CN102066323B - 新的雌激素受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结构式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂合物或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，还有所述酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂合物。本发明还提供了所述化合物的在治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如在说明书中所定义的。

Description

新的雌激素受体配体
技术领域
本发明涉及为雌激素受体配体且优选对雌激素受体β亚型(estrogenreceptor βisoform)有选择性的化合物，涉及制备所述化合物的方法，还涉及利用所述化合物治疗与雌激素受体相关的疾病的方法，所述疾病如抑郁症(depressive disorder)、焦虑症(anxiety disorder)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer′s disease)、认知障碍(cognitive disorder)、骨质疏松症、高血甘油三酸酯水平(elevated blood triglyceride level)、动脉硬化(atherosclerosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、小便失禁(urinary incontinence)、自身免疫疾病、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
背景技术
雌激素受体(ER)是一种参与上调和下调基因表达的配体活化的哺乳动物转录因子。雌激素受体的天然激素是β-17-雌二醇(E2)及密切相关的代谢物。雌二醇结合到雌激素受体上时能引起受体二聚化，而二聚体又与DNA上的雌激素反应元件(ERE′s)结合。ER/DNA复合物能募集另外的转录因子，这些转录因子可使ERE下游DNA转录为mRNA，最终翻译为蛋白质。或者，可通过其他转录因子特别是fos和jun的居间中间性(intermediacy)而使ER和DNA间接作用。由于大量基因的表达受到雌激素受体调节，且雌激素受体在很多细胞类型中都有表达，通过天然激素或合成ER配体的结合来对雌激素受体进行的调节可对生物的生理和病理生理学产生深远影响。
过去人们曾认为只存在一种雌激素受体。然而已经有人发现了一种第二亚型(ER-β)。尽管“经典”的ER-α和最近发现的ER-β在不同的组织中都广泛分布，但是它们仍然显示出明显不同的细胞类型和组织分布。因此合成的ER-α或ER-β选择性配体都能保持雌激素的有益效果，同时降低不需要的副作用风险。
雌激素对于雌性的生殖发育至关重要。除此之外，雌激素还对保持骨密度、调节血脂水平有重要作用，雌激素看来还有一定的神经保护作用。因此，绝经妇女的雌激素生成下降与多种疾病相关，例如骨质疏松、动脉硬化、抑郁和认知障碍。与此相反，雌激素能诱发一些增生性疾病例如乳腺癌、子宫癌和子宫内膜异位，因此抗雌激素(antiestrogens)(即雌激素拮抗剂)可用于预防或治疗上述类型的疾病。
天然雌激素--17β-雌二醇--用于治疗各种抑郁症中的功效已被证实，并且有人提出雌激素的抗抑郁活性可通过调节色氨酸羟化酶的活性以及继发的5-羟色胺的合成来进行调节(参见例如，Lu N Z，Shlaes T A，Cundlah C，Dziennis S E，LyIe R E，Bethea C L，″Ovarian steroid actionon tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared tolocalization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs.″Endocrine 11：257-267，1999)。天然雌激素的多效性由于增加了乳房、子宫和卵巢组织增生的风险而使其不能广泛和长期使用。雌激素受体Erβ的发现提供了一种鉴定更多选择性雌激素试剂的方法，所述选择性雌激素试剂有抗抑郁活性，同时没有由ERα介导的增生作用。因此，有Erβ选择性的治疗性药物在治疗抑郁中有潜在的疗效。
本领域所需的是能够产生与雌激素替代治疗(estrogen replacementtherapy)中一样的积极反应，而同时没有不良副作用的化合物。还需要能够对身体不同组织发挥选择性作用的类雌激素化合物(estrogen-likecompounds)。
WO 2006/019831公开了某些用于预防和治疗肝炎病毒C感染的吲哚衍生物。WO 2005/018636公开了某些具有雌激素受体调节活性的吲哚衍生物，所述吲哚衍生物均为肟类。
本发明的化合物是雌激素受体的配体，这样的配体能用于治疗或预防各种雌激素机能相关症症，包括骨流失(bone loss)、骨折(bonefractures)、骨质疏松(osteoporosis)、软骨病变(cartilage degeneration)、子宫内膜异位、子宫纤维病(uterine fibroid disease)、潮热(hot flashes)、低密度胆固醇升高(increased levels of LDL cholesterol)、心血管疾病(cardiovascular disease)、认知功能损伤(impairment of cognitivefunctioning)、年龄相关的轻度认知损伤(age-related mild cognitiveimpairment)、大脑退化疾病(cerebral degenerative disorders)、(尤指心瓣手术后的)再狭窄(restenosis)、男子女性型乳房(gynecomastia)、血管平滑肌细胞增生(vascular smooth muscle cell proliferation)、肥胖、失禁(incontinence)、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁(perimenopausaldepression)、产后抑郁(post-partum depression)、经期前综合征(premenstrual syndrome)、躁狂抑郁症(manic depression)、痴呆(dementia)、强迫行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷(attention deficit disorder)、注意缺损多动障碍(attention deficithyperactivity disorder)、睡眠障碍(sleep disorders)、易怒(irritability)、冲动(impulsivity)、愤怒管理(anger management)、听力障碍(hearingdisorders)、多发性硬化(multiple sclerosis)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury)、中风、自身免疫疾病、炎症、传染性法氏囊病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、性功能障碍(sexualdysfunction)、高血压、视网膜变性(retinal degeneration)、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和肝胆管型肝癌(cholangiocarcinoma)。
发明内容
本发明提供一种式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺(amide)、氨基甲酸酯、溶剂合物或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，以及所述酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂合物，
(I)
其中R1选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、二卤代C2-6烯基、三卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R2选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、N(OH)2、任选地被1到3个卤素取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-C(CO2H)＝N-OH、-C(NH2)＝NH、-C(NH C1-4烷基)＝NH、-C(O-C1-4烷基)＝NH、-C(NH2)＝N-NH2、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-CN、-S-C(NH2)＝NH、-S-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、-CH(OH)CO2H、-C(O)CO2H、SO3H、CH2SO3H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；如果R1和R2之一是卤素，另一个就不能是卤素；
每个R3、R4、R5和R6都独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
每个RA独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各自任选被1到3个卤素原子取代；并且
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各自任选被1到3个卤素原子取代；
条件是式(I)的化合物不是
4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吲哚-1-基]-苯酚；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-甲酰胺；或
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-羧酸。
意外地发现本发明的化合物是雌激素受体的配体。因此所述化合物可用来治疗或预防与雌激素受体活性相关的症症。
具体实施方式
本发明的化合物可包含手性(不对称)中心，或分子整体可以是手性的。单个立体异构体(对应异构体和非对映异构体)和其混合物被包含在本发明的范围内。
本发明提供雌激素受体配体化合物。“雌激素受体配体”一词在此处意在覆盖任何能够跟雌激素受体结合的部分(moiety)。所述配体可作为激动剂(agonist)、部分激动剂(partial agonist)、拮抗剂(antagonist)或部分拮抗剂(partial antagonist)。配体可是ERβ选择性的或是显示ERα和ERβ混合活性。例如，配体可作为ERβ的激动剂或部分激动剂且作为ERα的拮抗剂或部分拮抗剂。
当R1代表杂环基时，该基团可为饱和或不饱和的，而且可以包含一个或多个O、N和/或S原子。优选5元或6元杂环基。合适的杂环基包括呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidine)、吡唑基(pyrazoly)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡啶基(pyridyl)、吗啉基(morpholinyl)和哌啶基(piperidyl)，异恶唑基是一个优选的杂环基。杂环基的优选取代基包括1到3个--例如1或2个--取代基，每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。特别优选的取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基(特别是甲基)、-C(O)C1-4烷基和ORA，ORA中的RA优选是一个氢原子或一个C1-4烷基。更特别优选的取代基选自卤素、氰基和C1-4烷基(特别是甲基或乙基)。
苯基或苄基基团R1的优选取代基包括上述针对杂环基团R1的那些。
当R2代表杂环基团时，该基团可以是例如上述针对R1的优选基团之一。
苯基或苄基R2的优选取代基包括上述针对杂环基团R1的那些。
除非另作说明，每个RA优选独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。优选每个RA独立地代表氢或C1-4烷基，特别是甲基。
除非另作说明，每个RB优选独立地选自：氢和C1-4烷基。
R1优选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、二卤代C2-4烯基、三卤代C2-4烯基、苯基和5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。更优选R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。
R2例如可选自上述针对R1的优选基团之一。在本发明的一个实施方案中，R2选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、N(OH)2、任选地被1到3个卤素原子取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-C(CO2H)＝N-OH、-C(O-C1-4烷基)＝NH、-C(NH2)＝N-NH2、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-CN、-S-C(NH2)＝NH、-S-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、-CH(OH)CO2H、-C(O)CO2H、SO3H、CH2SO3H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
在本发明的一个可选实施方案中，R2选自：卤素、硝基、ORA、N(RB)2、任选地被1到3个卤素原子取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-C(NH2)＝NH、-CO2H、-CH2-CO2H、SO3H、CH2SO3H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自：卤素、硝基、ORA、N(RB)2、任选地被1到3个卤素原子取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-C(NH2)＝NH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。更优选地，R2选自：-C(O)C1-4烷基(特别是-C(O)CH3)、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-10元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。最优选地，R2选自：-C(O)CH3)、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H和-CH2-CO2H，其中-C(NH2)＝N-OH为一个特别优选的R2基团。
优选地，每个R3、R4、R5和R6选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基(例如甲基)、卤代C1-4烷基(例如氯-或氟-甲基)、二卤代C1-4烷基(例如二氯-或二氟-甲基)和三卤代C1-4烷基(例如三氯-或三氟-甲基)。优选地，每R3、R4、R5和R6选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。最优选地，R3和R4之一是氢。最优选地，每个R5和R6独立地代表氢和/或卤素，特别是氟。
因此，在本发明的一组优选化合物中，R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、二卤代C2-4烯基、三卤代C2-4烯基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代；更优选R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。
R2选自：-C(O)C1-4烷基(特别是-C(O)CH3)、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环，其中所述杂环既可以未被取代也可以被如上取代；
每个R3、R4、R5和R6选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基，特别是氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基；特别地，每个R5和R6代表氢和/或卤素，特别是氟；
每个RA优选独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基，特别是氢和C1-4烷基，特别是甲基；且
每个RB独立地选自氢和C1-4烷基。
本发明在另外一个实施方案中提供了一种式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐，以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物，
(I)
其中R1选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、二卤代C2-6烯基、三卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R2选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、任选地被1到3个卤素取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-C(NH2)＝NH、-CO2H、-CH2-CO2H、SO3H、CH2SO3H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；如果R1和R2之一是卤素，另一个就不能是卤素；
每个R3、R4、R5和R6都独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
