KR20090039774A - Ｐｒ 조절인자로서의 옥사졸리돈 유도체 - Google Patents

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KR20090039774A
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이 기재된다.
<화학식 I>
Figure 112009008983719-PCT00029
상기 식 중, R1, R2, R5, R6, V, X, Y, Z 및 Q의 정의는 본원에 기재되어 있다. 이 화합물은 피임, 섬유화, 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁 근종, 다낭난소 증후군 또는 호르몬 의존성 암종의 치료 또는 예방을 비롯한 다양한 호르몬 관련성 질환을 치료하거나, 호르몬 대체 요법을 제공하거나, 음식물 섭취를 자극하거나 발정을 동기화시키는데 유용하다.
옥사졸리돈 유도체, 피임, 호르몬 대체 요법, 프로게스테론 수용체

Description

ＰＲ 조절인자로서의 옥사졸리돈 유도체 {OXAZOLIDONE DERIVATIVES AS PR MODULATORS}
본 발명은 프로게스테론 수용체의 조절인자, 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.
세포내 수용체 (IR)은 “리간드 의존성 전사 인자” (문헌 [Mangelsdorf, D. J. etc. Cell, 83, 835, 1995])로서 공지된 구조적으로 관련된 유전자 조절제의 한 부류를 형성한다. 프로게스테론 수용체 (PR), 에스트로겐 수용체 (ER), 안드로겐 수용체 (AR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 무기질코르티코이드 수용체 (MR)를 비롯한 스테로이드 수용체 부류는 IR 부류의 하위부류이다
PR에 대한 천연 호르몬 또는 리간드는 스테로이드 프로게스테론이지만, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 레보노르게스트렐과 같은 합성 화합물이 또한 PR 리간드로서 작용한다. 리간드가 세포 주위의 유체에 존재하면, 이것은 수동 확산을 통해서 막을 통과하고 IR에 결합하여 수용체/리간드 착물을 형성한다. 이 착물은 세포의 DNA에 존재하는 특정 유전자 촉진자에 결합한다. DNA에 결합되면, 착물은 이 유전자에 의해 코딩된(encoded) mRNA 및 단백질의 생산을 조절한다.
IR에 결합되어 천연 호르몬의 작용을 모방하는 화합물을 효능제라고 하며, 호르몬의 효과를 억제하는 화합물은 길항제이다.
PR 효능제 (천연 및 합성)는 암컷의 건강에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. PR 효능제는 단독으로 또는 ER 효능제의 존재 하에서 임신 조절 제제에서 사용된다.
PR 길항제는 또한 피임 (문헌 [Ulmann, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995], [Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993] 또는 미국 특허 제5,719,136호), 호르몬 의존성 유방암의 치료 (문헌 [Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, 1996, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeckis]), 자궁암 및 난소암, 비악성 만성 질환, 예컨대 자궁 섬유화 (문헌 [Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) 및 자궁내막증 (문헌 [Kettel, et al., Fertility and Sterility, 56, 402, 1991]), 호르몬 의존성 전립선암 (문헌 [Michna, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995]), 및 호르몬 대체 요법 (미국 특허 제5,719,136호)을 위해서 사용될 수 있다.
대안적인 프로게스테론 수용체 조절인자가 당업계에 필요하다.
<발명의 개요>
일 양태에서, 하기 화학식의 프로게스테론 수용체 조절인자가 제공된다.
Figure 112009008983719-PCT00001
상기 식 중, R1, R2, R5, R6, V, X, Y, Z 및 Q는 본원에 정의되어 있다.
추가의 양태에서, 하기 화학식의 화합물이 제공된다.
Figure 112009008983719-PCT00002
상기 식 중, R1, R2, R5, R6, X, Y, R15 및 q는 본원에 정의되어 있다.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물이 제공된다.
Figure 112009008983719-PCT00003
상기 식 중, R1, R2, R5, R6, X, Y, D, R15 및 q는 본원에 정의되어 있다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하는 피임 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 섬유화를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁 근종, 다낭난소 증후군 또는 호르몬 의존성 암종을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 음식물 섭취를 자극하거나 발정을 동기화시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 보다 명백할 것이다.
프로게스테론 수용체 조절인자로서 유용한 신규한 화합물이 기재된다. 이 화합물은 하기에 기재된 다양한 호르몬 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
I. 화합물
본원에 기재된 화합물은 하기의 구조를 갖거나, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00004
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1, R2 또는 R3, R4 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나; m이 0인 경우, R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; W는 O, NR10 또는 CR11R12이고; R10은 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 (CH2)n-아릴이고; R11 및 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 -(CH2)n-아릴이거나; R11 또는 R12는 R5 또는 R6과 함께 이중 결합을 형성하고; V는 O, S 또는 NR13이거나; m이 0일 경우, W는 O이고, R1 및 R2는 H이거나 산소와 함께 카르보닐기를 형성하고, V는 -(CH3)2이거나; m이 1이고 V가 O이고 W가 CR11R12일 경우, R1 또는 R2는 R11 또는 R12와 함께 탄소 원자가 2개인 다리를 형성할 수 있고; R13은 H, C1 내지 C6의 알킬, (CH2)n-아릴, (CH2)n-CN, CO-(C1 내지 C6의 알킬), CO-(CH2)n-아릴, SO2-(C1 내지 C6의 알킬) 또는 SO2-(CH2)n-아릴이고; X 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR14이고; R14는 C1 내지 C6의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-O-(CH2)n-알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-아릴, 할로겐, 히드록시, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시 또는 (CH2)n-CN이거나; Z가 CR14인 경우, R14는 Q와 함께 탄소 원자가 2개인 포화되거나 포화되지 않은 결합을 형성하여 트리시클릭 고리계를 제공하고; Y는 S이거나; X가 N이고 Z가 CR14인 경우, Y는 O이고; Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이다.
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00005
상기 식 중, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; V는 O 또는 S이고; X 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR14이고; R14는 C1 내지 C6의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-O-(CH2)n-알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-아릴, 할로겐, 히드록시, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시 또는 -(CH2)n-CN이고; Y는 O 또는 S이고; Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이다.
V는 적합하게는 O이다. m은 적합하게는 0이다. R1 및 R2는 적합하게는 독립적으로 C1 내지 C10의 알킬이다. R5 및 R6은 적합하게는 독립적으로 H이다. X는 적합하게는 N이다. Z는 적합하게는 CR14이다.
추가의 실시양태에서, V는 O이고; R1 및 R2는 C1 내지 C10의 알킬이고; R5 및 R6은 H이다.
또다른 실시양태에서, X는 N이고; Y는 S이고; Z는 CR14이다
또다른 실시양태에서, X 및 Z는 N이고, Y는 S이다.
또다른 실시양태에서, X는 N이고; Y는 O이고; Z는 CR14이다.
추가의 실시양태에서, V는 O이고; R1 및 R2는 C1 내지 C10의 알킬이고; R5 및 R6은 H이고; X는 N이고; Y는 S이고; Z는 CR14이다.
또다른 실시양태에서, Q는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
추가의 실시양태에서, Q는 임의로 치환된 벤젠 고리이다. 임의로 치환된 벤젠 고리는 하나 이상의 R15로 치환될 수 있고, R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 벤젠 고리는 하나 이상, 예컨대 1 내지 4개의 R15로 치환되며, R15는 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 R15는 CN 또는 Br이다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 R15기가 벤젠 고리의 하나 이상의 탄소 원자에 결합된 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물일 수 있다.
Figure 112009008983719-PCT00006
상기 식 중, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하거나; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X는 N 또는 CR14이고; R14는 C1 내지 C6의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-O-(CH2)n-알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-아릴, 할로겐, 히드록시, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시 또는 -(CH2)n-CN이고; Y는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 4이다. 바람직하게는, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
추가의 실시양태에서, Q는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 R15로 치환될 수 있고, 여기서, R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C10의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 R15기가 헤테로시클릭기의 하나 이상의 탄소 원자에 결합된 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물일 수 있다.
