TW201124406A - Novel estrogen receptor ligands - Google Patents

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TW201124406A
TW201124406A TW099133976A TW99133976A TW201124406A TW 201124406 A TW201124406 A TW 201124406A TW 099133976 A TW099133976 A TW 099133976A TW 99133976 A TW99133976 A TW 99133976A TW 201124406 A TW201124406 A TW 201124406A
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hydroxyphenyl
hydroxy
pyrazole
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TW099133976A
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Joakim Loefstedt
Xiong-Yu Wu
Lars Krueger
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Karobio Ab
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Description

201124406 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域1 本發明係關於為雌激素受體配體且較佳為對雌激素受 體同功異構物具有選擇性之化合物、製備該等化合物之 方法及使用該等化合物來治療與雌激素受體相關之疾病 〔諸如憂鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease )、認知疾患、骨質疏鬆症、血液三酸甘油酯水平升 高' 動脈粥樣硬化、子宮内膜異位、尿失禁、自體免疫疾 病、及包括肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌及前列腺癌之各 種癌症）的方法。 【先前技術】 雌激素受體（ER)為上調及下調基因表現中涉及之配 體活化之哺乳動物轉錄因子。雌激素受體之天然激素為 尽-17雌二醇（E2 )及密切相關之代謝物。雌二醇結合至雖 激素受體引起受體之二聚化，且二聚、體又結合至^^八上 雌激素反應元件（ERE)。ER/DNA複合物募集其他轉錄^ 子，其負責使ERE下游之DNA轉錄成mRNA，而 最終被轉譯成蛋白質。或者，ER與DNA之相互作用可因 其他轉錄因子（最值得注意的是f〇s及jun)之中介環節而 為間接的。因為大量基因之表現係藉由雌激素受體：： 且因為雌激素受體表現於許多細胞類型中，所以經由妗二 天然激素或合成ER配體調節雌激素受體對生物體之生= 及病理生理學可具有深遠影響。 干 201124406 土史上僅存在一種雌激素受體。然而，已發現第 二亞型（β^ 1匕〜现弟 泛分佑、 佐官「傳統」ER_a與新近發現之ER-β廣 及組钟2不同組織中’但其仍然展現明顯不同之細胞類型 保留°因此’具故…或ER-P選擇性之合成配體可 ’、 素之有益作用，同時降低不良副作用之風險。 :激素對於女性之性發育很關鍵。另外，雕激素在維 a月讀、調節血脂水平方面起重要作用，且似乎具有神 :保濩作用。®此，絕經後女性中雌激素產生的減少和許 a ;：丙有關諸如骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化、抑鬱症及 °"头疾患。相反，諸如乳癌及子宮癌及子宮内膜異位之某 些增生性疾病類型則受雌激素刺激，且因 即雌激素拮抗劑）在預防及治療此等類型的疾患中=(亦 亦已證明天然雌激素1 7β-雌二醇可用於治療各種形式 之抑鬱病的功效，I已提出雌激素之抗抑鬱活性可經由調 節色胺酸羥化酶活性及後續血清素合成來介導（參見例如 Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lyle R E} Bethea C L’ 「0varian ster〇id acti〇n 〇n 心卿邱肛 hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs.j
Endocrine 11:257-267，1999 )。由於對乳房、子宮及印巢組 織之增生作用的風險增加，天然雌激素之多效性阻礙其普 遍、較長期的使用。雌激素受體ERP之鑑別已提供一種可 在無受ERa介導之增生作用存在下鑑別具有所需抗抑鬱活 性且較具選擇性之雌激素劑的方法。因此，已顯示具有ERp 201124406 選擇性之治療劑可能有效於治療抑營症。 在此項技術中需要可產生與雌激素替代療法相同之積 極反應而無消極副作用的化合物。亦需要對身體不同組織 發揮選擇性作用之雌激素樣化合物。
Haroutounian 等人， 「 Synthesis of novel nitro-substituted triaryl pyrazole derivatives as potential estrogen receptor ligands」，Molecules 2007，ϋ，1259-1273 揭示某些經硝基取代之三芳基吡唑衍生物之合成及該等衍 生物對雌激素受體（ER)ERo:及ER/5之結合親和力。Wiglenda 及 Gust， 「Structure-activity relationship to understand the estrogen rece-ptor-dependent gene activation of aryl- and alkyl-substituted l//-imidazoles」，J. Med. Chem·, 2007，风 1475-1484揭示一系列C5上經取代之1,2,4-三芳基-1H-咪唑 之合成及測定該等咪唑對用質體EREetcluc( MCF-7-2a細胞） 穩定轉染之雌激素受體α陽性MCF-7.乳癌細胞之基因活化 特性。W02008/006626揭示某些5員雜環，較佳為吡咯、 呋喃及噻吩，其經三個苯基部分取代，且另外揭示該等化 合物顯示對環加氧酶之抗增生效應及卿制效應。Perumal等 人， 「Synthesis and antinociceptive activity of pyrazolyl isoxazolines and pyrazolyl isoxazoles」，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009, 19, 3370-3373揭示某些二苯基吼。坐基異_唾琳 及吡唑基異聘唑之合成及抗傷害活性》WO 00/07996揭示具 有作為雌激素受體調節劑之生物活性的化合物。WO 2003/055 860、JP 2006306755 及 Org. Lett.第 7 卷，第 11 期， 201124406 ，第跡·頁揭示具有作為熱休克蛋白9〇抑制劑之 生物活性的W化合物qUS2g_191336揭示具有作為於 驗乙醯膽驗受體調節劑之生物活性的化合物。 本發明化合物為雌激素受體之配體，且因而可適用於 治療或預防與雌激素功能相關之多種病狀。 【發明内容】 本發明提供一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括該酯或醯胺之鹽、及該酯、 醯胺或鹽之溶劑合物，。‘ R7
(I) 其中G表示以下基團之一：
R1係選自由以下者所組成之群組：鹵素、氰基、硝基、ORA、 201124406 N(RB)2、-CCCOCw 烷基、-302(：丨-4 烷基、C丨.6 烷基、r ^ 2-β 基、〇2-6快基、鹵〇1-6烧基'二鹵〇1_6烧基、三鹵^ ^ y. 1 ·6 基、 鹵C：2·6稀基、二鹵C2·6稀基 '三鹵cz_6烯基、氰基c ^ 基、Ci-4烧氧基C!·6炫《基、〇3_8環烧基、C3_8環貌基c ^ 基、苯基、苄基、及5-10員雜環基，其中該苄基或雜環美 未經取代或該苯基、苄基或雜環基經丨至3個取代基取代 各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：〇rA、 n(rb)2、齒素、氰基、硝基、_c(0)Ci 4烷基、Gy烷基、 c2-6烯基' c2_6炔基、鹵Cl_6烷基、二函Ci 6烷基及三齒 C 1 -6烧基， R2係選自由以下者所組成之群組：氰基、_ch=n 〇h、 -C(NH2)=N.、_C(〇)NH2、Ci 6 烧基·龍2 及 q 6 貌基 _〇h ; R3係選自由以下者所組成之群組：纟、齒素、烷基、 c2-6稀基、c2_6块基、〇:3.8環燒基、C3 8環烧基^ 6烧基； 函CU6烷基、二齒Ci-6烷基、三齒Ci6烷基、苯基、节基 及=0員雜環基，其中該节基或雜環基未經取代或該苯 基1基或雜環基經i 1 3個取代基取代，各取代基獨立 地選自由以下者所組成之群組：0RA、㈣、氰基、硝基、 ^貌基、c2-6蝉基、c2.6炔基、函Ci6炫基、二函Ci6烧 基及三鹵Ch6烷基； 且4其^僅R1及R3之-可同時為經取代或未經取代之苯基； A R及11各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、 _素氰基、石肖基、CN6貌基、c2-6稀基、C2 6块基、 〗·6烷基、二函Cl·6院基及三齒Cl-6烷基； 201124406 下者所組成之群組：氫、d-6烷基 C；J-8環烧基、C3_8環院基Ci-6烧基 ra各獨立地選自由以 C2-6稀基、C2-6块基、 笨土 ¥基及5 10員雜環基，各視情況經J至3個鹵素原 子取代；及 下者所組成之群組：氫、C!-6烷基、 C3-8環烧基、C3.8環烧基Ci-6烧基、 R各獨立地選自由以 C2-6烯基、c2_6炔基、 笨基¥基及5-10員雜環基，各視情況經丄至3個鹵素原 子取代。 7人驚奇地，本發明化合物已被發現是雌激素受體之 配體。因此該等化合物可用於治療或預防與雌激素受體活 性相關之病狀。 【實施方式】 本發明化合物可气有手性（不對稱）中心或分子總體 上可為手！ 生# jg] μ立體異構體（對映異構體及非對映異 構體）及此等立體異構體之混合物屬於本發明之範疇内。 本發明之某些化合物含有月亏基團，其可呈⑻肪異構體 或（Ζ)月亏異構體形式。個兄丨丨广口、p ^ 飞個別（E)肟異構體及（z)肟異構體以及此 專異構體之混合物屬於太恭a # & 蜀於本I明之範疇内。貫穿本說明書， 在以波狀線型鍵_ +日* & # Drfc 规硕不肟結構時’此指示存在單一異構體， 但立體化學未知’或存在兩種異構體之混合物。 本發明提供作為雌.激素受體配體之吼。坐化合物。如本 文所用之術s吾「雖g f @ _ 礙京又體配體」意欲涵蓋可結合至雌激 素受體之任何部分。& π遍π ^ 該配體可充當促效劑、部分促效劑、 201124406 P刀私抗劑。該配體可具er沒選擇性或展現混合 ERa 及 /9 α & „ 召活性。舉例而言’該配體可充當Er泠之促效 劑或P刀促效劑且充當ER α之拮抗劑或部分拮抗劑。本發 明化合物較佳為展現ER/5選擇性促效作用之雌激素受體配 體。 G較佳為選自以下者之吡唑基：
當R1表示雜環基時，此基團可為飽和或不飽和的，且 可3有或多個Ο、N及/或S原子。在一個較佳具體實例 中’其為6員的’或尤其為5員的，且較佳為不飽和的， 尤其為芳族的。適合雜環基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基' 吡咯啉基、吡咯啶基、聘唑基、異聘唑基、噻唑基、異噻 坐基、咪唾基、咪吐淋基、咪吐咬、。比β坐基、。比。坐琳基、 。比》坐啶基、吡啶基、嗎啉基及哌啶基，其中呋喃基、吡咯 基、異聘唑基 '咪唑基及吡唑基為較佳雜環基，且異聘唑 基為尤其較佳之雜環基。雜環基之較佳取代基包括1至3 個（例如1或2個）取代基，各取代基係選自由以下者所 組成之群組：〇RA、鹵素、氰基、_C(0)Cl.4烷基、Ci 4烷基、 C2·4烯基、C：2·4炔基、鹵Cl.4烷基、二鹵Cl_4烷基及三鹵 c 1 ·4烷基。特別較佳之取代基係選自齒素、氰基、c i _4烷基 (尤其甲基或乙基）、烷基及ORA，其中ra較佳 10 201124406 表不SL原子或C!·4烷基。特別更佳 .^ H ^ 旯佳之取代基係選自鹵素、 亂基及C^4烷基（尤其曱基或乙基）。 苯基以較佳取代基包括以上關於雜環基^提及之 彼等取代基。 除非另外說明，否則RA較佳 住馬各獨立地選自由以下者 所組成之群組：氫、cw烷其、Γ ^ ^ ro 虱Ll-4烷基C2-4烯基、C2-4炔基、C3_6 ί哀烧基、苯基及苄基。rA較佳. 平父住馮各獨立地表示氫或6 *烷 基’尤其曱基。 除非另外說明’否則Rb較佳為各獨立地選自由以下者 所組成之群組：氫及c]-4烷基，尤其甲基。 R1較佳為選自由以下者所組成之群組：Ci6烷基、C“ 婦基、C2_6块基、n(rB)2、苯基、f基或51G員雜環基， 其中該f基或雜環基未經取代，或該苯基、$基或雜環基 如上經取代。R1更佳為表示N(RB)2、苯基或51G員雜環基， 其中該雜環基未經取代，或該苯基或雜環基經i至3個取 代基取代’各取代基獨立地選自纟齒素及C16烧基所組成 之群組；且RB表示Cl·6烷基。R1最佳為表示N(rB)2、苯基 或5-6員雜環基’其巾該雜環基未經取代，或該苯基或雜環 基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自由鹵素及 C!-6烷基所組成之群組；且RB表示C〗6烷基。在另一較佳 具體實例中，R丨表示N(RB)2、苯基或5員雜環基，其中該 雜環基未經取代，或該苯基或雜環基經丨或2個取代基取 代，各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：_素及 Ci-3烷基；且RB表示Cu3烷基。 201124406 當R1表示n(rb)2基團時，rb較佳為各獨立地選自由以 下者所組成之群組：Cw烷基、C2·6烯基、c2_6炔基、c3_8 環烧基、Cw環烷基Cl·6烷基、苯基:、苄基及5_1〇員雜環 基，各視情況經1至3個鹵素原子取代，其中較佳rB取代 基為烷基，尤其是Cl_3烷基。 在—個較佳具體實例中，R1係選自C2-6烯基、n(rb)2、 本基及5-10員雜環基’其中該苯基或雜環基未經取代，或 該苯基或雜環基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地 選自由以下者所組成之群組：函素、氰基、硝基' Ci6烷基 (尤其是Cw烷基）及三函Cl_6烷基（尤其是三函c丨·3烷 基）’ iRB各表示Cl_6烷基’尤其是Ci3烷基； R2 較佳表示-CH=N-OH、-C(NH2)=N-〇H 或-C(O)丽2， 尤其-CH=N-〇H 或-C(NH2)=N-OH。 在一個具體實例中，R3表示氫、滷素、Ci6烷基、〇26 烯，、苯基或5-10員雜環基’其中該雜環基未經取代，或 该本基或雜環基如上經取代。較佳雜環如上文所提及。r3 更佳表不氫、鹵素、C|6烷基、&烯基、苯基或5，員 雜環基，纟中該雜環基未經取代，或該苯基或雜環基經i 至3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下者所址成 之群組：函素 '氰基、Cl.6烷基及三函Ci6烷基。在另一較 佳具體實例中，R3係選自由以下者所組成之群組：氫、函 素、k烧基、C2 6稀基及C2 6块基及c3 8環烷基。 R3最佳表示氫、齒素或Cl_3烷基，尤其氫、氟、甲基 12 201124406 R、R、R及R較佳為各獨立地選自由以下者所組成 之群組：氫、ORA、豳素、氰基、硝基、Ci *烷基（例如甲 基）、鹵CN4烷基（例如氯甲基或氟曱基）、二鹵q *烷基 (例如二氯甲基或二氟甲基）及三鹵C] *烷基（例如三氣 曱基或三氟甲基）。R4、R5、R6及R7更佳為各獨立地選自 由以下者所組成之群組：氫、〇H、鹵素、氰基、曱基或三 氟曱基，或R4、R5、R6及R7各獨立地表示氫、齒素、氰 基、硝基或CU6烷基’較佳為CN3烷基。R4、、r6及r7 最佳為各獨立地表示氫、甲基及/或鹵素，尤其氟。舉例而 。，R、R、R6及r7各可表示氫；或尺4可表示氫甲基 或il素，尤其氟，且R5、R6&R7各可表示氫。 在本發明之一個具體實例中，G表示 V2
Vvn、r3 . 9 R表不經兩個Cl 3烷基取代之5員雜環；R2表示 <(nH2)=n_oh ; r3表示Ci 3烷基；r4表示氟基；且r5、 R6及R7表示氫。 在個較佳具體實例中，R1係選自C2 — 6烯基、N(RB)2、 苯，及110員雜環基，其中該苯基或雜環基未經取代，或 °亥苯基或雜$衣基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地 選自由以下本Me 、 、 者所組成之群組：鹵素、氰基、硝基、Cw烷基 (尤其疋Cl-3烷基）及三鹵（3丨_6烷基（尤其是三鹵d-3烷 ；3 13 201124406 基）；且RB各表示C〗·6烷基（尤其是Cl.3烷基）；R3係選自 由以下者所組成之群組：氫、鹵素、Ci 6烷基、C2_6烯基、 C2-6烧基及C3·8環烷基；且R4、R5、R6及R7各獨立地表示 氫、IS素、氰基、硝基或烷基（尤其是Ci 3烷基）。 在此具體實例中，R4、R5、R6及R7較佳為各獨立地選 自由以下者所組成之群組：氫、鹵素及甲基，例如氫及齒 素’舉例而言’R4可表示氫、甲基或_素，尤其鹵素，且 R5' R6及R7可表示氫。R4較佳表示氯、甲基或氣基，且 R5、R6及R7各表示氫。 在以上具體實例中，G較佳表示. R2
，尤其是
--R3 且R2較佳為選自由以下去& 群組：-CH=N-OH、 其-CH=N-OH 及 尤其為甲基或乙基， 可所纽成之 -C(NH2)=N-〇H 及-C(〇)Nii C(NH2)=N-〇H;且 R3 較佳 A p 尤 為C丨烷基， 14 201124406 最尤其為甲基。 在此具體貫例中，ρ 基，其中該苯基或雜變/佳為選自苯基及5或6員雜環 基獨立地選自^下者至3個取代基取代，各取代
Ri . , . ^ 卜者所組成之群組：函素及Cw垸式 R最佳為表不5或6員雜基。 基較佳經兩個（：13^^基’尤其5貞雜縣，該雜環 表不„貝料基且該雜環基經兩個甲基取代之組分。 5貝雜環基較佳為菩故& 為方族的，且適當地選自異曙唑基、里 。塞。坐基、。比U各基、咭咕 其 土、吡唑基及噻吩基，尤其異聘唑 基，尤其二甲基異聘唑基。 眙1 因此在一個特定具體實例中，G表示
R係選自C2.6稀基、N(Rb)2、苯基及5_6員雜環基其中古亥 苯基或雜環基經丨纟3個取代基取代，各取代基獨立地選 自由以下者所組成之群組：函素、氰基及Ci3烷基；且rB 各表示C! ·3烷基，R係選自由以下者所組成之群組：氰基、 -cjh=n-OH、_c(NH2)=N-OH、_c(〇)NH2 及 Ci (，烷基_〇H ; R3係4獨立地選自由以下者所組成之群組：氫及Ci 6烷基； 且R、R5、R6及R7各獨立地表示氫或鹵素。 , 在另一特定具體實中，G表示 15 201124406
R1表示3,5-二甲基異聘嗤_4基、3,5_二 13 -二甲Am·!·々 T基異0塞哇-4 -基、 ， 土 η h 基或 _C(CH3) = CH.CH3; H2 矣-ΓΜ χ η
或-C(NH2)=N_0H. ρ3 生 R 表不-CH=N-OH 表示甲基或乙基；R4^ 基；且R5、R6及h表示氫。 表不風、氣或甲 尤其較佳為如下化合物，其中G表示：
.又 R表示5員雜環基，尤其謂唾基，該雜環基經兩個甲基 取代；R2係選自由以下者所組成之群組：-CH=N-cm、 c(nh2)=n-oh 及 _c⑼丽2，尤其 _ch=n 〇h 或 _C(NH2)=N_0H ; R3係獨立地選自由以下者所組成之群組： 氮及C!·3院基’尤其曱基；R4表示鹵素，尤其氟；且R5、 R6及R7各表示氫。 式（I)化合物包括（但不限於）本文實施例中特定提及 之化合物’及其醫藥學上可接受之g旨、醯胺、溶劑合物及 鹽’包括該等酯及醯胺之鹽，及該等酯、醢胺及鹽之溶劑 16 201124406 合物。 其他式（i)化合物包括（但不限於）以下化合物： 5-(2,4-二甲基呋喃-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N'-羥基-3-曱 基-lH-α比唑-4-曱脒； 5-(2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基-3-甲基-1Η - °比。坐-4 -曱脉； 4-(2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-1-曱基-1Η -D比〇坐-5 -甲脉； 4-(2,4-二甲基呋喃-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基-1-甲 基-1Η-吡唑-5-曱脒； 4-(5 -氣-2,4-二曱基α夫喃-3 -基）-3-(2 -氣-4-經苯基）-Ν'-輕基 -1-甲基-1Η-。比唑-5-曱脒； 4- (5-氯-2,4-二甲基呋喃-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基 -1-曱基-1Η-吡唑-5 -甲脒； 5- (2,4-二曱基呋喃-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-：ΝΓ-羥基-3-曱 基-1Η-。比唑-4-曱脒； 4- (1,4-二甲基-111-咪唑-5-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-：^’-羥基-1-甲基-1Η-。比唑-5 -曱肺； .V·
V 4 - (1，3 -二甲基-1Η -0比 Β各-2 -基）-3-(2 -氣-4-經苯基）-Ν’-經基-1 _ 曱基-1Η-吡唑-5-甲脒； 5- (5 -氣-2,4-二曱基α夫喃-3 -基）-1-(2 -氣-4-經苯基基 -3 -曱基-1Η-«比唑-4-曱脒； 5-(5-氯-2,4-二甲基呋喃-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基 -3 -曱基-1Η-。比唑-4-曱脒； 17 201124406 5-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N’-羥基-3-曱基-1H-。比唑-4-曱脒； 5-(3,5-二曱基異噻唑-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N'-羥基-3-曱基-1H-吡唑-4-甲脒； 4-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基-1H-吡 唑-5 -曱醛肟； 4-(5-氟-2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基 -1H-吡唑-5 -甲醛肟； 4- (5-氣-2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基 -1H-吡唑-5 -曱醛肟； 5- (2,4-二甲基呋喃-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3-曱基-1H-吡 唑-4-曱醛肟； 4-(1,4-二曱基-1H-咪唑-5-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-甲基 -111-。比°坐-5-甲越|月亏； 4- (2,5-二曱基-1H-咪唑-1-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基 -111-。比°坐-5-曱酿月亏； 5- (5-氟-2,4-二曱基呋喃-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3-甲基 -1H-。比唑-4-曱醛肟； 5-(5 -氣-2,4-二曱基B夫喃-3 -基）-1-(2-^-4 -經苯基）-3 -甲基 -1H-吡唑-4-曱醛肟； 4- (1，3-二曱基-1H-吡咯-2-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基 -1H-吡唑-5 -曱醛肟； 5- (3,5-二甲基異噻唑-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3 -曱基-1H-吡唑-4-曱醛肟； 18 201124406 5-(1，4-二曱基-1 Η-咪唑-5 -基）-1-(2-氟-4-羥苯基）_3 -甲基 -1H-0比嗤-4-甲越月亏； 5-(2,5-—曱基-1H -111 米。坐-1-基）-1-(2-1-4-經苯基）_3_ 甲美 -1Η-°比《坐-4 -曱路肟； 或其醫藥學上可接受之.S旨、酿胺、溶劑合物或鹽，包括兮_ 酯或醯胺之鹽、及該酯、醯胺或鹽之溶劑合物。 在上文及實施例中列舉之化合物中，化合物名稱係根 據IUPAC藉由ACD Labs 8.0/命名程式8.05版及/或藉由 ISIS DRAW Autonom 2000 及/或 ChemBioDraw Ultra 11.0 版 產生。 視式I化合物中存在之取代基而定，該等化合物可形# 酯、醯胺、胺基曱酸酯及/或鹽。適用於醫學中之式⑴化名 物之鹽及溶劑合物為相對離子或相關溶劑在醫藥學上可名 受之彼等鹽及溶劑合物。然而，具有非醫藥學上可接受々 相對離子或相關溶劑之鹽及溶劑合物仍屬於本發明之範^ 内’例如作$中間物用#製備式（I)化合物及其醫藥學上^ 接受之鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。術語「生理功敍 性衍生物」意謂例如藉由可在體内轉換而與自由式⑴化告 物具有相同生理功能的4 ° 力此的式（I)化合物之化學衍生物。酯、酿 胺及胺基f酸酯為生理功能性衍生物之實例。 適合之本發B月> ^ ,, 越β I匕括由有機或無機酸形成之彼等 成之鹽：無機酸；強有機二:成：適合鹽包括由以下者形 素取代之具有…=二Γ未經取代或經例如鹵 A原子之烷羧酸，諸如飽和或不飽 19 201124406 和二羧酸’諸如羥基羧酸，諸如胺基酸；或有機磺酸，諸 如未經取代或經例如鹵素取代之（C,-C4)烷基磺酸或芳基磺 酸。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括由以下酸形成之酸加 成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、乙 酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、過 氣酸、反丁稀二酸、順丁浠二酸、i醇酸、乳酸、柳酸、 草酿乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對曱苯磺酸、曱酸、苯 甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、抗壞血 酸、蘋果酸、鄰笨二曱酸、天冬胺酸及麩胺酸、離胺酸及 精胺酸。諸如草酸之其他酸儘管其自身並非為醫藥學上可 接受的，但可在獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之 酸加成鹽的過程中用作中間物。 式⑴化合物可具有轉化為酯、蟬胺或胺基甲酸酯之適 當基團。由式I化合物中之_0H或_NHRb基團形成的典型酯 基及酿胺基及胺基甲酸酯基包括_0C(0)rb、_nrbc(〇)rB、 -NRBC02RB、-〇S〇2Rb 及 _nrbs〇2Rb，其中 rB 具有上述含 義之一。 熟習有機化學技術者將瞭解，許:多有機化合物可與溶 劑形成複合物，在該等溶劑中該等有機化合物發生反應或 沈澱析出或結晶析出。此等複合物被稱為「溶劑合物」。舉 例而言，與水形成之複合物被稱為「‘水合物」。 一旦投予接受者後即能夠轉化為如上所述之式（j)化合 物或其活性代謝物或殘餘物之化合物被稱為「前藥」。舉例 而言，前藥可例如藉由在血液中水解而在體内轉化為其具 20 201124406 有醫學效果之活性形式。醫樂學上可接受之前藥描述於以 下文獻中.T. Higuchi 及 V. Stella, Prodrugs as Novel
