BRPI0716622A2 - Composto; composição farmacêutica; método de contracepção, tratamento ou prevenção de fibróides, leiomiomas uterinos, endometriose, sangramento disfuncional, fibróides uterinos e síndrome do ovário policístico ou para proporcionar uma terapia de reposição hormonal; e método para o tratamento ou prevenção de carcinomas dependentes de hormônio, estimulação da ingestação de alimentos ou sincronização do estro - Google Patents

Composto; composição farmacêutica; método de contracepção, tratamento ou prevenção de fibróides, leiomiomas uterinos, endometriose, sangramento disfuncional, fibróides uterinos e síndrome do ovário policístico ou para proporcionar uma terapia de reposição hormonal; e método para o tratamento ou prevenção de carcinomas dependentes de hormônio, estimulação da ingestação de alimentos ou sincronização do estro Download PDF

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Andrew Fensome
Gavin David Heffernan
Casey Cameron Mccomas
Richard Page Woodworth Jr
Michael Byron Webb
Michael Anthony Marella
Edward George Melenski
Ronald Charles Bernotas
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Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO DE CONTRACEPÇÃO, TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE FIBRÓIDES, LEIOMIOMAS UTERINOS, ENDOMETRIOSE, SANGRAMENTO
DISFUNCIONAL, FIBRÓIDES UTERINOS E SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO OU PARA PROPORCIONAR UMA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL; E MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE CARCINOMAS DEPENDENTES DE HORMÔNIO, ESTIMULAÇÃO DA INGESTÃO DE ALIMENTOS OU SINCRONIZAÇÃO DO ESTRO"
REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio da prioridade do Pedido de Patente Provisória Norte- americana N0 60/837.898, depositado em 15 de agosto de 2006.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Esta invenção se refere a moduladores do receptor de progesterona, a sua preparação e utili zação.
Receptores intracelulares (IR) formam uma
classe de reguladores de genes estruturalmente relacionados, conhecidos como "fatores de transcrição dependentes de ligante" (Mangelsdorf, D. J. etc. Cell, 83, 835, 1995). A família dos receptores de esteróides é um subconjunto da família IR, incluindo o receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER) , receptor de androgênio (AR), receptor de
glicocorticóide (GR) e receptor mineralocorticóide (MR) .
0 hormônio natural ou ligante, para o PR é o esteróide progesterona, mas foram preparados compostos sintéticos, como acetato de medroxiprogesterona ou levonorgestrel, gue também servem de ligantes de PR. Uma vez gue um ligante esteja presente no fluido em volta de uma célula, ele atravessa a membrana por difusão passiva e se liga ao IR para criar um complexo de receptor/ligante. Esse complexo se liga a promotores de genes específicos presentes no DNA da célula. Uma vez ligado ao DNA, o complexo modula a produção de mRNA e da proteína codificada por esse gene.
Um composto gue se ligue a um IR e imite a ação do hormônio natural é chamado de agonista, ao passo que um composto que iniba o efeito do hormônio é um antagonista.
Sabe-se que agonistas de PR (naturais e sintéticos) desempenham um importante papel na saúde de mulheres. Agonistas de PR são usados em formulação para controle da gravidez, isoladamente ou na presença de um agonista de ER. Antagonistas de PR também podem ser em contracepção (Ulmann, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995; Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993; ou patente norte-americana n° 5.719.136); para o tratamento de cânceres de mama dependentes de hormônio (Horwitz, et al, Horm. Câncer, 283, 1996, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeckis), cânceres de útero e ovário, condições crônicas não malignas, como fibróides uterinos (Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) e endometriose (Kettel, et al., Fertility and Sterility, 56, 402, 1991), câncer de próstata dependente de hormônio (Michna, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995); e para terapia de reposição hormonal (patente norte-americana n° 5.719.136).
0 que se necessita na técnica são moduladores alternativos do receptor de progesterona.
SUMARIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, apresentam-se moduladores do receptor de progesterona com a seguinte estrutura: em que Rx, R2, R5, Re, V, Χ, Υ, Z e Q são como aqui definidos.
Em um aspecto adicional, apresentam-se compostos com a seguinte estrutura:
(R1õ)q
-x o
•Y^N^O
Ri XR J Re
2 R5
em que R1, R2, Rs, Rõ, X, Y, Ris e q são como aqui definidos.
Em ainda outro aspecto, apresentam-se compostos com a seguinte estrutura: (R15)q
A
D-Jn^-X O
à X
10
R
15
1 R o Re
2 R5
em que R1, R2, R5, R6, X, Y, D, RXs e q são como aqui definidos.
Em um aspecto adicional, apresentam-se métodos de contracepção usando os compostos aqui descritos. Em ainda outro aspecto, apresentam-se métodos de tratamento ou prevenção de fibróides usando os compostos aqui descritos.
Em um aspecto adicional, apresentam-se métodos para tratamento ou prevenção de endometriose, sangramento disfuncional, leiomiomas uterinos, síndrome do ovário policistico ou carcinomas dependentes de hormônio usando os compostos aqui descritos.
Em um aspecto adicional, apresentam-se métodos para proporcionar terapia de reposição hormonal usando os compostos aqui descritos.
Em outro aspecto, apresentam-se métodos de estimulação da ingestão de alimentos ou de sincronização do estro usando os compostos aqui descritos.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão prontamente claros com a descrição detalhada da invenção a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descrevem-se novos compostos que são utilizáveis como moduladores do receptor de progesterona. Esses compostos são utilizáveis no tratamento e/ou prevenção de várias condições relacionadas a hormônios, conforme descrito abaixo. I. Os Compostos
Os compostos aqui descritos têm a seguinte
estrutura genérica:
Q
independentemente, H, Ci a Ci0 alquila, - (CH2) n~arila, - (CH2)p-O-(CH2)n-arila, - (CH2) nC (H) 3-P (R7) P, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-Rg; ou Ri, R2 ou R3, R4 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou, quando m é 0, Ri ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com Rs ou R6; ou Ri ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; R8 é Ci a C6 alquila; R9 é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; W é O, NRi0 ou CRhRi2; Rio é H, Ci a C6 alquila ou (CH2) n-arila; Rn e Ri2 são, independentemente, H, Ci a C6 alquila ou - (CH2)n-arila; ou Rn ou Ri2 forma uma dupla ligação com R5 ou R6; V é O, S ou NRi3; ou, quando m é 0, W é 0, Ri e R2 são H ou são tomados juntamente com o oxigênio para formar um
R3 r4
5
em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são grupo carbonila, V é -(CH3)2; ou, quando m é 1, V é O, e W é CRuR12, então, Ri ou R2 podem formar uma ponte de dois carbonos com Rn ou Ri2; Ri3 é H, Ci a C6 alquila, (CH2) n-arila, (CH2)n-CN, CO-(Ci a C6 alquila), CO-(CH2)n- arila, SO2-(Ci a C6 alquila) ou SO2- (CH2) n-arila; XeZ são, independentemente, N ou CRi4; Ri4 é Ci a C6 alquila, -(CH2)n-arila, - (CH2) n-0- (CH2) n-alquila, -(CH2)n-O-(CH2)n- arila, halogênio, hidróxi, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi ou (CH2)n-CN; ou, quando Z é CRi4, Ri4 forma uma ligação saturada ou insaturada de dois carbonos com Q, para fornecer um sistema de anel tricíclico; Y é S; ou Y é 0, quando X é N, e Z é CRi4; Q é arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; m é 0 ou 1; η é 0 a 3; e ρ é 1 a 3, ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, os compostos têm a
estrutura:
em que Ri, R2, R5 e R6 são, independentemente, H, Ci a Cio alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n- arila , - (CH2) nC (H) 3.p (R7) p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1, R2 ou R5, Rg são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou R1 ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou Rg; ou R1 ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou Rg; R7 é halogênio; Rg é C1 a Cg alquila; Rg é H, C1 a C6 alquila ou C1 a C3 perfluoroalquila; V é O ou S; XeZ são, independentemente, N ou CR14; R14 é C1 a Cg alquila, - (CH2)n-arila, - (CH2) n-0-(CH2) n-alquila, -(CH2)n-O-(CH2)n- arila, halogênio, hidróxi, C1 a C3 perfluoroalquila, C1 a C3 perf luoroalcóxi ou -(CH2)n-CN; Y é O ou S; Q é arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; η é O a 3; ρ é 1 a 3 ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
V é adequadamente O. m é adequadamente 0. R1 e R2 são adequadamente independentemente C1 a C1O alquila. R5 e Rg são adequadamente independentemente H. X é adequadamente N. Zé adequadamente CR14.
Em uma modalidade adicional, V é 0; R1 e R2 são C1 a C10 alquila; e R5 e Rg são H.
Em outra modalidade, X é Ν; Y é S; e Z é
CR14. Em uma modalidade adicional, XeZ são N, e Y
é S.
Em ainda outra modalidade, X é Ν; Y é 0; e Z
é CRi4.
Em uma modalidade adicional, V é 0; Ri e R2
são Ci a Cio alquila; R5 e R6 são Η; X é N; Y é S; e Z é CRi4.
Em outra modalidade, Q é arila ou arila substituída.
Em uma modalidade adicional, Q é um anel
benzeno opcionalmente substituído. 0 anel benzeno opcionalmente substituído pode ser substituído por um ou mais de Ri5, e Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perf luoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -0-(Cx a C4 alquila substituída), -SO2-(Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila substituída), -CO-(Ci a C4 alquila), -CO-(Ci a C4 alquila substituída) , Ci a C4 alquila, Ci a C4 alquila substituída, -0-(CH2) n-arila, -COO-(Cx a C4 alquila), -COO-(Ci a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Desejavelmente, o anel benzeno é substituído por um ou mais, por exemplo, 1 a 4 de Ri5, que são iguais ou diferentes, de preferência Ri5 é CN ou Br.
O composto aqui descrito pode, portanto, ter a seguinte estrutura, em que o grupo Ri5 está ligado a um ou mais dos átomos de carbono do anel benzeno:
(R15)q,
-X O -Y-^N^O
R-
'R6
M R2 R5
em que Ri, R2, R5 e R6 são, independentemente, H, Ci a Cio alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n- arila, - (CH2) nC (H) 3-p (R7) P, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1, R2 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou Ri ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou R6; ou Ri ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; R8 é C1 a C6 alquila; R9 é H, C1 a C6 alquila ou C1 a C3 perf luoroalquila; R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perf luoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -0-(C1 a C4 alquila), -0-(C1 a C4 alquila substituída), -SO2-(C1 a C4 alquila), -SO2-(C1 a C4 alquila substituída), -CO-(C1 a C4 alquila), -CO- (Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, Ci a C4 alquila substituída, -O-(CH2) n-arila, -C00-(Ci a C4 alquila), -C00-(Ci a C4 alquila substituída), -CONH-(Ci a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; X é N ou CRi4; Ri4 é Ci a C6 alquila, - (CH2) n-arila, (CH2)n-O- (CH2) n-alquila, - (CH2)n-O- (CH2 ) „-ariIa,
halogênio, hidróxi, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi ou -(CH2)n-CN; Y é 0 ou S; η é 0 a 3; e péla3; e q é 0 a 4, ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Desejavelmente, Ri, R2, R5, e R6 são independentemente H ou Ci a Cio alquila.
Em uma modalidade adicional, Q é heteroarila ou heteroarila substituída. O anel heteroarila pode ser substituído por um ou mais Ri5, em que R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perf luoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -O-(Ci a C4 alquila substituída), -SO2-(Cx a C4 alquila), -SO2-(Cx a C4 alquila substituída), -CO-(Ci a C4 alquila), -CO- (Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, Cx a C4 alquila substituída, -0-(CH2) n-arila, -COO-(Ci a C4 alquila), -COO-(Ci a Ci0 alquila substituída), -CONH-(Ci a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída.
uma estrutura em que o grupo R15 está ligado a um ou mais dos átomos de carbono do grupo heterocíclico:
H, Ci a C10 alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n- arila, - (CH2) nC (H) 3_p (R7) P, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou Ri, R2 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou Ri ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou R6; ou Ri ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; R8 é Ci a C6 alquila; R9 é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; D é S, NRi6 ou O; Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perf luoroalquila, Ci a C3 perf luoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -0-(Ci a C4 alquila substituída), -SO2-(Ci a C4 alquila), -SO2- (Ci a C4 alquila substituída), -CO-(C1
0 composto aqui descrito pode, portanto, ter
(R15)q
em que Ri, R2, R5 e R6 são, independentemente, a C4 alquila), -CO-(Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, C1 a C4 alquila substituída, -O-(CH2)n- arila, -COO-(C1 a C4 alquila), -COO-(Ci a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R16 é H, C1 a C10 alquila, C1 a C10 alquila substituída ou -COO-(C1 a Ci0 alquila); X é N ou CR14; R14 é C1 a C6 alquila, - (CH2) „-ariIa, -(CH2)n- 0-(CH2) n-alquila, - (CH2) n-0- (CH2) n-ariIa, halogênio, hidróxi, C1 a C3 perfluoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi ou -(CH2)n-CN; Y é 0 ou S; η é 0 a 3; e ρ é 1 a 3; e q é 0 a 3, ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Desejavelmente, Ri, R2, Rs, e R6 são, independentemente, H ou Ci a Cio alquila.
Em outra modalidade, o composto tem a
estrutura:
em que R1, R2, R5 e R6 são, independentemente, H, C1 a C10 alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n-
(R15)q arila, - (CH2) nC (H) 3-Ρ (R 7)Ρ, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1, R2 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou R1 ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou Rg; ou R1 ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; R8 é C1 a C6 alquila; R9 é H, C1 a C6 alquila ou C1 a C3 perfluoroalquila; D é S, NR16 ou O; R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perfluoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -O-(C1 a C4 alquila), -SO2-(C1 a C4 alquila), -CO-(C1 a C4 alquila), C1 a C4 alquila, -O-(CH2) n-arila, -COO-(C1 a C4 alquila), -COO-(C1 a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila ou heteroarila; R16 é H, C1 a C10 alquila, C1 a C10 alquila substituída ou -COO-(C1 a C10 alquila); V é 0 ou S; η é 0 a 3; ρ é 1 a 3; q é 0 a 3; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Desejavelmente, R1, R2, R5 e R6 são, independentemente, H ou C1 a C10 alquila.
Em uma modalidade adicional, o composto tem a
estrutura: (R15)q
em que R1 e R2 são, independentemente, H, C1 a C10 alquila, - (CH2) n-arila, - (CH2) p-0- (CH2) n-arila, (CH2)nC (H)3-P (R7)p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; R7 é halogênio; R8 é C1 a C6 alquila; R9 é H, C1 a C6 alquila ou C1 a C3 per f luoroalquila; D é S, NR16 ou 0; R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perf luoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -SO2-(C1 a C4 alquila), -CO-(C1 a C4 alquila), C1 a C4 alquila, -0- (CH2)n-arila, -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, -COO-(C1 a C4 alquila) ou heteroarila; R16 é H, C1 a C10 alquila, C1 a C10 alquila substituída ou -COO-(C1 a C10 alquila); V é 0 ou S; η é 0 a 3; ρ é 1 a 3; q é 0 a 3; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Dese j avelmente, R1 e R2 são, independentemente, H ou C1 a C1Q alquila. Em ainda outra modalidade, o composto tem a
estrutura:
em que Ri e R2 são, independentemente, H, Ci a C10 alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n-Srila, (CH2)nC (H)3-P (R7)p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; R7 é halogênio; R8 é Ci a C6 alquila; R9 é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perf luoroalquila; D é S, NRi6 ou 0; Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perf luoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila), -CO-(C1 a C4 alquila), Cx a C4 alquila, -0- (CH2) n-arila, -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, -COO-(C1 a C4 alquila) ou heteroarila; Ri6 é H, Ci a Cxo alquila, Ci a Ci0 alquila substituída ou -COO-(Ci a Cio alquila); V é 0 ou S; η é 0 a 3; pé 1 a 3; q é 0 a 3; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Desejavelmente, Ri e R2 são, independentemente, H ou Ci a Cio alquila. Em uma modalidade adicional, o composto tem a
estrutura:
Cio alquila, - (CH2) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n-Srila, (CH2 ) nC (H) 3_p (R7) p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; R7 é halogênio; R8 é Ci a C6 alquila; R9 é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; D é S, NR16 ou 0; Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perfluoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -0-(C1 a C4 alquila), -SO2-(C1 a C4 alquila), -CO-(C1 a C4 alquila), C1 a C4 alquila, -0- (CH2)n-arila, -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, -C00-(C1 a C4 alquila) ou heteroarila; Ri6 é H, C1 a Cio alquila, Ci a C10 alquila substituída ou -C00-(C1 a C10 alquila); V é 0 ou S; η é 0 a 3; ρ é 1 a 3; q é 0 a 3; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
(Rlõ)q
D
em que R1 e R2 são, independentemente, H, C1 a Desejavelmente, R1 e R2 são, independentemente, H ou C1 a C1O alquila.
0 composto aqui descrito pode ser selecionado de 3-[4-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin- 2-ona, 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-1,3-
oxazolidin-2-ona, 4-[2-(2-Oxo-1, 3-oxazolidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofeni1)-1,3-
tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4—[2—(4—
Meti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila, (45)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-
il] -4-metil-l, 3-oxazolidin-2-ona, (4JR)-3-[4-(4-
Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2- ona, 4 -{2-[(4 S)-4-Meti1-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila, 4-{2-[ (4R)-4-Metil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, (4R)-3- [4 -(3-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-{2-[(4R)-4-Metil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 3-[4 - (4- Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2- ona, ( 4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4-etil- 1,3-oxazolidin-2-ona, (45)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]-4-eti1-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2 - [ (4R)-4- Etil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila, 4-{2-[(4S)-4-Eti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofenil) 1,3-tiazol-2-il]4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4 - [2 - (2 Oxo-4-propil-1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il] benzonitrila, (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2
il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4-(4
Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2 ona, 4-{2-[ (4 S)-2-oxo-4-propil-1,3-oxazolidin-3-il]
1, 3-1iazol-4-ilJbenzonitrila, 4 — {2 —[ (4R)-2-oxo-4
propil-1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila, 3-[ 4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4 isopropil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4-Isopropil-2
oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila,
3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-butil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4- [2- ( 4-Butil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3
il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, (4S)-3-[4-(4
Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-isobutil-l,3-oxazolidin 2-ona, (4i?)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4
fenil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2- [ (4R)-2-Oxo-4-fenil 1,3-oxazolidin-3-il]-l,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 4 {2-[ (4S)-2-0ΧΟ-4-fenil-1, 3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol
4-ilJbenzonitrila, (4R)-4-Benzil-3-[4-(4-bromofenil) 1, 3-tiazol-2-il] -1, 3-oxazolidin-2-ona, 4-{ 2— [ (4i?) —4 Benzil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]-Ir3-tiazol-4-il} benzonitrila, ( 4S)-4-[ (benzilóxi)metil]-3-[4 - (4 bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-l,3-oxazolidin-2-ona, (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-A- (hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4-(4
Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-(fluorometil)-1,3- oxazolidin-2-ona, 4-{2-[(4S)-4-(Fluorometil)-2-oxo-l,3 oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, (4S)-3 [4-(4-Bromofenil)-Ir3-tiazol-2-il]-4-(clorometil)-1,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il] 4 -(trifluorometil)-l,3-oxazolidin-2-ona, 4 -{2-[(4R)-2 oxo-4-(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol 4-il}benzonitrila, 4-{2-[(4S)-2-Oxo-4-(trifluorometil) 1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila, 3 [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2 - [ (4S)-2-Oxo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-l,3-oxazolidin-3-il]-1,3-
tiazol-4-il}benzonitrila, 4-{2-[(4R)-2-Oxo-4-(2,2,2 trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4- il}benzonitrila, (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2 il]-2-oxo-l,3-oxazolidina-4-carboxilato de metila, 3 [4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-
oxazolidin-2-ona, 4 -[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[4 - (4 Bromo-2-fluorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4, 4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il] 4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Cloro-3-
fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4,4-Dimeti1-2-oxo-1,3-
oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]-3-fluorobenzonitrila, 4,4-Dimetil-3-[4-(4-nitrofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-1,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4, 4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila, 3-[2-(4,4-dimeti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[2-(4,4-Dimeti1-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-N'-hidroxibenzeno
carboximidamida, 4,4-Dimetil-3-{4 -[4 -(tri fluorometil) fenil]-l,3-tiazol-2-il}-l,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-
Dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2- il}-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimeti1-3-{4-[4-
(trifluorometóxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-l,3-
oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3 —[4 —(3 —
Metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(2-Metoxifenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-[4 - (2,4,6-trifluorofenil)-1,3-tiazol-2-il ] -1, 3-oxazolidin- 2-ona, 3-{4-[3-(Etilsulfonil)fenil] -1, 3-tiazol-2-il}- 4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, {4-[2-(4,4-Dimeti1-2- oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} acetonitrila, 3- [4-(4-Acetilfenil)-l,3-tiazol-2-il]- 4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3-Acetilfenil) - l,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l, 3-oxazolidin-2-ona, 3- [4-(3,4-Dimetoxifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil- 1,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4 - (4-
Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3 - [4 - (3,5-Diclorofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3-Cloro-4- fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-
oxazolidin-2-ona, 3-[4-(2,4-Diclorofenil)-l,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3,4-
Diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-(4-fenil-l, 3-tiazol-2- il)-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-[4-(4-
metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona, 4,4- Dimeti1-3- [4 - (2-nitrofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3- oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimeti1-3-[4-(3-nitrofenil)-1,3- tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona, 3-{4-[4-(Benzilóxi) fenil]-1,3-tiazol-2-il}-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-
ona, 3-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4,4- dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-[4- (4-
fenoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona, 3- (4-Bifenil-4-i1-1,3-tiazol-2-il)-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzoato de metila, 3 [4-(4-Bromofeni1)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(5-Metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3 il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofenil) 1,3-tiazol-2-il]-5-etil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2 - (5 Etil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il] benzonitrila, 4-[2-(4,4,5-Trimetil-2-oxo-l,3
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[2-(2 Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-l,3-tiazol-4-il]
benzonitrila, 3- [3-(4-Bromofenil)-1,2, 4-tiadiazol-5
il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[5- (4,4
dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,2, 4-tiadiazol-3- il]benzonitrila, 4 - [5- (2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-3 tienil]benzonitrila, 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3
oxazolidin-3-il)-1,3-oxazol-4-il]benzonitrila, 4-[4 - (4 Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-6-oxa-4-azaspiro[2.4] heptan-5-ona, 4-[2-(5-oxo-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4 il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 5-[4-(4-Bromofenil) 1,3-tiazol-2-il]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, 4 [2-(6-0xo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]oct-5-il)-l,3-tiazol-4- il]benzonitrila, 1-[4-(4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il] 3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona, 4-[2-(2-Oxo-3-oxa-1 azaspiro[4.4]non-l-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4 [2-(4,4-Dieti1-2-οχο-1, 3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4 il]benzonitrila, 4 - [2 - ( 4 ,4-Dietil-2-oxo-l, 3-oxazolidin
3-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4 - [ 5 Fluoro-2-(5-oxo-6-oxa-4-aζaspiro[2. 4]hept-4-il)-1,3-
tiazol-4-il]benzonitrila, (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-5 fluoro-1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l, 3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4-(4-Bromofeni1)-5-cloro-l, 3-tiazol-2-il]-4- etil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2 - [ (4S)-4-Etil-2-oxo-1,3 oxazolidin-3-il]-5-fluoro-l, 3-tiazol-4-il}benzonitrila 4-{5-Cloro-2-[ (4S)-4-eti1-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il]- 1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 4-(4-Cianofenil)-2-[(4S)
4-etil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il] -1, 3-tiazol-5- carbonitrila, 3 - [ 4 - ( 4-Bromofenil)-5-metil-1,3-tiazol-2 il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4,4
dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il) -5-fluoro-l,3-tiazol 4-il]benzonitrila, 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,3
oxazolidin-3-il)-5-metil-l, 3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[5-Cloro-2-(4,4-dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)- 1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[5-cloro-2- (4,4
dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il) -1, 3-tiazol-4-il]
benzoato de metila, 4-Bromo-5-[2-(4, 4-dimetil-2-oxo 1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]tiofeno-2- carbonitrila, 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3 il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2-carbonitrila, 5- [2 - (4,4 dimetil-2-οχο-1,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il] tiofeno-2-carbonitrila, 4-[2-(4,4-Dimeti1-2-οχο-1,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila, 5-[2-(4,4-Dimeti1-2-οχο-1,3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila, 3-[4-(3-Furil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(IH-Indol-5-il)-l,3-tiazol-2-
il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-[4- (2-naftil)-1,3-tiazol-2-i1]-1,3-oxazolidin-2-ona e 4- [2-(4,4-Dimeti1-2-tioxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o composto é 4-[2-(4,4- Dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il] benzonitrila ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável.
Os compostos descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Os compostos podem incluir isômeros ópitos e diastereômeros;
estereoisômeros ReS racêmicos e enantiomericamente puros resolvidos; outras misturas dos estereoisômeros R e S; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "alquila" é aqui usado para se referir tanto a grupos hidrocarboneto alifático saturados de cadeia linear, quanto ramifricada. Em uma modalidade, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono (isto é, Ci, C2, C3, C4, C5 C6, C7 ou C8) . Em outra modalidade, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6) . Em uma modalidade adicional, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono (isto é, Ci, C2, C3 ou C4). Exemplos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s- butila, t-butila, pentila e hexila, entre outros.
0 termo "cicloalquila" é aqui usado para se referir a grupos hidrocarboneto alifático saturados cíclicos. Em uma modalidade, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono (isto é, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8). Em outra modalidade, um grupo cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono (isto é, C3, C4, C5 ou C6) . Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, entre outros.
0 termo "alcenila" é aqui usado para se referir tanto a grupos alquila de cadeia linear, quanto ramificada, com uma ou mais duplas ligações carbono- carbono. Em uma modalidade, um grupo alcenila contém de 3 a 8 átomos de carbono (isto é, C3, C4, C5, C6, C7 ou Cg). Em outra modalidade, um grupo alcenila tem 1 ou 2 duplas ligações carbono-carbono e 3 a 6 átomos de carbono (isto é, C3, C4, C5 ou C6). Exemplos incluem propenila, entre outros.
0 termo "alcinila" é aqui usado para se
referir tanto a grupos alquila de cadeia linear, quanto ramificada, com uma ou mais triplas ligações carbono- carbono. Em uma modalidade, um grupo alcinila tem 3 a 8 átomos de carbono (isto é, C3, C4, C5, C6, C7 ou Cs) . Em outra modalidade, um grupo alcinila contém 1 ou 2 triplas ligações carbono-carbono e 3 to 6 átomos de carbono (isto é, C 3, C4, C5 ou C6) . Exemplos incluem propinila, entre outros.
Os termos "alquila substituída", "alcenila substituída", "alcinila substituída" e "cicloalquila substituída" se referem a grupos alquila, alcenila, alcinila e cicloalquila, respectivamente, com um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, heterociclila, arila, alcóxi, arilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi e ariltio. Um grupo adequado de substituintes é hidrogênio, halogênio, CN, OH, NO2, amino, fenila, Ci-C4 alcóxi, fenóxi, Ci-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarbóxi e feniltio.
0 termo "ariltio", conforme aqui usado, refere-se ao grupo S(arila), em que o ponto de fixação é mediante o átomo de enxofre, e o grupo arila pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NO2, amino, fenila, C1-C4 alquilóxi, fenóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarboxila e feniltio. 0 termo "alcóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo O(alquila), em que o ponto de fixação é mediante o átomo de oxigênio, e o grupo alquila pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NO2, amino, fenila, C1-C4 alquilóxi, fenóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarboxila e feniltio. 0 termo "arilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo O(aril), em que o ponto de fixação é mediante o átomo de oxigênio, e o grupo arila pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NO2, amino, fenila, C1-C4 alquilóxi, fenóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarboxila e feniltio. O termo "alquilcarbonila", conforme aqui usado, refere-se ao grupo C(O)(alquila), em que o ponto de fixação é mediante o átomo de carbono da fração carbonila, e o grupo alquila pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, 0H, NO2, amino, fenila, Ci-C4 alquilóxi, fenóxi, Ci-C4 alquilcarbonila, Ci-C4 alquilcarboxila e feniltio.
0 termo "alquilcarbóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo C(0)O(alquila), em que o ponto de fixação é mediante o átomo de carbono da fração carbóxi, e o grupo alquila pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, 0H, NO2, amino, fenila, C1-C4 alquilóxi, fenóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarboxila e feniltio.
0 termo "alquilamino", conforme aqui usado, refere-se tanto a aminas secundárias, quanto terciárias, em que o ponto de fixação é mediante o átomo de nitrogênio, e os grupos alquila podem ser substituídos, por exemplo, por 1 a 4 substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de hidrogênio, halogênio, CN, 0H, NO2, amino, fenila, C1-C4 alquilóxi, fenóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarboxila e feniltio. Os grupos alquila podem ser iguais ou di ferentes.
0 termo "halogênio", conforme aqui usado, refere-se a Cl, Br, F ou I.
0 termo "arila", conforme aqui usado, refere- se a um sistema carbociclico aromático, por exemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, que pode incluir um único anel ou múltiplos anéis aromáticos fusionados ou ligados entre si, em que pelo menos uma parte dos anéis fusionados ou ligados forme o sistema aromático conjugado. Os grupos arila incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, bifenila, antrila,
tetraidronaftila, fenantrila, indeno, benzonaftila e fluorenila.
O termo "arila substituída" se refere a um grupo arila que seja substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alcenila, alcinila, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, arilóxi, alcóxi, incluindo -0-(Ci a Ci0 alquila) ou -0- (Ci a Ci0 alquila substituída), alquilcarbonila, incluindo -CO- (Ci a Cio alquila) ou -CO- (Ci a C10 alquila substituída), alquilcarbóxi, incluindo -COO-(Ci a Ci0 alquila) ou - COO-(Ci a Cio alquila substituída), -C(NH2)=N-OH, -SO2- (Ci a Cio alquila) , -SO2-(Ci a C10 alquila substituída), -0-CH2-arila, alquilamino, ariltio, arila ou heteroarila. Desejavelmente, um grupo arila substituído é substituído com 1 a 4 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes.
0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico", conforme aqui usado, pode ser usado de maneira intercambiável para se referir a um anel heterocíclico monocíclico ou multicíclico de 3 a 9 elementos saturado ou parcialmente saturado estável. 0 anel heterocíclico tem, em sua estrutura principal, átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, incluindo átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heterocíclico tem 1 a 4 heteroátomos na estrutura principal do anel. Quando o anel heterocíclico contém átomos de nitrogênio ou enxofre na estrutura principal do anel, os átomos de nitrogênio ou enxofre podem estar oxidados. 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico" também se refere a anéis multicíclicos, em que um anel heterocíclico é fusionado a um anel arila de 6 a 14 átomos de carbono. 0 anel heterocíclico pode estar fixado ao anel arila mediante um heteroátomo ou átomo de carbono, contanto que a estrutura de anel heterocíclico resultante seja quimicamente estável. Em uma modalidade, o anel heterociclico inclui sistemas multiciclicos com 1 a 5 anéis. Anéis heterociclicos adequados incluem aqueles com 6 a 12, de preferência 6 a 10 elementos de anel contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0 e S. Anéis heteroarila adequados incluem aqueles com 5 a 12, de preferência 5 a 10 elementos de anel contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, Oe S.
