CN108610246A - 一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙唑醇中间体1‑（4‑氯苯基）‑2‑环丙基‑1‑丙酮的制备方法，以式（I）和式（II）所述的化合物为原料，通过weinreb酮合反应制得1‑（4‑氯苯基）‑2‑环丙基‑1‑丙酮。本发明选择式（I）和式（II）的化合物为原料制备1‑（4‑氯苯基）‑2‑环丙基‑1‑丙酮，与现有技术相比，本发明反应原料易得，不使用催化剂，合成路线短，工艺简单，生产成本低，且得到的1‑（4‑氯苯基）‑2‑环丙基‑1‑丙酮纯度高，在98.5%以上，收率和转化率也较高，产品收率为80~88％。
Description
技术领域
本发明涉及一种环丙唑醇中间体的制备方法，具体涉及一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法。
背景技术
环丙唑醇是由先正达公司1985年开发的三氮唑类杀菌剂，其能迅速被植物有力生长部分吸收，是重要的类固醇脱甲基化抑制剂。1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮是用于制备环丙唑醇的关键中间体,其化学结构如下：
。
现有技术公开了多种有关1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，如US4664696，CN101786948， RU2350579， CN101125807A， US4976767， CN101857576A。这些方法大都以对氯苯腈或对氯苄氯为原料，存在副产物多，合成路线长，反应转化率低，反应收率低等问题。例如CN101125807A以对氯苯腈和丁烯基氯为原料，产品收率为80-87%，纯度为70-84%，反应式如下：
CN101857576A以对氯苄氯和环丙基甲基酮为原料，产品收率为80-90%，因该反应路线长，副反应多，因此产品纯度较低，在80%以下，因此需要对粗产物进行复杂的柱层析进行纯化，步骤繁琐，也造成了产品的较大损失。反应式如下：
CN101786948A以环丙基甲基酮和对氯苯乙腈为原料，以氢化钠为催化剂，产品收率为61-71%，纯度为67-90%，反应式如下：
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，该方法选择特殊结构的化合物作为原料，通过一步weinreb酰胺还原反应即可得到目标产物，该方法原料易得、路线短、工艺简单、副产物少、转化率高，所得产物纯度较高，纯度可达98.5%以上。
本发明具体技术方案如下：
一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征是：以式（I）和式（II）所述的化合物为原料，通过weinreb酮合反应制得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮；
。
上述方法中，式（I）化合物为weinreb酰胺，式（II）化合物为格氏试剂，这两者发生weinreb酮合反应，形成酮键，最终得到目标产物，反应式如下：
。
进一步的，式（I）所示化合物由对氯苯甲酰氯和N,O-二甲羟胺盐酸盐在三乙胺存在下反应而得。式（II）所示化合物由1-溴乙基环丙烷与镁反应而得。
进一步的，式（I）结构的化合物和式（II）结构的化合物的摩尔比为1:1.0-1.1。
进一步的，weinreb酮合反应的温度为-20~30℃，优选为-20~0℃，例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃。一般的，反应时间为3h左右。
进一步的，反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
进一步的，上述制备方法包括以下步骤：将式（I）的化合物加入溶剂中，然后滴入式（II）的化合物，滴完后搅拌进行反应。
本发明选择式（I）和式（II）的化合物为原料制备1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮，与现有技术相比，本发明反应原料易得，不使用催化剂，合成路线短，工艺简单，生产成本低，且得到的1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮纯度高，在98.5%以上，收率和转化率也较高，产品收率为80~88％。
具体实施方式
本发明提供了一种制备高纯度环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，该方法以式（I）结构的化合物与式（II）结构的化合物为原料，在无催化剂下发生weinreb酮合反应得到1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮，反应式如下：
下面结合本发明具体实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在一干燥的圆底烧瓶中加入对氯苯甲酰氯（1 mol），1000mL二氯甲烷和三乙胺（2mol），然后滴加N,O-二甲羟胺盐酸盐（1 mol），滴毕， 20℃下搅拌反应3小时，反应后抽滤，收集母液，母液用去离子水洗二次，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩结晶，得到式（I）结构的化合物0.94mol，HPLC检测纯度为91%。
反应式如下：
实施例2
在一干燥的圆底烧瓶中加入过量的镁屑和1000mL四氢呋喃，然后滴加1-溴乙基环丙烷（1mol），所得混合物在室温下搅拌反应3小时，反应后过滤，除去镁屑，得到式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液（1mol/L）。反应式如下：
以实施例1和实施例2制备的式（I）结构的化合物和式（II）结构的化合物为原料制备1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮，具体见以下实施例。
实施例3
将实施例1制得的式（I）结构的化合物（0.10mol）、二氯甲烷（250mL）加入反应瓶中， 在0℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品17.3g，以式（I）结构的化合物计收率为82.9%，通过HPLC检测纯度为98.8%。
实施例4
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、四氢呋喃（250mL）加入反应瓶中， 在0℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品17.7g，以式（I）结构的化合物计收率为84.9%，通过HPLC检测纯度为99%。.
实施例5
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、四氢呋喃（250mL）加入反应瓶中，在10℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品16.7g，以式（I）结构的化合物计收率为80%，通过HPLC检测纯度为98.5%。
实施例6
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、异丙醚（250mL）加入反应瓶中， 在0℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品17.5g，以式（I）结构的化合物计收率为83.9%，通过HPLC检测纯度为99%。
实施例7
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.20mol）、四氢呋喃（500mL）加入反应瓶中， 在-10℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液200mL，滴毕，在此温度下继续反应3hr，反应后向反应液中滴加500mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品18.4g，以式（I）结构的化合物计收率为88.2%，通过HPLC检测纯度为99%。
实施例8
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、甲基叔丁基醚（250mL）加入反应瓶中，在0℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液110mL，滴毕，在此温度下继继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品17.3g，以式（I）结构的化合物计收率为82.9%，通过HPLC检测纯度为98.8%。
实施例9
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、四氢呋喃（250mL）加入反应瓶中， 在-20℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品18.4g，以式（I）结构的化合物计收率为88.2%，通过HPLC检测纯度为99.3%。
实施例10
将实施例1制得的式（I）结构化合物（0.10mol）、四氢呋喃（250mL）加入反应瓶中， 在30℃滴加实施例2制得的式（II）结构的化合物的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，在此温度下继继续反应3hr，反应后向反应液中滴加250mL冷水，滴毕，过滤除去固体，收集有机相，干燥后减压浓缩结晶，得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮产品16.7g，以式（I）结构的化合物计收率为80%，通过HPLC检测纯度为98.5%。
Claims (8)
1.一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征是：以式（I）和式（II）所述的化合物为原料，通过weinreb酮合反应制得1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮；
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：式（I）结构的化合物和式（II）结构的化合物的摩尔比为1:1.0-1.1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：weinreb酮合反应的温度为-20~30℃。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是：weinreb酮合反应的温度为-20~0℃。
5.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是：反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：将式（I）的化合物加入溶剂中，然后滴入式（II）的化合物，滴完后搅拌进行反应。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：式（I）的化合物由对氯苯甲酰氯和N,O-二甲羟胺盐酸盐在三乙胺存在下反应而得。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：式（II）的化合物由1-溴乙基环丙烷与镁反应而得。
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