213 4-fluor''1-(4-hidroxkfenil)-2~pirrol-1-ík1H-indoi-3-karbonitril R· -pirrol-l-il RS~C;N:
R® R4 -H ES/MS m/z: 318.1 (ροζ. y + H), 316.14 (neg. M - H); 'H NMR (aceton~d8, 500MHz): 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, 3-10.4, 8.0Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.3Hz). 6.39 (m, 2H), 6.96 (t, 2H, >2.2Hz) ës 6.24 (t, 2H, J=2.2Hz). E 214 4-fiuor-1 --(4~hidroxi-Í8nil)-2-feniM H-indoi-3-karbonitni
R· —fenil R2-CN
R3-F R;-H ES/MS m/z: 329.11 (ροζ. M + H), 32/'.16 (neg. Μ ~ H): Ή NMR (aceton-dO, 500MHz}: 7.51 (rn, 2H). 7.45-7.42 (m, 3H), 7.31 (m, ÎH), 7.25 (m, 2H), 7.09-7.06 (m. 2H) és 6.95 (m. 2H). E 215 2~( 3,5-d imetii-izoxazol~4-il )»4-fiuor~1 ~(4-hidroxi-fenii)-1 H-i ndol-3- karboniini
R4“3>53,5--dime5Hzöxazöi~44j R2~C1M
R3 -F R4 -H ES/MS m/z: 348.11 (ροζ. M + H). 346 15 (neg. M - H); ;H NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.38 (m, 1H), 7.30 (széles s. 2H), 7.17 (d, 1H, J-8.3Hz), 7.11 (dd, 1H, J“10.4, 7.8Hz), 7.01 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) és 2.05 (s, 3H). E 216 44luof~1~(4~hidfoxi4eni0"2--(2-metil--prop--1--eni:l)--lH4ndol-3-karbonitrti
R - -2-roeiîi-prop~1 ~enj| R2~CN
R3 =F R4 -H ES/MS rn/z: 307.14 (ροζ. M + H), 305 1 (neg. M - H); 1:H NMR (aceton-dG, 500MHz): 7.28 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, .>10.5, 8.2), 6 97 (d, 1H, >8.2Hz), 5.96 (m, 1 H), 1.94 (d, 3H, 3-1.2Hz) és 1.90 (d, 3H, J-1,4Hz). E 217 54iuor''1~(4~hsdrox;4enir)'-24eníF1 H-indoFG-karboniírii
R1 -fenil R2 - CN
R'5 ~H R4 ~F ES/MS m/z: 329.3 (ροζ. M + H), 327.4 (neg. M - H); 'H NMR (aceion-de, 500MHz); 7.50-7.42 (m. 6H), 7.27-7 22 (m, 3H). 7.14 (m, 1H) és 6.95 (m. 2H). E 218 2~(3,5~dimetil4zoxazol~4-iS}-5-fiuor~1-(4-hidroxi-fenil}-1H-indol-3~ karbonsirii
R- =3,5-dimetil-izoxazol~4-il R2-CN
R3 -H R4 ~F ES/MS m/z: 348.2 (ροζ. Μ * Η), 346.3 (neg. Μ - H); 'Η NMR (aeeton-dO, 500MHz): 7.50 (dd, 1H, J-M, É2Hz), 7,37 (dd, 1H,>9.1, 4.4Hz), 7,29 (m. 2H), 7.1Ô (m, 1H). 7.ÜQ (m, 2H). 2.36 (s, 3H) és 1.02 (s, 3H). 1213 5-fluor-1 ~{4~h id roxi-fen il y’2-pirrof-1 ~i Í- 1H~sndöl~3~karbonitnl
R1 =2~pirroi-1~il RS=CN
R3 "H fT -F ES/MS m/z: 317.9 (ροζ. M:+ H), 316.3 (ræg. M - H); 1H NMR(aceion~d6, 500MHz}· 7.46 (dd, 1H. >8.8, 2.5Hz), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, >2„2Rz) ás 6.24 (t, 2Ht >2JiHiz), £220 5-fíuor~1~{4-h!droxi~fenil}-'2-í2--meti!-prop--1-'ení[}-1H--indöF3''karbonítnl
R1 ^2-mPtíl-píöp«1~emí R2~CN
R>H R4 =F ES/MS m/z: 307.4 (ροζ. M + H), 305.5 (neg. M * H); Ή NMR {acelon-d6, 500MHz): 7,38 (dd. 1H, >9.0, 2.5Hz), 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, IR, >9.0, 4.3Hz), 7,09-7.04 (m, 3H). 5.97 (m, 1H), 1.93 (d, 3H, >1.2Hz) m 1.90 (d, 3H, > 1.6Hz). E 221 (Z)“2-(3,5~dimefiiizoxazoS-4-ii)~5~fiuor~H’-hidro-xi-1-(4-hidrox}fenil)~1H- ind©l~3~karboxsmidarnid R1 *3, S~d:im etll-ízoxa zo F4-íf R2~ N - h i droxí karba m i mi do i !
wm R4 -F ES/MS m/z: 381.2 (poz. M* H), 379.3 (neg. M - H); 'H NMR födeföh~d6, 500MHz): 7.79 (dd, 1H; >10.0, 2.5Hz), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.01 (m,6Mp,; 2R)t 2.17 (s, 3H) és 2.01 (s, 3H). E222 (Z^S-CS.S-dímalilizöxa^Mafl^lao^-bídrpxM^-bidmxlfenll-IH- idddNS-karböXímiidamid R? R2=N-hidro)dkarbamirrstdoii
R3 ~F R4 «H ES/MS m/z: 381.5 (ροζ. M + H}: 379.3 (neg. M - H). E 223 (2}-5-fíυor-N'-hidroxl·1-(4-hídröxIen:i!)-2~(2~metílprop-1~enil)-1H~indol- 3~karboxirmdamid
R1 ~2~meCil~prop-1 -enii Rs~N~nidroxikarbamsmidoH
R3 “H R4 =F ES/MS m/z: 340.4 (ροζ. Μ + Η). 338.2 (neg. Μ - H); ;H NMR (aceton-d€\ 500MHz): 7,84 (dd, 1H, >10.4.2.7Hz), 7.17 (m, 2H). 7.02-8.09 (m, 3H), 6.39 (m. 1H), 6.08 (m, 1H), 1.80 (d, 3H, j“1,4Hz)és 1.8Sfd,3H, J~1.lHz). i 224 4-k!ór~2~(3,5~dimetii-ízöxazoí~44l)-1 ~{4~hidrox1~fenil)-1 H-indol-3- ksrbddlfll
R “3,5~d imeti I -i zoxazol~4~i I R%£N
R3 “Ci R4 =H £S/MS m/z; 362.2 (neg. M * H); 1H NMR (aceton-dS, 500MHz); 7.35-7.26 (m, 3H), 7.15 (széles s, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) és 2.00 (s, 3H). £ 225 2-(3,5-dimeíil!ZOxazo!-4-!Í)''4,5-dif!uor-1-(4-hidroxifenií)-1H-indd-3- karboniidl
R1 «3,5-dlméÍiÍ“ÍZöxazoi~4-íi R2=CN
R3~F R4 =F ES/MS m/z; 366.2 (ροζ. M + H), 364.3 (neg. M - H); Ή NMR <aceton-de, 500MHz): 7,41:-7.28 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) és 2.04 (s, 3H). £ 228 2~|4-o|ano- H-piraze1~5-ii)-4-0uor~1-(4-hidrQxífenil)--1Híndoi- 3-karbonitril
R1 -4-csano-1 -meíil-1 H-pirazoj-S-ií R2=CN R3 ~F R4 ~H ES/MS m/z: 366,2 (ροζ. M 4· H), 364,3 (neg, M - H); Ή NMR (aeeton~d6, 500MHz): 7.41-7.28 (m, 3H), 7,17 (rn, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.38 (s, 3H} és 2.04 (s, 3H). E 227 2-(3.5-dimeíiHzoxazol-4-ií)-5-fluor~1-(4-hidroxifenili)-1 H-indoi~3~ karboxímidamid R1 ~3,5~dimeíHzGX3zoi-4~il R2=karbamimido:l
R3«H R4 ~F ES/MS mM 365,15 {ροζ, M + H), 363.19 (neg. M - H); 1H NMR (metanoi-d3, 500MHz): 7.54 (dd, 1H, >9.1. 2.2Hz), 7.34 (dd, 1H, J=93. 4.5Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (széles s,2H),6.91 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) és 2.00 (s, 3H). § 228 2-(3!5-dimet!{:ízoxa2ol“4“SlF5-fiuoí'~1“(4-hidroxífenií)-1H-mdoi--3~ karboxamíd R! ~3,5-dímetíiizoxazoí-4-jif R2~karbamosí
R3 ~H R4-F ES/MS m/z: 366.2 {ροζ, Μ * Η), 364.3 (neg. Μ - Η}; Ή NMR {aceion-d6( 500MHz): 7.99 (dd. 1H, >10.1* 2.6Hz). 7.26-7.03 <m, 4H), 6.96 (m, 2119, 2.21 (s, 3H) és 2.07 (s, 3H). 229-232. példa [01491 Az alábbi 229-232. példákat a fenti 2. általános eljárás szerint állítjuk elő. A 229-232. vegyöletek: iíőáílftásárá átkatmás szintézisek egyes lépéséit részletesén ismertetik a 2-4, 8, 16. 24 és 36-40. példák.
E220 24sróm-?41uör-1 -(4-hidrox9íen!i j-1 H-indol-áHta rbonitrll
R1 ~8r R2~CN
R3 ~H R4 “F ES/MS m/z: 331.0: 333.0 (ροζ. M + H), 331.0; 329.0 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-dô, 500MHz): 7.4S iß, 1917.28-7.22 (/11, 3H), 7.00 (m, 1H) és 6.92 (m, 2H). E23Ö 2-(3,5-dimetíl-izoxazoí-4~Í!)-7“fiuor-1~(4-hidroxi-fenil)~1H-indo:l-3- karbonítrií
R1 “3,5-0ΐΓΠδ6ΐ~ΙζίΜ8^Ι-4-ίΙ R2~CN
R3; “H R4~F mm$ m/z: 348.1 (ροζ. M + H), 346.1 (neg. Μ - Η): Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.55 (dd. 1H, J=8.2, 0.9Hz), 7.31 (m. 1H), 7.19 (m( 1H), 7.11 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.84-6,79 (m, 2H). 2,29 (s, 3ΗΪ és 2.00 (s, 3H). E 201 2-(3,5~diméilN4ÖM ^4-bidréxl-íénit)-1 H-lndoi-3- karbomtríl
R! ~3,5-dimetíMzoxazol-4-sl R2=CN
R3 ~F R4~F ES/MS m/z: 366.2 (ροζ. M + H), 364.3 (neg. M -H); 1H NMR (aceton-dö, 500MHz): 7.39-7.32 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H) 8.96-6.90 p, 2H), 2.37 (s, 3H) és2.07 (s, 3H). £.232 (Z)-2~(3,5-dimetilizoxazof-4-ii)-4,7-diflyor-N'-bídroxi~1-(4-hídroxifenii)- 1 HindoÍ-3-kad^xímídamid
R1 ~3,5-dimeíiMzöX3Zöí-4-it R2~N-hidroxíkarbamimidGÍI
RS~F Fr ~F ES'VIS m/z: 399.2 (ροζ. M + H), 397.3 (neg. M - H), 5H NMR (aceton-d6, 500MHz): 7.06 (m, IN), 6,87 (m, 1 HJ, 6,33-6.75 (m, 3H), 2.21 (s, 3H) és 2.01 (s. 3H). 233-27Ö. példa [0150] Az alábbi 233-270, példákat a fenti 1. általános eljárás szerint állítjuk elő. A 233-270. vegyütetek előállítására alkalmas szintézisek egyes lépéseit részletesen ismertetik az 1-4, 10-11 !.. 14-16,38-40 és 45. példák.
