CN102216268A - 新的雌激素受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物。本发明还提供了这类化合物在治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症中的用途。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如说明书中所定义。

Description

新的雌激素受体配体
技术领域
本发明涉及作为雌激素受体配体且优先对雌激素受体β同种型有选择性的化合物，并涉及制备这类化合物的方法，还涉及使用这类化合物治疗与雌激素受体相关的疾病的方法，所述与雌激素受体相关的疾病例如抑郁症、焦虑障碍、阿尔兹海默病、认知障碍、骨质疏松、高血甘油三酯水平、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症、尿失禁、自身免疫性疾病、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
背景技术
雌激素受体(ER)是一种参与基因表达上调和下调的配体激活的哺乳动物转录因子。雌激素受体的天然激素是β-17-雌二醇(E2)和密切相关的代谢产物。雌二醇与雌激素受体的结合可导致所述受体的二聚化，该二聚体转而与DNA上的雌激素受体反应元件(ERE)结合。ER/DNA复合物可募集负责将ERE下游的DNA转录成mRNA的其他转录因子，所述mRNA最终被翻译成蛋白。或者，ER与DNA可通过其他转录因子(尤其是fos和jun)介导而间接地相互作用。由于雌激素受体可调控大量基因的表达，并且由于雌激素受体在许多细胞类型中表达，所以通过结合天然激素或合成ER配体调控雌激素受体可以对生物体的生理和病理生理有深远的影响。
过去人们曾认为只存在一种雌激素受体。然而，已发现了第二种亚型(ER-β)。尽管“经典的”ER-α和最近发现的ER-β均广泛分布于不同的组织中，但它们呈现非常不同的细胞类型和组织分布。因此，ER-α选择性的或ER-β选择性的合成配体可以在保留雌激素的有益效果的同时减少不需要的副作用风险。
雌激素对于雌性的性发育至关重要。除此之外，雌激素还对保持骨密度、调节血脂水平有重要作用，并且似乎还有神经保护作用。因此，绝经后女性的雌激素生成减少与多种疾病相关，如骨质疏松、动脉硬化、抑郁症和认知障碍。与此相反，雌激素能诱发一些增生性疾病例如乳腺癌、子宫癌和子宫内膜异位，因此抗雌激素(即雌激素拮抗剂)可用于预防和治疗上述类型的疾病。
天然雌激素——17β-雌二醇——对多种形式的抑郁症有治疗功效已得到证实，并且有人提出雌激素的抗抑郁活性可能通过调节色氨酸羟化酶的活性和继发的5-羟色胺的合成进行调控(参见如Lu N Z，Shlaes T A，Cundlah C，Dziennis S E，Lyle R E，Bethea C L，″ Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of o
本领域中需要的是能够产生与雌激素替代疗法一样的积极反应，而同时没有不良副作用的化合物。还需要能够对身体不同组织发挥选择性作用的雌激素样化合物。
WO 2006/019831公开了一些用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染的吲哚衍生物。WO 2005/018636和R.E.Mewshaw et.al.“ERβligands.Part 5：Synthesis and structure-activity relationships of a series of 4′-hydroxyphenyl-aryl-carbaldehyde oxime derivatives”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，17，2007，902-906都公开了一种具有雌激素受体调节活性的吲哚衍生物，所述吲哚类物质均为肟类。
本发明的化合物是雌激素受体的配体，作为这样的配体其能用于治疗或预防各种雌激素功能相关疾病，包括：骨丢失(bone loss)、骨折(bone fracture)、骨质疏松(osteoporosis)、软骨病变(cartilage degeneration)、子宫内膜异位(endometriosis)、子宫纤维瘤病(uterine fibroid disease)、潮热(hot flashes)、低密度脂蛋白胆固醇水平升高(increased levels of LDL cholesterol)、心血管疾病(cardiovascular disease)、认知功能损伤(impairment of cognitive functioning)、年龄相关的轻度认知损伤(age-related mild cognitive impairment)、大脑退化疾病(cerebral degenerative disorder)、再狭窄(restenosis)、男子乳腺发育(gynecomastia)、血管平滑肌细胞增生(vascular smooth muscle cell proliferation)、肥胖(obesity)、失禁(incontinence)、焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、围绝经期抑郁(perimenopausal depression)、产后抑郁(post-partum depression)、月经前期综合征(premenstrual syndrome)、躁狂抑郁症(manic depression)、痴呆(dementia)、强迫行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷(attention deficit disorder)、注意力不集中的过度反应症(attention deficit hyperactivity disorder)、睡眠障碍(sleep disorder)、易激惹(irritability)、冲动(impulsivity)、愤怒管理(anger management)、听力障碍(hearing disorder)、多发性硬化(multiple sclerosis)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury)、中风(stroke)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)、炎症(inflammation)、炎性肠病(IBD)、肠应激综合征(IBS)、性功能障碍(sexual dysfunciton)、高血压(hypertension)、视网膜变性(retinal degeneration)、肺癌(lung cancer)、结肠癌(colon cancer)、乳腺癌(breast cancer)、子宫癌(uterus cancer)、前列腺癌(prostate cancer)和胆管癌(cholangiocarcinoma)。
发明内容
本发明提供了一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物。
Figure BPA00001372886200031
其中R1选自：C3-8环烷基、苯基和5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基可未被取代或被1-3个取代基取代，每个取代基选自：ORA、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R2选自：氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
每个RA独立地选自：自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各基团任选被1-3个卤原子取代；并且
R11选自：氢和甲基；
条件是如果R1为五元杂环基且R2、R3、R4、R6和R11中的每一个都为氢，则R5不为甲氧基。
意外地发现本发明的化合物是雌激素受体的配体。因此，这些化合物可用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的病症。
具体实施方式
本发明的化合物可包含手性(不对称)中心，或分子整体可以是手性的。单个立体异构体(对映异构体或非对映异构体)和它们的混合物被包括在本发明的范围内。
本发明中的化合物含有可作为(E)或(Z)肟异构体存在的肟基。单个(E)和(Z)肟异构体和它们的混合物被包括在本发明的范围内。在本申请通篇中，如果肟结构包含波浪线，则这表示存在单一异构体但立体化学未知，或者表示存在两种异构体的混合物。
本发明提供了作为雌激素受体配体的化合物。本文使用的术语“雌激素受体配体”意在覆盖任何能与雌激素受体结合的部分(moiety)。所述配体可作为激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。所述配体可是ERβ选择性的，或者显示出ERα和ERβ混合活性。例如，所述配体既可作为ERβ的激动剂或者部分激动剂又可作为ERα的拮抗剂或者部分拮抗剂。
当R1代表杂环基时，该基团可以是饱和的或不饱和的，而且可以包含一个或多个例如两个O、N和/或S原子。优选5元或6元杂环基。在一方面，R1代表杂芳基，例如五元杂芳基。合适的杂环基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、吗啉基和哌啶基，异噁唑基是特别优选的杂环基。杂环基的优选取代基包括1-3个取代基，例如1或2个取代基，每个取代基各自独立地选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。特别优选的取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和ORA，其中RA优选代表氢原子或C1-4烷基。更特别优选的取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)。
苯基R1的优选取代基包括上文针对杂环基R1提及的那些。优选地，苯基R1未被取代。
除非另作说明，每个RA优选独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。优选每个RA独立地代表氢或C1-4烷基，特别是甲基。
R1优选选自：苯基、5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基可如上文被取代或未被取代。更优选地，R1选自：苯基和五元杂环基，其中所述苯基或杂环基可如上文被取代或未被取代。在一个实施方案中，R1代表苯基或含有1或2个选自O、N和/或S的杂原子的五元杂环基，其中所述苯基或五元杂环基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基和C1-4烷基。在又一实施方案中，R1代表未被取代苯基或含有1或2个选自O、N和/S的杂原子的五元杂环基，所述杂环基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氰基、甲基和乙基。
优选地，R2选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和三卤代C1-4烷基。在本发明的一个方面中，R2选自氢；C1-4烷基，特别是甲基；三卤代C1-4烷基，特别是三氟甲基。在本发明的另一方面中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。更优选地，R2为氢或C1-4烷基，特别是甲基。最优选地，R2为氢。
优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基例如甲基、卤代C1-4烷基例如氯代甲基或氟代甲基、二卤代C1-4烷基例如二氯甲基或二氟甲基和三卤代C1-4烷基例如三氯甲基或三氟甲基。在本发明的一方面中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、卤素、氰基、C1-4烷基例如甲基、卤代C1-4烷基例如氯代甲基或氟代甲基、二卤代C1-4烷基例如二氯甲基或二氟甲基和三卤代C1-4烷基例如三氯甲基或三氟甲基。优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。更优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、卤素、甲基或三氟甲基。最优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地代表氢和/或卤素，例如氯或氟，特别是氟。
在又一实施方案中，R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；并且R5选自氢、OH、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。在这个实施方案中，R5优选选自：氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
优选地，R11为氢。
因此，在本发明中的一组优选化合物中，R1选自苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基可如上文被取代或未被取代；更优选地，R1选自：苯基和五元杂环基，其中所述苯基或杂环基可如上文被取代或未被取代；