Figure 112009008983719-PCT00007
상기 식 중, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하거나; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; D는 S, NR16 또는 O이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고; X는 N 또는 CR14이고; R14는 C1 내지 C6의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-O-(CH2)n-알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-아릴, 할로겐, 히드록시, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시 또는 -(CH2)n-CN이고; Y는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 3이다. 바람직하게는, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00008
상기 식 중, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나; R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; D는 S, NR16 또는 O이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고; V는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 3이다. 바람직하게는, R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00009
상기 식 중, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1 및 R2는 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; D는 S, NR16 또는 O이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬) 또는 헤테로아릴이고; R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고; V는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 3이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00010
상기 식 중, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1 및 R2는 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; D는 S, NR16 또는 O이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬) 또는 헤테로아릴이고; R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고; V는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 3이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
추가의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
Figure 112009008983719-PCT00011
상기 식 중, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나; R1 및 R2는 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하고; R7은 할로겐이고; R8은 C1 내지 C6의 알킬이고; R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고; D는 S, NR16 또는 O이고; R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬) 또는 헤테로아릴이고; R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고; V는 O 또는 S이고; n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 3이고; q는 0 내지 3이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬이다.
본원에 기재된 화합물은 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4R)-3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-이소프로필-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-부틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4R)-4-벤질-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4S)-4-[(벤질옥시)메틸]-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 메틸 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-3-플루오로벤조니트릴, 4,4-디메틸-3-[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴, 3-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-N'-히드록시벤젠 카르복스이미드아미드, 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{4-[3-(에틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, {4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}아세토니트릴, 3-[4-(4-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(2-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{4-[4-(벤질옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(4-페녹시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-(4-비페닐-4-일-1,3-티아졸-2-일)-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 메틸 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(5-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4,5-트리메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤조니트릴, 4-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-티에닐]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-일]벤조니트릴, 4-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온, 4-[2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 5-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 4-[2-(6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 4-[2-(2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[5-플루오로-2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-플루오로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{5-클로로-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-(4-시아노페닐)-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-5-카르보니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 메틸 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트, 4-브로모-5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴, 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴, 3-[4-(3-푸릴)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(2-나프틸)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 4-[2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물 중에서 선택될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물이다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 화합물은 광학 이성질체 및 부분입체이성질체; 라세미체 및 분할된 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물; 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 포화 지방족 탄화수소기 모두를 지칭하는데 사용된다. 일 실시양태에서, 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 8 (즉, C1, C2, C3, C4, C5 C6, C7 또는 C8)이다. 또다른 실시양태에서, 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 6 (즉, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)이다. 추가의 실시양태에서, 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 4 (즉, C1, C2, C3 또는 C4)이다. 이의 예로는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
본원에서, 용어 "시클로알킬"은 시클릭 포화 지방족 탄화수소기를 지칭하는데 사용된다. 일 실시양태에서, 시클로알킬기는 탄소 원자수가 3 내지 8 (즉, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8)이다. 또다른 실시양태에서, 시클로알킬기는 탄소 원자수가 3 내지 6 (즉, C3, C4, C5 또는 C6)이다. 이의 예로는 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합이 하나 이상인 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 모두를 지칭하는데 사용된다. 일 실시양태에서, 알케닐기는 탄소 원자수가 3 내지 8 (즉, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8)이다. 또다른 실시양태에서, 알케닐기는 탄소-탄소 이중 결합이 1 또는 2개이고 탄소 원자수가 3 내지 6 (즉, C3, C4, C5 또는 C6)이다. 이의 예로는 특히 프로페닐이 포함된다.
본원에서, 용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합이 하나 이상인 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 모두를 지칭하는데 사용된다. 일 실시양태에서, 알키닐기는 탄소 원자수가 3 내지 8 (즉, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8)이다. 또다른 실시양태에서, 알키닐기는 탄소-탄소 삼중 결합이 1 또는 2개이고 탄소 원자수가 3 내지 6 (즉, C3, C4, C5 또는 C6)이다. 이의 예로는 특히 프로피닐이 포함된다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐" 및 "치환된 시클로알킬"은 각각 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시 및 아릴티오로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체가 하나 이상, 예컨대 치환체가 1 내지 3개인 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기를 지칭한다. 치환체의 적합한 한 부류는 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알콕시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복시 및 페닐티오이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오"는 부착 지점이 황 원자와 연결된 S(아릴)기를 지칭하며, 아릴기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 부착 지점이 산소 원자와 연결된 O(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 부착 지점이 산소 원자와 연결된 O(아릴)기를 지칭하며, 아릴기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 부착 지점이 카르보닐 잔기의 탄소 원자와 연결된 C(O)(알킬)기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카르복시"는 부착 지점이 카르복시 잔기의 탄소 원자와 연결된 C(O)O(알킬)기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 부착 지점이 질소 원자와 연결된 2급 및 3급 아민 모두를 지칭하며, 여기서 알킬기는 예컨대 수소, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 페닐, C1-C4의 알킬옥시, 페녹시, C1-C4의 알킬카르보닐, C1-C4의 알킬카르복실 및 페닐티오로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리 또는 함께 융합되거나 연결된 다중 방향족 고리를 포함할 수 있는 방향족 카르보시킬릭계, 예컨대 탄소 원자수가 6 내지 14인 카르보시클릭계를 지칭하며, 여기서 융합 고리 또는 연결 고리의 적어도 일부는 공액 방향족계를 형성한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 인덴, 벤조나프틸 및 플루오레닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, 아릴옥시, -O-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -O-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알콕시, -CO-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -CO-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알킬카르보닐, -COO-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -COO-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알킬카르복시, -C(NH2)=N-OH, -SO2-(C1 내지 C10의 알킬), -SO2-(C1 내지 C10의 치환된 알킬), -O-CH2-아릴, 알킬아미노, 아릴티오, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴기를 지칭한다. 바람직하게는, 치환된 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 상호교환적으로 사용되어 안정한 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원 내지 9원의 단일시클릭 또는 다중시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭할 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 이의 골격 내에 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황 원자를 비롯한 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 고리의 골격 내 헤테로원자가 1 내지 4개이다. 헤테로시클릭 고리가 고리의 골격 내에 질소 또는 황 원자를 함유할 경우, 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 또한 헤테로시클릭 고리가 탄소 원자수가 6 내지 14인 아릴 고리에 융합된 다중시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해서 아릴 고리에 부착될 수 있다 (단 생성된 헤테로시클릭 고리 구조가 화학적으로 안정할 경우). 일 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 고리가 1 내지 5개인 다중시클릭계를 포함한다. 적합한 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개인 6 내지 12개의 고리원, 바람직하게는 6 내지 10개의 고리원을 갖는 것들을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개인 5 내지 12개의 고리원, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 것들을 포함한다.
다양한 헤테로시클릭기는 당업계에 공지되어 있으며, 산소 함유 고리, 질소 함유 고리, 황 함유 고리, 혼합 헤테로원자 함유 고리, 융합 헤테로원자 함유 고리 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로시클릭기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 피라닐, 피로닐, 디옥시닐, 피페라지닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐 및 크산테닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 안정한 방향족 5원 내지 14원의 단일시클릭 또는 다중시클릭 헤테로원자 함유 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 이의 골격 내에 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 원자를 비롯한 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 고리의 골격 내 헤테로원자가 1 내지 4개이며, 헤테로원자는 적합하게는 O, S 및 N으로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴 고리가 고리의 골격 내에 질소 또는 황 원자를 함유할 경우, 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 아릴 고리에 융합된 다중시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해서 아릴 고리에 결합될 수 있다 (단, 생성된 헤테로시클릭 고리 구조가 화학적으로 안정한 경우). 일 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 고리가 1 내지 5개인 다중시클릭계를 포함한다.