E 233 1 -(2,5-difluor-4-hidroxi“fenil )-2-(3,5-01 metil-ízoxazöl-4~il)-1 B-indcl~3~ karbonítní iR~2yS-dllüom4rrtídroxí:rtenil R’ =3,5-dímeiíHzöx3zaí-4~il
R2=CN R3 “H ES/MS m/z: 366.2 (ροζ. M + H), 364.6 (neg. M - H); 3H NMR (aceton-d6, 500MHz): T.S0 (m. IN), 7.55 (m, IN), 7.45-7.41 (ni, 2Hj, 7.34(m, IN), 7.03 (m. 1H), 2.38, 2.34 (két s, 3H) és 2:.14, 2,lO|két s. 3H) E 234 1 -(3~bfóm~4-hidroxífenil)-2-(2~nieíilprop-1 -enií)-1 H-índoí-S-karboxa^id R”3-bróm-4-hidroxifeníi R1 “2-metilprop-1~enil R2=karbamoi! R3 , > j V "7 ES/MS m/z: 335.06/387.02 (ροζ. M + H); ’H NMR (aceton-d6. 500MHz): 8.35 (m, W " (ci, 1H. J~2.4Hz), 7.25 (m, 1H), 7.21-7.14(01, 3H). 7.03 (m, IN), 6.20 (m. 1H), 1-85 (d> 3H‘ J«1.4Hz) és 1.66 (d. 3H; J“1.ÖHz). E 235 (Z )-2-(3.5-dí metlfeoxazoí!-4-íl:)-1 -(2-fluor-4-hid roxiíe ni I vNMiidroxi “ ^ ^ * indol-3 karboxímídamid R”2 t uor-4-hidroxí-fenil R! =3,5-5101641-120X3201-4-11
R2=N-híd roxl karbam irn id ο 11 Rs =H ES/MS m/z: 380.3 (ροζ. M + H), 378.4 (neg. M - H); 1H NMR (acelon-dS, 500MHz): 3.06 (m, ÍR), 7.34 (t, 0.5H, J*8.7Hz), 7,25-7.18 (m, 2JH), 7.07 (m, 1H), 6.64-6,74 (m, 2H>, 2·17' 215 (két s. 3H) és 2.05. 2.02 (két s, 3H). £236 (Z)-1-{215-d!fiuor''4-hidroxifeny}-2-{3i5-d:irneti!i20xazol-4-'if}-N’-hädrox'!-
R^S^^iiööf-^hldroxi^i! R1 ^S-dimetö-izoxazoM-H
R2sN«hidroxikarbamimidcil R3 ~H ES/Mi m/z; 339,2 (poz. M * H), 397 (neg. M - H); Ή NMR (aceton-dE, 500MHz): *H NMR (aoetön--d6,600MHz}: 8.0? (m, INI, 7,40 (dd, 0.5H, 3=10,0, 6.6Hz), 7.28-7.19 (m, 2.5H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, IN), 2.23. 2.1? (két s, 3H) és 2.09, 2.02 (két s, 3H). £237 (25-1-(3ΐ5-8:ΐ1υο^4^Ηί6ΐ€5Χΐίβηίί^2Κ3!5~0ΐΟ1β8!!Ζ0ΧάΖόί-4-ϊί)~Ν^1ΐ58ΓθΧί^ 1 H~indoí~3~karboxiroídamk'i R^S.S-diluo^NdföXí-fefilt R1 =3,5~dimetiMzoxazoi~4-ij
Rs=N-hidroxskarbamimido:il R3 mtUS m/z: 399.2 (ροζ. M + H), 397 (nag. M - H); H NMR (aceton-dö, 500MHz): Ή NMR (adelon-dO, 500MHz): 8.06 (rr„ 1H). 7.28-7.19 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) és 2.05 (s*JH), 1238 (Z)-2-(3>5-dimetil!ZOxa2cl~4-i!)-1-(3-f1uor-4-hidrox]fenii)--N'-hídroxi--1H- indoi-S-karboximidamid R ~ 3-fl uo r-4-hib roxMen i i R1 =3,5-dimetii-izoxazof~4-ii
R^N-Ndraxíkarhamimídöi R3 =H ES/MS m/z: 381,5 (ροζ. M + H), 379.2 (neg. M -H); 1H NMR (aceton-d6, 500MHz): 1H NMR (aüeton-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.25-7.17 ¾ 3H9, 7.14-7.09 (m, 2H), 6.98 (m. 1H), .2.20 (s, 3H) és 2.02 (s, 3H). £239 (Z)-1-(3-kiór-4~hídroxifenil)-2-(3>5-dime,aHzoxazol-4-H)-N'-hidroxi-lH~ indobS-karboximsdamid R~34<lôr-44ïidrôxs-%nit R1 ^3,8-dlme5l4zöxazsM4
R'^^N-bidroxíkarbamlmidosI R;i ~R ES/M3 m/z: 397.4 / 399.2 (ροζ. Μ «- Η), 394.9 / 397.0 (nag, Μ - H); 1Η NMR (aceton-dO, 500MHz): NMR (acetan-d€, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.59-7.14 (m, 6H), 2.19 (s, 3H) es 2.05 (s, 3H). E 240 2-{3,5-'dímetiiízoxazoI-4-i!)~l42-f!uör-4-hidroxífenil)~1H-indol-3- tarboxamid R=2-ffuor-4--hldroxiíeni R1 ~3,5-di mets Mzoxazob4-il
R24karbamoî! R3 =H ES/MS m/z: 366.2 (ροζ. Μ + Η), 364.2 (nag. Μ - H); ;Η MMR {aceton~d6, 500MHz): 1H NMR (aceton-d8. δΟΟΜΗζ}:: 0:5 fm* 1H), 7.38 (t, 0.6H, J=9.0Hz), 7.29-7.25 (m. 2H), 7.21 (t, 0.4H. JéEÖHz), 7.10 (m: 1H), 6.84-6.72 (m, 2H), 2.21, 2.19 (két s, 3H) és 2.09. 2.06 (két s, 3H). i 241 (Zl-l-liJ^iiOoí^hidmxieOili-S-Cá.S-dlMeöizoxazö^^í^-M'-líymzh 1 H-índol-3-karboximidamíd R=2,3-dífiuor-4~hidroxifensi R· =3t5-dimetiMzoxa2Q!-4-it
Rs=N-h id roxikarba m im idolt R3 =H ES/MS m/z: 399.2 (ροζ. M * H), 397.2 (neg. M - H); 1H NMR(aceton~d6,ÖGMHz}; Ή MMR (aeeton-dö, 500MHz): 8>07 fm, 1H), 7.27-7.19 Çm, 3H). 7.13 (m, 1H); 6.99 (m, IN), 2.19. 2.18 (két s. 3H) és 2.05. 2.04 (két s. 3H). Ë 242 1-(2!3-0ίίΙϋθΓ-4-ηί5ΓθχΙί6ηίΙ)-2~(3!5-ϋ1ηΐΘΐΙ!Ιζοχ3ζοΙ-4-Ι!)~1Η-ϊηϋο!-3- karboxamíd R“2!3~difMor-4-bidroxifeo|! Rä »iyS-díroaiMsQxazöM-íl
R2-ka rbani oil R3 ~H màm m/z: 384.2 (ροζ. M 4 H), 382.2 (neg. M - H): Ή NMR (aceton-dB, 00MHz): NMR (aceton-dl, 500MHz}: 8.25 (m, 1H)S 7.31-7.26 (m, 2.5H), 7.1:6 (m, 1H), 7.11 (m, 0.5H), 7.01 (m, 1 H), 2,23, 2,22 (két 5. 3H) és 2.09, 2.08 (két s: 3H). E 243 1~(2-fI ùoé'4-0idroÂPit)-2''(3-meititic^R-24i)-1 B-indöi-S-karbonífrií R~2rîluor-4-htdroxtfénil R1 ~3-metiîtiofen-2-il
R2*GN R3 ~H ESIMS m/z: 349.1 (ροζ. M + H), 347.2 (neg. M - H); vrt NMR (aceton-d®, 500MHz): Ή NMR (aeeton-dB, 500MHz): 7.83 <ro, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H). 7.13-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, 3=5,81¾ 8.71-6.67 (m, 2H) és 2.18 (s, 3H). 12 44 2-(3,5-cJimetil~1 H-pir8zoi-4-tl)-1-(2-ilabr-4-bidroxifen!l)-1M-Wol-3- karboniîriî R=2-ííoöf-4-h idroxifenll R! ^S^-dlmeil-lH-pira^ïH-fl
RR3 ”H ES/MS m/z:: 347 (ροζ, M+ H), 345.1 (neg. M -H); H NMR (aeeton-dB, 500MHz): ΛΗ NMR (aceton-dS,500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 2.13 (s. 3H) és 2.08 |s, 3H). E 245 1-(2~!tuor~4-Hidroxi?enil)-2-(1-rnetll-1H~pirazo!-5-ii)-1H-indoi-3-karbonitrii H=2-6ü©M-MdmManil Rr =1~me5l-1H-psrazbl-5-sl
R2~CN R3 ~H ES/MS wM 333.2 (poz. y * H}.. 331.3 (neg. M - H); 'Ή NMR (aceton-de, 500MHz); "H NMR (acet©n-d6,: OOOMHz): 7.87 (m, 1H), 7.48 (d. 1H, J~2.2Hz)t 7.42-7,37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)t 7.15 (Í, 1H. J=8.6Hz), 6.63 <m, Ili). 8.60 (dd, 1H. J"2.5, 11.0Hz), 6.22 (d, 1H, J=2.2Hz)és 3.37 |s,: 31# i 246 1 -(2-fluor~4~hldroxífeni!)-2-(1:3t54nmeií!~1H--pírazoí-4-ií)~1H~indo!'3” karbon itril :R“24luor-4-0idroxifan1| R1
R2=CN R3 -H EMIS m/z: 361.4 (ροζ. M + H), 359.2 (neg. M - H); 1H NMR (aceten-dS, 500MHz): TH NMR (aceton-d8, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, 0.5H, J~8JHz), 7.02 (t, Q.5H, #=S,7Hz)!: 6,5i(m, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.73, 3.70 (két s, 3H). 2.17, 2.09 (két s, 3H) é$ 2.05,1.98 (két s, 3H). Két konformáció. E 247 1~(2~fiuor-44)idroxsrenii)-2-(3-(trsfMon-neti!>1 H-pirazol~4-ii}-1 H-indol-3- karbonitrii
R~2-í!uor-4-hidroxífenil R1 -3# Aormeill )~1 H-pirazöl~4-H
R2=CN Rs ~H ES/M8 m/z: 385.3 (ροζ. M + H); 1H NMR (aceion-d8, 500MHz): 1H NMR (aceion~d6, 500MHz): 7.73 (rn, 1H), 7.35-7.22 p5 4H), 7.05 (m, 1H)és 6,87-6.83 (m, 2H). E 248 (Z)-1 -(241υθΓ·'4-8ί5Γθχ4βπϋ)-Ν’~ηΐ6Γθχί-2~(3~η·>ΘΝΐίοίβη-2-ϋ)~1Η-ΜοΙ-·3- karboximidamid R~2-6uor-4~hidroxifenil R1 «3Mmetiftiofen-24l
R2=N-hidroxikarbamimidoi! R3 ~H ES/MSm/z: 382.2 (ροζ. M + H), 380.1 (neg. M- H): ;H NMR(aceten-d8, 500MHz): 1HNMR (aceton-d6, 800MHz): 6.25 ím, 1 H), 7.41 (d, 1H, J-5.0Hz), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.06 (m, 1.H), 8.87 (d, 1H, J^5.;0Hz), 6.74 (széles s, 2H) ès 2.09 (széles s, 3H). E 249 (Z)-1-(2“flüör-4-hídroxifeníi)-N’'hsdroxi-2-(1-mei!-1 H-pîrazol-S-ilM B- indoi-S-karboximldaniid R~2~t1 uor-4~h id roxife n i i R1 ~ 1 -meflM H-pirazol-S-il
R2~N-hidroxlkarbarnirmdoil R3 "H ES/MS m/z: 368.2 (poz. Mi * H), 364.1 (neg. M - H); !H NMR (acefon-do, 500MHz): Ή NMR (aeeton-dO, 500MHz): 8.27 (m, 1 H), 7.50 (széles s, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7.12 (széles s, 1 H), 8.84 (széles s:, 1 H), 6.70 (széles st 1 H), 6.14 (s, 1H) és 3.71 (s, 3H). E 250 (2)-1 ~(2~f:luor~4-hidroxifenil}-N'-htdroxi~2-{1 ,3,5-inmetiM HpifazoM-il)- 1 H-indoi~3-karboximidamid R=2-fiuor-4-hidroxifenil R1 ~1,3,5-trlmetiiil~1 Hpirazoi-4-ί!
R2=N-hídroxik8rbamimsöoil R3 ~H ESiMB mte: 394.3 (ροζ. M + H), 392.1 (nag. M - H); NMR (aceíGn-dö, 500MHz}: 1H NMR 500MHz): 8.23 (d. 1H, J^7.9Hz), 7.30-7.20 (m. 3H), 7.07 (m, 1H), 8.30-8.70 (m, 2H), 3.64, 3.63 (két s, 3H)< 2.05, 1.82 (két s, 3H) és 1.99, 1,88 (két s, 3H). Két konformáció, E 251 (Z)-4-f]uor-1 -(2~fiuor-4~hidroxifenii)-N’-hidroxi-2~(1~meyi~1 Hpírazol-5-il}- 1 H-indcl-3 -karboximídarnid R«2-fiöör~#Hfdroxifeni) R1 “1-méfi1-1R-plrazoi-S~íl
í^®N-kidroxikarbamirnidoíf R3 ~E ES/MS m/z: 384.16 (ροζ. M + H}: 382.16 (neg. y -Η): Ή NMR (acefon-d8, 500MHz): *H: NMR (aóetön-di, 500MHz): 7.30-7.21 (m, 3H), 8.95-6.89 (m, 2H). 6.78-6.71 (m, 2H), 6.12 (d, ÍR, J~1.9Hz) és 3.72 (s. 3H). E 252 (Z^-flöpr-l-Cí^iugfM-hyfoxifeniO-N-hidroxi^-CIJ.iS-írimeíií-IH- pí:?azó!~4~í!)-1 ff-indof-3-karbaxímídamid R~24l«or~4-hid:fpxil«nil R1: ~1,1,5-lnmaíil-l Hptrazöi-4-il
R2=N-bid roxi ka rba m i m idő ii R:j ~F ES/MS m/z: 412,18 (ροζ. Μ * H), 410.21 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-d8, 500MHz): 1H NMR (aeeton-d5, 500MHz): 7.17-7.11 (m, 2H), 8.88-6.83 (is, 2H)S 6.75-6.67 (m, 2H), 3.59, 3.58 (két s, 3H), 2.08,2.02 (két s, 3H) és 1.96,1.91 (két s, 3H). Két konformáció. E 253 (Z>2“(3,5-dimetik1H~pirazo!-4~ii}-4-fluor-1 ~( 2-Π uor-4-hidroxifenif}-N'- hidroxi-1H-indoi-3-karfeox)midamid R~2-fiuor-4-hidroxlfenii R! -3,5-dimetlí~1 H-psrazöH-fi
R'2“N~hidroxíka:rbara:iraidO;i|: R3 ~F ES/MS m/z: 399,16 (ροζ. M + H), 397.18 (neg. M - H): rH NMR (aceton-d6, 560MHz): R NMR (aceton-dS, 500MHz): 7.30 (q, 1H, J=9.1 Hz), 7 21 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.82- 6.75 (m, 2H), 2.20, 2.19 (két s, 8H) és 2.03, 2.01 (két s, 3H), Két konformáció. S 254 (Z)-4-f!uör-1-(2-ffuor~4-hidroxífenii)-N'-hidroxí-2-(3-metiítíoferí~2~ii)-1H- indo!~3~karboximidarn;d R~2-fíuor~4~hidroxlíenii R1 ^S-metiltiofen-S-í!
K2~N-hidroxikarbamimsdoil R3 ~F ES/MSm/z: 400.14 (ροζ. Μ + Η), 398.12 (neg. U - H); 1H NMR (aceton-cfô, 500MHz): W NMR (acetone-clB, 500MHz): 7.3Ö (g,;:4H,; J*9.1Hz), 7.21 {m, 1H), 6.94-6.90 (m. 2H), 8.82- 6.75 (m, 2H), 2.20, 2.19 (két s, 3H) és 2.03, 2.01 (kit s, 3H). Két konformáció, B 255 (Z)-2~(3,5-dirnetiiÍ20xazol-4-ií)-4-fiuor~1~(2-fiuor-4-hidroxsfenÍ!)~N'·' hidroxi*1 H-indoir3^kar0o)ilmidami6 l^-2--fiuör-4~hidroxiféOii R1 ~3,5*dimei$zoxaZG;l~4-i!
R2”N-hidrox:karbamímídosl R3 ~F ES/MS m/z: 399.16.(ροζ. M + H). 397.18 (neg. M ·· H); Ή NMR (aceton-d6, 500MHz): 'H NMR (acefoß-dOi, 500MHz|i 7.30, (q, 1H. J~9.1Hz), 7.21 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.82- 6.75 (m. 2H), 2,20, 2.19 (két s, 3H) Is 2.03, 2.01 (két s. 3H). Két konformáció. E 256 (Z)- 1-(2-fluoí-4-hidroxsfen!l)-Ní-iíídroxí-2-(3-metiítiofen-2-ii>'1 H-indol-3- karboxímidamid R-2~fluor~4-bldroxifeniÍ R1 ~3-meií1tlofen-2-ll
Ra~^Hid®kíkarbamlrrsidoi! R3 ~H ES/MS m/z: 382.16 (ροζ. M + H). 380.07 (neg. M ~ H); NMR (aceton-d6, 500MHz}: 8.27 (m, 1H), 7.50 Iszálés s, Ö.5H), 7 37-7.31 (m, 3H), 7.15-7.08 (rn, 1,5H), 6.84 (szétes s, 1H), 8.69 (szeles s, 1H), 6.14 (s, 1H)és 1.41 (s, OH). E 257 (Z)-1 -(2-íiuor~4-hsdfoxífeníi)-N’-hid:roxi-2~( 1 -meíii-1 H-pirazol-5-il)-1 H- índoi-3-karboxdmldamíd R~2-ftuor-4-hidroxifen'l R1 ~ 1 -mai-1 H~pirazo[-5~il
R2~N-h:droxikarbaímrrdoii R3 ~H ES/MS Pi/z: 386.2: |poz. M + H), 384.17 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-d8, 500MHz): 8.25 (m, 1 H), 7.41 (d, 1H, J”5.0Hz), 7.33-7.27 (m, 2.SH), 7.13 (széles s. 0.5H), 7.06 (d, 1H, J~?.8Hz|, 8.87 (d, ÍR, J-S.OHz), 8.75 (széles s, 2H) és 3.75 (s, 3H). E 258 (Z)-1 -(241 uor-4-bld raxííen i 1)44 -h sdroxi-2~(1,3,5-frÍmetii-1 H-pírazo!-4-il)~ 1H rindol-O-karboxímidafnid R“24lüor-4-hid:roxifenil R1 ~1„3:5-trínietH-1 H~pírazoi~4~ií
R'^M-hidroxIkarbamimidoäl R3 ~H ÉSJMS m/z: 394.26 (ροζ, M + H), 392.17 (neg. M - H); 'H NMR (aceton-d6, 500MHz): 8.23 (m, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.07 (rn, 1H), 6.80-6.70 (rn, 2H), 3.64, 3.63(kits, 3H), 2.05, 1.99 (két s, 3H) és 1.92, 1.88 (két s, 3H). Έ Wm H-'p?raa:o!~4~sl)-1*(2-fluor-4“f''íídroxifeny)'-N!~hsdroxi-1 Η~ indoi-S-karboxímidamid R=2-fiuor-4-h!droxifenií R! 5H$mebí-1H-pirazol-é-ii R*“fM-bidrQx|karhami R3 ES/MS m/z: 380.16 (ροζ. M * H), 378.18 (neg. M - H); Ή NMR (aceíon-dO, 500MHz): 8,25 (m, ÍR), 7.18-7.12 (m, 3H), 8.99 (m, IN), 6.77-6.71 ;(m, 2H), 2,08 (s, 3H) és 2.01 (s, 3H). E 280 mell! 2-{3s6-dimeiifeoxazol-4~H)-1-(2-f1uor~4-hidroxifenil)-1H-indol~3- karbimídát R~2-flyor-4-hidroxifeni1 W =3j~dtmeillzoxazQÍ-44!