Vários grupos heterociclicos são conhecidos na técnica e incluem, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendo nitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos mistos, anéis contendo heteroátomos fusionados e suas combinações. Exemplos de grupos heterociclicos incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, piperidinila, 2- oxopiperidinila, pirrolidinila, morfolinila,
tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, piranila, pironila, dioxinila, piperazinila, ditiolila,
oxatiolila, dioxazolila, oxatiazolila, oxazinila, oxatiazinila, benzopiranila, benzoxazinila e xantenila.
0 termo "heteroarila", conforme aqui usado, refere-se a um anel contendo heteroátomo, monociclico ou multiciclico, de 5 a 14 elementos, aromático e estável. 0 anel heteroarila tem, em sua estrutura principal, átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, incluindo átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém 1 a 4 heteroátomos na estrutura principal do anel, que podem ser adequadamente selecionados de 0, Se N. Quando o anel heteroarila contém átomos de nitrogênio ou enxofre na estrutura principal do anel, os átomos de nitrogênio ou enxofre podem estar oxidados. 0 termo "heteroarila" também se refere a anéis muiticiclicos em que um anel heteroarila seja fusionado a um anel arila. 0 anel heteroarila pode estar fixado ao anel arila mediante um heteroátomo ou átomo de carbono, contanto que a estrutura de anel heterociclico resultante seja quimicamente estável. Em uma modalidade, o anel heteroarila inclui sistemas multiciclicos com 1 a 5 anéis.
Vários grupos heteroarila são conhecidos na técnica e incluem, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendo nitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomo mistos, anéis contendo heteroátomo fusionados e suas combinações. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, anéis furila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, azepinila, tienila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazoli Ia, oxatriazolila, oxepinila, tiepinila, diazepinila, benzofuranila, tionafteno, indolila, benzazolila, purindinila, piranopirrolila, isoindazolila,
indoxazinila, benzoxazolila, quinolinila,
isoquinolinila, benzodiazonila, naftilridinila,
benzotienila, piridopiridinila, acridinila, carbazolila e purinila.
Os termos "heterociclo substituído" e
"heteroarila substituída", conforme aqui usados, referem-se a um grupo heterociclo ou heteroarila com um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, selecionados de halogênio, CN, 0H, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alcenila, alcinila, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, arilóxi, alcóxi, incluindo -0-(Ci a Ci0 alquila) ou -0-(Ci a Ci0 alquila substituída), alquilcarbonila, incluindo -CO- (Ci a C10 alquila) ou -CO- (Ci a Ci0 alquila substituída), alquilcarbóxi, incluindo -COO-(Ci a Cio alquila) ou - COO-(Ci a Cio alquila substituída), -C(NH2)=N-OH, -SO2- (Ci a Cio alquila), -SO2- (Ci a Ci0 alquila substituída), -0-CH2-arila, alquilamino, ariltio, arila ou heteroarila. Um grupo heterociclo ou heteroarila substituído pode ter 1, 2, 3 ou 4 substituintes.
Os compostos podem englobar formas tautoméricas das estruturas aqui apresentadas, caracterizadas pela bioatividade das estruturas desenhadas. Além disso, os compostos também podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos, bases, metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser
formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos, incluindo, por exemplo, acético, propiônico, lático, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metanossulfônico, naftalenossulfônico,
benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico e ácidos aceitáveis igualmente conhecidos. Os sais também podem ser formados a partir de bases inorgânicas, desejavelmente sais de metais alcalinos, incluindo, por exemplo, sódio, lítio ou potássio, e bases orgânicas, como sais de amônio, mono-, di-, e trimetilamônio, mono-, di- e trietilamônio, mono-, di- e tripropilamônio (iso e normal), etildimetilamônio, benzildimetilamônio, cicloexilamônio, benzilamônio, dibenzilamônio, piperidinio, morfolínio, pirrolidínio, piperazínio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolínio, 1- isopropilpirrolidinio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1-n- butil piperidinio, 2-metilpiperidínio, l-etil-2- metilpiperidinio, mono-, di- e trietanolamônio, etil dietanolamônio, n-butilmonoetanolamônio,
tris(hidroximetil)metilamônio, fenilmonoetanolamônio e outros.
Sais de metais alcalinos e sais de metais
alcalino-terrosos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, na forma de ésteres e carbamatos.
Esses sais, assim como outros compostos, podem estar na forma de ésteres, carbamatos e outras formas de "pró-fármaco" que, quando administrados nessa forma, convertem-se na fração ativa in vivo. Em uma modalidade, os pró-fármacos são ésteres. Em outra modalidade, os pró-fármacos são carbamatos. Veja, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996). Os compostos aqui discutidos também englobam "metabólitos", que são produtos únicos formados pelo processamento dos compostos pela célula ou sujeito. Desejavelmente, os metabólitos são formados in vivo.
II. Métodos de Preparação dos Compostos Os compostos aqui descritos são prontamente preparados por aqueles versados na técnica, de acordo com os esquemas a seguir, usando materiais de partida comercialmente disponíveis ou materiais de partida que possam ser preparados usando-se procedimentos da literatura. Esses esquemas mostram a preparação de compostos representativos. Variações nesses métodos ou outros métodos conhecidos na técnica podem ser prontamente feitas por aqueles versados na técnica, dada a informação aqui apresentada.
Conforme mostrado no Esquema 1, uma aril ou heteroaril bromometilcetona apropriadamente substituída 1 é reagida com tiocianato de potássio em um solvente como etanol para fornecer o tiocianato 2. A reação de 2 com HBr a 30% em ácido acético fornece o 2-bromo-4-aril ou heteroaril tiazol 3. Para compostos em que W é oxigênio, 3 é aquecido com a amina 4 para fornecer 5. A ciclização de 5 usando vários reagentes ativados, incluindo trifosgênio e 1,1'-carbonildiimidazol, fornece 7. Reagentes ativados adicionais podem ser usados para preparar 7 e são apresentados nos exemplos expostos abaixo.
Para compostos em que W é NRio, o álcool 8 é oxidado para fornecer 9. A reação de 9 com uma amina, como NH2Rio, seguida por uma redução fornece 10. A ciclizaçâo de 10, usando a ciclização acima descrita para 7, fornece o composto 11.
Para compostos em que W é CRnRi2, e V é O, a carbonila 9 é reagida com um éster de fosfonato, como (CH3O)2P(O)CH2CO2CH3, usando uma base, como hidreto de sódio, em um solvente adequado, como tetraidrofurano (THF), para fornecer o éster insaturado 12. A redução de 12 com um catalisador, como paládio a 10% sobre carbono em um solvente adequado, fornece o éster saturado 13. A ciclização de 13 sob condições básicas, incluindo o uso de uma base como
bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente como THF, fornece a amida saturada 14. Alternativamente, 12 pode ser tratado com uma base como metóxido de sódio em um solvente como THF para fornecer a amida insaturada 14 . Esquema 1
For VV = O
Q^ KSCN
Br
EtOH
O ,
NH2 OH
SCN
30% HBr
R3 R4
4
heat
O
NH OH
R3 R4
Rfi
R = Cl3CO or Imidazole
For VV = NR10 Q.
// "\\
Q
NH OH [O]
NH O
1) NH2R10
8 R3 R4
9 R2Rà R4
2) Reduce
Q
NH NHR
R^
10
10
V
Λ 6
R3 R4
For W = CR11R12 and V = O
Q
// X
NH O
R = Cl3CO or Imidazole
(CH3O)2P(O)CH2CO2CH3
base, solvent
R2i> R5
R3 R4
Q
SAnh
.CO2CH3
R2
9 R3 R4
R1^J R2
12 R3 R4
Reduce
( Jk
-^ XS N
Base
NH
.CO2CH3
Solvent
R1^
Solvent
14
R3 R4
Rfi ^
R2 : R3 R4
13 Uma via alternativa para os derivados de tiazol é mostrada no Esquema 2. A reação da amina 4 com isotiocianato de benzoila 15 fornece benzoil tioureia 16, que é, então, hidrolisada em tioureia 17. A reação de 17 com a aril ou heteroaril bromometilcetona apropriadamente substituída 1 fornece o tiazol 5, que é ciclizado em 7 conforme anteriormente descrito no Esquema 1.
Esquema 2
S
Uma terceira via para os derivados de tiazol é mostrada no Esquema 3. A reação do sal amino éster 18 com tiocianato 2 usando uma base, como trietilamina, e um solvente apropriado, como etanol, fornece o aminotiazol 19. A redução de 19 com um agente redutor, como hidreto de litio alumínio, e subsequente ciclização conforme anteriormente descrito no Esquema 1 fornece o tiazol 20.
Esquema 3 Q
β ® Cl NH3 O
Q
R3 R4
18
SCN
O 2
OAIkyI
Base, solvent
Q
Tx
S NH OH
R^
R2
R3 R4
8
U
NH 0
Ri*v
R
Reduce
OAIkyI solvent
"R3 R4
19
Q
V
R^R 6
V-N V
R = Cl3CO or Imidazole
R^i
M
R
-R3 R4
20
A introdução de flúor ou cloro na posição cinco do anel tiazol é mostrada no Esquema 4. No caso de flúor, a reação do tiazol ciclizado 22 com um agente de fluoração eletrofilico, como o reagente Selectfluor®, fornece diretamente o derivado fluoro 25. Entretanto, no caso do cloro, aminotiazol 21 é primeiro reagido com uma fonte positiva de cloro, como N- clorossuccinimida, para fornecer o tiazol substituído em cinco 23, que é ciclizado conforme anteriormente descrito no Esquema 1 para fornecer 24. Esquema 4
21
R2 <? \ R5 R3 R4
23 R14-Cl
V
Λ 6
R = Cl3CO or Imidazole
V
Λ 6
R = Cl3CO or Imidazole
M « vvm ■
R2r1 R4
24 Rk = CI
Rh=F
10
Δ preparação de derivados com um grupo trifluorometila na posição quatro do anel oxazolidinona é mostrada no Esquema 5. Ά reação de 26 com o trifluoropiruvato de etila 27 na presença de cloreto de titânio (IV) em um solvente adequado, como cloreto de metileno, seguida por redução com um agente redutor, como cianoboroidreto de sódio, fornece éster trifluorometil metilico 28. Uma redução adicional do éster 28 no álcool 29, usando, por exemplo, hidreto de litio alumínio, seguida por ciclização conforme anteriormente descrito no Esquema 1, fornece o derivado trifluorometiia 30.
Esquema 5
Q
V
o Ϊ
D F3C^CO2CH3 Q
27 —x
γ' ^NH2 Ti(IV)Cl,solvent
2) Reduce
26
V
Λ
6
OH
R = Cl3CO or Imidazole
29
CFr,
γ N CO2CH3 H
28
Q
Reduce
V
γ N
F3C
O
30
A preparação de derivados oxazol é mostrada no Esquema 6. 0 aquecimento de uma aril bromometilcetona apropriadamente substituída 1 com uma amida, como formamida, fornece o oxazol 32. A reação de 32 com uma base, como bis (trimetilsilil)amida de sódio em THF, seguida pela adição de iodo, fornece 2- iodooxazol 33. A reação de 34 com hidreto de sódio, seguida pela adição de 33, e aquecimento a 170°C durante 2 horas fornece o oxazol 35. Esquema 6 O ν
Q
JL o HN^w N V
H NH2 CL CL__ι , A
Br 31 Υ" N n RíKP d
O
Π l) ^ Í 1
heal xOx ,, I+ Ol 34
2) I+ .. ---- ρ^iTWY''
1 33 r> · ^V F
32 J~> Base R2 ^-V R5
R3 R4 35
aquecer
A preparação de derivados tiadiazol é mostrada no Esquema 7. A reação de uma amidina apropriadamente substituída 36 com cloreto de triclorometanossulfenila na presença de uma base, como trietilamina, e um solvente adequado, como cloreto de metileno, fornece o tiadiazol 5-cloro substituído 37. 0 aquecimento de 37 com a amina 38 a temperaturas elevadas de cerca de 125°C fornece o tiadiazol 39. O tiadiazol 39 é, então, ciclizado em 40 conforme anteriormente descrito no Esquema 1. Esquema 7
Q-
.NH2
NH 36
Cl3CSCl
Base, solvent
Q
N
NH2 W
V2 nmR>
R3 R4 38
Cl
V
R-^R
R = Cl3CO or Imidazole
10
Um método alternativo para a introdução do grupo arila é mostrado no Esquema 8 . Ά reação de trifiato 41 com o ácido aril borônico apropriadamente substituído 42 na presença de um catalisador, como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), em um solvente contendo uma base, fornece 43.
Esquema 8
CF3SO2O
QB(OH)2 42
Catalyst Base, solvent
Q
X
V
k X
R3 R4
41
43 Δ preparação de derivados tiofeno é descrita no Esquema 9. Especificamente, 2,4-dibromotiofeno 44 é reagido com a amina 34 na presença de iodeto de cobre (I), em um solvente, como dioxano, contendo uma base de amina e carbonato de césio, a uma temperatura elevada de cerca de IlO0C, fornecendo o 4-bromotiofeno 2- substituido 45. A reação de 45 com o ácido aril borônico apropriadamente substituído 42, de maneira similar à descrita no Esquema 8, fornece o tiofeno 46.
Esquema 9
ν
X
HN W
Br' -λ V
Br
%nm*R6 T\ L —. ν
S^rAw QB(OH)2 f\ Ji
// \\ 34 \ I 42
S' Base, Cu(I)I, Cs2CO3 ' "sCV^ ^ ^ ^
2 ^
solvent,heat *3 R4 (t-Bu)P, solvent R- ^ V" R<
44 R3 R4
46
45
solvente, aquecer III. Métodos de Uso dos Compostos Também se apresentam composições
farmacêuticas contendo um ou mais compostos aqui descritos e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, os métodos de tratamento incluem a administração a um mamífero de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos conforme aqui descritos como moduladores do receptor de progesterona.
Os compostos podem ser combinados com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solventes, diluentes e outros. Adequadamente, os compostos são formulados para distribuição a um sujeito por qualquer via adequada, incluindo, por exemplo, transdérmica, mucosa (intranasal, bucal, vaginal), oral, parenteral, entre outras. Vários dispositivos de distribuição adequados podem ser utilizados para essas vias de distribuição e incluem, sem limitação, comprimidos, caplets, cápsulas, cápsulas de gel, pós dispersáveis, grânulos, suspensões, soluções injetáveis, emplastros
transdérmicos, cremes ou géis tópicos e anéis vaginais, entre outros.
Na preparação das composições aqui descritas, os compostos podem ser combinados com um ou mais de um veículo sólido, veículo líquido, adjuvante, agente de suspensão, xarope e elixir, entre outros, cuja seleção depende da natureza do ingrediente ativo e da forma de administração particular desejada. Veículos sólidos incluem, sem limitação, amido, lactose, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, sacarose e caulim.
Veículos líquidos incluem, sem limitação, água estéril, dimetilsulfóxido (DMSO), polietileno glicóis, surfatantes não iônicos e óleos comestíveis, como os óleos de milho, amendoim e gergelim.
Os adjuvantes podem incluir, sem limitação, agentes de sabor, agentes corantes, agentes preservativos e antioxidantes, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).
Em uma modalidade, o composto pode ser combinado com um agente de suspensão, incluindo cerca de 0,05 a cerca de 5% de agente de suspensão.
Em outra modalidade, o composto pode ser combinado com um xarope contendo, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 50% de açúcar.
Em uma modalidade adicional, o composto pode ser combinado com um elixir contendo, por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 50% de etanol, e outros.
Quando formulados para distribuição oral, os compostos podem estar na forma de um comprimido, cápsula, caplet, cápsula de gel, pó dispersável, grânulo ou suspensão. Uma composição farmacêutica particularmente desejável, do ponto de vista da facilidade de preparação e administração, são as composições sólidas, particularmente comprimidos e cápsulas com enchimento duro ou enchimento liquido.
Os compostos também podem ser administrados por via parenteral ou intraperitoneal como soluções, suspensões, dispersões ou outras. Essas preparações farmacêuticas podem conter, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 90% do composto em combinação com o veiculo. Desejavelmente, a preparação farmacêutica contém cerca de 5% e 60% em peso do composto. Em uma modalidade, os compostos são administrados em soluções ou suspensões, pelo que os compostos estão presentes como bases livres ou sais farmacologicamente aceitáveis e são preparados em água adequadamente misturada com um surfatante, como hidroxipropilcelulose. Em outra modalidade, as soluções ou suspensões contendo o composto podem conter de cerca de 0,05 a cerca de 5% de um agente de suspensão em um meio isotônico. Em uma modalidade adicional, os compostos são administrados em dispersões, que podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis e suas misturas em óleos. As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma tem de ser estéril e tem de ser suficientemente fluida para que haja um fácil enchimento da seringa. Tem de ser estável sob condições de fabricação e armazenamento e tem de ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos como bactérias e fungos. O veiculo utilizado na forma injetável pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol liquido), suas misturas adequadas e óleo vegetal. Os compostos também podem ser administrados
mediante um anel vaginal. Adequadamente, o uso do anel vaginal é cronometrado com o ciclo para o qual o composto está sendo administrado, incluindo um ciclo de 28 dias. Entretanto, o anel vaginal pode ser inserido durante períodos de tempo mais longos ou mais curtos. Veja as patentes norte-americanas n° 5.972.372, 6.126.958 e 6.125.850, que são aqui incorporadas por referência, para formulações do anel vaginal que podem ser usadas. Os compostos também podem ser distribuídos mediante um emplastro transdérmico. Adequadamente, o uso do emplastro é cronometrado com a duração do ciclo, incluindo um ciclo de 28 dias. Entretanto, o emplastro pode permanecer no lugar durante períodos de tempo mais longos ou mais curtos.
Os compostos podem ser utilizados em métodos de contracepção, terapia de reposição hormonal e no tratamento e/ou prevenção de doença neoplásica benigna e maligna; sintomas relacionados ao ciclo; fibróides, incluindo fibróides uterinos; leiomiomas; endometriose; hipertrofia prostática benigna; carcinomas e adenocarcinomas do endométrio, ovário, mama, cólon, próstata, hipófise, meningioma e outros tumores dependentes de hormônios; dismenorreia; sangramento uterino disfuncional; sintomas de síndrome pré- menstrual e transtorno disfórico pré-menstrual; e para induzir amenorreia. Usos adicionais dos presentes moduladores do receptor de progesterona incluem a sincronização do estro no gado. Em uma modalidade, a doença neoplásica é dependente de hormônios.
0 termo "sintomas relacionados ao ciclo" se refere a sintomas psicológicos (por exemplo, alteração do humor, irritabilidade, ansiedade, falta de concentração ou diminuição do desejo sexual) e sintomas físicos (por exemplo, dismenorreia, sensibilidade das mamas, distensão abdominal, fadiga ou desejos de alimentos específicos) associados ao ciclo menstrual de uma mulher. Os sintomas relacionados ao ciclo incluem, mas não se limitam a, dismenorreia e sintomas relacionados ao ciclo de moderados a graves.
Quando utilizados para essas finalidades, os compostos podem ser administrados em combinação com outros agentes, assim como em combinação entre si. Esses agentes incluem, sem limitação, progestinas, antiprogestinas, estrogênios, antiestrogênios,
moduladores específicos do receptor de estrogênio (SERMS), entre outros. Progestinas podem incluir, sem limitação, tanaproget, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona,
gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol, (17-
desacetil)norgestimato. Estrogênios podem incluir, sem limitação, etinil estradiol. Os compostos aqui descritos podem ser combinados com um ou mais desses agentes, distribuídos concomitantemente com um ou mais desses agentes, distribuídos antes de um ou mais desses agentes ou distribuídos subseqüentemente a um ou mais desses agentes.
Um paciente ou sujeito que é tratado é um sujeito mamífero e tipicamente uma fêmea.
Desejavelmente, o sujeito é um ser humano. Entretanto, conforme aqui usado, uma fêmea pode incluir mamíferos não humanos, por exemplo, gado ou bovinos, cavalos, porcos, animais domésticos e outros.
Δ dosagem eficaz do composto pode variar dependendo do composto particular empregado, do modo de administração e da gravidade da condição que está sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos são administrados a uma dosagem diária de cerca de 0,5 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal do animal, de cerca de 1 a cerca de 400 mg/kg, de cerca de 5 a cerca de 300 mg/kg, de cerca de a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 50 a cerca de 200 mg/kg ou de cerca de 100 a 150 mg/kg. Para a maioria dos mamíferos grandes, a dosagem diária total é de cerca de 1 a 100 mg. Em uma modalidade, a dosagem diária total é de cerca de 2 a 80 mg. Esse regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ótima. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas ao dia, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica.
Conforme anteriormente indicado, os compostos podem ser administrados mediante um anel vaginal. Em uma modalidade, o anel é inserido na vagina e permanece no lugar durante 3 semanas. Durante a quarta semana, o anel vaginal é removido, e ocorre a menstruação. Na semana seguinte, um novo anel é inserido para ser usado durante mais 2 semanas, até o momento do próximo período. Em outra modalidade, o anel vaginal é inserido semanalmente e é substituído por 3 semanas consecutivas. Então, após 1 semana sem o anel, um novo anel é inserido para iniciar um novo regime. Em ainda outra modalidade, o anel vaginal é inserido durante períodos de tempo mais longos ou mais curtos.
Além disso, o emplastro transdérmico anteriormente mencionado é aplicado mediante um adesivo adequado à pele, onde permanece no lugar durante pelo menos uma semana. Em uma modalidade, o emplastro transdérmico permanece no lugar durante uma semana e é substituído semanalmente em um total de 3 semanas. Em outra modalidade, o emplastro transdérmico permanece no lugar durante duas semanas. Em uma modalidade adicional, o emplastro transdérmico permanece no lugar durante três semanas. Durante a quarta semana, não se aplica nenhum emplastro, e ocorre a menstruação. Na semana seguinte, aplica-se um novo emplastro, que será usado para iniciar um novo regime. Em ainda outra modalidade, o emplastro permanece no lugar durante períodos de tempo mais longos ou mais curtos.
Quando usado para contracepção, o método tipicamente inclui a distribuição de uma unidade de dosagem diária contendo um composto durante 28 dias consecutivos a uma fêmea em idade fértil. Desejavelmente, o método inclui a distribuição do composto durante um período de 21 a 27 dias consecutivos, seguido por 1 a 7 dias consecutivos em que não se distribui nenhuma quantidade eficaz ou nenhuma quantidade do composto. Opcionalmente, o período de 1 a 7 dias em que nenhuma quantidade eficaz do composto é distribuída ao sujeito pode envolver a distribuição de uma segunda fase de unidades de dosagem diárias de 1 a 7 dias de um placebo farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, durante esse "período de placebo", nenhum placebo é administrado. O composto pode ser opcionalmente administrado em combinação com uma progestina, antiprogestina, estrogênio ou combinação desses. Em outra modalidade, o método inclui a distribuição de um composto durante 21 dias consecutivos, seguidos por 7 dias em que nenhuma quantidade eficaz do composto é distribuída. Opcionalmente, durante esses 7 dias, uma segunda fase de 7 unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável pode ser distribuída. 0 composto pode ser opcionalmente administrado em combinação com uma progestina, antiprogestina, estrogênio, anti-estrogênio, SERM ou combinação desses.
Em uma modalidade adicional, o método inclui a distribuição de um composto durante 23 dias consecutivos, seguidos por 5 dias em que nenhuma quantidade eficaz do composto é distribuída. Opcionalmente, durante esses 5 dias, uma segunda fase de 5 unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável pode ser distribuída. 0 composto pode ser opcionalmente administrado em combinação com uma progestina, antiprogestina, estrogênio, anti-estrogênio, SERM ou combinação desses.
Em ainda outra modalidade, o método inclui a distribuição de um composto durante 25 dias consecutivos, seguidos por 3 dias em que nenhuma quantidade eficaz do composto é distribuída. Opcionalmente, durante esses 3 dias, uma segunda fase de 3 unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável pode ser distribuída. 0 composto pode ser opcionalmente administrado em combinação com uma progestina, antiprogestina, estrogênio, anti-estrogênio, SERM ou combinação desses.
Em uma modalidade adicional, o método inclui a distribuição de um composto durante 27 dias consecutivos, seguidos por 1 dia em que nenhuma quantidade eficaz do composto é distribuída. Opcionalmente, uma segunda fase de 1 unidade de dosagem diária de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável pode ser distribuída. 0 composto pode ser opcionalmente administrado em combinação com uma progestina, antiprogestina, estrogênio, anti-estrogênio, SERM ou combinação desses.
Em outra modalidade, um método de contracepção inclui a administração a uma fêmea em idade fértil durante 28 dias consecutivos de: (a) uma primeira fase de 14 a 24 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional igual em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 100 pg de levonorgestrel; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias, a uma dosagem diária de cerca de 2 a 50 mg, de um composto aqui descrito; e (c) opcionalmente, uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável durante os dias restantes dos 28 dias consecutivos em que nenhuma antiprogestina, progestina ou estrogênio é administrado; em que as unidades de dosagem diárias totais das primeira, segunda e terceira fases são iguais a 28.
Em outra modalidade adicional, um método de contracepção inclui a administração a uma fêmea em idade fértil durante 28 dias consecutivos de: (a) uma primeira fase de 14 a 24 unidades de dosagem diárias de um composto aqui descrito; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de uma antiprogestina; e (c) opcionalmente, uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável durante os dias restantes dos 28 dias consecutivos em que nenhuma antiprogestina, progestina, estrogênio, anti-estrogênio ou SERM é administrado; em que as unidades de dosagem diárias totais das primeira, segunda e terceira fases são iguais a 28.
Em outra modalidade adicional, apresenta-se um método de contracepção, que inclui a administração a uma fêmea em idade fértil durante 28 dias consecutivos de: (a) uma primeira fase de 14 a 24 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional igual em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 100 yg de levonorgestrel; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias, a uma dosagem diária de cerca de 2 a 50 mg, de um composto aqui descrito; e (c) opcionalmente, uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável durante os dias restantes dos 28 dias consecutivos em que nenhuma antiprogestina, progestina ou estrogênio é administrado; em que as unidades de dosagem diárias totais das primeira, segunda e terceira fases são iguais a 28.
Em outra modalidade, apresenta-se um método de contracepção, que inclui a administração a uma fêmea em idade fértil durante 28 dias consecutivos de: (a) uma primeira fase de 14 a 24 unidades de dosagem diárias de um composto aqui descrito; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de uma antiprogestina; e (c) opcionalmente, uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável durante os dias restantes dos 28 dias consecutivos em que nenhuma antiprogestina, progestina, estrogênio, anti-estrogênio ou SERM é administrado; em que as unidades de dosagem diárias totais das primeira, segunda e terceira fases são iguais a 28.
Também se apresentam kits ou embalagens de formulações farmacêuticas destinadas a uso nos regimes aqui descritos. Adequadamente, os kits contêm um ou mais compostos conforme aqui descritos.
Vantajosamente, para uso nos kits, o composto é formulado para o veiculo e via de distribuição desejados. Por exemplo, o composto pode ser formulado para distribuição oral, distribuição parenteral, anel vaginal, distribuição transdérmica ou distribuição mucosa, conforme discutido em detalhes acima. 0 kit é, de preferência, uma embalagem (por exemplo, uma embalagem de blister) contendo doses diárias dispostas na ordem em que devem ser tomadas.
Em cada um dos regimes e kits aqui descritos, é preferível que a dosagem diária de cada componente farmaceuticamente ativo do regime permaneça fixo em cada fase particular em que é administrado. Também se deve entender que as unidades de dose diárias descritas devem ser administradas na ordem descrita, com a primeira fase seguida em ordem pelas fases opcionais, incluindo quaisquer segundas e terceiras fases. Para tornar mais fácil a aceitação de cada regime, também é preferível que os kits contenham o placebo descrito para os dias finais do ciclo. Também é preferível que cada embalagem ou kit contenha uma embalagem farmaceuticamente aceitável com indicadores para cada dia do ciclo de 28 dias, como uma embalagem de blíster etiquetada, um distribuidor com ponteiro ou outras embalagens conhecidas na técnica.
Esses regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ótima. Por exemplo, várias doses divididas de cada componente podem ser administradas ao dia, ou a dose pode ser proporcionalmente aumentada ou reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Nas presentes descrições, referências a uma unidade de dosagem diária também podem incluir unidades divididas que são administradas no decorrer de cada dia do ciclo considerado.
Em uma modalidade, o kit é projetado para administração oral diária durante um ciclo de 28 dias, dese j avelmente para uma administração oral por dia, e organizado para indicar uma única formulação oral ou uma combinação de formulações orais a serem tomadas em cada dia do ciclo de 28 dias. Desejavelmente, cada kit incluirá comprimidos orais a serem tomados em cada um dos dias especificados; desejavelmente, um comprimido oral conterá cada uma das dosagens diárias combinadas indicadas. Por exemplo, um kit pode conter 21 a 27 unidades de dosagem diárias de uma quantidade eficaz do composto, opcionalmente, 1 a 7 unidades de dosagem diárias de um placebo e outros componentes apropriados, incluindo, por exemplo, instruções para uso.
Em outra modalidade, o kit se destina a administração semanal ou mensal mediante um anel vaginal durante um ciclo de 28 dias. Adequadamente, esse kit contém uma embalagem individual para cada um dos anéis vaginais, isto é, uma a três, requeridos para um ciclo mensal e outros componentes apropriados, incluindo, por exemplo, instruções para uso.
Em uma modalidade adicional, o kit se destina a administração semanal ou mensal mediante um emplastro transdérmico durante um ciclo de 28 dias. Adequadamente, esse kit contém uma embalagem individual para cada um dos emplastros, isto é, uma a três, requeridos para um ciclo mensal e outros componentes apropriados incluindo, por exemplo, instruções para uso. Em ainda outra modalidade, o kit se destina à distribuição parenteral do composto. Esse kit é tipicamente projetado para distribuição em casa e pode incluir agulhas, seringas e outras embalagens apropriadas e instruções para uso.
Em ainda outra modalidade, o kit contém o composto em uma formulação de gel ou creme. Opcionalmente, o kit pode incluir embalagens apropriadas, como um tubo ou outro recipiente, um aplicador e/ou instruções para uso.
Em uma modalidade adicional, o kit inclui (a) uma primeira fase de 14 a 21 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional igual em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 150 pg de levonorgestrel; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de um composto aqui descrito; e (c) uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável; em que o número total das unidades de dosagem diárias na primeira fase, segunda fase e terceira fase é igual a 28 .
Em ainda outra modalidade, o kit contém (a) uma primeira fase de 14 a 21 unidades de dosagem diárias de um composto aqui descrito; (b) uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de um composto de antiprogestina; e (c) uma terceira fase de unidades de dosagem diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável; em que o número total das unidades de dosagem diárias na primeira fase, segunda fase e terceira fase é igual a 28.