다양한 헤테로아릴기가 당업계에 공지되어 있으며, 이것에는 산소 함유 고리, 질소 함유 고리, 황 함유 고리, 혼합 헤테로원자 함유 고리, 융합 헤테로원자 함유 고리 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 아제피닐, 티에닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤즈아졸릴, 푸린디닐, 피라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프틸리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 아크리디닐, 카르바졸릴 및 푸리닐 고리가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로아릴"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, 아릴옥시, -O-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -O-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알콕시, -CO-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -CO-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알킬카르보닐, -COO-(C1 내지 C10의 알킬) 또는 -COO-(C1 내지 C10의 치환된 알킬)을 비롯한 알킬카르복시, -C(NH2)=N-OH, -SO2-(C1 내지 C10의 알킬), -SO2-(C1 내지 C10의 치환된 알킬), -O-CH2-아릴, 알킬아미노, 아릴티오, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체가 하나 이상인 헤테로사이클 또는 헤테로아릴기를 지칭한다. 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴기는 치환체가 1, 2, 3 또는 4개일 수 있다.
화합물은 도시된 구조체의 생체활성을 특징으로 하는 한 이 구조체의 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 제약상 또는 생리학상 허용되는 산, 염기, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 및 유사한 공지된 허용되는 산을 비롯한 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 염은 또한 무기 염기, 바람직하게는 예컨대 나트륨, 리튬 또는 칼륨을 비롯한 알칼리 금속염, 및 유기 염기, 예컨대 암모늄염, 모노-, 디- 및 트리메틸암모늄, 모노-, 디- 및 트리에틸암모늄, 모노-, 디- 및 트리프로필암모늄 (이소 및 노르말), 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 시클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 4-에틸모르폴리늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸 피페리디늄, 2-메틸피페리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모노-, 디- 및 트리에탄올암모늄, 에틸 디에탄올암모늄, n-부틸모노에탄올암모늄, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 및 페닐모노에탄올암모늄 등으로부터 형성될 수 있다.
생리학상 허용되는 알칼리염 및 알칼리 토금속염에는 에스테르 및 카르바메이트 형태의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
이들 염 뿐만 아니라 다른 화합물은 투여되었을 경우 생체내에서 활성 잔기로 전환될 수 있는 에스테르, 카르바메이트 및 다른 통상적인 "전구약물" 형태일 수 있다. 일 실시양태에서, 전구약물은 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, 전구약물은 카르바메이트이다. 예컨대, 문헌 [B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)]를 참조하기 바란다.
본원에서 논의된 화합물은 또한 세포 또는 대상체에 의해 화합물이 처리되어 형성되는 독특한 생성물인 "대사산물"을 포함한다. 바람직하게는, 대사산물은 생체내에서 형성된다.
II . 화합물의 제조 방법
본원에 기재된 화합물은 문헌 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질 또는 시판되는 출발 물질을 사용하여 하기 반응식에 따라서 당업자에 의해서 쉽게 제조될 수 있다. 이들 반응식은 대표적인 화합물들의 제조를 나타낸다. 당업자는 본원에서 제공된 정보 하에서 이들 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 대한 변형을 쉽게 수행할 수 있다.
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 브로모메틸케톤 1을 용매 (예컨대, 에탄올) 중에서 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜 티오시아네이트 2를 얻는다. 2 및 아세트산 중 30％ HBr을 반응시켜 2-브로모-4-아릴 또는 헤테로아릴 티아졸 3을 산출한다. W가 산소인 화합물의 경우, 3을 아민 4와 함께 가열하여 5를 산출한다. 트리포스겐 및 1,1'-카르보닐디이미다졸을 비롯한 다양한 활성화 시약을 사용하여 5를 고리화하여 7을 얻는다. 추가의 활성화 시약을 사용하여 7을 제조할 수 있으며, 이는 하기 실시예에 제공되어 있다.
W가 NR10인 화합물의 경우, 알콜 8을 산화시켜 9를 얻는다. 아민 (예컨대, NH2R10)과 9의 반응 및 이후의 환원으로 10을 산출한다. 7에 대해서 기재한 고리화를 사용하여, 10을 고리화시켜 화합물 11을 산출한다.
W가 CR11R12이고 V가 O인 화합물의 경우, 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 (THF)) 중에서 염기 (예컨대, 수소화나트륨)를 사용하여 카르보닐 9를 포스포네이트 에스테르 (예컨대, (CH3O)2P(O)CH2CO2CH3)와 반응시켜 불포화 에스테르 12를 얻는다. 적합한 용매 중에서 촉매 (예컨대, 카본 상의 10％ 팔라듐)를 사용하여 12를 환원시켜 포화 에스테르 13을 산출한다. 용매 (예컨대, THF) 중에서, 염기 (예컨대, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드)를 사용하는 것을 비롯한 염기 조건 하에서 13을 고리화시켜 포화 아미드 14를 산출한다. 별법으로, 용매 (예컨대, THF) 중에서 12를 염기 (예컨대, 나트륨 메톡사이드)로 처리하여 불포화 아미드 14를 얻을 수 있다.
Figure 112009008983719-PCT00012
티아졸 유도체에 대한 대안적인 경로가 하기 반응식 2에 도시되어 있다. 아민 4 및 벤조일 이소티오시아네이트 15를 반응시켜 벤조일 티오우레아 16을 산출하고, 이어서 이것을 티오우레아 17로 가수분해한다. 17을 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 브로모메틸케톤 1과 반응시켜 티아졸 5를 산출하고, 이것을 반응식 1에 상기한 바와 같이 7로 고리화시킨다.
Figure 112009008983719-PCT00013
티아졸 유도체에 대한 제3 경로가 하기 반응식 3에 기재되어 있다. 염기 (예컨대, 트리에틸아민) 및 적절한 용매 (예컨대, 에탄올)를 사용하여 아미노 에스테르 염 18을 티오시아네이트 2와 반응시켜 아미노티아졸 19를 얻는다. 19를 환원제 (예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 환원시키고, 이후 반응식 1에 상기한 바와 같이 고리화시켜 티아졸 20을 산출한다.
Figure 112009008983719-PCT00014
티아졸 고리의 5번 위치에 불소 또는 염소를 도입하는 방법이 하기 반응식 4 에 도시되어 있다. 불소의 경우, 고리화된 티아졸 22를 친전자성 플루오르화제 (예컨대, 셀렉트플루오르(Selectfluor)® 시약)와 반응시켜 플루오로 유도체 25를 직접 산출한다. 그러나, 염소의 경우, 먼저 아미노티아졸 21을 염소의 양성 공급원 (예컨대, N-클로로숙신이미드)과 반응시켜 5번 위치가 치환된 티아졸 23을 얻고, 이를 반응식 1에 상기한 바와 같이 고리화시켜 24를 얻는다.
Figure 112009008983719-PCT00015
옥사졸리딘온 고리의 4번 위치에 트리플루오로메틸기가 있는 유도체의 제조 방법이 하기 반응식 5에 도시되어 있다. 적합한 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 염화티타늄(IV)의 존재 하에 26을 에틸 트리플루오로피루베이트 27과 반응시키고, 이어서 환원제 (예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드)로 환원시켜 트리플루오로메틸 메틸 에스테르 28을 산출한다. 예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라 이드를 사용하여 에스테르 28을 알콜 29로 더 환원시키고, 이어서 반응식 1에 상기한 바와 같이 고리화시켜 트리플루오로메틸 유도체 30을 산출한다.
Figure 112009008983719-PCT00016
옥사졸 유도체의 제조 방법이 하기 반응식 6에 도시되어 있다. 적절하게 치환된 아릴 브로모메틸케톤 1을 아미드 (예컨대, 포름아미드)와 함께 가열하여 옥사졸 32를 산출한다. THF 중에서 32를 염기 (예컨대, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드)와 반응시키고, 이어서 요오드를 첨가하여 2-요오도옥사졸 33을 산출한다. 34를 수소화나트륨과 반응시키고, 이어서 33을 첨가하고, 2시간 동안 170℃에서 가열하여 옥사졸 35를 얻는다.
Figure 112009008983719-PCT00017
티아디아졸 유도체의 제조 방법이 하기 반응식 7에 도시되어 있다. 염기 (예컨대, 트리에틸아민) 및 적합한 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드)의 존재 하에서, 적절하게 치환된 아미딘 36을 트리클로로메탄술페닐 클로라이드와 반응시켜 5-클로로 치환된 티아디아졸 37을 얻는다. 약 125℃의 승온에서 37을 아민 38과 함께 가열하여 티아디아졸 39를 얻는다. 이어서, 티아디아졸 39를 반응식 1에 상기한 바와 같이 40으로 고리화시킨다.