R2选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基，特别是氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基；特别地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地代表氢和/或卤素，特别是氟；
每个RA独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基，特别是氢和C1-4烷基，特别是甲基；并且R11为氢。
在本发明的另一组优选化合物中，R1代表未被取代苯基或含有1个或2个选自O，N和/或S的杂原子的五元杂环基，所述杂环基任选被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自：氰基、甲基或乙基；R2选自：氢、甲基和三氟甲基；并且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、卤素、甲基或三氟甲基。
式(Ⅰ)的化合物包括但不局限于本文实施例中具体命名的化合物。在所述实施例中，化合物名称根据IUPAC通过ACDLabs 8.0/名称程序(8.05版)和/或ISIS DRAW Autonom 2000产生。
根据式(Ⅰ)的化合物中存在的取代基，所述化合物可形成酯、酰胺和/或盐。适合药用的式(Ⅰ)的化合物的盐和溶剂合物是其中的抗衡离子或相关溶剂为可药用的那些。然而，具有非可药用抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如，在制备式(Ⅰ)的化合物及其药可用的盐、溶剂合物和生理功能衍生物时用作中间体。术语“生理功能衍生物”是指与式(Ⅰ)的游离化合物具有相同生理功能的式(Ⅰ)化合物的化学衍生物，例如，可在体内转变为式(Ⅰ)的游离化合物。酯和酰胺是生理功能衍生物的实例。
本发明的合适盐包括由有机的或无机的酸或碱形成的盐。具体地，本发明由酸形成的合适盐包括由无机酸、强有机羧酸(例如：未被取代的或被例如卤素取代的具有1-4个碳原子的烷羧酸，例如饱和或不饱和二羧酸，如羟基羧酸，如氨基酸)或有机磺酸(例如未被取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)-烷基-磺酸或(C1-C4)-芳基-磺酸)形成的盐。可药用酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。其他酸例如草酸，尽管本身不能药用，但是可用作获取本发明的化合物及它们的可药用酸加成盐过程中的中间体。
可药用碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和有机碱盐例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺(glucomine)、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺)或单-、二-、三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺)形成的。更进一步地可形成相应的内盐。
式(Ⅰ)的化合物可含有转化为酯或酰胺的合适基团。因此，由式(Ⅰ)的化合物中的-OH基团形成的典型的酯和酰胺基团包括-O.CO.RB，-NRB.CO.RB，-O.SO2RB和-NRB.SO2RB，其中每个RB独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，每个基团任选被1-3个卤素原子取代。优选的RB基团为氢和C1-4烷基。例如，在上式(Ⅰ)的化合物中，苯环上的羟基可转化为酯基团，并且/或肟的羟基可转化为酯基团。
有机化学领域中的技术人员应理解，许多有机化合物可与它们进行反应时所在的溶剂或将它们沉淀或结晶出来的溶剂形成络合物。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，与水形成的络合物称作“水合物”。
在给药至接受者后能够转化为如上所述式(Ⅰ)化合物或其活性代谢物或残余物的化合物称作“前药”。例如，前药可在体内例如通过在血液中水解转化为其有医学作用的活性形式。可药用的前药记载于：T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series(1976)第14卷；“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；和Edward B.Roche编著，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，所述文献通过引用纳入本文。
除非在具体情况下限定，否则以下定义适用于本申请通篇使用的术语。
本文使用的术语“烷基”是指直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。在非支链烷基中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。在支链烷基中，可提及叔丁基、异丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基。
本文使用的术语“烷氧基”是指O-烷基，其中“烷基”按上文所述使用。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。其他实例包括丙氧基和丁氧基。
本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的直链和支链不饱和烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的直链和支链不饱和烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
本文使用的术语“环烷基”是指环系形式的饱和基团。环烷基可以是单环或二环。二环基团可以例如是稠合的或桥连的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基和环戊基。单环环烷基的其他实例有环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基的实例包括二环[2.2.1]庚-2-基。优选环烷基是单环的。
本文使用的术语“芳基”是指单环或二环芳香族碳环基团。芳基的实例包括苯基和萘基。萘基可以通过1位或2位连接。在二环芳基中，其中一个环可以是例如部分饱和的。这种基团的实例包括茚满基(indanyl)和四氢萘基。具体地，术语C5-10芳基在本文中用于指单环芳基或二环芳基中包含5-10个碳原子的基团。特别优选的C5-10芳基为苯基。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。特别优选氟、氯和溴。
本文使用的术语“卤代烷基”是指具有卤素取代基的烷基，术语“烷基”和“卤素”应理解为具有上文指出的含义。类似地，术语“二卤代烷基”是指具有两个卤素取代基的烷基，术语“三卤代烷基”是指具有三个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、氟代甲基、氟代丙基和氟代丁基；二卤代烷基的实例包括二氟甲基和二氟乙基；三卤代烷基的实例包括三氟甲基和三氟乙基。
本文使用的术语“杂环基”是指芳香族或非芳香族碳原子环基团，其中1-3个碳原子被一个或多个杂原子替代，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。杂环基可以例如是单环的或二环的。在二环杂环基中，可在每个环中或仅在其中的一个环中存在一个或多个杂原子。杂原子优为O、N或者S，例如O或N。包含合适的氮原子的杂环基包括相应的N-氧化物。
单环非芳香族杂环基(也称为单环杂环烷基环)的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。
其中一个环是非芳香环的二环杂环基的实例包括二氢苯并呋喃基、茚满基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂环庚烷基(benzoazepanyl)。
单环芳香族杂环基(也称为单环杂芳基)的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二氮基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基。
二环芳香族杂环基(也称为二环杂芳基))的实例包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、噁唑基[4，5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基和苯并噁唑(benzodroxazole)。
优选的杂环基团的实例包括哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基。优选的杂环基团还包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基和咪唑基。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指通过烷基连接的环烷基-烷基-，“环烷基”和“烷基”应理解为具有上文所述的含义。
如上文所述，本发明的化合物具有雌激素受体配体活性。本发明的化合物具有雌激素受体调节剂活性，可以作为雌激素受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。本发明特别优选的化合物具有ERβ激动剂活性或ERβ部分激动剂活性。优选的此类化合物是雌激素受体-β(ERβ)的选择性激动剂。
因此，本发明的化合物可用于治疗与雌激素受体活性相关的疾病或病症。具体地，作为雌激素受体的激动剂或部分激动剂的本发明化合物可用于治疗需要雌激素受体选择性激动剂或部分激动剂的疾病或病症。作为雌激素受体拮抗剂或部分拮抗剂的本发明的化合物可用于治疗需要雌激素受体选择性拮抗剂或部分拮抗剂的疾病或病症。
需要激动剂或部分激动剂的临床病症包括但不限于：骨丢失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、热潮、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损伤、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌，和/或雌激素功能相关的病症。
本发明的化合物可具体应用于治疗或预防以下病症：骨丢失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤病、潮热、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻度认知损伤、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、月经前期综合征、躁狂抑郁症、痴呆、强迫行为、注意力缺陷、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易激惹、冲动、愤怒管理、听力障碍、多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和被称为胆管癌的胆管癌症形式。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可具体应用于治疗或预防以下病症：抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、月经前期综合征和狂躁抑郁症。
对男性潮热(或热潮红)的预防和治疗，更适于为治疗前列腺癌而进行了雄激素消除的患者。
短语“抑郁”包括但不仅限于严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相型障碍、循环情感性精神障碍、一般医疗状况引起的心境障碍、物质诱发型心境障碍、季节性情感障碍(SAD)、产后抑郁症和月经前期焦虑障碍。
本发明还提供了一种治疗或预防由雌激素受体介导的哺乳动物病症的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的本发明的化合物。可用本发明的方法治疗的由雌激素受体介导的临床病症优选上文所述的那些病症。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗或预防由雌激素受体介导的病症的药剂的用途。可由本发明方法治疗的由雌激素受体介导的临床病症优选上文所述的那些病症。
当然，达到治疗效果需要的活性成分的量会随着以下因素改变：具体化合物、给药途径、治疗对象(包括治疗对象的类型、物种、年龄、体重、性别、医疗状况和治疗对象的肾脏和肝脏功能)以及所治疗的具体疾病或病症及其严重程度。普通的专业医师、兽医或临床医师能够很容易地确定并开出用以预防、对抗或阻止病症发展所需的药物有效量。
对于成年人，本发明用于所需效果的口服剂量的范围是约每天每kg体重0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天至10mg/kg/天，最优选0.1至5.0mg/kg/天。对于口服给药途径而言，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂或其他以离散单位提供的形式提供，用以对要治疗的患者进行针对症状的剂量调整。药剂通常含有约0.01mg到约500mg的活性成分，优选约1mg到约100mg的活性成分。对静脉注射而言，最优选的剂量为以恒定速率输注时约0.1-约10mg/kg/min。有利地，本发明的化合物可以单次日剂量给药，或者可将总的日剂量分成每日两次、三次或四次的剂量给药。此外，本发明的优选化合物可通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式给药，或使用本领域普通技术人员公知的那些透皮贴剂通过经皮途径给药。当然，在以经皮送递系统的形式给药时，整个给药方案的剂量给药应当连续而非间歇。