Os exemplos a seguir são apenas ilustrativos e não se destinam a limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: ( 4i?)-3-[ 4 - ( 4-Bromof enil)-1, 3- tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: Tiocianato de 2-(4-bromofenil)-2-
oxoetila
Uma mistura de 2,4'-dibromoacetofenona (56,08 g, 0,20 moles) e tiocianato de potássio (21,57 g, 0,22 moles) em 1 L de etanol absoluto foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi adicionada a 2 L de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 sólido presente foi coletado por filtração, enxaguado com água, etanol gelado, hexano e, então, secado sob alto vácuo para fornecer tiocianato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetila (50,39 g, 98%) como um sólido branco, p.f. 148-149°C.
Etapa 2: 2-Bromo-4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol Uma suspensão de tiocianato de 2 — (4 — bromofenil)-2-oxoetila (5,12 g, 20,0 mmoles), preparado na etapa precedente, em 30 mL de brometo de hidrogênio a 30% em ácido acético foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 7 h. A suspensão amarela foi vertida em 200 mL de NaOH a 1 N (exotermia) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. 0 sólido presente foi coletado por filtração, enxaguado com água, etanol gelado, hexano e, então, secado sob alto vácuo para fornecer 2-bromo-4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol (5,36 g, 84%) como um sólido amarelo claro, p.f. 117-119°C; MS (ES) m/z 318/320/322 [M+H]
Etapa 3: (2R)-2-{ [4-(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}propan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol (3,00 g, 9,41 mmoles), preparado na etapa precedente, e (R) -(-)-2-amino-l-propanol (2,20 mL, 28,3 mmoles) foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 11,5 h. O produto foi dissolvido em metanol-cloreto de metileno a 20% e extraído com NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi separada, e a camada aguosa foi extraída três vezes com metanol-cloreto de metileno a 20%. Os extratos combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3,08 g de um resíduo amarelo. A purificação do resíduo em 500 g de sílica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno-hexano para cloreto de metileno a 1:1 como eluentes, para remover o material de partida e impurezas não polares e, então, acetato de etila-cloreto de metileno a 30% forneceu (2R)-2- {[ 4 -(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino} propan-
1-ol (2,09 g, 71%) como um óleo amarelo, MS (ES) m/z 313,0 [M+H] + .
Etapa 4: (4#)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-
2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona
Trifosgênio (2,62 g, 8,82 imoles) em 60 mL de cloreto de metileno foi adicionado gota a gota sob nitrogênio durante 1,75 h a uma solução de (2R)-2-{ [4- (4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol (2, 30 g, 7,33 mmoles), preparado na etapa precedente, e N,N- diisopropiletilamina em 125 mL de cloreto de metileno à temperatura de um banho de gelo. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de um banho de gelo durante 3,5 h. 0 banho de gelo foi removido, e a agitação continuou durante 15 h. A reação foi extraída com HCl a 2 N, secada (MgSO4 anidro) , filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2,81 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 500 g de silica gel (malha 230-400) usando 30% de cloreto de metileno-hexano para cloreto de metileno como os eluentes forneceu o composto do titulo (2,07 g, 83%) como um sólido branco, p.f. 197-199°C; MS (ES) m/z 339,0 [M+H]+; Anal. calc. para C13HnBrN2O2S: C, 46,03; H, 3,27; N, 8,26. Encontrada: C, 45,80; H, 3,13; N, 8,16.
Exemplo 2: 4-{2-[ (4R)-4-Metil-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Uma mistura de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-metil-l, 3-oxazolidin-2-ona (1,36 g, 4,01 mmoles), preparada na etapa 4 do Exemplo 1, e cianeto de zinco (283, 4 mg, 2,41 mmoles) em 35 mL de N,N- dimetilformamida anidra foi desgaseifiçada e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio(0) foi adicionado, e a mistura foi novamente desgaseifiçada e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi, então, agitada a 120°C durante 1,5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, extraída uma vez com NaOH a 2 N, cinco vezes com água, secada (MgSO4 anidro), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1,30 g de um sólido marrom. A purificação do sólido em 500 g de silica gel (malha 230-400) usando 70% de cloreto de metileno- hexano para 5% de acetato de etila-cloreto de metileno como os eluentes forneceu o composto do titulo (1,03 g, 91%) como um sólido branco, p.f. 227-228°C; MS m/z 286 [M+H+] ; Anal. calc. para Ci4HnN3O2S · 0,03 CH2Cl2: C, 58,54; H, 3,87; N, 14,60. Encontrada: C, 58,41; H, 3,82; N, 14,40.
Exemplo 3: (4S)-3-[4 -(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]-4-meti1-1,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (2S)-2-{ [4-(4-Bromofeni1)-1,3-
tiazol-2-il]amino}propan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol (1,01 g, 3,16 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 1, e (S) - ( + )-2-amino-l-propanol (738 μΐ,, 9,48 mmoles) foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 1 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o sólido foi recolhido em cloreto de metileno e purificado em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 10% de acetato de etila- cloreto de metileno para 40% de acetato de etila- cloreto de metileno como o eluente. O isolamento da fração mais polar forneceu (2S)-2-{[4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol (415 mg, 42%) como um óleo amarelo; MS (ES) m/z 313,0 [M+H]+.
Etapa 2: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona Da mesma maneira descrita na etapa 4 do
Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (2S)-2-{ [4-( 4 - bromofenil)-1,3-tiazol-2-il ] amino} propan-l-ol,
preparado na etapa precedente, e a purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 30% de cloreto de metileno-hexano 50% de cloreto de metileno-hexano como o eluente forneceram o composto do título (284 mg, 71%) como um sólido branco; p.f. 196- 198; MS (ES) m/z 339, 0 [M+H] + . Anal. calc. para C13HnBrN2O2S: C, 46,03; H, 3,27; N, 8,26. Encontrada: C, 47,06; H, 3,39; N, 7,90.
Exemplo 4: 4-{2-[(4S)-4-Metil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila Da maneira descrita no Exemplo 2, a
substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2 - il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4S)-3-[4 -(4 - bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l, 3-oxazolidin-2- ona, preparada na etapa 2 do Exemplo 3, e a purificação do resíduo em um Coletor Horizonw Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano para 100% de acetato de etila forneceram o composto do título (14,7 mg, 73%) como um sólido branco, p.f. 205-207°C; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+.
Exemplo 5: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2 - il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-2-metilpropan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1, 3- tiazol (4,01 g, 12,6 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 1, e 2-amino-2-metil-l-propanol (3,6 mL, 37,7 mmoles) foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 4,5 h. Mais 3,6 mL (37,7 mmoles) de 2-amino-2-metil-l- propanol foi adicionados, e a mistura foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 52 h. A reação foi dissolvida em metanol-cloreto de metileno a 20% e extraída com NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com metanol-cloreto de metileno a 20%. Os extratos combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4,30 g de um óleo marrom. A purificação do óleo em 500 g de sílica gel (malha 230-400) usando 1% de acetato de etila-cloreto de metileno para 8% de acetato de etila-cloreto de metileno como o eluente forneceu 2-{ [4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2- metilpropan-l-ol (l,41g, 34%) como um sólido amarelo, p.f. 151-153°C; MS (ESI) m/z 327/329 [M+H]+.
Etapa 2: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 2 — { [4 — (4 —
bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol, preparado na etapa precedente, forneceu 1,74 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 300 g de sílica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno:hexano a 2:1 como os eluentes forneceu o composto do titulo (1,24 g, 84%) como um sólido branco, p.f. 165-167°C; MS (ES) m/z 353,0; [M+H]+. Anal. calc. para Ci4H13BrN2O2S: C, 47, 60; H, 3,71; N, 7,93. Encontrada: C, 47,70; H, 3,24; N, 7,79.
Exemplo 6: 4-[2-(4 , 4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4 -(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2 - il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por 3-[4-(4- bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, preparada na etapa 2 do Exemplo 5, forneceu 824 mg de um sólido marrom. A purificação do sólido em 250 g de silica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno:hexano a 1:1 para cloreto de metileno:hexano a 2:1 como o eluente forneceu o composto do titulo (593 mg, 79%) como um sólido branco, p.f. 183-185°C; MS (ES) m/z 300, 1 [M+H]+. Anal. calc. para Ci5Hi3N3O2S: C, 60,19; H, 4,38; N, 14,04. Encontrada: C, 60,05; H, 4,15; N, 14,03.
Exemplo 7: (4S)-3-[4-(4-Bromofeni1)-1,3- tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (2S)-2-{ [4-(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}butan-l-ol Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1,3-
tiazol (5,01 g, 15,7 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 1, e (S) - ( + )-2-amino-l-butanol (4,45 mL, 47,1 mmoles) foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 12,5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foi dissolvida em metanol-cloreto de metileno a 20% e extraída com NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com metanol-cloreto de metileno a 20%. Os extratos combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 5,40 g de um óleo amarelo. A purificação do óleo em 500 g de silica gel (malha 230-400) usando 5% de acetato de etila-cloreto de metileno para 40% de acetato de etila-metileno como o eluente forneceu (2S) - 2 - { [4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol (4,22 g, 82%) como um sólido amarelo, p.f. 91-93°C; MS (ES) m/z 326, 9 [M+H]
Etapa 2: ( 4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa . 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (2S)-2-{ [4-(4 - bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol, preparado na etapa precedente, forneceu 4,68 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 500 g de silica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do titulo (3,83 g, 91%) como um sólido branco, p.f. 138-140°C; MS (ES) m/z 352, 8 [M+H ]+. Anal. calc. para Ci4H13BrN2O2S: C, 47,60; H, 3,71; N, 7,93. Encontrada: C, 47,35; H, 3,50; N, 7,79.
Exemplo 8: 4-{2-[ (4S)-4-Etil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de ( 4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por ( 4 S)-3-[ 4 - ( 4 - brornofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l, 3-oxazolidin-2- ona, preparada na etapa 2 do Exemplo 7, forneceu 2,05 g de um sólido verde. A purificação do sólido em 500 g de silica gel (malha 230-400) usando 70% de cloreto de metileno-hexano para 100% de cloreto de metileno como os eluentes forneceu o composto do titulo (1,59 g, 91%) como um sólido branco, p.f. 173-175; MS (ES) m/z 300,0 [M+H]+.
Exemplo 9: (4R)-3-[4-(4-Bromofeni1)-1,3- tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (2R)-2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}butan-l-ol
Uma mistura de Λ-2-aminobutanol (2,88 g, 32,4 mmoles) e 2-bromo-4-(4-bromo-fenil)-tiazol (3,45 g, 10,8 mmoles) foi aquecida a 160°C durante 17 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, secada (MgSO4 anidro) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexanos, 1:3) para fornecer {2R)-2-{[4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol (2,80 g, 79%), que foi usado sem caracterização adicional.
Etapa 2: ( 4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]
amino}butan-l-ol (2,80 g, 8,56 mmoles), preparado na etapa precedente, e trietilamina (10,5 mL, 60 mmoles) em diclorometano seco (75 mL) foram resfriados a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Trifosgênio (5,90 g, 20 mmoles) em diclorometano seco (25 mL) foi, então, adicionado gota a gota. Após 16 h, a mistura foi lavada com água e secada (MgSO4 anidro) . 0 produto bruto foi recristalizado em éter dietilico para fornecer (4R)-3- [4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3- oxazolidin-2-ona (1,46 g, 4,1 mmoles). p.f. 134-135°C; [a] D25 = -46° (c = 0,0107 g/mL, DMSO) ; MS (ES) m/z 353,0; HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,8 min; 100% a 270 nm, 10,8 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Anal. calc. para Ci4Hi3BrN2O2S: C, 47,60; H, 3,71; N, 7,93. Encontrada: C, 47,45; H, 3,43; N, 7,74.
Exemplo 10: 4-{2-[(4R)-4-Etil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-l,3-tiazol-4-il}benzonitrila A uma solução de (4R)-3-[4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona (1,46 g, 4,13 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 9, em DMF seca (15 mL) adicionou-se cianeto de zinco (0,266 g, 2,27 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (150 mg), sob nitrogênio, e a mistura foi aquecida a 145°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e foi, então, lavada com água, salmoura, secada (sulfato de sódio anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexanos, eluição por gradiente) para fornecer o composto do título (0,67 g, 54%), p.f. 153-157°C, MS m/z 300 [M+H] +. ANLC de 100% a 210-370 nm, 9,5 min; 100% a 240 nm, 9,5 min, coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 11: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-5-
fluoro-1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l, 3-oxazolidin-2-ona
0 reagente Selectfluor® (2,2125 g, 6,25 mmoles) em 250 mL de acetonitrila foi adicionado gota a gota sob nitrogênio durante 1,5 h a uma solução de (4S) -3 - [4-(4-bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3- oxazolidin-2-ona (2,0015 g, 5,67 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 7, em 250 mL de acetonitrila à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 21,5 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a acetonitrila. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e HCl a 2 Ν. A camada orgânica foi separada, e a camada aguosa foi extraída três vezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2,11 g de uma espuma castanha. A purificação da espuma em 800 g de sílica gel (malha 230-400) usando 50% de cloreto de metileno- hexano para 100% de cloreto de metileno como os eluentes forneceu o composto do título (914,8 mg, 44%) como um sólido branco, p.f. 105-107°C; MS (ES) m/z 370,9 [M+H]+; Anal. calc. para Ci4H12BrFN2O2S: C, 45,30; H, 3,26; N, 7,55. Encontrada: C, 45,53; H, 3,09; N, 7, 37 .
Exemplo 12: 4-{2-[(4S)-4-Etil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-5-fluoro-1, 3-tiazol-4-il}benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 11, a substituição de (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona por 4-{2-[(4S)-4-etil- 2-οχο-1,3-oxazolidin-3-il]-l,3-tiazol-4-
il}benzonitrila, preparada no Exemplo 8, forneceu o composto do titulo (521,5 mg, 32%) como um sólido branco, p.f. 157-159°C; MS (ES) m/z 317,9 [M+H]+; Anal.
calc. para Ci5H12FN3O2S: C, 56, 77; H, 3,81; N, 13,24. Encontrada: C, 56,63; H, 3,12; N, 12,93
Exemplo 13: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-5-cloro- 1,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (2S)-2-{[4-(4-Bromofenil)-5-cloro- 1, 3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol
Uma solução de N-clorossuccinimida (975,0 mg, 7,30 mmoles) em 50 mL de cloreto de metileno foi adicionada, sob nitrogênio à temperatura ambiente, gota a gota durante 45 min, a uma solução de (2S) -2-{ [ 4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol (2,1611 g, 6,60 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 7, em 50 mL de cloreto de metileno. Após a adição, a reação foi • agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi vertida diretamente em uma coluna de silica gel (malha 230-400) . A eluição da coluna com 5% de acetato de etila-cloreto de metileno para 15% de acetato de etila-cloreto de metileno forneceu (2S)-2-{[4-(4- bromofenil)-5-cloro-l,3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol (1, 5371 g, 64%) como uma espuma amarela, MS (ES) m/z 358, 8 [M+H]+.
Etapa 2: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-5-cloro- l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (2S)—2—{[4—(4— bromofenil)-5-cloro-l,3-tiazol-2-il]amino}butan-l-ol (1,4708 g, 4,07 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu 1,87 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 400 g de silica gel (malha 230-400) usando 50% de cloreto de metileno-hexano para 60% de cloreto de metileno-hexano como os eluentes forneceu o composto do titulo (1,0806 g, 68%) como um sólido branco, p.f. 137-139°C; MS (ES) m/z 386,9 [M+H]+; Anal. calc. para Ci4Hi2BrClN2O2S: C, 43, 37; H, 3,12; N, 7,23. Encontrada: C, 43,53; H, 2,74; N, 7,17.
Exemplo 14: 4-{5-Cloro-2-[ (4S)-4-etil-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il]-l,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de ( 4.R)-3-[ 4-( 4-bromof enil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4S)-3-[4-(4- bromofenil)-5-cloro-l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3- oxazolidin-2-ona (823,9 mg, 2,13 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 13, forneceu 821,1 mg de um sólido amarelo. O sólido foi purificado em 400 g de silica gel (malha 230-400) usando 70% de cloreto de metileno- hexano para 100% de cloreto de metileno como os eluentes. 0 isolamento do principal componente da coluna forneceu o composto do titulo (550,4 mg, 77%) como um sólido branco, p.f. 157-159°C; MS (ES) m/z 333, 9 [M+H] +. Anal. calc. para Ci5Hi2ClN3O2S: C, 53, 97; H, 3,62; N, 12,59. Encontrada: C, 53,89; H, 3,26; N, 12,44.
Exemplo 15: 4-(4-Cianofenil)-2-[(4S)-4-eti1- 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-I13-tiazol-5-carbonitrila
Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4S)-3-[4 - ( 4 - bromofenil)-5-cloro-l, 3-tiazol-2-il]-4-etil-l,3- oxazolidin-2-ona (823,9 mg, 2,13 imoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 13, forneceu 821,1 mg de um sólido amarelo. 0 sólido foi purificado em 400 g de silica gel (malha 230-400) usando 70% de cloreto de metileno- hexano para 100% de cloreto de metileno como os eluentes. 0 isolamento de um componente menor da coluna forneceu o composto do titulo (65,9 mg, 10%) como um sólido branco, p.f. 201-203°C; MS (ES) m/z 324,9 f Μ+Η ] +. Anal. calc. para Ci6Hi2N4O2S: C, 59,25; Η, 3,73; Ν, 17,27. Encontrada: C, 59,05; Η, 3,10; Ν, 16,83.
Exemplo 16: (4R)-3-[4-(3-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-metil-l, 3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: Tiocianato de 2-(3-bromofenil)-2-
oxoetila
Uma mistura de 2,3'-dibromoacetofenona (13,5436 g, 48,7 mmoles) e tiocianato de potássio (5,2125 g, 53,6 mmoles) em 200 mL de etanol absoluto foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 5,5 h. A reação foi adicionada a 600 mL de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 sólido presente foi coletado por filtração, enxaguado com água, etanol gelado, hexano e, então, secado sob alto vácuo para fornecer tiocianato de 2-(3-bromofenil)-2-oxoetila (11,5591 g, 93%) como um sólido branco, p.f. 91-93°C; MS (ES) m/z 253,8 [M+H]+.
Etapa 2: 2-Bromo-4-(3-bromofenil)-1,3-tiazol Uma suspensão de tiocianato de 2-(3- bromofenil)-2-oxoetila (10,9075 g, 42,6 mmoles), preparado na etapa precedente, em 64 mL de brometo de hidrogênio a 30% em ácido acético foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 17 h. A suspensão amarela foi vertida em 500 mL de NaOH a 1 N (exotermia), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. 0 sólido presente foi coletado por filtração, enxaguado com água, etanol gelado, hexano e, então, secado sob alto vácuo para fornecer 2- bromo-4-(3-bromofenil)-1, 3-tiazol (11,3069 g, 83%) como um sólido amarelo, p.f. 88-90°C; MS (ES) m/z 317,9 [M+H+] .
Etapa 3: (2R)-2-{[4-(3-Bromofeni1)-1,3-
tiazol-2-il]amino}propan-l-ol Da mesma maneira descrita na etapa 3 do
Exemplo 1, a substituição de 2-bromo-4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol por 2-bromo-4-(3-bromofenil)-1, 3-tiazol (1,0490 g, 3,29 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu 1,0292 g de um óleo marrom. A purificação do óleo em um Coletor Horizon™ Flash (Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila- cloreto de metileno para 30% de acetato de etila- cloreto de metileno como os eluentes forneceu (2R)-2- { [4-(3-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol (799,0 mg, 78%) como um óleo marrom, MS (ES) m/z 313,0 [M+H] +.
Etapa 4: (4R)-3-[4-(3-Bromofenil)-1,3-tiazol - 2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (2R)-2-{ [4- ( 3- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol (722,2
mg, 2,31 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu 908,9 mg de um sólido amarelo. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 30% de cloreto de metileno-hexano para 70% de cloreto de metileno-hexano como os eluentes forneceu o composto do titulo como um sólido branco, p.f. 126-128°C; MS (ESI) m/z 339/341 [M+H]\ Anal. calc. para Ci3Hi1BrN2O2S · 0,04 CH2Cl2: C, 45, 72; H, 3,26; N, 8,18. Encontrada: C, 45,79; H, 2,48; N, 8,05.
Exemplo 17: 3-{2-[(AR)-4-Metil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4R)-3-[4-(3- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l, 3-oxazolidin-2- ona (464, 3 mg, 1,37 mmoles), preparada na etapa 4 do Exemplo 16, forneceu 447,2 mg de um sólido marrom. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 70% de cloreto de metileno-hexano para 100% de cloreto de metileno como os eluentes forneceu o composto do título como um sólido branco, p.f. 187- 18 9°C; MS (ES) m/z 286,0 [M+H]+. Anal. calc. para Ci4H11N3O2S: C, 58, 93; H, 3,89; N, 14,73. Encontrada: C, 58,66; H, 3,60; N, 14,54.
Exemplo 18: 3-[4-(3-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 2-{[4-(3-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-2-metilpropan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(3-bromofenil)-1,3- tiazol (605,0 mg, 1,90 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 16, e 2-amino-2-metil-l-propanol (5,0 mL, 52,4 mmoles) foi aquecida em um reator de microondas Emrys™ Optimizer a 200°C durante 2,5 h. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, lavada quatro vezes com água, secada (MgSO4 anidro), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 581,2 mg de um óleo marrom. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-cloreto de metileno para 10% de acetato de etila-cloreto de metileno como os eluentes forneceu 2—{ [4—(3 — bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-1-ol (120,9 mg, 19%) como um sólido castanho, p.f. 116- 12O0C; MS (ESI) m/z 327/329 [M+H]\
Etapa 2: 3-[ 4- (3-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{[4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 2—{[4—(3—
bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol (91,5 mg, 0,280 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu 107,8 mg de um sólido castanho. Δ purificação em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 50% de cloreto de metileno-hexano para 80% de cloreto de metileno-hexano como os eluentes forneceu o composto do titulo (83,5 mg, 84%) como um sólido branco, p.f. 142-144°C; MS (ES) m/z 352,9 [M+H]+. Anal. calc. para C14H13BrN2O2S: C, 4 7,60; H, 3,71; N, 7,93. Encontrada: C, 47,75; H, 3,77; N, 7,71.
Exemplo 19: 4-[2-(4, 4-Dietil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 2-[(Difenilmetileno)amino]-2-
etilbutanoato de etila Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (15,02 g, 75,3 mmoles) em 80 mL de tetraidrofurano anidro foi adicionada gota a gota sob nitrogênio durante 30 min a uma solução de éster N- (difenilmetileno)glicina etilico (18,34 g, 68,6 mmoles) em 300 mL de tetraidrofurano anidro à temperatura de gelo seco-acetona. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de gelo seco-acetona durante 1 h. Iodoetano (6,60 mL, 82,5 mmoles) foi adicionado durante 2 min. 0 banho de resfriamento foi removido, e a agitação continuou durante 3,5 h. A reação resfriou à temperatura de gelo seco-acetona. Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (15,02 g, 75,3 mmoles) em 100 mL de tetraidrofurano anidro foi adicionada gota a gota durante 30 min. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de gelo seco-acetona durante 1 h. Iodoetano (6,60 mL, 82,5 mmoles) foi adicionado durante 2 min. 0 banho de resfriamento foi removido, e a reação foi agitada durante 17 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do tetraidrofurano. 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-
[(difenilmetileno)amino]-2-etilbutanoato de etila (21.50 g, 97%) como um óleo amarelo, MS (ESI) m/z 324 [M+H] +.
Etapa 2: 2-Amino-2-etilbutanoato de etila
Uma solução de 2-[(difenilmetileno)amino]-2- etilbutanoato de etila (20,79 g, 64,3 imoles), preparado na etapa precedente, em 200 mL de éter dietilico, foi resfriada sob nitrogênio à temperatura de um banho de gelo. HCl a 1 N (96 mL, 96,0 mmoles) foi adicionado gota a gota durante 45 min. Após a adição, o banho de gelo foi removido, e a agitação continuou durante 15 h. A camada de éter dietilico foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de cloreto de metileno. Os extratos em cloreto de metileno foram extraídos duas vezes com 40 mL de HCl a 2 N. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo. 0 óleo foi recolhido em 200 mL de NaHCO3 saturado e agitado durante 30 min. A camada aquosa foi, então, extraída cinco vezes com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-amino-2-etilbutanoato de etila (9,3799 g, 92%) como um liquido amarelo.
Etapa 3: 2-Amino-2-etilbutan-l-ol Uma solução de 2-amino-2-etilbutanoato de
etila (9, 0256 g, 56,7 mmoles), preparado na etapa precedente, em 150 mL de éter dietilico anidro foi adicionada sob nitrogênio a uma suspensão de hidreto de litio alumínio (10,78 g, 284 mmoles) em 300 mL de éter dietilico anidro. A adição foi a uma taxa que mantivesse um refluxo suave (1,5 h) . Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A reação foi resfriada à temperatura de um banho de gelo. Adicionou-se água (14 mL) gota a gota, seguido pela adição gota a gota de 14 mL de NaOH a 15% e, então, 42 mL de água. O banho de resfriamento foi removido, e a agitação continuou durante 2 h. A reação foi filtrada, e o sólido foi enxaguado com éter dietilico. Os filtrados em éter dietilico combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2- amino-2-etilbutan-l-ol (6,5330 g, 98%) como um óleo amarelo, MS (EI) m/z 118,1233 [M+H]+. Etapa 4: N- ({ [1-Etil-l-(hidroximetil)propil] amino}carbonotioil)benzamida
Isotiocianato de benzoila (4,28 mL, 31,8 mmoies) foi adicionado sob nitrogênio a uma solução de 2-amino-2-etilbutan-l-ol (3,7315 g, 31,8 mmoies) , preparado na etapa precedente, em 100 mL de tetraidrofurano anidro (exotermia na adição). Após a adição, a reação foi levada ao refluxo durante 2,5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, adicionaram- se 100 mL de hexano. 0 sólido que se formou foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer N- ({[ 1-etil-l-(hidroximetil)propil]amino } carbonotioil)benzamida (7,1406 g, 80%) como um sólido branco, p.f. 161-163°C; MS (ESI) m/z 281 [M+H]+.
Etapa 5: N- [1-etil-l-(hidroximetil)propi1]
tioureia
Uma solução de N- ({[ 1-etil-l-(hidroximetil) propil]amino}carbonotioil)benzamida (6,8779 g, 24,5 mmoies), preparada na etapa precedente, e LiOH a 1 M (29,4 mL, 29,4 mmoies) em 200 mL de tetraidrof urano mais 200 mL de metanol mais 100 mL de água foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 21 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do tetraidrofurano e metanol. O sólido presente foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer N-[1-etil-l- (hidroximetil)propil]tioureia (2,9228 g, 68%) como um sólido branco, p.f. 148-151°C; MS (ESI) m/z 177 [M+H]+.
Etapa 6: 4-(2-{ [1-Etil-l-(hidroximetil) propil]amino}-1,3-tiazol-4-il)benzonitrila
Uma solução de N-[1-etil-l-(hidroximetil) propil]tioureia (1,5047 g, 8,54 mmoles), preparada na etapa precedente, e 2-bromo-4' -ciano-acetofenona (1,9109 g, 8,53 mmoles) em 100 mL de etanol absoluto foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em metanol-cloreto de metileno a 10% e extraído com NaHCO3 a 5%. Δ camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com metanol-cloreto de metileno a 10%. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4 anidro), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2,46 g de uma espuma amarela. A purificação da espuma em 300 g de sílica gel (malha 230-400) usando 10% de acetato de etila-cloreto de metileno como o eluente forneceu 4 — (2 —{ [1-etil-l- (hidroximetil)propil]amino}-1,3-tiazol-4-il) benzonitrila (2,2236 g, 87%) como um sólido amarelo, p.f. 118-120°C; MS (ES) m/z 302,1 [M+H]+.
Etapa 7: 4-[2-(4 , 4-Dietil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila Da mesma maneira descrita na etapa 4 do
Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 4-(2-{ [1-etil-l- (hidroximetil)propil]amino}-1,3-tiazol-4-il) benzonitrila (1,9527 g, 6,48 mmoles), preparada na etapa precedente, forneceu 2,1824 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 300 g de silica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do titulo (2,0424 g, 93%) como um sólido branco, p.f. 145-147°C; MS (ESI) m/z 328 [M+H ]+. Anal. calc. para Ci7H17N3O2S · 0,12 CH2Cl2: C, 60,91; H, 5,15; N, 12,45. Encontrada: C, 61,19; H, 5,28; N, 12,55.
Exemplo 20: (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-propil-l, 3-oxazolidin-2-ona Etapa 1: (2R)-2-{ [4- ( 4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}pentan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol (2,9 g, 9,09 mmoles), preparado na etapa 2 do Exemplo 1, e (R) -(-)-2-amino-pentanol (2,82 g, 27,2 mmoles) foi agitada sob nitrogênio a 150°C durante 18 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o residuo foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 40+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do residuo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano para 100% de acetato de etila forneceu (2R)-2-{[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]
amino}pentan-l-ol (2,56 g, 83%) como um sólido amarelo, p.f. 63-65°C; MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
Etapa 2: (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4 -(4-bromofenil)- 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (2R)-2-{ [4-( 4- brornofenil)-l,3-tiazol-2-il]amino}pentan-l-ol (2,4 68 8 g, 7,23 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu um residuo marrom. 0 residuo foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 40+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do residuo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila- hexano para 100% de acetato de etila forneceu o composto do título (2,172 g, 84%) como um sólido branco, p.f. 114-116°C; MS (ESI) m/z 367 [M+H] +. Anal. calc. para Ci5Hi5BrN2O2S: C, 49, 06; H, 4,12; N, 7,63.
Encontrada: C, 49,13; H, 3,91; N, 7,57.
Exemplo 21: 4-{2-[(4R)-2-oxo-4-propil-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-ilJbenzonitrila
Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4R)-3-[4 - ( 4 - bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propil-l, 3-oxazolidin-2- ona (1,3016 g, 3,54 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 20, forneceu um sólido marrom. 0 sólido foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 40+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do resíduo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano para 100% de acetato de etila forneceu o composto do título (765 mg, 69%) como um sólido branco, p.f. 131-133°C; MS (ES) m/z 314,0 [M+H ]+. Anal. calc. para Ci6Hi5N3O2S: C, 61,32; H, 4,82; N, 13,41. Encontrada: C, 61,28; H, 4,60; N, 13,34. Exemplo 22: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (2S)-2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}pentan-l-ol Da mesma maneira descrita na etapa 1 do
Exemplo 20, a substituição de (R) -(-)-2-amino-pentanol por (S)-(-)-2-amino-pentanol (2,81 g, 27,2 mmoles) forneceu (2S)-2-{[4-(4-bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]
amino}pentan-l-ol (2,48 g, 80%) como um sólido amarelo, p.f. 61-6 3 ° C; MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
Etapa 2: ( 4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol- 2-il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 20, a substituição de (2R)—2 —{ [4—(4 — bromofenil)-1,3-tiazol-2-il] amino}pentan-l-ol por (2S)- 2-{ [4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]amino}pentan-l-ol (2,4 g, 7,03 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu o composto do titulo (2, 223 g, 84%) como um sólido branco, p.f. 116-118°C; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+; Anal. calc. para Ci5Hi5BrN2O2S: C, 49,06; H, 4,12; N, 7,63. Encontrada: C, 49,14; H, 3,92; N, 7,53.