每个RA独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各自任选地被1到3个卤素原子取代；并且
每个RB独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各自任选地被1到3个卤素原子取代；
条件是式(I)的化合物不是4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吲哚-1-基]-苯酚。
式(I)的化合物包括但不局限于本文实施例中明确命名的化合物。在所述实施例中，各种化合物的名称是依照国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)通过ACD Labs 8.0/name program，version 8.05和/或依照ISIS DRAW Autonom 2000和/或C hemBioDraw Ultra version 11.0来命名的。
依赖式(I)的化合物的取代基，所述化合物可形成酯、酰胺、氨基甲酸盐和/或盐。可药用的式(I)的化合物的盐和溶剂合物是其中的抗衡离子(counterion)或相关溶剂为可药用的那些。但是，具有非药用抗衡离子或相关溶剂的盐或溶剂合物也在本发明的范围内，例如，在制备式(I)的化合物及其可药用的盐、溶剂合物和生理功能衍生物(physiologicallyfunctional derivatives)时用作中间体。“生理功能衍生物”一词是指与式(I)的游离化合物有相同生理功能的式(I)化合物的化学衍生物，例如，可在体内转变为式(I)化合物。酯，酰胺和氨基甲酸盐是生理功能衍生物的例子。
本发明合适的盐包括由有机/无机酸或碱形成的盐。特别地，本发明由酸形成的合适盐包括由无机酸、强有机羧酸(例如：未取代或例如被卤素取代的1到4个碳原子的链烷羧酸；饱和或不饱和二羧酸；羟羧酸；氨基酸)或有机磺酸(例如未取代或例如被卤素取代的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸)形成的盐。可药用酸加成盐包括由盐酸、溴化氢、磺酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。其他酸例如草酸，尽管其本身不能药用，但是在制取本发明化合物及其可药用酸加成盐时可用作中间体。
可药用碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和有机碱盐，其中有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucomine)、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺)或单-、二-或三羟基低级烷胺(例如单-、二-或三乙醇胺)。能更进一步地形成相应的内盐。
式(I)的化合物可含有一个合适的可转化为酯、酰胺或氨基甲酸酯的基团。因此由式(I)的化合物中的酸基形成的酯和氨基化物基团通常包括-COORB、-CONRB 2、-SO2.ORB或-SO2.NRB 2，而由式(I)的化合物中的-OH或-NHRB基团形成的酯、氨基化物和氨基甲酸酯基团通常包括-O.CO.RB、-NRB.CO.RB、-NRB.CO2R8-O.SO2RB和-NRBSO2RB，其中RB具有一种上文所述的含义。
有机化学领域的技术人员将认识到，很多有机化合物能与溶剂形成络合物(complexes)，所述溶剂是有机化合物在其中反应或沉淀或结晶的溶剂。这样的络合物被称作“溶剂合物”。例如，与水形成的络合物称作“水合物”。
在施用给接受者时能够转化为上述式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物被称作“前药”。例如，一种前药在体内能通过如在血液中水解的途径转化为其具有疗效的活性形式。药用前药在T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series(1976)；″Design of Prodrugs″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中有描述，它们以引用方式被纳入本文。
下列定义适用于说明书通篇所用的术语，除非在特定情形中另有限制。
本文所用的“烷基”一词是指直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基，正-丁基、叔-丁基、异-丁基、仲-丁基、戊基和己基。在非支链烷基中，优选甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基。在支链烷基中，可提及叔-丁基、异-丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基。
本文所用的“烷氧基”一词是指O-烷基，其中“烷基”的用法如上文所述。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。其他实例包括丙氧基和丁氧基。
本文所用的“烯基”一词是指含有至少一个碳碳双键的直链和支链不饱和烃基。烯基的实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
本文所用的“炔基”一词是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链不饱和烃基。炔基的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和丁炔基。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
本文所用的“环烷基”一词是指环状饱和基团。环烷基可以是单环的或双环的。双环基团例如可稠合或桥连。单环环氧基的实例包括环丙基、环丁基和环戊基。其他单环环烷基的实例有环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚-2-基。优选的环烷基是单环的。
本文所用的“芳基”一词是指单环或双环的芳族碳环基团。芳基的实例包括苯基和萘基。萘基可通过1或2位连接。在一个双环芳基中，其中的一个环例如可以是部分饱和的。所述基团的实例包括茚满基(indanyl)和四氢化萘基。特别地，本文所用的C5-10芳基一词是指单环或双环芳基中包含5到10个碳原子的基团。特别优选的C5-10芳基是苯基。
本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴或碘。特别优选氟、氯和溴。
本文所用的“卤代烷”一词是指具有一个卤素取代基的烷基，“烷基”和“卤素”的含义与上文所述相同。同样地，“二卤代烷”一词是指具有两个卤素取代基的烷基，“三卤代烷”一词是指具有三个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括：氟甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、氟丙基和氟丁基；二卤代烷基的实例包括二氟甲基和二氟乙基；三卤代烷基的实例包括三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的“杂环基”一词是指碳原子的芳族或非芳族的环基，其中1到3个碳原子被1个或多个杂环原子替代，其中杂环原子独立地选自：氮、氧或硫。杂环基可以是例如单环的或双环的。一个双环杂环基中，每个环都可有一个或多个杂环原子，或仅有一个环有一个或多个杂环原子。杂环原子优选O或N。包含一个合适的氮原子的杂环基包括相应的N-氧化物。
非芳族单环杂环基(也称作单环杂环烷基环类)包括吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、吡唑烷基(pyrrazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。
其中一个环是非芳族环的双环杂环基的实例包括：二氢苯并呋喃基、茚满基、二氢吲哚基(indolinyl)、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolyl)和苯并氮杂环庚烷基(benzoazepanyl)。
单环芳族杂环基(也称作单环杂芳基)的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑(oxadiazolyl)、噻二唑(thiadiazolyl)、吡啶基、三唑基(triazolyl)、三嗪基(triazinyl)、哒嗪基(pyridazyl)、异噻唑基、异噁唑基(isoxazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑基和嘧啶基(pyrimidinyl)。
双环芳族杂环基(也称作双环杂芳基)的实例包括：喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、吡啶并吡嗪基(pyridopyrazinyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、1，5二氮杂萘基(naphthyridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、吲哚基(indolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、噁唑基[4，5-b]吡啶基(oxazolyl[4，5-b]pyridiyl)、吡啶并嘧啶基(pyridopyrimidinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)和苯并噁唑(benzodroxazole)。
优选的杂环基的实例包括哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基。优选的杂环基还包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基和咪唑基。
本文所用的“环烷基烷基”一词是指通过烷基连接的环烷基-烷基-，″环烷基″和″烷基″的含义如上文所述。
如上文所述，本发明的化合物具有雌激素受体配体活性。本发明化合物具有雌激素受体调节剂活性，可作为雌激素受体激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。本发明特别优选的化合物具有ER β激动剂或部分激动剂活性。优选的此类化合物是雌激素受体-β(ER β)选择性激动剂。
因此本发明的化合物可用来治疗与雌激素受体活性相关的疾病或失调。特别地，本发明的为雌激素受体激动剂或部分激动剂的化合物可用作治疗需要雌激素受体选择激动剂或部分激动剂的疾病和失调。本发明的为雌激素受体拮抗剂或部分拮抗剂的化合物可用来治疗需要雌激素受体拮抗剂或部分拮抗剂的疾病或失调。
需要激动剂或部分激动剂的临床病症包括，但不局限于：骨流失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、潮热、低密度胆固醇升高、心血管疾病、认知功能损伤、大脑退化疾病、(尤指心瓣手术后的)再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、自身免疫疾病、IBD、IBS、性功能障碍，高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和/或于雌激素功能相关的失调。
本发明的化合物在预防以下病症时有独特的应用：骨流失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、潮热、低密度胆固醇升高、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻度认知损伤、大脑退化疾病、(尤指心瓣手术后的)再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、经期前综合征、躁狂抑郁症、痴呆、强迫行为、注意力缺陷、注意缺损多动障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听力障碍、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、脊髓损伤、中风、自身免疫疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和胆管癌。
在本发明的一个实施方案中，其中的化合物在治疗或预防以下病症时有独特的应用：抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、经期前综合征和躁狂抑郁症。
治疗或预防男性潮热，对于为治疗前列腺癌而进行荷尔蒙阻断(androgen ablation)的病人更适宜。
“抑郁”包括但不局限于：重度抑郁症(major depressive disorder)、情绪障碍(dysthymic disorder)、躁郁症(bipolar disorder)、循环情感性(精神)障碍(cyclothymic disorder)、一般医疗情况引起的心境障碍(mood disorder due to a general medical condition)、药物诱发型心境障碍(substance-induced mood disorder)、季节性情感障碍(SAD)(seasonal affective disorder)、产后抑郁和月经前焦虑障碍(premenstrual dysphoric disorder)。
本发明还提供了一种治疗或预防由雌激素受体介导的哺乳动物疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。可用本发明的方法治疗的由雌激素受体介导的临床病症优选上述病症。
本发明还提供了本发明的一种化合物的使用，所述化合物用于制造治疗或预防由雌激素受体介导的病症的药物。可由本发明方法治疗的由雌激素受体介导的临床病症优选上述病症。
能够达到治疗效果的活性成分的量当然是随着以下因素的改变而改变的：特定化合物、递送途径、治疗对象(包括类型、种、年龄、体重、性别、治疗对象的身体状况、肾脏和肝脏功能)、还有需要治疗的疾病或失调及其严重程度。一名普通的专业内科医师、兽医或临床医师能够很轻易地确定并开出用以预防、对抗或阻止病症的发展所需的药物有效量。
本发明用于所需效能的口服剂量的范围是约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/d)到约100mg/kg体重/天(mg/kg/d)，优选0.01mg/kg体重/天(mg/kg/d)到约10mg/kg/d，最优选0.1到5.0mg/kg/d，以上是成人剂量。对口服给药而言，组合物更适宜以片剂或其他形式提供，其中片剂或其他给药形式含有离散单位(discrete units)的活性成分：0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克，用以对治疗对象进行剂量的症状调整(symptomatic adjustment of thedosage)。药剂通常含有约0.01mg到约500mg活性成分，优选1mg到约100mg活性成分。对静脉注射而言，在一次持续注射中最优选的剂量约0.1mg/kg/min到约10mg/kg/min。以方便有利起见，本发明化合物可以单次日剂量给药，或者可将总的日剂量分成每日2次、3次或4次的剂量给药。此外，本发明的优选化合物可通过鼻内形式给药，这是通过局部使用合适的鼻内载体或通过皮肤途径(使用本领域普通技术人员熟知的各种皮肤贴剂)实现的。在以皮肤递送系统给药时，整个给药方案的剂量施用应当连续而非间歇。
尽管活性成分可以被单独施用，但优选活性成分存在于药用制剂或组合物中。因此，本发明提供一种药剂，所述药剂包括本发明的一种化合物、一种药用稀释剂、赋形剂或载体(此处全部称作“载体”材料)。本发明的药用组合物可以用下述的药剂形式。
本发明所述药剂包括适于口服、肠胃外投药(包括皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射[快速灌注(bolus)或输注(infusion)]和关节内注射)、吸入法(包括可通过各种计量的加压气溶胶(metered doespressurized aerosols)产生的微粒粉尘或雾)、喷雾器(nebulizers)或吹药器(insufflators)、直肠给药、腹膜内给药和局部(包括皮肤、面颊部口腔(buccal)、舌下和眼内)给药，但最合适的路径取决于，例如，接受者的病状。
方便地，药剂可以是单位剂量形式，还可以通过制药领域公知的方法制备。所有的方法都包括将活性成分与载体结合的步骤，所述载体由一种或多种配合剂(accessory ingredients)构成。通常，制剂是通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或与二者均一密切地结合，然后如果需要将所述产品成型为所需制剂来制备的。
适于口服的本发明的制剂可以下列形式存在：离散单位，例如胶囊(capsules)、扁囊剂(cachets)、药丸(pills)或片剂，每剂都含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；水或非水液体中的溶液或悬浮液，例如酏剂(elixirs)、酊剂(tinctures)、悬浮液或糖浆(syrups)；或水包油乳剂或油包水乳剂。活性成分还可以大丸剂(bolus)、(干)药糖剂(electuary)或糊剂(paste)的形式存在。
片剂可任选地与一种或多种配合剂通过压制或模制的方法制造。压制片剂可通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、脱模剂、表面活性剂或分散剂混合的、以自由流动形式(如粉末或颗粒)存在的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，也可以制备为能够缓释或控释其中活性成分的片剂。本发明的化合物能够，例如，以适于速释或缓释的形式来施用。速释或缓释是通过使用合适的含有本发明化合物的药用组合物来实现的，或者，尤其是在缓释的情况下，通过使用例如皮下植入或渗透压泵的装置来实现。本发明的化合物也能以脂质体形式给药。