R2~imino(metoxi)metil R3 =H mim m/z: 380.3 (ροζ, M + h), 378.7 (neg. Μ - H). E 281 2-(3:5-dímetíjizcixazol-^iíi)-1-(3-8uor-4--hidroxífeniS)-1 H-tndo!-3~ karboxarosd R~3~do or-4-hídröxife n i I R1 =3,5-dimetííizoxazoM~ii
R2~karbamoí:: R3 =H ES/MS m/z: 366.2 (ροζ. Μ * H). 364.3 (neg. M - H). E 282 ί-(2^5-^ίί!θθΓ-4-Η18ΓθχΙ^πΙ()-2-(3*5-Ο^ο1ΙίΖ0χΐΖ0!-4-ί i)-1 H-indoi-3·· karboxtmldamld R-S.S-díffuoM-hidroxiíenil R' ~3s5-dímef!izöxazdí~4~ií
R:?~karbamlrrúdoi! Rs -H mm m/z: 383.3 (ροζ. M* H); -H NMR (aceíofXl6, 500MHz): 7.95 (m, 1H), 7.56 (m, 1 H): 7,42-7,30 (m, 3H)„ 7.01 (ra, 1H), 2.27, 2.23 (két s, 3H) és 2,13,2.08 (két s, 3H). E 283 2-i3,5-d!ï7:et!ls20xazo1-4~il)-1-(3-fiuor-4~hidrox!fenil)-1 H~indol~3~ karboxirnidamíd R~3-8imr-4-Nd;roxifen!l R1 "O.S-dimetilízoxazol-é-si
R2=karbamímidok R5 =H ES/MS m/z: 365.17 (ροζ. M + fi), 363.21 (neg. M - H); 'H NMR (MeOD, 500MHz): 7.86 {m, 1H). 7.40-7.37 3H). 7.08-7.01 (m, 3H): 6.90 (széles s, 1H), 2.18 (s, 3H)és 2.02 (s, 3H). E 284 (2)-1~(3~fluor-4-hidroxifsnil )-N ’-hldroxí~2-( 1 H-pi rrol-1 -it)-1 H-indoí-3- karboximidamíd R~3-f!yo^4-b:idroxlfen;íS R1 “IH-pirrobl-íi
R2“N~hídroxikarbamimídö!Í R3 ~H ES/MS m/z: 351,16 (ροζ. Μ + Η), 349.14 (neg, Μ - H); Ή NMR (aceton-dö, 500MHz): 8.24 (d, 1H, J~7.9Hz), 7,27-7.12 (m,Ml 7.08~7,G4(m, 2H), 6.94(1, 2H, 3^2.2Hz}ês 6.18 (t 2H, J=2.2Hz). E 265 1 -(34'luor-4~hidroxifenii)-2-(1 H-pirrol-l ~ii}-1 H-lndoi~3~karboxarmd R=3-fkior-4-hk1roxifenil R1 «1 Η-pírroM ~i
Rs~ka roam cil R3 "H E$/M$ m/z: 336.13 φοζ. M 4- H), 334,22 (neg, M - H); 1;H; NMR (aceton-dö, 500MHz): 8,44 (m, 1H), 7.32-^7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), ?.Ö4(t, 2H; j=2.2Hz) és 6.26 (t, 2H, J~2.2Hz}. E 268 (2}-1 -{2v3-dÄor-4-hidrsxifeniO 1 H-pIrroi-IHi)-!H~indpl~3- karboximidamsd R=2,3-d Ifl uor-4-hid roxi! eni i R1 =1 H-pimsl-l-ii
R^-N-hidroxikarbamirnidoil R3 ÄH ES/MS m/z: 369.14 (ροζ. M + H), 367.19 (neg. M - H); 'H NMR faccione-d6, 500MHz): 8.24 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27 (m, 1H|: 7.22 <m, 1H). 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.92-8.88 (m, 3H) és 8.17 (t 2H, J=2.1 Hz). E 28? 1 -{2,3~difluor~4~hldroxifenil}-2-{ 1 H~pirroM-ii)-1 H-indoi-S-karboxamld R^2,3-dii|Q(-4-hidröxifensl R1 HH-pirroM-il
Rs~ksrbamg| R3 ~H ES/MS m/z: 354.12 (ροζ. M 4 H), 352.19 (neg. M - H); 1H NMR (aceton-de, 500MHz): 8.44 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (széles s, 1H), 7.11 (m: 1H), 6.99(1, 2H, J~2.1Hz), 6.91 (m, 1N) ás 8.28 (Í, 2H, J=2.1Hz). E 268 (7)--2--(2,S-dimetil-IH-pirroi-l-il^l-iS-ffuor-d-hsdroxifeniO-N'-hidroxi- 1 H-lndol -3-karboxiroidamsd R^3-Stiei r-4-h içâroxiîen i! R1 ^S-dsmetiMH-pirroM -il
R2"N-hidroxikarbamimídoií R3 =H ES/MS m/z:: 379.21 (ροζ. Μ + H), 377.29 (neg. Μ - H); 'Ή NMR (aceton~d8, 500MHz); 8.37 (d, 1H; M1 Hz), 7.34-7.20 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 4H|: 2.52 (s, 3H) es 2.01 (s, 3H). E 289 (Z)-1-(3't1uor-4-hidroxifensi)“N!-hidroxi-2-(2~mefil-1 H-plrrof-l -H>-1 H-
Indbl-3-karbexi midamtd
R=3~f]5ior--4'hidroxifenü R- "2-metis-1 H-pirroi-1 -ÍI
R2“N-hidrox!karbamimidoii R5 ~H IS/MS mte; 365.18 (ροζ.. Μ + Η), 363.2 (neg. Μ - Ή}; Ή NMR (aceton-dS, 500MHz); 8.33 (d, m, J~8,Iä), 7.29-7.14 (ni. 4H), 7.09-7.04 {m, 2H). 6.92 (dd, 1H, J=2.8, 1,8Hz), 6.10 (t, 1H. J*3.2Hz}, 5.90 (m, 1H) és 2.01 (s, 3H). JË 270 1~(3,5-64!υοΓ-4-Η)6ΓθχίίβπΐΙ)~2-(3:5-ζΐ!πΐ8ίΗίζοχ3Ζθΐ-4-·ί))-1Η-ίη6ο!-'> karboxamid R»3,5-öíí lubr-4~h id röxifan il R1 =3,S-dirnetilizoxazoM-l!
R2~karbamoi! R3 -H ES/MS m/z: 384.2 (ροζ. M + H), 382.3 (neg. M ~ H); ·Η NMR {acelon-d6; 500MHz): 8.25 (m, 1H). 7.36-7.25 (m, 3H), 7.10 (széles s, 2H), 2.27 (s, 3H) és 2.11 (s: 3H). 271. példa (0151] Az alábbi 271. példákat a fenti 3. általános eljárás szerint állítjuk elő. A 271. vagyület eígáiitására alkalmas szintézisek ©gyes lépéseit részletesen ismertetik a 2-4, 8, 18, 24 és 38-40. példák.
E 271 (Z)-2^3,5-dimefii:izózazol-4-itj-84íüor-N'-liidroxi-1-(4-bidroxífer!ÍI}~lN- indol-3-karbozim Ida m id R " 4-hldroxlfeníi Rí « 3:,5-dimetíiizöxazöt~4~il
R2 “ N- h id roxlkarba m i m id oil R3 n F ES/MS m/z: 361.18 (ροζ. M: + H), 379.22 Ή NMR (aceíoh-di, SQÖMHz); 8,08 (dd, 1H, J-8.9, 5.7Hz), 7.13 (széles S, 2H), 8.90 (m, 1H), 6.05 (m, 2H), 6,87 (tíd, 1B, J~9.8, 2.3Hz), 2,17 (s, 3H) és 2.00 (s, 3H). Kötést ésszé 1 : ösztrogén receptor-kötő esszé [0152] Az dszirogén receptor Hgandum-kötő esszék szcsnfiliácíás proximity (SPA) esszéknek vannak tervezve, amelyek trioláit ösztradioit (2H-E2), és rekomblnáns módszerrel expresszáit ösztrogén receptor-kötő doméneket alkalmaznak. A humán ERa (ERo-LBD, pET-N-AT#1, aa30l -595) és ERp (ERß-LBD, pET-N-AT#1, aa255~53G) fehérjék kötő doménjeit BrnherMm eo/i-ban (Bbll, (DE3), pBirA)) állítjuk elő 22 ;'C~on, 50 um biotínnai kiegészített “MB iápíalajön, Háromórás I PIG (0,56 mM) indukció után a sejteket ceníriíugálással összegyűjtjük (73ÖQkgt 15 perc), máid a sej [üledéket lefagyasztva -20 °C-on iároljuk. Az ERa és az IRp extrakcíójái ügy hajtjuk végre, hagy 6 g sejtet szuszpendáíunk 50 ml extrakclós puf-férőén (50 mM TRÍSZ, pB=8,0, 100 mM KCI, 4 mM EDTA, 4 mM OPT és 0,1 mM PMSF). A sejtszuszpenziót kétszer itfuhaíjuk agy Microfluidízer M-1101 berendezésen (Microfluidícs), majd; §0 percig centrifugáljuk 15.Ö0Ö g-vei. Afeíülúszói alikvot részekre osztjuk és -70 °C-on tároijuk.
[Ö153J Az ERa és ERß kivonatokat esszé-pufferben hígítjuk (18 mM K2HPO4, 2 mM KH2RÖ4, 20 mM HäsMoO«, 1 mM EDTA, 1 mM TCEF) 1:876 és 1:517 arányban az alfát illetve â bétát. À hígított receptor koncentrációjának 900 fmol/üternek kell lenni. A kivonatokat 1 óra hosszat szobahőmérsékletén eiőinkubáljuk szinsptavidianel bevont poiiviniltoluol SPA gyöngyökkel; (RPMQÖ0Ü7, GE Healthcare) 0,43 mg/mi koncentrációban.
[0154] A teszt-vegyüteíéket szélest 157 pM— 37,5 pM közötti koncentráció-tartományban értékepk ki. A teszt-vegyület törzsoldatokat 100%-os DMSO-ban keli eíkészíteni az esszében vaíe vizsgálathoz szükséges végkoncentrácíó ötszörösében. A 384 lukas lemez tasxi-lukaiban a DMSO mennyisége 20%. A feszhvegyySétekbői 18 μΙ-es alikvot részeket adunk az esszé-lemezekhez, majd 35 μί-t az elöínkuháli receptor/SPA gyöngykeverékboi, majd végül 35 ul 3nM 3H-E2-t adunk hozzá. A lemezeket egy műanyag lezáróval fedjük be, 1 percig centrifugáljuk 1000 per perc fbrdulatszámmaij; níájd éiszakán át egy rázón, szobahőmérsékleten ekvilibráljuk. A kővetkező reggelen á lemezeket 5 percig centrifugáljuk 2000 per perc forduiaíszámmai, majd egy lemez szcintiiölóS számlálóvá! mérjük, azaz például egy PerkinEimer Microbeta 1450 Trilux-on.
[0155] Azokra a vegyületekre, amélyék képesek leszorítani a 3ÍHJ-E24 a receptorról az 10½ értéket (az a koncentráció, amely ahhoz szükséges, hogy a 3ÍHI-E2 kötődésének 50%~át gátoljuk) egy nemlineáris négyparaméleres iogiszlikus modellel határozzuk meg; b ~ ((bma^bmin]f(1 -«-(i/IGss)S);)*bmsn), ahol I jelentése a kötést gátló anyag hozzáadott koncentrációja. iG;,o jeientése az Inhibitor könoentláoiöja a maximális kötődés felénél, és S jelentése meredekség! faktor. A Mierőbeta-berendezés generálja az átlagos cpm (beütés per perc) értéket /perc, és korrigálja az egyes detektorok közötti variációkat, ezzel javított cpm értékeket generálva. Kötési esszé 2: ösztrogén receptor filter-kötési esszé [0156] A humán ösztrogén receptor béta (hERp-LGD) iigandum-köíő doménjéí használjuk agy kompetíciós kötési esszében, a megkötött és a szabad iigandum filteres elválasztásával. Az esszében trioláit osztradioii (3H~E2) használunk béta-részecskéket emittálő tracerként valami«! rekomtalnàns módszerrel expresszáií humán ösztrogén béta receptor-kőtö doméní használunk. A humán ERp kötő dómén (ERß-lBö, pET-N-At#1. aa255-530) fehérjét Escherichia cöíRöah (8L21, (DE3), pBirA)} állítjuk elő 22 °C-ont 50 pH biotínnai kiegészített 2xL8 tápíalajöáo. Háromórás izopropll-ß-D-1-tlogalaktopiranozjd (0,55 mM) indukció után a sejteket ceutrifugalással összegyűjtjük (7300xg, 15 perc), majd a sejtüiedéket -20 cC-ra fagyasztjuk, A HERfeLBD extrakeióját 5 g, 50 ml exirskciős pufferben (50 mM ÍRISZ, pH“8,0, 100 mM KCL 4 mM etiiéndiamln-íetraecetsav (EDTA), 4 mM ditioíreíto! és fenilmetíiszulfonil-íiuorid ff&amp;EP}) szuszpendált sejttel hajtjuk végre. A sejtszuszpenzíót kétszer átfuttatjuk egy Mlcrofluídizer M-11ÖL berendezésen (Microíluidics), majd 60 percig centrifugáljuk 15,000 g-vel. A feluliúszót aiikvot részekre osztjuk és -70 °C-on tároljuk. Az ösztrogén receptor kivonatot 1:400 arányban hígítjuk esszé-pufferben (18 mM K2HPÖ4. 2 mM KH;PO,*t 20 mM Na^MoCh, 1 mM EDTA, 1mM TCEP, pH-8.0). A teszt-vegyül eteket 2 μΜ - 10 ρΜ kcncentrâ-ció-taríömányhán értékeljük ki, A teszt-vegyület tprzsoldatokaí 100%-os DM SO-ban kel! elké szíteni az, esszében való vizsgálathoz szükséges végkéneéntrácíó Ötvenegyszeresébéh, À 96 lukas lemez teszt-!ukalban a DMSO végső mennyisége 2%. 100 μ! ;iH-E2~í adunk az esz-szé-lemezekhez, majd a teszt-vegyületekből 4 pl: allkvof részt, valamint 100 μ! hígított receptor-kivonatot adunk hozzá. Az esszé-lemezeket éjszakán át +4 :;C-on tároljuk, A receptorhoz kötött és a szabad traced egy üvegszálas szűroiapon (FILTERMAT B, PerkinElmer) mosó pufferrel (18 mM KzHPÖ^: 2 mMKPyPÖr, 0.5 mM EDTAj elválasztjuk egyceíl hsrvesteren (TOMTECMACH3, Tomiec). A szűrőket 1 óra hosszat 60 gC-on szárítjuk, majd melegítést alkalmazva egy szcíntilláöiós viasszal (MELTILEX. PerkinElmerj egyesitjük. mielőtt egy lemez hétá-SzámlálÓn (Vyáiíac Mierobeta Tőlük 1:450-028, PerkinElmer) mérjék. A Triíux berendezés percenkénti átlagos beütést értéke# générai cpm, és korrigál az egyes detektorok közötti eltérésekre, így generál javított cpm értékeket (ccpm). Az 1¾ értékeket, amelyeket a maximális kötődés és aszigmoid kötési görbe minimális kötési értékei közötti felezőpontként definiálnak, az Xiit szoftver 2.0. vagy később! verziójával (IDBS) számítjuk ki, egy négyparaméteres löglsztíkus modellel; b - ((bmax-bmín}/(1+(l/IC5o)S}}+brriÍn), ahol I jelentése a kötést gáié anyag: hozzáadott koncentrációja, IC50 jelentése az inhibitor koncentrációja a maximális kötődés felénél, és S jelentése meredekség! faktor, franszaktiyációs esszé 1: Transzakíívácsós esszé pERE-ALP-pat és humán ösztrogén receptor alfával stabilan iranszfektátí hűmén embrionális 283 vese sejtekben (0157] A pMThERu. expressziós vektor tartalmaz egy vad~fipusű humán ösztrogén receptor alfa mszerfet amelyből a vezérszekvencia ki van vágva. A pERE-ALP riporter konstrukció tartalmazza a méhlepény aíkalikus foszfatáz (ALP) szekreiáli formájának génjét, valamint a vitellogenin ösztrogén válasz-elemet (ERE). A humán embrionális 293 vese sejteket két lépésben franszhsktájuk. Először kifejlesztünk egy stabil klónkeverékeí, amely a pERE-ALR riporter gép konstrukcióval és â pSV2-Nec-val van transzfektálva. Másodszor a stabil klónkeverékeí pMThERa-vai és egy pKSV-Hyg rezisztencia vektorral transzferáljuk a szelekcióhoz. Minden transzfekctóí ypofectaminemaí (invifegen) hajtunk végre, a szállító javaslatai szédnt. A Íranszakiivációs esszében egy oiyan kiválasztott kiónt használunk, amely mind a pERE-ALP-ot, mind a pMThERa-t tartalmazza.