Exemplo 23: 4-{2-[ (4S)-2-oxo-4-propil-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila Da maneira descrita no Exemplo 21, a substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona por (4S)-3-[4-(4 - bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propil-l, 3-oxazolidin-2- ona (801,9 mg, 2,18 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 22, forneceu o composto do titulo (456 mg, 67%) como um sólido branco, p.f. 132-135°C; MS (ES) m/z 314,0 [M+H ] +. Anal. calc. para C16Hi5N3O2S: C, 61,32; H, 4,82; N, 13,41. Encontrada: C, 61,34; H, 4,66; N, 13,35.
Exemplo 24: 4-[4-(4-Bromofenil)-1,3-1iazol-2- il]-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-ona
Etapa 1: Ester monoetilico de ácido 1,Ι- οί clopropanodicarboxiIico
NaOH a 1 N (275 mL, 275 mmoles) foi adicionado sob nitrogênio gota a gota a uma solução de éster dietilico de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxilico (51,3121 g, 275 mmoles) em 400 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do etanol. 0 resíduo foi dividido entre água e éter. A camada aquosa foi separada, extraída com éter, acidificada com HCl a 2 N e extraída quatro vezes com éter. Os extratos combinados foram secados (MgSO4 anidro), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em cloreto de metileno, secado (MgSO4) , filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer éster monoetílico de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxíIico (39,8275 g, 91%) como um óleo amarelo.
Etapa 2: Éster etílico de ácido 1-[[(1,1- dimetiletóxi)carbonil]amino]ciclopropano carboxílico
Trietilamina (29,82 mL, 214 mmoles) foi adicionada sob nitrogênio gota a gota a uma mistura de éster monoetílico de ácido 1,1-
ciclopropanodicarboxíIico (31,518 g, 199 mmoles), preparado na etapa precedente, e difenilfosforil azida (47,4 mL, 219 mmoles) em 40 mL de tert-butanol à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi levada ao refluxo durante 5 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recolhido em acetato de etila e extraído três vezes cada com ácido cítrico a 5%, NaHCO3 saturado e NaCl saturado. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4 anidro), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer éster etílico de ácido 1-[[(1,1- dimetiletóxi)carbonil]amino]ciclopropano carboxílico (41,3931 g, 91%) como um óleo amarelo, MS (ES) m/z 130,0 [M+H-tBoc].
Etapa 3: Cloreto de 1-etoxicarbonil- ciclopropil-amônio
Uma solução saturada de HCl em acetato de etila (20 mL) foi adicionada sob nitrogênio a uma solução de éster etilico de ácido 1—[[(1,1— dimetiletóxi)carbonil]amino]ciclopropano carboxílico (10,07 g, 43,9 mmoles), preparado na etapa precedente, em 20 mL de acetato de etila à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido presente foi coletado por filtração, enxaguado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 1- etoxicarbonil-ciclopropil-amônio como um sólido branco.
Etapa 4: 1-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}ciclopropano carboxilato de etila
Trietilamina (3,1 mL, 22,3 mmoles) foi adicionada sob nitrogênio a uma mistura de tiocianato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetila (5, 2024 g, 20,3 mmoles), preparado na etapa 1 do Exemplo 1, e cloreto de 1- etoxicarbonil-ciclopropil-amônio (3,7001 g, 22,3 mmoles), preparado na etapa precedente, em 400 mL de etanol absoluto. Após a adição, a reação foi agitada a 65°C durante 4 dias. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. 0 resíduo foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 25+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do resíduo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano para 100% de acetato de etila forneceu l-{ [4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]araino } ciclopropano carboxilato de etila (2,66 g, 36%) como um sólido amarelo claro, p.f. 152-154°C; MS m/z 367.
Etapa 5: (1-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}ciclopropil)metanol
Uma solução de 1-{[4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}ciclopropano carboxilato de etila (3,91 g, 10,6 mmoles), preparado na etapa precedente, em 50 mL de tetraidrofurano anidro foi adicionada sob nitrogênio gota a gota a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (1,00 g, 26,3 mmoles) em 20 mL de tetraidrofurano anidro à temperatura de um banho de gelo. Após a adição, o banho de resfriamento foi removido, e a agitação continuou durante 1 h. Adicionou-se lentamente água (1 mL) à reação, seguido pela adição de 1 mL de NaOH a 15% e, então, 3 mL de água. Após as adições, a reação foi agitada durante 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através do reagente Celite™. 0 filtrado foi extraído duas vezes com água, secado (MgSO4 anidro), filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto. 0 resíduo foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 40+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do resíduo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 5% de cloreto de metileno-hexano para 100% de cloreto de metileno forneceu um material que foi recristalizado em cloreto de metileno para fornecer (1-{[4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}ciclopropil)metanol (0,4867g, 14%) como um sólido branco p.f. 129-131°C; MS (ES) m/z 324,9.
Etapa 6: 4-[ 4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-ona
Uma mistura de (1-{[4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}ciclopropil)metanol (0,7598 g, 2,34 mmoles), preparado na etapa precedente, e 15 mL de acetonitrila anidra foi sonicada durante 1 min e, então, agitada em um agitador de vórtice durante 2 min. À solução resultante, adicionou-se carbonildiimidazol (0, 5 68 3g, 3,5 mmoles), e a mistura foi novamente sonicada durante 1 min e agitada em um agitador de vórtice durante 2 min. A solução resultante foi, então, aquecida em um forno de microondas Emrys™ Optimizer a 165°C durante 20 min. Com o resfriamento à temperatura ambiente, cristais começaram a se formar. Os cristais foram coletados por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e HCl a 2 Ν. Δ camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material obtido foi combinado com o material cristalino anteriormente isolado para fornecer o composto do título (607,9 mg 75%) como um sólido branco, p.f. 201-202°C; MS (ESI) m/z 351. HRMS: calc. para Ci4HnBrN2O2S + H+, 350, 97973; encontrada (ESI, [M+H]+) , 350, 9806.
Exemplo 25: 4-[2-(5-oxo-6-oxa-4-azaspiro[2.4] hept-4-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4 -(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por 4-[4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-6-oxa-4-azaspiro[2.4] heptan-5-ona (272,8 mg, 0,776 mmoles), preparada na etapa precedente, forneceu um sólido. 0 sólido foi recolhido em cloreto de metileno, aplicado a um cartucho Biotage FLASH 25+™, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar. A purificação do resíduo na amostra em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 5% de acetato de etila-hexano para 100% de acetato de etila forneceu o composto do título (173,5 mg, 75%) como um sólido branco, p.f. 219-221°C; MS (ES) m/z 297.9. Anal. calc. para Ci5HnN3O2S: C, 60,59; H, 3,73; N, 14,13. Encontrada: C, 60,38; H, 3,12; N, 13,90.
Exemplo 26: 5-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-7-oxa-5-azaspiro[3 . 4]octan-6-ona
Etapa 1: 1-{[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]amino}ciclobutano carboxilato de etila
Trietilamina (3,30 mL, 23,7 mmoles) foi adicionada sob nitrogênio a uma mistura de tiocianato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetila (5,50 g, 21,6 mmoles), preparado na etapa 1 do Exemplo 1, e cloridrato de 1- aminociclobutanocarboxilato de etila (4,24 g, 23,6 mmoles) em 130 mL de etanol absoluto. A mistura foi, então, agitada a 68°C durante uma noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi tornada básica pela adição de NaOH a 2 Ν. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 45% de cloreto de metileno em hexano para 100% de cloreto de metileno como o eluente forneceu 1-{[ 4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}ciclobutano carboxilato de etila (1,0 g, 12%) como um óleo marrom, MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
Etapa 2: (1-{ [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}ciclobutil)metanol
Hidreto de lítio alumínio (290 mg, 7,6 mmoles) foi adicionado sob nitrogênio em porções a uma solução de 1-{[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino} ciclobutano carboxilato de etila (990 mg, 2,6 mmoles), preparado na etapa precedente, em 15 mL de tetraidrofurano à temperatura de um banho de gelo. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de um banho de gelo durante 3 h. Adicionou-se água (290 μΐ^ gota a gota, seguido pela adição de 290 μ]^ de NaOH a 15% e, então, 870 μι de água. Após a adição, a reação foi agitada durante 40 min. A reação foi filtrada através do reagente Celite™, e o reagente Celite™ foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi dividido com água. A camada orgânica foi separada, lavada uma vez com água, uma vez com cloreto de sódio saturado, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de acetato de etila em cloreto de metileno forneceu (1-{[4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}ciclobutil) metanol (483 mg, 55%) como um sólido amarelo claro, MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
Etapa 3: 5-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-7-oxa-5-azaspiro[3.4] octan-6-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{[4-(4-bromofenil)- 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por (l-{[4-(4-
bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclobutil)metanol (423,6 mg, 1,25 imoles) , preparado na etapa precedente, forneceu o composto do título (450 mg, 99%) como um sólido branco, MS (ESI) m/z 365 [M+H]+. Anal. calc. para C15Hi3BrN2O2S: C, 49, 33; H, 3,59; N, 7,67. Encontrada: C, 49,26; H, 3,18; N, 7,58. Exemplo 27: 4-[2-(6-Oxo-7-oxa-5-
azaspiro[3.4]oct-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de ( 4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por 5—[4 — ( 4-
brornofenil)-l,3-tiazol-2-il]-7-oxa-5-azaspiro[3.4] octan-6-ona (410 mg, 1,1 mmoles), preparada na etapa 3 do Exemplo 26, forneceu 340 mg de um sólido marrom. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o· cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 50% de cloreto de metileno em hexano para 100% de cloreto de metileno forneceu o composto do titulo (238,2 mg, 70%) como um sólido branco, MS (ESI) m/z 312 [M+H ] +. Anal. calc. para Ci6Hi3N3O2S: C, 61,72; H, 4,21; N, 13,50. Encontrada: C, 61,53; H, 4,65; N, 13,45.
Os Exemplos 28-39 foram realizados de maneira similar à descrita no Exemplo 1. Na etapa 3 do Exemplo 1, (R) -(-)-2-amino-l-propanol é substituído pela amina - apropriada. Após aquecimento a 150°C durante o período de tempo requerido, o produto de reação bruto pode ser purificado de maneira similar à descrita na etapa 3 do Exemplo 1 ou na etapa 1 do Exemplo 20. Os produtos purificados são, então, tratados com trifosgênio da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1. Os produtos brutos podem ser purificados de maneira similar à na etapa 4 do Exemplo 1 ou na etapa 2 do Exemplo 20.
Exemplo 28: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-1,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 197-199°C; MS (ES) m/z 324,9 [M+H]+. Exemplo 29: 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 156-157°C; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+. Exemplo 30: 3-[ 4-(4-Bromofeni1)-1, 3-tiazol-2 - il]-4-butil-l,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 153-155°C; MS (ES) m/z 381,0 [M+H]+. Exemplo 31: 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-5-metil-l,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 191-193°C; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+. Exemplo 32: 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-5-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 141-142°C; MS (ES) m/z 352,9 [M+H]+. Exemplo 33: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-1,3-oxazinan-2-ona
p.f. 225-227°C; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+. Exemplo 34: 1-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
p.f. 138-139°C; MS (ES) m/z 379,0 [M+H]\ Exemplo 35: (AR)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-fenil-l, 3-oxazolidin-2-ona
p.f. 218-220°C; MS (ES) m/z 401,0 [M+H]+. Exemplo 36: (AR)-4-Benzil-3-[4-(A-
bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona p.f. 177-179°C; MS m/z 415 [M+H]+. Exemplo 37: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-isobutil-l,3-oxazolidin-2-ona p.f. 144-146°C; MS m/z 381 [M+H]+. Exemplo 38: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-
il]-4-isopropil-l,3-oxazolidin-2-ona
p.f. 174-176°C; MS (ES) m/z 366,9 [M+H]+. Exemplo 39: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-5,5-dimetil-l,3-oxazinan-2-ona p.f. 169-171°C; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
Os Exemplos 40-48 foram preparados de maneira similar à descrita no Exemplo 2. Os produtos de reação podem ser purificados de maneira similar à descrita no Exemplo 2 ou no Exemplo 21. Exemplo 40: 4-[2-(2-Oxo-4-propil-l,3-
oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
p.f. 132-134°C; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+. Exemplo 41: 4 -[2-(5-Meti1-2-oxo-1,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila p.f. 214-216°C; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+. Exemplo 42: 4-[2-(5-Etil-2-oxo-l,3
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
p.f. 168-170°C; MS (ESI) m/z 300 [M+H]+. Exemplo 43: 4-[2-(4-Isopropil-2-oxo-l,3 oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
p.f. 126-128°C; MS (ES) m/z 314,0 [M+H]+. Exemplo 44: 4-{2-[(AR)-4-Benzil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
p.f. 174-176°C; MS (ES) m/z 362,0 [M+H]+. Exemplo 45: 4-{2-[ (4R)-2-Oxo-4-fenil-1,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
p.f. 243-245°C; MS (ES) m/z 347,9 [M+H]+. Exemplo 46: 4-{2-[ (4S)-2-Oxo-4-fenil-1,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
p.f. 242-244°C; MS (ES) m/z 347,9 [M+H]+. Exemplo 47: 4-[2-(2-Oxo-3-oxa-l-azaspiro[4.4] non-l-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
p.f. 196-198°C; MS (ESI) m/z 326 [M+H]+. Anal. calc. para Ci7Hi5N3O2S: C, 62, 75; H, 4,65; N, 12,91. Encontrada: C, 61,53; H, 4,48; N, 12,38.
Exemplo 48: 4-[2-(4-Butil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila p.f. 134-137°C; MS (ESI) m/z 328 [M+H]\ Anal. calc. para Ci7Hi7N3O2S: C, 62, 37; H, 5,23; N, 12,83. Encontrada: C, 62,07; H, 4,61; N, 12,68.
Exemplo 49: 3-[ 4 - (4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 2-[ 4-(4-Bromo-fenil)-tiazol-2- ilamino]-butan-l-ol
Uma mistura de 2-bromo-4-(4-bromofenil)-1,3- tiazol (604 mg, 2,37 imoles) , preparada na etapa 2 do Exemplo 1, e 2-amino-l-butanol (5 mL) foi aquecida a 200°C durante 30 min sob irradiação com microondas. A mistura de reação resfriada foi, então, vertida em água (125 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente durante min. A suspensão oleosa resultante foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 125 mL) e salmoura (125 mL) , secada (MgSO4 anidro), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo (0,78 g). A purificação por cromatografia flash usando um gradiente de solvente de 0 a 2% metanol em cloreto de metileno forneceu um sólido creme, que foi recristalizado em éter dietilico/hexano para fornecer 2-[4 - ( 4-bromo-fenil)-tiazol-2-ilamino]-butan-l-ol (4 05 mg, 65%) como agulhas de cor creme; p.f. 94°C; MS (ESI) m/z 325 [M-H]". Anal. calc. para Ci3H15BrN2OS: C, 47,71;
H, 4,62; N, 8,56. Encontrada: C, 48,43; H, 4,57; N, 8,31. HRMS: calc. para C13H15BrN2OS + H+, 327, 01612; encontrada (ESI, [M+H]+) , 327,015.
Etapa 2: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-
il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofeni1) -
I,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 2-[4-(4-bromo- fenil)-tiazol-2-ilamino]-butan-l-ol, preparado na etapa
precedente, e a purificação por cromatografia flash usando um gradiente de solvente de 10 a 20% de acetato de etila em hexano forneceu o composto do titulo (155 mg, 72%) como um sólido branco; p.f. 148, 5°C; MS (ESI) m/z 353 [M+H] + . Anal. calc. para C14Hi3BrN2O2S: C, 47,60; H, 3,71; N, 7,93. Encontrada: C, 47,25; H, 3,64; N, 7,74. HRMS: calc. para C14H13BrN2O2S + H+, 352,99538; encontrada (ESI, [M+H]+), 352,9939.
Exemplo 50: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2 - il]amino}propan-l-ol
Da mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 49, a substituição de 2-amino-l-butanol por 2- amino-l-propanol e a purificação por cromatografia flash usando um gradiente de solvente de 0 a 2% de metanol em cloreto de metileno forneceu 2—{[4—(4— bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol (495 mg, 84%) como um sólido branco; p.f. IOO-IOl0C; MS (ESI) m/z 313 [M+H]+. Anal. calc. para Ci2Hi3BrN2OS: C, 46,02;
H, 4,18; N, 8,94. Encontrada: C, 46,05; H, 3,96; N, 8,83. HRMS: calc. para Ci2Hi3BrN2OS - H+, 310,98592; encontrada (ESI, [M-H]"), 310,9861.
Etapa 2: 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofeni1) -
I,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 2-{[4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il ] amino} propan-l-ol, preparado na etapa precedente, e a purificação por cromatografia flash usando um gradiente de solvente de a 30% de acetato de etila em hexano forneceu o composto do titulo (293 mg, 64%) como um sólido branco; p.f. 189-190°C; MS (ESI) m/z 339 [M+H] + . Anal. calc. para Ci3HnBrN2O2S: C, 46, 03; H, 3,27; N, 8,26. Encontrada: C, 45,83; H, 3,25; N, 8,07. HRMS: calc. para Ci3HnBrN2O2S + H+, 338, 97973; encontrada (ESI, [M+H]+), 338,9784. Exemplo 51: 4-[2-(4-Metil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de ( 4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por 3-[4-(4-
bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2- ona, preparada na etapa 2 do Exemplo 50, e a purificação por cromatografia flash usando um gradiente de solvente de 10 a 50% de acetato de etila em hexano forneceu o composto do titulo (91 mg, 86%) como um sólido branco, p.f. 215-216°C; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+. Anal. calc. para Ci4Hi1N3O2S: C, 58, 93; H, 3,89; N, 14,73. Encontrada: C, 57, 68; H, 3,66; N, 14,24. HRMS: calc. para Ci4HnN3O2S + H+, 286,06502; encontrada (ESI, [M+H] +) , 286, 0643.
Exemplo 52: 3-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: N-({[1-Metil-l-(hidroximetil)etil] amino Jcarbonotioil)benzamida
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 19, a substituição de 2-amino-2-etilbutan-l-ol por 2-amino-2-metil-l-propanol, forneceu N-({[1-metil- 1-(hidroximetil)etil]amino}carbonotioil)benzamida (13,40 g, 100%) como um sólido esbranquiçado, p.f. 116- 118°C, MS (ES) m/z 253 [M+H]+.
Etapa 2: N-(2-Hidróxi-l, 1-dimetiletil)
tioureia
Uma solução de N-({[1-metil-l-(hidroximetil) etil]amino}carbonotioil)benzamida (12,00 g, 47,6 mmoles), preparada na etapa precedente, e LiOH a 1 M (57,1 mL, 57,1 mmoles) em 400 mL de tetraidrof urano mais 400 mL de metanol mais 200 mL de água foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do tetraidrofurano e metanol. A camada aquosa residual foi extraída múltiplas vezes com 20% de metanol em cloreto de metileno. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4,91 g de um sólido marrom. A recristalização do sólido em acetato de etila forneceu N-(2-hidróxi- 1, 1-dimetiletil)tioureia (2,562 g, 36%) como um sólido branco, p.f. 127-129°C; MS (ES) m/z 149 [M+H]+.
Etapa 3: 3-{2-[(2-Hidróxi-l,1-dimetiletil) amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Uma suspensão de 3-(2-bromoacetil)
benzonitrila (809,0 mg, 3,61 mmoles) em 50 mL de etanol absoluto foi aquecida para dissolver todo o sólido. N- (2-hidróxi-l,1-dimetiletil)tioureia (534,4 mg, 3,61 mmoles), preparada na etapa precedente, foi adicionada, e a reação foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante 4 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol, e o resíduo foi dissolvido em 10% de metanol em cloreto de metileno e, então, extraído com NaHCC>3 a 5%. A camada aquosa foi separada e extraída três vezes com 10% de metanol em cloreto de metileno. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 981,1 mg de uma espuma amarela. A purificação da espuma em 300 g de sílica gel (malha 230-400) usando 20% de acetato de etila em cloreto de metileno como o eluente forneceu 3-{2-[ (2-hidróxi-l, 1-dimetiletil) amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (854,0 mg, 87%) como um sólido amarelo, p.f. 124-126°C; MS (ESI) m/z 274 [M+H]\
Etapa 4: 3-[2-(4,4-Dimetil-2-οχο-1, 3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 3-{2-[ (2-hidróxi- 1, 1-dimetiletil)amino]-1, 3-tiazol-4-il}benzonitrila, preparada na etapa precedente, forneceu 911,5 mg de um sólido castanho claro. A purificação do sólido em 300 g de silica gel (malha 230-400) usando cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do titulo (783,2 mg, 92%) como um sólido branco, p.f. 181-183°C; MS (ES) m/z 300,0 [M+H]+. Anal. calc. para Ci5Hi3N3O2S: C, 60,19; H, 4,38; N, 14,04. Encontrada: C, 60,11; H, 3,99; N, 13,95.
Exemplo 53: 4-[2-(4,4-Dietil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila Da mesma maneira descrita no Exemplo 11, a substituição de (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona por 4-[2-(4,4-dietil-2- oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila, preparada na etapa 7 do Exemplo 19, forneceu 1,1502 g de um sólido branco. A purificação do sólido em 600 g de silica gel (malha 230-400) usando 50% hexano em cloreto de metileno para 100% de cloreto de metileno forneceu o composto do titulo (428, 3 mg, 28%) como um sólido branco, p.f. 151-153°C; MS (ESI) m/z 346 [M+H]+. Anal. calc. para Ci7Hi6FN3O2S: C, 59,12; H, 4,67; N, 12,17. Encontrada: C, 59,22; H, 4,62; N, 12,20.
Exemplo 54: 4-[2-(2-Oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila Etapa 1: 4-{2-[(2-Hidroxifenil)amino]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila
2-Bromo-4'-ciano-acetofenona (1,009 g, 4,50 imoles) foi posta em suspensão em 25 mL de etanol absoluto, e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 70°C, quando o sólido se dissolveu. 2- Hidroxifeniltioureia (750,4 mg, 4,46 mmoles) foi adicionada a 70°C. 0 sólido pareceu se dissolver completamente e, então, em alguns minutos, uma grande quantidade de sólido precipitou da reação. A mistura foi, então, levada ao refluxo durante 2 h. 0 sólido foi coletado por filtração, enxaguado com etanol absoluto e secado sob pressão reduzida para fornecer 4-{2-[(2- hidroxifenil)amino]-1,3-tiazol-4-ilJbenzonitrila (1,17 4 g, 89%) como um sólido branco esverdeado, p.f. 278- 2800C; MS (ES) m/z 291,8 [M-H]".
Etapa 2: 4-[2-(2-0xo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1, a substituição de (2R)-2-{ [4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-il]amino}propan-l-ol por 4 — {2—[ {2 —
hidroxifenil) amino]-1,3-tiazol-4-il} benzonitri Ia, preparada na etapa precedente, e a purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de hexano em cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do titulo (924,3 mg, 78%) como um sólido branco, p.f. 244-245°C; MS m/z 320 [M-H]".
Exemplo 55: 4-[5-Fluoro-2-(5-oxo-6-oxa-4- azaspiro[2.4]hept-4-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 11, a substituição de (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona por 4-[2-(5-oxo-6-oxa-
4-azaspiro[2.4]hept-4-il)-1, 3-tiazol-4-il]benzonitrila, preparada no Exemplo 25, forneceu um sólido branco. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de hexano em cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do titulo (102,1 mg, 37%) como um sólido branco, p.f. 222-224°C; MS (APCI) m/z 316; Anal. calc. para Ci5Hi0FN3O2S: C, 57,14; H, 3,20; N, 13,33. Encontrada: C, 56,69; H, 2,83; N, 13,04.
Exemplo 56: 3-[4-(4-Bromofenil)-5-metil-l,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: Bromidrato de 2-{ [4-(4-bromofenil) -
5-metil-l,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol
Uma mistura de 2,4'-dibromopropiofenona (3, 940 g, 13,5 mmoles) e N- (2-hidróxi-l,1-dimetiletil) tioureia (2,000 g, 13,5 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, em 80 mL de etanol absoluto foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de 2-{ [ 4-( 4-bromofenil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il]amino } - 2-metilpropan-l-ol (5,717 g, 100%) como um óleo castanho, MS (ESI) m/z 341.
Etapa 2: 3-[4-(4-bromofenil)-5-metil-l,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona
Diisopropiletilamina (10,0 mL, 57,4 mmoles) foi adicionada sob nitrogênio a uma mistura de bromidrato de 2-{[4-(4-bromofenil)-5-metil-l,3-tiazol- 2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol (5,2 g, 1,2 mmoles), preparado na etapa precedente, e 120 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Formou-se um sólido branco. A mistura foi resfriada à temperatura de um banho de gelo, e trifosgênio (5,2 g, 1,8 mmoles) em 60 mL de cloreto de metileno foi adicionado gota a gota durante aproximadamente 2 h. Após a adição, a reação se tornou homogênea. A reação foi agitada à temperatura de um banho de gelo durante aproximadamente 2 h e, então, à temperatura ambiente durante uma noite. A reação foi extraída com hidróxido de sódio aquoso, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 5,6 g de um sólido. A purificação do sólido em um Coletor Hori zon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 36% de cloreto de metileno em hexano para 75% de cloreto de metileno em hexano forneceu o composto do titulo (2,77 g, 63%) como um sólido branco, p.f. 175-176,5°C; MS (ESI) m/z 367 [M+H] +. Anal. calc. para Ci5Hi5BrN2O2S: C, 49,06; H, 4,12; N, 7,63. Encontrada: C, 48,94; H, 4,19; N, 7,56.
Exemplo 57: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-5-metil-1, 3-tiazol-4-il]benzonitrila
Da mesma maneira descrita no Exemplo 2, a substituição de (4R)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2 - il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona por 3 —[4 —(4 —
bromofenil)-5-metil-1, 3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3- oxazolidin-2-ona (1,23 g, 3,35 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 56, forneceu um sólido. A purificação do sólido em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de 30% de cloreto de metileno em hexano para 80% de cloreto de metileno em hexano como o eluente forneceu o composto do titulo (730 mg, 70%) como um sólido branco, p.f. 192,5-193°C; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+. Anal. calc. para C16H15N3O2S: C, 61,32; H, 4,82; N, 13,41. Encontrada: C, 60,93; H, 4,99; N, 13,23. Exemplo 58: 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
0 reagente Selectfluor® (2,042 g, 5,76 mmoles) em 250 mL de acetonitrila foi adicionado sob nitrogênio gota a gota a uma solução de 4-[2-(4,4- dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila (1,566 g, 5,23 mmoles), preparada no Exemplo 6, em 250 mL de acetonitrila à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a acetonitrila. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada uma vez com água, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo em um Coletor Hori zon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 25+™) usando um gradiente linear de cloreto de metileno em hexano como o eluente forneceu o composto do título (566,7 mg, 34%) como um sólido branco, p.f. 177-178°C; MS (ESI) m/z 318 [M+H]+. Anal. calc. para C15Hi2FN3O2S: C, 56, 77; H, 3,81; N, 13,24. Encontrada: C, 56,53; H, 3,91; N, 13,12. Exemplo 59: 4-Bromo-5-[2-(4, 4-dimetil-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2- carbonitrila
Etapa 1: 4-Bromo-5-(cloroacetil)tiofeno-2- carbonitrila
Butil lítio (solução a 2,5 M em hexanos; 14,5 mL, 36,3 mmoles) foi adicionado sob nitrogênio durante aproximadamente 5 min a uma solução de 4-bromo-tiofeno- 2-carbonitrila (5,95 g, 31,6 mmoles) em 300 mL de tetraidrofurano anidro à temperatura de gelo seco- acetona. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de gelo seco-acetona durante 30 min. 2- Cloro-N-metóxi-N-metil acetamida (4,80 g, 32,7 mmoles) em 40 mL de tetraidrofurano anidro foi, então, adicionada gota a gota durante 30 min. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura de gelo seco-acetona durante 4 h. HCl a 6 M (36 mL) foi adicionado, e se deixou a reação aguecer à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetraidrofurano. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. Cloreto de sódio saturado foi adicionado para auxiliar na separação de uma emulsão. A camada orgânica foi separada, lavada com água, cloreto de sódio saturado, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado em 800 g de sílica gel (malha 230-400) usando um gradiente de 30% de cloreto de metileno em hexano para 60% de cloreto de metileno em hexano como o eluente. O isolamento do componente principal forneceu 4-bromo-5-(cloroacetil)tiofeno-2-carbonitrila (1,81 g, 22%) como um sólido branco, p.f. 126-128°C; MS (ESI) m/ ζ 2 62.
O isolamento de um componente menor forneceu 4-(cloroacetil)tiofeno-2-carbonitrila (1,02 g, 17%) como um sólido amarelo claro, p.f. 94-98°C; MS (ESI) m/z 184.
Etapa 2: Cloridrato de 4-bromo-5-{2-[(2- hidróxi-1,1-dimetiletil)amino] -1, 3-tiazol-4-il}tiofeno- 2-carbonitrila
Uma mistura de 4-bromo-5-
(cloroacetil)tiofeno-2-carbonitrila (430 mg, 1,6 mmoles), preparada na etapa precedente, e N-(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil)tioureia (241,2 mg, 1,6 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, em 10 mL de etanol absoluto foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante 2,5 h. O solvente foi concentrado a aproximadamente dois terços de seu volume. O sólido presente foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 4-bromo-5-{2-[ (2-hidróxi- 1, 1-dimetiletil)amino]-l,3-tiazol-4-il}tiofeno-2- carbonitrila (367,8 mg, 58%) como um sólido amarelo, p.f. 177 . 5-178, 5°C; MS (ESI) m/z 358 [M+H]+.
Etapa 3: 4-Bromo-5-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2-carbonitriIa Da mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 56, a substituição de bromidrato de 2-{ [4 — (4 — bromofenil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il]amino}-2- metilpropan-l-ol por cloridrato de 4-bromo-5-{2-[ (2- hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-1, 3-tiazol-4-il}tiofeno- 2-carbonitrila (550 mg, 1,3 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu o composto do titulo (250 mg, 50%) como um sólido amarelo claro, p.f. 230-234°C; MS (ESI) m/z 384 [M+H]+. Anal. calc. para Ci3Hi0BrN3O2S2: C, 40,63; H, 2,62; N, 10,93. Encontrada: C, 40,53; H, 1,82; N, 10,61.