Delivery Systems，A. C. S. Symposium Series 之第 14 卷 (1 97ό)，「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard 編，Elsevier, 1985，及 Edward B. Roche 編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，該等文獻以引用的方式併入本文中。 除非在特定情況下另外施加限制，否則以下定義適用 於貫穿本說明書使用之術語。 如本文所用之術s吾’「烧基」意謂直鍵與分支鍵飽和煙 基。烧基之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、異丁基、第二丁基、戊基及己基。在未分 支烧基中’較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基。 在分支鏈烷基中，可提及第三丁基、異丁基、卜乙基丙基及 1-乙基丁基。 如本文所用之術語「烷氧基」意謂基團〇_烷基，其中 「烷基」係如上所述來使用。烷氧基之實例包括甲氧基及 乙氡基。其他實例包括丙氧基及丁氧基。 如本文所用之術語「烯基」意謂具有至少一個碳碳雙 鍵之直鏈與分支鏈不飽和烴基。稀基之實例包括乙稀基、 丙烯基、丁稀基、戊稀基及己烯基。較佳稀基包括乙稀基、 1-丙烯基、2-丙烯基及丁 _2-烯基。 如本文所用之術語「炔基」意謂具有至少一個碳碳來 鍵之直鏈與分支鍵不飽和煙基。块基之實例包括乙块基、 21 201124406 丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。較佳炔基包括乙炔基、 1-丙炔基及2-丙炔基。 如本文所用之術語「環烷基」意謂呈環系統之飽和基 團。環烷基可為單環或雙環的。雙環基可例如為稠合或橋 接的。單環環烷基之實例包括環丙棊、環丁基及環戊基。 單環環烷基之其他實例為環己基、環庚基及環辛基。雙環 環烧基之實例包括雙環[2.2·^_2ϋ烧基較佳為單環 的0 囫京」思3月氟 如本文所用之術語 澇玖碘。尤 其較佳為氟、氣及漠。 如本文所用之術語「函烷基」意謂具有函素取代基之 烷基，應瞭解術語「烷基」及「函素」之含義如上所述。 類似地，術語「二齒烧基」意謂具有.兩個齒素取代基之貌 基’且術語「三函烷基」意謂具有三個齒素取代基之烷基: 鹵烷基，實例包括氟f基' a甲基' 漠甲基、氟甲基广氟 丙基及齓丁基；二鹵烷基之實例包括二氟甲基及二氟乙 基；三齒烷基之實例包括三氟甲基及三氟乙基。 如本文所用之術語「雜環基」意謂芳族或非芳族環 碳原子基團中之i至3個碳原子經一或多個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子置換。雜環基可例如為單環或雙。 在雙環雜環基中，可能在各環或僅一個環中存在一或多個
雜原子。雜原子較佳為〇或N。含有適合氮原子 包括相應N-氧化物。 I 單衣非芳族雜壤基（亦稱為單環雜環烧基環）之實例 22 201124406 包括氮丙啶基、 雊環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑 啶基、哌啶基、哌 斤基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉 基、硫嗎啉基及氮雜 〜.庚烷基。 有一個環非关灶 方族之雙環雜環基之實例包括二氫苯并呋 〇南基、 氣節基、Dg丨/1 3 D木啉基、異吲哚啉基、四氫異喹啉基、 四氫喹啉基及苯并氮雜環庚烷基。 ""S芳族雜環基（亦稱為單環雜芳基）之實例包括呋 喃土塞A基、°比咯基、聘唑基、噻唑基、咪唑基、聘二 〇坐基、噻二唑基、 丞 比啶基、三唑基、三卩井基、嗒畊基、異 〇塞0坐基、里階4 | 土、^比0井基、°比^坐基及^ °定基，其中較佳 單衣芳族雜％基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、聘唑基 '咪 唾基、聘二嗤基、$二。坐基…比》定基、三。坐基、三口井基、 二井基異噻唑基、異聘唑基' 吡畊基、吡唑基及嘧啶基。 雙環芳族雜環基（亦稱為雙環雜芳基）之實例包括喹 右啉基、喹唑啉基、吡啶并吡口井基、苯并腭唑基、苯并噻 吩基二苯并咪唑基、卩奈啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚 基笨并噻唑基、聘唑基[4,5 -b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、異 啥啉基及苯并二聘唑基:。 較佳雜環基之實例包括哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌 喃基、吼啶基、嘧啶基及吲哚基。較佳雜環基亦包括噻吩 基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、異腭唑基及咪唑 基。 如本文所用之術語「環烷基烷基」意謂經由烷基連接 之基團環烧基-烧基應瞭解「環烧基」及「烧基」之含義 23 201124406 如上所述。 、- 如上文所提及，本發明化 體之活性。太狢0日几入仏 物八有作為雖激素受體配 體之沽f生本發明化合物具有作Α祕咏土 < Μ: Β 0Γ或為准’敫素觉體調節劑之活 性，且了為雌激素受體之促效士 邱八妯尸态丨丨〇. ^ 〇Ρ刀促效劑 '拮抗劑或 刀枯抗劑。尤其較佳之本發 效劑或部分促效劑之活性。較佳之之促 體-…)之選擇性促效:广此類化合物為雖激素受 因此，本發明化合物可用“ ^ , 用於>α療與雌激素受體活性相 關之疾病或疾患。詳言之，作 八 作為雌激素文體之促效劑或部 刀促ίά*劑之本發明化m 用於沼療雌激素受體之選擇性 促效劑或部分促效劑所谪用 m ^ 則所通用之疾病或疾患。作為雌激素受， =之心抗劑或部分拮抗劑之本發明化合物可用於治療雕激 :受體之選擇性拮抗劑或部分拮抗劑所適用之疾病或疾 患0 促效劑或部分促效劑所適用之臨床病狀包括（但不限 於）骨質流失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子宮内 膜異位、子宮類纖維瘤疾病、熱潮紅（hot flash)、ldl膽 醇χ平升円、心血管疾病、認知功能損傷、大腦退化疾 ^再狹乍、男性女乳症、血管平滑肌細胞增生、肥胖症、 ^焦慮、抑鬱症、自體免疫疾病、炎症' IBD、IBS、 性功能障礙、高血壓、視網膜變性及肺癌、結腸癌、乳癌、 子呂癌及前列腺癌、淋巴瘤及/或與雌激素功能相關之疾患。 本發明化合物可特別用於以下者之治療或預防：骨質 机失 '骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子宮内膜異位、 24 201124406 子呂類纖維瘤疾病、熱潮紅（hot f〗ush)、ldl膽固醇水平 升高、心血管疾病 '認知功能損傷、與年齡相關之輕度認 知損傷、大腦退化疾患、再狹窄、男性女乳症、血管平滑 肌細胞增生、肥胖症'失禁、焦慮、抑鬱症、圍絕經期抑 鬱症、分娩後抑鬱症、經前症候群'躁鬱症、癡呆症、強 迫行為、注意力不足疾患、注意力不足過動疾患、、睡眠疾 患、應激性（irritabiUty)、衝動性（impulsivity)、憤怒 管理（anger management)、聽覺障礙、多發性硬化症、帕 金森氏病（Parkinson，s disease)、阿茲海默氏病、亨廷頓 氏病（Huntington’s disease )、肌萎縮性側索硬化症、脊髓 傷害、中風、自體免疫疾病、炎症、IBD、⑽、性功能障 礙、高血壓、視網膜變性、肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、 前列腺癌及命名為膽管癌（ehQlangl⑽cin_)之膽管癌 症形式。本發明化合物亦可特別用於以下者之治療或預 防：良性前列腺增生、下泌尿道症候群、膀胱過動症、間 質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、陰道萎縮、創傷癒合、慢 性疼痛、敗血症、發炎性及神經性疼痛、卵巢癌、黑素： 及淋巴瘤（B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤）。 與已知會引起血管梦縮症狀之藥物組合，本 物具有如下效用：與諸如他莫昔芬（Um〇xifen)
明化合 SERM 組合’可用以治療乳癌’及與諸如雷諾昔盼㈤⑽沿… 之SERM組合，可用以治療及/或預防骨質疏鬆症，緩解 SERM誘發之血管舒縮症狀 治療乳癌或子宮内膜異位， ’與芳香酶抑制劑組合，可用以 緩解芳香酶抑制劑誘發之血管 25 201124406 舒縮症狀；及可用於治療已接受雄激素去除療法之男性前 列腺癌患者》 在本發明之一個具體實例中，未發明化合物可特別用 於治療或預防抑鬱症、圍絕經期抑鬱症、分娩後抑鬱症、 經前症候群及躁鬱症。 對男性熱潮紅（hot flash或hot flush )之治療或預防較 佳用於已為了治療前列腺癌而去除雄激素之患者。 短語「抑鬱症」包括（但不限於）嚴重抑營症、低落 性情感疾患（dysthymic disorder )、躁鬱症、循環性情感疾 患（cyclothymic disorder)、歸因於了般醫學病狀之情感障 礙、物質誘發之情感障礙、季節性情緒異常症（saD )、產 後抑鬱症及經前不悅症。 本發明亦提供一種治療或預防哺乳動物之受雌激素受 體介導之病狀的方法’其包含向該哺乳動物投予治療有效 量之本發明化合物。可用本發明方法治療之受雌激素受體 介導之臨床病狀較佳為如上所述之彼等病狀。 本發明亦提供本發明化合物之用途’其用於製造用以 治療或預防受雌激素受體介導之病狀的醫藥品。可用本發 明方法治療之受雌激素受體介導之臨床病狀較佳為如上所 述之彼等病狀。 當然’為實現治療效果所需之活性成分之量將隨特定 化合物、投藥途徑、所治療之個體（包括個體之類型、物 種、年齡、重量、性別及醫學狀況以及個體之腎臟及肝臟 功能）及所治療之特定疾患或疾病以及其嚴重程度而變。 26 201124406 般熟練醫師、獸醫或臨 防、對抗或阻止病狀μ μ 易地確定及開立預 扃狀進展所需之藥物的有效量。 對於成年人，當為了達到指定效果而使 之口服劑量可介於每天每公斤體重約 ’明 重= 約_毫克/公斤/天之範圍内，較佳^ =毫克(毫克/公斤/天)至約!。毫克/公斤/天斤： : 毫克/公斤/天至5·。毫克/公斤/天。在口服投举 他=供之組成物較佳呈錠劑形式或以個別單之 其他呈現形式，其含有0.01、0.05、〇1、。51〇、：;之 5_:、1〇.〇、15·〇、25.°、5〇.〇、100*_ 毫克活性成分， 以便根據欲治療患者之症狀調整劑量。醫藥品典型地含有 :毫V克至約500毫克活性成分，較佳為約1毫克至約 毫克活性成分。妹速輪注期間，最佳靜脈内劑量可在 約〇_1毫克/公斤/分鐘至約10毫克/公斤/分鐘之範圍内。有 利的是，本發明化合物可以單個日劑量投予，或可以每天 兩次、三次或四次之分次劑量投予總日劑量。此外，本發 明之較佳化合物可以鼻内形式’經由局部使用適當鼻内媒 劑’或經由經皮途徑，使用一般熟習此項技術者孰知之彼 等經皮貼片之形式投予。為了以經皮傳遞系統之形式投 予’在整個給藥方案中劑量之投予當然將為連續的而非間 歇的。 儘管有可能單獨投予活性成分，但其較佳存在於醫藥 調配物或組成物中。因此，本發明提供一種醫藥調配物， 其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、赋形劑 27 201124406 或載劑（本文中統稱為「載劑」材料）^本發明之醫藥組成 物可呈如下所述之醫藥調配物形式 本發明之醫藥調配物包括適用於口服、非經腸（包括 皮下 '皮内、肌肉内、靜脈内[推注或輸注]及關節内）、吸 入（包括可藉助於各種類型之定劑量加壓氣霧劑產生的細 粒粉末或霧）、噴霧器或吹入器、直腸、腹膜内及局部（包 括皮膚、肖内、舌下及眼内）投予之彼等醫藥調配物，不 過最適合之途徑可視例如接受者之病狀及疾患而定。 調配物可適宜呈單位劑型且可藉由藥劑學技術中熟知 之任-種方法來製備。所有方法包括使活性成分與構成一 :咬多種附屬成分之載劑結合之步驟。一般而言，調配物係 藉由以下步驟來製備：纟活性成分與液體載劑或細微粉碎 之固體載劑或二者均勻且精細地結合，且接著在必要時使 產物成型為所需調配物。 適用於口服投予之本發明調配物可呈現以下形式：諸 如膠囊、扁囊劑、丸劑或錠劑之個別單元，其各含有預定 量之活性成分；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中 之溶液或懸浮液，例如酏劑、酊劑'懸浮液或糖漿；或水 包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈大丸 劑、舐劑或糊劑形式。 ，錠劑可藉由壓製或模製，視情況用一或多種附屬成分 來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓製視情況與黏合 月％】Μ性稀釋劑、滑潤劑、表面活性劑或分散劑 此σ的呈自由流動形式（諸如粉末或顆粒）之活性成分來 28 201124406 製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋 劑濕潤之粉末狀化合物:之混合物來製備。錠劑可視情況被 包覆包衣或刻痕，且可經調配以便緩慢或受控釋放其中之 活性成分。本發明化合物可例如以適於立即釋放或延長釋 放之形式投予。立即釋放或延長釋放可藉由使用包含本發 明化^物之適合醫藥組成物，或尤其在延長釋放之情況 下，藉由使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來實現❶本 發明化合物亦可以脂質體形式投予。 適於口服投予之例示性組成物包括懸浮液，其可含有 例如賦予鬆密度之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海 藻酸納、作為黏度增強劑之曱基纖維素、以及甜味劑或調 味劑，諸如此項技術中已知之彼等助劑；及立即釋放錠劑， 其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂、 二i鈣山柒糖醇、葡萄糖及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏 。劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑，諸如此項技術 已头之彼專助劑。適合黏合劑包括殿粉、明膠、天然糖 (諸如葡萄糖或召-乳搶）、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸 如阿拉伯膠、黃f膠或海?㈣鈉）、叛甲基纖維素、聚乙二 醇蠟及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、甲基 纖隹素瓊知、膨潤土、三仙膠及其類似物。式（I)化合物 亦可藉由舌下及/或頰内投予經由口腔傳遞。模製錠劑、壓 製錠劑或冷凍乾燥錠劑為可使用之例示性形式。例示性組 / i括將本發明化合物與速溶稀釋劑（諸如甘露糖醇、 Λ •‘蔗糖及/或環糊精）一起調配而成之彼等組成物。該
C 29 201124406 等調配物中亦可包括尚分子量賦形挪，諸如纖維素（晶性 纖維素（avicel ))或聚乙二醇（pEG )。該等調配物亦可包 括有助於黏膜黏者之賦形劑，諸如經丙基纖維素（Hpc )、 羥丙基曱基纖維素（HPMC )、羧甲基纖維素鈉（SCMC )、 順丁烯二酸酐共聚物（例如Gantrez );及用於控制釋放之 藥劑’諸如聚丙烯酸系共聚物（例如卡波普934 ( Carbopol 934 ))。亦可添加潤滑劑' 滑動劑、調味劑、著色劑及穩定 劑以易於製造及使用。此等劑型中所用之潤滑劑包括油酸 鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉及 其類似物。對於以液體形式口服投予而言，可使口服藥物 組分與任何口服、無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑（諸 如乙醇、甘油、水及其類似物）組备。 本發明化合物之投予亦可呈脂質體傳遞系統之形式， 諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體 可由夕種磷脂，即1，2·二軟脂醯基填脂醢膽驗、磷脂醯乙醇 胺（腦磷脂）或磷脂醯膽鹼（卵磷脂;）形成。 適於非經腸投予之調配物包括水性及非水性無菌注射 /谷液’其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與 預疋接受者血液等張之溶質；以及水性及非水性無菌懸浮 液’其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可呈現在單劑量或 夕劑1容器（例如密封安瓿及小瓶）中，且可儲存於冷凍 乾燥（康乾）條件下’在臨用前僅需添加無菌液體載劑（例 士生理食鹽水或注射用水）。臨用時方調配之注射溶液及懸 /于液可由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。 30 201124406 適於非經腸投予之例
泡取初包括可注射溶液或懸浮 液’其可含有例如適合的無毒、 U F腸可接受之藉^媒 溶劑，諸如甘露糖醇、丨^丁二醇、 埘或
S ,^ 尺、林格氏溶液（Ringer's solution )、等張氯化鈉溶液或其他八 ,、·心亦I 4紅人 α刀政劑或濕潤劑及懸 汙劑，匕括δ成單酸甘油酯或二酸 文甘油酯’及脂肪酸，句 括油酸’或Cremaphor。 適於經鼻、氣霧劑或吸入投 ^ ?又于之例不性組成物包括於 生理食鹽水中之溶液，盆可合古 命如 、τ 3有例如苯甲醇或其他適合防 腐劑、增強生體可用性之吸收促 ^ ^ 及/或其他溶解劑或 女政劑，諸如此項技術中已知之彼等助劑。 適於直腸投予之調配物可呈具有諸如可可脂、合成甘 2或聚乙二醇之常見載劑之栓劑形式。料載劑典型地 在中溫下為固體’但於直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。 適於口中局部（例如頰内或舌下）投予之調配物包括 包含活性成分於諸如隸及阿拉伯膠或黃f膠之調味基質 中的口含錠、Λ包含活性成分於諸如明膠及甘油或嚴糖及 阿拉伯膠之基質中的片齊卜適於局部投予之例示性組成物 括局部載d，諸如普拉班色（Plastibase)(用聚乙稀膠化 而成之礦物油）。 各較佳單位劑s調配物為含有如上所述之有效量或其適 Μ刀里之/舌性成分的單位劑量調配物。 0應瞭解’除以上特定提及之成分外，本發明調配物還 可包括慮及所討論之調配物類型之技術中習知之其他藥 劑，例如適用於口服投予之彼等調配物可包括調味劑。 31 201124406 雖然本發明化合物可用作醫藥品中之唯 但該化合物亦有可能與-或多種其他活性劑組合使：分 等其他活性劑可為本發明之其他化合物，或 療劑，例如抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病寧、適 或治療骨質疏鬆症於之藥劑、適用於預防或治療== 劑或其他醫藥學活性物質。舉例而言，本發明化合物可: 效地與有效量之其他藥劑’諸如抗抑鬱劑、抗焦岸劑、抗 精神病藥、有機雙膦酸鹽或組織蛋白Μ抑制劑組合投予。 在-個較佳具體實例中，本發明化合物可有效地與有效量 之抗抑蠻劑組合投予。抗抑#劑之非限制性實例包括去甲 腎上，素再吸收抑制劑（NRI)、選擇性血清素再吸收抑制 劑、单胺氧化酶抑制劑、三環抗抑#劑（tca)、多巴胺再 吸收抑制劑（DRI)、類鴆片、選擇性企清素再吸收增強劑、 四環抗抑鬱劑、可逆性單胺氧化酶抑制劑、抑黑素促效劑、 血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑’（snri )、促皮質素 釋放因子L几劑、α _腎上腺素受體拮抗劑、^ α受體促 效劑及拮抗劑、鐘及非典型抗精神病藥。SSRI類抗抑替劑 之實例包括氟西:；丁（ FlU0xetine )及舍曲林（Sertraline ); SNRI類抗抑鬱劑之實例包括文拉法辛（Veniafaxine)、西 匕普蘭（Citalopram)、帕羅西汀（Par〇xetine )、依地普 蘭（Escitalopram)、氟伏沙明（Fluv〇xamine) ; SNRI 類
抗抑營劑之實例包括度洛西汀（Dul〇xetine ) ; dri及NRI 類抗抑鬱劑之實例包括安非他酮（Bupr〇pi〇n ) ; TCA類抗 抑鬱劑之實例包括阿米曲替林（Amitriptyline )及度琉平 32 201124406 (D〇thiepin/D〇sulepin)。非典型抗精神病藥之實例包括： 氯氮平（)、奥氮平（QlanZapine )、利㈣ (R1Sperid_ )、喧硫平（Quetiapine )、齊拉西酮 (Ziprasidone )及多巴胺（D〇pamine )部分促效劑。抗焦 慮劑之非限制性實例包括笨并三氮π乎類及非苯并二氣呼 類。苯并二氮呼類之實例包括勞拉西泮〇〇razepam)、阿 普唑他（alprazo丨am)及安定（diazepam)。非苯并二氮呼 類之實例包括丁螺環酮丁螺環酮（Buspir〇ne，Buspar@ )、 巴比妥酸鹽及甲丙胺醋。可組合使用一或多種彼等其他抗 抑鬱劑。 抗癌劑之貫例包括用於治療乳癌之他莫昔芬或芳香酶 抑制劑。 若因特定治療誘發熱潮紅，則本發明化合物可與該治 療之藥劑一起以組合療法來使用。該等組合治療療法之非 限制性貫例包括：本發明化合物與他莫昔芬組合治療乳 癌、本發明化合物與芳香酶抑制劑組合治療乳癌、或本發 明化合物與雷諾昔酚組合治療骨質疏鬆症。 上述有機雙膦酸鹽之非限制性實例包括阿侖膦酸鹽 (alendronate )、氣屈膦酸鹽（ci〇dronate )、依替膦酸鹽 (etidronate)、伊班膦酸鹽（ibandr〇nate)、因卡膦酸鹽 (incadronate)、米諾膦酸鹽（min〇dronate)、奈立膦酸 鹽（neridronate )、利塞膦酸鹽（risedronate )、祉利膦酸 鹽（piridronate )、帕米膦酸鹽（pamidronate )、替魯膦酸 鹽（tiludronate)、唑來膦酸鹽（z〇iedronate)、其醫藥學 33 ^1124406 上可接文之鹽或酯，以及其混人 括阿侖膦酸鹽及其醫藥學上^ σ物。較佳有機雙膦酸鹽包 三水合阿侖膦酸單鈉。予了接受之鹽及混合物。最佳為 雙膦酸鹽之精確劑量將隨給藥 心鹽之口服效能、哺乳動物或人類之：：斤選之特定雙膦 病狀 '所治療之疾患之性質及 二大小、性別及 物理因素而變H精確的醫藥^及其他相關醫學及 且可容易地由；樂干有效量不可預先指定 物模型及人類臨庆確疋。適當之量可藉由動 選擇適备晋夕錐* 貫驗來測定。一般而言， 进擇週田里之雙膦酸鹽來獲 予骨再级此如μ曰 冉及收抑制效果，亦即投 τ月再及收抑制量之雙膦 之有效口 ΗΒ添丨日 野於人類而言’雙膦酸鹽 之有效口服劑量典型地為 m m本 汴體重！·5微克至約0000 被克，且較佳為每公斤體重 f+ 政克至約2000微克。 對於包含阿侖膦酸鹽、豆 藥學上可接受之子上可接受之鹽或其醫 酸有效重量外ϋ成物而言，以阿命鱗 里里〇t (亦即以相應酿古+、，s ο 7ς r 應馱汁）早位劑量典型地包含約 .mg至約140 mg阿侖膦酸鹽化合物。 =明化合物可與適用於治療受雖激素介導之病狀的 二=組合使用。可在治療過程中在不同時間分別或以 卜組合形式同時投予該等组合之個別組分。因 此’本發明應理解為包含所有該等同步或交替治療方案， 且術語、「投予」應作相應理解。應瞭解，本發明化合物與 、；/〇療又雌激素介導之病狀的其他藥劑之組合的範疇 原則上包括與適用於治療與雌激素功能相關之疾患之任何 34 201124406 醫藥組成物的任何組合。 當與本發明化合物.組合使用時，以上其他治療劑可例 如以 Physiclans’ Desk Reference ( pDR)中所示或由一般熟 習此項技術者另外確定之彼等量使用。 在將本發明化合物與-或多種其他治療劑同時或依序 組合使用時，以下組合比率及劑量範圍較佳： 田與抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥、有機雙膦酸 鹽或組織蛋白SI K抑制劑組合時，所用之式⑴化合物與其 他藥劑之重量比可在約10:1至約1:10之範圍内。 如上所述之本發明化合物視情況呈經標記形式，其亦 可用作診斷劑用於診斷與雌激素受體功能障礙相關之病 狀。舉例而言，該化合物可被放射性標記口 如上所述之本發明化合物視情況呈經標記形式，其亦 可用作發現雌激素受體之其他促效劑、部分促效劑、结抗 劑或部分拮抗劑之方法中的參考化合物。因此，本發明提 供-種發現雌激素受體之配體的方法，其包含將本發明化 合物或呈經標記形式之本發明化合物用作參考化合物。舉 例而言’該方法可包含競爭性結合實驗，纟中本發明化合 物與雌激素受體之結合因存在具有雌激素受體結合特徵 (例如與所討論之本發明化合 亿口物相比李父強之雌激素受體結 合特徵）的另一種化合物而減弱。 本發明化合物之許多合成诠仰π山 σ成途仅可由任何熟習此項技術