示例性的用于口服的组合物包括悬浮液，所述悬浮液可包含，例如，用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素和本领域公知的增甜剂或调味剂；速释片剂可包含，例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫化钙、山梨糖醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增充剂(extenders)、崩解质(disintegrants)、稀释剂和润滑剂，例如本领域公知的那些。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂)、天然或合成的树胶(如阿拉伯树胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶等。式(I)的化合物也可以通过舌下和/或口腔给药来实现通过口腔的递送。模制片剂、压制片剂或冻干片剂是可用的典型形式。示例性的组合物包括用快速溶解稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环式糊精，来配制本发明化合物的组合物。所述制剂中还包括高分子量的赋形剂如纤维素(微晶纤维素(avicel))或聚乙二醇(PEG)。所述制剂还可包括一种辅助黏膜附着的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)和控释剂如聚丙烯共聚物(例如，Carbopol 934)。为便于制作和使用也可加入润滑剂、助流剂(glidants)、调味剂、着色剂和稳定剂。这些剂型所用的润滑剂包括油酸钠(sodiumoleate)、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠(sodium benzoate)、乙酸钠(sodium acetate)和氯化钠等。用于口服的液体型口服药成分可与任何口服的无毒药用惰性载体如乙醇、甘油和水等结合。
本发明的化合物也可以脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统如小型单层囊泡(small unilamellar vesicles)、单层大囊泡(largeunilamellar vesicles)和多层脂囊(multilamellar vesicles)。脂质体可由多种磷脂、1，2-棕榈酰卵磷脂(1，2-dipalmitoylphosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。
用于肠胃外投药(parenteral administration)的制剂包括水性或非水性无菌注射剂，所述注射剂可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂(bacteriostats)和能使制剂与预期的接受者血液等渗的溶质；还有水性或非水性的无菌悬浮液，所述悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量(unit-dose)或多剂量(multi-dose)容器中，例如密封安瓿(ampoules)和小瓶(vials)，且可储存于冻干(lyophilised)条件下，仅需在即用前才加入无菌液态载体例如生理盐水或注射用水(water-for-injection)。临时注射用溶液或悬浮液可由前述无菌粉末、颗粒和片剂制备。示例性的肠胃外投药组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可包含，例如，合适的无毒、可肠胃外投药的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1。3-丁二醇、水、格林溶液(Ringer′ssolution)、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸或Cremaphor)。
用于鼻腔给药、气溶胶给药或吸入给药的示例性组合物包括存在于盐水中的溶液，其可包括例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂和/或其他本领域公知的增溶剂或分散剂。
用于直肠给药的制剂可以与载体一起的栓剂的形式存在，所述载体如可可油、人造甘油酯或聚乙二醇。这样的载体在常温下通常是固体，但在直肠腔内就液化和/或溶解来释放所述药物。
用于口腔局部(如面颊部口腔或舌下)给药的制剂包括糖锭，所述糖锭包含存在于调味基(flavoured basis)(如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分；和锭剂，所述锭剂包含存在于明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶基体中的活性成分。局部给药的示例性组合物包括一种局部载体如Plastibase(矿物油和聚乙烯形成的凝胶)。
优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的有效剂量活性成分或其适宜部分的制剂。
应当理解除上文特别提到的成分之外，本发明的制剂可包括与所述制剂类型相关领域中常用的其它药剂，例如适于口服的制剂可包括调味剂。
虽然本发明的一种化合物可用作某一药物的唯一活性成分，所述化合物也可与一种或多种其它活性成分组合使用。所述的其它活性成分可以是本发明的其它化合物，或者也可以是不同的治疗剂，例如抗抑郁药、抗焦虑药、安定药、能有效预防或治疗骨质疏松的药剂、能有效预防或治疗癌症的药剂或其他药物活性物质。例如，本发明的化合物可与有效量的其他药剂如抗抑郁药、抗焦虑药、安定药、有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂组合被有效地给药。在一个优选实施方案中，本发明的化合物可与有效量的抗抑郁药组合被有效地给药。抗抑郁药的非限制性实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药(TCA)、多巴胺再摄取抑制剂(DRI)、类吗啡物质(opioids)、选择性5-羟色胺再摄取增强剂、四环抗抑郁药、单胺氧化酶可逆抑制剂、褪黑激素激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、5HT1α受体激动剂和拮抗剂、锂和非典型安定药。SSRI类抗抑郁药的实例包括：氟西汀(Fluoxetine)和舍曲林(Sertraline)；SNRI类抗抑郁药文拉法辛(Venlafaxine)、西酞普兰(Citalopram)、氟苯哌苯醚(Paroxetine)、依他普仑(Escitalopram)、三氟戊肟胺(Fluvoxamine)；SNRI类抗抑郁药的实例包括度洛西汀；DRI和NRI类抗抑郁药的实例包括丁基丙酸苯(Bupropion)；TCA类的抗抑郁药的实例包括阿密曲替林(Amitriptyline)和度硫平(Dothiepin，即Dosulepin)。非典型安定药的实例包括氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利哌利酮(Risperidone)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)和多巴胺激动剂。抗焦虑药的非限制性实例包括苯并二氮杂(benzodiazepines)和非苯并二氮杂卓(non-benzodiazapines)。并二氮杂的实例包括：氯羟去甲安定(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)和安定(alprazolam)。非苯并二氮杂的实例包括：丁螺环酮()、巴比妥酸盐(barbiturates)和氨甲丙二酯(meprobamate)。所述其它抗抑郁药中的一种或多种可组合使用。
抗癌药物的实例包括用于治疗乳腺癌的三苯氧胺(tamoxifene)或一种芳香酶抑制剂。
由特殊的治疗引起潮热的情况下，本发明中的一种化合物可与所述治疗的药物一起用于联合治疗。所述联合治疗的非限制性实包括：本发明的化合物和三苯氧胺联合治疗乳腺癌或者本发明的化合物和芳香酶抑制剂联合治疗骨质疏松。
上述有机二膦酸盐的非限制性实例包括：阿仑膦酸盐(alendronate)、氯膦酸盐(clodronate)、依替膦酸盐(etidronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、伊卡膦酸盐(incadronate)、密诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸钠(neridronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、吡膦酸盐(piridronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、唑来膦酸(zoledronate)和上述化合物的药用盐或酯，及其混合物。优选的有机二膦酸盐包括阿仑膦酸盐和其可药用盐及其混合物。最优选阿仑膦酸单钠三水合物。
二膦酸盐的精确剂量可随计量时间表、所选的特定二膦酸盐的口服药效、哺乳动物或人的年龄、体型、性别和身体状况、待治疗的疾病的特点和严重程度及其他相关医学或生理学因素的不同而改变。因此，精确的药学有效量不能被预先指定，可由看护者(caregiver)或临床医师容易地决定。可通过动物模型研究和人临床研究来确定一个适当量。通常，选择能够获得抗骨吸收效能的二膦酸盐的适当量，即，施用能抗骨吸收的量的二膦酸盐。对人而言，二膦酸盐的有效口服剂量通常是约1.5到约6000μg/kg体重，优选约10到约2000μg/kg体重。
含有阿仑膦酸盐、其可药用盐或其可药用衍生物的人口服组合物的单位剂量通常包括基于阿仑膦酸活性重量(即基于相应酸)计约8.75mg到约140mg的阿仑膦酸盐化合物。
本发明的化合物可用于与治疗雌激素介导的病症的其他制剂组合使用。在治疗过程中，所述组合中的各个组分可在不同时间分别施用，或者以分开或单独的组合形式同时施用。因此本发明应理解为包含了所有此类同时或交互治疗，而且“施用”一词应被相应地解释。应理解本发明化合物与其他用于治疗雌激素介导的病症的药剂的组合的范围原则上包括与用于治疗雌激素功能相关疾病的任何药用组合物的任何组合。
当与本发明化合物组合使用时，上述的其他治疗药物的用量，例如，可参照医师用药参考书(PDR)或由本领域技术人员确定。
当本发明化合物与其他一种或多种治疗药物同时或顺序组合使用时，优选下述组合比例和剂量范围：
当与抗抑郁药、抗焦虑药、安定药、有机二膦酸或组织蛋白酶K抑制剂组合使用时，式(I)的化合物与其它药物的重量比范围是约10∶1到约1∶10。
上述本发明化合物还可在雌激素受体机能失常相关疾病的诊断中作为诊断试剂--任选地以标记的形式--使用。例如，这样的试剂可被放射性标记。
上述本发明的化合物--任选地以被标记的形式--也可在发现雌激素的其他激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂的方法中作为指标化合物使用。因此，本发明提供了一种发现雌激素受体配体的方法，所述方法包括用本发明的化合物或标记形式的本发明的化合物作为指标化合物。例如，所述方法可包括竞争结合试验，在所述竞争结合试验中本发明化物与雌激素受体的结合因另外的有雌激素受体结合特性的化合物的存在而被减弱，例如，所述雌激素受体结合特性是比讨论的本发明化合物更强的雌激素受体结合特性。
任一本领域技术人员都能设计很多种本发明化合物合成路线，下述的可能路线不限制本发明。文献中有众多的吲哚合成方法，例如：IndolesPart One，W.J.Houlihan(ed.)，1972；Indoles，Sundberg，R.J.，1996；Heterocyclic Chemistry，Joule，J.A.；Mills，K.2000；Chem.Rev.，2005，105，2873-2920；Org.Lett.2006，8，5919-5922；以及Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，902-906。下文显示多种可能路线的示意图。只要适当，任何最初产生的本发明的化合物都可通过已知方法转化为本发明的另外一种化合物。
常规方法1
(a)芳基碘、磷酸钾、N，N′-二甲基乙二胺、CuI、甲苯；
(b)t-BuLi、1，2-二溴四氯乙烷、THF；(c)BBr3，DCM
如以上反应方案所示的常规方法1用于下列实施例的合成：
●实施例46-159和211--用于合成实施例46-159和211的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例1-5、16和38-40中描述。
●实施例160-162和196-210--用于合成实施例160-162和196-210的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例1-4、8、16和38-40中描述。
●实施例169和173-195--用于合成实施例169和173-195的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例1-4、8、10-13、14-16、20、25、38-40和45中描述。
●实施例233-270--用于合成实施例233-270的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例1-4、10-11、14-16、38-40和45中描述。
常规方法2
(a)NaH、R1-烷基酯、THF；(b)苯胺、AcOH；(c)PIFA、CH2Cl2，
(d)BBr3，CH2Cl2。
如以上反应方案所示的常规方法2用于实施例6的合成。
常规方法3
(a)芳基碘、磷酸钾、N，N′-二甲基乙二胺、CuI、甲苯；
(b)氯磺酰异氰酸酯、1，2-二氯乙烷、THF；(c)磷酰氯；
(d)t-BuLi、1，2-二溴四氯乙烷、THF；(e)BF3SMe2、DCM
如以上反应方案所示的常规方法3用于实施例212-232和271的合成。可用于合成实施例212-232和271的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例2-4、8、16、24和38-40中描述。
常规方法4
(a)2-(甲基硫)异吲哚啉-1，3-二酮、MgBr、DMA；(b)NBS、DMF；
(c)R1硼酸、Pd(PPh3)4、NaI、NaCO3、DME、H2O
(d)2-巯基苯甲酸、TFA；(e)NBS，DMF
如以上反应方案所示的常规方法4用于实施例163-168和170-172的合成。可用于合成实施例163-168和170-172的最终化合物的常规方法各步骤的全部试验细节在实施例2-4、9和20-21中描述。
常规方法5
如以上反应方案所示的常规方法5也可能用于合成本发明的化合物。合适的3-氰基-N-芳基吲哚可通过以下方式获得：经由如步骤(a)所示将N-芳基吲哚甲酰化，例如通过Vilsmeier-Haack反应，随后如步骤(b)所示，将所述醛与盐酸羟胺(hydroxylamine hydrochloride)反应并接着用乙酸酐进行消去反应。
下述实施例举例说明本发明。
实施例1
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E1)
方案1
(a)4-碘苯甲醚(Iodoanisole)、磷酸钾、N，N′-二甲基乙二胺、CuI、甲苯；(b)t-BuLi、1，2-二溴四氯乙烷、THF；(c)BBr3，DCM
步骤(a)：将1当量3-氰吲哚、2当量4-碘苯甲醚、2.1当量磷酸钾、4.5当量N，N′-二甲基乙二胺和0.2当量碘化铜(I)在烘干的小瓶中混合，加入甲苯。在110℃于N2气氛下搅拌所述混合物过夜。将反应混合物冷却到室温、过滤并真空蒸发。粗产物以正庚烷∶EtOAc(4∶1)作流动相用二氧化硅纯化。
步骤(b)：将1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈溶解入干THF中并冷却到-78℃，滴加入1.1当量t-BuLi然后搅拌混合物1小时。加入1.3当量1，2-二溴四氯乙烷在干THF中的溶液，并将混合物搅拌4小时，搅拌的同时缓慢将其加热到室温，然后加入H2O停止反应。用DCM将得到的反应混合物稀释，分离各相，有机相被真空蒸发。所得粗产物以正庚烷∶DCM(1∶1)作流动相用二氧化硅纯化。
步骤(c)：将2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈溶解于干DCM并冷却到0℃。加入5当量BBr3(溶于正己烷中的1.0M溶液)并将所得混合物搅拌过夜。仍在0℃时加入MeOH停止反应。用H2O将所得混合物稀释，分配各相。浓缩有机相，所得粗产物以正庚烷∶EtOAc(4∶1)作流动相用二氧化硅纯化。ES/MS m/z：313，315(M+H)，311，313(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.69(m，1H)、7.38-7.30(m，4H)和7.16-7.10(m，3H)。
实施例2
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈(E2)
方案2
将2当量的3-噻吩硼酸、2.1当量碳酸钾和10mol％四(三苯基膦)钯加入到2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E1)中。加入THF∶EtOH∶H2O(4∶1∶0.5)，将小瓶用氮气吹扫，密封，在100℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用EtOAc萃取并用二氧化硅过滤。将有机相蒸发至干，并且将粗产品用反相制备HPLC处理。适宜的级分被合并、蒸发并通过1H-NMR和LC/MS鉴定。纯度是由分析型HPLC确定的。ES/MS m/z：317.9(M+H)，314.8(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.73(m，1H)、7.62(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz)、7.54(dd，1H，J＝2.9，5.0Hz)、7.37-7.30(m，2H)、7.26(m，2H)、7.18(m，1H)、7.15(dd，1H，J＝1.3，5.0Hz)和7.03(m，2H)。
实施例3
2-(3-氰-呋喃-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E3)
方案3