Exemplo 60: 5-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2-carbonitrila Uma mistura de 4-bromo-5-[2-(4,4-dimetil-2-
oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il]tiofeno-2- carbonitrila (380 mg, 0,99 mmoles), preparada na etapa 3 do Exemplo 59, e Pd a 10% (410 mg) sobre carbono em mL de etanol foi hidrogenada sob uma atmosfera de balão de hidrogênio durante um dia. A reação foi filtrada através do reagente Celite™, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 130 mg de um sólido amarelo. 0 reagente Celite™ foi, então, enxaguado com 100 mL de 20% de metanol em cloreto de metileno, seguidos por 20 mL de hidróxido de amônio. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi combinado com os 130 mg de sólido amarelo. A purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de 100% hexano para 40% de cloreto de metileno em hexano como o eluente forneceu o composto do título (69,7 mg, 23%) como um sólido branco, p.f. 250-251°C; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+. Anal. calc. para Ci3HnN3O2S2 · 0,10 CH2Cl2: C, 50,13; H, 3,60; N, 13,39. Encontrada: C, 49,86; H, 3,61; N, 13,01.
Exemplo 61: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2-carbonitrila Etapa 1: Cloridrato de 4-{2-[(2-hidróxi-l,1- dimetiletil)amino]-1,3-tiazol-4-il}tiofeno-2- carbonitrila
Uma mistura de 4-(cloroacetil)tiofeno-2- carbonitrila (500,5 mg, 2,73 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 59, e N-(2-hidróxi-l, 1-dimetileti1) tioureia (399,4 mg, 2,69 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, em 20 mL de etanol foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma noite. O sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 4-{2-[(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil)amino]-1, 3-tiazol-4-il}tiofeno-2- carbonitrila (738,1 mg, 86%) como um sólido castanho claro, p.f. 197-201°C; MS (ES) m/z 277,9 [M-H]-.
Etapa 2: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il] tiofeno-2-carbonitriIa Da mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 56, a substituição de bromidrato de 2-{ [4 — (4 — bromofenil)-5-metil-l,3-tiazol-2-il]amino}-2- metilpropan-l-ol por cloridrato de 4-{2-[(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil)amino]-1, 3-tiazol-4-il}tiofeno-2-
carbonitrila (556,0 mg, 1,54 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu o composto do titulo (458,9 mg, 85%) como um sólido branco, p.f. 249-251,5°C; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+. Exemplo 62: 4-[2-(4 , 4 , 5-Trimetil-2-oxo-l, 3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: N-{ [(2-hidróxi-l, 1-dimetilpropil) amino]carbonotioilJbenzamida 3-Amino-3-metil-butan-2-ol (5,39 g, 52,2 mmoles) em 30 mL de tetraidrofurano foi adicionado sob nitrogênio durante aproximadamente 1 min a uma solução de isotiocianato de benzoila (8,40 g, 51,5 mmoles) em 60 mL de tetraidrofurano à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi levada ao refluxo durante 1 h. A concentração da reação sob pressão reduzida forneceu 14,42 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em 1,1 Kg de silica gel (malha 230-400) usando um gradiente de 15% hexano em cloreto de metileno para 12% de acetato de etila em cloreto de metileno forneceu N- { [ (2-hidróxi-l,1-dimetilpropil)amino] carbonotioil} benzamida (8,59 g, 63%) como um sólido esbranguiçado, p.f. 136-138°C; MS (ESI) m/z 267 [M+H]+.
Etapa 2: N-(2-hidróxi-l,1-dimetilpropil)
tioureia
Hidróxido de litio (759,1 mg, 31,7 mmoles) em mL de água foi adicionado sob nitrogênio a uma solução de N-{[(2-hidróxi-l, 1-dimetilpropil)amino] carbonotioil}benzamida (8,44 g, 31,7 mmoles), preparada na etapa precedente, em 55 mL de tetraidrofurano à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi levada ao refluxo durante 2 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetraidrofurano. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4,89 g de um sólido amarelo do tipo gel. A purificação do sólido em um Coletor Hori zon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de acetato de etila em cloreto de metileno como o eluente forneceu N-(2-hidróxi-l,1- dimetilpropil)tioureia (0,95 g, 18%) como um sólido branco, p.f. 148-151°C; MS (ES) m/z 160,9 [M-H]".
Etapa 3: Bromidrato de 4-{2-[ (2-hidróxi-l,1- dimetilpropi1)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Uma mistura de N-(2-hidróxi-l,1-
dimetilpropil)tioureia (720 mg, 4,4 mmoles), preparada na etapa precedente, e 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (980 mg, 4,4 mmoles) em 20 mL de etanol foi aquecida sob nitrogênio para dissolver todos os sólidos. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e, então, agitada à temperatura ambiente durante uma noite. 0 sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de 4 — {2—[ (2 — hidróxi-1,1-dimetilpropil)amino]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila (1,3157 g, 81%) como um sólido branco, p.f. 208-210°C; MS (ES) m/z 286, 0 [M-H]"".
Etapa 4: 4-[2-(4,4,5-Trimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila Da maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 56,
a substituição de bromidrato de 2-{[4-(4-bromofenil)-5- metil-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metiIpropan-l-ol por
bromidrato de 4-{2-[ (2-hidróxi-l,1-
dimetilpropil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (1, 07 g, 2,91 mmoles), preparado na etapa precedente, forneceu o composto do titulo (690 mg, 76%) como um sólido branco, p.f. 166-167°C; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+.
Exemplo 63: 4-[2-(2-imino-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila Uma mistura de 4-{2-[(2-hidróxi-l,Ι-
ό imeti Iet il ) amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (2,OOg, 7,31 mmoles), preparada da mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 52, substituindo 3-(2- bromoacetil)benzonitrila por 4-(2-bromoacetil)
benzonitrila, e C-(di-imidazol-l-il)-metilenoamina (1,30 g, 8,07 mmoles) em 35 mL de tetraidrofurano foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante três dias. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetraidrofurano. 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) , filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo em um Coletor Horizon™ Flash (o cartucho Biotage FLASH 40+™) usando um gradiente linear de hexano em cloreto de metileno como o eluente forneceu o composto do título (417,2 mg, 19%) como um sólido esbranquiçado, p.f. 158-161°C; MS (ES) m/z 299,0 [M+H]+. Anal. calc. para Ci5Hi4N4OS: C, 60, 38; H, 4,73; N, 18,78. Encontrada: C, 60,38; H, 4,82; N, 18,67.
Exemplo 64: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4-(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: N-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-3,3,3-trifluoroalaninato de metila 4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-ilamina (510
mg, 2,0 mmoles) e 3,3,3-trifluoropiruvato de metila (0,10 mL, 1,0 mmoles) foram dissolvidos em 50 mL de cloreto de metileno. Cloreto de titânio (IV) (IM em tolueno, 1,6 mL, 1,6 mmoles) foi adicionado gota a gota para fornecer uma suspensão marrom alaranjada. A mistura foi agitada durante 15 min e, então, adicionada por uma cânula a uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,26 g, 3,0 mmoles) em 50 mL de metanol. A mistura foi agitada durante 15 min e, então, finalizada pela adição de H2O e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (100% de cloreto de metileno) forneceu N-[4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3, 3, 3-trifluoroalaninato de metila (0,17 g, 44%) como um sólido branco. MS (ES) m/z 392.8.
HRMS: calc. para Ci3Hi0BrF3N2O2S + H,
394,96767; encontrada (ESI, [M+H]+), 394,9671.
HPLC analítica: tempo de retenção de 10,8 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 4 0 ° C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a pL de injeção.
Etapa 2: 2-{ [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-3,3,3-trifluoropropan-l-ol
N- [4-(4-brornofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3,3,3- trifluoroalaninato de metila (1,08 g, 2,70 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano e resfriado a 0°C. Hidreto de lítio alumínio (solução a IM em tetraidrofurano, 5,5 mL, 5,5 mmoles) foi lentamente adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi, então, finalizada por adição cuidadosa de 0,2 mL H2O, seguidos por 0,2 mL de KOH aquoso a 15%, então, mais 0,6 mL de H2O, e a mistura foi agitada durante 30 min. Δ mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através do reagente Celite™. 0 filtrado foi lavada com salmoura, secado sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Δ cromatografia flash (15% de acetona/hexano) forneceu 2-{ [4 -(4-bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}-3,3, 3-trifluoropropan-l-ol (0,67 g, 68%) como um sólido branco, p.f. 133-134 °C; MS (ESI) m/z 367. HRMS: calc. para Ci2Hi0BrF3N2OS + H, 366,97275; encontrada (ESI, [M+H]+), 366,9712. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,0 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Etapa 3: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4- (trifluorometil)-1, 3-oxazolidin-2-ona
2-{ [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}- 3,3,3-trifluoropropan-l-ol (0,61 g, 1,6 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 48 mL cloreto de metileno. Trietilamina (2,2 mL, 16 mmoles) foi adicionada, e a solução foi resfriada a 0°C. Trifosgênio (l,20g, 4,15 mmoles) foi adicionado em duas porções, e a mistura foi agitada a O0C durante 45 min e, então, a 25°C durante 2 h. Δ mistura foi vertida em 250 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (gradiente de 2% de acetona/hexano para 10% de acetona/hexano) forneceu o composto do titulo (0,47 g, 75%) como um sólido branco, p.f. 154-156°C. HRMS: calc. para C13H8BrF3N2O2S + H, 392, 95202; encontrada (ESI, [M+H]+) , 392,9518.
HPLC analítica: tempo de retenção de 10,6 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40 °C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH
3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min 1,2 mL/min a pL de injeção.
Exemplo 65: 4-{2-[ (4S)-2-Oxo-4 -
(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila
3- [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-A- (trifluorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona, preparada na etapa 3 do Exemplo 64, (0,455 g, 1,15 mmoles) e cianeto de zinco (81 mg, 0,69 mmoles) foram dissolvidos em 12 mL de DMF. A mistura foi purgada com nitrogênio durante min e, então, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (66,5 mg, 0,058 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 120°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila e vertida em 200 mL de água. A mistura foi extraída com acetato de etila, os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (gradiente de 1% de acetona/hexano para 10% de acetona/hexano) forneceu 4-{2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1,3-oxazolidin- 3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila racêmica (278 mg,72%) como um sólido branco.
A mistura racêmica foi resolvida por HPLC quiral preparatória:
Instrumentação: a unidade Berger MultiGram SFC® (Berger Instruments, Inc. Newark, DE, USA)
Substâncias químicas: o dióxido de carbono (qualidade SFC) era da BOC Gases (Murray Hill, NJ, USA) ; a acetonitrila era de qualidade para HPLC da Mallinckrodt Baker (Muskegon, MI, USA)
Coluna: a coluna Chiralcel® OJ-H, 25 cm L χ 20mm ID, tamanho de partícula de 5 μιτι (Chiral Technologies Corp, Exton, PA, USA) 1 O 1 jj
Temperatura: 35°C (isotérmica) Pressão de saída: 100 bar Fase móvel: 40% de acetonitrila em CO2 Taxa de fluxo: 50 mL/min Detecção: UV a 298 nm
Solvente: 100% de acetonitrila
A separação quiral forneceu 0,12 g do composto do título como um sólido branco, p.f. 208- 2 0 9 ° C. HRMS: calc. para Ci4H8F3N3O2S + H+, 340,03621; encontrada (ESI, [M+H]+), 340,0382. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,5 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção. Exemplo 66: 4-{2-[ (4R)-2-oxo-4-
(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-3-il]-l,3-tiazol-4-il} benzonitrila
0 isolamento do segundo componente na separação quiral do Exemplo 65 forneceu 0,12 g do composto do título como um sólido branco, p.f. 208- 2 0 9 0C. HRMS: calc. para C14H8F3N3O2S + H+, 340,0357; encontrada (ESI, [M+H]+), 340,0382. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,5 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Exemplo 67: 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1, 3-oxazolidin-2-ona Etapa 1: 2-{[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-
il]amino}-4,4,4-trifluorobutanoato de metila
cloridrato de éster metílico de ácido 2- amino-4,4,4-trifluoro-butirico (1,1 g, 5,3 mmoles) foi dissolvido em 30 mL de etanol, e tiocianato de 2-(4- bromofenil)-2-oxoetila, preparado na etapa 1 do Exemplo 1, (1,23 g, 4,8 mmoles) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,73 mL, 5,3 mmoles). A mistura foi aquecida a 55°C durante 18 h, então, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (5% de acetona/hexano) forneceu 2-{[4-(4-bromofenil)- 1,3-tiazol-2-il]amino}-4,4,4-trifluorobutanoato de
metila (1,21 g, 56%) como um sólido branco, p.f. 113- 114 °C. HRMS: calc. para Ci4Hi2BrF3N2O2S + H+, 408, 98277; encontrada (ESI, [M+H]+), 408,9831. HPLC analítica: tempo de retenção de 11,5 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+Me0H) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção. Etapa 2: 2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-4,4,4-tri fluorobutan-1-o1
2-{ [4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]amino}- 4,4,4-trifluorobutanoato de metila (1,15 g, 2,81 imoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 28 mL de tetraidrof urano anidro e resfriado a 0°C. Hidreto de litio alumínio (solução a IM em THF, 5,6 mL, 5,6 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi finalizada por adição cuidadosa de 0,22 mL de água, 0,22 mL de KOH aquoso a 15%, seguidos por 0.66 mL de água, e a mistura foi agitada durante 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada através do reagente Celite™. 0 filtrado foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia flash (gradiente de 2% de acetona/hexano para 5% de acetona/hexano) forneceu 2-{ [ 4 - ( 4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}- 4,4,4-trifluorobutan-l-ol (0,81 g, 76%) como um sólido branco, p.f. 120-121°C. HRMS: calc. para Ci3Hi2BrF3N2OS + H+, 380, 98785; encontrada (ESI, [M+H]+), 380, 9886. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,2 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Etapa 3: 3-[ 4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
2-{[4-(4-Bromofeni1)-1,3-tiazol-2-il]amino}- 4,4,4-trifluorobutan-l-ol (0,700 g, 1,83 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno. Trietilamina (2,65 mL, 18,3 mmoles) foi adicionada, e a solução foi resfriada a O0C. Trifosgênio (1,36 g, 4,6 mmoles) foi adicionado em duas porções, e a mistura foi agitada a O0C durante 45 min e, então, a 25°C durante 2 h. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e vertida em 250 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (5% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (0,62 g, 83%) como um sólido branco, p.f. 163- 165 0C. HRMS: calc. para C14Hi0BrF3N2O2S + H+, 406,96712; encontrada (ESI, [M+H]+), 406,9679. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,8 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampãó Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Exemplo 68: 4-{2-[(4S)-2-Oxo-4-(2,2,2-
trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il] -1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila
3- [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- ί 2 , 2 , 2-trif luoroet il)-1, 3-oxazolidin-2-ona (0,53 g, 1,3 mmoles), preparada na etapa 3 do Exemplo 67, e cianeto de zinco (91 mg, 0,78 mmoles) foram dissolvidos em 15 mL de DMF. A mistura foi purgada com nitrogênio durante min, tetraquis(trifenilfosfina)paládio ( 0) (75 mg, 0,065 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 120°C durante 3 h. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila e vertida em 200 mL de água. A mistura foi extraída com acetato de etila, os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (25% de hexano em cloreto de metileno) forneceu 4-{2-[2-oxo-4-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4- il}benzonitrila racêmica (364 mg, 79%) como um sólido branco.
A mistura racêmica foi resolvida por HPLC quiral preparatória: Instrumentação: Varian Semiprep-HPLC Substâncias químicas: Etanol e acetonitrila eram de qualidade para HPLC da Mallinckrodt Baker (Muskegon, MI, USA)
Column: a coluna Chiralcel® OJ-H, 25 cm L χ 20mm ID, tamanho de partícula de 5 μπι (Chiral Technologies Corp, Exton, PA, USA) Temperatura: Ambiente Fase móvel: 100% de etanol Taxa de fluxo: 12 mL/min Detecção: UV a 298 nm Solvente: 100% de acetonitrila
A separação quiral forneceu o composto do título como um sólido branco, p.f. 235-238°C. HRMS: calc. para Ci5HioF3N3O2S + H+, 354, 05186; encontrada (ESI, [M+H]+) , 354, 053. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,6 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3, 5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Exemplo 69: 4-{2-[ (4R)-2-Oxo-4-(2,2,2-
trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila O isolamento do segundo componente na separação quiral do Exemplo 68 forneceu o composto do titulo como um sólido branco, p.f. 235-238°C. HRMS: calc. para C15Hi0F3N3O2S + H+, 354,05186; encontrada (ESI, [M+H]+) , 354 , 0522. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,6 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3, 5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 yL de injeção.
Exemplo 70: (4S)-3-[4-(4-bromofeni1)-1, 3- tiazol-2-il]-2-oxo-l,3-oxazolidina-4-carboxilato de
metiIa
Etapa 1: éster metílico de ácido 2 —[4 —(4 — bromofenil)-1,3-tiazol-2-ilamino]-3-hidróxi-propiônico
Cloridrato de éster metílico de serina (1,02 g, 4 mmoles) foi dissolvido em 50 mL de etanol, e tiocianato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetila (0,686 g, 4,4 mmoles), preparado na etapa 1 do Exemplo 1, foi adicionado, seguido por trietilamina (0,63 mL, 4,4 mmoles). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 h e, então, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (1% metanol/clorofórmio) forneceu 1,1 g de éster metílico de ácido 2-[4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-ilamino]-3-hidróxi-propiônico (1,1 g, 79%) como um sólido branco.
Etapa 2: (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1, 3-tiazol- 2-il]-2-oxo-l,3-oxazolidina-4-carboxilato de metila
Ester metilico de ácido 2-[4-(4-bromofenil) - 1,3-tiazol-2-ilamino]-3-hidróxi-propiônico (1,1 g, 3,08 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno, e trietilamina (4,3 mL, 30,8 mmoles) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0°C, e trifosgênio (2,3 g, 7,7 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada durante lhe, então, diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCC>3 saturado, água, e salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (gradiente de 2% de acetona/hexano para 15% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (510 mg, 44%) como um sólido branco, p.f. 165- 167 0C. HRMS: calc. para Ci4HnBrN2O4S + H+, 382,96956; encontrada (ESI, [M+H]+) , 382, 9718. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,9 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 yL de injeção. Exemplo 71: (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2- oxo-1,3-oxazolidina-4-carboxilato de metila (0,20 g, 0,52 mmoles), preparado na etapa 2 do Exemplo 70, foi dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano e resfriado a 0°C. Boroidreto de litio (solução a 2M em tetraidrofurano, 0,57 mL, 1,14 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi deixada aguecer a 25°C e agitada durante mais 30 min, finalizada com H2O e, então, 2 mL de HCl a 2 N foram adicionados. A mistura foi diluída com 10 mL de água e vertida em acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados e lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatograf ia flash (25% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (124 mg, 69%) como um sólido branco, p.f. 189- 192 °C. HRMS: calc. para Ci3HnBrN2O3S + H+, 354,97465; encontrada (ESI, [M+H]+), 354,9742. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,2 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de injeção.
Exemplo 72: (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-(clorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- (hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (80 mg, 0,23 mmoles), preparada no Exemplo 71, foi dissolvida em 5 mL cloreto de metileno e resfriada a -78°C. Uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,034 mL, 0,25 mmoles) em 5 mL de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota. Δ mistura foi agitada a -78°C durante 1 h, então, aquecida a 25°C. A reação foi finalizada vertendo-se sobre gelo e foi, então, diluída com água e cloreto de metileno. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados e lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia f Iash (gradiente de 10% de acetona/hexano para 20% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (12 mg, 14%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci3HioBrClN2O2S + H+, 372,94076; encontrada (ESI, [M+H]+) , 372, 9406. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,6 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a yL de injeção.
Exemplo 73: ( 4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-(fluorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- (hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,71 g, 2,0 mmoles), preparada no Exemplo 71, foi dissolvida em 20 mL cloreto de metileno e resfriada a 0°C. Trifluoreto de (dietilamino) enxofre (0,295 mL, 2,20 mmoles) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 2,5 h. A reação foi finalizada com água e NaHCO3 saturado, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados e lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash (8% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (243 mg, 34%) como um sólido branco, p.f. 148-150 °C. HRMS: calc. para C13Hi0BrFN2O2S + H+, 356,97031; encontrada (ESI, [MtH]+), 356,9705. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,2 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 yL de injeção. Exemplo 74: 4-{2-[(4S)-4-(Fluorometil)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il]-Ir3-tiazol-4-ilJbenzonitrila
(4S)-3 - [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-A- (fluorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,21 g, 0,59 mmoles), preparada no Exemplo 73, e cianeto de zinco (41 mg, 0,35 mmoles) foram dissolvidos em 8 mL de dimetilformamida. A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (34 mg, 0,029 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 120°C durante 2 h. Δ mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila, e lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (100% CH2Cl2) forneceu o composto do título (146 mg, 81%) como um sólido branco, p.f. 195-196°C. HRMS: calc. para C14Hi0FN3O2S + H+, 304,05505; encontrada (ESI, [M+H]+) , 304, 0555. HPLC analítica: tempo de retenção de 8,8 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+Me0H) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a μΐί de injeção.
Exemplo 75: 1-[4 -(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]imidazolidin-2-ona Etapa 1: N- [ 4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]etano-1,2-diamina
2-Bromo-4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol (2,0 g, 6,2 mmoles) , preparado na etapa 2 do Exemplo 1, foi dissolvido em etilenodiamina (10,0 mL, 185 mmoles) e aquecido a 130°C durante 2 h. Δ mistura foi resfriada e vertida em NaHCO3 saturado e extraída com éter. Os extratos de éter foram combinados e lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer N-[ A- (4-brornofenil)-1,3-tiazol-2-il]etano-1,2-diamina (1,8 g, 97%) como um sólido amarelo. HRMS: calc. para CnHi2BrN3S + H+, 298,00080; encontrada (ESI, [M+H]+), 298,0012. HPLC analítica: tempo de retenção de 7,0 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4, 6 mm 40 °C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 μΐ, de inj eção.
Etapa 2: 1-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]imidazolidin-2-ona
N- [4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]etano- 1, 2-diamina (1,1 g, 3,7 mmoles), preparada na etapa precedente, foi dissolvida em 30 mL cloreto de metileno e trietilamina (5,1 mL, 36,9 mmoles) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0°C, trifosgênio (2,7 g, 9,2 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3, água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (2% de metanol/cloreto de metileno) forneceu o composto do título (250 mg, 21%) como um sólido branco; p.f. 230-233°C. HRMS: calc. para Ci2H10BrN3OS + H+, 323,98007; encontrada (ESI, [M+H]+), 323,9808. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,7 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4, 6 mm 40 °C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 pL de inj eção.
Exemplo 76: 1-[ 4 -(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-3-metilimidazolidin-2-ona
1-[4-(4-Bromofeni1)-l,3-tiazol-2-il] imidazolidin-2-ona (0,155 g, 0,480 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 75, foi dissolvida em 2,4 mL de tetraidrofurano anidro, e hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 20 mg, 0,53 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 20 min e, então, iodeto de metila (0,03 mL, 0,48 mmoles) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 4 h. A reação foi finalizada com NH4Cl aquoso saturado e diluída cora acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (146 mg, 90%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C13H12BrN3OS + H+, 337,99572; encontrada (ESI, [M+H]+), 337,9954. HPLC analítica: tempo de retenção de 10,1 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40 °C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH
3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a pL de injeção.
Exemplo 77: 3-[4-(4-Bromofeni1)-1,3-1iazol-2 - il]-2,2-dimetil-l,3-oxazolidin-4-ona Etapa 1: 2-{[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-
il]amino}-2-oxoacetato de etila
4- ( 4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-ilamina (2,00 g, 7,84 mmoles) foi dissolvida em cloreto de metileno, diisopropiletilamina (1,50 mL, 8,62 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi resfriada a 0°C. Cloreto de acetóxi acetila (0,920 mL, 8,62 mmoles) foi adicionado gota a gota, a mistura foi agitada durante 2 h e, então, diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com NaHCO3, água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) seguida por recristalização em acetona/hexano forneceu 1,16 g de 2- {[4-(4-bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]amino}-2-oxoacetato de etila (1,16 g, 42%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci3HnBrN2O3S + H+, 354,97465; encontrada (ESI, [M+H]+) , 354, 9738. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,8 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3, 5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 μΐ de injeção.
Etapa 2: N- [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2- il]-2-hidroxiacetamida
2-{[4-(4-Bromofeni1)-l,3-tiazol-2-il]amino}- 2-oxoacetato de etila (1,1 g, 3,1 mmoles), preparado na etapa precedente, foi posto em suspensão em 20 mL de metanol, e K2CO3 (0,43 g, 3,1 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 h, então, diluída usando cloreto de metileno. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (2% de metanol/clorofórmio) forneceu N-[4-(4- bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-2-hidroxiacetamida (67 0
mg, 68%) como um sólido branco, p.f. 222-224°C. HRMS: calc. para Ci1H9BrN2O2S + H+, 312, 96408; encontrada (ESI, [M+H]+) , 312,9651. HPLC analítica: tempo de retenção de 9,0 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a pL de injeção.
Etapa 3: 3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-2,2-dimetil-l,3-oxazolidin-4-ona
N- [4-(4-Bromofeni1)-1,3-tiazol-2-il]-2- hidroxiacetamida (0,35 g, 1,12 mmoles), preparada na etapa precedente, foi posta em suspensão em 10 mL de tolueno, dimetoxipropano (2,0 mL, 16,7 mmoles) foi adicionado, que foi seguido por uma quantidade catalítica de de ácido p-toluenossulfônico monoidratado (20 mg) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 16 h, então, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash (5% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (210 mg, 53%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci4Hi3BrN2O2S + H+, 352, 99538; encontrada (ESI, [M+H]+), 352,9957. HPLC analítica: tempo de retenção de 11,1 min, coluna de 210-370 nm Xterra® RP18, 3,5μ, 150 χ 4,6 mm 40°C 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min, 1,2 mL/min a 5 μΕ de injeção. Exemplo 78: 3-[ 4-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l, 3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 1-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanol Brometo de met ilmagnésio (70 mL de a 1,4 M solution em tolueno/tetraidrofurano [75:25], 97,5 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4- bromo-2-fluorobenzaldeido (19,5 g, 88,6 mmoles) em 110 mL de tetraidrofurano seco a 0°C. Δ solução foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 min, a TLC (3:1 hexano: acetato de etila) indicou que o material de partida havia sido consumido. A reação foi finalizada com NH4Cl saturado gota a gota a 0°C. A solução foi concentrada à metade do volume, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 22,5 g de um óleo amarelo. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 10:1 para 8:1 de hexano:acetato de etila para fornecer 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)- etanol (8,9 g, 46%) como um sólido branco. MS (ES) m/z 220 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanona Reagente de Jones (26,72 g de trióxido crômico em 23 mL de ácido sulfúrico diluído com água a um volume de 100 mL; 6,3 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etanol (5,9 g; 26,9 mmoles), preparado na etapa precedente, em 110 mL de acetona seca a 0°C. A reação foi agitada durante min. A TLC (3:1 de hexano:acetato de etila) indicou que o material de partida havia sido consumido. Adicionou-se água à mistura de reação, que foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6,0 g de um óleo verde. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 6:1 a 3:1 de hexano:acetato de etila para fornecer 1-(4-bromo-2- f luoro-f enil) -etanona (5,0 g, 86%), MS (ES) m/z 218 [M+H] +.
Etapa 3: 2-Bromo-l-(4-bromo-2-fluoro-fenil) -
etanona
Bromo (1,2 mL, 23,0 mmoles) em 10 mL de ácido acético glacial foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona (5,0 g, 23,0 mmoles), preparada na etapa precedente, em 150 mL de cloreto de metileno seco a 0°C. Após a adição, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A TLC (5% de acetato de etila:hexano) indicou que o material de partida havia sido consumido. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com tiossulfato de sódio a 5% e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo- 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona (6,6 g, 97%) como um óleo verde claro. Esse composto foi usado sem purificação adicional. MS (ES) m/z 297 [M+H]+.
Etapa 4: Tiocianato de 2-(4-bromo-2- fluorofenil)-2-oxoetila
Isotiocianato de potássio (2,4 g, 24,5 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de 2- bromo-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona (6,6 g, 22,3 mmoles), preparada na etapa precedente, em 280 mL de etanol seco. A mistura foi aquecida a 50°C durante lh. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração com sucção e secado ao ar para fornecer 5,9 g de um resíduo laranja escuro. O produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5% para 20% de acetato de etila:hexano para fornecer tiocianato de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-oxoetila (4,0 g, 65%). MS (ES) m/z 275 [M+H]+.
Etapa 5: 2-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-
1,3-tiazol
Tiocianato de 2-( 4-bromo-2-fluorofenil)-2- oxoetila (2,1 g, 7,6 mraoles) , preparado na etapa precedente, em 15 mL de brometo de hidrogênio a 33% em ácido acético foi agitado durante uma noite. A reação foi neutralizada com 60 mL de NaOH a 2N e 60 mL de água. 0 resíduo resultante foi coletado por filtração com sucção e colocado sob alto vácuo para fornecer 2,6 g de uma pasta marrom. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5-20% de acetato de etila:hexano para fornecer 2-bromo-4-(4- bromo-2-fluorofenil)-1, 3-tiazol (2,5 g, 98%), MS(ES) m/z 338 [M+H] +.
Etapa 6: 2-{[4-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol
2-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-tiazol (1,5 g, 4,4 mmoles), preparado na etapa precedente, e 2-amino-2-metil-l-propanol (2,5 mL, 26,7 mmoles) foram colocados em um tubo lacrado e aquecidos a 175°C durante uma noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5-40% de acetato de etilarhexano para fornecer 2-{ [4 -(4-bromo-2-
fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol ( 0,3 g, 22%), MS(ES) m/z 346 [M+H]+.
Etapa 7: 3-[4-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
N,N-diisopropiIetilamina (1,2 mL, 6,9 mmoles) foi adicionada a uma solução de 2-{[4-(4-bromo-2- fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol (1,0 g, 2,9 mmoles), preparado na etapa precedente, em 50 mL de cloreto de metileno seco a 0°C. Trifosgênio (1,0 g, 3,4 mmoles) em 10 mL de cloreto de metileno seco foi adicionado gota a gota durante 10 min. A solução laranja foi agitada a O0C durante 3 h e, então, deixada aquecer ã temperatura ambiente. A reação 'foi lavada com HCl a 2 N, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,2 g de um resíduo verde. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5-30% de acetato de etila:hexano para fornecer o composto do título (0,9 g, 89%). MS (ES) m/z 372 [M+H]+. Exemplo 79: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-fluorobenzonitrila
Cianeto de cobre (I) (0,09 g, 1,0 mmoles) e piridina (0,17 mL, 1,6 mmoles) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução de 3-[4-(4- bromo-2-fluorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4, 4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona (0,4 g,l,0 mmoles), preparada na etapa 7 do Exemplo 78, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio ( 0) (115 mg, 0,1 mmoles) em dimetilacetamida. A solução de reação foi lacrada e colocada em um reator de microondas (200°C/lh). A LC/MS indicou que a reação estava completa. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 1-3% metanol:cloreto de metileno para fornecer o composto do título (370 mg, 55%) como um sólido amarelo, p.f. 237°C (dec.).