者來設計，且以下所述之可能的合W 刃σ攻途徑不限制本發明。 許多方法存在於關於吡唑合成之文獻中 又心乂耿Τ，例如： 35 201124406 ⑷％ J〇ule，j. Α·; MiUs，κ 2〇〇〇。下文示意性展示 多可能之合成途徑。適當時，可藉由已知方法將 “°
產生之本發明化合物轉化為本發明之另一化合物子任何最初 通用方法I 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物 ，其中G表示
且R2為氰基、-CH=N-OH 36 201124406
使用如以上反應流程中所示之通用方法J來合成以下 實施例.1-3、17-37、39、54及55。適用於合成彼等實施 例之最終化合物之通用方法的個別步驟之全部實驗細節描 述於實施例1、2 ' 3、4及5中。
通用方法II 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中G表示 37 2 2201124406
且 R2 為氰基、-CH=N-OH 或-C(NH2)=N-OH。
(a) R3C(0)CH2C02Et，AcOH，Et3N; (b) PBr3 (MeCN>;⑹ Pd(PPh3〉4, R1B(OH)2, K2C03, Nal (二聘烧/水 (c〇 POCI3, DMF (甲苯(e) NH2OH*HCI，咻啶（EtOH); (f) BBr3 (DCM); (g) A〇2〇; (h) NH2OH (DMSO/水） 使用如以上反應流程中所示之通用方法Π來合成實施 38 201124406 例4及5。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方法 的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例4及5中。
通用方法III 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中G表示
R1為經由氮連接之。比咯基，且R2為氰基或_c(NH2)=：n_〇h。
使用如以上反應流程中所示之通用方法III來A成以下 實施例：6、40、41、42、56及57。適用於合成彼等實施 例之最終化合物之通用方法的個別步驟之全部眘& 只赞細節描 39 201124406
述於實施例6中。 通用方法IV 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中G表示
R1 為 n(rb)2 基團，且 r2 為 _c(nh2)=n-oh。
=溫 水)
S0H
使用如以上反應流程中所示之通用方法IV來合成實施 例7 .適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方法的個 別步驟之全部實驗細節描述於實施例7中。 201124406 通用方法v 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中G表示
R為經由碳連接之。比咯基，且R2為氰基或_C(NH2)=N_0H。
R5 R5 R5 <，)2,2-二甲氧基乙搭，K2C〇3 (庚烧);(b) Pl〇2, H2 (EtOAc); (c)N -甲胺鹽酸越 氣化異丙棊鎂(丁啊响-已⑴间⑨⑦，,H2〇(CHCI3); (f) . (CH2CI2>;(h)命H20H (MeOH);⑴ RNH2,濃鹽酸(MeOH). ^ 2 3 使用如以上反應流程中所示之通用方法V來合成以下 實施例：8、9、10、43、44及45。適用於合成彼等實施例 41 201124406 之最終化合物之通用方法的個別步驟之全部實驗細節描述 於實施例8、9及10中。
通用方法VI 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中G表示 R1\ R2 vVN^3. 且 R2 為氰基、（：丨_6 烷基-OH、-CH=N-OH、-C(0)NH2 或 -C(NH2)=N-OH 〇 42 201124406
(a) 1)丙-2-块小醇,pdC|2(pph3)2, Cu丨,τΕΑ. 2) MeOH, AcOH R3NHNH2; (b) LiBH4(EtOAc); (c) 1) NBS yeCN) 2)戴斯-馬丁高碘烷;⑹ R1B(0H)2, Pd(PPh3)4. k2C〇3, (DME/H2〇); (e) η UBH4(Et20), 2) BF3*Me2S (DCM); (f) 1) NH2OH.HCI,吡啶(EtOH), 2) BF3*Me2S (DCM); (g) 1) NH2OH HCI,
吡啶(EtOH), 2) SOCI2, 3) BF3*Me2S (DCM); (h) NH2OH (DMSO/水V, (i) 1) α〇2〇. 2) NH2OH
使用如以上反應流程中所示之通用太、土 VT七A 用万法VI來合成以下 實施例：11、12、13、14、16、46、47、/1。 48 、 49 、 50 、 59 、 60、61、63、64及65。適用於合成彼坌 μ寺實施例之昜 人 物之通用方法的個別步驟之全部實驗 取、、；1匕σ 、、田節描述於實施例 43 201124406 11、 12、 13、 14 及 16 中。
通用方法VII 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物’其中G表示
且R2為C!_6烷基-OH。
OH OTBS
⑻ 1)丁-3-炔-1-醇，PdCI2(?Ph3)2,Cul，TEA,2)AcOH, R3NHNH2(MeOH〇; (b) 1)NBS (MeCN), 2} TBSOTf· TEA (DCM);⑹ R1B(OH)2, Pd(PPh3>4, K2C03 (DME/水);（d) BF3*Me2S (DCM) 使用如以上反應流程中所示之通用方法VII來合成實 施例1 5。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方法 的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例1 5中。
通用方法VIII 44 201124406
根據通用
!d! R?inf RlB(〇H)2' KzC〇3 {DME/H2〇)： 使用如以上反應流程中所示之通用方法vni來合成實 施例5 1、52及53。適用於合成抽处_ X谈專實施例之最終化合物之 通用方法的個別步驟之全部實驗毹> 員殮細節描述於實施例51及52 中。
通用方法IX 45 201124406
R5 R5 (a) NH2OH HCI,吡啶(EtOH): (b> Pd2(dba)3 R1SnBu3,三鄰甲苯基膦(DMF); (c) Pd(PPh3)4, R1B(OH)2, K2CO3 (DME/H2O); (d) BF3SMe2 (CH2CI2)； (e) NH20H (DMS0/H20) 使用如上所示之通用方法IX來合成實施例58、66、67 及68。適用於合成姑哲— ΛI專貫施例之最終化合物之通用方法的 個別步驟之全部實驗έ _ ^ -田郎描述於實施例58及66中。 -基）-Ν，-羥基-1·(4-羥苯基）-3-甲基 實施例1、2及3 5-(3,5-二甲基異聘唆 -1Η-11比吐-4-曱脉（赶1) 5-(3,5-二甲基異聘嗅 -4-甲醯胺（Ε2) 4-基）-1-(4-羥苯基）-3-甲基-1Η-"比唑 5_(3,5·二甲基異聘唑4 * 一基）-1-(4-羥苯基）-3-甲基-1Η-吡唑 -4-甲醛肟（Ε3) 46 201124406
(a) 1，1，1-三乙氧基乙烧,处2〇;(呔(4- y氧笨基)肼(EtOH);⑹亞硝酸異戊酯，二填曱烧 (MeCNMd) Ρ，(ΡΡΗ3)2.3,5-二曱基斗V三丁基土4¾基唑(f) NH20H (MeOH/水>;⑼ D旧AL-H (CH2CI2> ;(h> NH2〇H*HCI, py (EtOH) (i)氣化三丁ϋ n-BuLi (THF) 流程1 步驟（a):向經攪拌之丙二腈（2 64 g，4〇 o mmol )於 乙酸酐（9mL)中之溶液中添加u，卜三乙氧基乙烷（6 48 g，40.0 mmol)。在回流下攪拌溶液15小時，冷卻且傾入 水中。用乙醚萃取混合物，且用NaHC〇3水溶液、接著用鹽 水洗滌有機萃取物。使溶液脫水（MgS〇4)且減壓濃縮得到 確定為2-(1-乙氧基亞乙基）丙二腈之固體（4.35g，8〇%)。 該程序由·/· Λ/d· CAem. 2004, <7, 5894-591 1 修改而成。 步驟（b):向經搜拌之2-(1-乙氧基亞乙基）丙二腈（95δ mg，7.04 mmol )於Et〇H ( i 2 mL )中之溶液中添加（4甲氧 47 201124406 苯基）胁（1.12 g ’ 8·09 mmol )。（在使用肼之前用 NaHCOVCi^Cl2洗滌其鹽酸鹽。濃縮有機相且直接加以使 用。）在微波中加熱溶液至105°C維掩.20分鐘。添加CH2Cl2 且用1MHC1洗務有機相，且用NaHc〇3水溶液洗滌有機萃2 取物。使用相分離器使溶液脫水且減壓濃縮得到5_胺基 -1-(4-曱氧笨基）-3-曱基-1H-吡唑-4-甲腈（g，81%)， 其以原樣用於下一步驟。該程序由j. C/zei 200七 5894-591 1修改而成。 步称（c).向經搜摔之5 -胺基-1-(4-曱氧苯基）_3_甲基 -ΙΗ-η 比唑-4-曱腈（1.30 g，5.70 mmol)於 MeCN ( 8 mL) 中之〉谷液中添加·一織曱烧（1.93 mL ’ ’ 2 3 · 9 mmo 1 )，隨後添 加亞硝酸異戊酯（0.19 mL，1.42 mmol )。使用加熱搶加熱 反應容器以起始反應。在添加其餘亞硝酸異戊酯（1.72 mL， 12.8 mmol)之後，在50°C下攪拌反應物1小時。使反應物 聚集於二氧化矽中且使用矽膠（庚烷_CH2C12 1:0至0:1 )純 化’得到5-碘-1-(4-甲氧苯基）-3-曱基-1H-吡唑-4-曱腈（1.45 g，75%)。 步驟（d):在氮氣下在微波小瓶+使5-碘-1-(4-甲氧苯 基）-3-甲基-1Η-°比唾-4-甲腈（450 mg，1.33 mmol ) 5 3,5- 二曱基-4-(三丁基錫烷基）異腭唑（907 mg，2.35 mmol)及 PdC12(PPh3)2 ( 186 mg，0.27 mmol)與 1 mL 經除氣二聘烷 及1 mL經除氣DME混合。在微波中在145°C下進行反應 30分鐘。添加水，用CH2C12萃取，經由相分離器過濾。蒸 發有機相且使用二氧化矽純化殘餘物得到5-(3,5-二甲基異 48 201124406 _吐-4-基）-1-(4-甲氧苯基） 土 J ) T 泰-1J1-0比口圭-4 -曱腈（55 5 mg，M00%)，其以原樣用於下一步驟。 步称⑷：將5'(3,5-二曱基異聘唾-4-基）-1-(4-甲氧笨 基）小甲基專。比唾_4_甲腈（⑸mg，U33 mm〇1)溶解於 CH2C12 ( 50 mL)中且添加 BBr3 ( i M 溶液，7 mL， 7.〇mm〇1)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加水且用CH2Cl2 萃取產物。經由相分離器過渡，且使用二氧化石夕純化 知到5-(3,5-一曱基異聘唑_4基甲氧苯基）_3_曱基 -1H-0比嗤-4-甲腈（3〇3 mg，78% )。 步驟（f):製備羥胺溶液。攪拌溶解於水（〇.2mL)、 曱醇（0.4 mL)中之羥芦鹽酸鹽（26叫，〇37麵〇1)及
NaHCCh ( 32 mg ’ 0.37 mmol) 2分鐘直至氣體停止析出， 過滤混合物且除氣（N2 )。將此物質添加至5_(3,5_二甲基 異腭唾-4-基）-1-(4-曱氧苯基）_3_甲基_1H_吡唑_4曱腈（^ mg ’ 〇,〇3 7 mmol)中且卢微波中在i3〇°c下攪拌3〇分鐘。 添加EtOAc及鹽水且分離各相。使用製備型hplc純化得
到E1 5-(3,5·二曱基異腭唑羥基_ι_(4-羥苯基）-3-曱基-1H_口比。坐-4-曱脒（2.52 mg，7.71 μιηο卜 21%)，ES/MS m/z: 328.19 (Μ+Η)，326.22 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7·1〇 m 2H; 6.84 m 2H; 2.36 s 3H; 2.10 s 3H; 1.89 s 3H°回收起始物質5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯 基）-3 -曱基-1H-吡唑-4-曱腈（〇_99 mg，3.36 μηιοί )以及 E2 5 (3 ’5 甲基異聘σ坐-基）-1-(4 -經苯基）-3_曱基-1Η-α比。坐 -4-甲醢胺（3.22 mg，0.01 mmol) ES/MS m/z: 313.17 (Μ + Η)， 49 201124406 311·22 (M-H); 4 NMR (丙酮 _d6, 5〇〇MHz): 7 1〇 m 2H; 6.85 m 2H’ 2·47 s 3H; 2.12 s 3H; 1.95 s 3.H。藉由1H-NMR 鑑別 實施例6，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得 之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。 步驟（g).在-78 C下在N2下經約1〇 min，向經攪摔之 5-(3’5·二曱基異腭唑·4·基）1(4羥苹基）_3甲基_ih吡唑 -4-曱醛（69 mg ’ 0.23 mmol)於無水 CH2C12 ( 3 mL)中之 溶液中添加DIBAL-H( 1 Μ己烷溶液， 使反應物達到室溫隔夜。丨小時之後，再冷卻反應物至_78 °C且小心添加Et0H ( i mL )，隨後“加3 μ hci ( 6 mL )。 萃取混合物至Et0Ac中，並且在聚集於二氧化矽上且純化 (二氧化矽短栓塞）（EtOAc:庚烷1:1)之後得到定量產率 之5-(3,5-二曱基異聘唑_4·基羥苯基）_3甲基·iH吡 。坐-4-甲醛’將其直接用於下一步驟。:’： 步驟（h):使半粗產物5_(35_二甲基異腭唑_4-基）1(4_ 羥苯基）-3-曱基-1H-吡唑-4-曱醛與含羥胺鹽酸鹽（1〇() mg， 0.014 mmol))及吡啶（0.15 mL)之無水乙醇（1 5 mL) 混合且在微波中在15(rc下加熱1〇分鐘。添加1 m hc1及 CHei2且分離各相。經製備型HPLC純化肟得到5 (3,5_ 二曱基異聘唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3-曱基-1H-吡唑_4_甲醛 肟（37 mg，50%)。藉由1H-NMR鑑別標題化合物，其顯 示產物為約1:1之（E)肟異構體與（z)肟異構體之混合物。 ES/MS m/z: 313.17 (M + H)，311.19 (M-H); h NMR (丙酮 _d6, 500MHz): 7.83 s 1H;7.13 m 2H; 6.87 m 2H; 2.41 s 3H· 1.88 s 50 201124406 3H。 步驟⑴.在氮氣下將n-BuLi ( 1.6 Μ己炫溶液，6 mL， 9.6 mmol)添加至4_碘_3,5二曱基異聘唑（i 47 g，6 6〇 mmol)於THF ( 24 mL)中之經冷卻（78。(：）溶液中。15 分鐘之後，添加氯化三丁基錫（26 mL , 9.60 mmol)，且 攪拌反應物隔夜，同時升溫至室溫…MHC1中止反應， 添加CH2C12 ’分離各相且蒸發溶劑。藉由急驟層析用庚 貌：CH2C12 ( 75:25_0:100)來純化殘餘物得到3,5_二甲基 -4-(三丁基錫烷基）異聘唑（l_00g，39%)。 實施例4及5 5-(3,5-— 甲基異聘唾-4-基）-1-(4-1¾¾ ^ } 1理本基）-3-丙基_1H-吡唑 -4-甲醛肟(E4) 1(4-羥苯基）-3-丙基 5-(3,5-—曱基異聘味基）-Ν’ -經基 -1Η-1·比峻-4-甲脉（Ε5) 51 201124406
(a]己酸乙醋,Ac0H, Et3N; (b) PBr3 (MeCN); (c) Pd(PPh3U 3 5-二甲某慕臍咄 -4-套硼酸,K2C03 Nal (二腭烷/水);(d) POCI3, DMF (甲苯)丨⑹ NH2i6*HCI.T 共畴生 吡啶阳0咁扪68「3(00\/1);(9)八<:20;屮）86「3(00\/1);(丨）咖20|~|(01\/130冰） 流程2 步称（a):向3-側氧基己酸乙酯（0.58 mL，3.62 mmol) 及（4 -甲氧本基）肼（〇.5〇g，3.62 mmol )於 AcOH ( 3.5 mL ) 中之懸浮液中添加Et3N (0.58 mL，4.16 mmol)。在120 C下攪拌混合物3〇小時。藉由蒸發移除溶劑，且將殘餘物 溶解於DCM/EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液，隨後用水 洗滌，且使用相分離器脫水。真空濃縮且使用二氧化矽層 析（CH2Cl2:Et2〇 3:1)純化得到1-(4-甲氧苯基）-3-丙基-iH_ 52 201124406
Dit^-5(4H)-_( 495 mg，59%)。 步驟（b):將1-(4-甲氧苯基）-3-丙基-1H-吼唑-5(4H)-_ (495 mg ’ 2.13 mmol )置於微波管中且封閉，經由注射器 添加 MeCN ( 2.1 mL)及 PBr3 ( 6.4 mL，68.2 mmol )且在 微波中在1 50°C下攪拌反應物40分鐘。將產物傾入冰中且 用EtOAc萃取。使有機相與水相分離且蒸發。經二氧化石夕 管柱（CH2C12/Et20，1:1)純化粗產物得到5-溴-1-(4-甲氧 本基）-3 -丙基-1Η - °比。坐（287 mg，46%)。 步驟（c):在氮氣下在微波小瓶中使5-溴-1-(4-曱氧苯 基）-3-丙基-1H-0比。坐（ 287 mg，0.97 mmol ) 、3,5-二曱基異 聘。坐-4-基删酸（274 mg，1.94 mmol ) 、K2C〇3 ( 806 mg， 5.83 mmol)、碘化鈉（291 mg，1.94 mmol)及 Pd(PPh3)4 i (90 mg，0.08 mmol)與經除氣二_烧（1 mL)及經除氣 H20( 1 mL)混合。在150°C下加熱反應物20分鐘。用CH2C12 稀釋粗混合物且用水洗滌。使有機相與水相分離，使用相 分離器脫水且蒸發。經二氧化矽管柱（CH2Cl2:Et20，90:10 ) 純化粗產物得到 4-(1-(4-甲氧苯基）-3 -丙基-1H-吡唑-5-基）-3,5-二曱基異聘唑（178 mg，59%)。 步驟（d):在0°C下將氧氯化磷（599 β L ’ 6.42 mmol) 逐滴添加至含無水N，N-二甲基甲醯胺（497 " L，6.42 mmol)之曱苯（0.6 mL)中。攪拌混合物5分鐘。接著添 加4-(1-(4-曱氧苯基）-3-丙基-1H-吡唑-5-基）-3,5-二甲基異 聘唑（160 mg，〇_51 mmol)，溶解於甲苯（0.5 mL )中且 在微波中在15〇°C下加熱反應混合物20分鐘。添加CHA12 t 53 201124406 及水’使用相分離器進行分離且使有機相脫水。經由短二 氧化矽栓塞過濾得到半粗產物5_(3,5_二曱基異聘唑_4_ 基）-1-(4-甲氧苯基）-3-丙基_1Η-吡唑_4_甲醛，其未經進一步 純化而以原樣用於下一步驟。 步驟（e):使來自步驟（d)之半粗產物5_(3,5_二甲基異聘 °坐-4-基）-1 -(4-曱氧苯基）_3_丙基_ih-°比〇坐-4-甲盤與含經胺 鹽酸鹽（200 mg , 2.89 mmol )及吡啶（〇·3 mL，3.71 mmol) 之無水乙醇（3 mL )混合且在微波中在15 〇下加熱1 〇分 鐘。添加1 M HC1及CHKl2且分離各相。經製備型HPLC 純化肟，得到5-(3,5-二曱基異聘唑_4_基）_卜（4-曱氧苯基）_3_ 丙基-lH-η比嗤-4-曱醛肟（13 mg，〇 〇37 mmol)。 步驟（f):將10%來自步驟（e)之粗產物（五)_5_(3,5_二甲基 異腭唑-4-基）-1-(4-甲氧苯基）_3·丙基吡唑_4_甲醛肟溶 解於 CH2C12( 4 mL)中且添加 ββγ3( 1 M DCM 溶液，0.4 mL， 〇·37 mmol )。在室溫下攪拌混合物4小時。添加水及dcm 且分離各相。經製備型HPLC純化有機相得到E4 5_(3,5_二 曱基異腭唑-4-基）-1-(4-曱氧苯基）_3_丙基_m_吡唑_4_曱醛 月亏（0.58mg，經三個步驟為3%)。藉由1h_nmr鑑別標題 化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得 之產物為（E)將異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 341.16 (M+H)，339.25 (M-H); H NMR (丙酮 _d6，500MHz): 7.84 s 1H, 7.14m2H; 6.85 m2H;(在 H2〇 下缺少多重峰 2JJ); 2.18 s 3H; 1.85 s 3H; 1.75 m 2H; 0.99 t (7.6Hz) 3H。 步驟（g).將90%來自步驟（e)之粗產物（5)_5_(3,5二甲 54 201124406 基異聘唑-4-基）-1-(4-甲氧苯基）_3_丙基-吡唑_4_曱醛肟 (12 mg，0.034 mmol)溶解於乙酸酐中且在微波中在14〇 C下加熱40为知。將反應混合物聚集於二氧化矽上且經由 二氧化矽栓塞過濾得到5-(3,5-二曱基異腭唑_4_基卜卜^曱 氧苯基）-3-丙基-1H-吡唑-4-曱腈（12mg，1〇〇0/〇)。 步称（h) ··將（3,5_二曱基異聘唑4基）1(4_曱氧苯 基）-3-丙基-1H-吡唑-4-甲腈（12 mg，0.036 mm〇1)溶解於 CH2CI2 ( 3 mL )中且添加 BBr3 ( 1 μ DCM 溶液，〇_3 mL·， 0.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水及D(：M且 分離各相。經一氧化石夕栓塞純化有機相得到5 - (3,5 -二曱基 異_唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3 -丙基-1H-吡唑_4_甲腈（5.4 mg > 47% ) 0 步驟（Ο:將中性2 Μ羥胺鹽酸鹽及NaOH之水溶液（0.5 mL，1.0 mmol)添加至含5-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）_1-(4_ 羥苯基）-3-丙基-1H-吡唑-4-曱腈（5·4 mg，〇 〇17 mm〇1)之 DMSO(0_5mL)中且在65°C下攪拌隔夜。反應混合物之粗 略LCMS’顯示產物為41%’醯胺為38%及起始物質為21%。 使用製備型HPLC純化得到E5 5-(3,5-二甲基異_唑_4_ 基）-Ν’ -經基-1-(4 -經苯基）-3·丙基-1H-。比。坐-4-曱脾（1.42 mg，24°/〇)。藉由鑑別標題化合物，其顯示肟產 物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體 抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 356·2 (M + H), 354.21 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.11 m 2H; 6.85 m 2H; 2.77 m 2H; 2.11 s 3H; 1·88 s 3H; 1.75 m 2H; 0.98 t (7.5Hz) 3H。 55 201124406 實施例6 5-(2，5-二甲基-1H-0比洛-1-基）-1-(2 -氣-4-經苯基）-N’ -經基 -3-甲基-1H-吡唑-4-曱脒（E6)