将2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1，40mg，0.13mmol，1当量)、2-三丁基锡烷-呋喃-3-腈(63.5mg，0.17mmol，1.3当量)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(9mg，0.01mmol，0.1当量)称量放入一个微波小瓶。加入二氧杂环己烷(1ml)，将小瓶用氮气吹扫并封盖。反应混合物在微波中于130度照射30分钟，然后将溶液过滤。加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，并用DCM萃取所得混合物数次。将合并的DCM相通过相分离膜并蒸发。用正庚烷∶乙酸乙酯(7∶3)梯度通过快速硅胶快速柱层析对粗产物进行纯化来除去残存的锡试剂。收集适宜的级分并蒸发，溶于乙腈(1ml)，并用制备型HPLC来纯化，得到33mg(79％产率)99％纯产物(由分析型HPLC确定)。(柱：Reprosil Pur 120 ODS-3(C18)，30x100mm，5μm。流动相A：乙酸0.05％，流动相B：ACN。梯度20％A-100％B.ES/MSm/z：326.1(M+H)，324.1(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.89(d，1H，J＝2.2Hz)、7.85(m，1H)、7.48-7.43(m，2H)、7.34(m，1H)、7.32(m，2H)和7.04-7.01(m，3H)。
实施例4
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈(E4)
方案4
将2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1)、1.4当量吡咯、2当量碳酸铯和20mol％碘化铜(I)在一个烘干的小瓶中混合，加入DMF，将混合物用氮气吹扫。将小瓶密封并在120℃搅拌48小时。反应混合物被冷却至室温，用EtOAc稀释并通过二氧化硅过滤。将粗制混合物蒸发至干燥并用反相制备型HPLC处理。适宜的级分被合并并蒸发，并用1H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：300.2(M+H)，298.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.74(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.27(m，2H)、7.23(m，1H)、6.98(m，2H)、6.95(t，2H，J＝2.2Hz)和6.23(t，2H，J＝2.2Hz)。
实施例5
2-二甲基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E5)
方案5
将2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1)与过量的溶于DMF中的二甲胺(二甲胺∶DMF为1∶3)混合，所得混合物在密闭小瓶中于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O和DCM稀释，然后分离各相。将有机相蒸发至干燥，并用反相制备型HPLC处理。适宜的级分被合并并蒸发，并用1H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：278.1(M+H)，276.1(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.42(m，1H)、7.33(m，2H)、7.17(m，1H)、7.09-7.05(m，3H)，6.95(m，1H)和2.93(s，6H)。
实施例6
1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-腈(E6)
方案6
(a)NaH、异丁酸乙酯、THF；(b)4-甲氧基苯胺、AcOH；(c)PIFA、CH2Cl2(d)BBr3、CH2Cl2
步骤(a)：将苯乙腈(1500mg，12.8mmol)溶于150ml干THF并冷却至0℃。在上述温度搅拌所述溶液，同时缓慢加入NaH(60％，溶于矿物油中，663mg)。待完全加入后，将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后移走冰浴，继续在室温搅拌120分钟。立刻加入异丁酸乙酯(1785mg，15.4mmol)，并将反应混合物在60℃加热2小时。在真空中除去上述THF，然后将残渣倒入冰水中。边搅拌边加入HCl 6M直到达到中性pH。用EtOAc萃取混合物，用MgSO 4干燥并在真空中浓缩混合物。用快速柱层析纯化所得混合物[二氧化硅；正庚烷-EtOAc(9∶1)]，得到4-甲基-3-氧代-2-苯基-戊腈(460mg，19％)。
步骤(b)：将4-甲基-3-氧代-2-苯基-戊腈(100mg，0.53mmol)和4-甲氧基苯胺溶于AcOH 100％(1ml)。将混合物在微波中于160℃加热30分钟。在真空条件下将溶剂与甲苯共蒸发。将所得残渣溶于CH2Cl2并通过二氧化硅柱过滤。溶剂被除去，所得混合物不需进一步纯化可直接用于下一个步骤。
步骤(c)：将步骤(b)得到的混合物(65mg)和PIFA(26mg)溶于CH2Cl2(干燥，1.5ml)并在室温下搅拌过夜。用分相器将混合物在NaHCO3/CH2Cl2中萃取。用制备型HPLC纯化所述混合物，得到所需的2-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(3mg)。
步骤(d)：将2-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(3mg，0.01mmol)溶于干CH2Cl2(0.5ml)并在0℃搅拌。加入BBr3(1M，溶于CH2Cl2，50μl)，并且将所得混合物留在冰箱中搅拌过夜。滴入几滴MeOH并搅拌。在真空条件下除去溶剂，混合物在H2O/DCM中分配。用分相器将有机相分离。在真空条件下除去溶剂，所得混合物用预先填充的二氧化硅柱(溶剂∶EtOAc∶正Heptane 3-7)进行色谱分离，得到所需的1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-腈(1.1mg，39％)。1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.64(m，1H)、7.32(m，2H)、7.28(m，1H)、7.22(m，1H)、7.11(m，2H)、6.98(m，1H)、3.07(m，1H)和1.43(d，6H，J＝7.0Hz)。
实施例7
2-乙酰基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E7)
题述化合物是通过水解2-(1-乙氧基-乙烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈合成的。ES/MS m/z：277.1(M+H)，275.1(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.84(d，1H，J＝7.5Hz)、7.49-7.42(m，2H)、7.32(m，2H)、7.18(m，1H，J＝8.0Hz)、7.06(m，1H)和2.46(s，3H)。
实施例8
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸(E8)
方案7
将2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例51)溶于1∶2的THF和LiOH(水溶液，2M)混合物中并在微波中于160℃加热1小时。用H2O和DCM稀释所得混合物，用HCl(1M)酸化至pH 1，然后分离各相。有机相在真空条件下浓缩并用Chromatotrone纯化，流动相是溶于DCM中的5％MeOH。ES/MS m/z：349.4(M+H)，347.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.31(m，1H)、7.32-7.23(m，3H)、7.20(m，1H)、7.12(br s，1H)、6.97(m，2H)、2.16(s，3H)和2.05(s，3H)。
实施例9
1-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(E9)
方案8
(a)乙二醇单乙烯基醚、Pd(OAc)2、dppp、KOAc、tBuNH3Br、甲苯/H2O 1∶1；
(b)3M HCl；(c)BBr3、DCM
步骤(a)和(b)：在氮气气氛下在微波小瓶中将1当量3-溴-l-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚(由1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚通过与实施例21的步骤(a)、(b)和(c)中所用的方法相似的方法，并继之以实施例22中的步骤(a)和(b)合成)、5当量乙二醇单乙烯基醚、5mol％Pd(OAc)2、10mol％dppp、1.3当量乙酸钾和5mol％四丁基溴化铵与甲苯/水混合。反应在150℃于微波反应器中进行20分钟。加入2ml 3M HCl，将所得混合物在室温搅拌30分钟。加入水和DCM，分离各相。待溶剂蒸发后，用流动相是庚烷/EtOAc 9∶1的快速柱层析对残渣进行纯化，。
步骤(c)：在氮气气氛下将起始物质溶于干DCM并冷却至0℃。加入BBr3，并使温度升至室温两小时。加入水以停止反应并分离各相。待溶剂蒸发后，用制备型HPLC纯化残渣。ES/MS m/z：328.16(M+H)，326.2(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.35(m，1H)、7.43(m，2H)、7.40-7.37(m，3H)、7.28(m，1H)、7.24(m，1H)、7.10(m，2H)、7.00(m，1H)、6.73(m，2H)和1.88(s，3H)。
实施例10
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺(E1O)
方案9
将1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈(实施例46，10mg，0.03mmol)溶于1ml MeOH。加入H2O2(1ml，35重量％，溶于水中)和2MKOH(0.5ml)，接着将反应混合物加热回流过夜。所得混合物用1M HCl酸化并加入EtOAc。分离各相并蒸发有机溶剂。用反相制备型HPLC来纯化粗产物以获取题述酰胺。ES/MS m/z：329.1(M+H)，327.13(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：8.34(m，1H)、7.46(m，2H)、7.40-7.37(m，3H)、7.24-7.18(m，2H)、7.12(m，2H)、7.07(m，1H)和6.85(m，2H)。
实施例11(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒((Z)-2-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-N′-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide)(E11)
路线10
在氮气气氛下，将2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例51)、12当量盐酸羟胺和12当量三乙胺溶于EtOH中的溶液于100℃加热24小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释，滤出沉淀并用反相制备型HPLC处理。适宜的级分被合并和蒸发，并用1H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：363.5(M+H)，361.6(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.14-8.13(s，OH)、8.08-8.04(m，1H)、7.23-7.14(m，3H)、7.15-7.06(m，2H)、6.96-6.91(m，2H)、5.18-5.07(m，2H)、2.16(s，3H)、2.00(s，3H)。
实施例12和13
[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(E12)
4-(3-氨基-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E13)
路线11
(a)二苯基磷酰基叠氮化物、Et3N、tBuOH；(b)TFA、DCM
步骤(a)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸(实施例8)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)于tert-BuOH中的混合物在微波反应器中于90℃加热1小时。待冷却后，将所得混合物用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，得到[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(E12)。ES/MS m/z：420.21(M+H)，418.22(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.61(m，1H)、7.26-7.13(m，5H)、6.93(m，2H)、2.22(s，3H)、1.89(s，3H)和1.44(s，9H)。
步骤(b)：在室温下，将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于DCM，并用催化量的TFA处理直到反应完成。混合物于真空条件下浓缩并与MeOH共蒸发。用LC/MS来鉴定4-(3-氨基-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E13)，并用分析型HPLC确定其纯度。ES/MS m/z：320.2(M+H)和318.2(M-H)。
实施例14
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒(E14)
路线12
(a)HCI(气态)、二噁烷、MeOH；(b)盐酸羟胺、NaHCO3、EtOH
步骤(a)：向溶于二噁烷(1.5ml)和MeOH(0.5ml)中的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例230，19mg，0.05mmol)的冷却(0℃)溶液中通入HCl气体10分钟。将管密封，使温度升高到室温，将混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂。
步骤(b)：在室温下向搅拌的盐酸羟胺(19mg，0.27mmol)水溶液中加入固体NaHCO3(23mg，0.27mmol)。加入上述溶于EtOH(1.5ml)的酰胺化物，将得到的溶液在密封小瓶中于90℃搅拌1小时。用制备型HPLC纯化所得混合物以获得题述化合物(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒，产率为10％。ES/MS m/z：381.1(M+H)，279.2(M-H)；1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：7.68(dd，1H，J＝8.1，0.7Hz)、7.13(m，1H)、7.08(m，2H)、6.93(m，1H)、6.77(m，2H)、2.16(s，3H)和2.00(s，3H)。
实施例15
(Z)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒(E15)
方案13
将化合物2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例86)溶于DMSO(0.25mL)，加入羟胺(0.25mL，100当量)，所述羟胺来自于2M的用氢氧化钠中和的盐酸＊羟胺母液(用酸度计测得pH＝7.01)。在60℃将所得混合物搅拌18小时。用盐水稀释冷却的混合物，用EtOAc萃取，并用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，并用1H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：386.3(M+H)，384.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.89(m，1H)、7.21-7.13(m，4H)、7.04(m，1H)、7.00-6.97(m，3H)和6.91(d，1H，J＝4.0Hz)。
实施例16
1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-yl)-1H-吲哚-3-腈(E16)
方案14
向2-溴-1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例103)加入1.5当量3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、4当量碳酸钾、2当量碘化钠和10mol％四(三苯基膦)钯。加入DME∶H2O(1∶1)，将小瓶用氮气吹扫、密封并于150℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用DCM萃取。蒸发有机相至干燥，用二氧化硅柱纯化，流动相为1∶1的正庚烷∶EtOAc。ES/MS m/z：366.20(M+H)，364.20(M-H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.84(d，1H)、7.39(m，2H)、7.19(d，1H)、6.93(broad m，2H)，2.42(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，2.19(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)。
实施例17
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羰腙氨化物(E17)
(2-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbohydrazonamide)
路线15