Exemplo 80: 4,4-Dimetil-3-[4-(4-nitrofenil) - 1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: 2-Bromo-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol Tiocianato de 2-(4-nitrofenil)-2-oxoetila (3,0 g; 15,4 mmoles) e 50 mL de HBr a 30% em ácido acético foram agitados à temperatura ambiente sob nitrogênio durante uma noite. A pasta amarela foi neutralizada com 60 mL de NaOH a 2N e 60 mL de H2O. 0 resíduo foi coletado por filtração com sucção. Δ purificação do resíduo em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5-50% de acetato de etila:hexano forneceu 2-bromo-4-(4-nitrofenil)-1,3- tiazol (2,0 g, 45%), MS (ES) m/z 286 [M+H]+.
Etapa 2: 2-( [4-(4-Nitrofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-2-metilpropan-l-ol
2-Bromo-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol (1,0 g, 3,5 mmoles), preparado na etapa precedente, e 2-amino- 2-metil-propan-l-ol (2,0 mL, 21,0 mmoles) foram colocados em um tubo lacrado e aquecidos a Ilb0C durante 18 h. O produto bruto foi pré-adsorvido em sílica gel e purificado usando um gradiente por etapas de 1-5% metanol:cloreto de metileno para fornecer 2- {[4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-2-
metilpropan-l-o1 (700 mg, 69%), MS (ES) m/z 294[M+H]+.
Etapa 3: 4,4-Dimetil-3-[4-(4-nitrofenil)-1,3- tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,7 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-{ [ 4 — (4 — nitrofenil)-l,3-tiazol-2-il]amino}-2-metilpropan-l-ol (0,7 g, 2,4 mmoles), preparado na etapa precedente, em mL de cloreto de metileno seco a 0°C, seguido por trif osgênio (0,8 g, 2,8 mmoles) em 20 mL de diclorometano seco. A solução laranja foi agitada a O0C durante 3 h, e, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. A TLC (3:1 hexano:acetato de etila) indicou que a reação estava completa. A reação foi lavada com HCl a 2 N, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi secada (MgSC>4 anidro) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 900 mg de um sólido amarelo. A purificação do sólido em sílica gel usando um gradiente por etapas de 6:1 para 5:1 de hexano: acetato de etila forneceu o composto do título (268 mg, 35%), p.f. 176- 17 9°C.
Exemplo 81: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila
Etapa 1: 4-Acetil-2-fluorobenzonitrila
Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (10,6 g, 52,8 imoles), tributil(1-etoxivinil)estanho (21 g, 58,1 mmoles), e trans-diclorobis
(trifenilfosfina) paládio (II) (371 mg, 0,53 mmoles) em 190 mL de tolueno seco foi levada ao refluxo durante 2 h e, então, finalizada com HCl a 5% e agitada durante min. Acetato de etila foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6,5 g de produto bruto. A purificação do produto em silica gel usando 5% de acetato de etila:hexano forneceu 4-acetil-2- fluorobenzonitrila (1,0 g, 11%), MS (ES) m/z 164 [M+H] +.
Etapa 2: 4-(2-Bromoacetil)-2-fluorobenzo- nitrila
Bromo (315 yL, 6,1 mmoles) em 400 pL de ácido acético foi adicionado a uma solução de 4-acetil-2- fluorobenzonitrila (1,0 g, 6,1 mmoles), preparada na etapa precedente, em 50 mL de cloreto de metileno seco à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a TLC (5-1, hexano:acetato de etila) indicou que o material de partida havia sido consumido. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2x100 mL) seguido por bicarbonato de sódio saturado (1x100 mL) e salmoura (1x100 mL) . A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,1 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em silica gel usando um gradiente por etapas de 10% para 50% de acetato de etila-hexano forneceu A- (2-bromoacetil)-2-fluorobenzonitrila (800 mg, 53%), MS (ES) m/z 243[M+H]'. Etapa 3: 2-Fluoro-4-{2-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino]-l,3-tiazol-4-il}benzonitrila
4- (2-Bromoacetil)-2-fluorobenzonitrila (800 mg, 3,3 mmoles), preparado na etapa precedente, e N-(2- hidróxi-1,1-dimetiletil)tioureia (490 mg, 3,3 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, em 100 mL de etanol foram aquecidos ao refluxo durante 30 min e, então, concentrados sob pressão reduzida para fornecer 1,1 g de um resíduo amarelo. A purificação do resíduo em sílica gel usando um gradiente por etapas de 1% para 8% de metanol:cloreto de metileno forneceu 2-fluoro-4-{2- [(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino]-l,3-tiazol-4-il} benzonitrila (955 mg, 99%), p.f. 128-130°C, MS (ES) m/z 292 [M+H]+ .
Etapa 4: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila
N,N-diisopropiletilamina (1,4 mL, 7,9 mmoles) e trifosgênio (1,2 g, 3,9 mmoles) em 20 mL de cloreto de metileno seco foram adicionados a uma solução de 2- fluoro-4-{2-[ (2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino]-1,3-
tiazol-4-ilJbenzonitrila (955 mg, 3,3 mmoles), preparada na etapa precedente, em 50 mL de cloreto de metileno seco a 0°C. A reação foi agitada a O0C durante 3 h e, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi lavada com 1x100 mL de HCl a 2 Ν. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g de um sólido amarelo. A purificação do sólido em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5% para 40% de acetato de etila-hexano forneceu o composto do titulo (450 mg, 43%) como um sólido amarelo, p.f. 204-206°C.
Exemplo 82: 4-[2-(4,4-Dimeti1-2-tioxo-1,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 4-{2-[ (2-Hidróxi-l,1-
dimetiletil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 81. 4 — (2 — bromoacetil)benzonitrila (1,7 g, 7,4 mmoles) e N-(2- hidróxi-1,1-dimetiletil)tioureia (1,1 g, 7,4 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, foram aquecidas ao refluxo em 45 mL de etanol durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o produto bruto foi coletado por filtração com sucção para fornecer 4-{2-[(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino] - 1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (2,0 g, 100%), MS (ES) m/z 274 [M+H]+. Nenhuma purificação adicional foi realizada com este composto.
Etapa 2: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-tioxo-1,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
1,I-Tiocarbonildiimidazol (652 mg, 3,6 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4 — {2— [ (2 — hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila (1,0 g, 3,6 mmoles), preparada na etapa precedente, em 60 mL de tetraidrofurano seco a 0°C. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após 2 h, ainda restava material de partida. A reação foi aquecida ao refluxo. Após 12 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa usando um gradiente contínuo de 70-83% de acetonitrila-água durante 10 min forneceu o composto do título (130 mg, 11%) como um sólido castanho, p.f. >2 4 O0C (dec.)
Exemplo 83: 4-[2-(3,5,5-Trimetil-2-
oxoimidazolidin-l-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 4-{2-[(1,I-Dimetil-2-oxoetil)amino] - 1,3-tiazol-4-il}benzonitrila
Uma solução a IM de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (20 mL, 20 mmoles) foi resfriada a -78°C, sulfóxido de dimetila foi adicionado gota a gota (1,77 mL, 25 mmoles), e a mistura foi agitada. Essa solução (5,5 mL, 5,5 mmoles de sulfóxido de dimetila ativado) foi adicionada mediante uma seringa a uma solução de 4-{2-[ (2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino]-1, 3- tiazol-4-il}benzonitrila (1,5 g, 5,5 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 82, em 60 mL de cloreto de metileno:tetraidrofurano a 5:1 que haviam sido resfriados a -78°C. A reação foi agitada durante 30 min, trietilamina (1,6 mL, 11 mmoles) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 20 min e, então, deixada aquecer a 25°C. A mistura foi, então, diluída com cloreto de metileno e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10%-20% de acetona em hexano) forneceu 4 -{2-[(1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]-1,3-
tiazol-4-il}benzonitrila (0,91 g, 61%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci4Hi3N3OS + H+, 272, 08521; encontrada (ESI, [M+H]+), 272,0853; HPLC analítica: HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,1 min; 100% a 328 nm, 9,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Etapa 2: 4-[2-(3,5,5-Trimetil-2-
oxoimidazolidin-l-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila 4-{2- [ (1,l-dimetil-2-oxoetil)amino]-1,3- tiazol-4-ilJbenzonitrila (318 mg, 1,17 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 12 mL de metanol, e se adicionou 1 g de crivos moleculares. Ácido acético (0,13 mL, 2,3 mmoles) e uma solução a 2M de metilamina em metanol (1,76 mL, 3,52 mmoles) foram adicionados, seguidos por cianoboroidreto de sódio (0,44 g, 7,0 mmoles), e a mistura foi agitada durante 16 h. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 g, 7,0 mmoles), e a mistura foi agitada durante 72 h. Δ mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O, NaHCO3, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 380 mg de produto bruto. Esse material foi dissolvido em 15 mL tetraidrofurano, e trietilamina (1,0 mL, 7,3 mmoles) foi adicionada, seguida por trifosgênio (0,59 g, 2,0 mmoles). Δ mistura foi agitada durante 2 h, vertida em NaHCO3 saturado, diluída com cloreto de metileno e lavada com H2O, HCl a IN, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetato de etila/hexano) forneceu o composto do título (0,105 g, 25%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C16Hi6N4OS + H+, 313,11176; encontrada (ESI, [M+H]+), 313,1104; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,7 min; 100% a 252 nm, 9,7 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 84: 4-[2-(3-Benzil-5,5-dimetil-2- oxoimidazolidin-l-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
4-{2-[(1,I-Dimeti1-2-oxoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila (290 mg, 1,07 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 83, foi dissolvida em metanol (8 mL) e tetraidrof urano (2 mL) e, então, adicionou-se 1 g de crivos moleculares. Ácido acético (0,12 mL, 2,1 mmoles) e benzilamina (0,35 mL, 3,21 mmoles) foram adicionados, seguidos por cianoboroidreto de sódio (0, 404 g, 6,42 mmoles), e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 390 mg de produto bruto. Esse material foi dissolvido em 15 mL tetraidrofurano e trietilamina (0,81 mL, 5,6 mmoles) foi adicionada, seguida por trifosgênio (0,48 g, 1,6 mmoles). A mistura foi agitada durante 1 h, vertida em NaHCO3 saturado, diluída com cloreto de metileno e lavada com H2O, HCl a IN, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetato de etila/hexano) forneceu o composto do titulo (0,250 g, 60%) como um sólido amarelo pálido. HRMS: calc. para C22H20N4OS + H+, 389,14306; encontrada (ESI, [M+H]+) , 389, 1449; HPLC analítica: 83,0% a 210- 370 nm, 11,0 min; 84,4% a 252 nm, 11,0 min; coluna Xter ra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 85: 4-[2-(4, 4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-N'-hidroxibenzeno carboximidamida
4-[2-(4,4-Dimeti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il) - 1,3-tiazol-4-il]benzonitrila (0,10 mg, 0,33 mmoles), preparada no Exemplo 6, foi dissolvida em tetraidrofurano (2 mL) . Uma solução a IM de hidroxilamina em sulfóxido de dimetila (1,5 mL, 1,5 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (1% metanol/cloreto de metileno) forneceu o composto do título (70 mg, 64%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C15Hi6N4O3S + H+, 333, 10159; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+) , 333,102; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 6,9 min; 100% a 292 nm, 6,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 86: 2-(4,4-Dietil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-4,5-diidronafto[1,2-d][l,3]tiazol-7- carbonitrila
Etapa 1: 2-{ [ 1-Etil-l-(hidroximetil)propil]
amino} - 4,5-diidronafto[1, 2-d] [1,3]tiazol-7-carbonitrila
6-Bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2- carbonitrila (0,23 g, 0,90 mmoles) foi dissolvida em 10 mL de etanol, e N-[1-etil-l-(hidroximetil)propil] tioureia (133 mg, 1,32 mmoles), preparada na etapa 5 do Exemplo 19, foi adicionada, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com H2O, NaHCO3, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (3% de acetona/hexano) forneceu 2-{[1-etil-l-(hidroximetil) propil]amino}-4,5-diidronafto[1,2-d][l,3]tiazol-7- carbonitrila (160 mg, 55%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C18H2iN3OS + H+, 328, 14781; encontrada (ESI- FTMS, [Μ+Η] 1+) , 328, 14836; HPLC analítica: pureza de 93,3% a 210-370 nm, 10,3 min; 96,4% a 254 nm, 10,3 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3, 5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 2: 2-(4,4-dietil-2-oxo-l,3-oxazolidin- 3-il)-4,5-diidronafto[1,2-d] [1,3]tiazol-7-carbonitri Ia
2-{ [1-Etil-l-(hidroximetil)propil]amino}-4,5- diidronafto[1,2-d][1,3]tiazol-7-carbonitrila (0,29 g, 0,89 mmoles), preparada na etapa precedente, foi dissolvida em cloreto de metileno (10 mL) , e diisopropiletil amina (0,37 mL, 2,1 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi resfriada a 0°C. Trifosgênio (108 mg, 1,07 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi, então, diluída com cloreto de metileno e lavada com HCl a 2 N, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10%-15% de acetato de etila em hexano) forneceu o composto do título (230 mg, 73%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci9H19N3O2S + H+, 354, 12707; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1 +) , 354, 127 ; HPLC analítica: pureza de 98,1% a 210-370 nm, 10,7 min; 98,8% a 316 nm, 10,7 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 87: 4 -[2-(2,2-Dimetil-5-oxo-2,5- diidro-lH-pirrol-l-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: (2E)-4-{ [ 4- ( 4-cianofenil)-1,3-
tiazol-2-il]amino}-4-metilpent-2-enoato de metila
A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 0,17 g, 4,5 mmoles) em tetraidrofurano (30 mL), adicionou-se fosfonoacetato de trimetila (0,75 mL, 5,2 mmoles) gota a gota, e a mistura foi agitada durante 45 min. Uma solução de 4-{2-[ (1,l-dimetil-2-
oxoetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (0,81 g, 3,0 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 83, em 5 mL de tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A reação foi finalizada com NH4Cl saturado e diluída com acetato de etila e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) forneceu (2E)-4-{ [ 4-( 4-cianofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}-4-metilpent-2-enoato de metila (0,91 g, 93%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C17Hi7N3O2S + H+, 328,11142; encontrada (ESI, [M+H]+), 328,1135; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,9 min; 100% a 252 nm, 9,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 2: 4-[2-(2, 2-Dimetil-5-oxo-2,5-diidro- ΙΗ-pirrol-l-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
(2E)-4-{ [4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-4-metilpent-2-enoato de metila (0,15 g, 0,46 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL) , e se adicionou metóxido de sódio (53 mg, 1,0 mmoles) . A mistura foi agitada durante 2 h, finalizada com NH4Cl saturado, diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (0,105 g, 78%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C16H13N3OS + H+, 296, 08521; encontrada (ESI, [M+H]+), 296,0867; HPLC analítica: pureza de 99,0% a 210-370 nm, 9,8 min; 97,8% a 304 nm, 9,8 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 88: 4-[2-(2 , 2-Dimetil-5-
oxopirrolidin-l-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila Etapa 1: 4-{ [ 4- ( 4-cianofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-4-metilpentanoato de metila
(2E)-4 -{ [4 - ( 4-cianofenil)-1,3-tiazol-2- il]amino}-4-metilpent-2-enoato de metila (0,85 g, 2,6 mmoles), preparado na etapa 1 do Exemplo 87, foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) , e se adicionou Pd a 10% sobre carbono (0,25 g, 0.20 mmoles). A mistura foi agitada em um aparelho Parr sob 275,8 kPa (40 psi) de hidrogênio durante 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada através do reagente Celite™ e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona/hexano) forneceu 4-{ [ 4- ( 4-cianofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}-4-metilpentanoato de metila (0,81 g, 95%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C17HigN3C^S + H+, 330,12707; encontrada (ESI, [M+H]+), 330,1292; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 11,2 min; 100% a 272 nm, 11,2 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 2: 4 -[2-(2,2-Dimetil-5-oxopirrolidin-l- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
4-{ [4 - (4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}- 4-metilpentanoato de metila (0,31 g, 0,94 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em tetraidrofurano (18 mL) , e se adicionou
bis(trimetilsilil)amida de sódio (1M era
tetraidrof urano, 0,94 mL, 0,94 mmoles) . A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A reação foi finalizada com NH4Cl saturado, diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) forneceu o composto do titulo (0,27 g, 97%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C16H15N3OS + H+, 298, 10086; encontrada (ESI, [M+H]+), 298, 1 ; HPLC analítica: pureza de 94,8% a 210-370 nm, 9,9 min; 98,2% a 244 nm, 9,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 89: 4-[2-(2,2-Dimetil-5-
oxopirrolidin-l-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il] benzonitrila
4-[2-(2,2-Dimetil-5-oxopirrolidin-l-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila (0,50 g, 1,7 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 88, foi dissolvida em acetonitrila (16 mL) , e o reagente Selectfluor® (0,65 g, 1,9 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 h, diluída com acetato de etila, lavada com Η2Ο, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona/hexano) forneceu o composto do titulo (0,17 g, 32%) como cristais incolores. HRMS: calc. para Ci6Hi4FN3OS + H+, 316, 09144; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H] 1+) , 316,0916; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,6 min; 98,4% a 296 nm, 10,6 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 90: 4-[5-Cloro-2-(4 , 4-dimetil-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 4-{5-Cloro-2-[(1,l-dimetil-2-
oxoetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitriIa Um balão seco de fundo redondo sob nitrogênio
foi carregado com cloreto de oxalila (solução a 2M em cloreto de metileno (9,15 mL, 18,3 mmoles) e cloreto de metileno (125 mL) e resfriado a -78°C. Sulfóxido de dimetila foi adicionado gota a gota (2,6 mL, 36,6 mmoles), e a mistura foi agitada durante 10 min. Uma solução de 4-{2-[ (2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila (2,5 g, 9,2 mmoles), preparada na etapa 1 do Exemplo 82, em 10 mL de tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura agitada durante 30 min. Adicionou-se trietilamina (7,9 mL, 55 mmoles), e a mistura foi agitada durante 20 min e, então, deixada aquecer a 25°C. A mistura foi, então, diluída com cloreto de metileno e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetona em hexano) forneceu 4-{5-cloro-2-[(1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]-1,3-tiazol- 4-il}benzonitrila (0,60 g, 22%) como um sólido amarelo. HRMS: calc. para Ci4H12ClN3OS + H+, 306,04623; encontrada (ESI, [M+H]+) , 306,0453; HPLC analítica: pureza, veja MS. MS e UV são iguais a 210-370 nm; coluna Xterra® RPl8, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Etapa 2: 4-{5-Cloro-2-[(2-hidróxi-l,1-
dimetiletil)amino]-l,3-tiazol-4-il}benzonitrila
4 -{5-Cloro-2-[ (1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]- 1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (1,15 g, 3,76 mmoles), preparada na etapa precedente, foi dissolvida em tetraidrofurano (20 mL) e resfriada a 0°C. Boroidreto de lítio (2M em tetraidrofurano; 2,25 mL, 2,5 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi finalizada com NH4Cl saturado, diluída com acetato de etila e lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (20% de acetona/hexano) forneceu 4-{5-cloro-2-[(2-hidróxi-l,1- dimetiletil) amino]-1, 3-tiazol-4-il}benzonitrila (1,01 g, 88%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci4H14ClN3OS + H+, 308, 06188; encontrada (ESI, [M+H]+), 308,0612; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,0 min; 100% a 252 nm, 10,0 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Aition. pH = 3, 5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 3: 4-[5-cloro-2-(4,4-dimeti1-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
4-{5-Cloro-2-[(2-hidróxi-l,1-dimetiletil) amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (0,93 g, 3,0 mmoles), preparada na etapa precedente, foi dissolvida em cloreto de metileno (25 mL), trietilamina (4,15 mL, mmoles) foi adicionada, e a mistura foi resfriada a 0°C. Trifosgênio (1,79 g, 6,0 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi, então, diluída com cloreto de metileno, lavada com HCl a 2 N, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (220 mg, 22%) como um sólido amarelo pálido. HRMS: calc. para Ci5H12ClN3O2S + H+, 334, 04115; encontrada (ESI, [M+H]+) , 334,04 ; HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,6 min; 100% a 244 nm, 10,6 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 91: (4S)-4-[(benzilóxi)metil]-3-[ 4- (4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: (R)-3-Benzilóxi-2-[4-(4-bromo-
fenil)-tiazol-2-ilamino]-propan-l-ol
2-Bromo-4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol (0,48 g, 1,5 mmoles), preparado na etapa 2 do Exemplo 1, e (R)- 2-amino-3-benzilóxi-propan-l-ol (1,1 g, 6,0 mmoles) forma combinados e aquecidos a 160°C, e se adicionou carbonato de prata (0,63 g, 2,3 mmoles) em quatro porções durante 20 min. A mistura preta foi aquecida a 160°C durante mais 30 min, resfriada e recolhida em acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSÜ4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (0%-20% de acetona em hexano) forneceu 60 mg de (R)-3-benzilóxi-2-[4-(4- bromofenil)-tiazol-2-ilamino]-propan-l-ol. Etapa 2: ( 4S)-4-[ (benzilóxi)metil]-3-[4-(4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona
(R)-3-Benzilóxi-2-[4-(4-bromo-fenil)-tiazol- 2-ilamino]-propan-l-ol (110 mg, 0,26 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) , resfriado a 0°C, e se adeicionou trietilamina (0,36 mL, 2,6 mmoles), seguida por trifosgênio (0,19 g, 0,65 mmoles). A mistura foi agitada durante 3 h, diluída com cloreto de metileno e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona em hexano) forneceu o composto do título (35 mg, 30%) . HRMS: calc. para C20Hi7BrN2O3S + H+, 445,02160; encontrada (ESI, [M+H]+), 445,0201; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 11,1 min; 93,8% a 238 nm, 11,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. TVmon. pH = 3, 5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 92: 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-oxazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-oxazol-4-il]benzonitrila
4-(2-Bromo-acetil)-benzonitrila (1,2 g, 5,4 mmoles) foi dissolvida em formamida (10 mL) e aquecida a IlO0C durante 72 h. A mistura foi resfriada, diluída com água e extraída cinco vezes com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados. A cromatografia flash (5%-10% de acetona em hexano) forneceu 4-(1,3-oxazol-4-il)benzonitrila (0,16 g, 17%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza de 100% a 270 nm, 6,8 min; 100% a 210-370 nm, 6,8 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 2: 4-(2-iodo-1,3-oxazol-4-i1)
benzonitrila
4-(1,3-Oxazol-4-il)benzonitrila (130 mg, 0,76 mmoles), preparada na etapa precedente, foi dissolvida em tetraidrofurano (10 mL) e resfriada a -78°C. Bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução a IM em tetraidrofuran) (0,84 mL, 0,84 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução de iodo (0,23 g, 0,91 mmoles) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura foi vertida em uma mistura a 1:1 de bicarbonato de sódio aquoso e sulfito de sódio e extraída com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados. Δ cromatografia flash (10% de acetona em hexano) forneceu 4-(2-iodo-l, 3-oxazol-4-il)benzonitrila (154 mg, 69%) como um sólido branco. HRMS: calc. para Ci0H5IN2O, 295,94466; encontrada (EI, M+), 295,9436; HPLC analítica: pureza de 99,3% a 274 nm, 8,9 min; 99,5% a 210-370 nm, 8,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Araon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 3: 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-oxazol-4-il]benzonitrila
Um balão de 5 mL foi carregado com 4,4- dimetil-oxazolidin-2-ona (1,0 g, 8,7 mmoles), e hidreto de sódio (suspensão a 60% em peso em óleo mineral) (40 mg, 1,2 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 20 min. 4-(2-Iodo-l,3-oxazol-4-il)benzonitrila (0,257 g, 0,87 mmoles), preparada na etapa precedente, foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 170°C durante 2 h, então, resfriada e diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados. Δ cromatografia flash (15% de acetona em hexano) forneceu o composto do titulo (9 mg, 4%). HRMS: calc. para Ci5H13N3O3 + H+, 284, 10297; encontrada (ESI, [M+H]+), 284,1024; HPLC analítica: pureza de 95,3% a 210-370 nm, 8,1 min; 98,3% a 278 nm, 8,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 93: 3-[3-(4-Bromofenil)-1,2,4 -
tiadiazol-5-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Etapa 1: Cloridrato de 4-
bromobenzenocarboximidamida
Metóxido de sódio (0,81 g, 15 mmoles) foi dissolvido em metanol (150 raL) , e se adicionou 4- bromobenzonitrila (27,3 g, 150 mmoles), e a mistura foi agitada a 25°C durante 24 h. Cloreto de amônio sólido (8,1 g, 150 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 24 h. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavada com metanol e éter, e o filtrado foi combinado e concentrado. 0 resíduo branco foi coletado e lavado completamente com éter e secado sob vácuo para fornecer cloridrato de 4-bromobenzenocarboximidamida (16 g, 54%) como um sólido branco. HRMS: calc. para C7H7BrN2 + H+, 198,98654; encontrada (ESI, [M+H]+), 198,9868; HPLC analítica: pureza de 98,4% a 246 nm, 3,4 min; 97,8% a 210-370 nm, 3,4 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 2: 3-( 4-Bromofenil)-5-cloro-l,2,4 -
tiadiazol
Cloridrato de 4-bromobenzenocarboximidamida (1,00 g, 4,25 mmoles), preparado na etapa precedente, foi posto em suspensão em cloreto de metileno (25 mL), e se adicionou trietilamina (6,1 mL, 42,5 mmoles), e a mistura foi resfriada a O0C. Perclorometil mercaptan (0,47 g, 4,25 mmoles) foi lentamente adicionado, a mistura foi agitada durante 30 min, aquecida a 25°C e agitada 4 h. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, filtrada através do reagente Celite™, e concentrada. A cromatografia flash (2% de acetona em hexano) forneceu 3-(4-bromofenil)-5-cloro-l,2,4 -
tiadiazol (327 mg, 28%) . HRMS: calc. para C8H4BrClN2S, 273,89671; encontrada (EI, M+.), 273,8968; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 11,2 min; 100% a 272 nm, 11,2 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Etapa 3: 2-{[3-(4-Bromofenil)-1,2,4-
tiadiazol-5-il]amino}-2-metilpropan-l-ol
3-(4-Bromofenil)-5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol (2,0 g, 7,3 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em 2-amino-2-metilpropanol e aquecido a 125°C durante 16 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona em hexano) forneceu 2-{ [3-(4-bromofenil)-1, 2,4-tiadiazol-5-il]amino}-2-
metilpropan-1-ol (0,85 g, 35%) como um sólido amarelo pálido. HRMS: calc. para Ci2H14BrN3OS + H+, 328,01137; encontrada (ESI, [M+H]+), 328,0113; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,0 min; 100% a 252 nm, 10,0 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Etapa 4: 3-[3-(4-bromofenil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona 2-{ [3-(4-Bromofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]
amino}-2-metilpropan-l-ol (0,80 g, 2,4 mmoles), preparado na etapa precedente, foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL), trietilamina (3,3 mL, 24 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 0°C. Trifosgênio (1,8 g, 6,1 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2,5 h. A mistura foi, então, diluída com cloreto de metileno e lavada com HCl a 2 N, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (7,5% de acetona/hexano) forneceu o composto do título (730 mg, 86%). HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 11,0 min; 100% a 246 nm, 11,0 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 94: 4-[5-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-Ir2,4-tiadiazol-3-il]benzonitrila
3-[3-(4-bromofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,67 g, 1,9 mmoles), preparada na etapa 4 do Exemplo 93, foi dissolvida em dimetilformamida (19 mL). Cianeto de zinco (0,132 g, 1,14 mmoles) foi adicionado, a mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min, e, então,
tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,11 g, 0,095 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120°C durante 2 h, mais tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,11 g, 0,095 mmoles) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 45 min. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (10% de acetona em hexano) forneceu o composto do título (0,48 g, 84%) como um sólido branco. HPLC analítica: HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,7 min; 100% a 248 nm, 9,7 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 95: 4,4-Dimetil-3-{4-[ 4-
(trifluorometil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-l, 3-oxazolidin- 2-ona
Procedimento genérico para o acoplamento de biarila catalisado por paládio:
Um frasco sob nitrogênio foi carregado com trifluorometanossulfonato de 2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-ila (100 mg, 0,28 mmoles), ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico (58 mg, 0,31 mmoles), e tetraguis(trifenilfosfina)paládio (65 mg, 0,056 mmoles), seguidos por tetraidrofurano (0,6 mL) e trietilamina (0,13 mL, 0,92 mmoles). A mistura foi agitada durante 16 h, diluída com tetraidrofurano, passada através de um tampão de sílica gel (2 g) e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título. HRMS: calc. para Ci5Hi3F3N2O2S + H+, 343,07226; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 343, 0725; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,7 min; 100% a 268 nm, 10,7 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 96: 4,4-Dimetil-3-{4-[3-
(trifluorometil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-l, 3-oxazolidin- 2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido [3-(trifluorometil)fenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci5Hi3F3N2O2S + H+, 343, 07226; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1 + ) , 343, 0726; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,7 min; 100% a 268 nm, 10,7 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 97: 4,4-Dimetil-3-{4 - [ 4 -
(trifIuorometóxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-l,3- oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido [4-(trifluorometóxi)fenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci5Hi3F3N2O3S + H+, 359, 06717; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1 + ) , 359, 0673; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,8 min; 100% a 266 nm, 10,8 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Araon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 98: 3-[4-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol- 2—11]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado a partir de ácido
[4-(metóxi)fenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci5Hi6N2O3S + H+, 305, 09544 ; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 305,0956; HPLC analítica: pureza de 96,7% a 210-370 nm, 9,9 min; 94,3% a 268 nm, 9,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 99: 3-[ 4-(3-Metoxifenil)-1,3-tiazol- 2—11]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido [3-(metóxi)fenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci5Hi6N2O3S + H+, 305, 09544; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1 + ), 305,0956; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,9 min; 100% a 266 nm, 9,9 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 100: 3-[4-(2-Metoxifenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido [2-(metóxi)fenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci5Hi6N2O3S + H+, 305,09544; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 305,0956; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,1 min; 98.9% a 262 nm, 10,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 101: 4,4-Dimetil-3-[4-(2,4,6-
trifluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido [2,4,6-Trifluorofenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,1 min; 97,7% a 258 nm, 10,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 102: 3-{4-[3-(Etilsulfonil)fenil]- 1,3-tiazol-2-il}-4,4-dimetil-l, 3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado a partir de ácido
[3-etanossulfonilfenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci6H18N2O4S2 + H+, 367, 07807; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H] 1+) , 367, 0784 ; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 8,8 min; 100% a 270 nm, 8,8 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 103: {4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}acetonitrila
Esse composto foi preparado a partir de ácido [4-cianometilfenil]borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci6H15N3O2S + H+, 314, 09577; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H] 1+) , 314, 096; HPLC analítica: pureza de 87,8% a 210-370 nm, 9,1 min; 93.9% a 268 nm, 9,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Exemplo 104: 3-[4-(3-Furil)-1,3-tiazol-2-il]- 4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido furan-3-borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para C12H12N2O3S + H+, 265,06414; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 265,0643; HPLC analítica: pureza de 95,7% a 210-370 nm, 9,1 min; 92.9% a 276 nm, 9,1 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 105: 3-[ 4-(lH-Indol-5-il)-1, 3-tiazol- 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido indol-5-borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para C16H15N3O2S + H+, 314, 09577; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H]1+) , 314,096; HPLC analítica: pureza de 97,5% a 210-370 nm, 9,6 min; 97,4% a 242 nm, 9,6 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 106: 3-[4-(4-Acetilfenil)-1, 3-tiazol- 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado a partir de ácido 4-acetil-fenil-borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para Ci6Hi6N2O3S + H+, 317, 09544; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H] 1 + ) , 317,0961; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm,
9.4 min; 100% a 308 nm, 9,4 min; coluna Xterra® RP18,
3.5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 107: 3-[ 4-(3-Acetilfenil)-1, 3-tiazol-
2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido
3-acetil-fenil-borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para C16Hi6N2O3S +
H+, 317, 09544; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H] 1 + ) , 317,0958; HPLC analítica: pureza de 98,2% a 210-370 nm,
9.4 min; 98,8% a 228 nm, 9,4 min; coluna Xterra® RP18,
3.5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min,
reter 4 min.