虽然活性成分可以单独给药，但活性成分优选存在于药物制剂或药物组合物中。因此，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含本发明的化合物和可药用稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体”材料)。本发明的药物组合物可以是下述药物制剂形式。
本发明的药物制剂包括适于口服、肠胃外给药(包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射[推注或输注]和关节内注射)、吸入(包括可通过不同类型的按计量的剂量加压气溶胶产生的微粒粉尘或雾)、喷雾器或吹入器、直肠给药、腹膜内给药和局部(包括皮肤、面颊部口腔、舌下和眼内)给药，但最合适的路径可能取决于例如接受者的病症和障碍。
所述药物制剂可以方便地为单位剂量形式，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，制剂是通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或与二者均一密切地结合，然后如果需要使所述产物形成所需制剂。
适于口服的本发明的制剂可为下列形式：离散单位，例如胶囊、扁囊剂、丸剂或片剂，每种均含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液，例如酏剂、酊剂、悬浮剂或糖浆；或水包油乳剂或油包水乳剂。活性成分也可为大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
片剂可任选地用一种或多种辅助成分通过压制或模制的方法制造。压制片剂可通过在合适的机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、脱模剂、表面活性剂或分散剂混合的，以自由流动形式(如粉末或颗粒)存在的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，也可以制备为能够缓释或控释其中活性成分的片剂。本发明的化合物能够，例如，以适于速释或缓释的形式给药。速释或缓释是通过使用合适的含有本发明化合物的药物组合物来实现的，或者，具体来说在缓释的情况下，可通过使用例如皮下植入物或渗透压泵的装置来实现。本发明的化合物也能以脂质体形式给药。
示例性的用于口服的组合物包括可含有如下成分的悬浮液和可含有如下成分的速释片，所述悬浮液可包含，例如，用于产生体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素和本领域公知的甜味剂或调味剂；所述速释片剂可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨糖醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域公知的那些。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成的树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。式(Ⅰ)的化合物也可以通过舌下给药和/或含服给药经口腔递送。模制片剂、压制片剂或冻干片制剂是可用的示例形式。示例性的组合物包括用快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精来配制本发明化合物的组合物。这些制剂中还可包括高分子量的赋形剂例如纤维素(Avicel)或者聚乙二醇(PEG)。这些制剂还可包括辅助黏膜粘附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)和控制释放的物质例如聚丙烯酸共聚物(例如卡波姆934)。为便于制作和使用也可加入滑润剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。这些剂型所用的滑润剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。对于液体形式的口服给药，口服药物成分可与任何口服的无毒可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。
本发明的化合物还可以通过脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统如小型单层囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。
肠胃外给药的制剂包括：水性或非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目标接受者血液等渗的溶质；以及水性或非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并可储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需要在即将使用时加入无菌液体载体例如盐水或注射用水。即用注射溶液和混悬液可以由之前述及的多种无菌粉末、颗粒和片剂制备。示例性肠胃外给药的组合物包括可含有如下成分的可注射溶液或悬液：例如合适的无毒且肠胃外可用的稀释剂或溶剂例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏液、等渗氯化钠溶液，或其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，包括合成甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸(包括油酸或聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremaphor))。
适于鼻部给药、喷雾给药或吸入给药的示例性组合物包括盐水溶液，其可包含例如苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂和/或例如本领域公知的其他增溶剂或分散剂。
直肠给药制剂可为含常规载体的栓剂形式，所述常规载体例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。这类载体在常温下通常为固态，但在直肠腔道中会液化和/或溶解以释放药物。
口腔局部(例如含服或舌下)给药用制剂包括糖锭和锭剂，所述糖锭包含存在于调味基(例如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分，所述锭剂包含存在于如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等基础成分中的活性成分。局部给药的示例性组合物包括局部载体如Plastibase(与聚乙烯一起胶凝的矿物油)。
优选的单位剂量制剂是包含如上文所述的有效剂量或其合适部分剂量的活性成分的制剂。
应理解，除上述具体提到的成分之外，本发明的制剂可包括与所述制剂类型相关领域中常用的其他药剂，例如适于口服给药的制剂可包括调味剂。
虽然本发明的化合物可用作为某一药物的唯一活性成分，但所述化合物也可与一种或多种其他活性成分组合使用。所述其他活性成分可以是本发明的其他化合物，或者也可以是不同的治疗剂，例如抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、或者能用于预防或治疗骨质疏松的药剂、能用于预防或治疗癌症的药剂或其他药物活性物质。例如，本发明的化合物可与有效量的其他药剂例如抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂组合地有效地给药。抗抑郁药非限制性实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药(TCA)，多巴胺再摄取抑制剂(DRI)、阿片类、选择性5-羟色胺再摄取增强剂、四环类抗抑郁药、单胺氧化酶可逆抑制剂、褪黑激素激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、5HT1α受体激动剂和拮抗剂、锂和非典型抗精神病药。SSRI类抗抑郁药的实例包括：氟西汀和舍曲林；SNRI类抗抑郁药的实例有文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀、依地普仑、氟伏沙明；SNRI类抗抑郁药的实例包括度洛西汀；DRI和NRI类抗抑郁药的实例包括丁氨苯丙酮(Bupropion)；TCA类抗抑郁药的实例包括阿米替林和二苯噻庚英(Dothiepin)(度硫平(Dosulepin))。非典型抗精神病药的实例包括：氯氮平、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、奇拉西酮和多巴胺部分激动剂。抗焦虑药物的非限制性实例包括包括苯并二氮杂
Figure BPA00001372886200151
类和非苯二氮杂
Figure BPA00001372886200152
类。苯二氮杂
Figure BPA00001372886200153
类的实例包括：劳拉西泮、阿普唑仑、地西泮。非苯二氮杂
Figure BPA00001372886200154
类的实例包括：丁螺环酮(Buspar
Figure BPA00001372886200155
)、巴比妥酸盐和甲丙氨酯。所述其他抗抑郁药中的一种或多种可组合使用。
抗癌药物的实例包括用于治疗乳腺癌的他莫昔芬或芳香酶抑制剂。
在具体治疗引起潮热的情况下，本发明的化合物可以与所述治疗的药物一起联合治疗。所述联合治疗的非限制性实例包括：本发明的化合物和他莫昔芬联合治疗乳腺癌、本发明的化合物和芳香酶抑制剂联合治疗乳腺癌或者本发明的化合物与雷洛昔芬联合治疗骨质疏松。
上述有机二膦酸盐的非限制性实例包括：阿仑膦酸盐(adendronate)、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、密诺膦酸盐、奈立膦酸盐、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐和上述物质的可药用的盐或者酯，及其混合物。优选的有机二膦酸盐包括阿仑膦酸盐和其可药用的盐及其混合物。最优选阿仑磷酸单钠三水合物。
二膦酸盐的精确剂量随给药方案；所选的具体二膦酸盐的口服药效；哺乳动物或人的年龄、体格、性别和身体状况；待治疗疾病的特性和严重程度；以及其他相关的医学和生理学因素的不同而改变。因此，精确的药学有效量不能被预先指定，可由护理人员或临床医师容易地确定。可通过动物模型研究和人临床研究来确定一个适当量。通常，选择能够获得抗骨吸收作用的二膦酸盐的适当量，即，给予骨吸收抑制量的二膦酸盐。对人而言，二膦酸盐的有效口服剂量通常为约1.5至约6000μg/kg体重，优选约10至约2000μg/kg体重。
含有阿仑膦酸盐、其可药用盐或者可药用衍生物的人口服组合物的单位剂量通常包括基于阿仑膦酸活性重量(即基于相应的酸)计约8.75mg至约140mg阿仑膦酸盐化合物。
本发明的化合物可用于与治疗雌激素介导的病症的其他药剂联合应用。在治疗过程中，所述组合物中的各个组分可在不同时间分别给药，或者以分开或单独的组合形式同时给药。因此，本发明被理解为包括所有这类同时或交替治疗的方案，而且术语“给药”应作相应地解释。应理解，本发明的化合物与其他用于治疗雌激素介导的病症的药剂的联合的范围原则上包括与用于治疗雌激素功能相关疾病的任意药物组合物的任意联合。
当与本文定义的化合物联合使用时，上述其他治疗试剂可以例如以医师案头参考(Physicians’Desk Reference)(PDR)指出的量使用，或者以本领域普通技术人员确定的量使用。
当本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂联合使用时，无论同时使用还是序贯使用，优选以下联合比例和剂量范围：
当与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂联合时，式(Ⅰ)的化合物可以与其他试剂以在约10∶1-1∶10范围内的重量比使用。
如上文所述，本发明的化合物还可——任选地以标记形式——用作诊断与雌激素受体功能障碍相关病症的诊断剂。例如，这类化合物可以被放射性地标记。
如上文所述，本发明的化合物还可——任选地以标记形式——用作发现雌激素受体的其他的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或者部分拮抗剂方法中的参比化合物。因此，本发明提供了一种发现雌激素受体配体的方法，所述方法包括作为参比化合物使用本发明的化合物或者标记形式的本发明的化合物。例如，这类方法可包括竞争性结合实验，其中本发明的化合物与雌激素受体的结合由于存在具有雌激素受体结合特性——例如比所论及的本发明的化合物更强的雌激素受体结合特性——的其他化合物而减少。