将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-亚氨酸酯(2-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(-4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbimidate)(实施例184)溶于EtOH并加入10当量肼。将所得混合物于90℃搅拌10小时。用EtOAc稀释反应混合物并用盐水洗涤。真空条件下蒸发有机相至干燥然后用反相制备型HPLC纯化。合并级分并浓缩，用1H-NMR和LC/MS鉴定终产物。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：362.21(M+H)，360.28(M-H)；1H NMR(甲醇-d3，500MHz)：7.81(m，1H)、7.36-7.32(m，3H)、7.08(m，2H)、6.90(m，2H)、2.16(s，3H)和1.96(s，3H)。
实施例18
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E18)
方案16
将(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3甲脒(E11)溶于含有4-A粉末状分子筛的THF中。在N2条件下搅拌所得混合物30分钟。加入NaH(矿物油中的60％分散体，7.0mg，2.1当量)，在60℃搅拌所得混合物20分钟。待冷却至室温后，滴加溶于THF的甲酸乙酯(25.6mg，2.5eq)。将所得混合物回流加热1小时然后冷却至室温。将所得混合物过滤并浓缩。将残渣通过二氧化硅过滤，然后用反相HPLC纯化，得到白色粉末状4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚：ES/MS m/z：395.17(M+H)，393.19(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：9.21(s，1H)、8.40(m，1H)、7.37-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)、6.98(m，2H)、2.17(s，3H)和1.98(s，3H)。
实施例19
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(E19)
方案17
(a)亚硫酰氯、DMF；(b)羟胺、MeOH
步骤(a)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸(实施例8，6.0mg，0.02mmol)溶于0.5ml亚硫酰氯，加入2滴DMF。所得混合物在70℃加热1小时，然后在真空中小心地蒸发。
步骤(b)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-碳酰氯溶于0.5ml干MeOH，并将所得混合物在冰浴中冷却。将盐酸羟胺(12mg，0.17mmol)的MeOH溶液(0.3ml)倒入KOH(19mg，0.33mmol)的MeOH溶液(0.3ml)来制取新鲜羟胺。将混合物通过针式过滤器过滤入冷却的酰基氯溶液中。5分钟后，移去冷却浴，使反应物温热至室温并搅拌10分钟。加入水、1M HCl和EtOAc，分离各相。待溶剂蒸发后，用制备型HPLC纯化残渣，得到2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，16％产率。ES/MS m/z：363.11(M+H)，361.13(M-H)；1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：8.21(m，1H)、7.32-7.26(m，2H)、7.20(m，1H)、7.13(br s，1H)、7.01(br s，1H)、6.88(m，2H)、3.83(s，3H)、2.12(s，3H)和2.03(s，3H)。
实施例20
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(E20)
方案18
(a)草酰二氯(oxalyl dichloride)、DMF、DCM；(b)羟胺、Et3N、NMP
步骤(a)：将草酰二氯(75μl，0.86mmol)和1滴DMF加入冷却的(0℃)2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸(实施例8，30mg，0.09mmol)的干DCM溶液中。使混合物温热至室温并搅拌2小时。蒸发溶剂。
步骤(b)：将溶于3ml NMP中的盐酸羟胺(30mg，0.43mmol)和三乙胺(60μl，0.43mmol)的混合物加入由步骤(a)得到的粗产物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟。加入水和EtOAc，分离各相。待溶剂蒸发后，用制备型HPLC纯化残渣，得到题述化合物2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，32％产率。ES/MS m/z：364.15(M+H)，362.19(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.40(m，1H)、6.80-6.70(m，3H)、6.62(m，2H)、6.39(m，2H)、1.65(s，3H)和1.49(s，3H)。
实施例21
4-[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-甲磺酰基-吲哚-1-基]-苯酚(E21)
方案19
(a)2-(甲硫基)异吲哚啉-1，3-二酮、MgBr、DMA；(b)NBS、DMF；
(c)3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸，Pd(PPh3)4、NaI、NaCO3、DME、H2O
(d)过硫酸氢钾制剂(Oxone)、H2O、MeOH；(e)BBr3、DCM
步骤(a)：将1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(用类似实施例1步骤(a)中所述的芳基化方法由吲哚合成[芳基化方法在J.Org.Chem.2008，73(14)，5529-5535中也有描述]，1.0g，4.48mmol)、2-(甲硫基)异吲哚啉-l，3-二酮(0.95g，4.93mmol)和溴化镁(8mg，0.045mmol)在脱气DMA中混合，并在氮气气氛下于90℃搅拌90分钟。加入1M NaOH和EtOAc。分离各相，蒸发有机溶剂。用庚烷/EtAc 20∶1通过快速柱层析纯化残渣，得到1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚，80％产率。ES/MS m/z：270.11(M+H)。
步骤(b)：将NBS(529mg，2.97mmol)加入到冷却的(0℃)1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚(800mg，2.97mmol)的DMF(10ml)溶液中。使温度温热至室温，并且在室温下搅拌混合物30分钟。加入水和DCM，分离各相。待溶剂蒸发后，用庚烷/EtAc 20∶1通过快速柱层析纯化残渣，得到2-溴-1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚，66％产率。ES/MS m/z：348.04，350.01(M+H)。
步骤(c)：用与实施例16中描述的类似程序由步骤(b)的产物合成4-(1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑。
步骤(d)：将过硫酸氢钾制剂(Oxone，152mg，0.25mmol)与水(1ml)混合，并加入到冷却的(0℃)溶于2ml MeOH中的4-(1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(30mg，0.08mmol)的混合物中。使温度温热至室温，并且在室温下搅拌所述浆体过夜。加入1M HCl和EtOAc，分离各相。浓缩有机相。
步骤(e)：将4-(1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑溶于2ml干DCM并在氮气气氛下冷却至-78℃。加入BBr3(31μl，0.33mmol)，使温度温热至室温2小时。加入水和EtOAc，分离各相。待溶剂蒸发后，用制备型HPLC纯化残渣，得到4-[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-甲磺酰基-吲哚-1-基]-苯酚，27％产率。ES/MS m/z：383.11(M+H)，381.13(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.12(m，1H)、7.39-7.34(m，2H)、7.25-7.19(m，3H)、6.98(m，2H)、3.06(s，3H)、2.30(s，3H)和2.09(s，3H)。
实施例22
1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(E22)
方案20
(a)2-巯基苯甲酸、TFA；(b)NBS、DMF；(c)n-BuLi、2，2，2-三氟乙酸酐、THF；(d)BBr3、DCM
步骤(a)：室温下将4-(1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例21合成的步骤(c)的中间产物，140mg，0.38mmol)和2-巯基苯甲酸(118mg，0.77mmol)加入到5ml三氟乙酸中。在室温于氮气气氛下将混合物以浆体形式搅拌过夜。加入2M NaOH和EtAc，分离各相。蒸发溶剂，用快速柱层析纯化残渣，洗脱液为庚烷/EtAc 4∶1，得到4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑，86％产率。ES/MS m/z：319.1(M+H)。
步骤(b)：将NBS(59mg，0.33mmol)加入到冷却的(0℃)4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(105mg，0.33mmol)的DMF(5ml)溶液中。使温度温热至室温，并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。蒸发DMF。加入DCM和水，分离各相。待溶剂蒸发后，用庚烷/EtAc 9∶1通过快速柱层析纯化残渣，得到4-(3-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑，98％产率。ES/MS m/z：365.14(M+H)，363.30(M-H)。
步骤(c)：在氮气气氛下将n-BuLi(10μl，0.03mmol)加入到冷却的(-78℃)4-(3-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(10mg，0.03mmol)溶液中。5分钟后，加入2，2，2-三氟乙酸酐(7μl，0.05mmol)。使温度温热至室温，并将所得混合物搅拌过夜。加入1M NaHCO3和DCM，分离各相，蒸发溶剂。
步骤(d)：将1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮溶于干DCM中，并将得到的混合物在氮气气氛下在冰浴中冷却。加入BBr3(17μl，0.1mmol)，使温度温热至室温，并且所得混合物搅拌过夜。加入水、DCM和一些二噁烷，分离各相，并且蒸发溶剂。用EtOAc作洗脱液，使残渣通过一段短的二氧化硅柱。用制备型HPLC纯化残渣，得到题述化合物1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮，46％产率。ES/MS m/z：401.1(M+H)，399.1(M-H)；1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：8.26(m，1H)、7.41-7.34(m，2H)、7.18(m，1H)、7.11(m，2H)、6.89(m，2H)、2.19(s，3H)和2.01(s，3H)。
实施例23
4-[3-溴-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基]苯酚(E23)
方案21
在0℃下，将10当量三氟-二甲基硫化硼(trifluoride-dimethylsulfide)加入到4-[3-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基异噁唑(实施例22的合成中步骤(b)的中间产物)中，溶于DCM并在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，浓缩有机相并将其用反相制备型HPLC处理。适宜的级分合并并蒸发，如下鉴定：ES/MSm/z：385.1(M+H)，383.09(M-H)和1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.60(m，1H)、7.31-7.23(m，3H)、7.17(m，2H)、6.95(m，2H)、2.28(s，3H)和1.99(s，3H)。
实施例24
2-溴-4-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(E24)
方案22
(a)磺酰氯异氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)、1，2-二氯乙烷；
(b)磷酰氯(phosphorus oxychloride)；
(c)t-BuLi、1，2-二溴四氯乙烷、THF；
(d)BF3SMe2、DCM。
步骤(a)：将4-氟-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚(通过与实施例1步骤(a)中所述类似的芳基化方法由4-氟-吲哚合成[芳基化方法在J.Org.Chem.2008，73(14)，5529-5535中也有描述])溶于1，2-二氯乙烷，加入1.2当量的氯磺酰异氰酸酯，并将混合物在室温下搅拌2小时。向所得混合物加入水，加入NaOH(水溶液，1M)调节pH至中性，然后用EtOAc萃取所得混合物。用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。用二氧化硅柱纯化粗产物，流动相是溶于正庚烷中的50％的EtOA。
步骤(b)：向4-氟-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺中加入50当量的磷酰氯，反应在60℃进行2小时。将所得的混合物冷却至室温，与甲苯共蒸发。残渣用EtOAc稀释，然后首先用饱和NaHCO3洗涤，再用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥有机相。用二氧化硅柱纯化粗产物，流动相为10％溶于庚烷中的EtOAc。
步骤(c)：用与实施例1的步骤(b)中所述类似的方法由步骤(b)的产物来合成中间体。
步骤(d)：题述化合物2-溴-4-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈是用与实施例23中描述的方法类似的方法由步骤(c)的产物合成的。ES/MSm/z：333.04(M+H)，331.04(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.44(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)、7.39(m，2H)、7.18(dd，1H，J＝8.5，4.2Hz)和7.15-7.09(m，3H)。
实施例25
(Z)-2-(4-氟苯氧基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒(E25)
方案23
(a)4-氟苯酚、碳酸钾、DMF；(b)BF3SMe2、DCM；(c)1.HCI(气态)、二噁烷，MeOH 2.盐酸羟胺、NaHCO3、EtOH
步骤(a)：将2-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1合成的步骤(b)的中间产物)、5当量4-氟苯酚和5当量碳酸钾的混合物在微波反应器中于惰性气氛下于200℃加热20分钟。冷却后的混合物用水稀释，并用EtOAc萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。用二氧化硅柱纯化所得粗产物，流动相是20％溶于庚烷中的EtOAc。
步骤(b)：化合物2-溴-4-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈是用与实施例23中所述类似的方法由步骤(a)的产物合成的。
步骤(c)：题述化合物(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-苯氧基-1H-吲哚-3-甲脒是用与实施例14中所述类似的方法由步骤(b)的产物合成的。ES/MS m/z：360.18(M+H)，358.22(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.24(m，1H)、7.25-7.14(m，6H)、7.09(m，1H)、7.00(m，1H)和6.90-6.85(m，4H)。
实施例26
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-硝基-1H-吲哚-1-基)苯酚(E26)
方案24
(a)硝酸、HOAc、DCM；(b)BF3SMe2、DCM
步骤(a)：将4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22合成中的步骤(a)的中间产物)的DCM溶液缓慢加入2当量硝酸和20当量乙酸的混合物中。在室温下搅拌1小时后，用水稀释所得混合物，分配各相。有机相被浓缩，并用二氧化硅柱纯化，流动相是30％溶于正庚烷中的EtOAc。
步骤(b)：题述化合物4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-硝基-1H-吲哚-1-基)苯酚是用与实施例23中所述类似的方法由步骤(a)的产物合成的。ES/MS m/z：350.18(M+H)，348.22(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.34(m，1H)、7.50(m，1H)、7.44-7.40(m，2H)、7.29(m，1H)、7.20(m，1H)、7.01(m，2H)、2.22(s，3H)和2.11(s，3H)。