Figure 112009008983719-PCT00018
아릴기를 도입하는 대안적인 방법이 하기 반응식 8에 도시되어 있다. 염기 함유의 용매 중에서, 촉매 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 트리플레이트 41을 적절하게 치환된 아릴보론산 42와 반응시켜 43을 얻는다.
Figure 112009008983719-PCT00019
티오펜 유도체의 제조 방법이 하기 반응식 9에 도시되어 있다. 구체적으로, 아민 염기 및 탄산세슘 함유의 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서, 요오드화구리(I)의 존재 하에서, 2,4-디브로모티오펜 44를 아민 34와 약 110℃의 승온에서 반응시켜 2-치환된-4-브로모티오펜 45를 산출한다. 반응식 8에 기재된 것과 유사한 방식으로, 45를 적절하게 치환된 아릴보론산 42과 반응시켜 티오펜 46을 얻는다.
Figure 112009008983719-PCT00020
III . 화합물의 사용 방법
본원에 기재된 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 일 실시양태에서, 치료 방법은 제약적 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 포유동물에게 프로게스테론 수용체 조절인자로서 투여하는 것을 포함한다.
화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대, 용매 및 희석제 등과 배합될 수 있다. 적합하게는, 화합물은 예컨대 특히 경피, 점막 (비강, 구강, 질), 경구, 비경구를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해서 대상체에게 전달하기 위해서 제제화된다. 다양한 적합한 전달 장치가 이들 전달 경로용으로 사용될 수 있으며, 이에는 특히 정제, 캐플릿(caplet), 캡슐, 겔 정제, 분산성 분말제, 과립제, 현탁액제, 주사액제, 경피 패치, 국소 크림 또는 겔 및 질 고리가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 조성물의 제조에서, 화합물은 특히 고상 담체, 액상 담체, 보조제, 현탁화제, 시럽 및 엘릭시르(elixir) 중 하나 이상과 배합될 수 있고, 이들의 선택은 활성 성분의 특징 및 요망되는 특정 투여 형태에 좌우된다.
고상 담체에는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 미정질 셀룰로오스, 수크로오스 및 카올린이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
액상 담체에는 멸균수, 디메틸술폭시드 (DMSO), 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용 오일, 예컨대 옥수수유, 땅콩유 및 참기름이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
보조제에는 향제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예컨대, 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화히드록시아니솔 (BHA)이 포함될 수 있 지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시양태에서, 화합물은 약 0.05 내지 약 5％의 현탁화제를 포함하는 현탁화제와 배합될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 예컨대 약 10 내지 약 50％의 당을 함유하는 시럽과 배합될 수 있다
추가의 실시양태에서, 화합물은 예컨대 약 20 내지 약 50％의 에탄올 등을 함유하는 엘릭시르와 배합될 수 있다.
경구 전달용으로 제제화되는 경우, 화합물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔 정제, 분산성 분말제, 과립제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다. 제조 및 투여의 용이성의 관점에서 특히 바람직한 한 제약 조성물은 고상 조성물, 특히 정제 및 경질 충전(hard-filled) 또는 액상 충전 캡슐이다.
화합물은 또한 용액제, 현탁액제, 분산액제 등으로 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 이러한 제약 제제는 담체와 함께 예컨대 약 25 내지 약 90％의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 제약 제제는 약 5 중량％ 내지 60 중량％의 화합물을 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 용액제 또는 현탁액제로 투여되며, 화합물은 유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서 존재하며 물 중에서 제조되며 적합하게는 계면활성제 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스)와 혼합된 물 중에서 제조된다. 또다른 실시양태에서, 화합물을 함유하는 용액제 또는 현탁액제는 등장 매질 중에서 약 0.05 내지 약 5％의 현탁화제를 함유할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 오 일로 제조될 수 있는 분산액제로 투여된다.
주사제 용도에 적합한 제약적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액제 또는 분산액제의 즉시 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태들은 멸균되어야 하며, 주사기를 통과하기 쉬운 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 주사제에 사용되는 담체는 예컨대 물, 에탄올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용액 또는 분산 매질일 수 있다.
화합물은 또한 질 고리를 통해서 투여될 수 있다. 적합하게는, 질 고리의 사용은 화합물이 투여되는 주기 (28일 주기 포함)에 맞춰진다. 그러나, 질 고리는 보다 길거나 짧은 기간 동안 삽입될 수 있다. 사용될 수 있는 질 고리의 제제에 대해서는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,972,372호, 동 제6,126,958호 및 동 제6,125,850호를 참조하기 바란다.
화합물은 또한 경피 패치를 통해서 전달될 수 있다. 적합하게는, 패치의 사용은 주기 (28일 주기 포함)의 길이에 맞춰진다. 그러나, 패치는 보다 길거나 짧은 기간 동안 유지될 수 있다.
화합물은 피임; 호르몬 대체 요법; 및 양성 및 악성 종양성 질환, 주기 관련 증상, 자궁 섬유화를 비롯한 섬유화, 자궁 근종, 자궁내막증, 양성 전립선 비대, 자궁 내막, 난소, 유방, 결장, 전립선, 뇌하수체의 암종 및 샘암종, 수막종 및 기타 호르몬 의존성 암, 월경통, 기능장애성 자궁 출혈, 월경전 증후군 및 월경전 불 쾌 장애 증상의 치료 및/또는 예방; 및 무월경 유도 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 프로게스테론 수용체 조절인자의 부가적인 사용은 가축의 발정을 동기화시키는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 종양성 질환은 호르몬 의존성이다.
용어 "주기 관련 증상"은 암컷의 월경 주기와 관련된 심리학적 증상 (예컨대, 심리 변화, 과민반응, 불안, 집중력 부족, 성적 욕망 감소) 및 물리적 증상 (예컨대, 월경통, 유방 압통, 더부룩함, 피로 또는 음식 과다섭취)을 지칭한다. 주기 관련 증상에는 월경통 및 중등도 내지 중증의 주기 관련 증상이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 목적으로 사용되는 경우, 화합물은 다른 작용제와 함께 뿐만 아니라 다른 화합물들과 함께 투여될 수 있다. 이러한 작용제에는 특히 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐, 안티에스트로겐, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMS)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 프로게스틴에는 타나프로게트, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐, 노레틴드론, 게스토덴, 노레틴드론 아세테이트, 노르게스티메이트, 오사테론, 시프로테론 아세테이트, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스피레논, 노메게스트롤, (17-데아세틸)노르게스티메이트가 포함될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 에스트로겐에는 에티닐 에스트라디올이 포함될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 화합물은 이들 작용제 중 하나 이상과 배합되거나, 이들 제제 중 하나 이상과 동시에 전달되거나, 이들 제제 중 하나 이상이 전달되기 전에 전달되거나, 이들 제제 중 하나 이상이 전달된 후에 전달될 수 있다.
치료되는 환자 또는 대상체는 포유동물 대상체, 전형적으로는 암컷이다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 암컷에는 인간이 아닌 포유동물, 예컨대 소 또는 가축, 말, 돼지, 사육 동물 등이 포함될 수 있다.
화합물의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료될 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화합물을 동물 체중 kg 당 약 0.5 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 400 mg, 약 5 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg 또는 약 100 내지 150 mg의 1일 용량으로 투여할 경우 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 큰 포유동물의 경우, 총 1일 용량은 약 1 내지 100 mg이다. 일 실시양태에서, 총 1일 용량은 약 2 내지 80 mg이다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 수회분으로 분할된 용량을 하루에 투여할 수 있거나, 치료학적인 상태의 위급성에 따라서 용량을 비례적으로 감소시킬 수 있다.