本领域技术人员可设计多种本发明的化合物的合成路线，下述可能的合成路线并不限制本发明。文献中记载了多种合成吲哚的方法：例如，Indoles Part One，W.J.Houlihan(ed)，1972；Indoles，Sundberg，R.J.，1996；Heterocyclic Chemistry，Joule，J.A.；Mills，K.2000；Chem Rev.，2005，105，2873-2920；Org.Lett.，2006，8，5919-5922；和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，902-906。下文显示多种可能路线的示意图。如果合适，任何最初产生的本发明的化合物都可通过已知方法转化为本发明的另外一化合物。
一般方法Ⅰ
以下一般性方法可用于制备式(Ⅰ)的化合物，其中R2为氢。
Figure BPA00001372886200181
“or”表示“或者”。
(a)芳基碘、磷酸钾、N，N′-二甲基乙二胺、CuI、甲苯；
(b)t-BuLi、1，2-二溴四氯乙烷、THF；
(c)BBr3，DCM；(d)R1-H，Cs2CO3，CuI，DMF；
(e)R1B(OR)2，K2CO3，Pd(PPh3)4，THF/EtOH/H2O；(f)DIBAL-H，DCM；(g)R11-ONH2*HCl，吡啶，EtOH
以上反应路线中所示一般方法Ⅰ用于合成以下实施例：1、2、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、26、27、28、29、30、38、40、41、42和43。实施例1(其步骤(a)-(f)为上述路线中所示的一般方法Ⅰ的步骤(a)-(d)、(f)和(g)提供了实验细节)和实施例2(其步骤(a)-(c)为上述路线中所示的一般方法Ⅰ的步骤(e)-(g)提供了实验细节)中描述了适用于合成这些实施例的最终化合物的一般方法各步骤的全部实验细节。
一般方法Ⅱ
以下一般方法可用于制备式(Ⅰ)的化合物，其中R2为氢。
Figure BPA00001372886200191
“or”表示“或者”。
(a)DIBAL-H，DCM；(b)R1B(OR)2，NaI，Na2CO3，Pd(PPh3)4，H2O，DME；
(c)R1SnBu3，PdCl2(PPh3)2，二噁烷，DME；(d)R11-ONH2*HCl，吡啶，EtOH
以上反应路线中所示的一般方法Ⅱ用于合成实施例3、4和35，在这些实施例中描述了所述一般方法的各步骤的全部实验细节。
一般方法Ⅲ
以下一般方法可用于制备式(Ⅰ)的化合物，其中R2为氢，R11为氢。
Figure BPA00001372886200201
“or”表示“或者”。
(a)氯磺酰异氰酸酯，1，2-二氯乙烷；(b)磷酰三氯化物；(c)t-BuLi，1，2-二溴乙烷；(d)BBr3，DCM；(e)R1-硼酸，K2CO3，NaI，PdP(Ph3)4，DME/H2O；(f)R1-H，Cs2CO3，CuI，DMF；(g)DIBAL-H，DCM；(h)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
以上反应路线中所示的一般方法Ⅲ用于合成以下实施例：19、20、21、22、23、24、25、31、36、37、39、44、45、46、47、48和49。实施例31中描述了适用于合成这些实施例的最终化合物的一般方法各步骤的全部实验细节。
一般方法Ⅳ
以下一般方法可用于制备式(Ⅰ)的化合物，其中R2为甲基，R11为氢。
Figure BPA00001372886200211
(a)芳基碘，磷酸钾，N，N’-二甲基乙二胺，CuI，甲苯；
(b)NBS，(PhCOO)2，CCl4；(c)乙二醇单乙烯基醚，Pd(OAc)2，dppp，KOAc，tBuNH3Br，甲苯/H2O 1∶1；(d)3M HCl；(e)BBr3，DCM；(f)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
以上反应路线中所示的一般方法Ⅳ用于合成实施例9和34，这些实施例中描述了该一般方法各步骤的全部实验细节。
一般方法Ⅴ
以下一般方法可用于制备式(Ⅰ)的化合物，其中R2为三氟甲基，R11为氢。
(a)2-(甲硫基)异二氢吲哚-1，3-二酮，MgBr，DMA；(b)NBS，DMF；
(c)R1-硼酸，Pd(PPh3)4，NaI，NaCO3，DME，H2O
(d)2-巯基苯甲酸，TFA；(e)NBS，DMF；(f)n-BuLi，2，2，2-三氟乙酸酐，THF；
(g)BBr3，DCM；(h)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
以上反应路线中所示的一般方法Ⅴ用于合成实施例32和33，这些实施例中描述了该一般方法各步骤的全部实验细节。
通过以下实施例举例说明本发明。
实施例1
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E1)
Figure BPA00001372886200231
(a)4-碘代苯甲醚(Iodoanisole)，磷酸钾，N，N′-二甲基乙二胺，CuI，甲苯；
(b)t-BuLi，1，2-二溴四氯乙烷，THF；(c)BBr3，DCM；(d)吡咯，Cs3CO3，碘化亚铜，DMF；(e)DIBAL-H，DCM；(f)盐酸羟胺，吡啶，EtOH
路线1
步骤(a)：将1当量3-氰基吲哚、2当量4-碘代苯甲醚、2.1当量磷酸钾、4.5当量N，N’-二甲基乙二胺和0.2当量碘化亚铜在烘干的小瓶中混合，加入甲苯。将所述混合物在110℃在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空干燥。粗产物以正庚烷∶EtOAc(4∶1)作流动相用二氧化硅柱纯化。
步骤(b)：将1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈溶解于无水THF中并且冷却至-78℃，滴加1.1当量的叔丁基锂(t-BuLi)，然后搅拌混合物1小时。加入1.3当量1，2-二溴四氯乙烷在无水THF中的溶液，并将混合物搅拌4小时，搅拌的同时将其缓慢加热至室温，然后加入H2O停止反应。用DCM将得到的反应混合物稀释，分离各相并真空蒸发有机相。所得粗产物以正庚烷∶DCM(1∶1)作流动相用二氧化硅柱纯化。
步骤(c)：将2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-腈溶解于无水DCM中并且冷却至0℃。加入5当量BBr3(溶于正己烷作为1.0M溶液)并将所得混合物搅拌过夜。仍在0℃下加入MeOH停止反应。用H2O将所得混合物稀释，分配各相。将有机相浓缩，将所得粗产物以正庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)作流动相用二氧化硅柱纯化。
步骤(d)：将2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈、1.4当量的1H-吡咯、2当量碳酸铯和20mol％碘化亚铜在烘干的小瓶中混合，加入DMF并向混合物中充氮气。将小瓶密封，并且在120℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并通过二氧化硅过滤。将所得粗混合物蒸发至干燥，进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并，蒸发并通过1H-NMR和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。
步骤(e)：在-78℃在氮气气氛下，搅拌下向1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈的无水DCM溶液中滴加DIBAL-H(3当量，在正己烷中，1M)约2分钟。将所述反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后通过加入水停止反应，以1M HCl水溶液进行酸化，并分配相。将有机相蒸发至干燥，并使用1％MeOH的DCM溶液作为流动相进行快速色谱。
步骤(f)：将化合物1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛与盐酸羟胺(20当量)和吡啶(20当量)的乙醇(95％)溶液混合，在微波反应器中在150℃加热10分钟。将所述反应混合物进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并，蒸发并分离标题化合物1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛肟，并通过1H-NMR(其表明产物为单异构体，但未确认获得的是(E)还是(Z)异构体)和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：317.9(M+H)，316.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.20(m，1H)，7.97(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，6.91(m，2H)，6.88(t，2H，J＝2.1Hz)和6.18(t，2H，J＝2.1Hz)。
实施例2
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3甲醛肟(E2)
Figure BPA00001372886200241
(a)3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸，K2CO3，Pd(PPh3)4，THF∶EtOH∶H2O；(b)DIBAL-H，DCM；(c)盐酸羟胺，吡啶，EtOH
路线2
步骤(a)：向2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1合成的步骤(c)的中间产物)加入2当量3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸、2.1当量碳酸钾和10mol％四(三苯基膦)钯。加入THF∶EtOH∶H2O(4∶1∶0.5)，向小瓶中充氮气，密封并在100℃下搅拌48小时。将所述反应混合物冷却至室温，加H2O稀释，用EtOAc萃取并通过二氧化硅过滤。将有机相蒸发至干燥，并进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并，蒸发，并通过1H-NMR和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。
步骤(b)：在-78℃在氮气气氛下，搅拌下向1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈的无水DCM溶液中滴加DIBAL-H(3当量，在正己烷中，1M)约2分钟。将所述反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后通过加入水停止反应，以1M HCl水溶液进行酸化，并分配相。将有机相蒸发至干燥，并使用1％MeOH的DCM溶液作为流动相进行快速色谱。
步骤(c)：将1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛与盐酸羟胺(20当量)和吡啶(20当量)的乙醇(95％)溶液混合，在微波反应器中在150℃加热10分钟。将所述反应混合物进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并，蒸发，分离标题化合物并通过1H-NMR(其表明产物为单一异构体，但未确认获得的是(E)还是(Z)异构体)和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：348.19(M+H)，346.2(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.23(m，1H)，7.98(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.17(m，2H)，6.95(m，2H)，2.27(s，3H)和1.96(s，3H)。
实施例3
1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E3)
(a)DIBAL-H，DCM；(b)1H-吡唑-3-硼酸，NaI，Na2CO3，Pd(PPh3)4，H2O∶DME；(c)盐酸羟胺，吡啶，EtOH
路线3
步骤(a)：在-78℃下，搅拌下向2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(实施例1合成步骤(c)的中间产物，1g，3.19mmol)的CH2Cl2(无水，30ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(在己烷中，25％，16ml)10min。使该混合物达到室温过夜，随后将其在冰箱中保存24小时。将水加入所述冷却混合物中，然后加入HCl(6M)直至酸性pH。在真空中除去挥发物，将残留物溶解于CH3OH中。通过快速色谱[二氧化硅，梯度，CH2Cl2 100％至CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)]纯化得到585mg(58％)所需2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛。