[0158] A sejteket egy 384 lukas lemezre oltjuk, íukankéni 12,500 sejttel, Ham féle F12 Coon módosrtássaf (fenolvörös nélkül), 10% dextránnal bevont aktivszénnei (DC€) kezelt borjú-magzat szérummal (F8S), 2 mM L-gSutaminnaí és 50 ,ug/ml gentamícínnel. 24 órás inkubálás (37 °C« 5% CO2) után a beoltó közeget elöntjük és 20 μΙ Ham féle FI 2 Coon módositással (fénolvörös nélkül), helyettesítjük, amely 1,5% DCC-FCS-f és 2 mM L-pluíamiof tartalmaz, valamint ki van egészítve 100 £/,mí peniciillnnei és 1ÖÖ pg/ml sztreptomicinnel. A kiválasztott Végyületeket 12 koncentrációban (3,3 pM és 33 μΜ között) adjuk a iukakhoz. A vegyüíeteket 100% dímelíszulfoxidban (DMSO) oldjuk, és az esszében a DMSÖ végkoncentrációja 0.1%. 72 órás inkubálás (37 °C, 5% €(¼) után a közeg AIR aktivitását kemilumlneszcencla esszééi vizsgá juk; a sejtíenyészet 10 μΙ-es allkvot részét összekeverjük 100 μί esszé pufferrei (0,1 M dlétaoolamlb, 1 xtM MgCh) és 0,5 mM dlnáínum 3-(4-metoxispiro (1,2~dioxelän~3,2'~ (5'-kiór}~tnclklo [3.3.1,13,I}dekanH-iP®ni foszfáttal (CSPD) (Troplx, Applied Biósysíemf), majd 20 percig 3? *C-on Inkúbájuk, majd 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, mielőtt megmérjük a kemilymlnészcénoíás fényjelét (egy másodperc per luk) egy VVáíiáö Microbefa Trliuz 1450-028 (PerkinElmer) berendezésben. A maximálisan hatékony koncentráció félét (EC53) a koncentráció-válasz adatokra illesztett görbékből számítjuk ki egy négyparaméteres logisztlkus modellel az XLfil szoftver 2.0 vagy későbbi verziójában (ID8S).
Transzaktivácíós esszé 2: Transzaküvációs ésszé pER£2-ALP-pat és humán ©sztrogén Foceptor bétával stabilan transzfektáit humán embrionális 293 vese sítekben [0159] A pERE2~ALP riporter vektort és a humán ösztrogén receptor bétát (HERß 530) expresszáló stabil HEK293 sejtvonaiak (CRL-1573; American Type Culture Collection) generálisát a ssakkodaíomban Ismerteid pot. Phamiacol. 54,105-112 (1998¾ Endocrinology 143.1558* 15S1 (2002)]. P180j A sejteket egy 384 lukas lemezre oltjuk, inkánként 12,500 sejttel, Ham féle F12 Coon módosítissaí (fénolvörös nélkül), 10% dexiránnaí bevont aktívszénnei |D€G) kézéit borjú-magzat szérummal (FBS), 2 mM L-glutaminnal és 50 pg/mi gentamicinnel. 24 órás inkubálás (37 °C, 5% CO2) után a beoltó közeget elöntjük és 20 μ! Hám féle FI 2 Coon módosítással (fenoivöms rièîfeüli,; fesiyetíest|ük., amely 1,5% DCOFCS-t és 2:mM L-giutamint tartalmaz, valamint ki van egészítve 100 E/ral penicillinné! és 1Ö0 pgAni szirepiomlcinnek A kiválasztott vegyületeket 12 koncentrációban (3,3 pM és 33 μΜ között) adjuk a Inkákhoz. A vegyületeket 100% dimetiiszuifoxldban (DMSO) oldjuk, és az esszében a DMSÖ végkoneentrációja 0,1%, 72 órás inkubéías (37 *C, 5% COz) után a közeg AIR aktivitásit kemilumineszeeneia esszével vizsgáljuk; a kondicionált közeg 10 μΐ-es alíkvot részéi összekeverjük 100 μΙ esszé púi-ferrei (0,1 M öíetanofamin, 1 mM Mg Cl*} és 0,5 mM dináthum 3-{4~meíox?spiro {1 ,2~dioxeián-3,2 -(ô’-klôr^tdoîkio (3,3.1.13,7 jdekan}-4-ii Wen11 foszfáltal (CSPD) (Tropíx, Applied Síösysféms), ibajd 20 percig 37 °C~on inkubáljuk, majd 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, mielőtt megmérjük a kemiiumineszceneiás fényjelet (egy másodperc per luk) egy Wallac Microbe ta Trllux 1450-028 (PerkinEimer) berendezésben. Az LCPS-ben kifejezett ALP aktivitás közvetlenül arányos a sejtek által expresszáit ALP szinttel, A teszí-vegyüleíek maximálisan hatékony koncentrációjának felét (ECsq) á könGentfácíő-váiasz adatokra illesztett görbékből számítjuk ki égy négyparaméteres ioglsztlkus modellel az XLfit szoftver 2.0 vagy későbbi verziójában (tPBS), P181] Az 1 -271 -es példák az alábbiak közül egyet vagy többet fejeznek ki: (i) az ösztrogén receptor a~eiífpusboz való kötési affinitás az 1-10.000 nM ICsotartományban, a kötési esszé 1-ben; (si) az ösztrogén receptor jt-aií púéhoz való kötési affinitás az 1 -1O.OÖ0 nM: IC§o tarto mányban, a kötési esszé 1-ben; (Ili): az ösztrogén receptor owaltjpesbez való kötési affinitás az 1-10.000 nM iOso tarto mányban, a kötési esszé 2-ben; |lv) az isztrogén receptor β-altipushoz való kötési affinitás az 1-10,000 nM ICso tarto mányban, a kötési esszé 2-ben; (v) potenciái az 1-10.000 nM EC«c tartományban az ösztrogén receptor a altípusnál a iranszaktiváclós esszé 1-ben; (vi) potenciái az 1-10,000 nM ECse tartományban az ösztrogén receptor a slipu sná| a Iranszaktivációs esszé 2-ben. (0182] A találmány előnyben részesített péida-vegyületeí azok, amelyek a fent bemutatott iCso tartományon betűi alacsonyabb koneentràclékon mutatnak kötési affinitást az ösztrogén receptor p-aitípusboz. Például az 1, 2,4-8, 11, 23,33, 42, 43, 46, 40-51, 53, S4, 63, 84, 68. 70, 83, 88,37, 95, 100, 101, 107. 110, 125,126,128, 129, 132-141,143, 144. 146, 147, 158. 163, 188,191, 194, 2Ï2-217, 219-221,223.224, 235, 243 példák vegyüleíeínek az ösztro-gén reoepksr ß-altipusböz viszonyított kötési affinitása az 1-200 nM tC«e tartományban van a kötési: esszé 1-ben. 10163} A találmány előnyben részesített példa-vegyületei azok, amelyeke kötési esszé 1-ben az ösztrőgén receptor a-aftipussal szemben szelektívek az ősztrogén receptor ß-aíMpusra, Például a2, 4, -5, 1, 23: 43, 51, 53, 68, 70, 39, 95,133,134, 143,148, 188, 213, 215,221, 224, 235 példák vegyüíeíei a kötési esszében 50-szeres vagy nagyobb szelektivitást mutatnak az Ösztfogén receptor p-altlpusra, P164] A találmány előnyben részesített példa-vegyületei azok, amelyek a fent bemutatott 1¾ tartományon beiül az alacsonyabb koncentrációknál mutatnak potenciált az ősztrogén receptor β-altípussal szemben, Például a 11, 14, 39, 41,42,7„ 68, 163, 176, 187,188. 191, 194,220, 221, 223, 235-238, 255. 266, 268, 269, 271 példák vegyüíeíei az 1-50 nM ECæ tartományban potenciált mutatnak az ősztrogén receptor béta altípussal szemben a transz-aktivációs esszé 2-ben.
[0165] A találmány előnyben részesített példa-vegyületei azok, amelyek a kötési esszé t~ben és 2*ben az ősztrogén receptör «-altípussal szemben: szelektívek az ősztrogén receptor ß~ altípusra. Példáéi á 11,14, 41,42, 44,221, 235-238, 241, 255, 260,258, 271 példák vegyüle-fei transzaktiváoiős esszékben 50-szeres vagy nagyobb szelektivitást mutatnak az ősztrogén receptor p-aítípusra.
[0186] A találmány különösen előnyben részesített példa-vegyületei azok, amelyek mind kötési affinitást mutatnak az előzőkben bemutatott l€s> tartományban az alacsonyabb koncentrációknál az ősztrogén receptor p-slíípushoz, mind potenciáit mutatnak az előzőkben bemutatói ECso tartományban az alacsonyabb koncentrációknál az ősztrogén receptor ß-aítípusnál Például a 11,39, 42, 88, 183, 188, 191, 194, 220, 221, 223,235 példák vegyüíeíei a kötési esszé 1-ben az 1-200 nM ÍCso tartományban kötési affinitást mutatnak az ősztrogén receptor β-aitípüshoz, vaiamint a transzaktiváciős esszé 2-ben az 1-58 nM ECso tartományban potenciált mutatnak az Ősztrogén receptor ß-aiilpussai szemben.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok 1. (í) képietü vágyóiét vagy gyógyáSzatiiág elfogadható észíeres aroidja, karbamátja, szoívátja vagy sója, ideértve az ilyen észter:, amié vagy karbamáí valamely sóját, és egy Ilyen észter, amid, karbamáí vagy só szétváljál,
    ahol R1 halogénatom, ciano, nitro, DR*, N(Rö)j, -C(Ö)"(1-4 szénatomosj-aikii, -SQ2~(i~4 szénatomosVaikii, (1-6 szénátömóS)~aiki, (2-6 szénaíömosj-alkenil, (2-6 szénatomos)~aikinil, halogén^ 1 -6 szénatomos)-alkll, dihaiogén-( 1 -6 szénaíomosj-aiksl, trihaiogén-(1 -6 szénato-mosVaikil, halogén-(2~6 szénatoniosValkenil, dihalogén-(2-6 szènatomos)~aike n i I, írihalogén-(2-6 szénatorrtesHI^^II» cíano-(1-6 szénatomosi-aikiJ, |1-4 s2énaíöm:ös)-alkoxi-(1-6 széo-atomosl-alkil, (3-8 szénatomosj-cikloalkii, (3-8 szénatomos)-eikloaÍki!-{1 -6 szénsiornosl-aikíl, fenii, benzii, és 5-10 tagú heterocíklslcsoportok kozol választóit ahol a fenil, benzii vagy heterocikiil group szubszíttuáíáisan vagy 1-3 szubsztituenssel szuhsztttuált lehet, ahol mindegyik szubsztiiuens ÖRt ihatogénatom, ciano, nitro, -0(0)-( 1 -4 szénatomosVaikil, (1-6 szén-atomos}-^ kit, p»6 szénaíömösjhafkenil, (2-6 szénatömüs)-aíkiníí, halogén-(1-6 szénaíomos)-aikil, díhalogén-(1-6 szénatomos)-aikil és tnha:logén~(1~6 szénatomesj-alkiicsoportok közűi választói; R2 haiogénatom, ciano, nítro, OR* N(RB)2, N(ÖH}:2, adott esetben 1-3 haiogénatommal szubsztituált -0(0)-(1-4 szénatomos)-alkil, -S02-(1-4 szénaíomos)-alkií, -C(ö}NB~OH, * C(NH2)~N-OH, -C(C02H)=N-QH, -C(NH2)~NH, -C(RH ( 1-4 szénatomos)-aíkii}-NH, -C(0-( 1-4 szénatom os}-aIkii)-NH, -C(NH2}~N~NH2, -NH-€^NHs)-MH( ~NH-C(G)NH2, -N“C(-NHCH2CNír m-l -S-GR, ~S-C{RH2}=NH, -S-C(NHs)=R-OH, -COáH:, -CHs-GOaH, -CH{0H)C02H, -C(Q)C02H, ÍÓsH, CH2SG3ÍÍ (1-6 szénaíomos)-alkii halogénül-6 szénatomosJ-alkíi, dibaiogén-(1-6 szénatomosj-aikil, trihaiogén-(1-6 $zénatomos)-a!kil, ciano-( 1 -6 szénatomos)-aiki, (1-4 szénatomos)-alkoxi-( 1 -6 szénatomos}- aikil, (2-6 szénatomosj-alkenii, (2-6 szén-atomos)-alkinil, (3-8 szénatomos)-cikioaikil, (3-8 szénatúmos)-cikloaík;l-(1-6 szénatomos)» aikil, fenő, benzii és 5-10 tagú heterobikiliosoportok közöl : választott ahol a fenil, benzii vagy bétérocíkiií group szubsztituáiatian vagy 1-3 szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahoi mind egyik szuhsztituens ÖRA, halogénafom, ciano, nítro, (1-6 szénatomosValksS, (2-6 szénato-mös)-atkenii, (2-6 szénatömos}~alkinii, haíogén-(1-6 szénatomos)~aikik dihalogén-{1-6 szén-atömosMíkil és trfeategéa~|1~6 széoatomosJmlkilœopo választott; azzal a féltétek let. hogy ha R1 és R2 közül az egyik haíogénatom, a másiknak haiogénatomtól eltérőnek kell lennie; R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, ÖRA, halogénafom, ciano, nltro, (1-6 szénaíomcsj-alkii, (2-6 szénatúmos)-aikeníl, (2-6 szénafomosj-aíkinii, halogént 1-6 szénatcmcsyalksi, dihalogén-{1~8 szénatomos)-alkil és trihalogén-(1-6 szénaío-mos)-alkiícsoport közűi választott; valamennyi RA egymástél függetienül selected from the group consisting of hidrogénatom, |1-6 szénatomosj-alkif. (2-6 szénatomosl-aikenil, (2-6 szénatomos}-alkinil, (3-8 szénafé-mos)-cikíoalKíí, (3-8 szénatomosl-dkioalkii-í 1 -6 szénatomos}-alkil, (6-10 szénaíomo$}-arit és (6-10 szénatomos^a:rit-(1 -8 szénalomos)-aikiicsoportok közül választott, melyek mindegyike adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituáit; és valamennyi R^ egymástól függelenül selected: tom the group consisting of hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-aîkll, (2-6 széna tomosl-alkenil, (2-6 szènatomos}-alkinik (3-8 szénatomos)-cikloalkií, (3-8 szénatomes^e!kíoalk||“( 1-6 szénatomos)-aíkij, (6-10 szénatomos)-arií és (6-10 szenatomos)-aril-( 1 -6 szénatomosl-aikíicscporíok közül választott, melyek mindegyike adott esetben 1-3 haiogénatommai szubsztituáit; azzal a feltétellel az (í) képietű vegyület nem 4-(3-(4I5-dihidro~1H~!midazol-2-il)~2~(3(5~dimetii-Í20xazol~4-ii)-lndol~1~il]-fenoí; 1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-metil-imídazof-1~il}-1H-indol"3~karboniíril; 1 a(4^hidroxífens! )-2-( 1H~pirazok3^il)-1Péndöí-3-kaféonifnl; 1-(3~klóir~4~hidroxi-féhil|-2-(1-metíl-1 H-pírázoí-4-ÍI}-tHdndoír3--kafb©nlthk 1 -(4-h idroxi-fenil)-2-prop- 14níi-1 B-indoi-3-karbonsa varaid; vagy 1-(4-hidroxifenii}-2-tlazol~2-il-1H~indol-3-karbonsav.