实施例274-(3-(二羟基胺基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E27)
方案25
(a)Pd/C(10％)、EtOH；(b)BF3SMe2、DCM
步骤(a)：将4-(1-(4-甲氧苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例26的合成中步骤(a)的中间产物)溶于EtOH(99％)，加入催化量的Pd/C(10％)，并将所得混合物在4psi H2下搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土柱过滤，浓缩并用二氧化硅柱纯化，流动相是45％溶于正庚烷中的EtOAc。
步骤(b)：题述化合物4-(3-(二羟氨基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚是用与实施例23中所述类似的方法由步骤(a)的产物合成的。ES/MS m/z：351.13(M+H)，350.18(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.31(d，1H，J＝8.2Hz)、7.44(t，1H，J＝7.4Hz)、7.36(m，1H)、7.30(m，2H)、7.22(d，1H，J＝8.2Hz)、7.05(m，2H)、1.81(s，3H)和1.80(s，3H)。
实施例28
N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(E28)
方案26
(a)NH4Cl、Zn、DMF/H2O；(b)乙酰氯、NaHCO3、Et2O；(c)BF3SMe2、DCM
步骤(a)：向0℃的溶于DMF/水(10∶1)的4-[1-(4-甲氧苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基异噁唑(实施例26合成的步骤(a)的中间产物)溶液中加入氯化铵(5当量)和锌(5当量)。在上述温度下将所得混合物搅拌2小时，并用EtOAc稀释，将形成的沉淀滤出，用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。将所得混合物浓缩并不做进一步纯化而用于下一步骤。
步骤(b)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-胺溶于二乙醚中并冷却至0℃，然后以二乙醚中的溶液形式加入NaHCO3(2当量)和乙酰氯(2当量)，所得混合物保持0℃并搅拌1小时。移除溶剂，将残渣溶于EtOAc并用水洗涤，然后用盐水再次洗涤，接着用Na2SO4干燥。浓缩所得混合物，不做进一步纯化而用于下一步骤。
步骤(c)：题述化合物N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺是用与实施例23中所述类似的方法由步骤(b)的产物合成的。ES/MS m/z：361.21(M+H)，360.17(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.58(m，1H)、7.21-7.11(m，5H)、6.93(m，2H)、2.20(s，3H)、2.07(s，3H)和1.88(s，3H)。
实施例29N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲磺酰胺(E29)
方案27
(a)甲磺酰氯(methanesulphonyl chloride)、NaHCO3、Et2O；(b)BF3SMe2
步骤(a)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-胺(实施例28合成中的步骤(a)的中间产物)溶于二乙醚并冷却至0℃，然后以二乙醚中的溶液形式加入NaHCO3(2当量)和甲磺酰氯(2当量)，将所得混合物保持在0℃并搅拌1小时，然后在室温下度过周末。移除溶剂，将残渣溶于EtOAc并用水洗涤，再用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩所得混合物，不做进一步纯化而用于下一步骤。
步骤(b)：题述化合物N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲磺酰胺是用与实施例23中所述类似的方法由步骤(a)的产物合成的。ES/MS m/z：398.17(M+H)，396.15(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.82(m，1H)、7.24-7.20(m，3H)、7.17(m，2H)、6.95(m，2H)、2.89(s，3H)、2.26(s，3H)和1.96(s，3H)。
实施例30
1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲(E30)
方案28
(a)三甲基硅基异氰酸酯(isocyanato trimethylsilane)、DMF；(b)HI
步骤(a)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-胺(实施例28合成中的步骤(a)的中间产物)和溶于DMF中的三甲基硅基异氰酸酯(6当量)的脱气(N2)混合物在微波反应器中于200℃加热2×20min。将所得混合物冷却并浓缩，不做进一步纯化而用于下一步骤。
步骤(b)：将1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-3-基)脲在100℃于氢碘酸(水溶液，57％)中加热3小时。将反应混合物冷却并浓缩，然后与DCM和EtOAc共蒸发。将残渣用反相制备型HPLC处理。将适宜的级分合并并蒸发，用1H NMR鉴定。ES/MS m/z：363.19(M+H)，362.18(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.65(m，1H)、7.22-7.09(m，5H)、6.93(m，2H)、2.25(s，3H)和1.94(s，3H)。
实施例31和32
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氰硫基-1H-吲哚-1-基)苯酚(E31)
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基N′-羟基氨基甲亚氨酸硫代酯(2-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indol-3-ylN’-hydroxycarbamimidothioate)(E32)
方案29
(a)NH4SCN、Mn(OAc)3、HOAc；(b)BBr3、DCM；(c)羟胺、NaHCO3(水溶液)、DMSO
步骤(a)：将4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22合成的步骤(a)的中间产物)溶于AcOH中，加入1.2当量硫氰酸铵。然后加入3当量的乙酸锰(III)，然后将反应物在室温搅拌45分钟，之后用TLC监测显示起始物料的全部消耗。用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤。分配各相，用NaHCO3(水溶液)洗涤有机相。然后在真空蒸发有机相至干燥，粗产物不经进一步纯化而使用。ES/MS m/z：376.14(M+H)；
步骤(b)：根据实施例9的步骤(c)所述的方法，用BBr3将步骤(a)的产物去甲基化，得到4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氰硫基-1H-吲哚-1-基)苯酚(E31)。ES/MS m/z：362.14(M+H)，360.18(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.86(m，1H)、7.43-7.37(m，2H)、7.31(m，1H)、7.26(m，2H)、6.98(m，2H)、2.34(s，3H)和2.03(s，3H)。
步骤(c)：将4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氰硫基-1H-吲哚-1-基)苯酚溶于DMSO中，加入10当量2M羟胺/NaHCO3(水溶液)母液。反应在65℃搅拌过夜，然后用H2O稀释。搅拌五分钟后就有沉淀形成。将混合物用EtOAc和二乙醚稀释，用NH4Cl(水溶液)冲洗，然后分配各相。在真空下将有机相蒸发至干燥，用反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基N′-羟基氨基甲亚氨酸硫代酯(E32)。ES/MS m/z：395.17(M+H)，393.19(M-H)；1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：8.88(broad s，1H)、8.73(broad s，1H)、7.80-7.78(m，1H)、7.29-7.24(m，3H)、7.18(d，2H)，6.95(d，2H)、5.11(broads，2H)、2.28(s，3H)、2.00(s，3H)。
实施例33
4-(3-苯甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)苯酚(E33)
方案30
(a)苯甲醛、TFA、Et3Si、DCM；(b)BBr3、DCM
步骤(a)：将溶于0.5ml干DCM中的19μl TFA和80μl Et3SiH的混合物在5分钟内滴加入处于氮气气氛及0℃的溶于1ml干DCM中的47mg 1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-1H-吲哚(用J.Org.Chem.2001，66(23)，7729-7737中描述的方法由2-苯基吲哚合成)和19μl苯甲醛的混合物中。使混合物升至室温过夜，然后将所得混合物冷却至0℃，接着加入溶于1ml CH2Cl2中的160μl Et3SiH和38μl TFA。将所得混合物搅拌40分钟，然后用NaOH 2M(～pH 13)碱化，接着加入盐水，用二氯甲烷萃取(×3)并蒸发。将0.2g固体负载的TsNHNH2和3ml二氯甲烷加入粗产物中。将所得混合物轻轻搅拌1小时20分钟。将聚合体滤除，将粗产物通过硅胶柱过滤。得到的产物是纯的，不需进一步纯化。
步骤(b)：依照实施例9步骤(c)所描述的方法用BBr3将步骤(a)得到的产物去甲基化，得到4-(3-苯甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)苯酚。ES/MSm/z：376.4(M+H)，374.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.86(m，1H)、7.43-7.37(m，2H)、7.31(m，1H)、7.26(m，2H)、6.98(m，2H)、2.34(s，3H)和2.03(s，3H)。
实施例34和35
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(E34)
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺(E35)
方案31
(a)BBr3、DCM；(b)草酰氯、DCM、NH3/MeOH，(c)NH2OH、EtOH
步骤(a)：通过与实施例1步骤(c)中所述类似的方法由4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22合成步骤(a)的中间产物)合成4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚。
步骤(b)：在氮气气氛下将4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚溶于1ml干二氯甲烷中并冷却至0℃。加入4ml草酰氯，将所得混合物于0℃搅拌2小时15分钟，接着在室温搅拌1小时15分钟。在真空中不经加热将所得混合物浓缩，加入1ml NH3/MeOH(饱和溶液)。将所得混合物搅拌1小时然后浓缩。所得粗产物用快速柱层析(EtOAc/庚烷；4∶6到8∶2)纯化，得到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(E34)。ES/MS m/z：376.18(M+H)，374.17(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.33(m，1H)、7.37-7.15(m，5H)、6.98(br s，2H)、2.27(s，3H)和2.00(s，3H)
步骤(c)：将50μl吡嘧啶加入微波小瓶内溶于1.5ml EtOH中的8.8mg 2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-l-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺和32.6mg盐酸羟胺氢氯化物中。将小瓶用氮气吹扫并密封并氮。将所得混合物在Biotage Initiator微波炉中加热到150℃，加热7.5分钟，然后加热到150℃，加热5分钟。真空浓缩所得混合物，并用制备型HPLC纯化(乙酸甲酸缓冲液/乙腈)。得到顺式和反式肟异构体混合物形式的2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2(羟基亚胺亚氨基)乙酰胺(E35)。ES/MS m/z：391.4(M+H)，389.5(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.37(m，1H)、7.20-7.03(m，5H)、6.84(m，2H)、2.15(s，3H)和1.77(s，3H)。
实施例36和37
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基乙酰胺(E36)
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(E37)
方案32
(a)NaBH4，EtOH；(b)Et3Si，TFA，DCM
步骤(a)：将9mg 2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(E34)与1ml EtOH混合，加入1.8mg NaBH4，将所得混合物搅拌1.5小时。蒸发所得混合物，加入水，然后用EtOAc萃取。用反相快速柱层析(乙腈/水)纯化粗产物，得到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基乙酰胺(E36)。ES/MSm/z：376.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.78(m，1H)、7.13-6.93(m，5H)、6.79(m，2H)、2.23，2.21(two s，3H)和1.93，1.90(two s，3H)。
步骤(b)：0℃下将1ml TFA和19μl Et3SiH加入到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基乙酰胺中，将所得混合物搅拌60分钟。将溶剂不经加热蒸发，用短硅胶柱纯化(EtOAc/庚烷；1∶9到8∶2)，得到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(E37)。ES/MS m/z：362.3(M+H)；1H NMR(甲醇-d3，500MHz)：8.98m，1H)、8.46-8.35(m，5H)、8.16(m，2H)、4.78(d，2H，J＝1.9Hz)、3.54(s，3H)和3.19(s，3H)。
实施例382-((Z)-丁-1-烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E38)
方案33
(a)BuLi，三丁基氯化锡，THF；(b)(Z)-1-溴丁烯((Z)-1-bromobutene)，二钯 三-(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮，三(邻-甲苯基)膦，DMF；
(c)BF3SMe2，DCM
步骤(a)：向-78℃的溶于干THF中的2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1合成中的步骤(b)的中间产物)冷却溶液中缓慢加入n-BuLi(1.6M，溶于己烷中，1.2当量)，将所得混合物搅拌30分钟。加入将三丁基氯化锡(1.5当量)，并且将所得混合物于-78℃保持1小时，然后在室温下搅拌过夜。向混合物加入饱和NH4Cl溶液停止反应，然后浓缩所得混合物。将残渣溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后用二氧化硅柱纯化，流动相是20％溶于正庚烷中的EtOAc。
步骤(b)：将1-(4-甲氧苯基)-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吲哚-3-腈、(Z)-1-溴丁-1-烯(1.2当量)、Pd2(dba)3(3％)和三(邻-甲苯基)膦(17％)于DMF中的混合物用N2脱气并于80℃加热过夜。用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释所得混合物，进行相分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，用1H NMR鉴定。
步骤(c)：用与实施例23中所述类似的方法由步骤(b)的产物合成题述化合物2-((Z)-丁-1-烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈。ES/MS m/z：289.11(M+H)，287.15(M-H)。
实施例39
2-(异丁-1-烯基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(E61)
方案34
(a)六正丁基二锡(hexabutylditin)、二(三苯基膦)-二氯化钯(palladiumdi(triphenylphousphor)-dichloride)、二噁烷；
(b)1-溴-甲基丙-1-烯、Pd(PPh3)4，NMP/二噁烷
步骤(a)：将1当量2-溴-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1)溶于1，4-二噁烷并在室温下搅拌。加入1.9当量六正丁基二锡和0.04当量二(三苯基膦)-二氯化钯，用氮气脱气，并将所得混合物在80℃加热4小时。将所得混合物过滤除去催化剂，蒸发除去大部分溶剂，然后将残渣用二氧化硅柱纯化，流动相为75∶25正庚烷∶乙酸乙酯(产率65％)。