(a)NaN02,濃鹽酸， (c) BBr3(CH2CI2)； (d) 呈H20; (b) 2-(l-乙氧基亞乙基)丙—腈(BOH); 丙酮基丙酮，AcOH(e)NH2OH(MeOH/水） 流程3 步驟（a):向已冷卻至〇艺且經用力攪拌之2_氟_4_甲氧 苯胺鹽酸鹽（665 mg，3.7 mmol)於濃鹽酸（5.5 mL)中之 懸浮液中添加 NaN02 ( 3 12 mg，4.5 mmol )於 H20 ( 1 mL ) 中之冷溶液。在〇 下攪拌混合物90分鐘。接著將 SnCl2-2H2〇 ( 3.4 g ’ 15.0 mm〇1)於濃鹽酸（5 5 机）中之 冷溶液緩慢添加至重氮鹽之溶液中。使反應升溫至室溫， 授拌30刀鐘且過滤反應物1若干大份乙喊經過遽器洗條 所收集之沈澱’且真空乾燥。將固體溶解於中且用飽 和NaHC03洗條，萃取且使用相分離器脫水。蒸發得到（2· 56 201124406 氟-4-曱氧苯基）肼（220 mg，38% )，其未經進一步純化即 可用於下一步驟。該程序由J. Mei/· CAew. 2000, <3，4701 修改而成。 步驟（b):向經攪拌之2-(1-乙氧基亞乙基）丙二腈（167 mg，1.23 mm〇l)之溶液中添加含（2_氟-4_甲氧苯基）肼（22〇 mg ’ 1.41 mm〇l )之Et〇H ( 3 mL )。在微波中加熱溶液至 l〇5°C維持30分鐘。添加CH2C12及1 M HC1且分離，用 NaHC〇3水溶液洗滌有機萃取物。使用相分離器使溶液脫水 且減壓濃縮得到5-胺基-1-(2-氟-4-曱氧苯基）-3-甲基-1H-吡 坐4 -甲腈（256 mg，85% )，其未經進一步純化即可用於 下一步驟。 步驟（e):將來自以上之粗產物5·胺基甲氧 苯基）-3-甲基-1H-吼唑-4-甲腈（256 mg，1_〇4 mmol)溶解 於 CH2C12 ( 25 mL )中且添加 BBr3 ( 1 M DCM 溶液，5 mL， 5.0 mmol)且攪拌隔夜。添加ci^Cl2及水且分離各相。再 用EtOAc/CHAl2 ( 1:1 )萃取水相。使用相分離器使溶液脫 水且減壓濃縮得到5-胺基-1-(2-氟-4-羥笨基）_3_曱基-1H-吡 唑-4-甲腈（217 mg，76%)，其以原樣用於下一步驟。 步驟（d):在微波中在14〇t下加熱5_胺基 羥笨基）-3-曱基-1H-吡$-4-曱腈（1〇〇 mg , 〇·43 mm〇1)及 丙銅基丙酉同（507 # L ’ 4.31 mmol)於冰醋酸（3 mL)中 之溶液30分鐘。使用Et0Ac將混合物轉移至圓底燒瓶中且 蒸發，添加曱苯且再蒸發，最終添加CH2Cl2及二氧化矽且 蒸發混合物至乾燥。使用二氧化矽層析（短栓塞）純化得 57 201124406 到5-(2,5-二甲基_1Η_<咯基氟_4_羥苯基）3曱基 -1H-吡唑-4-甲腈（132 mg，99%)，其與起始物質丙酮基丙 嗣呈1:1混合物。產物以原樣用於下一步驟。 步驟（e):將羥胺（50 wt%水溶液，0.8 mL，13.5 mmol) 添加至溶解於Me0H( li6 mL)中之5·(2,5·二甲基·1H_吡洛 -1-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3-甲基-1H-吡唑-4-曱腈（28 mg， 〇·〇9 mmol)中。在微波中在15〇°c下加熱反應物15分鐘。 使用製備型HPLC純化得到5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-1-(2-說-4-經苯基）-N'-經基-3 -曱基-1H-。比。坐-4-曱肺 (8.68 mg，28%)。藉由W-NMR鑑別標題化合物，其顯 示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟 異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 344.14 (M+H)，342.25 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.13 (t，1H，J=8.5Hz)， 6-68 (m，2H)，5.76 (s，2H)，2.40 (s，3H)及 1.95 (s，6H)。 實施例7 5-(二乙胺基）_3-乙基-N，_羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-4-甲 脒（E7) 58 201124406
X
(d)
OH
(c) LDA'EtBr (THF): 流程4 步称（a).向經禮拌之丙二腈（2.64 g，40.0 mmol )於 乙酸酐（9mL)中之溶液中添加三乙氧基丙烷（8 〇4 g，40.0 mmol)。在回流下攪拌溶液15小時，冷卻且傾入 水中。用乙醚萃取混合物，且用NaHC〇3水溶液 '接著用鹽 水洗滌有機萃取物。使溶液脫水（MgS〇4 )且減壓濃縮得到 確定為2-(1-乙氧基亞丙基）丙二腈之固體（58〇g，97%)。 該程序由·/· Md· CA⑽· 2004，<7, 5894-591 1修改而成。 步驟（b):向經攪拌之2_(1_乙氧基亞乙基）丙二腈（丨〇〇 g，6_66mmol) KEt0H(8mL)中之溶液中添加（4甲氧苯 基）胖（1.29 g，9.32 mm〇1 )。（在使用該肼之前用 NaHC03/CH2Cl2洗務其鹽酸鹽。濃縮有機相且直接加以使 用。）在微波中加熱溶液至1()5t，維持2()分鐘。添加 ’ Μ Ν_3水溶液洗務 有機卒取物。使用相分離器使溶液脫水且減壓濃縮得到 59 201124406 胺基-1-(4-曱氧苯基）-3-甲基-1 Η-吡唑-4-曱腈（1.38 g， 85%)，其以原樣用於下一步驟。該程序由j 2004,4 7, 5894-591 1 修改而成。 步驟（c):在-78°C下向含5-胺基-3-乙基-1-(4-曱氧苯 基）-1Η-吡唑-4-曱腈（〇.5〇 g，2.06 mmol )之 THF ( 10mL ) 中添加 LDA ( 0.6 M THF 溶液，4.5 mL，2.7 mmol )且授拌 5分鐘’隨後添加EtBr (500 /zL，6_81 mmol)且在室溫下 搜拌反應物隔夜。添加Et20及水，且分離有機相。使用1 μ HC1酸化水相，用EtOAc萃取。使用MgS04脫水且蒸發溶 劑之後，使用二氧化矽層析純化粗產物得到3-乙基-5-(乙胺 基）-1-(4-甲氧苯基）-iH-吡唑-4-曱腈（130 mg，23%)。 步驟（d):在-78°C下向含3-乙基-5-(乙胺基）-1-(4-甲氧 苯基）-1Η-吡唑-4-曱腈（130 mg，0_48 mmol)之 THF( 2.4 mL) 中添加 LDA(〇.6MTHF 溶液，1_0 mL，0.6 mmol)且攪拌 5分鐘’隨後添加EtBr ( 11 8 " L，1卜5 mmol )且在室溫下 攪拌反應物隔夜。添加Et20及水，且分離有機相。使用1 μ HC1酸化水相，用EtOAc萃取。使用MgS〇4脫水且蒸發溶 劑之後’使用二氧化石夕層析純化粗產物得到3-乙基-5-(乙胺 基）-1-(4-曱氧苯基比唑-4-甲腈 I： 3 9 mg，27%)。 步驟（e):將來自以上之5-(二乙胺基）-3-乙基-1-(4-甲氧 苯基）-1Η-° 比 口坐-4-甲腈（39mg，0.13 mmol )溶解於 CH2C12 (5 mL )中’且添加 BBr3 ( 1 M DCM 溶液，1 mL，1 ·〇 mmol) 且撥拌隔夜。添加CH2C12及水且分離各相，再用 EtOAc/CHKh ( 1:1 )萃取水相。使用相分離器使溶液脫水 60 201124406 且減壓濃縮。使用製備，HPLC純化得到5_(二乙胺基）_3_ 乙基-1-(4-羥苯基）-iH_吡唑-4·曱腈（％ mg，97%)。 步锁⑴：將經胺（50wt%水溶液，〇.45mL，7.3mmol) 添加至微波瓶中溶解於DMSO( 1 mL)中之5-(二乙胺基）-3-乙基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-4-甲腈（16 mg，0.06 mmol)中。 在微波中在160°C下加熱反應物30分鐘。使用製備型HPLC 純化得到（Z)-5-(二乙胺基）-3-乙基-N，-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡唑-4-曱腙（6.22 mg，35%)。藉由1H-NMR鑑別 標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所 獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 318.29 (M + H)，316.32 (M-H); NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.40 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.96 (q, 4H, J=7.2Hz), 2.65 (q, 2H，J=7.4Hz)，1.19 (t，3H，J = 7.4Hz)及 0.95 (t，6H，J=7.2Hz)。 實施例8及9 5-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N’-羥基 -3-曱基-1H-吡唑-4-甲脒（E8) 5-(5-演-1,3-二甲基比洛-2 -基）-1-(2 -氟-4 -經苯基）-N’-羥基-3-甲基-1H-吡唑甲脒（E9) 201124406
2,2_0,甲H乙酸. K2C〇3 (庚烧 (b) Pt〇2, H2 (Et〇Ac); (C> N，0-二曱胺鹽酸鹽， ，〜〜IL化異丙基鎮（THF>;⑼ n-BuLi (Et20);⑹ TFA· H20 (CHCI3>; (〇 MeNH2 (CH2CI2); (g) BBr3 (CHjCy； (h) NH2OH (MeOH) (〇 NH2〇H (MeOH) 流程5 步驟（a):向經攪拌之2-(二乙氧;基磷醯基）丙酸乙酯 (450 # L ’ 2_ 1 mmol )於庚烧（5 mL )中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙路（於水中60%，1 ·0 mL，4.2 mmol)。在60 °C下攪拌溶液15小時。在反應物冷卻之後，添加水且用 CH2C12 %取混合物，且經由相分離器及二氧化梦栓塞過 濾。減壓濃縮得到（£)-4,4-二甲氧基-2-曱基丁 -2-烯酸乙酯 62 201124406 (480 mg，>100%)。該程序由 2002，2533 修 改而成。 步驟（b):向經攪拌之（五)-4,4-二甲氧基-2_甲基丁 2·稀 酸乙酯（1.32 g，7_01 mmol)於 EtOAc ( 30 mL)中之溶液 中添加Pt02 ( 51 mg，〇_22 mmol)。將漿料氫化隔夜。經 由矽藻土過濾’濃縮且使用矽膠（CH2C12-Et20 1:〇比〇:ι ) 純化得到4,4-二甲氧基-2-甲基丁酸乙酯（〇_88 g，66%)。 步戰（c):在-20°C下向經攪拌之4,4-二曱氧基_2_曱基丁 酸乙酿（90 μ L’ 0_53 mmol)及N，0-二甲胺鹽酸鹽（80 mg， 0.81 mmol )於THF ( 1 jnL)中之溶液中逐滴添加氣化異丙 基鎮（2 M THF 谷液，〇. 8 mL ’ 1.5 8 mmol )。在-i〇°c 下搜 拌90分鐘之後，用水中止反應，萃取至Et〇Ac/CH2Ci2中且 使用相分離器脫水。漠縮得到N，4,4-三曱氧基_n，2-二甲基 丁醢胺（80 mg，74%)。粗略H_NMR指示完全轉化成為 Weinreb醯胺。產物以原樣用於下一步驟。 步驟（d):在-78°C下向含ι_(2-氟_4_甲氧苯基）_5_碘_3_ 曱基-1H-吡唑-4-曱腈（66 mg，〇·ΐ8 mm〇i )之 Et2〇( ! 5 mL ) 中添加《-BuLi (2.5 M 己烷溶液，〇」mL，〇 24nim〇1)。 攪拌15分名里之後，將N，4,4-三曱氧基_N，2_二甲基丁醯胺添 加於EtW (1.5 mL) t。在_78t下攪拌反應物15小時， 同時升溫至-4(TC。用水中止反應且使用扮2〇與DCM之混
Hlg， 合物萃取。使用相分離器脫水，隨後濃縮且使用石夕膠（庚 烧-EtOAc，1:0至0:1)純化得到5_(4,4二曱氧基_2_甲基丁 醯基）小（2·氟_4-曱氧苯基）_3•甲基_.比。坐_4_甲腈⑴ 63 201124406 48%)。 步称（e):向5-(4,4-二曱氡某9田甘 軋暴_2-〒基丁醞基）-1-(2-氟 曱氧苯基）-3 -甲基·ΐΗ_σ比唾_4·甲脾 τ 嗬 I 33 mg，〇 09mm〇1)於 CHCl3(1.5mL)中之溶液中添加τρΑ(〇“。及水（“ mL)且在室溫下攪拌反應物3小時。用咖叫之飽和水 溶液及CH2C12稀釋混合物。分離有機相且用萃取水 相。接著用NaHC〇3之飽和水溶液洗^有機相。用相分離器 脫水經合併之萃取物且濃縮。獲得所需“（2—氟_4_甲氧苯 基）-3-曱基-5-(2-甲基-4-側氧基丁醯基）_1H•吡唑_4甲猜（29 mg，100%)且立即用於下一步驟。 步驟（f):在周圍溫度下在封閉微波管中向經攪拌之 1-(2-氟-4-曱氧苯基）·3_甲基_5_(2_甲基_4側氧基丁醯 基）-1Η-吡唑-4-甲腈（29 mg，〇.〇9 mmol)於 CH2C12 ( 2 mL) 中之溶液中添加曱基胺（2.〇 M曱醇溶液，〇61 mL，！ 2 mmol )。周圍溫度攪拌反應混合物丨4小時且減壓濃縮。使 二氧化 矽栓塞 （庚烷 /CH2C12/Et20-1 :〇:(Μ:ι :〇·〇:1:〇-〇:1:1 )純化產生 5 (13 二曱 基-1Η-吡咯-2-基）-1-(2-氟_4-曱氧苯基）-3-曱基-1Η_吡唑_4-曱腈（20 mg，62%)。 步驟（g):將5-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基）-1_(2_氟_4-甲 氧苯基）-3-曱基-1H-吡唑-4-甲腈（20 mg，0_06 mmol)溶解 於 CH2CI2 ( 3 mL )中且添加 BBr3 ( 1 M DCM 溶液 ’ 0.3 mL， 0.3 mmol )且在室溫下攪捽隔夜。使用水中止反應且用 CH2C12萃取。濃縮且使用製備型HPLC純化得到5-(1,3-二 64 201124406 • ： 甲基-1H-吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）_3 -甲基-1H-吡唑-4-曱腈（10 mg，5 3%)。亦分離5-(5-溴-1,3-二曱基-1H-吡咯 -2-基）-l-(2-|L-4-經苯基）-3-曱基-1H-。比。坐-4-甲腈（7mg)。 步称（h) ·將經胺（16.3 Μ 水溶液，〇.3 mL，4.8 mmol) 添加至含5-(1,3-二曱基-1 Η-吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯 基）-3 -甲基-1Η-"比唑-4-曱腈（1〇 mg，0.032 mmol )之 Me 0Η (0.6 mL)中且在微波反應器中在i5〇〇c下攪拌反應物20 分鐘。經製備型HPLC純化粗反應物得到E8 5-(1，3-二甲基 -1H-吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）_ν·-羥基-3-曱基-1H-吡唑 -4-曱脒（4.27 mg，3 9%)。藉由1H-NMR鑑別標題化合物， 其顯示肪產物為單一異構體’但不能確認所獲得之產物為（E) 肪異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 344.12 (M + H)， 342.24 (M-H); 4 NMR (丙酮 _d6，500MHz): 8.11 (s，1H), 7.1.7 (t, 1H, J = 8.8Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.87Hz), 6.67 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H, J= 2.6, 11.9Hz), 5.83 (d, 1H, J=2.71), 3.38 (s, 3H)，2_39 (s，3H)及 1.72 (s，3H)。 步称⑴：將經胺（16.3 M水溶液，0.3 mL，4.8 mmol) 添加至含5-(5-溴-1，3-二曱基_1；[1_吡咯_2_基）-卜口-氟_4_羥
苯基）-3-曱基-1H-吼唑-4-曱腈（7 mg，〇.〇18 _〇1)之 Me0H (0.6 mL)中且在微波中在15〇。〇下攪拌反應物2〇分鐘。 經製備型HPLC純化粗反應物得到E9 5_(5溴-丨，3 _二曱基 -1H-吡咯-2-基）—^(2-氟·_4_羥苯基）_N，_羥基_3曱基_1H吡唑 -4-曱肺（2.47mg，33%)。藉由iH_NMR鑑別標題化合物， 其顯不肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為 65 201124406 肟異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 422.00，424.00 (M + H)，420.09, 422.07 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 8.11 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.86 (s, 1H), 6.70 (m, 1H)，6.62 (dd，1H，J= 2.6, 11.9Hz)，3.41 (s，3H)，2.39 (s，3H) 及 1.66 (s，3H)。 實施例10 3-乙基-Ν’-羥基-1-(4-羥苯基）-5-(3-甲基呋喃-2-基）-1Η-«比 唑-4-甲肺（E10)
根據流程5獲得 (a) MeNH2,渡鹽酸(MeOH); (b) BBr3 (CH2CI2); (c) NH2OH (MeOH) 流程6 步驟（a):在周圍溫度下在封閉微波管中向經攪拌之 5-(4,4-二甲氧基_2-甲基丁醯基）_3_乙基_丨_(4_曱氧苯 基）-1Η-。比嗤-4-甲腈（20 mg，〇.〇5 mm〇i)於 MeOH( 1.5 mL) 中之溶液中添加甲基胺（2·〇 μ甲醇溶液，0.20 mL，0.4 mmol )及濃鹽酸（〇.丨mL )。在周圍溫度下攪拌反應混合 物14小時’接著再添加曱基胺（2 〇 μ曱醇溶液，2.70 mL ’ 66 201124406 5·4 mmol)及濃鹽酸（ο」mL) 14小時。添加水及ch2C12，分彳 使 用二氫 λν. τλι L )且加熱反應物至8 0 °C維持 分離各相且減壓濃縮有機相。 從用二氧化矽拴塞（庚烷 )純化產生 3 乙 ^ -1-(4-曱氧苯基）_5-(3_曱基呋喃_2_基）_1H吡唑_4_甲腈（ζ mg « 0.02 mmol > 30% )。 步驟（b):將3-乙基-1-(4-曱氧苯基）_5-(3-甲基呋喃_2_ 基）-1Η-吡唑·4_曱腈（5mg，〇 〇2mm〇1)溶解於 da (3 mL)中且添加BBr3 ( L M DCM溶液，〇 3社，〇 3麵⑷ 且在室溫下攪拌隔夜。使用水中止反應且用CH2Cl2萃取。 濃縮得到粗產物3-乙基-1-(4-羥苯基）-5-(3-曱基呋喃_2_ 基）-1Η-。比唑-4-甲腈（5 mg，〇.〇2 mm〇l，100%)，其以原 樣用於下一步驟。 步稱（c):將羥胺（16.3 Μ 水溶液，0.3 mL，4.8 mmol) 添加至含3-乙基-1-(4-羥苯基）-5-(3-甲基呋喃-2-基）·1Η-吡 唑-4-甲腈（5 mg，〇·〇2 mmol)之 MeOH ( 0.6 mL)中且在 被波反應器中在15〇C下擾拌反應物20分鐘。經製備型 HPLC純化粗反應物得到3-乙基-N，-羥基_ι_(4_經苯 基）-5-(3-曱基呋喃-2-基）-1Η-吡唑-4-曱脒（3.34 mg，63% )。 藉由1H-NMR鑑別標題化合物’其顯示肟產物為單一異構 體’但不能確認所獲得之產物為（E)肪異構體抑或（z)將異構 體。ES/MS m/z: 327.1 (M + H)，325.23 (M-Η);咕 NMR (丙酮 ~d6, 500MHz): 8.13 (s, 1Ή), 7.53 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.05 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.36 (d, 2H, J = 1.9Hz), 2.83 (q, 2H, 67 201124406 J = 7.6Hz)，1.76 (s，3H)及 1.26 (t，3H，J = 7.6Hz)。 實施例11、12、13及14 4-(4-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(羥曱基）-1-甲基-1H-吡唑 -3-基）苯酚（E11 ) 4_(3,5_二甲基異暍唑-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-吡唑 -5-甲醛肟（E12) 4-(3,5-二曱基異曙唑-4-基）-Ν’-羥基-3-(4-羥苯基）-1-甲基 -1Η-吡唑-5-甲脒（Ε13) 4-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-甲基-1Η-吡唑 -5-甲醯胺（Ε14) 68 201124406
(a) 1)丙-2-炔-1-醇，PdCI2(PPh3)2, Cul, TEA, 2) MeOH, AcOH MeNHNH2; (b) UBH4 (EtOAc); (c) 1) NBS (MeCN> 2)戴斯-馬丁高換烷；(d)3,5-二甲基異聘唑-4-基硼酸,Pd(PPh3)4, K2C03, (DME/H20); (e) 1) UBH4 (Et20), 2) BF3*Me2S (DCM); (f) 1) NH2OH.HCI, »比咬（EtOH>, 2) BF3*Me2S (DCM); (g) 1) NH2〇H.HCI, °比口定（EtOH)，2)SOCI2, 3) BF3*Me2S(DCIVl); (h)NH2OH (DMSO/水） 流程7 步驟（a):在室溫下攪拌丙-2-炔-1-醇（61.7 mg，1.10 mmol )、曱氧基苯曱气:氣（396mg，2·32 mmol )及三乙胺 (229 // L，1.65 mmol)於 THF ( 2.5 mL)中之混合物 50 分鐘，接著將 PdCl2(PPh3)2 ( 30_9 mg，0_04 mmol ) 、Cul 69 201124406 (16_8 mg，0.09 mmol)及另外1.5當量之三乙胺（167 mg， 1' 1.65mmol)添加至混合物中，用N2I^氣且在室溫下攪拌i 小時。接著將MeOH ( 0.6 mL ) 、AcOH ( 0.6 mL )及甲肼 (1 1 8 // L，2·2 mmol )添加至反應混合物中且在微波中在 150°C下照射25分鐘。濃縮混合物JL經矽膠純化得到4-曱 氧基苯甲酸（3-(4-甲氧苯基）-1-甲基-1//-吡唑-5-基）曱酿 (269 mg，0.76 mmol，69% )。 步驟（b):向4-甲氧基苯甲酸（3-(4-曱氧苯基）-i_曱基 -1/7-口比。坐-5-基）甲酯（80.0 mg，0.2 3 mmol )於 THF/ 乙喊（2 mL/3 mL)中之溶液中添加 LiBH4 ( li.O mg，0.44 mmol)， 且在室溫下攪拌反應物2小時。TLC指示消耗低，且再添 加LiBH4 ( 12.0 mg，0.44 mmol)且攪拌隔夜用水中止反應 且用EtOAc ( 2x10 mL)萃取，濃縮且經矽膠純化得到㈠_(4_ 甲氧苯基-1-甲基-17/-吡唑_5_基）甲醇（44 〇 mg，〇 2〇 mm〇1， 89%)。 步驟（c):在室溫下攪拌（3_(4·甲氧苯基_丨甲基吡唑 -5-基）甲醇（ 398 mg，l_82mmo〇 及 N_溴丁二醯亞胺（341 向 mg，1.91nm〇1) KMeCN(35mL)中之溶液糾分鐘 溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（Dess_Martin_peri〇dinane ) (812 mg，1.91 mmGl)且在室溫下㈣隔夜。過渡反應混 合物，濃縮且經矽膠純化得到4_溴_3_(4_甲氧苯基-丨―甲基 吡唑 _5·甲醛（477mg，l.62mm〇 卜 89%)。 步驟（d): 用氬氣沖洗4-溴-3-(4-甲氧苯基_丨_甲基_1/f_ 3,5-二甲基異腭唑-4- 吡唑-5-甲醛（74.5 mg，0.25 mmol ) 70 201124406 基棚酸（53.4 mg，0.38 mmol )、K2C03( 140 mg，1.01 mmol) 及 Pd(PPh3)4( 14.6 mg’ 0.01 mmol)於 1 DME/水（1 mL/1 mL) 中之混合物且在微波中在140°C下照射30分鐘，用EtOAc (3x4 mL )萃取，之後添加3 mL水。濃縮混合物且經矽膠 純化得到4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(4-甲氧苯基）-1-甲 基-1丑-0比唾-5-曱酸（25.6 mg，0.08 mmol，33% )。 步驟（e):向4-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-3-(4-曱氧苯 基）-1-甲基- I//-0比。坐-5-甲酸（4.1 mg，〇·〇 1 3 mmol )於乙醚 (3 1111^)中之溶液中添加1^8114(12 111§，0.55111111〇1)且在 室溫下攪拌隔夜。接著用水中止反應且用EtOAc萃取，經 由相分離器過滤且濃縮。向含粗產物之DCM ( 1 mL )中添 加 BF3*Me2S (lMDCM 溶液，0.2 mL，0.2 mmol )且在室 溫下攪拌隔夜。用0.5 mL DCM洗滌形成之沈澱兩次，溶解 於.MeOH中且經製備型HPLC純化得到El 1 4-(4-(3,5-二曱 基異曜°坐-4-基）-5-(經曱基）-1-曱基比唾_3_基）苯盼（2.8 mg，0.009 mmol，71% ) 。ES/MS m/z: 299.6 (M + H)，297.7 (M-H); !H NMR (MeOD, 500MHz): 7.18 (m, 2H), 6.71 (m, 2H)，3.98 (s，3H)，3.74 (s，2H)，2.20 (s，3H)及 1.87 (s，3H)。 步驟（f):在微波中在l〇〇°C下加熱4-(3,5-二曱基異_ 唑-4-基）-3-(4-曱氧苯基）-1-曱基-1//-吡唑_5-曱醛（9.1 mg， 0.029 mmol)、羥胺鹽酸鹽（54.9 mg，0.79 mmol)及吡嘴 (69 /z L，〇_85 mmol)於無水 EtOH ( 1 mL)中之混合物 3 分鐘。添加1 mL 2 M Hpl及5 mL DCM且分離各相。經由 相分離器過濾有機相且濃縮得到粗產物，將該粗產物溶解 71 201124406 於 DCM ( 0.5 mL)中。添加 BF3 · Me2S ( 1 μ dCM 溶液， 0.5 mL，0.5 mmol )且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加曱醇 以中止反應且經製備型HPLC純化混合物得到e 1 2 4-(3，5 ~ 一甲基異°坐-4-基）-3-(4-經苯基）_ι_曱基_1仏0比唾_5•甲搭 肪（3.0mg’ 0.01 mmo卜32%)。藉由iH_NMR鑑別標題化 合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之 產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 313 22 (M+H), 311.21 (M-H); *H NMR (¾ ig-d6, 500MHz): 7.92 (s 1H), 7.31 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 及 1.86 (s, 3H) » 步称（g):在微波中在100 °C下加熱4-(3,5-二甲基異聘 。坐-4 -基）-3-(4-曱氧本基）-1-甲基-i η比〇坐_5_曱酸（45.0 mg，0·14 mmol)、羥胺鹽酸鹽（1〇〇 mg，1_45 mmol)及 口比啶（129 /z L ’ 1.5 9 mmol)於乙醇（1 mL)中之混合物3 刀4里。添加1 mL 2 M HC1且5 mL DCM。形成沈j殿，發現 其為所需之產物。用DCM ( 5x3 mL ):萃取剩餘溶液。經由 相分離器過濾DCM層且連同沈澱一起濃縮得到粗產物。向 此物中添加亞硫醢氣（3 mL )且在室溫下攪拌混合物2小