  2. 2. Az 1. igényporst szerinti vegyület, ahol valamennyi RA egymástél függetlenül hidrogénatom, (1-4 szénatpmosj-alkii, (2-4 szénatonmsVa I ke n i l, (2-4 szénatomos)-alkinii, (3-6 szén-atomos) cikloalkiL feni! és benzilcsooortok, előnyösen hidrogénatom és (1-4 szénatomos}-alkilcsoport közül választott.
  3. 3. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyület. ahol valamennyi Rs egymástól függetlenül hidrogénatom és (1-4 szénatomos)~aikifesoport közül választott
  4. 4. M előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Ri 0R'\ N{R8)2. -C{0}-(1 -4 szènatemosj-alkiL (1-6 szénatomosksikil, (2-6 szénatomos)-alkenii, (2-6 Szénaíorrtos^áfeíni!, haíogén-(1-4 szènatomosj-alkil, díhalogén-( 1 -4 szénato-mos)-alkil, trihalogén~(1~4 szénaíomosVaikil, halogén-(2-4 szénatomösV-aíkenií, dihalogén-(2-4 szénatomos^alkeníl, trihatogén-(2~4 szénaiomösVaíkenií, leni, és 6-6 tagú héterocîklfeopert kozol választott, ahol a fenil vagy heterocikliicsoport szubsztituálailan vagy 1-3 szubsztituenssel szubsziituàit lehet, ahol mindegyik szubsztituens 0RA, halogén-atom, ciano, -0(0)-(1-4 szénaiomosValkií, (1-4 szénatomos)~a!kil (2-4 szénatomosl-aikenil, (2-4 szénatomöS)-alkinil, halogén-(1 -4 szénatomos)-aikil, dibáIögén-( 1 -4 szénaíomos)-8Íkii és thhalogén~(1-4 szénstomos)-alk-1csoportok közül választott, előnyösen 0R\ N{RS}?, -0(0)-(1-4 szénátömosl-atki!, ( 1-4 szénaiomös}-alkil, (2-4 s2énatömös)-alken!l, (2-4 szénáto-mQs)-áikinii, fenil, és 5-6 tagú heteroeiklifcsoport ahol a fenil vagy heterocíkliicsoport sZubsZlituáiatián Vagy halogénatom, ciano, ( 1 -4 szénatomos)-alkil, -0(0)-(1-4 szénalomos)-aikil, és ÖR^ ösöportok kiZui valászfőf szuöszlifüenssel lehet szubsztituáli, ahol RA hidrogénatom vagy (1-4 szänatomos)-alkilcsoport,
  5. 5, Az eiőző igénypontok bármelyike szerinti vagyuiet, ahol R2 halogénatom, 0R\ N(R%, adott esetben 1-3 haiogénatomma! szubszi!tuéít-G(G)-(1-4 szénatomos)-alkií, -C(NH£)~N-OR, -OOaH-GHrOöáH, (1-6 szénatomos)-alkil, (2-6 szé na tomos )-alken;I, (2-6 szénatomos)-alkinli, halogén-(1-4 szénatomcs)-aíkii, dihalopéo--(1-4 szénatopos)~alkik trihalogén-(1-4 szénatomosVaikii, haiogén-(2-4 szénatomos)-aikenll binalogén~(2~4 szénatomos)~aikenil, fnha!ogén-(2'4 szénatomosl-alkenil, foníS, és 5-6 tagú hetérodkiliesöporíök közül választott, aheka íenil vagy heterociklilcsoport szubsztstuálatian vagy 1-3 szubszituenssei szubsztituáli lehet, aböl mindegyik szubsztituens ÖRA, halogénatom, ciano, -0(0)-(1-4 szén-atomos)-alkii, (1-4 szénatoroosl-aíkil, (2-4 szénatomos)~alkenü, (2-4 szénatomos)-3Íkinii, ha-logén~(1~4 szénatomos)-a|k|i, dihalogén (1-4 szénatomos)-alkií és tnhaiogén-(1-4 széoato-mos)-alkiicsoportok kezűi választott, előnyösen -0(0)-(1-4 szénatomos)-alkii, ~C(NH2}~N~ OH, -COsH, -OH2-CO2R, (1-4 S2énatomos)-alkJ, (2-4 szénátomosValkeníl, (2-4 szénafomos}-alkiníl, és 6-6 tagú heterocíklilesőport, aho! a heteroclkiiicsoport szubszfituálatian vagy 1-3 szubsztitúemsél szubsztitúit lehet, ahol mindegyik szubsztituens hafogénaíom, ciano, (1-4 szénatömös)-alkí| -0(0)-(1-4 szénatomos)-aíkií) és ÖRA csoportok közöl választói.
  6. 6. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyűieí, ahol R3, R4, R5 és R6 egymástól füg-geilen ül hidrogénatom, 0RA, halogénatom, ciano, (1-4 szénatoraos)-alkii, halogén-(1-4 szénatomos )-aikíl, öihalogén-{1~4 szénatomos )-síkil, és thhaíogén-( 1 -4 szénaíomos)-alkífcsoporíok közű! választott, előnyösen hidrogénatom, OH, halogénatom, ciano, metil, és tríflüormetilcsoport. ?. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol Rí ORA, N(RB}?., -C{ Ö )-(1-4 szé natomos }-a Ik i i, -|1-6 szénai©mos}-áikil (2-6 széna tomos}~alkeníl, (2-6 szénatomos)-a!kinil halogén-C 1-4 szénatomos^alkií, dihalogén-(1-4 szénatomos)-a!ksl: írihaiogén-(1-4 szénatomos)-alki!, haio-gén~(2~4 szénatomos)-aíkenl!( dihaiogén-(2-4 szénatomos}-alkenil ir!halogén~(2~4 szénato-mos)«alkeníi, fenií, és 5*6 tagú heterocikii leső portok közöl választott, ahol a fenti vagy heterocikiiicsoport szubsztifuáíatiaa vagy a fentiek szerint 1-3 szubszfituenssei szubsztituáit lehet, ahol mindegyik szubszfSuens ÖRA, haiogénatom, ciano, -€fÖ}~(1-4 szénaiomosj-ölkii, (1-4 széhatö;mös)-alkil, (24 szénatomos)-álkenlt (2-4 szénatomosl-aikínil, halogén-(1-4 szénatomos)-aikii, dihalogén~(1 -4 szénatomos)-aikil és trihaiogén-k 1 -4 szénaíomos)-alkiicsoporiok közül választott;: R2 haiogénatom, DR* iN(RB}g, adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituáit -0(G)~(í~4 szénalomos)-a!kii, -C(NHi)==N~ÖH, -CözH, -Chb-CCéH, (1-6 szénatomos)-alkil, (2-6 szén-stomos)-aikenil, (2-6 szénatomös^aikinil, halogén-( 1 -4 széháíömos)-aiksí, dihalogén-(1 -4 szénatomos)-aíkÍt, tri halogén-* 1-4 szénatomosValkil, halo§én-{1-4 szénatömös)-áikanii, dlhálögén“(1-4 szénatomos)-alkenil, tnhalogén-(1-4 szénatomas}~alkenii, fenti, és 5-6 tagú heterociklilosoportok közül választott, ahol a feni vagy heterocikiiicsoport szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztiíuenssel szubsatituáít lehet, ahol mindegyik szubsztiiuens ORA, halogén-atom, ciano, -C(0^(1-4 szénatomos)-a!kii, (1-4 szénatomos)-alkil, (2-4 szénatomos)4ÍkerÉ, (2-4 szénatomos)-a!kinii, halogén-f 1 -4 szénatomos)-aikil: dihaiogéi>( 1 -4 szénatomos)-aikíl és ínbaiogén-( 1-4 szénatomos )-alkiicsoportok közül választói· R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, ÖRA, halogénatom, ciano, (1-4 szénatomosl-alkil, haíogén-(1-4 szénatomos)-alkií, dihalogén-(1-4 szénatomos)-aikil, és trihalogén-(1-4 szénafomos)-alkilcsoportok közül választott; valamennyi RA Is egymástól függetlenül hidmginaíom, (1 -4 szénatöfnos^aíktl, (2-4 szénatö-mos)-alkenil, (2-4 szénatomos)-aikinll, (3-6 szénatornos)-cikioalkií, fenil és benzilesöpörtök közül választott; és valamennyi R® egymástól függetlenül hidrogénatom és (1-4 szénatömos)-aikilcsoport közül választott. 8, A 7. igénypont szerinti vegyüiet, ahol Rí 0RA. N(R8)2, -0-(0)-(1-4 szénatomos)-aikil:, -(1-4 szénatomöS}-alkíl, (2-4 szénatomos)-aíkenil, (2-4 szénatomosj-alkinit. fenil, és 5-6 tagé heterooiklilcsoportök közül választott, ahol a fenil vagy heterocikiiicsoport szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsziltuéhssei szubsztituáit lehet, ahol mindegyik szubsztituens haiogénatom, ciano, (1-4 szénatomosi-álkli, -0(0)-(1-4 szénatomos)-aíkii, és 0RA csoportok közül választott; valamennyi RA egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)~aikilcsoport; és valamennyi R8 egymásló! íüggelíenüí hidrogénatom és (1-4 szénatomös^átkifcsopöít közül választott: 9. .A 7. vagy 8. igénypont szedni vegyület, ado! R2 adót esetben 1*3 dalcgénatomma! szubsztiíüált-0(0)-(1 szenatgrnos^aldii. -C^|#fe)~N-ÖH» -CO2H, -CHs-CCtH, (1-4 szén-atomosi-atkíl, (2-4 szénstomos}-alkenii, (2-4 szénátomos)-alkinil, és 5-6 tagú hetsrodkliícsoporlok közűi választott, adói a heterodkiilcsoport szubsztituátatlan vagy 1-3 szubsztituensse! szubsztituált lédet, ahol mindegyik szubsztituens haíogénaiom, dano, ~ 0(0)-(1-4 szénatomos)-a!k|, (1-4 szénatomos}-aíkíl, (2-4 szénatomos)-aikensi, (2-4 szénaio-mos)~a!kinit, dalögén-(1-4 szénatomosVaikii, dihs!ogén~(1~4 szénaíomos)-a!kit is trihalogénr (1-4 szénatomos)-alkiicsoportok és QRA közül választott, ahol RA hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos>-alkilcsoport, előnyösen R2 -C(Ö}CH3, -C(NH:?}~N~OH; -CChH, -CH2-CO2H, (1-4 szénatomos)-aikil, (2-4 szénaíomosValkeníl, (2-4 szénatornösj-altenil, és 5-6 tagú heterocikliícscport, ahol a heterocikllicsoport szubsztituátatlan vagy 1-3 szubsztituenssel szubsztituáit ledet, ahol mindegyik szohsztitueps dalogénatom, ciano, (1-4 szénatomos)-alkll, -0(0)-(1-4 szénatomss)-a)kít, és ÖiR8 közül választott, ahol RA hidrogénatom vagy (1-4 széna tomos )~a ikj lesöpöri 10. A 7-9. Igénypontok bármelyiké szerinti vegyűlet, ahol R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, ŐRI, haiogénsiom, dano, metii, vagy irifiuormetiicsopariok közül választott.
  7. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, ahol R1 5-6 tagú heterociklilcsoport, ahol a betéFoeiklítesoport 1-3kha|ögéaafem, dano és (1-4 szénatomosVaikiicsopoP közül választóit szubsztityenst tartalmaz; R2 -C(0)CH3, ~C(NH;>}~N~GH, -CO2H, és -CH2-CO2H csoportok közül váiaszStS; és R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom és haiogénatom közül választott. 12. A 11. igénypont szerinti vegyüiet, melyben R1 5-tagú heteroéiklcsopert, ahol a heterocikicsöport egymástóí függetlenül meíi! és etílcsoportok közül választott két szubsztítpenst táhalmaz; R2 csoport; és R3, RA, R5 és R6 mindegyike egy mástól függeleeüf didre^énatom és halogenalom közül választott.