步骤(b)：将步骤(a)制备的1当量甲锡烷基(stannyl)试剂溶于混合容剂(1-甲基-2-吡咯烷酮和1，4-二噁烷，2∶1)，在室温下搅拌，加入2当量1-溴-甲基丙-1-烯和0.2％(w/w)四(三苯基膦)钯，用氮气脱气，将所得混合物加热至80℃过夜。将所得混合物过滤除去催化剂，蒸发除去大部分溶剂，然后用制备型HPLC纯化残渣。ES/MS m/z：289.11(M+H)，287.15(M-H)；1H NMR(氯仿-d，500MHz)：7.76(m，1H)、7.28(m，1H)、7.23(m，1H)、7.17(m，2H)、7.13(m，1H)、6.98(m，2H)、5.86(m，1H)、1.98(d，3H，J＝1.3Hz)和1.89(d，3H，J＝1.2Hz)。
实施例40
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-腈(E40)
方案35
将2-溴-1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例103)、甲烯丙基三正丁基锡(methallyltri-n-butyltin)(2当量)、Pd2(dba)3(0.05％)和三(邻甲苯基)膦(20％)的混合物溶于DMF中，用N2脱气并于80℃加热过夜。加入饱和NH4Cl溶液停止反应，用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥。用反相制备型HPLC处理残渣。合并适宜的级分并蒸发，用1H NMR鉴定。ES/MS m/z：289.11(M+H)，287.15(M-H)；1H NMR(氯仿-d，500MHz)：7.76(m，1H)、7.28(m，1H)、7.23(m，1H)、7.17(m，2H)、7.13(m，1H)、6.98(m，2H)、5.86(m，1H)、1.98(d，3H，J＝I.3Hz)和1.89(d，3H，J＝I.2Hz)。
实施例41
(Z)-2-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒(E41)
方案36
(a)n-BuLi，MeI，THF；(b)BBr3，DCM；(c)NH2OH，Et3N，MeOH
步骤(a)：将38μl正丁基锂(1.6M，溶于己烷中)滴加入存在于-78℃及氩气气氛下的溶于1ml干THF的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-腈(用实施例16中描述的方法，通过将实施例1步骤(b)的中间产物与3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸偶联而合成)。将所得混合物在-78℃搅拌45分钟。加入34μl甲基碘化物，使所得混合物升至室温。4小时后，将所得混合物真空浓缩并通过硅胶纯化(EtOAc/庚烷；1∶1)。
步骤(b)：用类似实施例1步骤(c)描述的方法由4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑制备中间体。
步骤(c)：用与实施例11中所述类似的方法由2-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈制备题述化合物。ES/MS m/z：377.3(M+H)，375.4(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.06(m，1H)、7.22-7.10(m，5H)、6.94(m，2H)、2.56(m，2H)、2.02(s，3H)和1.03(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例42
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)苯酚(E42)
方案37
(a)苯基硼酸，Pd(PPh3)4，K2CO3，NaI，DME/二噁烷(b)BBr3，DCM
步骤(a)：用冷冻解冻泵(freeze-pump-thaw)将DME/二噁烷(1∶1)的混合物脱气三次，然后置于氩气气氛下。将10mg 4-(3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22合成中的步骤(b)的中间产物)、6.1mg苯基硼酸、2.9mg Pd(PPh3)4、21mg碳酸钾和7.6mg NaI放入一个充满氩气的密闭微波小瓶。用导管将0.7ml DME/水溶液注入微波小瓶。
用冷冻解冻泵将所得混合物脱气两次，然后用氩气吹扫。将所得混合物在Biotage Initiator微波炉中加热至150℃/15min。将所得粗产物过滤，继而蒸发并通过短硅胶柱(EtOAc)过滤。用快速柱层析(EtOAc/庚烷；1∶9到2∶8)纯化，按照LCMS得到22.2mg脱溴的起始物料和产物加上少量未反应的起始物料的混合物。所得化合物用HPLC分离的很好，而用TLC则只成一点。所得粗产物直接用于以下的去甲基步骤中。
步骤(b)：用类似与实施例1步骤(c)中所述类似的方法由4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑制备题述化合物。ES/MS m/z：381.2(M+H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.78(m，1H)、7.43-7.37(m，4H)、7.30-7.19(m，4H)、7.17(m，2H)、6.96(m，2H)、1.99(s，3H)和1.77(s，3H)。
实施例43
4-(3-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E43)
方案38
(a)SO2Cl2，DCM；(b)BF3Me2S，DCM
步骤(a)：向溶于DCM中的4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22合成的步骤(a)的中间产物，7.5mg，0.024mmol)溶液中加入1.5当量SO2Cl2，将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将所得溶液浓缩得到粗产物，所述粗产物直接用于下一步骤。
步骤(b)：用与实施例23中所述类似的方法由4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑制备题述化合物。ES/MS m/z：339.1/341.1(M+H)，337.2/339.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.78(m，1H)、7.43-7.37(m，4H)、7.30-7.19(m，4H)、7.17(m，2H)、6.96(m，2H)、1.99(s，3H)和1.77(s，3H)。
实施例44
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-磺酰胺(E 44)
方案39
(a)HSO3Cl，DCM；(b)1.SOCl22.NH3，MeOH；(c)BF3MeS2，DCM
步骤(a)：0℃下向溶于DCM中的4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例22的合成中步骤(a)的中间产物，7.5mg，0.024mmol)溶液中加入1.0当量HSO3Cl，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将所得溶液浓缩得到粗产物，所述粗产物用于下一步骤。
步骤(b)：向溶于DCM的步骤(a)的粗产物的溶液中加入0.5mLSOCl2，将所得混合物在70℃搅拌15分钟。浓缩所得溶液，加入2mL溶于MeOH中的饱和NH3，然后将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物浓缩得到粗产物，所述粗产物直接用于下一步骤。
步骤(c)：用实施例23描述的方法由步骤(b)的粗产物制备题述化合物。ES/MS m/z：384.2(M+H)，382.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.13(m，1H)、7.32-7.28(m，2H)、7.19-7.15(m，3H)、6.93(m，2H)、2.24(s，3H)和2.05(s，3H)。
实施例45
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒(E45)
方案40
将0.5mmol(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲哚-3-甲脒(实施例235)溶于5ml乙酸。缓慢加入乙酸酐(4当量)并将所得混合物搅拌过夜。加入Pd-C催化剂(碳上，10％)，然后将所得混合物置于氢化装置中，50psi H2下过夜。将所得混合物通过硅藻土过滤并浓缩。用HPLC纯化粗产物：(柱：Sunfire，20min酸性梯度：5-50％MeCN)。ES/MS m/z：365.15(M+H)，363.18(M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：7.86(m，1H)、7.41-7.31(m，2.5H)、7.25-7.13(m，1.5H)、6.76(m，1H)、6.67(m，1H)、2.21，2.15(two s，3H)和2.08，2.06(two s，3H)。
实施例46-95
下列化合物是通过上述常规方法1制备的。所述常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例1-5、16和38-40中描述。
实施例96-159
下列化合物是按照上述常规路线1来制备的。所述常规路线的各个步骤的全部试验细节在上文实施例1-5、16和38-40中描述。
实施例160-195
下述的实施例160-162是按照上述常规路线1制备的。用于实施例160-162的合成的所述常规路线的各个步骤的全部试验细节在上述实施例1-4、8、16和38-40中描述。
下述的实施例163-168和170-172是按照上述常规路线4制备的。所述常规路线的各个步骤的全部试验细节在上述实施例2-4、9、和20-21中描述。
下述的实施例173-195是按照上述常规路线1制备的。用于实施例173-195的合成的所述常规路线的各个步骤的全部试验细节在上述实施例1-4、10-11、14-16、38-40和45中描述。
实施例196-210
下述196-210是通过上述常规方法1制备的。所述适用于合成实施例196-210的常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例1-4，8，16和38-40中描述。
实施例211
下述实施例211是通过上述常规方法1制备的。所述适用于实施例211的合成的常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例1-5，16和38-40中描述。
实施例212-228
下述212-228是通过上述常规方法2制备的。所述适用于实施例212-228的合成的常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例2-4，8，16，24和38-40中描述。
实施例229-232
下述229-232是通过上述常规方法2制备的。所述适用于实施例229-232的合成的常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例2-4，8，16，24和38-40中描述。
实施例233-270
下述233-270是通过上述常规方法1制备的。所述适用于实施例233-270的合成的常规方法的各个步骤的全部细节在上述实施例1-4，10-11，14-16，38-40和45中描述。
实施例271
下述实施例271是通过上述常规方法3制备的。所述常规方法的各个步骤的全部试验细节在上述实施例2-4，8，16，24和38-40中描述。
结合分析1：雌激素受体结合分析
雌激素受体配体结合分析被设计为邻近闪烁分析(scintillationproximity assay)(SPA)，用到了氚化雌二醇(3H-E2)和重组表达的生物素标记雌激素受体结合结构域。22℃下用培养在加了50uM生物素的2×LB培养基中的E.coli((BL21，(DE3)，pBirA))生产人ER α(ER α-LBD，pET-N-AT#1，aa 301-595)和ER β(ER β-LBD，pET-N-AT#1，aa 255-530)蛋白的结合结构域。待用IPTG(0.55mM)诱导3小时后，7300xg离心15分钟收集细胞，然后将细胞团块(cell pellets)于-20℃冷冻保存。用悬浮在50mL提取液(50mM Tris，pH 8.0、100mM KCl、4mM EDTA、4mM DDT和0.1mM PMSF)中的5g细胞提取ER α和ER β。将细胞悬浮液两次通过Microfluidizer M-110L(Microfluidics)，然后15000xg离心60分钟。将上清液等分，于-70℃下保存。
用分析缓冲液(18mM K2HPO4、2mM KH2PO4、20mM Na2MoO4、1mM EDTA，1mM TCEP)稀释ER α-LBD或ER β-LBD提取物，ERα-LBD和所述缓冲液的比例是1∶676，ER β-LBD和所述缓冲液的比例是1∶517。稀释后的受体浓度应该是900fmol/L。将提取物与抗生蛋白链菌素包被的聚乙烯基甲苯SPA珠(streptavidin coatedpolyvinyltoluene SPA beads)(RPNQ0007，GE Healthcare)在0.43mg/mL浓度下于室温预培养1小时。
在不同浓度下评价测试化合物，浓度范围为157μM到37.5pM。测试化合物的母液应在100％DMSO中配制，其浓度应为分析测试所需最终浓度的5倍。DMSO的量在384孔板的测试孔中应该是20％。将18μl测试化合物的等分试样加到测试板中，然后再加入35μl预培养的受体/SPA珠混合物，最后加入35μl 3nM 3H-E2。用塑料密封物盖上测试板，1000rpm离心1分钟，并在室温下放在摇床中平衡过夜。次日早晨，将测试板以2000rpm离心5分钟，并在板发光计数仪中(platescintillation counter，例如，PerkinElmer Microbeta 1450Trilux)计数。
对于能够从受体中置换3[H]-E2的化合物，用非线性四参数逻辑模型确定IC50-值(抑制50％的3[H]-E2结合所需浓度)；b＝((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin，I是加入的结合抑制物的浓度，IC50是50％最大结合时的抑制物浓度，而S是斜率。Microbeta-instrument产生平均cpm(每分钟计数)值/分钟并且校正检测器(detector)的个体差异并产生修正的cpm值。
结合分析2：雌激素受体滤膜结合实验(Estrogen Receptor FilterBinding Assay)
人雌激素受体β的配体结合结构域(hER β-LBD)用在以滤膜分离结合配体和自由配体的竞争结合试验(competition binding assay)中。所述实验用氚化雌二醇(3H-E2)作为β粒子发射示踪剂(beta particleemitting tracer)和重组表达的人雌激素β受体结合结构域。22℃下用培养在加了50μM生物素的2×LB培养基中的大肠杆菌(Escherichia coli)((BL21，(DE3)，pBirA))生产人ER β结合结构域(hER β-LBD，pET-N-AT#1，aa 255-530)蛋白。在用异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷(isopropylβ-D-1-thiogalactopyranoside)(0.55mM)诱导3小时后，7300xg离心15分钟收集细胞，然后将细胞团决于-20℃冷冻保存。用悬浮在50mL提取液(50mM Tris，pH 8.0、100mM KCl、4mM乙二胺四乙酸(EDTA)、4mM二硫苏糖醇和0.1mM苯基甲基磺酰氟(TCEP))中的5g细胞提取hER β-LBD。将细胞悬浮液两次通过Microfluidizer M-11OL(Microfluidics)，然后15000xg离心60分钟。将上清液等分，于-70℃下保存。将雌激素受体提取液以1∶400的比例在分析缓冲液(18mMK2HPO4、2mM KH2PO4、20mM Na2MoO4、1mM EDTA，1mM TCEP，pH 8.0)中稀释。在不同浓度下评价测试化合物，浓度范围为2μM到10pM。测试化合物的母液应在100％二甲亚砜(DMSO)中配制，其浓度应为分析测试所需最终浓度的51倍。DMSO在96测试板中的最终分数应该是2％。将100μl 3H-E2加入到测试板中，然后加入4μl测试化合物的等分试样和100μl稀释过的受体提取物。测试板在+4℃下保存过夜。通过细胞收集器(cell harvester)(TOMTECMACH3，Tomtec)上的玻璃纤维过滤器(glass fiber filter)(FILTERMAT B，PerkinElmer)以洗涤缓冲液(18mM K2HPO4、2mM KH2PO4，0.5mM EDTA)分离结合的受体和自由示踪剂。将所述过滤器在60℃下干燥1小时，然后通过加热与发光腊(MELTILEX，PerkinElmer)融合，之后用板β-计数器(plate beta counter)(Wallac Microbeta Trilux 1450-028，PerkinElmer)计数。Trilux-instrument产生平均每分钟计数(cpm)，校正检测器的个体差异并产生修正的cpm值(ccpm)。定义为S形结合曲线的最大结合和最小结合的中点的IC50值是用软件XLfit 2.0版或者更高版本(IDBS)用四参数逻辑模型计算的；b＝((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin，其中I是加入的结合抑制物的浓度，IC50是50％最大结合时的抑制物浓度，而S是斜率。
转活测定(Transactivation Assay)1：在稳定转染pERE-ALP和人雌激素受体α的人胚肾293个细胞中的转活测定。