상기에서 주목되는 바와 같이, 화합물은 질 고리를 통해서 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 이 고리를 질에 삽입하여 3주 동안 질에 유지시킬 수 있다. 제4 주차 동안, 질 고리를 제거하고 월경을 한다. 다음 주, 새로운 고리를 삽입하여 다음 기간까지 또다른 3주 동안 착용시킨다. 또다른 실시양태에서, 질 고리를 매주 삽입하고, 3주 동안 매주 교체한다. 이어서, 고리가 없이 생활하는 1 주일 이후에, 새로운 고리를 삽입하여 새로운 요법을 시작한다. 또다른 실시양태에서, 질 고리를 이 기간보다 길거나 짧은 기간 동안 삽입한다.
또한, 상기한 경피 패치를 적합한 접착제를 통해 피부에 적용하고 적어도 1주일 동안 유지시킨다. 일 실시양태에서, 경피 패치를 1주일 동안 유지시키며 총 3주 동안 매주 교체한다. 또다른 실시양태에서, 경피 패치를 2주 동안 유지시킨다. 추가의 실시양태에서, 경피 패치를 3주 동안 유지시킨다. 제4 주차 동안, 패치를 적용하지 않고 월경을 한다. 다음 주, 새로운 패치를 적용하여 새로운 요법을 시작한다. 또다른 실시양태에서, 패치를 이 기간보다 길거나 짧은 기간 동안 유지시킨다.
피임용으로 사용하는 경우, 방법은 전형적으로는 화합물을 함유하는 1일 용량 단위체를 가임기의 암컷에게 28일 동안 매일 전달하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이 방법은 21일 내지 27일 동안 매일 화합물을 전달하고 그 이후에 1일 내지 7일 동안 화합물을 유효량으로 전달하지 않거나 화합물을 전달하지 않는 것을 포함한다. 임의로는, 대상체에 유효량의 화합물이 전달되지 않는 1 내지 7일의 기간 동안 제약상 허용되는 플라시보(placebo) 1 내지 7일분의 1일 용량 단위체를 전달하는 제2 기를 포함할 수 있다. 대안적으로는, "플라시보 기간" 동안, 플라시보를 투여하지 않는다. 화합물은 임의로는 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 이 방법은 21일 동안 매일 화합물을 전달하고, 그 이후 7일 동안 화합물을 유효량으로 전달하지 않는 것을 포함한다. 임의로는, 상기 7일 동안, 제약상 허용되는 경구용 플라시보 7일분의 1일 용량 단위체를 제2 기로 전달할 수 있다. 화합물은 임의로는 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐, 안 티-에스트로겐, SERM 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 이 방법은 23일 동안 매일 화합물을 전달하고, 그 이후 5일 동안 화합물을 유효량으로 전달하지 않는 것을 포함한다. 임의로는, 상기 5일 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 5일분의 1일 용량 단위체를 제2 기로 전달할 수 있다. 화합물은 임의로는 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐, 안티-에스트로겐, SERM 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 이 방법은 25일 동안 매일 화합물을 전달하고, 그 이후 3일 동안 화합물을 유효량으로 전달하지 않는 것을 포함한다. 임의로는, 상기 3일 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 3일분의 1일 용량 단위체를 제2 기로 전달할 수 있다. 화합물은 임의로는 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐, 안티-에스트로겐, SERM 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 이 방법은 27일 동안 매일 화합물을 전달하고, 그 이후 1일 동안 화합물을 유효량으로 전달하지 않는 것을 포함한다. 임의로는, 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일분의 1일 용량 단위체를 제2 기로 전달할 수 있다. 화합물은 임의로는 프로게스틴, 안티프로게스틴, 에스트로겐, 안티-에스트로겐, SERM 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 피임 방법은 (a) 레보노르게스트렐 약 35 내지 약 100 μg과 프로게스테론 활성이 동일한 프로게스테론 작용제(progestational agent) 14 내지 24일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제1 기, (b) 본원에 기재된 화합물 1일 용량 약 2 내지 50 mg으로 1 내지 11일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제2 기, 및 (c) 임의로는, 28일 중 안티프로게스틴, 프로게스틴 또는 에스트로겐이 투여되지 않은 나머지 일 수 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체를 투여하는 제3 기를 28일 동안 매일 가임기의 암컷에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제 3 기의 총 1일 용량 단위체는 28개이다.
추가의 실시양태에서, 피임 방법은 (a) 본원에 기재된 화합물 14 내지 24일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제1 기, (b) 안티프로게스틴 1 내지 11일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제2 기, 및 (c) 임의로는, 28일 중 안티프로게스틴, 프로게스틴, 에스트로겐, 안티-에스트로겐 또는 SERM이 투여되지 않은 나머지 일 수 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체를 투여하는 제3 기를 28일 동안 매일 가임기의 암컷에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제 3 기의 총 1일 용량 단위체는 28개이다.
추가의 실시양태에서, 피임 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 레보노르게스트렐 약 35 내지 약 100 μg과 프로게스테론 활성이 동일한 프로게스테론 작용제 14 내지 24일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제1 기, (b) 본원에 기재된 화합물의 1일 용량 약 2 내지 50 mg으로 1 내지 11일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제2 기, 및 (c) 임의로는, 28일 중 안티프로게스틴, 프로게스틴 또는 에스트로겐이 투여되지 않은 나머지 일 수 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체를 투여하는 제3 기를 28일 동안 매일 가임기의 암컷에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제 3 기의 총 1일 용량 단위체는 28개이다.
또다른 실시양태에서, 피임 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 본원에 기재된 화합물 14 내지 24일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제1 기, (b) 안티프로게스틴 1 내지 11일분의 1일 용량 단위체를 투여하는 제2 기, 및 (c) 임의로는, 28일 중 안티프로게스틴, 프로게스틴, 에스트로겐, 안티-에스트로겐 또는 SERM이 투여되지 않은 나머지 일 수 동안 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체를 투여하는 제3 기를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제 3 기의 총 1일 용량 단위체는 28개이다.
또한, 상기한 요법에서 사용하기 위해 고안된 제약 제제의 키트 또는 패키지가 제공된다. 적합하게는, 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 함유한다.
이롭게는, 키트에서의 사용을 위해서, 화합물은 목적하는 전달 비히클 및 경로를 위해서 제제화된다. 예를 들어, 화합물은 상기에 상세하게 논의된 바와 같이 경구 전달, 비경구 전달, 질 고리, 경피 전달 또는 점막 전달을 위해서 제제화될 수 있다. 키트는 바람직하게는 복용되는 순서로 배열된, 1일 용량을 함유한 팩 (예컨대, 블리스터 팩(blister pack))이다.
상기에 기재된 요법 및 키트 각각에서, 요법의 제약상 활성 성분 각각의 1일 용량은 이것이 투여되는 각각의 특정 기에 맞게 정해진다. 또한, 기재된 1일 용량 단위체는 제1 기, 이어서 임의의 제2 및 제 3기를 비롯한, 임의적인 기의 순서의 기재된 순서로 투여된다는 것을 이해할 것이다. 각 요법과의 순응성을 용이하게 하기 위해서, 키트가 주기의 최종 일 수 동안의 상기한 플라시보를 함유하는 것이 또한 바람직하다. 또한, 각 패키지 또는 키트는 28일 주기의 각각의 일 수를 위한 지시계(indicator)를 갖는 제약상 허용되는 패키지, 예컨대 표지된 블리스터 패키 지, 다이얼 디스펜서(dial dispenser) 또는 당업계에 공지된 기타 패키지를 함유하는 것이 추가로 바람직하다.
최적의 치료 반응을 제공하기 위해서 이들 투여 요법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 수회분으로 분할된 용량을 하루에 투여할 수 있거나, 치료 상황의 위급성에 따라서 용량을 비례적으로 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 본원의 설명에서, 1일 용량 단위체에 대한 언급은 또한 고려되는 주기의 각각의 날에 걸쳐 투여되는 분할된 단위체를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 키트는 28일 주기 동안 1일분의 경구 투여용으로, 바람직하게는 1일 1회의 경구 투여용으로 고안되며, 28일 주기 중 각각의 날에 복용될 단일 경구 제제 또는 경구 제제의 배합을 나타내도록 배치된다. 바람직하게는, 각각의 키트는 특정된 각각의 날에 복용될 경구용 정제를 포함하며, 바람직하게는, 일련의 경구용 정제는 지시된 배합의 1일 용량을 각각 함유할 것이다. 예를 들어, 키트는 유효량의 화합물 21 내지 27일분의 1일 용량 단위체, 임의로는 플라시보 1 내지 7일분의 1일 용량 단위체, 및 사용 설명서를 비롯한 다른 적절한 요소를 함유할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 28일 주기 동안 질 고리를 통해서 주 단위로 또는 월 단위로 투여되도록 고안된다. 적합하게는, 이러한 키트는 월 단위의 주기 동안 필요한 질 고리, 즉 1 내지 3개의 질 고리 각각을 위한 개별적인 패키지, 및 사용 설명서를 비롯한 다른 적절한 요소를 함유한다.