  8. 13. Az 1. Igénypont szeríníl vegyületék közül az alábbiak: 2^bröm^1^4-hiidrazl-fenii)-1H-indoi~3^karbonltril;: t-(4-d1diröki-féníi)-2-tiofen-3-íl~1H-indol-3-karbonítrit; 2,-p-ciano4u ^:0-2-11 )-1-(4-hidroxí-fenil)-1 R-iodöl-S^karbonitd!; 1 “(4"hWroxi-fensl)'2“pirrol-1-ii~1 Hi-in^l-S-kai^onitrll; 2-dîfdatiiarrano-1 -(4^Μ:ΓΌχ^ίβπί|-1 Hi»írtdoÍ-3-karboniíriÍ; 1'{4-hídroxi”feniS)~2“izopropií-1 Hdndoi-S-karbonsínS; 2-aasÍ~1 ~(4~bidrQX!~fanii}-1 N-ifidöl-3~kárbonitrÍ; 2-{3í5-dim0lil~izoxa2oÍ~4-il)-1i(4-hyroxkfeni!}-1N-lddsíl-'3-ikarbonsav; 1»[1.(4~π^αΓθΧ!~ί'βηΙΓ}-2'ίβηί!~1Η4η^οί-3·'ίί}~Θΐ3ηοη; 1 -(4-hidroxHeiiH}»248nÍ4Hand©l-3-karfeonsav, amid; (Z)-2-(3l5'·dímetiíizoxa20^'4''ll}-·N'-hi:dEΌxi'1-{4-hidίΌxifeníJ}-1H-indok3-kaΓtioxímsdamîd.; Í2^33“diímetíl-izoxa2öl-4-íi}~1-{4-hldroxi-fedíl^-l H4nddk34||-karbamínsav teFc^buíiSésztar; (2}~2i315~dimetils20xazoW*!S)-74iuor-N’-dídroxs-1 (Z)-2-{5~kíórtiofen-2-il)-N4hidroxi~1-{4-hidroxlfeni:l)-1H-indoí-3“karbox5midamid; 1-Pv3“dffuör~4-hidröxi^nli}-2-(3>5-dírrMÍH20xa2ök44!;|“1H“ladoí*3-karboníÍBÍ; 2^(3,:5'dímélílizoxá2Dl~4-Í:l)"1 -(4-kídroxifeaiH H-fndol-34íafbodidra2onaEDíd; 4-P^(3,5-din^eÖiizaxa2oH~a)-3-(1 .Z^-oxadíaMi-S-íl)-1 Háadö^ldlpBaok 2^Pi5-dimatll-s20XäÄk4~i^l^4-^idmxi4«ni!|~1Hkindol-3-karbönsa^ jaetílaszter; :2^pp“dima|fkS2pxa2ók44í|-144-NídmxM:ení!}~tHrjndöí~3~kafbonsav, hidroxíamid; 4~[2-(315··3ίηΐ6ίΙΙ··ίζοχ32θ44·4Ι)'-3·'Γηβΐ4η82θ!ίοηίΙ~ίπ4οΙ~1-ΝΗβηοί; 1- (2-(3, S“d ïrneiîi--feo>ca20ï--^-li 1 -44-^i<irx>xî^f©rïü)-1 4-( 3~ bróp-2-{3 < S-díraadliZöxazoí^a)-1 H-indoi-141 Jfenök 2- br0m-5-f!uor-1-{4-hädfoxi-feniO-1H-i:ndoi-3 -karboniiríi; |ZÍ-2'|44luorfenöXl)-N '-bldroxí-1 -(4-hidroXifanfí|” 1 H-indol-3-karboxroidamiö; 4-(2-(3* 5-d ínietsii20xa2ol-4~i!}-3-nitro-1 H~sndol~l~il)feno!; 4-(3~{dihidroxiaroino)-2-{3>5-dimetifeoxa2oi-44()-1H-!ndoM~ii}fenos; N-CS-CSjö-dimetifeoxazol^-ilJ-l-p-hidroxifenii^lH-indol-S-i^aoeiamid N-(2-{3,5-dlmeiiíizcxazöb4~ 3!}- 1 ™|4rh íd roxffaní:i|-1 H-índol-3-il Idíd^aszúiiadamíd; 1- (2-(3,5~dimeti!szoxa^oi~44lJ-1-i4-hidrox4eníl}~1Ή4ndol·3-íi)·karbamid; 4-(2-(3,5-di í'nets!i2oxazok4~íl}-3-|iocianatO'1 H-indoi-l-iOfenol; (E}-2-(3J5-dimetiiízoxazoM-íil)“1~(4~hidroxifenH}-1H-indol~3-'il N-hídroxikarbamímídoíioát; 4-(3~ben2il-2-fenll-1H-indol-1-iiiWenoi; 2- (2-(3,5~dimetí!izoxazGÍ-4-il)-1-(4-h:ídroxifeaíl}~1H4ndoi-3-il)-2-oxoacetarold; (2)-2-(2-(3!5-dimôti20χa2ol·44ΓJ-1-(4~hldrox!f8nii>-1H-îndol-3'-if)-2~(hidroxíîΓaiπo}acelamid; 2-(2-(3,5-'d!metí!!zoxazol-4~iS}-1-(4-hídröxjfenil}~1H-lndok3~i()-2-hidroxiacetamid; 2-'(2-(3,5~dímetyizoxazöl-4-ií}-1-(4-hídroxífeni.í}“1H-índok3-il)acetamid; 2-((Z)-byt-1 -emí>-1 -^bídroxi-feaii}-1 HdndokS-karboníírí!; 1 -(4-hídroxi~fensl)-2-|2^meííl-prcfi”1”8nii}-l N4ddpl-3-karbonitril; 1 -(2,3~csâfîuor-4~hîdrox}'-fenn}-2-(2-niett!-alUI)~1 H-índOí-3-karbonstrH; {ZJ-S^S^iir^^etilísoxazoM-iO-N'-hÍdmjd-l^hi.ároxiferíjl^iftinííol-S-kaftíoxífTiídaíriKf; 4-( 2-(3,5-dïm e#!izoxazoi~4~í!)-3-fenii~1 B-indol-l -sl)fenoî; 4-{3^!0Γ-2-(3ί5-ίΙ:!ηι©ίί&amp;0Χ3Ζ0ΐ'·4'·ΙΙ)-1 H-indoM -üjfeool; 2-( 3,S-dimetí iizoxazoM-ii}-1 -(4-hÍdroxifeníl}~ 1 H-indoi-S-szuríonamsd; 24315-αίίτ?β1ίΙΙζοχ32θί-4-ίΙ}-1-{24ΊϋθΓ-44'5ΐαΓθΧΐίβηί!νΐΗ-ίπαοί-3~Κ3ώοχίΓΤΐΙά3ΓΓ;|ΰ; 1 -(4-hldroxi~fenif)-2~feniM H-índol-3-kartíonlírsl; 1 ~-(4^-h:îdroxi-ferÉ]ii)-^~metîl“1 H-indoi-3-^arÉ3onrtril; 243--ciano4öfen--23r;--1--(4--h:!droxi--íeníiV1H--ir!doi“3--karb0n:tri;; 1- (4-hidroxí4er4l}-2-((E}-propensl}”'!H-irx1öi-3-karbonitrií: 1 ~(4~ hidroxí-fenii)-24íofen~2-il-1 H- i ndo !~3~ka rbo niin I ; 2~{3.5-dímetíl~izoxazc4-44rí--1-'(4-hidrox!-fenil>-1 H4ndoJ-3"karboníírif: 1 ~{4~hldfoxbferai}«2-piridin-44b1 H-Indoi-S'-karbonltrif; 1 ~{4~h!droxi-feni!)-2'{ 1 -metií-1 H-pirroi-Z-H)·- 1 H-IndobS-karbonstrik l4'4-hldrox!4enH)-2'(3^metii-tiofen-2-il)-1H4ndok3-karbonitnl; 1 -(4-bidroxi-fen!l)-2-izopropilaniin0-1 HdndobS-karbonfeil; 2- β0&amp;πΐΐηο-144-ΗΙΰΓθΧ54βηίΙ)-ΐΗ··ΜοΙ··3~23Λ0π4ηΙ; 243ut:f3mirK>1~(4~hidroxi~fenil}-1H4ndo!-3~karbonltrii; 1- (4-hidroxi'feni!}-2-pipendín--13!--1H--índo:--3'karbon!trií; 1~(44iidroxi4er«l}-2~pirrolídin-1-sl-1 H-sndoi-3-karbonlîri!> 1444ddrc\xi4eníí}-2-morfoiin-4-;í-1 H-indokS-karbonitnl ;
    2- Dietiiamjno-1~(4~hidroxHenii}-1 H-fndol-3-karboaítril; 2“etí:nsl-i-{4~h!droxi4énll>lH4ndob3-karbon:ítríl:; 1-{4-hldfoxl4enii}-2~vinil-íH4ndob3-karböniírii; Í”(4^idroxi4enÜ)-1H~indob2;3*dikarbonftrii; 1 -(4-hídroxl-íenii )-2-prop- 1 -Insl·1 H-índoi-3-karbonstri!, 144"hidroxi~fenn)-2--pindínr-2-i!--1Hdndoí-3-karboniínl; t ~(4~hldrpxik^fnli]h2~( 2~fnett i-a!l íl )~1 H-imáol-3-RarbönJtriÉ; 1-(4-bldroxi”fenk)“2'-{(Z}”propáaí:l)“1H-snd0!-3-karboniíril; 2~{bulH~Pied!-amino)-1 ~{4-hsdroxi“íaníl)-1H-iadol-3-karbonitrll; 1 ^(4-bidroxi--fen5l}~2*<{Z)~1 -metibproponi)-'! H-ipdol-S-karbóniírü; 1 ~(4~Nídröxí~feníl)-24rri!dazob1~iI"1 H-indoi-S-karbonitril; 1 -(4-hídroxi-fenH)-2-[1:2,4jtna2üM-i!-1 H-indol~3-karbonitril; 2~(3l5<1!met!l·piΓazol·1'il)~144'hsdΓOx^4enH^·1H-indo!-3-karbonltπi; 144-h idroxí-fen il }-2-pí rázol· 1 ~il· 1H ~i ndol-3-k a r bo n i *r i i ; 1 4~ h i d ró ítí-fen 11)-2-(5 - m etil'- im íd 1 - íl1: H-indol-S-karbonitril; 1"{4“^Ι4Γ0χΙ“!ΡπΙΙ}-·24δ--5^βΙΙΙ”ΡίΓθζοΙ”14ΐ}~1:Η-·ΜοΙ-3-'Κ3τ0οηίΐΓίΙ; H-ji^cíöí-S-karbonitní; 1H4-liiid?oxi^nli^2”tsa2ol-2^^1H"mdo^3-fearlïOTOtril; 144-hidroxi-fenil )-2-(2-^:6^1-113201-4-4)-1 H-indoi-3-karbon;tn!; 1 ~í4~llidrüxí~f6nil)-2-tia2Ql“4^il-1 H-indoí-3-karbonStril; 1 ~{4~hldroxí-feníi)-2-{3-met!l-but-2-eni!)-1 H-i ndol-3- ka rbon ítri í; 2-({E)-but-1 -enl|-1 -(4-bídroxi-feníÍ)-1 H-indol-3-karbonitril; 1~{4~bidΓOxi“feníl)-2-(5”meti|-tiofen-2-íl)-1H4ndol·3-karboπ!tr!k 2-{5~8θβΙί^ΐΙοί6Π-2-!ΐνΐ··(4''Ηΐ6Γοχί··ί6ηίΙ)~1Η-ίη3οΙ-3-Χ3Λοπί!πί; 1- Ç4-hldroxï-fersii^2~( 1 -fneil-1 N-plrazöí^l|*lH4ÉáöÍ4^íiÉs^M. ; 2- (5-kíói^tiyDf©n-S-!Í )-1 J-1 H~5rïdCïl'-3~kar bonltnl ; ii'-(4-^:ldro^í“fenll^-Sr(4-'metíi-íío1^n-'3Hlí)-1 H-5rido!~3-karlíons!írsí; 1- {4'hsdroxl-fenil)-2-(4-met!l~Üofen-2-ir]-1H~índc3l-3~karbonitni; 2- (4-dano-iiofen-3-H)-1 -{4-bldroxi-f enll)-1 B4ndöl-3-ká rbön îtrl I; 1-{4-Η!ΰΓΌΧί~ίβηϋ)-2~(2~ηιβ1Η~2Η-ρίΓ32θ1-3-ίΓΐ-1Η-ίΓ^ο1-3-Χ3^οηί!Γϋ; 1,3,^-triri^öliril H-pír^2^l->4-'H)~1 Hririd<>l-3-karbs>nÍtrH; S-{^-ari©tM-~pjrro;-1 -ll)~1-(4^iriitirfö>£í-¥enll)-1 HriridoriS-i^äfläriiriitrit: -íl)-1 --(4^riídrt>xi^ör^í1}--1 H-indoí-3 -karbonitni; 2H2"Giaríö^pirrof-1-11)-1 -{4-h í droxi -fen il)~1 H-indol-3-karboniînl; 1 -{4--hN^>Cî--ferîH)~3^(S^rnfôti1“p!rrcî!^1-ll)“1 H-lndd:!-3-karboriíínl:; l-CS-klór-S-fíuoM-hriroxs-feniO-k-fenil-IH-Índoi-S-karbonitril; 1-(3-Κΐ0Γ-54ίϋθΓ-4-Ηί£ΐΓθΧΗί6ηϋ)-2-{3-α3πο4ΐ:οίβη-2-ίΙ)-1Η-ΐη^ο1-3”Κ6Γ5θ:ΓϊϋπΙ; 1- {3-ki0r-5~fiuor-4-bidroxi-fenii)-2-{3-Ciano-fuRAn-2-ii)-1H-indol-3-karbonitril; 2- brôm-1-{3-k!ôr-5-f!uor-4-hîdroxl-feni!)-1 H-ridoi-S-karbonilni; 2-bróm-1-{2-ílüor~4-bídroxi~fensi)-1H-indol-3~karbön!íril; 1 -p-iaöb^-Ndföxí-fenil)-24dnil-1 H-iadoi-S-karbodiírik 2-brôm-1 -(3-fluor~4~hidroxs-fenÍi)-1 H-i ndol-3~ka rbonií rií ; 2-b^í-1-p J-d]{luoF-4-bkíröxNgrij:)-1 H-iddöi-3-karbóíiítf!í:; 2~bróm-1~(2;5~dífíuoΓ-4~hidΓOxMaπíli)“1H“Sπdöl·3-kartionitπl; 2-bróm-1 -fS-kíóM-bídröxi-feniiJ'-i H-indol-3-karbonitril; 2-bróm-1-(3l5-difSuor-4-hídrox!-fen!Í:)-1H-!ndok'3-karbonítril; 14 3-$uör--4~hídroXi4fen ii)-2-íení M ri-feddiP-karböritrli; 1-{3s5-dif!uor-4-hidroxi-fenil)-2-ienil-1H-indol-3-karboniinl; 1 ^3-klór-4^riírirkbxí-f^riNj“^“íe^^ H-ibdbí-J-karboriírlk 1-P>3-disflaöri4”hsdiX}xi“fan:if)-2-f6bil~1 N-ridol-S-karbonitril, 1 -p(5-dlybr-44ijd!X^^ iH-|ndo!-3--karboníl:di; 1 -p, 5-difíuoM~hfd «sxi-fea II )-2-tsofen-3-s!~ 1 H-indol-3-karboniíril; 1-P, 5-d:iiuor-4~hid roxi-fba il )-2-f iofda-2-Ii-1 H-lddo!-3-karbon jtdl ; 1 ~( 3, iupr- 4~ii íö rp3<Hfen ÎÎ )-2-( 3 .S- dlm^tl i - ?2Æ3*ia 2:0 f-4-^ΐί )-1 H~ m dol --3- fea rbo nit ril ; 1 ~(3 J<-d:if!uor-4-hidfoxi%nil)-l-(1 ~medMB-pirFok24i}-1 N4ndo:l-3-ka#©nirii; H-í^döl'-S-kartíonltnil; 1-{3. $-<i ií!uor~4~hídrox;i-fertí;i í"2r( 1-rrièlH-i H“pkazol-4-í!}~1 H ^iftdoi-S^kirfeonííHi ;; 1-{3;5-dif!uor-4-hidroxi~fenil)-2-pind!n-4-i!-1H4ndol-3-karbonitrll; 1~(3"kíöf-4-hfdrQxkíe^l)-24iöféh"3 4M HnndokS-karbüniil; 1 -{3'-kÍQ^4-NídrDxi-íen:íí:|^iöfen--2--ík1 HdndökS-kafboöM; 1-{3-;k!ór-'4-'hidroxi4ení!}-2~{3:5-dimeil-jzoxa:zoi-4“4)~1H-'indoS-3-karbonítri[; 1~{3-k!ór~4-hidroxi-'feni!)-2~{ 1 -metiM H-pirrok2-íl}~1 H~ indol-S-karbonilrií; 1- (3--klór-4-hídroxi--fenii)-2~{3~meíil-'tiofen''2-íll~lH-'indok3--karborfi?fll; 1~(3~klór~4-h¢droxi~;¾πii)-2-piddíΠ~4-!l·1 H~indöl~3~karbonítní; 1434to?M~bid^ H~lndy-34íá:FbtöpW; 1K^tor^hidroxi4enil>*2*Men«24i*W-i«dM-3^ßt«a9Ä« 2- (3s;S-dlmeiíkizoxa2öl-^li^1~13-fíuor^--hídmxl4gnii|-1H4ndö:k3-karbonitni; 1^34uö^hidmxí^nf! }-2-ΐ1<-roetsi~1 H-piFfök24i;H H-IndPki-káíbonitríl; 1-(3-fluor~4~hidroxi-feni!)-2-(3~met!l-tiofen~2~i!}-1H-indol--3-karbonSril; 1 -{3-fl»or--4rbidrpX!~fenii|-2-(1 -metiM H-pirazoí~4-i!)-1 H-indoi-S-karbonifrii; 1- {3-nuor-4-hidroxi-fenil)-2-piridin-4-iS-1H4ndoi-3-karbonitril; 2- d!meklaf«kio~1”(2-nuor-4-t\idroxs4eni!)-1H4ndoi-3-karbonifn:i; 2-(3>5-di?^etiMzoxazok4~si}-1-{2-nuor~4-hidroxi-fenii)-1H-indoi-3-karbonjtríl; 1-(3-fiuoM~hídroxi~fenil)»2-({E)--propeníi}-1H~índoí-3-'karbonW; ^{S-fiüoM-hidroxi-feniO^-íCZVpropenii )-1 H-indoi~3~karbonkril; 1-(2,3-difíuor--4“hídrDxi“fen:i)-2-((Z)-'propeníí}-1H~índol-3-karbönitnk 1-(2,3-difiuor-4“hídroxi-fen!l}-2-viníi-1H-'ind:oI-3''karbonltí1í; 1 ~(2,3-d If I uor-4-híd roxi-f en i I }--2-tiofen~3-'ií~1 H4ndoi-3-karboniíri; 1 “PjS-difluör^Hídmxkíeníi^díoldn-Zdkl H~Woi-3-karbonW; 1-(23-difiuor-4~hídrox!4eπH}-2~(3-·metil·tiofôn:--2-íi}~1H-indol·3-karbonitπl; 1 ~(2,3~d i fí u 0 r-4-híd roxi -f en ií}-2-{ 1 -metiM H-pirroS-2-íí}-1 H-indokd-karbonifnl; 242--2ΡβίίΙ-ρΐΓΤ0ί-ΐ4ΐ!|'1~{3~ίΙ«0Μ4ΐίΡΓΡΧΐ^ηΙ|-1Η~ΐηίίοί-·3-·Κ8Λοπίίηί; 1 -(3~f1uor-4'hidroxí4'enií }-2-pirrol-1 -íl~1 H-indoi-S-karbon ítríí ; 1-(2j3-difluor-4-Ndroxi-fen!l)~2-pfrrol~1-i!