時且濃縮。添加無水DCM ( 1 mL )及BF3 * Me2S ( 1 M DCM 落液’ 0.5 mL，0·5 mmol )且在室溫下搜拌隔夜。濃縮混合 物且添加甲醇中止反應。經石夕膠純化粗產物得到4 - (3 5 -二 甲基異聘唾-4-基）-3-(4 -經苯基）-1-曱基- 比唾_5_甲腈 (30.5 mg，0.01 mmol ’ 68%)及 3-(3-氣-4-羥苯基）_4_(3,5-一曱基異聘。坐-4-基）-1-曱基-1//-0比°坐-5-甲腈（6.〇 mg，0.018 72 201124406 mmol > 13%)。 步驟（h):向4-(3,5-二甲基異腭唑_4_基）_3_(4_羥苯 基）-ι-曱基-1仏吡唑_5_曱腈於DMS〇 ( 15 mL)中之溶液中 添加中性經胺溶液（2M水溶液，1.27mL，2.55mmol)且 在130 C下攪拌1〇分鐘。添加Et〇Ac及水且分離各相。經 製備型HPLC純化粗產物得到E13 4_(3,5_二曱基異聘唑_4_ 基）-ΑΓ-經基-3-(4-羥苯基卜卜甲基比唑_5_甲脒（i丄3 mg，0.035 mmol，34% ) > ES/MS m/z: 328.1 (M+H), 326 5 (M-H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.29 (m，2H)，6.78 (m， 2H)，3.95 (s，3H)，2.10 (s，3H)及 1.88 (s，3H)及 E14 4-(3,5- 二曱基異聘唾-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1//-吡唑_5 —甲醯 胺（12.7 mg，0.041 mmo卜 40%)，ES/MS m/z: 313.1 (M+H), 311.5 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.25 (m，2H), 6.7 9 (m，2H), 4.11 (s，3H)，2.11 (s, 3H)及 1.92 (s，3H)。 對於實施例1 8而言，藉由W-NMR鑑別標題化合物， 其顯示肟產物為單一異_體，但不能確認所獲得之產物為（E) 月亏異構體抑或（Z)躬·異構體。 實施例15 4-(4_(3,5-二甲基異聘唑_4_基）-5_(2_羥乙基）-1·曱基-1H-吡 唑-3-基）苯酚（E15) 73 201124406
泛J"-3·快-1_醇，PdCI2(PPh3)2, Cul, TEA. 2) AcOH, MeNHNH2 (MeOH); (b) 1) r ί(ί) SeS (Dfc5Mf f · Pd(PPh3)4' K2C〇3 流程8 步驟（a):將 PdCl2(PPh3)2( 14.0 mg，0.02 mmol )及 Cul (7.6 mg，0.04 mmol)添加至無水THF ( 2 mL)中且除氣。 將4-曱氧基苯甲醯氣（171 mg，1.0 mmol) 、丁-3-炔小醇 (77.1 mg，1.1 mm〇l)及三乙胺（292 μ L，1.1 mmol)添 加至混合物中且在室溫下攪拌1小時。將曱肼（50.7 mg， 1.1 mmol)以及 MeOH ( 0.5 mL)及乙酸（0.5 mL)添加至 反應混合物中’且在微波中在15〇〇c下照射混合物1 〇分鐘。 濃縮溶液且經矽膠純化得到2_(3_(4_甲氧苯基）_丨_甲基_liY_ 口比。坐-5-基）乙醇（173 mg，0.74 mmol，74% )。 步称（b):在〇。(：下攪拌2-(3-(4-曱氧苯基）-1-甲基_li7_ °比唾-5-基）乙醇（153 mg，〇.66 mm〇l)及N-溴丁二醯亞胺 (123 mg，0.69 mmol)於無水 MeCN ( 4 mL)中之溶液 4〇 分鐘，激縮且未經進一步純化即可使用。 74 201124406 將粗產物溶解於DCM(6mL)中且添加TEA(183 # L，1.31 mm〇l)。在室溫下攪拌混合物5分鐘接著在代 下添加TBSOTf(159 "L’0.69 mmol )且在〇°c下授拌反 應物1小時，濃縮且經矽膠純化得到4_溴_5_(2_(第三丁基二 甲基矽烷基氧基）乙基）-3-(4-甲氧苯基）_丨_甲基比唑 (281 mg » 0.66 mmol » 100%)。 步驟（c):用氬氣沖洗4-溴-5-(2-(第三丁基二曱基矽烷 基氧基）乙基）-3-(4-甲氧苯基）-1_曱基-卜仏吡唑（14〇 mg， 〇_33 mmol) 、3,5-二曱基異腭唑-4-基硼酸（92.8 mg，〇 66 v_ mmol)、K2C03 ( 328 mg，2.37 mmol)及 Pd(PPh3)4 ( 19.0 mg，0.02 mmol)於 DME ( 1 mL)及水（i mL)中之混合 物’且在微波中在14(TC下照射20分鐘。未實現全部轉化。 過濾混合物以移除鈀黑。在微波中持續照射直至實現全部 轉化。總共使用3,5-二曱基異聘唑-4-基硼酸（233 mg、1.66 mmol )及 Pd(PPh3)4 ( 57.0 mg，0·06 mmol )且進行三次照 射。添加水且用EtOAc萃取粗混合物。經矽膠純化得到 4-(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）3_(4_曱氧苯 基）-1-曱基-1丑-吡唑-4_基）_3,5-二曱基異聘唑（34.4 mg， 0.078 mmol > 24% )。 步轉（d):向4-(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙 基）3-(4-曱氧苯基•曱基·1Η-吡唑_4_基）-3,5-二甲基異聘 。坐（41.5 mg，0.094 mmol )於 DCM (3 ml)中之溶液中添 加 BF3 * Me2S ( 1 M DCM 溶液，0.5 mL，0_5 nnnol)且在室 溫下授拌混合物隔夜。去除DCm層且再用0.2 ml DCM洗 75 201124406 滌沈澱。經矽膠純化粗產物得到4-(4-(3,5-二曱基異聘唑_4-基）-5-(2-羥乙基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯酚（28.6 mg， 0.091 mmol> 97%) > ES/MS m/z: 314.22 (M+H), 312.31 (M-H); *H NMR (MeOD, 500MHz): 7.15 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.70 (t^ 2H, J=6.8Hz), 2.16 (s, 3H)及 1.87 (s，3H)。 實施例16 4 - ( 2，6 - —·策本基）-N ’ -經基-3 - ( 4 -經苯基）-1 -甲基-1Η - e比唾_ § _ 甲脒（Ε16)
根據流程7獲得 ⑻ 1) Ac20, 2) NH2OH (DMSO/水) 流程9 步驟（a):在微波中照射含4-(2,6-二氟苯基）-3-(4-羥苯 基）-1-曱基- li/-。比唾-5-曱路月亏（30.0 mg，0.09 mmol )之乙 酸酐（1 mL ) 20分鐘。添加1.5 ml水且在室溫下攪拌混合 物3小時，用DCM萃取，經由相分離器過濾且濃縮。將粗 產物溶解於DMSO ( 1 mL )中且添加中性羥胺溶液（50 wt% 之水溶液，〇 _ 12 mL，l_96mmol)。在微波中在130°C下槐 76 201124406 拌混合物10分鐘。添加Eto Ac及水且分離各相。經製備型 HPLC純化混合物得到:（z)-4-(2,6-二氟苯基）-ΑΓ-羥基_3_(4_ 羥苯基）-1-曱基-1//-吡唑-5 -曱脒（5.2 mg，0.016 mmol， 1 8% )。藉由1 H-NMR鑑別標題化合物，其顯示肟產物為單 一異構體’但不能確認所獲得之產物為肟異構體抑或（z) 肟異構體。ES/MS m/z: 345.1 1 (M+H)，343.26 (M-H); NMR (MeOD, 500MHz): 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 2H)，6.65 (m, 2H)及 3.99 (s，3H)。 實施例17-42 根據以上通用方法I、通用方法n及通用方法ΠΙ製備 以下化合物。彼通用方法之個別步驟之全部實驗細節描述 於以上實施例1、2、3、4、5及6中。 對於實施例 18、19、20、23、24、25、27 及 30 至 42 而言’藉由1H-NMR鑑別各標題化合物，其顯示肟產物為 單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（Ε)肟異構體抑或 (ζ)肪異構體。對於實施例21、22、26、28及29而言，藉 由H-NMR鑑別各標題化合物，其顯示產物為約卜丨之（Ε) 月亏異構體與（Ζ)將異構體之混合物。
77 201124406 E 17 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-1-(4-羥苯基)-3-曱基:1H-吡唑-4-曱腈 1^ = 3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2 = cn r3=曱基 R4=H r5=h r6=h R尸Η ES/MS m/z: 295.15 (陽離子 Μ + H)，293.17 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.23 m2H; 6_91 m 2H; 2.43 s 3H; 2.30 s 3H; 1.91 s 3H。 Ε 18 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-1-(4-羥苯基)-3-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛肟 & = 3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 r3=異丙基 R4 = H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 341.15 (陽離子 Μ + Η), 339.22 (陰離子 Μ —Ή); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.85 s 1H; 7.14 m 2H; 6.85 m 2H; 3.41 m 1H; 2.17 s 3H; 1.85 s 3H; 1_80 dd (3·3/7.1Ηζ) 3H。 Ε 19 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-1-(4-羥苯基)-1Η-吡唑-4-曱醛肟 R, = 3,5-二曱基-異曙唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 R3=乙基 R4=H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 298.13 (陽離子 Μ + Η), 296.18 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.14 m 2H; 6.85 m 2H; 6.33 s 1H; 2.64 m 2H; 2.14 s 3H; 1.87 s 3H; 1.73 m 2H; 1.00 t (7.6Hz) 3H。 E20 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-3-乙基-Ν’-羥基-1-(4-羥苯基)-1Η-吡唑-4-甲脒 艮=3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2 = n-羥曱脒基 R3=乙基 R4 = H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 342.2 (陽離子 Μ + Η), 340.23 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.11 m 2H; 6.85 m 2H; 2.81 m 2H; 2.11 s 3H; 1.88 s 3H; 1.27 t (7·6Ηζ) 3H。 E21 1-(3,5-二氟-4-羥苯基)-5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-Ν·-羥基-1H-吡唑-4-曱 脒 1^ = 3,5-二曱基-異聘唑-4-基 r2=n-羥曱脒基 R3=乙基 R4 = H r5=f Rfi=F r7=h ES/MS m/z: 378.17 (陽離子 Μ + H)，376.21 (陰離子 Μ -,:H);虫 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.97 m 2H; 2.81 m 2H; 2.18 s 3H; 1.92 s 3H; 1.27 t (7.7Hz) 3H。 78 201124406 E22 5-(3,5-二甲基異聘唑-4-基)-3-乙基-1-(3-氟-4-羥苯基)W-羥基-1H-吡唑-4-甲脒 R! = 3,5-二曱基-異腭唑-4-基 r2=n-羥甲脒基 R3=乙基 R4 = H r5=f r6=h r7=h ES/MS m/z: 360.18 (陽離子 Μ + H); 358.24 (陰離子 Μ - H); W NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.13 m 1H; 7.00 m 1H; 6.92 m 1H; 2.82 m 2H; 2.14 s 3H; 1.90 s 3H; 1.27 t (7_6Hz) 3H。 E23 1-(2,3-二氟-4-羥苯基)-5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-N1-羥基-1H-吡唑-4-甲 脒 艮=3,5-二甲基-異腭唑-4-基 R2 = N-羥曱脒基 RSI乙基 R4=F r5=f r6=h r7=h ES/MS m/z: 378.19 (1¾ 7.13 mlH; 6.93 m 1H; ^離子 M + H)，376.2 (陰離子 Μ - H); W NMR (丙酮-d6, 500MHz): 2.95 m 2H; 2.11 s 3H; 1.98 s 3H; 1.27 t (7·5Ηζ) 3H。
rE24 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-1-(2-氟-4-羥苯基)-M-羥基-1H-吡唑-4-曱脒 R〗=3,5-二曱基-異腭唑-4-基 r2 = n-羥曱脒基 乙基 R4 = F r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 360.24 (陽離子 Μ + H)，358.27 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.30 t (8.8Hz) 1H; 6.76 m 1H; 6.65 m 1H; 2.82 q (7.49Hz) 2H; 2.09 s 3H; 1.97 s 3H; 1.26 t (7_49Hz) 3H E25 (E)或(Z)-l-(2,3-二氟-4-羥苯基)-5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-1H-吡唑-4-曱 醛肟 R! = 3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基曱基 R3=乙基 R4-F r5=f Re=H r7=h ES/MS m/z: 363.21 (陽離子 M + H)/'361.23 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7_25 s 1H; 7.15 m 1H; 6.93 m 1H;(在 H20 下缺少多重峰 2H); 2.14 s 3H; 1.93 s 3H; 1.26 t (7.6Hz) 3H。 E26 (E)或(Z)-l-(2,3-二氟斗羥苇基)-5-(3,5-二甲基異腭唑冰基)-3-乙基-1H-吡唑_4_甲 醛肟 1^ = 3,5-二甲基-異曙唑-4-基 R2=羥亞胺基曱基 乙基 R4 = F R5=F r6=h r7=h ES/MS m/z: 363.2 (陽離子 Μ + H)，361.25 (陰離子 Μ - H); NM] 7.86 s 1H; 7.15 m 1H; 6.92 m 1H; 2.87 m 2H; 2.17 s 3H; 1.97 s 3H; 1.： R (丙酮-d6, 500MHz): t (7.7Hz) 3H。 79 201124406 E27 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-1-(2-氟-4-羥苯基)-1H-吡唑-4-曱醛肟 1^ = 3,5-二曱基-異聘唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 R3=乙基 R4 = F r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 345.16 (陽離子 Μ + H)，343.24 (陰離子 Μ』Ή); 'H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.85 s 1H;7.35 m 1H; 6.77 m 1H; 6.66 m 1H; 2.86 m 2H; 2.14 s 3H; 1.95 s 3H; 1.27 t (7.8Hz) 3H。 E28 l-(3,5-二氟_4_羥苯基)-5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-1H-吡唑-4-曱醛肟 1^ = 3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 R3=乙基 R4=H r5=f r6=f r7=h ES/MS m/z: 363.19 (陽離子 Μ + H)，361.22 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.83 s 1H; 7.00 m 2H; 2.86 m 2H; 2.25 s 3H; 1.91 s 3H; 1.28 t (7.5Hz) 3H。 E29 l-(2,5-二氟-4-羥苯基)-5-(3,5-二曱基異聘唑-4-基)-3-乙基-N1-羥基-1H-吡唑-4-甲 脒 1^ = 3,5-二甲基-異腭唑-4-基 r2=n-羥甲脒基 R3=乙基 R4 = H r5=f r6=h R-7=F ES/MS m/z: 378.17 (陽離子 Μ + H)，376.21 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.32 m 1H; 6.87 m 1H; 2.82 m 2H; 2.11 s 3H; 1_99 s 3H; lf26 t (7·6Ηζ) 3H。 E30 l-(2,5-二氟-4-羥苯基)-5-(3,5-二甲基異聘唑-4-基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛肟 & = 3,5-二曱基-異聘唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 Κ·3=乙基 R4-H r5=f r6=h R7=F ES/MS m/z: 363.13 (陽離子 Μ + H)，361.21 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.85 s 1H; 7_39 m 1H; 6.86 m 1H; 2.86 m 2H; 2.16 s 3H; 1.97 s 3H; 1.28 t (7·4Ηζ) 3H。 E31 5-(3,5-二曱基異曙唑-4-基)-1-(2-氟-4-羥苯基)-N'-羥基-3-曱基-1H-吡唑-4-曱脒 比=3,5-二曱基-異腭唑-4-基 r2=n-羥甲肺基 曱基 R4 = F r5=h Re=H r7=h ES/MS m/z: 346.19 (陽離子 Μ + H)，344.25 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.29 (t，1H，J=8.7Hz)，6.76 (m，1H)，6.65 (dd, 1H，J=12.0, 2.6Hz)，2.37 (s，3H)，2.09 (s，3H)及 1.98 (s，3H)。 80 201124406 E 32 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-1 -(2-氟-4-羥苯基)-N'-羥基-3-丙基-1H-吡唑-4-甲脒 1^ = 3,5-二曱基-異腭唑-4-基 R2 = N-羥曱脒基 丙基 R4 = F r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 374.2 (陽離子 Μ + H)，372.22 (陰離子 Μ - H); 'Η NM] 7.29 (t, 1H, J=8.3Hz), 6.76 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H, J=11.9, 2.6Hz), 2.T 1.97 (s, 3H), 1.74 (m, 2H)及 0.97 (t，3H，J07.3Hz)。 R (丙酮-d6, 500MHz): 7 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), E33 5-(3，5-二甲基異聘唑-4-基)-1-(2-氟-4-羥苯基)-3-曱基-1H-吡唑-4-曱醛肟 1^ = 3,5-二曱基-異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基甲基 R3=曱基 R4 = F r5=h R6=H r.7=h ES/MS m/z_· 331.24 (陽離子 M + H)，329.21 (陰離子 M - H);NMR (i_-d6,500MHz)·· 7.34 (t，1H，J=8.8Hz)，6.77 (m，1H)，6.66 (dd，1H, J=12.1，2.7Hz)，2.41 (s，3H)，2.14 (s，3H)及 1.96 (s，3H)。 E34 1-(2,3-二氟-4-羥苯基)-3-乙基-5-(1-曱基-1H-吡咯-2-基)-1Η-吡唑-4-曱醛肟 私=1-曱基-1H-吡咯-2-基 r2=羥亞胺基曱基 R^i=乙基 R4 = F r5=f r6=h r7=h ES/MS’ m/z: 347.23 (陽離子 Μ + H): 345.21 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, J=2.3Hz), 6.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.88 (q，2H，J=7.6Hz)及 1.27 (t, 3H，J=7.6Hz)。 E35 2-(2-氟-4-羥苯基)-2'，4’，5-三曱基-2Η，2Ή-3,3·-聯吡唑-4-曱醛肟 Ri= 1/ μ二曱基-1Η-吡唑-5-基 R2=羥亞胺基甲基 r3=曱基 R4 = F r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 330.24 (陽離子 Μ + H)，328.28 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.76 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, J=12.0, 2.5Hz), 3.56 (s，3H), 2.44 (s，3H)及 1.73 (s，3H)。 έ36 2-(2-氟-4-羥苯基)-N'-羥基-2’，4·，5-三曱基-2Η,2Ή-3,3·-聯吡唑-4-甲脒 Ri= 1〆 卜二曱基-1Η-吡唑-5-基 R2=N-羥甲腓基 R3=曱基 R4 = F r5=h Re=H r7=h 81 201124406 2·40((3；3Η；11：70?5；Ιη^^ 1Η)，6 70 ㈣ 1Η)，“2 阀，ώ Μ2·。，2·6Ηζ;，3： 3.61 (s, 3Η),