추가의 실시양태에서, 키트는 28일 주기 동안 경피를 통해서 주 단위로 또는 월 단위로 투여되도록 고안된다. 적합하게는, 이러한 키트는 월 단위의 주기 동안 필요한 패치, 즉 1 내지 3개의 패치 각각을 위한 개별적인 패키지, 및 사용 설명서를 비롯한 다른 적절한 요소를 함유한다.
또다른 실시양태에서, 키트는 화합물의 비경구 전달용으로 고안된다. 이러한 키트는 전형적으로 가정에서의 전달용으로 고안되며, 바늘, 주사기, 및 다른 적절한 패키지 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 겔 또는 크림 제제로 화합물을 함유한다. 임의로는, 키트는 튜브 또는 다른 용기, 어플리케이터(applicator) 및/또는 사용 설명서 등의 적절한 패키지를 포함할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 키트는 (a) 레보노르게스트렐 약 35 내지 약 150 μg과 프로게스테론 활성이 동일한 프로게스테론 작용제 14 내지 21일분의 1일 용량 단위체의 제1 기, (b) 본원에 기재된 화합물 1일 내지 11일분의 1일 용량 단위체의 제2 기, 및 (c) 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체의 제3 기를 포함하며, 여기서 제1 기, 제2 기 및 제3 기 동안 1일 용량 단위체의 총 수는 28개이다.
또다른 실시양태에서, 키트는 (a) 본원에 기재된 화합물 14 내지 21일분의 1일 용량 단위체의 제1 기, (b) 안티프로게스틴 화합물 1 내지 11일분의 1일 용량 단위체의 제2 기, 및 (c) 제약상 허용되는 경구용 플라시보 1일 용량 단위체의 제3 기를 포함하며, 여기서 제1 기, 제2 기 및 제3 기 동안 1일 용량 단위체의 총 수는 28개이다.
하기 실시예는 단지 예시이며, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
무수 에탄올 1 L 중의 2,4'-디브로모아세토페논 (56.08 g, 0.20 mol) 및 칼륨 티오시아네이트 (21.57 g, 0.22 mol)의 혼합물을 질소 하 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 2 L에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 물, 얼음으로 냉각된 에탄올, 헥산으로 헹구고, 이어서 고진공 하에서 건조하여 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (50.39 g, 98％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 148-149℃.
단계 2: 2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸
아세트산 중 30％ 브롬화수소 30 mL 중의 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.12 g, 20.0 mmol) (상기 단계에서 제조)의 현탁액을 질소 하 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 1 N NaOH 200 mL 중에 붓고 (발열), 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 물, 얼음으로 냉각된 에탄올, 헥산으로 헹구고, 이어서 고진공 하에서 건조하여 2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (5.36 g, 84％)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 117-119℃; MS (ES) m/z 318/320/322 [M+H]+.
단계 3: (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올
상기 단계에서 제조된 2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (3.00 g, 9.41 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (2.20 mL, 28.3 mmol)의 혼합물을 질소 하 150℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 잔류물 3.08 g을 얻었다. 1:1 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 잔류물을 정제하여 출발 물질 및 비극성 불순물을 제거하고, 이어서 30％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 정제하여 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (2.09 g, 71％)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ES) m/z 313.0 [M+H]+.
단계 4: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소 하 빙조 온도에서, 메틸렌 클로라이드 125 mL 중의 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (2.30 g, 7.33 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 메틸렌 클로라이드 60 mL 중의 트리포스겐 (2.62 g, 8.82 mmol)을 1.75시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 빙조 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 2 N HCl로 추출하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 고상물 2.81 g을 얻었다. 30％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (2.07 g, 83％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 197-199℃; MS (ES) m/z 339.0 [M+H]+; C13H11BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 46.03; H, 3.27; N, 8.26. 실측치: C, 45.80; H, 3.13; N, 8.16.
실시예 2: 4-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
무수 N,N-디메틸포름아미드 35 mL 중의 (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.36 g, 4.01 mmol) (실시예 1의 단계 4에서 제조) 및 아연 시아나이드 (283.4 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 2 N NaOH로 1회, 물로 5회 추출하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 고상물 1.30 g을 얻었다. 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 5％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (1.03 g, 91％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 227-228℃; MS m/z 286 [M+H]+; C14H11N3O2S·0.03 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 58.54; H, 3.87; N, 14.60. 실측치: C, 58.41; H, 3.82; N, 14.40.
실시예 3: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (1.01 g, 3.16 mmol) (실시예 1의 단계 2에서 제조) 및 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (738 μL, 9.48 mmol)의 혼합물을 질소 하 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고상물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 용리액으로서 10％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 40％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌(Horizon)™ 플래쉬 수집기(Flash Collector) (바이오티지(Biotage) 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 정제하였다. 보다 극성인 분획을 단리하여 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (415 mg, 42％)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ES) m/z 313.0 [M+H]+.
단계 2: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 상기 단계에서 제조된 (2S)-2-{[4-(4- 브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올로 대체하고, 용리액으로서 30％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 50％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (284 mg, 71％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 196-198; MS (ES) m/z 339.0 [M+H]+. C13H11BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 46.03; H, 3.27; N, 8.26. 실측치: C, 47.06; H, 3.39; N, 7.90.
실시예 4: 4-{2-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 2에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 3의 단계 2에서 제조)으로 대체하고, 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (14.7 mg, 73％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 205-207℃; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+.
실시예 5: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (4.01 g, 12.6 mmol) (실시예 1의 단 계 2에서 제조) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (3.6 mL, 37.7 mmol)의 혼합물을 질소 하 150℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 3.6 mL (37.7 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 질소 하 150℃에서 52시간 동안 교반하였다. 반응물을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 오일 4.30 g을 얻었다. 1％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 8％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 오일을 정제하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (1.41g, 34％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 151-153℃; MS (ESI) m/z 327/329 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (상기 단계에서 제조)로 대체하여 황색 고상물 1.74 g을 얻었다. 용리액으로서 2:1 메틸렌 클로라이드:헥산을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 300 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (1.24 g, 84％)을 백 색 고상물로서 얻었다. mp 165-167℃; MS (ES) m/z 353.0; [M+H]+. C14H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 47.60; H, 3.71; N, 7.93. 실측치: C, 47.70; H, 3.24; N, 7.79.
실시예 6: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 2에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 5의 단계 2에서 제조)으로 대체하여 갈색 고상물 824 mg을 얻었다. 1:1 메틸렌 클로라이드:헥산으부터 2:1 메틸렌 클로라이드:헥산으로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 250 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (593 mg, 79％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 183-185℃; MS (ES) m/z 300.1 [M+H]+. C15H13N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 60.19; H, 4.38; N, 14.04. 실측치: C, 60.05; H, 4.15; N, 14.03.
실시예 7: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (5.01 g, 15.7 mmol) (실시예 1의 단계 2에서 제조) 및 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올 (4.45 mL, 47.1 mmol)의 혼합물을 질소 하 150℃에서 12.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 20％ 메탄올-메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 오일 5.40 g을 얻었다. 5％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 40％ 에틸 아세테이트-메틸렌으로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 오일을 정제하여 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (4.22 g, 82％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 91-93℃; MS (ES) m/z 326.9 [M+H]+.
단계 2: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (상기 단계에서 제조)로 대체하여 황색 고상물 4.68 g을 얻었다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (3.83 g, 91％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 138-140℃; MS (ES) m/z 352.8 [M+H]+. C14H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 47.60; H, 3.71; N, 7.93. 실측치: C, 47.35; H, 3.50; N, 7.79.