表达载体pMThER α包含一段去掉前导片段的人野生型雌激素受体插入片段。pERE-ALP的报告结构(reporter construct)包含分泌型胎盘碱性磷酸酯酶(secreted form of placental alkaline phosphatase)(ALP)基因和卵黄蛋白原雌激素受体元件(ERE)。转染人胚肾293细胞分两步。首先，建立转染了pERE-ALP报告基因构建体(reporter geneconstruct)和用于筛选的pSV2-Neo的稳定混合克隆(clone mix)。第二步，用pMThER α和一种pKSV-Hyg抗性载体(resistance vector)转染稳定混合克隆。所有的转染都是用Lipofectamine(Invitrogen)按照供应商的说明书进行的。pERE-ALP和pMThERα的选择性克隆(selectedclone)用于构建体。
将细胞以12500个/孔接种于384孔板中，培养液为Ham′s F12Coon′smodification(无酚红)和10％的葡聚糖被覆活性炭处理(dextran-coatedcharcoal treated)(DCC)的胎牛血清(fetal bovine serum)(FBS)、2mML-谷氨酸(L-glutamine)和50μg/ml庆大霉素。待培养(37C，5％CO2)24小时后，除去接种培养液，换以20μl Ham′s F12Coon′smodification(无酚红)和1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酸，加入100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将选出的化合物以12种浓度加入孔中，浓度范围为3.3pM到33μM。将所述化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)，分析实验中DMSO的最终浓度为0.1％。待培养(37℃，5％CO2)72小时后，用化学发光法(chemiluminescence assay)检测培养液的ALP活性；将10μl等分的细胞培养培养液与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲氧螺旋1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(disodium3-(4-methoxyspiro l，2-dioxetane-3，2′-(5′-chloro)-tricyclo[3.3.1.13，7]decan-4-yl)phenyl phosphate)(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合并于37℃培养20分钟，室温培养15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux 1450-028(PerkinElmer)进行化学发光光信号测量。用XLfit 2.0版(IDBS)或更新版本中的四参数逻辑型由拟合浓度-反应数据获得的曲线计算半数最大有效浓度(the half maximaleffective concentrations)(EC50)。
转活测定2：在稳定转染pERE2-ALP和人雌激素受体α的人胚肾293个细胞中的转活测定。
表达报告载体pERE2-ALP和人雌激素受体β(hER β530)的稳定HEK293细胞系(CRL-1573；美国模式培养物保藏所)的制备已有记载(Mol Pharmacol 1998，54，105-112；Endocrinology 2002，143，1558-1561)。
将所述细胞以12500个/孔接种于384孔板中，培养液为Ham′s F12Coon′s modification(无酚红)和10％的葡聚糖被覆活性炭(DCC)处理的胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酸和50μg/ml庆大霉素。待培养(37℃，5％CO2)24小时后，除去接种培养液，换以20μl Ham′s F12Coon′smodification(无酚红)和1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酸，加入100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将选出的化合物以12种浓度加入孔中，浓度范围为3.3pM到33μM。将所述化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)，分析实验中DMSO的最终浓度为0.1％。待培养(37℃，5％CO2)72小时后，用化学发光法检测培养液的ALP活性。将10μl等分的调节培养液(conditioned medium)与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲氧螺旋1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合并于37℃培养20分钟，室温培养15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux 1450-028(PerkinElmer)进行化学发光光信号测量。LCPS的ALP活性与细胞表达的ALP水平成正比。用XLfit 2.0版(IDBS)或更新版本中的四参数逻辑模型由拟合浓度-反应数据获得的曲线计算受试化合物的半数最大有效浓度(EC50)。
E 1-271的化合物具有以下一种或多种特点：
(i)在结合分析1中，在IC50从1到10000nM范围内与雌激素受体α亚型有结合亲和力；
(ii)在结合分析1中，在IC50从1到10000nM范围内与雌激素受体β亚型有结合亲和力；
(iii)在结合分析2中，在IC50从1到10000nM范围内与雌激素受体α亚型有结合亲和力；
(iv)在结合分析2中，在IC50从1到10000nM范围内与雌激素受体β亚型有结合亲和力；
(v)在转活测定1中，在IC50从1到10000nM范围对雌激素受体α亚型有效能；
(vi)在转活测定2中，在IC50从1到10000nM范围内对雌激素受体β亚型有效能。
本发明优选的实施例化合物是在上述IC5O范围内于低浓度下表现出与雌激素受体β亚型有结合亲和力的化合物，例如，实施例1、2、4-6、11、23、39、42、43、46、49-51、53、54、63、64、68、70、83、86、87、95、100、101、107、110、125、126、128、129、132-141、143、144、146、147、158、163、188、191、194、212-217、219-221、223、224、235和243的化合物在结合分析1中，在IC50从1到200nM范围内表现出与雌激素受体β亚型的结合亲和力。
本发明优选的实施例化合物是在结合分析1中，对雌激素受体β亚型选择性大于对雌激素受体α亚型选择性的化合物。例如，实施例2、4、5、11、23、43、51、53、68、70、39、95、133、134、143、146、188、191、213、215、221、224和235的化合物在结合分析中表现出50或更大的雌激素受体β亚型选择性。
本发明优选的实施例化合物是在上述EC50范围内于低浓度下表现出对雌激素受体β亚型的效能的化合物。例如，实施例11、14、39、41、42、47、68、163、176、187、188、191、194、220、221、223、235-238、255、266、268、269和271的化合物在转活测定2中在EC50从1到50nM范围内表现出对雌激素受体β亚型的效能。
本发明优选的实施例化合物是在转活测定1和2中，对雌激素受体β亚型选择性大于对雌激素受体α亚型选择性的化合物。例如，实施例11、14、41、42、44、221、235-238、241、255、260、268和271的化合物在转活测定中表现出50或更大的雌激素受体β亚型选择性。
本发明特别优选的化合物是那些既表现出在上述IC50范围内于低浓度下与雌激素受体β亚型的结合亲和力又表现出在上述IC50范围内于低浓度下对雌激素受体β的效能的化合物。例如，实施例11、39、42、68、163、188、191、194、220、221、223和235的化合物在转活测定1中在EC50从1到200nM范围内表现出对雌激素受体β亚型的结合亲和力，以及在转活测定2中在EC50从1到50nM范围内表现出对雌激素受体β的效能。

Claims (18)

1.一种结构式(I)的化合物或其可药用的盐，
其中R1选自：卤素、氰基、硝基、ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R2选自：卤素、氰基、硝基、N(RB)2、-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-CO2H、-CH2-CO2H、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中每个取代基选自：C1-6烷基；条件是若R1和R2之一是卤素，另一个就不能是卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自：氢、ORA和卤素；
每个RA独立地选自：氢、C1-6烷基和C6-10芳基，每个任选地被1到3个卤素原子取代；并且
每个RB独立地选自：氢、C1-6烷基和C6-10芳基，每个任选地被1到3个卤素原子取代；
条件是结构式(I)的化合物不是
4-[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-吲哚-1-基]-苯酚；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；或
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-羧酸。
2.权利要求1的化合物，其中每个RA独立地选自：氢、C1-4烷基和苯基。
3.权利要求2的化合物，其中每个RA独立地代表氢或C1-4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中每个RB独立地选自氢和C1-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基以及其中RA代表氢或C1-4烷基的ORA。
7.权利要求1的化合物，其中R2选自：卤素、N(RB)2、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：C1-4烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自：-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中取代基选自：C1-4烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自：氢、OH和卤素。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
R2选自：卤素、N(RB)2、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自：氢、ORA和卤素；
每个RA独立地选自：氢、C1-4烷基和苯基；并且
每个RB独立地选自氢和C1-4烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R1选自：ORA、N(RB)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和ORA；
每个RA独立地选自：氢或C1-4烷基；并且
每个RB独立地选自氢和C1-4烷基。
12.权利要求10的化合物，其中R2选自：-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：C1-4烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R1是一个5-6元杂环基，其中所述杂环基被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基和C1-4烷基；
R2选自：-C(NH2)＝N-OH、-CO2H和-CH2-CO2H；并且R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素。
14.权利要求13的化合物，其中R1是一个5元杂环基，其中所述杂环基被2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自：甲基和乙基；
R2是-C(NH2)＝N-OH；并且
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素。
15.下列化合物中的任一化合物：
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3-氰-呋喃-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二甲基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-腈；
2-乙酰基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酮；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基氨基-1H-吲哚-3-腈；
2-乙基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-丁基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二乙基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-乙炔基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2,3-二腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(丁基-甲基-氨基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-1-甲基-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-[1,2,4]三唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-((E)-丁-1-烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(4-氰基-噻吩-3-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-氰基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-氰基-呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2,5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氯-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3,5-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二甲基氨基-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙烯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙腈；
[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酸；
4-(3-异丙烯基-2-苯基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-苯基-吲哚-1-基]-苯酚；
4-(2-苯基-3-噻唑-4-基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-(2-苯基-3-丙-1-炔基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-(2-苯基-3-吡唑-1-基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-(3-咪唑-1-基-2-苯基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-[3-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-吲哚-1-基]-苯酚；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-1-甲基-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
2,7-二溴-1-(2,5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸；
(Z)-2-溴-N'-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
和
(Z)-N'-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
或其可药用的盐。
16.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1到15中任一项的化合物以及一种可药用载体。
17.权利要求1到15中任一项的化合物用于制备用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症的药物的用途。
18.权利要求17的用途，其中与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症选自：骨流失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、潮热、低密度胆固醇升高、心血管疾病、认知功能损伤、大脑退化疾病、再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、炎症、传染性法氏囊病、肠易激综合征、性功能障碍、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
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