Ri = 2,5-二甲基-1Η-。比。各_ι·基
Ρν-羥甲脒基 R^fT 唑-4-甲脒 R3=乙基 E37 5-(2,6-—甲笨基)小(2-氟斗羥苯基)抓經基_3·甲基·- JKi - Z，0-— T 本& RZ = N-羥曱脒基 R3=甲墓 R4 — Jb R5=H m/z. 丨苟離子 M + H) 353 21 (陰離子 Μ - HV 4 NMRT^r；- -a 1H, ™ ,〇8 (t) 1H, J=8,HZ), ,01 (： 2H), ._ . —__ Ε38 5-(2,5-二曱基-1¾¾小基乙基經苯基)1Η：^
5-(2,5-二甲基)小(3_氣經苯基)N，-經基·3甲 Ri = 2,5-二甲基-IH^tb0各-1-基
E39 5-(2,6-—甲笨基)_i_(2_氣_4·羥苯基)-3_甲-基_1H吼唑_4_曱醛肟〜·-- _ 一上▲从--- K! 一 Z，0-一丫； 羥亞挺基甲基 甲基 R4 — Γ ES/MS m/z: 340.16 (1¾ Κ5=Η 备離早lu 4* m 9 m R6=H R7=jj E41 R1 = 2 4 1 甲(^3 一敗_4-經苯基)-5-(2,5-二甲基 .-1Η-»比洛-1-基)-N-經基-3-甲基_1H_吡唑_4_ 丄、丨 厶” V = N-羥甲脒基 甲基 82 201124406 R4 = F R5=F Re=H R7=H ES/MS m/z: 362.11 (l4離子 M + H)，360.16 (陰離子 M - H); W NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.90 (m，2H)，5.78 (m，2H)，2.42 (s，3H)及 1.96 (s，6H)。 E42 1-(3,5-二氟-4-羥苯基)-5-(2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基)-Ν·-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4- 曱脒 Ri = 2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基 r2=n-羥曱脒基 r3=曱基 R4 = H r5=f r6=f r7=h ES/MS m/z: 362.16 (陽離子 M + H)，360.22 (陰離子 Μ - H);屯 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.57 (m，2H)，5.98 (s，2H)，2.43 (s，3H)及 1.93 (s，6H)。 實施例43-50 根據以上通用方法V及通用方法VI製備以下化合物。 i彼通用方法之個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例 11、 12、 13 及 14 中。 對於實施例44、45、47、48及50而言，藉由W-NMR 鑑矾各標題化合物，其i顯示肟產物為單一異構體，但不能 確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。
E43 3-(3-氣-4-羥苯基)-4-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 R〗 = 3,5-二曱基異腭唑-4-基 r2=n-羥曱脒基 R4 = H R5=C1 R6=H r7=h ES/MS m/z: 347, 349.1 (陽離子 Μ + H)，345.1，346.9 (陰離子 Μ - H);巾 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.49 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.6, 2.2Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.12 (s, 3H)，2.14 (s，3H)及 1.95 (s，3H)。
S 83 201124406 E44 4 (2,6說笨基)，3.㈣苯基)小甲基_1H吼。坐5甲赌 ___--- - χ,υ-一肌不签 R -羥亞胺基甲基 ~--- ~； [1¾ -- R4 = H Rs=H LTt------ wo 丨肌· M劳雕十 M + H) 328 〇7 M _ m· ____ 7.92 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 2^^ l〇〇U^ E45 4-(2,6二氯苯基甲基比唑甲醛肪---~~~η 氏1 一 Z，0_ —肌不Φ R4 = H R?H 羥亞胺基甲基 rPh. R^f iib/Mb m/z: J62.6, 36Ί 500MHz): 7.81 (s，1H: 3H)。 于 Μ + H)，362.5, 360.1 (陰離子 μ - >» -53 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6 } H NMR (丙綱-d6, •71 (m，2H)及 4.12 (s, E46 4-(2,6-二氣苯基——---—~ IV1 — υ-.—矛Λί 个签 R =曱醢胺 ~~~---- K4 一 Η Κ5=Η K6 H R7^H --- ES/MS ιπ/ζ· 362.02, 3ό4.ϋϋ (陽離子 μ + Η): -d6, 500ΜΗζ): 7.57 (m, 2Η), 7.49 (dd 1Η J=l (s，3H)。 ，， 60.05, 362.U (陰離子 M - H); ^ NMR (丙酮 ?·〇, 7.4Hz), 7.18 (m, 2H), 6.71 (m, 2H)^ 4.17 E47 脒 4-(2,6-二氣苯基羥笨基):1 甲
Ri= 2,6-二氣苯基
E48 4-(3’5·二曱基異 D|^^：3_(2备_ 苯基 R1 = 3,5-二曱基異腭4 T) T7 i-4-基 R -羥亞胺基曱基 — JK4 ~ Γ R5=H r6=h R^H ~~ R (丙酮-d6, 500ΜΪΪ^Γ Id, 1H,J= 11.9,2.4Hz), 84 201124406 E49 4-(3,5-—甲基異聘唑-4-基)-3-(2-氟-4-羥笨基)-i_甲基_1H_吡唑_5_甲醯胺 1^ = 3,5-二曱基異 i-4-基 甲醯胺 R4=F r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z. 331.0/ ⑽離子 Μ + H)，329.13 (陰離子 μ - H);NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.21 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.70 (dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 6.55 (dd, 1H, J= 11.8, 2.4Hz), 4.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)及 1.93 (s，3H)。 ；E50 4-(3,5-一甲基異腭唑-4-基)-3-(2-氟-4-經苯基j-N，-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲脒 R! = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 r2 = n-羥曱脒基 R4 = F r5=h Re=H r7=h JiS/MS m7z: 346.09 (陽離子 Μ + H)，34417 (陰離子 Μ - H);丨11 NMR (丙 _-d6, 500MHz): 7.22 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.71 (dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 6.57 (dd, 1H, J= 11.9, 2.4Hz), 4.00 (s, 3H), 2.03(s，3H)及 1.91 (s，3H^ 4.10 (s，3H)，2.05 (s，3H)及 1.87 (s，3H)。 實施例51及52 5-((Z)-丁 -2-烯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N，-羥基 _3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒（E51) 5-(2, 4-二甲基噻吩一3_基）4-(2一氟_4一羥苯基）_N’-羥基 -3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒（E52) 85 201124406
根據流程1獲得
⑻BBr3 (CH2CI2); (b)亞硝酸異戊醋，二硬 酸，K2C03 (DW1E/H,20); PdCI2(PPh3)2, = 丁 ⑻ NH2OH (MeOH/求） 一 J 流程10 步驟（a):將5 —胺基_1_(2_氟_4_甲-氧苯基）_3_甲基巧扎吡 唑-4-曱腈（256 mg，1.0 mm〇i)溶觯於 ch2C12 ( 25 mL)中 且添加 BBr3 ( 1 M DCM 溶液，4.91 mL，4.91 mmol)且在 室溫下檀拌隔夜。使用水中止反應，宄CH2C12萃取且使用λ 相分離器脫水。濃縮得到5-胺基-1-(2-氟-4-羥苯基）-3-甲基 1Η比坐-4-甲腈（232.1 mg，1〇〇% )，其以原樣用於下— 步驟。 步称（b):向經攪拌之5-胺基-1-(2-氟-4-羥苯基）-3-甲基 1H 比坐-4-甲腈（114叫，〇49 mmol )於 MeCN ( 2.5 mL ) 之/谷液中添加二礙曱烧（0.293 mL，3.63 mmol)，隨後 添加亞確酸異戊酯（〇 〇29 ，〇 216 mm〇1)。使用加熱搶 86 201124406 加熱反應容器以起始反應。在添加其餘亞硝酸異戊能（〇 26 j mL，1.94 mmol)之後，在5(TC下攪拌反應物1小時。用 DCM稀釋反應物且聚集於二氧化矽中且使用矽膠（庚烧 -EtOAc 1:0至〇:1 )純化得到羥苯基）_5_碘_3甲基 -1H-。比嗤-4-曱腈（90.0 mg，53% )。 步驟（c):用N2沖洗1-(2-氟羥苯基）-5-碘-3-甲基-1H_ 吡唑 _4_甲腈（40 mg，0.1'2 mmol) 、（E)-丁-2-烯-2-基硼酸 (23.3 mg » 0.23 mmol ) 、K2C03 ( 96.7 mg，0.70 mmol ) 及 Pd(PPh3)4 ( 13.47mg ’ 0.01 mmol)於 DME ( 1 mL)及水 (1 mL)令之混合物且在微波中在i5(rc下照射i〇分鐘。 添加水及DCM且分離各相。濃縮有機層且經hplc純化粗 產物付到（Z)-5-( 丁 -2 -稀-2-基）-1-(2 -氟-4-經苯基）-3 -曱基 -:^-吡唑-‘曱腈。]』！!^，？]%)。 步称（d):在氮氣下在微波小瓶中使1 _(2_氟_4羥苯 基）_5-碘-3-曱基-1H-吡唑-4-曱腈（40 mg , 0.12 mmol)、三 丁基（2,4-二甲基噻吩_3-基）錫烷（14〇311^，〇35111111〇1)及
PdCl2(PPh3)2 ( 24_55 mg，0.03 mm〇i)與 〇·5 mL 經除氣二 聘烷及0_5mL經除氣DME混合。在微波中在145dc下進行 反應30分鐘。添加水且用CHAU萃取混合物，且濃縮有機 層。經製備型HPLC純化粗產物得到5-(2，4-二曱基。塞吩-3_ 基）-1-(2 -氟-4-經苯基）_3 -曱基-1Η· η比。坐_4-曱腈（13 mg, 34 %)。 步驟（e):將羥胺（5〇 wt%水溶液，〇·5 mL > 8.11 mmol) 添加至溶解於MeOH ( 1.0 mL)中之（Z)_5_( 丁 _2_烯_2_ 87 201124406 基）-1-(2-氟-4-羥苯基）_3-曱基-1}1-吡唑-4-甲腈（221118,〇〇8 mmol)中或將羥胺（50 wt%水溶液，〇_24 mL，3.97 mmol) 添加至溶解於MeOH ( 0.8 mL)中之5-(2,4_二曱基嗔吩_3_ 基）-1-(2 -氣-4-輕苯基）-3-甲基-1H-。比0坐-4-甲睛（13 mg，0.04 mmol)中。在微波中在15〇°C下加熱反應物15分鐘。使用 製備型HPLC純化得到5-((Z)-丁-2-稀-2-基經苯 基）-N·-羥基-3-曱基-1H-吡唑-4-曱脒（E51) (u_44 mg，
46%) > ES/MS m/z: 305.08 (M+H), 303.13 (M-H); !H NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.22 (m，1H)，6.76-6.71 (m，2H), 5.65 (m，1H)，2.30 (s, 3H), 1.83 (s，3H)及 1.39 (d，3H，J = 6.7Hz) 或5-(2,4- 一·甲基售吩-3-基）-l-(2-|L-4·經笨基）_n'_經基- 3_ 甲基-1H-吡唑-4-曱脒（E52) ( 4.31 mg，30 %)，ES/MS m/z: 361.05 (Μ+Η)，359·17 (M-Η);巾 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.14 (t，1H，J=8.8Hz)，6.83 (q，1H，J=1.0Hz)，6.66 (m，1H)， 6.61 (dd，1H’ J=11.9, 2.7Hz)，2.38 (s，3H)，2_16 (s，3H)及 1_94 (d，3H，J=1.0Hz)。 藉由1H-NMR鑑別標題化合物，.其顯示躬產物為單一 異構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)月亏 異構體。 實施例53-57 根據以上通用方法I、通用方法in及通用方法VIII製 備以下化合物。彼通用方法之個別步驟之全部實驗細節描 述於以上實施例1、2、3、6及51中。 88 201124406 對於實施例53-57而言，藉由iH-NMR鑑別各標題化合 物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產 物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。 £ 56 5-(2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基)-N1-羥基-1-(4-羥基-2-曱苯基)-3-甲基-1H-«比唑-4-曱 脒
E53 5-(3,5-二曱基吡啶-4-基)-1-(2-氟-4-羥苯基)-N’-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒 1^ = 3,5-二甲基吡啶-4-基 r2=N-羥曱脒基 r3=曱基 R4 = F r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 356.1 (陽離子 M + H)，354.21 (陰離子 Μ - H);巾 NMR (MeOD, 500MHz): 8.17 (s，2H)，7.12 (t, 1H, J=8_8Hz)，6.56 (m，1H)，6.49 (dd，1H，J=12.2, 2·6Ηζ)，2.44 (s，3H)及 2.10 (s,6H)。 E 54 5-(3,5-二曱基異聘唑-4-基)-Ν'-羥基小(4-羥基-2-甲苯基)-3-曱基-1H-吡唑-4-甲脒 私=3,5-二曱基異腭唑-4-基 R2 = N-經甲脉基 r3=甲基 R4=曱基 Rs=H R6=H r7=h ES/MS m/z: 342.1 (陽離子 Μ + Η)，340·19 (陰離子 Μ - H);ΝΜ] 6.89 (d, 1Η, J=8.6Hz), 6.75 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.65 (dd, 1H, J=8.6, 2.6 (s, 3H)及 1.95 (s，3H)。 R (丙酮-d6, 500MHz): Hz), 2.09 (s, 3H), 2.01 E55 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-乙基-Ν’-羥基-1-(4-羥基-2-甲苯基)-1Η-吡唑-4-曱脒 & = 3,5-二曱基異腭唑-4-基 r2=N_羥曱脒基 R3=乙基 曱基 r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 356.09 (陽離子 Μ + H)，354.2 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.88 (d, 1H, J-8.9Hz), 6.76 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.9, 2.7Hz), 2.82 (q, 2H, J=7.5Hz), 2.09 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.95 (s，3H)及 1.26 (t，3H，J=7.5Hz)。 89 201124406
Ri = 2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基 r2 = N-羥曱脒基 r3=甲基 R4=甲基 r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 340.07 (陽離子 Μ + H)，338.24 (陰離子 Μ - H); 'H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.78 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.56 (dd, 1H; J-8.7, 2.6Hz), 5.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)及 1.96 (s, 6H)。 E 57 Ν'-羥基-1-(4-羥基-2-曱苯基)-3-甲基-5-(2-曱基-5-丙基-1H-吡咯-1-基)-1Η-吡唑-4-甲脒 Ri = 2-曱基-5-丙基-1H-吡咯-1 -基 r2 = N-經申脾基 R〇=曱基 R4=曱基 r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 368.12 (陽離子 Μ + H)，366.27 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.78 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.54 (dd, 1H; J=8.3, 2.6Hz), 5.83 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.79 (d, 1H, J=3.0Hz), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.56-1.38 (m, 2H)及 0.86 (t, 3H, J=7.4Hz)。 實施例58 4-(2,4-二甲基噻吩-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-N，-羥基-1-甲 基-1H-吡唑-5-甲脒（E58)
根據流程7獲得
(3)1\^20叶^0,吡啶问0阶〇3)?〇12(北3)3，三丁基(2,4-二甲基噻分-3-基)錫烷, 三豳曱苯基膦(DMF);⑹ BF3.SMe2 (CH2CI2); (d) NH2OH (DMS0/H20) 流程11 90 201124406 步驟（a):在微波中在1 10 C下加熱4-溴-3-(2-氟-4-曱氧 苯基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛（64.9 mg，〇·21 mm〇1)、羥 胺鹽酸鹽（144mg，2.07 mmol)及吡啶（184 # L，2 28 mm〇1) .於乙醇（2 mL )中之混合物3分鐘。添加DCM且形成沈澱， 其為所需之產物。用DCM萃取剩餘溶液。經由相分離器過 /慮DCM層且連同沈澱一起浪縮得到粗產物。向此物質申添 加乙酸酐（1 mL)且在微波中在i5〇t下加熱混合物5〇分 鐘。添加DCM且用HC1 (2M) 、NaHC〇3 (飽和）洗滌混 合物，且接著經由相分離器過濾。濃縮溶劑得到4_溴_3_(2_ 氟-4-甲氧苯基）_卜曱基_1H_吡唑_5甲腈（58 〇 ，89%)。 步驟（0 :使4-溴-3:(2-氟-4-甲氧苯基甲基_1H_D比唑 -5-甲腈（49 mg，0.16 mmol)、三丁基（2,4_二甲基噻吩_3_ 基）錫烧（82.24 mg，0.20 mmol)、pd2(dba)3 ( 14.44 mg， 〇_〇2 mmol)及三鄰甲苯基膦（9 6 mg，〇 〇3咖〇1)與丨5址 DMF混合且在氮氣下在小瓶中除氣該混合物。密封小瓶且 在85 C下加熱反應物隔夜。添加水且用CH2Cl2萃取混合 物，且濃縮有機層。經二氧化矽純化粗產物得到4_(2,4-二 甲基嘆吩-3-基）-3-(2-敗_4_曱氧苯基）小甲基_1Η·π比唾_5甲 腈（17 mg，32 % ) 〇 步驟（C):將4-(2,4'二曱基噻吩-3-基）-3-(2-氣-4-曱氧苯 基）小曱基_1H_°比。坐_5-曱腈（I7mg，0_05mm〇1)溶解於無 水 DCM ( 2 mL)中且添加 Bf” Μ" ( i m dcm 溶液， mL 0,3 mm〇l )且在室溫下檀拌混合物隔夜。濃縮混合物 91 201124406 且添加曱醇中止反應。經矽膠純化粞產物得到_(2,4_二甲基 塞》3-基）-3-(2-氟-4-經苯基）小甲基_1H_〇比唾_5_甲腈（7〇 mg > 43 %)。
步驟（d):向4-(2,4-二甲基噻吩_3_基）3(2氟·4_羥苯 基）-1-曱基-1H-吡唑-5-甲腈（7 mg，〇 〇2 mm〇1)於 DMSO