~1H-mdöi“3-karbonitril; 1-C2v3-di^uo^44íídrexS4en!Í)-2“pn3p-:1*'&amp;^iH4ndúl--3--karboniínk 143-fluor-4-hidroxí-feni!}-'2'{2-rrieíH-prop-1 -enií)-1 H-índoí-3-karboniint; 1- -{2:3<fífk{ór~4~Ndroxi~íeHil)-2-{2-mefíkprop'-1-enH|-'1H--indol--3--karbonííri!; 2- {2-ace!y-plrrok1-ií)~1-'{2!3~difit;or~4'hidroxi~feniri-1H-indoi-3~karbon4ril; 1 ~{3-ίΙυθΓ-4-ΉίϋΓθχί4βη:5!}-2-ρίΓ3Ζθ1~1 4M H4ndot~3~karbomtrik 1-{2,3~difiuQΓ-4-h!dΓOxi-fe:ní!}~2--piΓazol·1“íl·1H'iπdos-3-karboπitril; 2-(2;S*dim©®H>iirrol-14!:H“(3“^^ i~pírrol~ 1 -í i 1 H'-í^do?“3^fearbo;nítrí!:; 2-(2-pianG-plrraM-ílH~(3~fíyöf~4--bídr0xi-fen4 1- (3-4ϋθΓ-4~ΗίΡΓθΧί~ίβηίΙ)-2-·(2-?ηβ1ΐί-ρ5ΓΓο1-1--ΓΠ:!}'·1Η~ίη0οί~3-1ί3ΓΡοηίίπ1; 1 -(2,3-díPtíor^^í^rox{^énM)-2-(ig-el:íl-píiíTe>l~1 ~Ü}- 1H~indoi~3-karbonitril; 2- (2-c;an0-pirroi~1-iS}-1~{2,3-difluor-4-hidroxi-fenïl}-1H-indol-3-karbonitns; 1-(2l3-dífluor~4~hldroxi-feni!}-2-!2-rnetil-p!rrol-1-ii}-1H-indoi-3'-karbonitri!; 1 -(2-fluor-4-hidroxÍ'fen:í!}-2~plrroi-1-}l-1H-Índol-3-karbonstri!; 1“(213“Ρί4ϋθΓ-4-Η!3Γθχί!©ηίΙ}·'2-{3-Γίΐ0ΐί1Ρυ^2-βΠ!ΐ)-1Η-ίπ00ΐ-3%9ΓΡοηίίπΙ; [1 *^4«hídrsxí-f@r3íi^2-feníí-1 H4ndoi-3-í!|-aceíonjtrsi:; P-(4-feidfoxi-faaí:^-2-(ereí-1 H-indoir34|-ecæiaav; 2~[1-(4~hidroxí-fenili}~2-fenll-1H~indoí~34s|-ac©íamid; 4~(3~iz0propenii-2--feoil-inciol-1-ii}-fönol; 4~[3-(2-ίΤΐβί.ϋ-2Η~ρΐΓ02θΙ-3-Η)-2~ί©πϋ-ΐη3οΜ-ίΙ]-ίβποί; 4-(2-fens!-3-t.iazo!-4-ii-indoí-1-i!Henol; 4~(2~fe?4í-3-prop~1 -inlWndoM4!}-fenoi; 1 '•(4-hidroxí-fenis}-'2“((E)~propenil)-1 H-indöl-S-karbonsav, amid; 1 “(4"hídmxi-fepi}-2“(2-metil-prQp~1 ~©níl}~1 H-iddol-S-karfePPsaw, amid; 1- (4”hídroxí-feniri-2-((Z)-1-meííl-p»''openii}-iH-;ndol-3~karbonsav, araid; 4-(a-ifetii!'-3~praa^oi“ 1 -il- inéíoil-l -Π |~ί©πρ1:; 4~(3-imidazol-1-il-2-fenikindoi-1-ir}“fenol; 4-(3^(5~m©!il-piraÄPk1"ii}-2-feai!-indoi-1-iij!dedöi; 2- ferérrM -(4-bídí©xi4bPSl}~1 H-indoi-S-karhonsav, amid; 1~(4~hidroxs-íenii}-2-((Z)-3,3)3-tnf!uor-propensiV1H-indoi"3-karbonitrii; (2}-2-brórrwN,-bkiroxi-1-(4~hidroxíf©ni|}'1H-indol-3~karboximidamid; (2}~ff-bidroxi-1 -{4-bidroxtfenil)-2-( 1 H-pirrok1 -i!}~1 Hdndol-S-karböximidamid; 2-(3,5-dimet:ii-teoxazoí-4-si}-1-(4-hidfOxi~fenil)-1 H-indol-3-karbonsav. araid; (2}-N '-hidröxi-1 -(4-hidroxífen3)-2-(2-meíiiprop-1 -enií)~1 H-fndoi-3~karboximidamid ; I -(4-bidmxÄnii|-2-fenii-H-radöi-3 -karbonsav; hidroxiamid; (Z>'N>-bídroxi-1-(4-i'sidroxifeníi)-2-feni:i-íH-indol-3~karboxímidaraid; II -si~1 H-indoi-3-karbonsav, amid; [1 - (4- hidro xi-fen íl) ~ 2~pi r ro i -1 ~H -1 H-indoi~3-il|-karbamínsav íere-buislészler; 2-(3,5-diraetii4^oxa^ol-44l}-1-(4~hidrc>x5-fenii)-N-metil·1H-ir1dok3~karboxan·Sädin; metil 2-(3,5-dimetifeoxazok4~H}-1 -(4-hidroxifenii}-1 H-indoi-3-karbimidâi; N-((2-(3>5-dimetili20xa2oi-4-ii}-'1-(4-hidroxifenil)~1H-indoi-3-iiKim:inö}metinacetamid; Z^S^etiísá^dtlIzcmzoM-il^l -(44iidroxifenii}4^H4ndoí^34^fböxirald; (Z^2-(2^eííl-1^H-^pírfpfi~1 ~ií )-N’-bid raxM~(444droxifenii }-1 H~mdPÍ~3-kárböídmídamid; H-pirroM -11)-1 H-indoi-S-karboximidamid; 1 -(4-hldroxifenîi)-2-<2-metiî-1 Hi-pírr0M:4l)-1 HdadokS^rboxaimid:; 4“P“klôb-2^:3,S-d iffieiizoxazö§~44i)-1 H4 ndal-1 4! )fihôj:;; (Z Í j~N ’ ~íi£ Id rtsx1 ^4- id roKif eh i i 1H ~i π do!-S-^ks r boxí m id a mid ; (Z|-N’--hidrp)ö-1:-»|4-h:idmxife:dii)-2-|5-mell“1H'piräÄöl-i-ii)-1H'indol~3~karboxi?diiaraid; (2ί*Ν4ΝάΓ0ΧΗ44~Ν$03χί%Ρ!!)"244-!ΐ!άί!)Όί&amp;π-34Ι|^Ι^ (Z)-2-(2s5-d1mö^I~1 Η-ρίίΓΓΰί^1-Ιί;)-Ηί-^Ι^Γ0Χΐ--1-^4--ΗΜΓ^^ίΐ©πΙ!)'·1Η-ΐπ0ο1-3“Ι<3τΐ30^ΐ^:ΐίί3Γθΐ<^; (2)-N’-hid roxä-1 -{4-hldiroxsfs:dii!)-2"feRöxi!-1 H-indobS-karboximidamid; 1 -|4-hidFöXkfe«il)-2--teíl*1 H-ändol-3-karbonsav: 243,δ-άΪρη€ί!ί42ίί^Εθ1~44})·-1 -(3-Huor-4-hfdroxi-feníí)-1 H-índol-B-karbonsav; 2-(3, )-1 îuor-4-hklroxi-4fen i Í >- i H-î rsdoÍ-3~{^rfewsrísav; 1-{2)3^ίί1ϋθΓ-4-ΗίάΓθχί-ίΘΠ1Ι)-2-(3,5-ϋίΓηθϋ4ζοχ3ζο1-4-ΙΙ)-1Η-!ηϋο1-3^3^οη33ν; 144-hidrox74enii^^ 1 H-indoí-3-karbonsav; 1 -(4-hidroxl-ferH!)~2~((E)-propenil)-1 H-indol-3-karbonsav; 1 -{4#idroxi-íöbíí)~2^ -enlî)-1 H-indoS-S-karbonsav; 1-{4-hidroxl-fen!|)~2-(2-met!l-all)-1H-ândol~3~karbonsav; 1-(4-hidroxbfeníl)~2“((Z)-1-'metil-propeníl)-1H-indoí-3-karbonsav; 1 -(3*iuor-4--hidroxi-fe:nii)-2-tiofea-3-il-1H 4 ndo i-3-ka rbon sav; 1-^4lppi^4»hïd:TOX^feniÎ)-2-tiQfe^ H4Rdo!-3-karbQPsa^
    1- CS-fluor^-hidroxbfenili^-il-metil-IH-pirroi^-iiEIH-indoi-S-karbonsav; 1:-(34uDr^4-'hidFOXl-fea:il)^3^m©fil4iöfen-2*il)~1 H4náol-3-karfeomav; 2^Γ0ϊΤ!-1-(4-Η5·ΡΓθχί4βηίΙ)-1Η-1η0ο1"3^3Γ5οη53ν; l4prhldroxi-fenll)~2-pirrol'1-il· 1 H-Indai-S-karbansav; 2,7-df brbríi-1 -(2:5-αΐίΙϋθΓ-4·-Η10Γθχί“ίΘπΗ)-1 H-indoi-3-karbonitni; 2~bróm-4~íiuor-1 -{4-h:ídroxi-fenii)-1 H-indol-S-karboniiril; 441bÖF~ 1 ~(4~bid Foxí-fenil)-2-pírrpl-1 -i;l·4:H4ndol·3-karbonií:ríl; 4-β^-ί-{4^ΜΓθχί-ίβηΐΙ)-24θηιΙ-1||-|^^~3-ίί8Γ6οπΐΙηΙ; 2- -{3!S-dímetSl·izoxa^QÍ~44l)-44luor-1''{4~bidroxl·fenii)-1H-;ndol·3~karbonit!1!; 441 U0F~ 1 -( 4-h id roxi-íe π í 1 )-2-(2-meí 1 í-prop H^EadöNSxkarbanirií ) 54iüôr-1-{4-hldroxl·fenii)-24en5l·1H-!ndo;l·3-karbonifríl; 2-{3<5-dimeîΠ-izoxazol·44!)-54iuor~1~(4'-bîdrox^4eníl)-1H4ndol·3-kaΓboπlfΓil; S4ter~144-hídröx|4eRií)~2-pirroí~1~H H4Rdpí-34íarboniínl; 54luo^1-{4''hídroxi~fθnií)-2-(2-melll·prop~1-eπíí)~1H4ndôi-3-karbDnifril; (2)4243íS-dimetiiízoxazö1^-4-Íf)-§4lüor~l^’-bftáfSXÍ--144-bídFöxlfeni:iH^^h^indobS-kärboximidardid; (2)-243,S-dtmetiiizDxazoi-4-|)-4-ipar' N'-hidroxl· 144-hidroxifenil)-1 H-indol-3-karboximidamid; (Z)-5-nuor~N’-hídroxi-l-(4-hídroxifenil)~2-(2-metiíprop-1-enil)-1 H4ndoí-3-karboximidamld; 4'klőr-2-(3>5-dirnetil·izoxazol·4-i;)--1·-{4~hidrox!--fenïl)-1H-indol·3“k3rbonslr!!; 2"(3*5-dírbdtiiíZ0xazDÍ44)-4,5-dsluor-t-(4-btdroxsfen il )-1 H-iodobS-karboySbk 2-(4~0iano-1 -metl'l-1 Η-ρΙίΒζο^5-ίί)-4·Ι!υ©Γ-1-Í4-hidröXífensí}» 1 B~kidGl~3~karböoitb1; 2^|3:ί5^^«ίίΐ!ΖθΧ3ζοΙ-4-Ι^^ί!^θΓ-1"(4-^ίάΓ:0Χ^πΐ!)~1Η-ίηάο:Ι-3"ΧβΓ^οχίΐΒΐίί3;Γπίΐ|; 2~(3(5~dirrietüszoxazoM'iS}~5-fluor-1 -(4-hidroxiienii)~1H4ndol-3-karboxarrHd; 2'iâî^m~?4ldôr-i-{4-hidK5Xi-fen:ii^lN4^dGÎ^3”karbonîtril; 2-(3, S-dTOeisi-izoxazoM-il^T'-fluor’l -(4-iiídmxi4in:ilJ-1 H4?idol-3~karbonitr0; 2~(3,5-dimetíÍ4zöxa;zdM4i }-4,7-dÍiyör-1 -( 4-h íd roxi -f e nil)* 1 H-MGi~3-karfeôrïitdi; (2)-2-(3,5-0^6111^^3201-4-111-4,7-^11 uDr-N-hidroxi-1-(4-hymiÄ«i:i|-1Hl-fndol-3-karboximidamid; 1 -(2,6-d!ÍíuoM-Nídmxi-feniÍ)-2-(31;5-dimótll-izoxa20Í~4-il)-1 H-Îniai-S-karboaltFil ; 1 -(3-br0m-4-hid!wl{®n!i)-2-(2-me{;ilprop-1 -enií)-1 N-i«dol-34carboxapíd; (Z)-2-(3)5-dlmetI!Í2^a20l-4Hl)-1-(2-iuQ^4-hÍdroxífaaílJ-N,-bldroxí-1N-lndof~3~karboximidanold; <Z)hK2rS^uor-44^ro>df^|-;2-(3:,5^to#{lizoMz^4-i!)~H~hida^W-iiidi©|-#·-karboximidamid; (2)h1*(3,:S^feor“4^hidrQxifër^^2H(3,i<dg^^^xâ^N^I|-i^-hî^xl-1HMnd#'3- karboxîmidaroid; (2)-2-(3,5~dímetíiizöxazo!-44l )-1 -{S-íiybFBPbiídr^^ 1 H-lndoí-3-karboxtm idárald ; (Z)-1-(3-kiór-4-hsdroxÍfenís)-2-(3l5-dímafi20xazoS-4-'í!)-N'-hidroxi“1H-índoi-3~karboxkrísdamid; CZ)-1-(2I3-d!5üor~4~hidröXíleoíí)-2-(3>5-dímefííteoxaza^4-il)-N;-bldFb>d-1H-íadol-3- karboximidamid; 1- (2,3~diflüOF-4-hídroxifení|)~2-(3,5~d!meíilizQxa2oÍ-4-íl)~1H4ndö!^kaft)öxamld; 1~(2-nuor~4~didroxifeni!)-2-(3~metlli:iofen~2-i!)-1H-indol-3-kaFboolFil; 2- (3,5-dimaisl-1H-pira^i-4-!l)-1-(2-8a^4-hidroÄalH^”*nddk3^FboniiF|ii: 1 -(2-Ποογ~4~Η^ roxsfeniir2-( 1 -metil-1 H-piRazo 1 -541)-1 H4ndol-3-karbonitril; 1 -(2-nyö!MMbidm^ 1 x3s5-bïbi6|l-tH-piFââ®i-4-il)-1 H - i ndoS-3-ka rbc n i tri ! ; IBi-iaoM-bidrö^^ Η4ρΪρζοί-4-ΙΙ}-1 H-íyddk3-karbdn!tril; (Z)-1-(2-!íUO:r-4~bidroxífeníl)-N'-b!droxi-2-(3-rnet!ltiofen-24i)-1H4ndol-3-karboxlmidamíd: {ZI-l-i'Z-'buor-d-bídroxifeniD-N’-hídroxi-S-CI-metíl-IH-pirazd-S-kl-IH-índol-S-karboximidamid; (Z)-1-(2“5uor-4-hidFOX!fens!)-N'-hidFOxi-2-(l3!5~tnmelil~1H-p;Razo1-4-Èl)-1H4ndol-3“ karboximidamíd; (Z)-4-tuQr-1 -(2~ííüGF-4-ydroxífW 1 -metií-1 H-pírazol~54S)-1 H-indol-3- karboxiraidaoiíd; (Z!-4-íiy®vi-pdip0r^ kar boxirní darn Sd; (Z|-2~(3S 5-dimeíi!-1 H-píFazob4-i)-4-fluör-1 '«(2-ftüoF-4-b}dröxífeoil)-N,-bldiX3XÍ-1 H-indoí~3-karboximídamld; (Z)-4~iuoM-|2-i!yor-#did(®X!fenit)-N’-bidrox!4H karbeximidaeiid; (Z}~2~(3v5^ipeíiliEoxazol“4“iiJ~44íuör~1-(2-fluor-4~li:jdroxiíenil:|-N’-ihiídiroxi-1H-ínc}o!“3“ karboxlmidaoiid; (Z)-l~(S^uor~44ildrox|íenll)^N5~hs<áT^^i-2-|3~metíltíofen"2-í|;)~1 H-indokZ-karboximidamid; (Z)-1~(2^fuor~4-fii(d:rQxifen:M)-N’~hidm>ti-2~(1~metäl“1 H-píra2:G>l“S-íl}-1 H~ind<>)~3-karfe0Ximädara:lsl:; (Z^t-C^-lluôr^^-Idîdmxifenii^-N'-hîdmxl^S-CI ,3,S"tr|rrietH“1 Η^:ρΐΓ^ζο!-4-ΙΙ)-Ί H-índol-3-karboximidarmd; (Z)-2-{3,5-dímet!í-1 H"pirazol-4”ií)-1 -{2-fto r^-MroJdmni^N'-bi öraxM H-iodoi-3 -karboxiroidamid; meíf 2-f3, 5-d imaÜfeoxazoí-441 |-1^2~fíuör~4-bid^rexlfén it)-1 H~i RÍQk34íarbip|EÍát; 2~(3,5~dimetiiiZGxazol~4-iíH~f3~fiuör~4-hiörDxífenH)-1H4ndöl~3~karböxaroíd; 1-(2(5~difluor-4-·h5dΓOXífeπsl)~2~(3,5~dimetl!izoxazol·4-·li}-1H-indo!-·3'karboxíΓrl!damíd; 2~p;5^|peíí!izoxazö!~4-ií}~1>{3bÍao^44iidroxífef54}-1H4ndöí-3-fcarböxírniidamid; {Z)"1K3^kfQf^hidpxfenÍ}-N^yroxt-2^(1 H-prmí-1 “iiH H-Wö^S^carboxímkiamid; 1 ~C3~Suor~4^bidroxsfanfi}-2-{ 1 H-pirrol- 1-íf}-1 H-indol-3-karboxamid; {Z)~1~(2/3~dSíyö;M"iiídroxifeníl}-N,-hidr®xl~24iH-pírroi-1-íí)-1H4ndoli-3-karboxímídarTiÍd; 1- Í2:l3^d!flubr-4-hidroxifeni l )-2~( 1 H-pioöÍ-4-íi> 1 H:«iddöl-34íarboxapld;; (Z)~2~(2:I: 5-dimetiM H-pirroM dl)-1 3-fiuor-4-hitíroxifenií)-Nhsbroxi- 1H-iodoí-3-karboxsmidamsd; (Z}~ ! ~(34fuöf-4-hidroX!fdPil)-N ~lildrdxi~2-(2kméil-1: H-pirrol-1 -íO-IH-indol-S-karboximidamid; 1 ^3,S“Íiu^-4-bídrox!l0ní1>2^3j5^spei!!ízoxazoi-4dt)~1 Hdadök3-ka?^xarnidj és (2)-2-(3,5-dimetsyzoxazol-'4'ilV6~f!uor~N!-hidroxk1-(4*hidroxifenil)-1H-iado!-3-karbo>dmsdamíd: vagy gyógyászatíiag elfogadható észtere, amidja, karbamáfja, szolvátja vagy sója, beleértve egy ilyen észter, amid vagy karbarnái sóját, és egy ilyen észter, amid, karbamát vagy só szoívátját,