步骤(b)：向含2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(30mg，0.09mmol)的微波小瓶中加入1.5当量(0.14mmol)1H-吡唑-3-硼酸、2当量(28mg，0.19mmol)碘化钠、4当量(40mg，0.38mmol)碳酸钠和10mol％(11mg，0.01mmol)四(三苯基膦)钯。加入DME(1ml)和H2O(0.4ml)，用氮气将反应混合物脱气，在微波反应器中于150℃下辐照2.3小时。将反应混合物冷却至室温，以水稀释，以乙酸乙酯萃取并浓缩至干燥。将残留物溶于乙腈，并通过反相制备型HPLC纯化。将合适的级分合并，蒸发，并通过1H-NMR和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。
步骤(c)：将1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛与盐酸羟胺(20当量)、吡啶(20当量)的乙醇(95％)溶液混合，在微波反应器中在150℃加热10分钟。使所述反应混合物进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并并蒸发，通过LC/MS和1H-NMR鉴定标题化合物，它们显示产物是近似1∶1的(E)和(Z)异构体的混合物。通过分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：319.21(M+H)，317.25(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.78(br s，1H)，8.27(m，1H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)，7.22-7.16(m，4H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)和5.88(br s，1H).
实施例4
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E4)
Figure BPA00001372886200271
(a)1-甲基-5-三丁基锡-1H-咪唑，PdCl2(PPh3)2，二噁烷，DME
(d)盐酸羟胺，吡啶，EtOH
路线4
步骤(a)：向含2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(实施例3合成的步骤(a)的中间产物，30mg，0.09mol)的微波瓶中加入1.3当量(0.12mmol)的1-甲基-5-三丁基锡-1H-咪唑和10mol％(7mg，0.01mmol)的二(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)。加入二噁烷(0.5ml)和DME(0.5ml)，将所述反应物使用氮气脱气并在微波反应器中于150℃下辐照20分钟。将反应混合物冷却至室温，以饱和氯化铵水溶液稀释并以二氯甲烷萃取三次。将二氯甲烷相浓缩至干燥，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度在硅胶上通过快速色谱法进行层析。将合适的级分合并并蒸发至干燥。将残留物溶解于乙腈，通过反相制备型HPLC纯化。将合适级分合并，蒸发并通过1H-NMR和LC/MS进行鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。
步骤(c)：将1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛与盐酸羟胺(20当量)和吡啶(20当量)的乙醇(95％)溶液混合，在微波反应器中在150℃加热10分钟。对反应混合物进行反相制备型HPLC。将合适的级分合并并蒸发，分离标题化合物，并通过1H-NMR(其显示产物是单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体)和LC/MS鉴定。通过分析型HPLC确定纯度。ES/MSm/z：333.5(M+H)，331.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.25(m，1H)，8.04(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30-7.18(m，5H)，7.12(d，1H，J＝1.1Hz)，6.92(m，2H)和3.35(s，3H).
实施例5-8
以下化合物依照上文一般方法Ⅰ制备。该一般方法的各步骤的全部实验细节在上文实施例1和实施例2中有描述。对实施例5-8的每一例，标题化合物均通过1H-NMR鉴定，其显示产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。
实施例9
1-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酮肟(E9)
(a)对碘代苯甲醚，磷酸钾，N，N’-二甲基乙二胺，CuI，甲苯；
(b)NBS，(PhCOO)2，CCl4；(c)乙二醇单乙烯基醚，Pd(OAc)2，dppp，KOAc，tBuNH3Br，甲苯/H2O 1∶1；(d)3M HCl；(e)BBr3，DCM；(f)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
路线5
步骤(a)：将装有2-苯基吲哚(2.90g，15.0mmol，1当量)、4-碘代苯甲醚(4.21g，18.0mmol，1.2当量)、碘化亚铜(144mg，0.76mmol，0.05当量)和磷酸钾(三价碱(tribasic))(6.69g，31.5mmol，2当量)的烧瓶抽真空并充入氩气3次。在氩气下，向该脱气的固体混合物加入15ml无水甲苯。使该混悬物中产生氩气气泡，在氩气下加入纯N，N’-乙二胺液体(0.32ml，3.0mmol，0.2当量)。将所述烧瓶用回流冷凝器和氩气入口封闭；将绿色悬浮物加热至110℃，这时它变为红色。将所述红色悬浮物在110℃下搅拌加热过夜。将所述反应混合物冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯。将所述混合物通过短二氧化硅柱过滤；将所述柱以乙酸乙酯冲洗直至通过TLC检测不到产物流出，在减压下将溶剂蒸发。用乙酸乙酯将粗产物重结晶。将母液浓缩，并用乙酸乙酯将残留物重结晶。该方式收集到三种产物。它们是均质的混合物。淡橙色晶质物质1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吲哚的产量为3.96g(88％)。该物质直接用于下一步骤中。
步骤(b)：搅拌下向1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-吲哚(3.82g，12.8mmol，1当量)在15ml CCl4中的悬浮液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.28g，12.8mmol，1当量)，将产生的红色悬浮物在0℃下搅拌。然后加入约50mg过氧化苯甲酰，在0℃下继续搅拌20分钟。搅拌该深红色悬浮物使其升温至室温。在室温下15分钟后，将所述红色悬浮液过滤，在滤器上以CCl4洗涤N-琥珀酰亚胺沉淀物，并将合并的滤液蒸发。将粗3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吲哚通过以9∶1至6∶1石油醚/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱纯化。将来自所述柱的物质从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到粉色晶体3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-吲哚(3.13g，65％)。进一步重结晶得到淡黄色晶体。经两步的产率为55％。
步骤(c)和(d)：在氮气下，将3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-吲哚(100mg，0.26mmol)、2-(乙烯氧基)乙醇(116mg，1.32mmol)、乙酸钯(3mg，0.01mmol)、K2CO3(48mg，0.34mmol)和四丁基溴化铵(4mg，0.01mmol)在微波瓶中与甲苯(0.5ml)和水(0.5ml)混合。在150℃下反应20分钟。加入2ml 3M HCl，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入水和DCM并分离各相。在溶剂蒸发后，将残留物通过快速色谱以庚烷/EtOAc(9∶1)作为洗脱液进行纯化，得到50mg(55％)的1-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-吲哚基-3-基)乙酮。
步骤(e)：在氮气下，向冷却(-78℃)的1-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮(12mg，0.04mmol)的DCM溶液中加入0.11ml 1M BBr3的DCM溶液。使温度至室温并将所述混合物搅拌2小时。通过加入水停止反应并分离各相。在溶剂蒸发后，将残留物通过制备型HPLC纯化，得到6.5mg(56％)的1-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
步骤(f)：将1-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮(10mg，0.03mmol)、盐酸羟胺(42mg，0.61mmol)和吡啶(20μl)在99.7％EtOH中混合。在150℃下反应10分钟。将产物通过制备型HPLC纯化，得到1mg(10％)标题化合物1-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮肟。1H-NMR鉴定显示该产物是单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。ES/MS m/z：343.18(pos.M+H)，341.19(neg.M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.54(m，1H)，7.33-7.22(m，5H)，7.17-7.14(m，2H)，7.12(m，1H)，7.08(m，2H)，6.88(m，2H)和2.10(s，3H)。
实施例10-18
以下化合物依照上文一般方法Ⅰ制备。该一般方法的各步骤的全部实验细节在上文实施例1和实施例2中有描述。对实施例10-18的每一例，标题化合物均通过1H-NMR鉴定，其显示产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。
Figure BPA00001372886200311
Figure BPA00001372886200321
实施例19-25
以下化合物依据上文一般方法Ⅲ制备。该一般方法的各步骤的全部实验细节在下文实施31中有描述(除非另有说明，否则R3、R4、R5和R6为氢)。对于实施例20-24的每一例，标题化合物通过1H-NMR鉴定，其显示产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。对于实施例25，标题化合物通过1H-NMR鉴定，其显示产物是大约1∶1的(E)型和(Z)型异构体的混合物。对于实施例19，经1H-NMR不清楚产物是否是单一异构体，或者它是否是(E)型和(Z)型异构体的混合物。
Figure BPA00001372886200332
Figure BPA00001372886200341
实施例26-30
以下化合物根据依照上文一般方法Ⅰ制备。该一般方法的各步骤的全部实验细节在上文实施1和实施例2中有描述(除非另有说明，否则R7、R8、R9和R10为氢)。对于实施例26、29和30的每一例，标题化合物通过1H-NMR鉴定，其显示产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。对于实施例27和28，标题化合物通过1H-NMR鉴定，其显示产物是大约1∶1的(E)型和(Z)型异构体的混合物。
Figure BPA00001372886200351
Figure BPA00001372886200361
实施例31
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E31)
Figure BPA00001372886200362
(a)氯磺酰异氰酸酯，1，2-二氯乙烷；(b)磷酰三氯化物；(c)t-BuLi，1，2-二溴乙烷；(d)BBr3，DCM；(e)3，5-二甲基异噁唑-硼酸，K2CO3，NaI，PdP(Ph3)4，DME/H2O；(f)DIBAL-H，DCM；(g)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
步骤(a)：在室温下，搅拌下向5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(使用与实施例1步骤(a)描述步骤的类似步骤从5，6-二氟-1H-吲哚和对碘代苯甲醚合成)(360mg，1.39mmol)的7ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(145μl，1.67mmol)，并将该混合物在该室温下搅拌2小时。加入水，用2M NaOH水溶液调节pH至8。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。LC/MS表明形成了所需化合物5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。该产物无需纯化直接用于下一步中。