(0.6 mL )中之溶液中添加中性羥胺溶液（丨6 M水溶液， 〇·33 mL，5_35 mmol)。在微波中在15(rc下加熱反應物15 分鐘。添加EtOAc及水且分離各相。經製備型HpLc純化 粗產物得到4-(2,4-二曱基噻吩_3·基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-N，-經基-1-甲基-1Η-°比唑-5-曱脒（3.62 mg，47 %)。藉由1H-NMR 鑑別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確 認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。ES/MS m/z: 361.06 (M+H)，359.14 (M-H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.05 (t, 1H, J = 8.6Hz), 6.77 (q, 1H, J=0.9Hz), 6.59 (dd, 1H, J=8.6, 2.5Hz), 6.51 (dd, 1H, J=11.7, 2.5Hz), 4.01 (s, 3H)，2.07 (s, 3H)及 1.88 (d，3H，J=〇jHz)。 實施例59-68 根據以上通用方法VI及通用方法IX製備以下化合 物。彼通用方法之個別步驟之全部實驗細節描述於以上實 施例 12、13、14、16 及 58 中。 對於實施例59、61、62、63、64、66、67及68而言， 藉由1H-NMR鑑別各標題化合物，為顯示肟產物為單一異 構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異 92 201124406 構體。
E59 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-(3-氟-4-羥苯基)-1-曱基-1H-吡唑-5-曱醛肟 艮=3,5-二曱基異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基曱基 Rt = H r5=f R6=H r7=h ES/MS m/z: 331.05 (陽離子 Μ + H)，329.14 (陰離子 Μ - H);】H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.94 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J=12.6, 2：2Hz), 7.08 (m, 1H), 6.94 (t, 1H, J=9.0Hz), 4.09 (s, 3H), 2_17(s，3H)Al_89(s，3H)。 E60 4-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-3-(3-氟-4-羥苯基)-1-曱基-1H-吡唑-5-曱醯胺 R1 = 3,5-二曱基異腭唑-4-基 r2=曱醯胺 R4=H r5=f r7=h ES/MS m/z: 331.05 (陽離子 M + H)，329.16 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.18 (dd, 1H, J=12.4, 1.9Hz), 7.03 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.95 (t, 1H, J=8.4Hz), 4.12 (s, 3H), 2.14(s，3H)&1.94(s，3H)。 E61 4-(3,5-二甲基異聘唑-4-基)-3-(3-氟-4-羥苯基)-N’-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲胨 & = 3,5-二甲基異腭唑-4-基 r2 = n-羥曱脒基 R4=H r5=f R6=H R尸Η ES/MS m/z: 346.02 (陽離子 Μ + H)，344.19 (陰離子 Μ - H);七 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.21 (dd, 1H, J-12.6, 2.0Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.93 (t, 1H, J=8.8Hz), 3.96 (s, 3H), 2.13 (s，3H)及 1.90(s，3H)。
Ε62 (Z)-4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-(4-羥基-2-曱苯基)-1-曱基-1H-吡唑-5-甲醛肟 R1 = 3,5-二曱基異腭唑-4-基 R2=羥亞胺基曱基 R4 =曱基 Re=H R7=H 93 201124406 ES/MS m/z: 327.08 (陽離子 Μ + H)，325.14 (陰離子 Μ : H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.71 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.60 (dd, 1H, J=8.3, 2.2Hz), 3.93 (s, 3H),2.13(s, 3H),2.05 (s，3H)及 1.76 (s，3H)。 E63 (E)-4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-3-(4-羥基-2-甲苯基)-卜甲基-1H-吡唑-5-曱醛肟 R1：=3,5-二甲基異腭唑-4-基 r2=羥亞胺基曱基 R4=曱基 r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 327.06 (陽離子 Μ + H)，325.1 (陰離子 Μ - H); ^ NM 7.99 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.60 (dd, (s，3H)，2.13 (s，3H)，2.07 (s, 3H)及 1.81 (s，3H)。 R (丙酮-d6, 500MHz): H, J=8.3, 2.5Hz), 4.09 E64 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-Ν·-羥基-3-(4-羥基-2-甲苯基)-1-曱基-1H-吡唑-5-甲脒 R, = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 r2=n-羥曱脒基 R4=曱基 r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 342.1 (陽離子 Μ + H)，340.21 (陰離子 Μ - H); 'Η ΝΜ] 7.99 (s, 1Η), 6.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.60 (dd, (s，3H), 2.13 (s，3H)，2.07 (s，3H)及 1_81 (s，3H)。 R (丙酮-d6, 500MHz): H, J=8.3, 2.5Hz), 4.09 E65 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-Ν'-羥基-3-(4-羥基-2-甲苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-曱脒 & = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 r2=曱醯胺 R4=曱基 r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 327.06 (陽離子 Μ + H)，325.19 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.86 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.71 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.61 (dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 4.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)，2.01 (s, 3H)及 1.89 (s, 3H)。 E66 4-(2,4-二甲基噻吩-3-基)·ΝΓ-羥基-3-(4-羥基-2-曱苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-曱脒 Ri = 2〆 -二曱基σ塞吩-3-基 R2 = N-羥甲脒基 R4=甲基 R5=H r6=h r7=h ES/MS m/z: 357.07 (陽離子 M + H);巾 NM] 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=2.5Hz), 6.50 (dd, 2.06(s，3H)&l_85(s，3H)。 R (丙酮-d6, 500MHz): 6.78 (d，1H, J=8.4Hz)， 1H, J=8.4, 2.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), E67 4-(3,5-二曱基異噻唑-4-基)-3-(2-氟-4-羥苯基)-Ν·-羥基-1-曱基-1H-吡唑-5-曱脒 & = 3,5-二曱基異腭唑-4-基 R2 = N-羥甲脒基 94 201124406 R4 = F Rs=H R6=H r7=h ES/MS m/z: 36Z11 (陽離子 Μ + H)，360.19 (陰離子 Μ - H); H NMR (丙綱-d6, 500MHz): 7.15 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.65 (dd, 1H, J=8.6, 2.5Hz), 6.50 (dd, 11.9, 2.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)及 2_08 (s, 3H)°____ E 68 4-(2,6-二曱笨基)-3-(2-氟-4-羥苯基)-N’-經基-1-曱基-1H-吡嗤-5-曱脒 1^ = 2,6-二甲苯基 R2 = N-羥曱脒基 R4 = F r5=h Re=H R7=H ES/MS m/z: 355.11 (陽離子 Μ + H)，353.22 ( 7.09-6.99 (m, 4H), 6.54 (dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz； 2.02 (s, 6H)。 陰離子 M - H); W NMR (丙酮-d6, 500MHz): >，6.48 (dd，1H，J=11.8, 2.4Hz), 4.03 (s，3H)及 實施例69 4-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛肟（E69)
根據流程7獲得 ⑼ BBr3 (CH2CI2); (b) Cu20，啡啉（NMP/喹啉 ⑹ ΝΗ2〇ΗΉα, 0比咬(Β〇Η) 流程12 步驟（a):將4-(5-甲醯基_3_(4_甲氡苯基曱基ih吡 唑-4-基）-3,5-二甲基呋喃-2-曱酸甲酯（55 mg ’ 〇 15 mm〇1) 溶解於CH2C12 ( 7.5 mL )中且添加BBr3 ( i M DCM溶液， 0.75 mL ’ 0.75 mm〇1 )且在室溫下搜拌隔夜。使用水中止反 95 201124406 應且用CE^Cl2萃取。濃縮且經由短二氧化矽栓塞過濾得到 4-(5-曱醯基-3-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-。比唑-4-基）-3,5-二甲 基咬喃-2-甲酸（45 mg，75% )，其以原樣用於下一步驟。
步驟（b):用N2沖洗4-(5-曱醯基-3-(4-羥苯基）-1-甲基 -1H-0比。坐-4 -基）-3,5-二曱基 0夫喃-2-曱酸（45 mg，0_ 13 mmol )、啡啉（phenantroline ) ( 9.5 3 mg，0.05 mmol )及 Cu20 ( 3.78 mg，0.026 mmol)於喹啉（0.73 ml)及 NMP (2· 19 mL )中之混合物且在微波中‘ 19(TC下照射15分 鐘。添加HC1( 1 Μ)及CH2C12且分離各相。經製備型HPLC 純化粗產物得到4-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-»比。坐-5-曱醛（20.0 mg，5 1% )。 步驟（f):在微波中在12(TC下加熱4-(3,5-二甲基異聘 吐-4-基）-3-(4-曱氧苯基）-1-曱基· 吡唑_5_曱醛（2〇 mg， 0·07 mmol)、羥胺鹽酸鹽（93·8 mg，1 35 mm〇i)及吡啶 (164 " L，2.02 mmol)於無水 EtOH ( 1.6 mL)中之混合 物15分鐘。添加水及DCM且分離各相。經製備型HPLC 純化粗產物得到4-(2,4-二曱基呋喃_3_基）_3_(4-羥苯基）-1-甲基-1H-。比唑-5-曱醛肟（6.2 mg，30%)。藉由1H-NMR鑑 別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認 所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。es/MS m/z: 312.1 (M+H)，310.26 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.77 (s，1H)，7.40 (m，2H)，7.32 (q，1H，J=1.0Hz)，6.76 (m， 2H)，4.09 (s，3H)，2.02 (s，3H)及 i.63 (q，3H，jh.ohz)。 96 201124406 .μ 實施例70及71 根據以上通用方法VH製備以下化合物。彼通用方法之 個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例1 2、1 3、1 4及 16中。 對於實施例70及7 1，藉由1H-NMR鑑別各標題化合 物’其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產 物為（Ε)肟異構體抑或（ζ)肟異構體。
Ε70 4-(3,5_ 一曱暴呉噻唑-木基)-3·(4·羥苯基)_ι_甲基_1Η-吡唑_5_甲醛肟 Ki = 3,5-二甲基異噻唑-4-基 R =羥亞胺基甲基 —- R4= H |R5=H r6=h r7^h" tib/Mb m/z: 329.1 (陽離子 Μ + H)，327.36 (陰離子 μ - H); 'Η ΝΜ 7_80 (s，1Η)，7.20 (m，2Η)，6.73 (m，2Η)，4.11 (s，3Η)，2.23 (s，3Η)及 2. K (丙酮-d6, 500MHz): 04 (s，3H)。 E 71 4 (3,5 一曱基異嗟圭-4-基)-N-經基-3-(4-經本基)-1-曱基-1Η·°比α坐-5·曱脉 R! = 3,5-二曱基異噻唑-4-基 R2 = N-羥曱脒基 R4 —H |R5=H Re-H R7=H · ES/MS m/z: 344.13 (陽離子 Μ + H);NM 2H)，3.98 (s，3H)，2.22 (s，3H)及 2.07 (s，3H)。 R (丙酮-d6, 500MHz): 7.17 (m，2H)，6.72 (m， 結合檢定1 :雌激素受體結合檢定 將雌激素受體配體結合檢定設計為閃爍近接檢定 :.(SPA ) ’其利用亂化雌一醇（3η_Ε2 )及重組表現之生物素 97 201124406 標記之雌激素受體結合域。在22°C下在補充有50 生
物素之2xLB培養基中，於大腸桿菌（E.coli)( BL21，（DE3)， pBirA)中產生人類 ERa ( ERa -LBD，pET-N-AT #1，aa 301-595 )及 ER/9 ( ER/S -LBD，pET'N-AT #1，aa 255-530 ) 蛋白質之結合域。在IPTG誘發（0.55 mM) 3小時之後， 藉由以7300xg離心15分鐘來收集細胞且以_2(TC冷凍儲存 細胞小球。使用懸浮於50 mL萃取緩，衝液（50 mM Tris ( pH 8.0 )、100 mM KC卜 4 mM EDTA、4 mM DDT 及 0.1 mM PMSF ) 中之5 g細胞進行ER α及ER /5萃取。使細胞懸浮液流經微 流化床 M-l 10L ( Microfluidics )兩次且以 l5,〇〇〇xg 離心 60 分鐘。等分上清液且儲存於_70。(：。 對ER a -LBD或ER/5 -LBD萃取物分別用1:676及 1:517 之檢定緩衝液（18 mM Κ2ΗΡ〇4、2 mM ΚΗ2Ρ〇4、20 mM NasM〇04、1 mM EDTA、1 mM TCEP )稀釋。經稀釋之受體 濃度應為900 fmol/L。在室溫下用濃1度為〇 43 mg/mL的經 抗生蛋白鏈菌素塗佈之聚乙烯基甲苯SPA珠粒（RpNQ〇〇〇7, GE Healthcare )預培育萃取物1小時。 評估157 至37.5 PM之埤度範圍内的測試化合 物。應在100% DMSO中配製5倍於檢定中測試所需之最終 濃度的測試化合物儲備溶液。384孔板之測試孔中DMS〇 之量將為20%。向檢定板中添加丨8以}測試化合物等分試 樣，隨後添加35以1經預培育之受體/spA珠粒混合物，且 最終添加35 y 1 3 nM 3H-E2。用塑膠密封器覆蓋檢定板， 以1000 rpm離心1分鐘且在室溫下，於震盪器上平衡隔夜。 98 201124406 第二天早晨，以2000 rpm離心檢定板5分鐘且用孔板閃爍 吕十數器（例如 perkinElmer Microbeta 1 450 Trilux )量測。 能夠自受體置換3[H]-E2之化合物的1(：5()值（抑制5〇% 之3 [H]-E2結合所需之濃度）係用非線性四參數邏輯斯缔模 型 （logistic model ) 來 測 定； b = ((bmax-bmin)/(1 + (I/IC5Q)s))+bmin，I 為結合抑制劑之添加 濃度’ ICso為半最大結合下抑制劑之濃度且s為斜率因子。 Microbeta儀器產生平均cpm (每分鐘計數）值/分鐘，且對 偵測器之間的個別變化作校正，從而產生校正之Cpm值。 轉活化檢定1 :在用pERE-ALP及人類雌激素受體α穩定 轉染之人類胚腎293細胞中的轉活化檢定 表'現載體pMThER α含有缺失前導序列之野生型人類 雌激素.受體α之插入序列。pERE-ALP報導體構築體含有分 泌型胎盤鹼性磷酸酶（ALP)及卵黃蛋白原（vitellogenin) 雌激素反應元件（ERE )之基因。以兩步轉染人類胚腎293 細胞。首先，產生用 pERE-ALP報導體基因構築體及 pSV2-Neo (用於選擇）轉染之穩定純系混合物。其次，用 pMThER α及pKS V-Hyg抗性載體（用於選擇）轉染穩定純 系混合物。根據供應商之建議，使用 Lipofectamine '(Invitrogen )進行所有轉染。使用具有 pERE-ALP與 pMThER α之所選純系進行轉活化檢定。 將細胞以每孔12500個細胞之密度接種於384孔板中 的含10%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC)處理之胎牛血清 3 99 201124406
(FBS )、2 mM L-麩胺醯胺及50 /z g/ml慶大黴素之漢姆氏 F12 庫恩氏改良物（Ham's F12 Coon’s modification)(無盼 紅）中。在培育（37。〇，5% C02) 24小時之後，去除接種 培養基且用20 " 1含1.5% DCC-FCS、2mM L-麩胺醯胺且 補充有100 U/ml青黴素及100 μ g /ml鏈黴素之漢姆氏F12 庫恩氏改良物（無酚紅）替代《將所選化合物以3.3 pM至 33以Μ範圍内之12種濃度添加至各孔中。將化合物溶解 於100%二甲亞砜（DMSO)中且檢定中DMSO之最終濃度 為0.1%。在培育（37°C，5% C02) 72小時之後，藉由化學 發光檢定來檢定培養基之ALP活性；使10 y 1細胞培養基 之等分試樣與100 /Z 1檢定緩衝液（0.1 Μ二乙醇胺、1 mM
MgCl2)及 0.5 mM 3-(4-甲氧基螺 1,2-二氧雜環丁烷-3,2，-(5，-氩）-三環[3.3.1.13,7]癸-4-基）苯基磷酸二鈉（CSPD ) (Tropix，Applied Biosystems )混合並且在 37°C 下培育 20 分鐘且在室溫下培育15分鐘，然後用 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 ( PerkinElmer)量測化學發光信號（每孔1 秒）。半最大有效濃度（EC5。）係根據以XLfit軟體2.0版 (IDBS )或其後版本用四參數邏輯斯諦模型擬合成濃度-反 應資料之曲線來計算。 轉活化檢定2 :在用pERE2-ALP及人類雌激素受體沒穩定 轉染之人類胚腎293細胞中的轉活化檢定 文獻中對表現報導體載體pERE2-ALP及人類雌激素受 體；5 ( hER/3 5 30 )之穩定 HEK293 細胞株（CRL-1573 ; 100 201124406 美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection )) 的產生已作描述（Mol Pharmacol 1998，54，105-112 ; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561 ) o 將細胞以每孔12500個細胞之密度接種於384孔板中 的含10%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC )處理之胎牛血清 (FBS ) 、2 mM L-麩胺醯胺及50 # g/ml慶大黴素之漢姆 氏F12庫恩氏改良物（無酚紅）中。在培育（37°C，5% C02 ) 24小時之後，去除接種培養基且用含1,5% DCC-FCS、2 mM L-麵胺醯胺且補充有100 U/ml青黴素及1 〇〇 " g/mi鏈徽素 之20 漢姆氏F12庫恩氏改良物（無酿紅）替代。將所 選化合物以3_3 pM至33 μ Μ範圍内之12種濃度添加至各 孔中。將化合物溶解於1〇〇〇/0二甲亞颯（DMSO )中且檢定 中DMSO之最終濃度為〇·ι〇/0。在培育（37。〇，5〇/〇 c〇2) 72 小時之後’藉由化學發光檢定來檢定培養基之ALP活性； 使10 V 1條件培養基（conditioned medium )之等分試樣與 100 y 1檢定緩衝液（〇」M二乙醇胺、1 mM MgCl2)及0.5 mM 3-(4-曱氧基螺1，2-二氧雜環丁烷_3,2，-(5，-氣）-三環 [3.3.1.13,7]六 4 -基）本基鱗酸_一 納（CSPD)( Tropix，Applied Biosystems)混合並且在37<t下培育2〇分鐘且在室溫下培 育 15 分鐘，然後用 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer)量測化學發光信號（每孔1秒）。LCPS中 表現之ALP活性與由細胞表現之ALp的水平成正比。測試 化合物之半最大有效濃度（ECw)係根據以XLfit軟體2 〇 版（IDBS )《其後版本用四參數邏輯斯缔模型擬合成濃度- 101 201124406 Λ 反應資料之曲線來計算。 在結合檢定1以及韓法各仏—，n 轉’古化檢疋1及轉活化檢定2中測 試實施例化合物。 實施例1至7 1之化合物展現以十—或多個特徵： ⑴在結合檢S i中與雌激素受體α亞型之結合親和力在 IC5〇 1 至 10,000 ηΜ 範圍内； (ii) 在結合檢定1中與雌激素受體沒亞型之結合親和力在 IC5〇 1 至 10,000 ηΜ 範圍内； (iii) 在轉活化檢定1中對雌激素受體〇亞型之效能在EC5〇 1至10,000 ηΜ範圍内； (1ν)在轉活化檢定2中對雌激素受體点亞型之效能在EC5〇 1至10,000 ηΜ範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在較低濃度下展現與雌 激素受體冷亞型之結合親和力在上文所示之IC5〇範圍内的 彼等化合物。舉例而言，在結合檢定丨中，實施例12、18、 19、27、44、45、48及63之化合物展現與雌激素受體万亞 裂之結合親和力在IC5〇 1至100 ηΜ範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在結合檢定1中對雌激 素受體y?亞型之選擇性超過雌激素受體α亞型的彼等化合 物。舉例而言’在結合檢定中，實施例3、4、6、8 ' 12、 18 、 19 、 26 、 27 、 33 、 38 、 39 、 44 、 45 、 56 、 58 、 59 、 63 、 66及68之化合物展現對雌激素受體μ亞型之選擇性為i〇 或更大。 本發明之較佳實施例化合物為在較低濃度下展現對雌 102 201124406 激素受體^亞型之效能在上文所_ 人札也/丨 ./t 示之EC5〇範圍内的彼等化 合物。舉例而言，在轉活化檢定 ^ 4中’實施例3至6、8、9、 12' 13、 18、 19、 20、 24 至 27 Λ 30 至 35 、 37 至 41 、 44 、 45 、 47 、 48 、 50 、 51 、 52 、 54 至 57 、 62 至 64 、 66 至 68 、 70及71之化合物展現對雌激夸Α 1又體/3亞型之效能在EC50 0.1至100 nM範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在轉活化檢定1及轉活 化檢定2中對雌激素受體沒亞型之選擇性超過雌激素受體。 亞型的彼等化合物。舉例而言，在轉活化檢定中實施例3、 5 、 8 、 13 、 19 至 22 、 24 、 31 、 32 、 36 、 48 、 50 、 51 、 54 、 64、67、70及71之化合物展現對雌激素受體/3亞型之選擇 性為5 0或更高。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 103