Exemplo 108: 3-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado a partir de ácido 3,4-dimetóxi-fenil-borônico de acordo com o procedimento genérico do Exemplo 95. HRMS: calc. para C16H18N2O4S + H+, 335, 10600; encontrada (ESI-FT/MS, [M+H ]1+) , 335, 1064; HPLC analítica: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,2 min; 100% a 268 nm, 9,2 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 109: 3-[4-(4-Cloro-3-fluorofenil)- 1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l, 3-oxazolidin-2-ona Etapa 1: 1-(4-Cloro-3-fluorofenil)etanol Brometo de metilmagnésio (22,5 mL, 31,5 mmoles; solução a 1,4 M em tolueno/tetraidrofurano) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-cloro-3- f luorobenzaldeido (5,0 g, 31,5 mmoles) em 100 mL de tetraidrofurano seco a -78°C durante 15 min. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante uma noite. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl saturado (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3x150 mL) . A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 1-(4-cloro-3- fluorofenil)etanol (5,50 g, 100%) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional, MS (ES) m/z 175 [M+H+] . Etapa 2: 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona 1- (4-Cloro-3-fluorofenil)etanol (5,50 g, 31,5 mmoles), preparado na etapa precedente, em cloreto de metileno seco (25 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de clorocromato de piridinio (10,1 g, 46,8 mmoles) e reagente Celite™ (9 g) em cloreto de metileno (120 mL) a 0°C. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante uma noite. A solução de reação foi diluída com éter dietílico (50 mL) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 5,0 g de um óleo marrom escuro como produto bruto. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5% para 10% de acetato de etila-hexano para fornecer 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (3,4 g, 63%) como o produto desejado, MS (ES) m/z 173 [M+H+] .
Etapa 3: 2-Bromo-l-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-
etanona
A uma solução de 1-(4-cloro-3-
fluorofenil)etanona (3,4 g, 19,7 mmoles), preparada na etapa precedente, em cloreto de metileno:metanol (1:3), adicionou-se tribrometo de tetrabutilamônio (9,5 g, 19,7 mmoles) em porções. A reação foi monitorizada por TLC (hexano:acetato de etila a 3:1) até que o material de partida fosse consumido. A solução de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido entre éter dietilico e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 4,2 g de produto bruto. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando 5% de acetato de etila: hexano para fornecer 2-bromo-l-(4-cloro-3-fluoro-fenil)- etanona (3,4 g, 69%) como o produto desejado, MS (ES) m/z 252 [M+H+] .
Etapa 4: 1-( 4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2-
tiocianato-etanona
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 78, usando 2-bromo-l-(4-cloro-3-fluoro-fenil) - etanona (2,7 g, 10,7 mmoles), preparado na etapa precedente, e isotiocianato de potássio (1,25 g, 12,8 mmoles) em etanol (150 mL) , o produto bruto foi coletado por filtração com sucção para fornecer l-(4- cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiocianato-etanona (2,47 g, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(ES) m/z 230[M+H+].
Etapa 5: 2-Bromo-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-
1,3-tiazol Da mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 78, usando 1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2- tiocianato-etanona (2,45 g,10,7 mmoles), preparado na etapa precedente, e brometo de hidrogênio (30% em ácido acético, 16 mL) , o sólido foi coletado por filtração com sucção para fornecer 2-bromo-4-(4-cloro-3- fluorofenil)-1,3-tiazol (2,1 g, 68%). O material foi usado sem purificação adicional, MS(ES) m/z 293[M+H+].
Etapa 6: 2-[4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil) -
tiazol-2-ilamino]-2-metil-propan-l-ol
2-Bromo-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,3-tiazol (900 mg, 3,07 mmoles), preparado na etapa precedente, e 2-amino-2-metil-propan-l-ol (900 mL, 9.21 mmoles) foram agitados em um tubo lacrado a 150°C durante 3 dias. Ά solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer 1,0 g de um óleo marrom escuro. 0 produto bruto foi purificado em silica gel usando um gradiente por etapas de l%-6% metanol:cloreto de metileno para fornecer 2 —[4 — ( 4 — cloro-3-fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-2-metil-propan- l-ol (810 mg, 88%) como o produto desejado. MS(ES) m/z 301 [M+H+] .
Etapa 7: 3-[ 4-( 4-cloro-3-fluorofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Da mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 78, usando 2-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenil) - tiazol-2-ilamino]-2-metil-propan-l-ol (810 mg, 2,66 mmoles), preparado na etapa precedente, trifosgênio (946 mg, 3,19 mmoles) e diisopropiletil amina (1,1 mL) em 20 mL de cloreto de metileno, o composto do titulo foi isolado (125 mg, 14%) após uma purificação em silica gel usando hexano:acetato de etila a 6:1 como o eluente. p.f. 140-142°C. Exemplo 110: 4-[2-(2,2-Dimetil-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-ilJbenzonitriIa
Etapa 1: (2-Hidróxi-etil)-tioureia
2-Aminoetanol (1,0 mL, 17,1 mmoles) em 10 mL de tetraidrofurano seco foi adicionado gota a gota a uma solução de isot iocianato de benzoila (2,8 g, 17,1 mmoles) em 35 mL de tetraidrofurano seco à temperatura ambiente. A solução foi aguecida ao refluxo durante Ih. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano e 17 mL de IM LiOH e agitado durante uma noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo bruto (2,Og, 100%) foi dissolvido em etanol (50 mL) e usado na etapa seguinte. Etapa 2: 4-{2-[(2-Hidroxietil)amino]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila
Da mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 81, uma solução de 4-(2-bromo-acetil) - benzonitrila (3,8 g, 17,1 mraoles) e (2-hidróxi-etil)- tioureia, preparada na etapa precedente, em 50 mL de etanol, foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A reação foi concentrada até virar um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 6,2 g de produto bruto. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel usando um gradiente por etapas de 3:1 para 2:1 de hexano:acetato de etila para fornecer 4 —{2 — [(2-hidroxietil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (1,6 g, 39%), p.f. 80-82 0C.
Etapa 3: 4-[2-(2,2-Dimetil-1,3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Uma mistura de 4-{2-[ (2-hidroxietil)amino]- 1,3-tiazol-4-il}benzonitrila (1,0 g, 4,0 imoles), preparada na etapa precedente, 2, 2-dimetoxipropano (7,2 mL, 61,2 imoles) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico em tolueno (90 mL) foi aquecida a 90°C durante uma noite. A reação foi resfriada e concentrada até virar um resíduo. A purificação do produto bruto em sílica gel usando 5% de acetato de etilarhexano como o eluente forneceu 480 mg de produto impuro. A purificação final por HPLC de fase reversa usando um sistema isocrático de acetonitrila:água a 80:20 forneceu o composto do título (107 mg, 10%), p.f. 108-111°C.
Exemplo 111: 2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-4,5-diidronafto[1, 2-d] [1,3]tiazol-7- carbonitrila
Etapa 1: Trifluorometanossulfonato de 5-oxo- 5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ila
A uma solução de 6-hidróxi-3,4-diidro-2H- naftalen-l-ona (6,3 g, 39,1 mmoles) em piridina seca (30 mL) a 0°C, adicionou-se anidrido
trifluorometanossulfônico (7,3 mL, 43,0 mmoles) durante alguns minutos. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi vertida em HCl a IN e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer
trifluorometanossulfonato de 5-oxo-5,6,7,8 - i- · c. ι dronaf talen-2-ila (11,5 g,100%). 0 produto bruto f.-..ι. usado sem purificação. MS(ES) m/z 295 [M+H] + .
Etapa 2: 5-Oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-
γ-j : oonitrila
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de
-oxo- Γ·, 6, 7 , 8-tet raidronaf talen-2 - ila (11,5 g, 39,0 mir.o :.es; , preparado na etapa precedente, e cianeto de .. i . ·.--,"! g, 23,5 mmoles) em dimetilformamida seca ( ι W" ιíιIj) foi desgaseifiçada e colocada sob uma π: , r. de nitrogênio. Tetraquis (trifenilfosf ina)
(1,7 g, 1,5 mmoles) foi adicionado, e a : : , foi novamente desgaseif içada e colocada sob uma --r--· >-- -r^r,? de nitrogênio. A mistura foi agitada a 135°C j--·-·:·- uma noite. Mais 171 mg de tetraquis 'trιfeni1fosfina) paládio (O) foram adicionados, e a ve - ν :. foi agitada durante mais 4 h. A mistura de leagáo foi filtrada através do reagente Celite™ e :i, , com acetato de etila. 0 filtrado foi lavado
":■· ; ;:: λ. As camadas foram separadas, e a camada o L ^enica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada e concentrada a vácuo para :: 8,1 g de produto bruto. A purificação do ç r f·. — bruto em silica gel usando um gradiente por .r —; oe 5% para 15% de acetato de etila:hexano como o " ·.; -ir.r e forneceu 5-oxo-5, 6,7, 8-tetraidro-naftaleno-2- .·^bonitrila (2,8 g, 41%), MS(ES) m/z 172 [M+H]+.
Etapa 3: 6-Bromo-5-oxo-5,6,7,8-
f e L La idronaf taleno-2-carbonitrila Bromo (0,8 mL, 15,7 mmoles) foi adicionado a
π ma solução de 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2- í": i.. i t. r i 1 a (2,7 g, 15,7 mmoles), preparado na etapa ■ν ;ί l , em cloreto de metileno seco (55 mL) a 0°C. / ^o foi aquecida à temperatura ambiente. Após 2 h,
u' , ... " !.d diluída com cloreto de metileno e lavada
: , ι fato de sódio a 5% e salmoura. A camada ! i secada sobre sulfato de sódio anidro,
f ι 1 f - vi? concentrada a vácuo para fornecer 4,3 g de "''..·■ iiO. A purificação do produto bruto em sílica
aei usando 10% de acetato de etilarhexano como o ■- i ' forneceu 6-bromo-5-oxo-5, 6, 7 , δ-
ι.et: raidronaftaleno-2-carbonitrila (3,2 g, 81%), MS(ES)
!■■apa 4: 2-[ (2-Hidróxi-l, 1-dimetiletil) 2.0 - -ι, ::-diidronaf to [ 1, 2-d] [ 1, 3 ] tiazol-7-carbonitrila
Da mesma maneira descrita na etapa 3 do :r I ,a substituição de 4-(2-bromoacetil)-2-
- 1 ■-r. nitrila por 6-bromo-5-oxo-5,6,7 , 8-
■ ' ■·.·,'! ftaleno-2-carbonitrila, preparada na etapa precedente, e a purificação em silica usando um gradiente por etapas de 8:1 para 3:1 hexano:acetato de etila como o eluente forneceram 2-[(2-hidróxi-l,1- dimetiletil)amino]-4,5-diidronafto[l,2-d][l,3]tiazol-7- carbonitrila (2,7 g, 70%). p.f. 121-123°C.
Etapa 5: 2-( 4,4-Dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 3-il)-4,5-diidronafto[1,2-d][1,3]tiazol-7-carbonitrila
Da mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 81, a substituição de 2-fluoro-4-{2-[ (2- hidróxi-1,1-dimetil-etil)amino]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila por 2-[(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)amino]- 4,5-diidronafto[1,2-d][1,3]tiazol-7-carbonitrila, preparada na etapa precedente, e a purificação do produto bruto em silica usando um gradiente por etapas de 6:1 para 1:1 hexano:acetato de etila como o eluente forneceram o composto do titulo (2,7 g, 93%), p.f. > 230 0C (dec.) .
Exemplo 112: 4 -[5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3- il)-3-tienil]benzonitrila
Etapa 1: 3-(4-Bromo-tiofen-2-il)-oxazolidin-
2-ona
N,N-Dimetiletilamina (0,22 mL, 2,0 mmoles), 2,4-dibromotiofeno (5,0 g, 20,6 mmoles) e oxazolidinona (2,1 g, 24,8 mmoles) foram adicionados a uma mistura de iodeto de cobre (I) (0,39 g, 2,0 mmoles) e carbonato de césio (13,4 g, 41,3 mmoles) em dioxano seco sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a IlO0C durante 16 h. A reação foi filtrada através do reagente Celite™ e enxaguada com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado a vácuo até virar um resíduo. A purificação do produto bruto em sílica gel usando um gradiente por etapas de 6:1 para 3:1 hexano: acetato de etila como o eluente forneceu 3-(4-bromo-tiofen-2-il)- oxazolidin-2-ona (790 mg, 15%) como o produto desejado contaminado com 10% do isômero 3-(5-bromo-tiofen-3-il)- oxazolidin-2-ona. MS(ES) m/z 249 [M+H]+.
Etapa 2: 4 - [ 5-(2-0xo-1,3-oxazolidin-3-il)-3- tienil]benzonitrila A mistura preparada na etapa precedente foi
agitada em acetato de etila contendo Pd a 10%/C durante min, filtrada e concentrada antes de usar na etapa de acoplamento. Essa mistura isomérica (0,79 g, 3,1 mmoles), ácido 4-cianofenil borônico (0,84 g, 5,7 mmoles), fluoreto de potássio (0,60 g, 10,5 mmoles), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,07 g, 0,08 mmoles) foram colocados em um balão seco de fundo redondo sob uma corrente de nitrogênio. Tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 min. Tri-t-butilfosfina (0,47 mL, 0,16 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 16 h. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de sílica gel. O tampão foi enxaguado com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado para fornecer 7,9 g de produto bruto. A purificação do produto bruto em sílica gel usando um gradiente por etapas de 5:1 para 1:1 hexano:acetato de etila como o eluente forneceu 0, 65 g de uma mistura de isômeros. A mistura foi separada usando HPLC de fase reversa (instrumento Xterra® MSC18, 5μ, 4,6 χ 150mm, 60%:40% de metanol:água, isocrático). As frações apropriadas foram concentradas para fornecer o composto do título (0,42 g, 49%), p.f. 196-199°C.
Exemplo 113: 2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)nafto[1,2-d][1,3]tiazol-7-carbonitrila
2-(4,4-Dimeti1-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il)- 4,5-diidronafto[1,2-d][1,3]tiazol-7-carbonitrila (0,65 g, 2,0 mmoles), preparada na etapa 5 do Exemplo 111, N- bromossuccinamida (0,39 g, 2,2 mmoles) e uma quantidade catalítica de 2,2'-azobis(2-metilproprionitrila) foram agitados em tetracloreto de carbono (68 mL) ao refluxo durante 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com tiossulfato de sódio a 10%. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 0,64 g de produto bruto. A purificação do produto bruto em sílica gel usando um gradiente por etapas de 6:1 para 1:1 hexano:acetato de etila como o eluente forneceu 0,35 g de produto que continha uma impureza. Δ recristalização em acetato de etila forneceu o composto do titulo (0,02 g, 3%), p.f. > 230°C.
Exemplo 114: 3-[ 4-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [ 4-(trifluorometil)fenil]- borônico por ácido 4-clorofenil borônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci4Hi3ClN2O2S + H+, 309,04590; encontrada (ESI, [M+H]+), 309,0465.
Exemplo 115: 3-[4-(4-Fluorofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 4-fluorofenil borônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci4Hi3FN2O2S + H + , 293, 07545; encontrada (ESI, [M+H] +) , 293, 0763.
Exemplo 116: 3-[4-(3,5-Diclorofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira
descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 3,5- diclorobenzenoborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci4Hi2Cl2N2O2S + H+, 343,00693; encontrada (ESI, [M+H]+), 343,0059.
Exemplo 117: 3-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil) - 1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 3-cloro-4- fluorobenzenoborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci4Hi2ClFN2O2S + H+, 327,03648 ; encontrada (ESI, [M+H]+) , 327,0367.
Exemplo 118: 3-[ 4-(2,4-Diclorofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- ' -;■ rometil) fenil] -borônico por ácido 2,4- 1 renilborônico. O produto bruto foi purificado
!. * de fase reversa para fornecer o composto do
í.-HRMS: calc. para C14H12Cl2N2O2S + H+, 343,00693;
·-■■ (ESI, [M+H] +) , 343, 0064.
Exemplo 119: 3-[4-(3,4-Diclorofenil)-1,3-
; .w.'. .....i.i ]-4 , 4-dimetil-l, 3-oxazolidin-2-ona
Ksse composto foi preparado da mesma maneira ■".,'... no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4-
Hi t ι J 1 , . >metil) fenil]-borônico por ácido 3,4- ·. . enoborônico. 0 produto bruto foi purificado - 1 < Ie fase reversa para fornecer o composto do ' ' - r . f . 134-137 °C.
: .xemplo 120: 4,4-Dimetil-3-(4-fenil-1,3- ti a zo ]. - 2-i1)-1,3-oxazolidin-2-ona
vsse composto foi preparado da mesma maneira desci ii. ci no Exemplo 95, subst ituindo-se o ácido [4- " ■ ,Γ níetil) fenil ] -borônico por ácido
: ' i:o. 0 produto bruto foi purificado por HPLC
Jc: ra.ít- reversa para fornecer o composto do titulo, r . f . 9 4 - M1/ °c .
xemplo 121: 4,4-Dimetil-3-[4-(4-metilfenil)- - ■ ' Ί-2-il ]-1, 3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 4-
metilbenzenoborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para C15Hi6N2O2S + H+, 289,10052; encontrada (ESI, [M+H]+), 289,1017.
Exemplo 122: 4 , 4-Dimetil-3-[4-(2-naftil)-1,3- tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira
descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido naftaleno-2- borônico. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci8Hi6N2O2S + H+, 325,10052; encontrada (ESI, [M+H] +) , 325, 0999.
Exemplo 123: 4,4-Dimetil-3-[4-(2-nitrofenil)- 1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 2-
nitrofenilborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci4Hi3N3O4S + H+, 320,06995; encontrada (ESI, [M+H]+), 320,0707.
Exemplo 124: 4,4-Dimetil-3-[4-(3-nitrofenil) - 1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira
descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 3-
nitrofenilborônico. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo, p.f. > 210 0 C.
Exemplo 125: 3-{4-[4-(Benzilóxi)fenil]-1,3 - tiazol-2-il}-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 4-
benziloxibenzenoborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para C2IH20N2O3S + H+, 381,12674; encontrada (ESI, [M+H]+), 381,1288. Exemplo 126: 3-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-
1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 4-fluoro-3- metilbenzenoborônico. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para Ci5H15FN2O2S + H+, 307,09110; encontrada (ESI, [M+H]+), 307,0907.
Exemplo 127: 4,4-Dimetil-3-[4-( 4-
fenoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido 4-
fenoxifenilborônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para C20Hi8N2O3S + H+, 367,11109; encontrada (ESI, [M+H]+), 367,1112.
Exemplo 128: 3-(4-Bifenil-4-il-l,3-tiazol-2- il)-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4-(trifluorometil)fenil] - borônico por ácido bifenil-4-borônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo. HRMS: calc. para C20Hi8N2O2S + H+, 351,11617; encontrada (ESI, [MtH]+), 351,1156.
Exemplo 129: 4-[2-(4 , 4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzoato de metila Esse composto foi preparado da mesma maneira descrita no Exemplo 95, substituindo-se o ácido [4- (trifluorometil)fenil]-borônico por ácido (4-
metoxicarbonilfenil)borônico. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do titulo, p.f. 176-179°C.
Exemplo 130: 4-[5-cloro-2-(4,4-dimetil-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il]benzoato de metila 4 - [ 2 - ( 4,4-dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)- 1,3-tiazol-4-il]benzoato de metila, preparado no Exemplo 129, e N-clorossuccinimida são combinados em dimetilformamida (5 mL) . Δ mistura é agitada durante 5 dias e dividida entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sobre silica gel. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em silica gel para fornecer o composto do título. Presume-se gue o ponto de fusão seja de 152-155°C.
Exemplo 131: 3-[4-(4-Clorofenil)-1, 3-tiazol- 2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1: { [4-(4-clorofenil)-1, 3-tiazol-2- il]amino}(oxo)acetato de etila
Cloreto de etil oxalila (2,3 mL, 20,9 mmoles) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina em piridina seca (5 mL) . Após 2 h, a mistura foi evaporada, acetona (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi vertida em água. 0 precipitado foi coletado e lavado com etanol quente para fornecer { [4 — (4 — clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}(oxo)acetato de etila (5,10 g, 84%) como um sólido esbranquiçado. Anal. calc. para Ci3Hi1ClN2O3S: C, 50,25; H, 3,57; N, 9,01. Encontrada: C, 50,13; H, 3,64; N, 8,83. Veja a patente norte-americana n° 4.847.274 para uma descrição genérica com relação à preparação de compostos de fenil-tiazol.
Etapa 2: 2-{ [4-(4-Clorofeni1)-1, 3-1iazol-2- i1]amino}etanol
Uma solução de { [4 - ( 4-clorofenil)-1,3-tiazol- 2-il]amino} (oxo)acetato de etila (2,50 g, 8,04 mmoles), preparado na etapa precedente, em tetraidrofurano seco (25 mL) foi adicionado, sob nitrogênio, a uma suspensão sob agitação de hidreto de litio alumínio (0,92 g, 24 mmoles) em tetraidrofurano seco (25 mL) . Depois de completada a adição, a mistura foi agitada durante mais 1 h. Acetato de etila (4,8 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por água (0,92 mL) , NaOH a 4N (0,92 mL) e água (2,8 mL). A mistura foi, então, filtrada e evaporada para fornecer 2-{ [ 4-( 4-clorofenil)-1,3- tiazol-2-il]amino}etanol (1,12 g, 55%) que foi usado sem purificação adicional. HRMS: calc. para ChHhC1N20S [M+H+] , 255,03534; encontrada (ESI + , [M+H]+), 255, 03505.
Etapa 3: 3-[4-(4-Clorofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-1,3-oxazolidin-2-ona
1,1'-Carbonildiimidazol (0,16 g, 1 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-{ [4-(4-clorofenil)- 1,3-tiazol-2-il]amino}etanol (0,15 g, 0,58 mmoles), preparado na etapa precedente, em tetraidrofurano seco (5 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 72 h, a mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexanos, 1:3, como eluente) para fornecer o composto do título (9,8 mg, 5%) como um sólido branco, MS (ES) m/z 281 [M+H]+. ANLC de 96,4% a 210nm, 96,2% a 230nm; RT = 8,0 min, instrumento Xterra© MS C18m, 3,5μ, 4,6 χ 5Omm column, 0,8 mL/min, Grad: 5/95-95/5 (A) o reagente PIC™ B6 (ácido hex. sulfônico a 5 mM) ; (B) AcCN.
Exemplo 132: 4- [2-(2-0xo-l,3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Etapa 1: 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzonitrila Tioureia (0,76 g, 10 mmoles) foi adicionada a brometo de 4-cianofenacila (2,0 g, 8,9 mmoles) em etanol (20 mL) , e a reação foi aquecida sob refluxo. Após 45 min, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e vertida em NaOH a 2N (10 mL)/água (40 mL) . 0 precipitado foi coletado e secado ao ar para fornecer 4-(2-amino-tiazol-4-il)-benzonitrila (1,6 g, 90%), que foi usada sem caracterização adicional.
Etapa 2: 4-[2-(2-0xo-l, 3-oxazolidin-3-il)- 1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzonitrila (1,5 g, 7,4 mmoles), preparada na etapa precedente, em tetraidrofurano seco (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (0,6 g, -15 mmoles, 60% em óleo) em tetraidrofurano seco (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 h, cloroformato de 2- cloroetila (0,83 mL, 8 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi aquecida sob refluxo. Após 16 h, a mistura foi resfriada, cuidadosamente vertida em água, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SC>4 anidro), evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano, 3:7) para fornecer o produto bruto. A recristalização em etanol forneceu o composto do titulo (0,2 g, 10%), MS (ES) m/z 272 [M+H]+. HPLC 99,5% a 210-370 nm, 99,3% a 240 nm; RT = 8,3 min, coluna Xterra® RP18, 3,5μ, coluna de 4,6 χ 150 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tamp. Fosf. pH = 2,1/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 133: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila
Etapa 1: 4-Acetil-l-metil-lH-pirrol-2-
carbonitrila
A uma solução de l-metil-3-acetilpirrol (4,0 g, 32,5 mmoles) em diclorometano seco (40 mL) , sob nitrogênio a -78°C, foi adicionadoa isocianato de clorossulfonila (2,8 mL, 32,5 mmoles) gota a gota. A reação foi aguecida à temperatura ambiente durante 2 h e foi, então, tratada com dimetilformamida (8 mL). Após min, a reação foi vertida em água, tratada com uma solução de carbonato de sódio a 1 N (10 mL) e extraída com cloreto de metileno (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (sulfato de sódio anidro) e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexanos, 3:1 para 1:1) para fornecer 4-acetil-l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrila (2,5 g, 16,87 mmoles), que foi usada sem caracterização adicional.
Etapa 2: 4-(2-Bromo-acetil)-1-metil-lH-
pirrol-2-carbonitrila
A uma solução sob agitação de 4-acetil-l- metil-lH-pirrol-2-carbonitrila (2,50 g, 16,87 mmoles), preparada na etapa precedente, em acetato de etila (100 mL) adicionou-se brometo de cobre (II) (7,50 g, 33.74 mmoles), e a mistura foi aquecida sob refluxo. Após 6 h ao refluxo e mais 16 h à temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de um chumaço de silica gel, e foi adicionalmente eluida com acetato de etila (100 mL), e, então, os orgânicos combinados foram evaporados. 0 produto bruto foi triturado com hexanos para fornecer 4-(2-bromo-acetil)-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila (3,17 g, 83%), que foi usada sem caracterização adicional.
Etapa 3: 4-[2-(2-Hidróxi-l, 1-dimetil-
etilamino)-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila
N-(2-Hidróxi-l,1-dimetiletil) tioureia (0,75 g, 5 mmoles), preparada na etapa 2 do Exemplo 52, foi adicionada a 4-(2-bromo-acetil)-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila (1,15 g, 5 mmoles), preparada na etapa precedente, em etanol (20 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo. Após 2 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi coletado, lavado com etanol, posto em suspensão em água e tornado básico com uma solução de carbonato de sódio a 1 Ν. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi, então, lavada com uma solução de carbonato de sódio a 1 N, água, secada (MgSO4 anidro) e evaporada para fornecer 4-[2-(2-hidróxi-l,1-dimetil- etilamino)-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila (0,92 g, 67%), que foi usada sem caracterização adicional.
Etapa 4: 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila
A uma mistura de trietilamina (0,42 mL, 3 mmoles) e 4-[2-(2-hidróxi-l,1-dimetil-etilamino)-
tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrila (0,75 g, 2,71 mmoles), preparada na etapa precedente, em tetraidrofurano seco (10 mL) , adicionou-se trifosgênio (0,83 g, 2,8 mmoles) à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura foi vertida em água/acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada (sulfato de sódio anidro) e evaporada. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etila:hexanos, 1:4) para fornecer o composto do título (0,29 g, 36%) como um pó branco. HRMS: calc. para Ci4H14N4O2S [M+H]\ 303,09102; encontrada (ESI, [M+H]+), 303,0914; ANLC de 99,6% a 210-370 nm, 9,0 min; 99,5% a 260 nm, 9,0 min, coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN + MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 134: 5-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-3- carbonitrila
Etapa 1: 5-Aceti1-1-metil-lH-pirrol-3-
carbonitrila
1-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-etanona (4,00 g, 32,48 mmoles) em cloreto de metileno seco (30 mL) foram resfriados a -78°C sob nitrogênio. Isocianato de clorossulfonila (2,8 mL, 32,5 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi resfriada a -78°C, e se adicionou dimetilformamida (8 mL). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente (2 h) e foi, então, vertida em uma solução de carbonato de sódio a 1 N, e foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secadas (MgSO4 anidro) e evaporadas. 0 resíduo foi, então, purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etila:hexanos, 1:5 para 1:3) para fornecer 5-acetil-l-metil-lH-pirrol-3-carbonit ri Ia
(1,63 g, 34%), que foi usada sem caracterização adicional.
Etapa 2: 5-(2-Bromo-acetil)-1-metil-lH- pirrol-3-carbonitrila
Uma mistura de brometo de cobre (II) (4,89 g, 22 mmoles) e 5-acetil-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila (1,63 g, 11 mmoles), preparada na etapa precedente, em acetato de etila (65 mL) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um chumaço de sílica gel, e foi adicionalmente eluída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram evaporadas para fornecer uma mistura a aproximadamente 2:1 de 5 —(2 — bromo-acetil)-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila e 5- acetil-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila, que foi usada sem purificação adicional.
Etapa 3: 5-{2-[(2-Hidróxi-l, 1-dimetiletil) amino]-1,3-tiazol-4-il}-l-metil-lH-pirrol-3- carbonitrila A mistura a 2:1 acima preparada de 5-(2- bromo-acetil)-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila e 5- acetil-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila em etanol (50 mL) foi tratada com N-(2-Hidróxi-l,1-
dimetiletil)tioureia, preparada na etapa 2 do Exemplo 52, e aquecida sob refluxo. A mistura foi filtrada enquanto ainda quente, e o precipitado foi lavado com etanol, e, então, dividida entre carbonato de sódio a 1 N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4 anidro) e evaporada para fornecer —{2 —[(2-hidróxi-l,1-dimet iletil)amino]-1,3-tiazol-4- il}-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila (1,10 g, 3,98 mmoles), como um óleo amarelo. ANLC de 100% a 210-370 nm, 7,8 min; 100% a 248 nm, 7,8 min, coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. HRMS: calc. para C13Hi6N4OS [M+H]+, 277,11176; encontrada (ESI, [M+H]+), 277,1126.