步骤(b)：将5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(420mg，1.39mmol)溶于15ml磷酰三氯化物中，在65℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并以甲苯稀释。真空浓缩，并且再次与甲苯共蒸发。将残留物溶解于DCM，以饱和NaHCO3水溶液洗涤。在真空中去除挥发物，并将残留物通过快速色谱[二氧化硅；梯度：正庚烷100％至正庚烷-AcEt(6∶1)]纯化。得到132mg所需产物5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-腈(经两步的产率33％)
步骤(c)：将5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-腈(132mg，0.46mmol)溶解于8ml无水THF中并在-78℃下搅拌。向该溶液中缓慢加入叔丁基锂(1.7mmol在戊烷中，0.99mmol)。使该混合物到达-50℃并在该温度下搅拌30分钟。加入溶于3ml无水THF中的1，1’，2，2’-四氯-1，2-二溴-乙烷(242mg，0.74mmol)，并在-78℃下将该混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液，在真空下除去挥发物。将残留物用乙酸乙酯萃取，将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。得到的残留物直接用于下一步中。
步骤(d)：将前面步骤得到的170mg混合物溶于8ml无水DCM中并冷却至-78℃。在搅拌下向该混合物中缓慢加入BBr3(1M溶于DCM，1.87mmol)。将该反应物放置于冰箱中过夜。加入数滴MeOH，然后加入盐水。分配相，然后在真空中浓缩。通过快速色谱[二氧化硅；正庚烷-EtOAc(4∶1)]纯化，得到123mg所需的2-溴-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-腈。经两步的产率为76％。
步骤(e)：将2-溴-6-氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-腈(123mg，0.35mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(99mg，0.70mmol)、K2CO3(243mg，1.76mmol)、NaI(199mg，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.02mmol)在微波瓶中混合，悬浮于3ml DME/水(1∶1)中，并在微波中在150℃加热15分钟。将该混合物通过预制二氧化硅柱过滤并在真空下蒸发。将该反应物通过快速色谱[二氧化硅；正庚烷-EtOAc(4∶1)]纯化，得到56mg所需的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-腈(43％)。
步骤(f)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-腈(28mg，0.08mmol)溶解于3ml无水DCM中并冷却至-78℃。在搅拌下向该溶液缓慢加入DIBAL-H(1M在己烷中，0.38mmol)。使该混合物达到室温并在该温度下搅拌24小时。向该混合物中加入水，然后以HCl(2M)酸化。将该混合物在真空下干燥。将残留物溶解于丙酮中并通过二氧化硅塞过滤。通过半制备型HPLC纯化，得到11mg(39％)所需的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛。
步骤(g)：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(11mg，0.03mmol)、盐酸羟胺(69.5mg，0.60mmol)和50μl吡啶悬浮于2ml EtOH(95％)中。将该混合物在微波中在150℃加热5分钟。将反应物过滤并通过半制备型纯化，得到3mg(26％)所需的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟。1H-NMR鉴定显示该产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。ES/MS m/z：384.1(pos.M+H)，382.1(neg.M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.03(dd，1H，J＝11.2，8.1Hz)，7.95(s，1H)，7.19(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝11.2，7.0Hz)，6.96(m，2H)，2.28(s，3H)和1.95(s，3H)。
实施例32和33
(E)-1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(trifluoroethanone oxime)(E32)和(Z)-1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(E33)
Figure BPA00001372886200391
(a)2-(甲硫基)异二氢吲哚-1，3-二酮，MgBr，DMA；(b)NBS，DMF；
(c)3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸，Pd(PPh3)4，NaI，NaCO3，DME，H2O
(d)2-巯基苯甲酸，TFA；(e)NBS，DMF；(f)n-BuLi，2，2，2-三氟乙酸酐，THF；
(g)BBr3，DCM；(h)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
路线6
步骤(a)：将1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(使用J.Org.Chem.2008，73(14)，5529-5535中所述合成法制备)(1.0g，4.48mmol)、2-(甲硫基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.95g，4.93mmol)和溴化镁(8mg，0.045mmol)在脱气DMA中混合，并在90℃下于氮气气氛中搅拌90分钟。加入1M NaOH和EtOAc。分离各相，并将有机溶剂蒸发。将残留物通过快速色谱以庚烷/EtOAc 20∶1纯化，得到1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚，产率80％。ES/MS m/z：270.11(M+H)。
步骤(b)：将NBS(529mg，2.97mmol)加入到冷却的(0℃)1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚(800mg，2.97mmol)在10ml DMF中的溶液中。使温度至室温，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入水和DCM，并分离各相。在蒸发溶剂后，将残留物通过快速色谱以庚烷/EtAc 20∶1纯化，得到2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚，产率66％。ES/MS m/z：348.04，350.01(M+H)。
步骤(c)：使用与实施例2步骤(a)中描述的类似过程，从2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚合成4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑。
步骤(d)：在室温下，将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(140mg，0.38mmol)和2-巯基苯甲酸(118mg，0.77mmol)加入5ml三氟乙酸中。在室温下，将该混合物于氮气气氛下搅拌过夜成浆体。加入2M NaOH和EtAc，分离各相。将溶剂蒸发，并将残留物通过快速色谱以庚烷/EtOAc 4∶1作为洗脱液纯化，得到4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑，产率86％。ES/MS m/z：319.1(M+H)。
步骤(e)：将NBS(59mg，0.33mmol)加入到冷却的(0℃)4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(105mg，0.33mmol)的5ml DMF的溶液中。使温度至室温，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将DMF蒸发。加入DCM和水，并分离各相。在蒸发溶剂后，将残留物通过快速色谱以庚烷/EtOAc 9∶1纯化，得到4-(3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑，产率98％。ES/MS m/z：365.14(M+H)，363.30(M-H)。
步骤(f)：在氮气气氛下将n-BuLi(10μl，0.03mmol)加入到冷却的(-78℃)4-(3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(10mg，0.03mmol)中。在5分钟后，加入2，2，2-三氟乙酸酐(7μl，0.05mmol)。使温度至室温，并将该混合物搅拌过夜。加入1M NaHCO3和DCM，分离各相并将溶剂蒸发。
步骤(g)：将1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮溶于无水DCM中，并将该混合物在氮气气氛下于冰浴中冷却。加入BBr3(17μl，0.1mmol)，使温度至室温，并将该混合物搅拌过夜。加入水、DCM和一些二噁烷，分离各相，并将溶剂蒸发。以EtOAc作洗脱液，使残留物通过短二氧化硅塞。将残留物经制备型HPLC纯化，得到1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮，产率46％。
步骤(h)：将1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(65mg，0.16mmol)、盐酸羟胺(226mg，3.25mmol)和吡啶(262μl，3.25)在5ml的99.7％乙醇中混合。在100℃下反应20分钟。将产物通过制备型HPLC纯化，分别得到16mg(24％)的1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟的(E)和(Z)异构体。标准光谱法(质谱和1H-NMR)未得出异构体A(E32)和异构体B(E33)是(E)异构体或(Z)异构体的结论。
异构体A 1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(E32)：ES/MS m/z：416.23(pos.M+H)，414.28(neg.M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：7.44(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.08(br s，2H)，6.86(m，2H)，2.21(s，3H)和1.89(s，3H)。
异构体B 1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(E33)：ES/MS m/z：416.24(pos.M+H)，414.27(neg.M-H)；1H NMR(MeOD，500MHz)：7.57(m，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.07(br s，2H)，6.86(m，2H)，2.20(s，3H)和1.92(s，3H)。
实施例34
1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮肟(E34)
(a)二乙基氯化铝，乙酰氯，DCM；(b)BBr3，DCM；(c)NH2OH*HCl，吡啶，EtOH
路线7
步骤(a)：将溶于DCM中的4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑(实施例32和33合成的步骤(d)的中间产物)冷却至0℃。加入1.5当量二乙基氯化铝，将该反应物在0℃下搅拌40分钟。经5分钟加入21当量乙酰氯，并将反应物在0℃下搅拌2.5小时。通过缓慢加入水终止反应，然后以DCM稀释。该混合物以水洗涤，然后将合并的水层以DCM萃取。将合并的有机相在真空中蒸发干燥。将中间体在二氧化硅柱上使用80∶20正庚烷∶EtOAc作为流动相纯化。
步骤(b)：将1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮溶解于DCM中，冷却至0℃并加入10当量三溴化硼。在5℃下，将该混合物搅拌过夜。加入MeOH终止反应，然后将其以DCM稀释。将反应混合物以盐水洗涤，然后将合并的水层以DCM萃取。将合并的有机层在真空中蒸发干燥。该粗产物不经进一步纯化直接使用。