Claims (1)

  1. 201124406 七、申請專利範圍· 1.一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之酯、醯胺、溶 劑合物或鹽，包括該酯或醯胺之鹽、及該酯、醯胺或鹽之
    溶劑合物， (I) 其中G表示以下基團之一：
    R係選自由以下者所組成之群組：鹵素、氰基、琐基、〇rA、 N(RB)2、烷基、-S02CU4 烷基、Cu 烷基、c2_6 稀 基、C2.6炔基 '鹵C丨-6烷基、二鹵Ci-6烷基'三鹵Cl-6烷基、 齒C2_6烯基、二鹵C：2·6烯基、三鹵C2·6烯基、氰基〇丨_6烷 基、Cu烷氧基（^·6烷基、c3.8環烷^、c3 8環烷基〇16烷 基、苯基、苄基、及5-10員雜環基，其中該苄基或雜環基 未經取代或該苯基、苄基或雜環基經丨至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：〇rA、 N(RB)2、齒素、氰基、硝基、_c(〇)Ci 4烷基、Ci 6烷基、 C2·6烯基、C2_6炔基、鹵c丨6烷基·、二鹵c丨6烷基及三鹵 C 1 -6烧基， 104 201124406 R係選自由以下者所組成之群組：氰基、_ch=n_〇h、 _(J(NH2)=N_〇h、、Ci 6 烷基 _龍2 及 Ci 6 烷基 _〇H ; R係選自由以下者所組成之群組：氫、鹵素、6烷基、 2-6烯基C2.6炔基、C3-8環烷基、C3,8環烷基C|_6烷基； 鹵Cl·6烷基、二鹵〇丨6烷基、三鹵C| 6烷基、苯基、苄基 及5_10員雜環基，其中該苄基或雜環基未經取代或該苯 基、苄基或雜環基經丨至3個取代基取代，各取代基獨立 選自由以下者所組成之群組：0RA、鹵素、氰基、硝基、 Cw烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、鹵Ci 6烷基、二函C| 6烷 基及三_ C16烷基； 且4其:僅广1及R3之1同時為經取代或未經取代之苯基； R ^、R及R7各獨立地s自由以下者所組成之群組氣、 ^、齒素、氰基、硝基、C"烧基、c26稀基、c26块基、 南广-6烷基、二齒Cl_6烷基及三_ Ci6烷基； 5各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、C"炫基、 烯基c2_6炔基、c3 8環烷基、c"環烷基6烷基、 土 f基及5-1 〇員雜環基，各視情況經i至 子取代；及 瓦席 rb各獨立地選自由ιν τ + 下者所組成之群組：氫、c,_6烷基、 。2-6烯基、C2-6炔基、p A ^ 3·8衣烷基、〇3-8環烷基C丨-6烷基、 本基、苄基及5-10昌拙诉甘 A 子取代。 貝雜5衣基’各視情況經1至3個齒素原 1項之化合物，其中G為選自以 2.如申請專利範圍第 下者之基團： 105 201124406
    .J請專利範圍第丨或2項之化合物，其中r1表示 二二基或5_1°員雜環基，其中該雜環基未經取代或 環基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地 選自由鹵素、芬广 及c,·6烷基所組成之群組；且RB表示Ci_6烷 基。 4.如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中r1係選 自C2=烯基、N(R )2、苯基及5_1〇員雜環基，其中該苯基 或雜環基未經取代或該苯基或雜環基經i i 3個取代基取 代，各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：函素、 氰基' 硝基、cv6烧基（尤其是Ci 3燒基）、及三函Ci 6烧 基（尤其是三i Cl.3烧基）；且rB各表示^ 6院基，尤其 是C 1.3烧基。 5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中。表 示氫、鹵素、c〗·6烷基、C2·6烯基、苯基、或5_1〇員雜環 基，其中該雜環基未經取代或該苯基或雜環基經丨至3個 取代基取代，各取代基獨立地選自由以下者所組成之群 組：鹵素、氰基、Cm烷基及三鹵Cl-6烷基。 6. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之化合物，其中 R3係選自由以下者所組成之群組：氫、鹵素、Ci 6烷基、 C2_6稀基及C2.6炔基及c3.8環烧基。 106 201124406 5 7·6如刖述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4、 R5、R6及R7各獨立地選自由以下者所組成之群組： 素及曱基。 8·如申請專利範圍;第1項之化合物，其中G表示 R1\ R2 R表不經2個Cl.3烷基取代之5員雜環；r2表示 -c(nh2)=n_oh ; r3表示Ci 3烧基；r4表示氣基；且R5、 R6及R7表示氫。 9. 如申叫專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自（^2 稀基、N(RB)2、苯基及員雜環基，其中該苯基或雜環 基未I取代或該苯基或雜環基經丨至3個取代基取代，各 取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：鹵素、氰基、 肖基Ci-6烷基及三鹵c丨6烷基；且rb各表示Cw烷基； R係選自由以下者所組成之群組··氰基、-ch=N_〇h、 -C(NH2)=N-〇H、-C(〇)NH2、CN6 烷基-NH2 及 Cm 烷基-OH ; R係選自由以下者所組成之群組：氫、鹵素、C16烷基、 C2-6婦基' C2 6炔基、及c3 8環烷基；及 R R及汉各獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基或（^-6 烧基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R4、R5、R6 f R各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、豳素及曱 基。 11 ·如申請專利範圍第9或10項之化合物，其中R4表 107 201124406 示氫、函素或甲基，且R5、R6&R7表示氫。 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中R4表示氟
    至12項中任一項之化合物，其 中G表示
    或\、
    14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中〇表示 15.如申請專利範圍第9至14項中任一項之化合物，其 中R2係選自由以下者所組成之群組：_ch=n_〇h、 -C(NH2)=N-〇H 及-C(〇)NH2。 16·如申請專利範圍第9至15項中任一項之化合物，其 中R3為烷基。 17_如申請專利範圍第9至16項中任一項之化合物，其 中R1係選自苯基及5或6員雜環基，其中該苯基或雜環基 經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下者= 組成之群組：_素及CN3烷基。 18.如申請專利範圍第I?項之化.合物，其中Rl表示 108 201124406 或6貝雜jSL 衣基’該雜環;基經兩個C丨_3烷基取代。 19 j* » ’ °申請專利範圍第18項之化合物，其中R1表示3 員雜環基，兮M iS2 y , 。亥雜％基經兩個甲基取代。 2 0 .如申請專利範圍第i 9項之化合物，其中該5員雜 基係選自里pgg . 、 /、1% °上基、異！嗟唑基、α比嘻基、呋喃基、吡唑基 及噻吩基。 土 λ 1 .如申請專利範圍第20項之化合物，其中該5員雜環 基為二甲基異腭唑基。 22·如申請專利範圍第9項之化合物，其中G表示
    R係選自C2-6烯基、N(RB)2、苯基及5-6員雜環基，其中該 苯基或雜環基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選 自由以下者所組成之群組：鹵素、氰基及Cl_3烷基；且rb 各表示CU3烷基； R係選自由以下者所組成之群組：氰基、_CH=N-〇H、 _C(>JH2)=N-〇H、-C(0)NH2 及 Cu 烷基-OH ; R係選自由以下者所組成之群組：氫及C! _6烷基；及 R4、R5、R6及R7各獨立地表示氫、鹵素或曱基。 23.如申請專利範圍第9項之化合物’其中G表示 R2
    109 201124406 R1表示5員雜環基，其中該雜環基經兩個甲基取代； R2係選自由以下者所組成之群組：-CH=N-OH、 -C(NH2)=N-OH 及-C(0)NH2 ; R3為氫或（^_3烷基； R4表示鹵素；及 R5、R6及R7各表示氫。 24.如申請專利範圍第1項之化合物，其為以下任一種 化合物： 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-N·-羥基-1-(4-羥苯基）-3 -曱基 -111-0比 °坐-4 -曱脒（carboximidamide ); 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3 -甲基-1H-吡唑 -4-甲醯胺； 5-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3-甲基-1H-吼唑 -4-曱醛肟； 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3-丙基-1H-。比唑 -4-甲醛肟； 5 -(3，5 -二曱基異聘。圭-4-基）-ΝΊ呈基-1-(4-經苯基）-3 -丙基 -lH-α比°坐-4-曱脒； 5-(2,5-二甲基-1Η-吼咯-1-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-3-曱基-1Η-吼唑-4-曱脒； 5-(二乙胺基）-3 -乙基-Ν1-羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-4-曱 脒； 5-(1，3-二甲基-11吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-：^'-羥基-3-甲基-1Η-吡唑-4-甲脒； 110 201124406 _ 5-(5-溴-1，3-二曱基-1H-吡咯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-N，-羥 基-3-曱基-1H-。比唑-4-甲肺； 3- 乙基-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-5-(3-曱基呋喃-2-基）-1Η-吡唑 -4-曱脒； 4- (4-(3,5-二曱基異腭。#-4-基）-5-(羥曱基）-1-曱基-1H-吡唑 -3 -基）苯盼， 4-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-。比唑 -5 -曱醛肟； 4-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-NL羥基-3-(4-羥苯基）-1-曱基 -1 Η - °比σ坐-5 -甲脉； 4-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-。比唑 -5-甲醯胺； 、. .·> 4-(4-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-5-(2-羥乙基）-1-曱基-1Η-吡 唑-3-基）苯酚； 4- (2,6-二氟苯基）->^-羥基-3-(4-羥苯基）-1-曱基-111-吼唑-5-甲脒； 5- (3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3 -曱基-1Η-。比唑 -4-曱腈； 5-(3,5_二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-3-異丙基-1Η-吡 唑-4-曱醛肟； 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3 -乙基-1-(4-羥苯基）-1Η-。比唑 -4-甲醛肟； 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基-Ν’-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡唑-4-曱脒； 111 201124406 l-(3,5-二氟-4-羥苯基）-5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基 -N1-羥基-1H-。比唑-4-曱脒； 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3 -乙基-1-(3 -氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-1Η-°比唑-4-曱腓； 1-(2,3-二氟-4-羥苯基）-5-(3,5-二曱棊異腭唑-4-基）-3-乙基 -Ν·-羥基-1Η-。比唑-4-曱脒； 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-乙基-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-1Η-°比唑-4-曱脒； 1-(2,3-二氟-4-羥苯基）-5-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-3-乙基 -1Η-吡唑-4-甲醛肟（異構體Α); 1-(2,3-二氟-4-羥苯基）-5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基 -1Η-吡唑-4-甲醛肟（異構體Β); 5-(3,5·二曱基異聘唑-4-基）-3-乙基- ί-(2-氟-4-羥苯基）-1Η-吡唑-4-甲醛肟； 1-(3,5-二氣-4-經苯基）-5-(3,5-二曱基異聘。坐-4-基）-3 -乙基 -1Η-吡唑-4-甲醛肟； 1-(2,5-二氟-4-羥苯基）-5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基 -Ν'-經基-1 Η -0比。坐-4 -曱脉； 1-(2,5-二氟-4-羥苯基）-5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基 -1Η-口比。坐-4-曱路肪； .； 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基-3-曱基-1Η-»比唑-4-甲脒； 5-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基-3-丙基-1Η-吡唑-4-曱脒； 112 201124406 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3 -甲基-1H-吡唑-4-甲醛肟； 1 1- (2,3-二氟-4-羥苯基）-3-乙基-5-(1-曱基-1H-吡咯-2-基）-1Η -0比σ坐-4 -曱搭月亏； 2- (2-氟-4-羥苯基）-2'，4·，5-三甲基-2Η，2Ή-3,3'-聯吡唑-4-曱 醛肟； 2- (2-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基 唑-4-曱脒； 5-(2,6-二曱苯基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基-3-曱基-1Η-吡 嗅_4-曱脒； 5 - (2，5 -二曱基-1 Η - 0比咯-1 -基）-3 -乙基-Ν1 -輕基-1-(4 -經苯 基）-1Η-。比唑-4-甲脒； 5-(2,6-二曱苯基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-3 -甲基-1Η-吡唑-4-甲 醛肟； 5-(2,5-二甲基-1 Η - Dfcb π各-1-基）-1-(3 -鼠-4 -經苯基）-Ν1-經基-3_ 甲基-1Η-吡唑-4-甲脒； 1 - (2，3 -二氣-4 -經苯基）-5-(2,5 -二曱基-1Η - °比嘻-1 -基）-N1 -經 基-3-甲基-1H-。比唑-4-曱脒； 1_(3,5-二鼠-4-經本基）-5-(2,5-二曱基-111-13比略-1-基）-1'^|-經 基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒； 3- (3-氯-4-羥苯基）-4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-曱基-1H- °比σ坐-5 -甲醯胺； 4- (2,6-二氟苯基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-。比唑-5-曱醛肟； 4-(2,6-二氯苯基）-3-(4-硅苯基）-1-曱基-1Η-吡唑-5-甲醛肟； 113 201124406 4-(2,6-二氣苯基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-吡唑-5-甲醯胺； 4-(2,6-二氣苯基）-N1-羥基-3-(4-羥苯基）-1-甲基-lH-α比唑-5-甲脒； 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡唑-5 -甲醛肟； 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(2-氟_4_羥苯基）-1-甲基-1Η-。比。圭-5 -甲酿胺； 4- (3，5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基-1-曱基-1Η-吡唑-5-曱脒； 5- ((Ζ)-丁 -2-烯-2-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-3-曱基 -1 Η-°比。坐-4-曱脉； 5-(2,4-二甲基噻吩-3-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基-3-曱 基-1Η-吡唑-4-曱脒； 5-(3,5-二甲基吡啶-4-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-3-曱 基-1Η-吡唑-4-曱脒； 5-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν、羥基-1-(4-羥基_2_曱苯 基）-3-曱基-1Η-。比唑-4-曱脒； 5-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-乙基-Ν’-羥基-1-(4-羥基-2-曱 苯基）-1Η-吡唑-4-甲脒； 5-(2,5-二曱基-1Η-吡咯-1-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥基-2-曱苯 基）-3-曱基-1Η-吡唑-4-曱脒； Ν·-羥基-1-(4-羥基-2-甲苯基）-3-曱基-5-(2-曱基-5-丙基-1Η-吡咯-1 -基）-1 Η- °比唑-4-甲脒； 4-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-1-甲 114 201124406 基-1H-吡唑-5-曱脒； 4-(3，5-二曱基異聘唑-4-基）-3-(3-氟-4-羥苯基）-1-曱基-1H-吡唑-5 -甲醛肟； 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(3-氟-4-羥苯基）-1-曱基-1H-°比。坐-5 -甲醯胺； 4-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-3-(3-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基-卜 曱基-1Η-吡唑-5-曱脒； (Ζ)-4-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-3-(4-羥基-2-甲苯基）-1-曱 基-1Η-吡唑-5-曱醛肟； (Ε)-4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-3-(4-羥基-2-曱苯基）-1-曱 基-1Η-。比唑-5 -曱醛肟； 4-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν'-羥基-3-(4-羥基-2-甲苯 基）-1-曱基-1Η-吼唑-5-甲脒； 4-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-3-(4-羥基-2-甲苯基）-1-甲基 -1 Η-0比。坐-5-曱醯胺； 4-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν'-羥基-3-(4-羥基-2-曱苯基）-1-曱基-1Η-»比唑-5 -曱脒； 4-(3,5-二曱基異噻唑-4-基）-3-(2-氟-4-羥苯基）->Γ-羥基-1-曱基-1H-吼唑-5-甲脒； 4-(2,6-二曱苯基）-3-(2-氟-4-羥苯基）-N’-羥基-1-曱基-1H-。比 唑-5-甲脒； 4-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-。比唑-5-曱醛肟； 4-(3,5-二曱基異噻唑-4-基）-3-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-。比唑 115 201124406 -5 -甲醒·月亏； 4-(3,5-二甲基異。塞。坐-4-基）-N，-經基-3-(4-經苯基）小曱基 -1 Η -。比。坐-5 -甲脉； 或其醫藥學上可接受之酯、醯胺、岑劑合物或鹽，包括該 酉旨或醯胺之鹽、及該酯、醯胺或鹽之溶劑合物。 25.—種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第！至24 項中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑、視情況 以及另一治療劑。 26·如申請專利範圍第丨至24項中任一項之化合物，其 係用作醫藥品。 μ / 27·如申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其 係用於治療或預防和㈣淺文素受^性_之疾病或疾患 有關之病狀。 〜 28. —種如申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物 的用途，其係用於製造用以治療或預防和與雌激素受體活 性相關之疾病或疾患有關之病狀的醫藥品。 29. —種治療或預防哺乳動物之與雌激素受體活性相關 之疾病或疾患的方法，纟包含向該哺乳動物投予治療有效 量之如巾請專㈣圍第i至2 4項中任—項之化合物或如申 請專利範圍第25項之組成物。 30.—種呈經標記形式之如申請專利範圍第}至24項中 任-項之化合物的用途，其用作為用於診斷和㈣激^ 體活性相關之疾病或疾患有關之病狀的診斷劑，或一種如 申請專利範圍第U 16項中任—項之化合物或該化合物之 116 201124406 經標記形式的用途，其用作為用於鑑別雌激素受體之配體 的方法中的參考化合物。 3 1.如申吻專利範圍第2 7項之化合物、如申請專利範圍 第29項之方法、或如申請專利範圍第28或第3〇項之用途， 其中該和與雌激素受體活性相關之疾病或疾患有關之病狀 係選自：骨質流失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子 宮内膜異位、子宮類纖維瘤疾病、熱潮紅（h〇t fiush)、LDL 膽固醇水平升高、心血'管疾病、認知功能損傷、與年齡相 關之輕度認知損傷、大腦退化疾患、再狹窄、男性女乳症 (gynecomastia)、血管平滑肌細胞增生、肥胖症、失禁、焦 慮、抑鬱症、圍絕經期抑鬱症（perimen〇pausal depressi〇n )、 分娩後抑鬱症、經前症候群、躁鬱症、癡呆症、強迫行為、 /主忍力不足疾患、注意力不足過動疾患、睡眠疾患、應激 f生（irritability )、衝動性（impulsivity)、憤怒管理（抓ga management)、聽覺障療、多發性硬化症、帕金森氏病 (ParkinS〇n，S disease )、阿茲海默氏病（AlZheimer，s disease )、亨廷頓氏病（Huntingt〇n,s化⑽）、肌萎縮性側 索硬化症、脊髓傷害、中風、自體免疫疾病、炎症、㈣、 IBS、性功能障礙、高七塵、視網膜變性、肺癌、結腸癌、 礼癌、子宮癌、前列腺癌、命名為膽管癌 (ch〇langi〇carcin〇ma )之膽管癌症形式、良性前列腺增生、 下/必尿道症候群 '膀耽過動症、間質性膀耽炎、膀脱疼痛 症候群、陰道萎縮、創;f募癒合、慢性疼痛、敗血症、發炎 性及神經性疼痛、卵巢癌、黑素瘤及淋巴瘤。 a 117
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