실시예 8: 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4- 일}벤조니트릴
실시예 2에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 7의 단계 2에서 제조)으로 대체하여 녹색 고상물 2.05 g을 얻었다. 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 500 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (1.59 g, 91％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 173-175; MS (ES) m/z 300.0 [M+H]+.
실시예 9: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올
R-2-아미노부탄올 (2.88 g, 32.4 mmol) 및 2-브로모-4-(4-브로모-페닐)-티아졸 (3.45 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:3)로 잔류물을 정제하여 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (2.80 g, 79％)을 산출하였고, 이것을 추가의 특징규정 없이 사용하였다.
단계 2: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘 -2-온
무수 디클로로메탄 (75 mL) 중의 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (2.80 g, 8.56 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 트리에틸아민 (10.5 mL, 60 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중의 트리포스겐 (5.90 g, 20 mmol)을 적가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조하였다 (무수 MgSO4). 조 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.46 g, 4.1 mmol)을 산출하였다. mp 134-135℃; [α]D25 = -46°(c = 0.0107 g/mL, DMSO); MS (ES) m/z 353.0; HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 10.8분); 100％ (270 nm, 10.8분); 엑스테라(Xterra)® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지. C14H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 47.60; H, 3.71; N, 7.93. 실측치: C, 47.45; H, 3.43; N, 7.74.
실시예 10: 4-{2-[(4R)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
질소 하에서, 무수 DMF (15 mL) 중의 (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.46 g, 4.13 mmol) (실시예 9의 단계 2에서 제조)의 용액에 아연 시아나이드 (0.266 g, 2.27 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 145℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서, 이것을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 구배 용리)를 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (0.67 g, 54％)을 산출하였다. mp 153-157℃, MS m/z 300 [M+H]+. ANLC 100％ 210-370 nm, 9.5분; 100％ (240 nm, 9.5분), 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 11: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-플루오로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소 하 실온에서, 아세토니트릴 250 mL 중의 셀렉트플루오르® 시약 (2.2125 g, 6.25 mmol)을 아세토니트릴 250 mL 중의 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.0015 g, 5.67 mmol) (실시예 7의 단계 2에서 제조)의 용액에 1.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 21.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드와 2 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 진갈색 포움 2.11 g을 얻었다. 50％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 800 g 상에서 포움을 정제하여 표제 화합 물 (914.8 mg, 44％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 105-107℃; MS (ES) m/z 370.9 [M+H]+; C14H12BrFN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 45.30; H, 3.26; N, 7.55. 실측치: C, 45.53; H, 3.09; N, 7.37.
실시예 12: 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 11에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (실시예 8에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (521.5 mg, 32％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 157-159℃; MS (ES) m/z 317.9 [M+H]+; C15H12FN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 56.77; H, 3.81; N, 13.24. 실측치: C, 56.63; H, 3.12; N, 12.93.
실시예 13: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올
질소 하 실온에서, 메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 N-클로로숙신이미드 (975.0 mg, 7.30 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (2.1611 g, 6.60 mmol) (실시예 7의 단계 1에서 제조)의 용액에 45분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔 (230-400 mesh)의 컬럼에 바로 부었다. 5％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 15％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 컬럼을 용리시켜 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (1.5371 g, 64％)을 황색 포움으로서 얻었다. MS (ES) m/z 358.8 [M+H]+.
단계 2: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]아미노}부탄-1-올 (1.4708 g, 4.07 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 황색 고상물 1.87 g을 얻었다. 50％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 60％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 400 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (1.0806 g, 68％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 137-139℃; MS (ES) m/z 386.9 [M+H]+; C14H12BrClN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 43.37; H, 3.12; N, 7.23. 실측치: C, 43.53; H, 2.74; N, 7.17.
실시예 14: 4-{5-클로로-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 2에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]- 4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (823.9 mg, 2.13 mmol) (실시예 13의 단계 2에서 제조)으로 대체하여 황색 고상물 821.1 mg을 얻었다. 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 고상물을 실리카겔 (230-400 mesh) 400 g 상에서 정제하였다. 컬럼으로부터의 주성분을 단리하여 표제 화합물 (550.4 mg, 77％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 157-159℃; MS (ES) m/z 333.9 [M+H]+. C15H12ClN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 53.97; H, 3.62; N, 12.59. 실측치: C, 53.89; H, 3.26; N, 12.44.
실시예 15: 4-(4-시아노페닐)-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-5-카르보니트릴
실시예 2에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (823.9 mg, 2.13 mmol) (실시예 13의 단계 2에서 제조)으로 대체하여 황색 고상물 821.1 mg을 얻었다. 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 400 g 상에서 고상물을 정제하였다. 컬럼으로부터 부성분을 단리하여 표제 화합물 (65.9 mg, 10％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 201-203℃; MS (ES) m/z 324.9 [M+H]+. C16H12N4O2S에 대한 분석 계산치: C, 59.25; H, 3.73; N, 17.27. 실측 치: C, 59.05; H, 3.10; N, 16.83.
실시예 16: (4R)-3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
무수 에탄올 200 mL 중의 2,3'-디브로모아세토페논 (13.5436 g, 48.7 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (5.2125 g, 53.6 mmol)의 혼합물을 질소 하 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 600 mL에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 물, 얼음으로 냉각된 에탄올, 헥산으로 헹구고, 이어서 고진공 하에서 건조하여 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (11.5591 g, 93％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 91-93℃; MS (ES) m/z 253.8 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸
아세트산 중 30％ 브롬화수소 64 mL 중의 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (10.9075 g, 42.6 mmol) (상기 단계에서 제조)의 현탁액을 질소 하 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 1 N NaOH 500 mL 중에 붓고 (발열), 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 물, 얼음으로 냉각된 에탄올, 헥산으로 헹구고, 이어서 고진공 하에서 건조하여 2-브로모-4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸 (11.3069 g, 83％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 88-90℃; MS (ES) m/z 317.9 [M+H]+.
단계 3: (2R)-2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸을 2-브로모-4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸 (1.0490 g, 3.29 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 갈색 오일 1.0292 g을 얻었다. 5％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 30％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로의 용리액을 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 오일을 정제하여 (2R)-2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (799.0 mg, 78％)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ES) m/z 313.0 [M+H]+.
단계 4: (4R)-3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 (2R)-2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (722.2 mg, 2.31 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 황색 고상물 908.9 mg을 얻었다. 용리액으로서 30％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. mp 126-128℃; MS (ESI) m/z 339/341 [M+H]+. C13H11BrN2O2S·0.04 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 45.72; H, 3.26; N, 8.18. 실측치: C, 45.79; H, 2.48; N, 8.05.
실시예 17: 3-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4R)-3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (464.3 mg, 1.37 mmol) (실시예 16의 단계 4에서 제조)으로 대체하여 갈색 고상물 447.2 mg을 얻었다. 용리액으로서 70％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. mp 187-189℃; MS (ES) m/z 286.0 [M+H]+. C14H11N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.93; H, 3.89; N, 14.73. 실측치: C, 58.66; H, 3.60; N, 14.54.
실시예 18: 3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올
2-브로모-4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸 (605.0 mg, 1.90 mmol) (실시예 16의 단계 2에서 제조) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (5.0 mL, 52.4 mmol)의 혼합물을 엠리스(Emrys)™ 옵티마이저 마이크로파 반응기(Optimizer microwave reactor) 내에서 200℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 4회 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 오일 581.2 mg을 얻었다. 용리액으로서 5％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로부터 10％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (120.9 mg, 19％)을 진갈색 고상물로서 얻었다. mp 116-120℃; MS (ESI) m/z 327/329 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 2-{[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (91.5 mg, 0.280 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 진갈색 고상물 107.8 mg을 얻었다. 용리액으로서 50％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 80％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 정제하여 표제 화합물 (83.5 mg, 84％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 142-144℃; MS (ES) m/z 352.9 [M+H]+. C14H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 47.60; H, 3.71; N, 7.93. 실측치: C, 47.75; H, 3.77; N, 7.71.