步骤(c)：向溶于EtOH的1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮中加入10当量盐酸羟胺和10当量吡啶。在100℃下，将该混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸发，将粗产物溶解于THF/水混合物中并通过反相制备型HPLC纯化。将合适的级分合并并蒸发。通过分析型HPLC确定纯度。通过1H-NMR鉴定标题化合物，其显示该产物是单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。ES/MS m/z：362.25(M+H)，360.32(M-H)；1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：7.93(m，1H)，7-23-7.14(m，3H)，7.03(m，2H)，6.85(m，2H)，2.16(s，3H)，2.05(s，3H)和1.96(s，3H)。
实施例35
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛O-甲基肟(E35)
Figure BPA00001372886200421
Pyridine表示吡啶
路线8
将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(实施例2合成的步骤(b)的中间产物)与羟胺、吡啶的乙醇溶液混合，并在微波中在150℃加热10分钟。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。1H-NMR鉴定显示，该产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。ES/MS m/z：362.2(M+H)，360.3(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.27(m，1H)，7.95(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.22(m，H)，7.18(br s，2H)，6.96(m，2H)，3.93(s，3H)，2.28(s，3H)和1.95(s，3H)。
实施例36-49
依照上文一般方法Ⅰ制备以下化合物38、40和41-43。该一般方法的各步骤的全部实验细节均在上文实施例1和实施例2中有描述。依照上文一般方法Ⅲ制备以下化合物36、37、39和44-49。该一般常规方法的各步骤的全部实验细节均在上文实施例31中有描述。如果无另外说明，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢。
对于实施例37、40-42、45、47和48中的每一例，通过1H-NMR鉴定标题化合物，其显示产物为单一异构体，但未确认得到的是(E)型还是(Z)型异构体。对于实施例38、39、43和44中的每一例，通过1H-NMR鉴定标题化合物，其显示产物是大约1∶1的(E)型和(Z)型异构体的混合物。对于实施例36和46中的每一例，通过1H-NMR鉴定标题化合物，其显示产物是大约9∶1的(E)型和(Z)型异构体的混合物。对于实施例49，1H-NMR未显示产物是否是单一异构体，或者是否是(E)型和(Z)型异构体的混合物。
Figure BPA00001372886200431
Figure BPA00001372886200441
Figure BPA00001372886200451
Figure BPA00001372886200461
雌激素受体结合测定的描述
利用氚标记的雌二醇(3H-E2)和重组表达的生物素化的雌激素受体结合域，将雌激素受体配体结合测定设计为闪烁迫近测定(SPA)。在22℃下，在添加有50uM生物素的2×LB培养基中，在大肠杆菌((BL21，(DE3)，pBirA))中产生人ERα(ERα-LBD，pET-N-AT #1，aa 301-595)蛋白和人ERβ(ERβ-LBD，pET-N-AT #1，aa 255-530)蛋白的结合域。经IPTG(0.55mM)诱导3小时后，通过以7300×g离心15分钟收集细胞，并将细胞片状沉淀物在-20℃下冷冻保存。使用悬浮于50ml提取缓冲液(50mM Tris，pH 8.0，100mM KCl，4mM EDTA，4mM DDT和0.1mM PMSF)中的5g细胞进行ERα-LBD和ERβ-LBD蛋白的提取。将细胞悬浮液两次通过Microfluidizer M-110L(Microfluidics)，并以15,000×g离心60分钟。将上清液等分并在-70℃下保存。
将ERα-LBD和ERβ-LBD提取物分别以1∶676和1∶517稀释于针对α和β的分析缓冲液(18mM K2HPO4，2mM KH2PO4，20mM Na2MoO4，1mM EDTA，1mM TCEP)中。稀释的受体提取物具有约900fmol/L的受体浓度。然后，在室温下，将该提取物与浓度0.43mg/ml的抗生物素蛋白链菌素包被的聚乙烯甲苯SPA珠子(RPNQ0007，GE Healthcare)预孵育1小时。
在不同浓度下，通常157μM-37.5pM，评价测试化合物。测试化合物的原液在100％DMSO中配制，其浓度是测定中测试所需终浓度的5倍。因此，384孔板的测试孔中DMSO的量是20％。将测试化合物的整分试样(18μL/孔)转移到测定板，然后加入35μL/孔的预孵育受体/SPA珠混合物和最终为35μL/孔的3nM 3H-E2。将所述板盖以塑料封口膜覆盖，以1000rpm离心1分钟，在室温下在振动器上平衡过夜。最后，将板以2000rpm离心5分钟，并在平板闪烁计数器(例如PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux)上分析。
对于能够将3H-E2从受体上置换下来的化合物，通过非线性四参数Logistic模型确定其IC50值(抑制50％3H-E2结合需要的浓度)；b＝((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin。这里，bmax和bmin是拟合曲线的最大平台值和最小平台值，I表示结合抑制物的浓度，IC50是抑制物在最大结合一半时的浓度，S是坡度因子。Microbeta仪器在这些实验中用于校正检测器之间的个体差异，因此信号表示为每分的校正计数(ccpm)。
转活测定1：转活测定在稳定转染pERE-ALP和人雌激素受体α的人胚肾293细胞中进行
表达载体pMThERα包含一段去掉前导序列的野生型人雌激素受体α插入片段。pERE-ALP报告构建体包含分泌型胎盘碱性磷酸酶(ALP)基因和卵黄蛋白原雌激素反应元件(ERE)基因。分两步转染人胚肾293细胞。首先，构建转染pERE-ALP报告基因构建体和用于筛选的pSV2-Neo的稳定克隆混合物。第二步，将该稳定克隆混合物以pMThERα和用于筛选的pKSV-Hyg抗性载体转染。所有转染都使用Lipofectamine(Invitrogen)依照供应商的建议进行。筛选同时具有pERE-ALP和pMThERα的克隆用于转活测定。
在384孔板中，将细胞以每孔12500个细胞接种于含10％葡聚糖包被的活性炭处理的(DCC)胎牛血清(FBS)、2mM的L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的Ham′s F12 Coon′s改良培育基(无酚红)中。孵育(37℃，5％CO2)24小时后，弃去接种培养基，替换为20μl含1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酰胺并补充有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Ham’s F12 Coon’s改良培养基(无酚红)。将选出的化合物以3.3pM-33μM之间的12个浓度加入孔中。化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中，DMSO在测定中的终浓度为0.1％。在孵育(37℃，5％CO2)72小时后，通过化学发光测定法测定培养基的ALP活性；将10μl等分的细胞培养基与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲氧螺1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合，并在37℃下孵育20分钟，在室温下孵育15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux 1450-028(PerkinElmer)进行化学发光光信号测定(每孔1秒)。从以XLfit软件2.0版(IDBS)或更新版本中的四参数Logistic模型拟合浓度-反应数据的曲线计算半数最大有效浓度(EC50)。
转活测定2：在稳定转染pERE2-ALP和人雌激素受体β的人胚肾293细胞中的转活测定
表达报告载体pERE2-ALP和人雌激素受体β(hERβ530)的稳定HEK293细胞系(CRL-1573；美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection))的制备已有记载(Mol Pharmacol 1998，54，105-112；Endocrinology 2002，143，1558-1561)。
在384孔板中，将细胞以每孔12500个细胞接种于含10％葡聚糖包被的活性炭处理的(DCC)胎牛血清(FBS)、2mM的L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的Ham′s F12 Coon′s改良培育基(无酚红)中。孵育(37℃，5％CO2)24小时后，弃去接种培养基，替换为20μl含1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酰胺并补充有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Ham’s F12 Coon’s改良培养基(无酚红)。将选出的化合物以3.3pM-33μM之间的12个浓度加入孔中。化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)，DMSO在测定中的终浓度为0.1％。在孵育(37℃，5％CO2)72小时后，通过化学发光测定法测定培养基的ALP活性；将10μl等分的条件培养基与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲氧螺1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合，并在37℃下孵育20分钟，在室温下孵育15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux 1450-028(PerkinElmer)进行化学发光信号测定(每孔1秒)。以LCPS表示的ALP活性与所述细胞表达的ALP成正比。从以XLfit软件2.0版(IDBS)或更新版本中的四参数Logistic模型拟合浓度-反应数据的曲线计算测试化合物的半数最大有效浓度(EC50)。
实施例1-49的化合物表现出对α亚型雌激素受体的结合亲和性的IC50为1-10,000nM，表现出对β亚型雌激素受体的结合亲和性的IC50为1-10,000nM。
实施例1-49的化合物在转活测定1中表现出对雌激素受体α亚型的效能的EC50为1-10000nM，在转活测定2中表现出对雌激素受体β亚型的效能的EC50为1-10,000nM。
本发明优选的实施例化合物是那些在上述IC50区间中较低浓度下表现出对β亚型雌激素受体的结合亲和性的化合物。例如，实施例1、2、5-8、10、13、16、19、21-24、27-29、31、33、40、41和46-49的化合物在结合测定中表现出对β亚型雌激素受体的结合亲和性的IC50为1-50nM。
本发明优选的实施例化合物是那些在结合测定中对β亚型雌激素受体比对α亚型雌激素受体选择性高的化合物。例如，实施例2、13、16、21、22、25、28、29、34、38、43、44和46-49中的化合物在结合测定中表现出对β亚型雌激素受体的选择性为50或更大。
本发明优选的实施例化合物是那些在EC50为上述区间中较低浓度下表现出对β亚型雌激素受体的效能的化合物。例如，实施例1、2、5-8、10、13、16、21、22、24、27-30、31、38、40、41、43、46和47的化合物在转活测定2中对β亚型雌激素受体表现出的结合亲和性的EC50为1-10nM。
本发明优选的实施例化合物是那些在转活测定1和2中对β亚型雌激素受体比对α亚型雌激素受体选择性高的化合物。例如，实施例2、15、16、21、27、34、43和47的化合物在转活测定中表现出对β亚型雌激素受体的选择性为50或更大。
本发明特别优选的实施例化合物是那些既在上述IC50范围内于低浓度下表现出与β亚型雌激素受体的结合亲和性又在上述EC50范围内于低浓度下表现出对β亚型雌激素受体的效能的化合物。例如，实施例1、2、5-8、10、13、16、21、22、24、27-29、31、38、40、41、46和47的化合物在转活测定1中在IC50为1-50nM下表现出对β亚型雌激素受体的结合亲和性，并且在转活测定2中EC50为1-10nM下表现出对β亚型雌激素受体的效能。

Claims (22)

1.一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物，
Figure FPA00001372886100011
其中R1选自：C3-8环烷基、苯基和5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基可为未被取代或被1-3个取代基取代，每个取代基选自ORA、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