Etapa 4: 5-[2-(4 , 4-Dimetil-2-oxo-l,3-
oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-3- carbonitrila
A uma solução de 5-{2-[ (2-hidróxi-l,1- dimetiletil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-1-metil-lH-pirrol- 3-carbonitrila (1,10 g, 3,98 mmoles), preparada na etapa precedente, em tetraidrofurano seco (10 mL) sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,56 mL, 4 mmoles), seguida por trifosgênio (1,18 g, 4 mmoles). Após 2 h, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secadas (sulfato de sódio anidro) e evaporadas. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexanos, eluição por gradiente) para fornecer o composto do título (0,80 g, 66%) como um pó esbranquiçado. HRMS: calc. para Ci4Hi4N4O2S [M+H] +, 303,09102; encontrada (ESI, [M+H]+), 303,093, ANLC de 99,4% a 210-370 nm, 8,6 min; 99,7% a 246 nm, 8,6 min, coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 135: { (2Z)-3-[4-(4-cianofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2- ilideno}cianamida
4-[2-(2-Imino-4,4-dimetil-1, 3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila (0,250g, 0,83 mmoles), preparada no Exemplo 63, foi dissolvida em tetraidrofurano (2 mL) seguido por trietilamina (0,139 mL, 1 mmoles) e brometo de cianogênio (0,21g, 2 mmoles). A mistura foi agitada durante uma noite, filtrada, e o tetraidrofurano foi removido a vácuo. A purificação por HPLC em fase normal, em uma coluna Fenomenex ciano, eluindo-se com hexano/1,2- dimetoxietano (9:1 para 1:9) forneceu o composto do titulo (0,020 g, 7%). HRMS: calc. para Ci6Hi3N5OS + H+, 324,09136; encontrada (ESI, [M+H]+), 324,0919; HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 9,3 min; 100% a 246 nm, 9,3 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 136: N-{(2Z)-3-[4-(4-Cianofeni1)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ilideno} metanossulfonamida
4-[2-(2-Imino-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila (0,250 g, 0,83 mmoles), preparada no Exemplo 63, foi dissolvida em tetraidrofurano (2 mL), seguido por trietilamina (0,139 mL, 1 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,154 mL, 2 mmoles). Δ mistura foi agitada durante uma noite, filtrada, e o tetraidrofurano foi removido a vácuo. A purificação por HPLC em fase normal, em uma coluna Fenomenex ciano, e eluindo-se com hexano/1,2- dimetoxietano (9:1 para 1:9) forneceu o composto do titulo (0,020 g, 6%). HRMS: calc. para C16Hi6N4O3S2 + H+, 377,07366; encontrada (ESI, [M+H]+), 377,0722. HPLC: pureza de 97,0% a 210-370 nm, 8,5 min; 97,1% a 244 nm,
8.5 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ
4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min.
Exemplo 137: N-{ (2Z)-3-[4-(4-Cianofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ilideno} acetamida
4-[2-(2-Imino-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila (0,075g, 0,25 mmoles), preparada no Exemplo 63, foi dissolvida em tetraidrofurano (2 mL) seguido por trietilamina (0,069 mL, 0,5 mmoles) e cloreto de acetila (0,039 g, 0,5 mmoles) . A mistura foi agitada 4 h, vertida em água, extraída com acetato de etila e secada sobre MgSO4 anidro. 0 solvente foi evaporada, e o resídua foi triturado com hexano/acetato de etila (95/5), coletado e secado para fornecer o composto do título (0,055 g, 64%). HRMS: calc. para Ci7Hi6N4O2S + H+, 341,10667; encontrada (ESI, [M+H]+), 341,1075; HPLC: pureza de 96,5% a 210-370 nm, 9,4 min; 96,0% a 250 nm, 9,4 min; coluna Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. Exemplo 138: 2-[ 4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol- 2-il]-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
Ácido cis-4-amino-1-cicloexanocarboxílico
(1,43 g, 10 mmoles) foi posto em suspensão em THF (30 mL) , e trietilamina (1,31 mL, 9,5 mmoles) foi adicionada, seguida por isotiocianato de benzoila (1,36 mL, 10 mmoles) . Δ mistura foi aguecida ao refluxo durante 2 h, resfriada, e agitada durante 48 h. Hidróxido de litio (solução aquosa a IN, 20 mL, 20 mmoles) foi adicionado, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h, e a mistura foi, então, resfriada a 2 5°C. 2-Bromo-l-(4-bromo-fenil)-etanona (2,78 g, 10 mmoles) foi adicionada, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h, e a mistura foi, então, resfriada a 25°C. A mistura foi diluída com água, acidificada com HCl a 2 N, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e concentrados. A cromatografia f Iash com 25-6 de acetona em hexano com 0,5% de ácido acético forneceu o intermediário ácido 4-[ 4-(4-bromo- fenil)-tiazol-2-ilamino]-cicloexanocarboxíIico (0,38
g) ·
Uma parte do ácido 4 -[4-(4-Bromo-fenil)- tiazol-2-ilamino]-cicloexanocarboxíIico (50 mg, 0,13 mmoles) foi dissolvida em dioxano (10 mL) . Carbonil diimidazol (26 mg, 0,16 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a IOO0C durante 16 h. Δ mistura foi concentrada e cromatografada com 10% de acetona em hexano para fornecer 32 mg de 2-[ 4 -(4-bromofenil)-1, 3- tiazol-2-il]-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona . HPLC :
pureza de 100% a 210-370 nm, 11,3 min; 100% a 240 nm, 11,3 min; instrumento Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. HRMS: calc. para C16Hi5BrN2OS + H+, 363,01612; encontrada (ESI, [M+H] +) , 363, 0159.
Exemplo 139: 4- [2-(3-oxo-2-azabiciclo[2.2.2] oct-2-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila
Ácido cís-4-a-l-cicloexanocarboxíIico (1,5 g, 10,5 mmoles) foi posto em suspensão em THF (40 mL) , hidróxido de litio (solução aquosa a IN, 10,5 mL, 10,5 mmoles) foi adicionado, seguido por isotiocianato de benzoila (1,42 mL, 10,5 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 min, hidróxido de litio (solução aquosa a IN, 10,5 mL, 10,5 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h. Mais hidróxido de litio (solução aquosa a IN, 0,3 mL, 0,3 mmoles) foi adicionado, o aquecimento foi continuado durante 30 min, e, então, a mistura foi resfriada a 25°C. 2-Bromo- 1-(4-cianofenil)-etanona (2,35 g, 10,5 mmoles) foi adicionada, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h e, então, concentrada. 0 produto bruto foi cromatografado com 25% de acetona em hexano com 0,5% de ácido acético. Uma cromatografia adicional com 20% de acetona:20% de acetato de etila:60% de hexano forneceu o intermediário ácido 4-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2- ilamino]-cicloexanocarboxilico (0,196 g, 0,609), que foi dissolvido em dioxano (30 mL) . Carbonil diimidazol (118 mg, 0,73 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a IOO0C durante 16 h. A mistura foi concentrada e submetida a cromatografia flash com 10% de acetona em hexano para fornecer 105 mg de 4— [2— (3 — oxo-2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1, 3-tiazol-4-il] benzonitrila. HPLC: pureza de 100% a 210-370 nm, 10,0 min; 100% a 244 nm, 10,0 min; instrumento Xterra® RP18, 3,5 μ, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Form. Amon. pH = 3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, reter 4 min. HRMS: calc. para Ci7Hi5N3OS + H+, 310, 10086; encontrada (ESI, [M+H]+), 310,1000. Exemplo 140
(1) Efeitos de progestinas e antiprogestinas sobre a atividade da fosfatase alcalina em células T47D.
FINALIDADE: Identificar progestinas ou antiprogestinas por determinação do efeito de um composto sobre a atividade da fosfatase alcalina em células T47D.
A. REAGENTES:
Meio de cultura:
DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado com carvão vegetal a 5% (v/v)
soro bovino fetal destilado (não inativado termicamente), 100 U/mL de penicilina,
100 μg/mL de estreptomicina, e 2 mM de reagente GlutaMax™ (GIBCO, BRL).
Tampão de ensaio de fosfatase alcalina:
I. Tris-HCl a 0,1M, pH 9,8, contendo 0,2% do reagente Triton® X-100
II. Tris-HCl a 0,1M, pH 9,8, contendo 4 mM de fosfato de p-nitrofenila (Sigma).
B. CULTURA CELULAR E TRATAMENTO:
Células T47D congeladas foram descongeladas em um banho de água a 37°C e diluídas a 280.000 células/mL em meio de cultura. A cada poço em uma placa de 96 poços (Falcon, Becton Dickinson Labware), foram adicionados 180 pL de suspensão diluída de células.
Vinte pL de compostos de referência ou de teste, diluídos no meio de cultura, foram, então, adicionados a cada poço. Quando se teste a atividade antagonista de progestina, antiprogestinas de referência ou os compostos de teste foram adicionados na presença de 1 nM de progesterona. As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera com 5% de C02/umidifiçada durante 24 h.
NOTA: para triagem de alta produção, uma concentração de cada composto foi testada a 0,3 pg/mL. Com base em um peso molecular médio de 300 g/mol para os compostos na biblioteca, a concentração foi de aproximadamente 1 μΜ. Subseqüentemente, compostos ativos foram testados em ensaios de resposta a dose para determinar EC50 e IC50.
C. ENSAIO DE ENZIMA FOSFATASE ALCALINA: Ao término do tratamento, o meio foi removido
da placa. Cinquente μΐ, de tampão de ensaio I foram adicionados a cada poço. As placas foram agitadas em um agitador de placas Titer durante 15 min. Então, 150 pL de tampão de ensaio II foram adicionados a cada poço. As medições de densidade óptica foram feitas em intervalos de 5 min durante 30 min a um comprimento de onda de teste de 405 nM.
D. ANÁLISE DOS RESULTADOS:
Para compostos de referência e de teste, gerou-se uma curva de resposta a dose para dose (eixo x) versus a taxa de reação da enzima (inclinação) (eixo y) . Dados transformados em raiz quadrada foram usados para análise de variância e ajuste de curva de resposta a dose não linear tanto para o modo agonista, quanto antagonista. Usou-se a ponderação de Huber para descontar os efeitos de pontos fora da curva. Os valores de EC50 ou IC50 foram calculados a partir dos valores retransformados. 0 software JP.F. (SAS Institute, Inc.) foi usado tanto para análise de variância unidirecional, quanto para análise de resposta a dose não linear, tanto no estudo de dose única, quanto do de resposta a dose.
E. COMPOSTOS DE REFERÊNCIA:
Progesterona e trimegestona foram as progestinas de referência, e RU486 foi antiprogestina de referência. Todos os compostos de referência foram usados em curvas de resposta a dose completas, e se calcularam os valores de EC50 e IC5Q- (2) Ensaio de ligação competitiva com célula inteira a receptor de progesterona usando células T47D
FINALIDADE: Avaliar a atividade de ligação ao receptor de progesterona (PR) de progestinas ou antiprogestinas células vivas, intactas (inteiras), usando a linhagem celular T47D de carcinoma de mama humano e 3H-progesterona como o ligante marcado.
A. REAGENTES:
Meio de cultura:
5% RC: DMEM livre de vermelho fenol:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado com carvão vegetal a 5% (v/v), soro bovino fetal destilado (não inativado termicamente) , 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina, e 2 mM do reagente GlutaMax™ (GIBCO, BRL) .
10% RC: Igual ao acima, suplementado com 10% (v/v) de FBS.
3H-Progesterona: Perkin Elmer Life Science, cat. n° NET-381 (tipicamente cerca de 102 Ci/mmol)
Coquetel de Cintilação Liquido:
Coquetel Ready-Safe™, cat. n° 141349 (Beckman
Coulter)
Placas de Cultura de Tecido: Placas de 96 poços, fundo claro e brancas: VWR Peça n°: 29443-150 ou Perkin Elmer Peça n°: 3983498
B: CULTURA CELULAR DE T47D:
Células T47D foram mantidas emm meio 10% RC a 370C em uma atmosfera com 5% de C02/umidifiçada e foram divididas duas vezes por semana para uma resposta apropriada. As células foram plaqueadas em 10% RC no dia anterior ao ensaio de ligação, a 50.000 células por poço nas placas brancas e de fundo claro adequiridas na VWR ou Perkin Elmer.
C: ENSAIO DE LIGAÇÃO:
Usaram-se células plaqueadas no dia anterior ao ensaio em placas brancas e de fundo claro. Preparou- se uma placa de composto mestra contendo compostos de controle e de teste a 20X a concentração final desejada, para a ligação competitiva. A faixa de doses típicas das concentrações de 20X foi de (em nM) : 200.000; 20.000; 6.000; 2.000; 600; 200; 20; e 2. As concentrações finais foram de (em nM) : 10.000; 1.000; 300; 100; 30; 10; 1; 0,1. Os compostos de controle foram tipicamente usados a 10 vezes menos que isso e incluem um poço de controle 0 ou de veiculo. Um estoque de 3H-progesterona a 60 nM (20X) também foi preparado a um volume necessário de 10 yL por poço. Os meios das células foram substituídos por 180 pL de 5% RC. Dez microlitros (10 pL) de 3H- progesterona a 60 nM (para uma concentração final de 3 nM) foram imediatamente adicionados, seguidos por 10 pL de 20X compostos de teste ou de controle. Os compostos foram incubados durante 3 h a 37°C. (Um estudo de curso temporal não encontrou nenhuma diferença entre as incubações de 2 e 4 h.)
Após a incubação, os meios foram cuidadosamente removidos, e as células foram lavadas 3X com 200 yL de 5% RC para cada poço. Cinqüenta microlitros de coquetel de cintilação líquido foram adicionados, e as placas foram igorosamente agitadas durante um mínimo de 15 min. As placas foram lidas no leitor de placa Wallac Microbeta® 1450.
D. ANÁLISE DOS RESULTADOS:
Usaram-se dados transformados em raiz quadrada para a análise de variância e cálculo de IC50. Usou-se o software SAS (SAS Institute, Inc.) para todas as análises estatísticas.
E. COMPOSTOS DE REFERÊNCIA:
Progesterona foi usada como uma progestina de referência, e RU486 como uma antiprogestina de referência. Tabela 1
Exemplo Atividade da Fosfatase Alcalina em T47D IC50 (nM) ou % de inibição Ligação de PR a Células Inteiras T47D Ki (nM) 1 22, 1 87, 6 2 14, 6 43, 4 3 24, 6 55, 3 4 15, 8 62, 8 6, 4 38,2 6 3, 1 4 , 9 7 23 75, 3 8 14, 6 52, 6 9 32, 9 62, 1 12, 8 23, 3 11 119,7 12 23, 3 13 123, 8 14 293, 5 144,2 16 141,8 17 84% a 3.000 nM 18 30 19 0, 45 70,2 21 22, 5 22 64, 3 23 28, 1 41,2 24 292, 3 21, 6 26 49,4 91, 8 27 17, 1 28 157, 5 29 88, 8 100% a 3.000 nM 31 68, 8 32 407 , 3 33 237, 6 34 95, 3 529 204, 3 713 36 345, 9 968 37 359 566 38 75, 6 108 39 1. 367 40 9,9 42 41 48, 3 284 42 117, 3 700 43 21, 9 44 190, 7 45 166, 5 46 193, 8 47 45, 4 48 23, 3 128 49 39 68 50 17, 7 36, 6 51 16, 1 42, 6 52 95% a 3.000 nM 53 40% a 3 nM 54 50% a 3.000 nM 55 41, 9 56 436, 9 57 100, 6 58 4 16, 1 59 99 60 43, 5 61 37, 8 62 1,8 63 53, 4 64 290, 8 234 65 43,2 60, 3 66 481,5 212 67 95, 5 68 29, 1 69 63, 8 70 90% a 3.000 nM 71 565, 4 72 5,4 20 73 21, 4 31, 5 74 19, 8 45, 1 75 1.068 2.084 76 732,8 77 372, 3 584 78 24, 8 45, 6 79 31, 6 170 80 8, 6 34, 5 81 2, 3 ~2. 000 82 6, 4 83 35, 4 84 77, 9 85 729, 3 86 5 87 60% a 3 nM 88 50% a 3 nM 89 31, 6 90 43,5 91 63% a 3.000 nM 92 76% a 3.000 nM 93 134, 7 94 146, 2 95 108, 2 96 328, 2 97 285,2 98 191 99 64, 6 100 853, 8 101 535, 7 102 27% a 3.000 nM 103 262 104 94% a 3.000 nM 105 110, 2 106 497, 5 107 83, 7 108 822, 9 109 28,8 110 268 , 9 111 27, 9 112 480 113 100, 4 114 53% a 30 nM 115 72,2 116 460, 7 117 50, 4 118 60% a 30 nM 119 48 120 247, 1 121 109, 6 122 556, 7 123 1. 417,8 124 59, 7 125 80% a 3.000 nM 126 33, 4 127 87% a 3.000 nM 128 47% a 3.000 nM 129 20,3 130 181,3 131 41,1 132 37, 6 133 69, 6 134 284,1 135 64, 4 136 100% a 3.000 nM 137 10, 8 138 44,4 139 4,8
Todas as publicações citadas neste relatório são aqui incorporadas por referência. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, deve-se entender que se podem fazer modificações sem sair do espirito da invenção. Essas modificações devem estar dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Claims (30)

1. Composto com a estrutura: <formula>formula see original document page 238</formula>caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R5 e R6 são, independentemente, H, C1 a C10 alquila, - (CH2 ) n-ar i Ia, -(CH2)p-O-(CH2)n-Srila, (CH2)nC (H)3-P (R7)p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1, R2 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou R1 ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou R6; ou R1 ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; Rs é Ci a C6 alquila; R9 é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; V é 0 ou S; XeZ são, independentemente, N ou CR14; R14 é C1 a C6 alquila, - (CH2) n-ar i Ia, -(CH2)n- O-(CH2) n-alquila, - (CH2) n-0-(CH2) n-arila, halogênio, hidróxi, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi ou -(CH2)n-CN; Y é O ou S; Q é arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; η é O a 3 ; ρ é 1 a 3 ; ou seu sal, tautôraero, metabólito ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que XéN, YéS, eZé CRi4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que XeZ são N, e Y é S.
4. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que XéN, YéO, eZé CRi4 ·
5. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que V é O.
6. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são Ci a Ci0 alquil, e R5 e Rõ são H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é arila ou arila substituída.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é um anel benzeno opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito anel benzeno é substituído por um ou mais de R15, e Ris é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perf luoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -O-(Ci a C4 alquila), -0- (Ci a C4 alquila substituída), -SO2-(Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila substituída), -CO-(Ci a C4 alquila), -CO- (Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, Ci a C4 alquila substituída, -0-(CH2) n-arila, -COO-(Ci a C4 alquila), -COO-(Ci a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R15 é CN ou Br.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é heteroarila substituída por um ou mais Ri5, em que R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perf luoroalquila, C1 a C3 perfluoroalcóxi, -0-(Ci a C4 alquila), -0-(Ci a C4 alquila substituída), -SO2-(Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila substituída), -CO-(Ci a C4 alquila), -CO- (Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, Ci a C4 alquila substituída, -0-(CH2) n-arila, -COO-(Ci a C4 alquila), -COO-(Ci a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída.
12. Composto, de acordo com a reivindicação1, com a estrutura: <formula>formula see original document page 241</formula> caracterizado pelo fato de que: Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -0- (Ci a C4 alquila), -0-(Ci a C4 alquila substituída), SO2-(Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila substituída), -CO-(Ci a C4 alquila), -CO-(Ci a C4 alquila substituída), Ci a C4 alquila, Ci a C4 alquila substituída, -O-(CH2) n-arila, -COO-(Ci a C4 alquila), - COO-(C1 a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila) 2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; e q é 0 a 4 .
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura: <formula>formula see original document page 242</formula>caracterizado pelo fato de que: D é S, NR16 ou O; R15 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perfluoroalquila, Cx a C3 perfluoroalcóxi, -O- (C1 a C4 alquila), -O-(Ci a C4 alquila substituída), SO2-(C1 a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila substituída), -CO-(C1 a C4 alquila), -CO-(C1 a C4 alquila substituída), C1 a C4 alquila, C1 a C4 alquila substituída, -O-(CH2) n-arila, -COO-(C1 a C4 alquila), COO-(C1 a C4 alquila substituída), -CONH-(C1 a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R16 é H, C1 a C10 alquila, C1 a C10 alquila substituída ou -COO-(Ci a C10 alquila); e q é O a 3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri, R2, Rs^ e R6 são independentemente H ou Ci a Cio alquila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 3-[4-(4-Clorofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2-(2-Oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[4-(4 - Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2- ona, 4-[2-(4-Meti1-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila, (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-metil-l, 3-oxazolidin-2-ona, (4R)-3-[4- (4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4 —{2—[ (4S)-4-Meti1-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila, 4-{2-[ (4R)-4-Metil-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, (4R)-3-[4-(3-bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4-metil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-{2-[(4R)-4-Meti1-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 3-[4-(4- Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l, 3-oxazolidin-2- ona, (AR) -3- [4-(4-Bromofeni1)-1, 3-tiazol-2-il]-4-etil-1,3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-etil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2-[(4R)-4 Eti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila, 4-{2-[(4 S)-4-Eti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofeni1) 1,3-tiazol-2-il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4- [2 (2-Oxo-4-propil-l,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila, (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2 il]-4-propil-l,3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4-(4 Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-propil-l, 3-oxazolidin-2 ona, 4-{2-[ (4S)-2-oxo-4-propil-1,3-oxazolidin-3-il] 1,3-tiazol-4-il!benzonitrila, 4-{2-[ (4R)-2-oxo-4 propil-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4 isopropil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4-Isopropil-2 oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-butil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(4-Butil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3 il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, (4S)-3-[4-(4 Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-isobutil-l, 3-oxazolidin 2-ona, (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4 fenil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2-[(4R)-2-Oxo-4-fenil 1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il}benzonitrila, 4 {2-[ (4 S)-2-Oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol 4-il}benzonitrila, (AR)-4-Benzi1-3-[4-(4-bromofeni1) .1, 3-tiazol-2-il ] -1, 3-oxazolidin-2-ona, 4-{ 2- [ ( 4i?) -4- Benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-4-il} benzonitrila, (4S)—4 —[(benzilóxi)metil]-3-[4 - (4- bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona, (4R)-3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- (hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona, (4S)-3-[4- (4- Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-(fluorometil)-1,3- oxazolidin-2-ona, 4 —{2 — [ (4S)-4- (Fluorometil)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, (4S) -3- [4-(4-Bromofeni1)-1,3-tiazol-2-il]-4-(clorometil)-1,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il] -4-(trifluorometil)-1,3-oxazolidin-2-ona, 4 — {2 — [ (4R) - 2- oxo-4- (trifluorometil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila, 4-{2- [ (4S)-2-Oxo-4-(trifluorometil) -1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitrila, 3- [4-(4-Bromofeni1)-l,3-tiazol-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-2-ona, 4 —{2 —[ (4S)-2-Oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3- tiazol-4-il}benzonitrila, 4-{2-[ (4R)-2-Oxo-4-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4- il}benzonitrila e (4S)-3-[4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-oxo-l,3-oxazolidina-4-carboxilato de metila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 3-[4 -(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2 il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2 - (4,4 Dimeti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il) -1, 3-tiazol-4-il] benzonitrila, 3 - [4-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,3-tiazol 2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4 - (3 Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-1,3 tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4 - [2- (4,4-Dimeti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4- il]-3-fluorobenzonitrila, 4,4-Dimeti1-3-[4 - (4- nitrofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona, 4- [2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol- 4-il]-2-fluorobenzonitriIa, 3-[2-(4, 4-dimetil-2-oxo- 1, 3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4- [2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol- 4-il]-N'-hidroxibenzeno carboximidamida, 4 , 4-Dimetil-3- {4-[4-(trifluorometil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-1,3- oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3- { 4-[3-(trifluorometil) fenil]-1,3-tiazol-2-il}-l,3-oxazolidin-2-ona, 4,4- Dimetil-3-{4-[4-(trifluorometóxi)fenil]-l,3-tiazol-2- il}-1,3-oxazolidin-2-ona, 3 —[4 —(4-Metoxifenil)-1,3- tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3- Metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(2-Metoxifenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3- [4(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin2-ona, 3-{4-[3-(Etilsulfonil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, {4-[2-(4,4-Dimetil-2 oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il]fenil} acetonitrila, 3-[4-(4-Acetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]4,4- dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3-Acetilfeni1)1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3 [4-(3,4-Dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(4-Clorofenil)-Ir3-tiazol-2 il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3 —[4 -(4 — Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3,5-Diclorofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3-Cloro-4- fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(2,4-Diclorofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 3-[4-(3,4- Diclorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-(4-fenil-l, 3-tiazol-2- il)-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimetil-3-[4-(4- metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4- Dimetil-3-[4-(2-nitrofenil)-1, 3-tiazol-2-il]-1,3- oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimeti1-3-[4-(3-nitrofenil)-1,3- tiazol-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona, 3-{4 -[4-(Benzilóxi) fenil]-l,3-tiazol-2-il}-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2- ona, 3-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1, 3-tiazol-2-il]-4,4- dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4,4-Dimeti1-3-[4 - (4- fenoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona, 3- (4-Bifenil-4-i1-1,3-tiazol-2-il)-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona e 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzoato de metila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 3-[ 4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-5-metil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4-[2-(5-Metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 3- [4-(4-Bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-etil-l,3- oxazolidin-2-ona, 4-[2-(5-Etil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[2-(4,4,5-Trimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila, 4-[2-(2-Oxo-I,3-benzoxazol-3(2H)-il)-1,3- tiazol-4-il]benzonitrila, 3-[3-(4-Bromofenil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-4,4-dimeti1-1,3-oxazolidin-2-ona, 4- [ 5-(4,4-dimeti1-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1, 2, 4- tiadiazol-3-il]benzonitrila, 4-[5-(2-Oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-3-tienil]benzonitrila e 4—[2—(4,4 — dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-oxazol-4-il] benzonitrila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 4-[4-(4-Bromofenil)-1, 3-tiazol-2- il]-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptan-5-ona, 4-[2-(5-oxo-6- oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila, 5-[4-(4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-7- oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-ona, 4-[2-(6-Oxo-7-oxa-5- azaspiro[3.4]oct-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 1- [4-(4-Bromofenil)-l,3-tiazol-2-il]-3-oxa-l-azaspiro [4.4]nonan-2-ona, 4-[2-(2-Oxo-3-oxa-l-azaspiro[4.4]non-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila e 4-[2-(4 , 4-Dietil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-l,3-tiazol-4-il] benzonitrila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 4-[2-(4 , 4-Dietil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila,4-[5-Fluoro-2-(5-oxo-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila, (4 5)-3-[4-(4-Bromofenil) -5-fluoro-l,3-tiazol-2-il]-4-etil-l, 3-oxazolidin-2-ona, (4S) -3- [4-(4-Bromofeni1)-5-cloro-l, 3-tiazol-2-il]-A- etil-1,3-oxazolidin-2-ona, 4-{2-[(4S)-4-Etil-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-il]-5-fluoro-l, 3-tiazol-4-il} benzonitrila,4-{5-Cloro-2-[ (4S)-4-etil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrila, 4-(4-Cianofenil)-2- [ (4S) -4-etil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]-1, 3-tiazol-5- carbonitrila, 3 - [4-(4-Bromofenil)-5-metil-l,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona, 4 - [2 - (4, 4- dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-5-fluoro-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila, 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-5-metil-l,3-tiazol-4-il]benzonitrila,4-[5-Cloro-2-(4,4-dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitriIa e 4-[5-cloro-2-(4,4- dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1, 3-tiazol-4-il] benzoato de metila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 4-Bromo-5-[2-(4 , 4-dimetil-2-οχο-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2- carbonitrila, 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]tiofeno-2-carbonitrila, 5-[2-(4,4- dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] tiofeno-2-carbonitrila, 4-[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-1, 3- oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-1-metil-lH-pirrol-2- carbonitrila, 5- [2-(4,4-Dimetil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- il)-1,3-tiazol-4-il]-l-metil-lH-pirrol-3-carbonitrila, 3-[4-(3-Furil)-1,3-tiazol-2-il]-4,4-dimetil-l,3- oxazolidin-2-ona, 3-[4-(lH-Indol-5-il)-1,3-tiazol-2- il]-4,4-dimetil-l,3-oxazolidin-2-ona e 4,4-Dimetil-3- [4-(2-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-1, 3-oxazolidin-2-ona.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-[2-(4,4-Dimetil- 2-tioxo-l,3-oxazolidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il] benzonitrila.
23. Composto com a estrutura: <formula>formula see original document page 251</formula> caracterizado pelo fato de que: R1， R 2, R5 e R6 são, independentemente, H, C1 a C10 alquila, - (CH2)n-arila, - (CH2) p-0- (CH2) n-arila, - (CH2)nC (H)3-P (R7)p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou R1, R2 ou R5, R6 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; ou Ri ou R2 forma um anel saturado de 5 a 7 elementos à base de carbono com R5 ou Rg; ou Ri ou R2 forma um anel aromático de 6 elementos à base de carbono com R5 ou R6; R7 é halogênio; Rs é Ci a Cβ alquila; R9 é H, Ci a Cg alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; D é S, NRx6 ou O; Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, Ci a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -O- (Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila), -CO-(Ci a C4 alquila), Ci a C4 alquila, -0-(CH2) n-ariIa, -CONH-(Ci a C3 alquila), -CON-(Ci a C3 alquila)2, arila, -COO-(Ci a C4 alquila) ou heteroarila; Rig é H, Ci a Cio alquila, Ci a Cxo alquila substituída ou -COO-(Ci a Ci0 alquila); V é 0 ou S; η é 0 a 3 ; pé 1 a 3; q é 0 a 3 ; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, de acordo com a reivindicação23, caracterizado pelo fato de que Ri, R2, Rs e R6 são, independentemente, H ou Ci a Cio alquila.
25. Composto com a estrutura: <formula>formula see original document page 253</formula>caracterizado pelo fato de que: Ri e R2 são, independentemente, H, Ci a Cio alquila, - (CH2 ) n-arila, -(CH2)p-O-(CH2)n-Srila, (CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 ou -(CH2)p-O-R9; ou Ri e R2 são tomados juntos para formar um anel saturado de 3 a 6 elementos à base de carbono; R7 é halogênio; R8 é Ci a C6 alquila; Rg é H, Ci a C6 alquila ou Ci a C3 perfluoroalquila; D é S, NRi6 ou O; Ri5 é -(CH2)nCN, halogênio, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 a C3 perfluoroalquila, Ci a C3 perfluoroalcóxi, -O- (Ci a C4 alquila), -SO2-(Ci a C4 alquila), -CO-(Ci a C4 alquila), Ci a C4 alquila, -0-(CH2) n-arila, -CONH-(Ci a C3 alquila), -CON-(C1 a C3 alquila)2, arila, -COO-(C1 a C4 alquila) ou heteroarila; R16 é H, C1 a C10 alquila, C1 a C10 alquila substituída ou -COO- (C1 a C10 alquila) ; V é 0 ou S; η é 0 a 3 ; ρ é 1 a 3 ; q é 0 a 3; ou seu sal, tautômero, metabólito ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são, independentemente, H ou Ci a Cio alquila.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Método de contracepção, tratamento ou prevenção de fibróides, leiomiomas uterinos, endometriose, sangramento disfuncional, fibróides uterinos e síndrome do ovário policístico ou para proporcionar uma terapia de reposição hormonal, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a uma fêmea necessitada de um composto de acordo com a reivindicação 1.
29. Método para o tratamento ou prevenção de carcinomas dependentes de hormônio, estimulação da ingestão de alimentos ou sincronização do estro, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um mamífero necessitado de um composto de acordo com a reivindicação 1.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que os ditos carcinomas são selecionados do grupo que consiste em carcinomas do endométrio, mama, útero, ovário e câncer de próstata.
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