  9. 14, Az 1, igénypont szerinti vegyütetek közül az alábbiak; (2)-24P,SHimetlzo roseîfen 1 H4Rdél·3-karbcyíífnídamid; 2- {ízobut-1 ~éíil}-1 -(4-hidroxifenilj-l H4ndol~3~karhoniin!: 4-í 2~(3,5-d imeíilixöxazöl~4-i I )-- 3-íemi-1 H-indol-1 -lijfenoí; 4- -(3“izopropenii-24enil-indol~S1il)~fenDl; (Z)-N’45íöföxM^4-bidíexífenii)-2^ (Z)-2^(Z)-bub2^n-2-iîp4-bidœxH #4iiÖroxífeniÍ)-l H4nd!ok3-karbóxímidáPid;; (Z^-PiS-dímeíii-l H^pirroM -ih-N-hidmxi-i-í^hidröxifeniil-l H-índöl-3-karbóx|pÍdámid; 5- fidöol -(4-bldröxi-fení!^2~(2-méíít-pp^ 1 -enit)- 1iH-Í:bdöl-3-kárbohln:l; (Z;^2«(3^->diiTíMíÍÍ2oxazöl^#-}í^e-f!uor~N5-^ííá!r€3í<i~1-<4^Nídreíxífení:l)-1 H-I^döl^3^karfoeí^ím^amíd^ (2)-5"fluor-N-hidroxi-1-{4-'hidroxsfen!l)-2-{2-met!lpröP'1*enll)'1H-indol~3~k3rboxímídarnid; Í2}"2-{3i5*dímefiite(3Xá20Í-#-ílJ-1-í2-fiuör-4-hldí^xffenlI^N^hidröX^1H-iindo^3^ksrbcmff^ídamld; va9V gyógyászatiiag elfogadható észtere, amidja, karbamátja, szoivátja «agy sofa, beleértve e9V észter, amid vagy karbamát sóját, és egy ilyen észter, amid, karbamát vagy só szölvátjáí, 15. gyógyászati készítmény, mely az 1-14, igénypontok bármelyike szerinti vegyűletet tartalmazza, g yógyszerészét! leg el fogadba tó ho rdozóa nyag gal, és adott esetben egy vagy főbb további terápiás hatásé szerrel kombinálva.
  10. 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, gyógyszerként történő alkalmazásra. 17. A16. igénypert szerinti vegyület csantrtlkoiäs, csonttörések, osteoporosis, gore degeneráció, endometriosis, méh; fibroid betegség, hőhullámok, emelt LDl koleszterin-szintek, cafdiavascularis betegség, kognitív működési zavarok, öregedéssel összefüggő enyhe kognitiv zavarok, agyi degeneratív rendellenességek, restenosis, gynecomastia, vascularis simaizomsejí proliferáció, elhízás, inkontinencia, féieieni, depresszió:, perímenopausaiis depresszió, posí-paríum depresszió, premenstuaiis szindróma, mániás depresszió, dementia, rögeszmés kénpzefss viselkedés, figyeiemhiányos rendelienesség, figyeíemhiányos híper-aktjvitás, alvási zavarok, ingeriékenység, impulzivfíás, harag Ikezeíés, haltisi zavarok, seiero-sis muitipiex, Parkinson-kór, Aízheimer-kór, Huntíngton-kőr, amyotrep iateraiis scíerosis, ge-rincveiö sérülés, stroke, autoimmun betegség, gyulladás, IBP:, IBS, szexuális zavar, magas vérnyomás, retina-degeneráció:, tüdőrák, végbélrák, mellrák, méhrák, prosztatarák és cholangiQcarcinoma közűt választott állapotok kezelésében vagy megelőzésében történő aikalmazásra.
HUE09731606A 2008-04-16 2009-04-16 Új ösztrogén receptor ligandumok HUE025471T2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0806944A GB0806944D0 (en) 2008-04-16 2008-04-16 Novel estrogen receptor ligands
GB0823367A GB0823367D0 (en) 2008-12-22 2008-12-22 Novel Estrogen Receptor Ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE025471T2 true HUE025471T2 (hu) 2016-03-29

Family

ID=40673672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE09731606A HUE025471T2 (hu) 2008-04-16 2009-04-16 Új ösztrogén receptor ligandumok

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8367665B2 (hu)
EP (1) EP2276732B1 (hu)
JP (1) JP5635493B2 (hu)
KR (2) KR20160067981A (hu)
CN (1) CN102066323B (hu)
AU (1) AU2009237657B2 (hu)
BR (1) BRPI0910656A2 (hu)
CA (1) CA2720215C (hu)
CO (1) CO6311077A2 (hu)
CY (1) CY1116741T1 (hu)
DK (1) DK2276732T3 (hu)
EC (1) ECSP10010601A (hu)
ES (1) ES2543599T3 (hu)
HR (1) HRP20150864T1 (hu)
HU (1) HUE025471T2 (hu)
IL (1) IL208392A (hu)
MX (1) MX2010011408A (hu)
NZ (1) NZ588121A (hu)
PL (1) PL2276732T3 (hu)
PT (1) PT2276732E (hu)
RS (1) RS54165B1 (hu)
RU (1) RU2492164C2 (hu)
SI (1) SI2276732T1 (hu)
WO (1) WO2009127686A1 (hu)
ZA (1) ZA201007255B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2737429T3 (es) 2009-10-07 2020-01-14 Karo Pharma Ab Pirazoles sustituidos como ligandos del receptor de estrógenos
CN102791688B (zh) 2009-10-07 2014-11-12 卡罗生物股份公司 雌激素受体配体
KR20120117905A (ko) 2010-01-28 2012-10-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법
RU2012139463A (ru) * 2010-02-17 2014-03-27 Янссен Фармацевтика Нв Аминотиазолоны как модуляторы активности белков, родственных рецептору эстрогена альфа
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
GB201105979D0 (en) * 2011-04-07 2011-05-18 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
LT2707101T (lt) * 2011-05-12 2019-05-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostazę reguliuojantys agentai
GB201113538D0 (en) * 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CA2931313C (en) 2013-11-21 2022-04-05 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
CN105960236A (zh) 2013-12-05 2016-09-21 卡罗医药股份公司 用于治疗间皮瘤的雌激素受体β激动剂
WO2016036721A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Regents Of The University Of California Estrogen receptor ligand treatment for neurodegenerative diseases
GB201417456D0 (en) * 2014-10-02 2014-11-19 Karobio Ab Treatment of cancer
WO2016097036A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligand for use in treating melanoma
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP6997420B2 (ja) 2016-08-15 2022-01-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
US11624095B2 (en) 2017-09-27 2023-04-11 Case Western Reserve University Method of quantifying HIV reservoirs by induced transcription based sequencing
BR112020016926B1 (pt) 2018-02-21 2022-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN115916748A (zh) * 2020-04-03 2023-04-04 弗特克斯药品有限公司 作为用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1抗胰蛋白酶调节剂的吲哚衍生物
AU2021246104A1 (en) * 2020-04-03 2022-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799943A (en) * 1971-06-23 1974-03-26 Sterling Drug Inc 1,2-diphenylindoles
US3878225A (en) 1973-03-01 1975-04-15 Hoechst Co American Condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent
US4056624A (en) * 1976-05-14 1977-11-01 American Hoechst Corporation Method of treating dermal inflammation
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2162198T3 (es) 1996-04-19 2001-12-16 American Home Prod Agentes estrogenos.
ID26890A (id) 1998-05-15 2001-02-15 American Home Prod 2-fenil-1-(4-(2-aminoetoksi) -benzil)-indol dalam kombinasinya dengan estrogen
ES2209462T3 (es) 1998-06-30 2004-06-16 Eli Lilly And Company Agonistas de 5-ht1f.
AU3859400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
ATE241621T1 (de) 1999-04-02 2003-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
US20030220377A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-27 Richard Chesworth Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
DE60324183D1 (en) * 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
US7250440B2 (en) 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
CN1867329A (zh) * 2003-08-12 2006-11-22 惠氏公司 作为雌激素药剂的(4－羟基苯基)－1h－吲哚－3－甲醛肟衍生物
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) * 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AR056690A1 (es) 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
JP2010505898A (ja) 2006-10-13 2010-02-25 カロ バイオ アクチェブラーグ エストロゲン受容体リガンドとして有用な２−フェニルインデン誘導体
JP5107589B2 (ja) 2007-02-13 2012-12-26 旭化成株式会社 インドール誘導体
JP2009105642A (ja) 2007-10-23 2009-05-14 Canon Inc データ再生装置及びそのデータ通信方法、データ再生システム、並びにプログラム
US8126781B2 (en) * 2009-02-06 2012-02-28 Cross Loop, Inc. Real-time collaborative selection of service providers

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201007255B (en) 2011-06-29
HRP20150864T1 (hr) 2015-09-25
CO6311077A2 (es) 2011-08-22
NZ588121A (en) 2013-05-31
RU2492164C2 (ru) 2013-09-10
IL208392A (en) 2016-07-31
RU2010146485A (ru) 2012-05-27
KR20110005716A (ko) 2011-01-18
MX2010011408A (es) 2010-12-20
RS54165B1 (en) 2015-12-31
JP2011516602A (ja) 2011-05-26
EP2276732B1 (en) 2015-05-20
CN102066323A (zh) 2011-05-18
CA2720215A1 (en) 2009-10-22
CY1116741T1 (el) 2017-03-15
US20110190294A1 (en) 2011-08-04
US20130131061A1 (en) 2013-05-23
KR101653229B1 (ko) 2016-09-01
CA2720215C (en) 2018-02-27
JP5635493B2 (ja) 2014-12-03
BRPI0910656A2 (pt) 2019-09-24
IL208392A0 (en) 2010-12-30
US8367665B2 (en) 2013-02-05
PT2276732E (pt) 2015-09-28
KR20160067981A (ko) 2016-06-14
ECSP10010601A (es) 2010-12-30
EP2276732A1 (en) 2011-01-26
WO2009127686A1 (en) 2009-10-22
CN102066323B (zh) 2015-05-13
PL2276732T3 (pl) 2015-11-30
AU2009237657A1 (en) 2009-10-22
ES2543599T3 (es) 2015-08-20
SI2276732T1 (sl) 2015-09-30
DK2276732T3 (en) 2015-08-17
AU2009237657B2 (en) 2013-04-04
US8653072B2 (en) 2014-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE025471T2 (hu) Új ösztrogén receptor ligandumok
JP6584521B2 (ja) 抗がん剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体
KR100681724B1 (ko) 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2010536846A (ja) 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
KR20030036917A (ko) 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도
KR102446027B1 (ko) 함질소 6원환 화합물
JP2007509173A (ja) インドリノン誘導体類及び疾病状態、例えば癌の処理へのそれらの使用
HUE030393T2 (hu) Új pirimidin-származékok, eljárás elõállításukra és gyógyszerészeti alkalmazásuk AKT(PKB) foszforilezés inhibitoraiként
JP2002516858A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
AU2014294866A1 (en) Novel derivatives of indole and pyrrole, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
SG178089A1 (en) Indole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2011516523A (ja) 新規エストロゲン受容体リガンド
WO2013152683A1 (zh) 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2013507335A (ja) 新規エストロゲン受容体リガンド
JP2012502961A (ja) 新規エストロゲン受容体リガンド
CA2434066A1 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2004213097B2 (en) Benzofuran oxyethylamines serving as antidepressant drugs and anxiolytic drugs
JP2012167085A (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
CN103933032B (zh) 作为抗癌药物的吡唑类衍生物的使用方法和用途