每个RA独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，各基团任选被1-3个卤素原子取代；并且
R11选自：氢和甲基；
条件是如果R1为五元杂环基且R2、R3、R4、R6和R11中的每一个都是氢，则R5不是甲氧基。
2.权利要求1的化合物，其中每个RA独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。
3.权利要求2的化合物，其中每个RA独立地代表氢或C1-4烷基。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R1选自：苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基可未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自：苯基和5元杂环基，其中所述苯基或杂环基可未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和ORA，其中RA代表氢或C1-4烷基。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R2选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和三卤代C1-4烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自：氢和C1-4烷基。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基和三氟甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自：苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基可未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自：ORA、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
R2选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和三卤代C1-4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、ORA、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
每个RA独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；并且
R11为氢。
11.权利要求10的化合物，其中R1选自：苯基和5元杂环基，其中所述苯基或杂环基可未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和ORA；并且每个RA独立地代表氢或C1-4烷基。
12.权利要求10或11的化合物，其中R2选自：氢、C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
13.权利要求10-12任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
14.权利要求1的化合物，所述化合物为如下任一化合物：
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E1)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E2)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E3)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E4)；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E5)；
1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(E6)；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E7)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E8)；
1-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酮肟(E9)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E10)；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E11)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E12)；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E13)；
2-[3-(羟亚胺基-甲基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-呋喃-3-腈(E14)；
2-[3-(羟亚胺基-甲基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-噻吩-3-腈(E15)；
5-[3-(羟亚胺基-甲基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(E16)；
2-[3-(羟亚胺基-甲基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-苄腈(E17)；
1-乙基-2-[3-(羟亚胺基-甲基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡咯-3-腈(E18)；
4-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E19)；
4-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E20)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E21)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E22)；
5-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E23)；
5-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-甲醛肟(E24)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E25)；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E26)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E27)；
1-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E28)；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E29)；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E30)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5，6-二氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E31)；
(E)-1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(E32)；
(Z)-1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮肟(E33)；
1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮肟(E34)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛O-甲基肟(E35)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4，7-二氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E36)；
5-(4-氟-3-((羟亚胺基)甲基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(E37)；
1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E38)；
4-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E39)；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E40)；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E41)；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E42)；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E43)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E44)；
5-(4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-3-((羟亚胺基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(E45)；
6-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E46)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E47)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E48)；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4，6-二氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(E49)；
或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-14任一项的化合物和可药用的载体。
16.权利要求15的药物组合物，所述药物组合物还包含选自如下的另一种治疗剂：有机二膦酸盐、组织蛋白酶K抑制物、雌激素、雌激素受体调节物、雄激素受体调节物、破骨细胞质子ATP酶抑制物、HMG-CoA还原酶抑制物、整联蛋白受体拮抗物、成骨细胞合成代谢剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗癌剂或其可药用的盐或其混合物。
17.权利要求1-14任一项的化合物，所述化合物用作药物。
18.权利要求17的化合物，所述化合物用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症。
19.权利要求1-14任一项的化合物用于制备治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的药物的用途。
20.一种治疗或预防哺乳动物与雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-14任一项的化合物或者权利要求15或16的药物组合物。
21.标记形式的权利要求1-14任一项的化合物用作诊断与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的诊断剂的用途，或者权利要求1-14任一项的化合物或标记形式的这类化合物在鉴定雌激素受体配体的方法中作为参比化合物的用途。
22.权利要求18的化合物、权利要求20的方法或权利要求19或21的用途，其中与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症选自：骨丢失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤病、潮热、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻度认知损伤、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、月经前期综合征、躁狂抑郁症、痴呆、强迫行为、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、睡眠障碍、易激惹、冲动、愤怒管理、听力障碍、多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、炎性肠病、肠应激综合征、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和胆管癌。
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