실시예 19: 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4- 일]벤조니트릴
단계 1: 에틸 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-에틸부타노에이트
질소 하 드라이아이스-아세톤 온도에서, 무수 테트라히드로푸란 80 mL 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (15.02 g, 75.3 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 300 mL 중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (18.34 g, 68.6 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 드라이아이스-아세톤 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도에탄 (6.60 mL, 82.5 mmol)을 2분에 걸쳐서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 교반을 3.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 드라이아이스-아세톤 온도로 냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (15.02 g, 75.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 드라이아이스-아세톤 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도에탄 (6.60 mL, 82.5 mmol)을 2분에 걸쳐서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 에틸 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-에틸부타노에이트 (21.50 g, 97％)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 324 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-아미노-2-에틸부타노에이트
디에틸 에테르 200 mL 중의 에틸 2-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-에틸부타노에이트 (20.79 g, 64.3 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액을 질소 하에서 빙조 온도로 냉각하였다. 1 N HCl (96 mL, 96.0 mmol)을 45분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고, 15시간 동안 교반을 계속하였다. 디에틸 에테르층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 50 mL로 2회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 2 N HCl 40 mL로 2회 추출하였다. 수층을 합하고, 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 포화 NaHCO3 200 mL 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수층을 메틸렌 클로라이드로 5회 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 에틸 2-아미노-2-에틸부타노에이트 (9.3799 g, 92％)를 황색 액상물로서 얻었다.
단계 3: 2-아미노-2-에틸부탄-1-올
질소 하에서, 무수 디에틸 에테르 150 mL 중의 에틸 2-아미노-2-에틸부타노에이트 (9.0256 g, 56.7 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액을 무수 디에틸 에테르 300 mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (10.78 g, 284 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 온화한 환류가 유지되는 속도에서 첨가하였다 (1.5시간). 첨가 후, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조 온도로 냉각하였다. 물 (14 mL)을 적가한 후, 15％ NaOH 14 mL 이어서 물 42 mL을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 여과하고, 고상물을 디에틸 에테르로 헹구었다. 합한 디에틸 에테르 여과액을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 2-아미노-2-에틸부탄-1-올 (6.5330 g, 98％)을 황색 오일로서 얻었다. MS (EI) m/z 118.1233 [M+H]+.
단계 4: N-({[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드
질소 하에서, 벤조일 이소티오시아네이트 (4.28 mL, 31.8 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 2-아미노-2-에틸부탄-1-올 (3.7315 g, 31.8 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다 (첨가 시 발열). 첨가 후, 반응물을 2.5시간 동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 헥산 100 mL를 첨가하였다. 형성된 고상물을 여과하여 수집하고, 감압 하에서 건조하여 N-({[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드 (7.1406 g, 80％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 161-163℃; MS (ESI) m/z 281 [M+H]+.
단계 5: N-[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]티오우레아
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 (200 mL + 200 mL + 100 mL) 중의 N-({[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드 (6.8779 g, 24.5 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 1 M LiOH (29.4 mL, 29.4 mmol)의 용액을 질소 하 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란 및 메탄올의 대부분을 제거하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 감압 하에서 건조하여 N-[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]티오우레아 (2.9228 g, 68％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 148-151℃; MS (ESI) m/z 177 [M+H]+.
단계 6: 4-(2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
무수 에탄올 100 mL 중의 N-[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]티오우레아 (1.5047 g, 8.54 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (1.9109 g, 8.53 mmol)의 용액을 질소 하에서 4시간 동안 환류가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 고상물을 10％ 메탄올-메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 10％ 메탄올-메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 포움 2.46 g을 얻었다. 용리액으로서 10％ 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 300 g 상에서 포움을 정제하여 4-(2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴 (2.2236 g, 87％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 118-120℃; MS (ES) m/z 302.1 [M+H]+.
단계 7: 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 4-(2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴 (1.9527 g, 6.48 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 황색 고상물 2.1824 g을 얻었다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 300 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (2.0424 g, 93％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 145-147℃; MS (ESI) m/z 328 [M+H]+. C17H17N3O2S·0.12 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 60.91; H, 5.15; N, 12.45. 실측치: C, 61.19; H, 5.28; N, 12.55.
실시예 20: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (2.9 g, 9.09 mmol) (실시예 1의 단계 2에서 제조) 및 (R)-(-)-2-아미노-펜탄올 (2.82 g, 27.2 mmol)의 혼합물을 질소 하 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상의 샘플렛(samplet) 상에서 잔류물을 정제하여 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올 (2.56 g, 83％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 63-65℃; MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
단계 2: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페 닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올 (2.4688 g, 7.23 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상의 샘플렛 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2.172 g, 84％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 114-116℃; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+. C15H15BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 49.06; H, 4.12; N, 7.63. 실측치: C, 49.13; H, 3.91; N, 7.57.
실시예 21: 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.3016 g, 3.54 mmol) (실시예 20의 단계 2에서 제조)로 대체하여 갈색 고상물을 얻었다. 고상물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지 상에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상의 샘플렛 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (765 mg, 69％)을 백색 고상물 로서 얻었다. mp 131-133℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+. C16H15N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41. 실측치: C, 61.28; H, 4.60; N, 13.34.
실시예 22: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올
실시예 20의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방식에서, (R)-(-)-2-아미노-펜탄올을 (S)-(-)-2-아미노-펜탄올 (2.81 g, 27.2 mmol)로 대체하여 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올 (2.48 g, 80％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 61-63℃; MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.
단계 2: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 20의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올을 (2S)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}펜탄-1-올 (2.4 g, 7.03 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (2.223 g, 84％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 116-118℃; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+; C15H15BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 49.06; H, 4.12; N, 7.63. 실측치: C, 49.14; H, 3.92; N, 7.53.
실시예 23: 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸- 4-일}벤조니트릴
실시예 12에 기재된 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온을 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온 (801.9 mg, 2.18 mmol) (실시예 22의 단계 2에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (456 mg, 67％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 132-135℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+. C16H15N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41. 실측치: C, 61.34; H, 4.66; N, 13.35.
실시예 24: 4-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온
단계 1: 1,1-시클로프로판디카르복실산 모노에틸 에스테르
질소 하 실온에서, 1 N NaOH (275 mL, 275 mmol)을 무수 에탄올 400 mL 중의 1,1-시클로프로판디카르복실산 디에틸 에스테르 (51.3121 g, 275 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 물과 에탄올 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고, 에테르로 추출하고, 2 N HCl로 산성화시키고, 에테르로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (무수 MgSO4), 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 1,1-시클로프로판디카르복실산 모노에틸 에스테르 (39.8275 g, 91％)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르
질소 하 실온에서, 트리에틸아민 (29.82 mL, 214 mmol)을 tert-부탄올 40 mL 중의 1,1-시클로프로판디카르복실산 모노에틸 에스테르 (31.518 g, 199 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 디페닐포스포릴 아지드 (47.4 mL, 219 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 5시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 5％ 시트르산, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 각각 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르 (41.3931 g, 91％)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES) m/z 130.0 [M+H-tBoC].
단계 3: 1-에톡시카르보닐-시클로프로필-암모늄 클로라이드
질소 하 실온에서, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 HCl 포화 용액을 에틸 아세테이트 20 mL 중의 1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르 (10.07 g, 43.9 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 감압 하에서 건조하여 1-에톡시카르보닐-시클로프로필-암모늄 클로라이드를 백색 고상물로서 얻었다.
단계 4: 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로판 카르복실레이트
질소 하에서 트리에틸아민 (3.1 mL, 22.3 mmol)을 무수 에탄올 400 mL 중의 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.2024 g, 20.3 mmol) (실시예 1의 단계 1에서 제조) 및 1-에톡시카르보닐-시클로프로필-암모늄 클로라이드 (3.7001 g, 22.3 mmol) (상기 단계에서 제조)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 65℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지 상에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상의 샘플렛 상에서 잔류물을 정제하여 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로판 카르복실레이트 (2.66 g, 36％)를 연황색 고상물로서 얻었다. mp 152-154℃; MS m/z 367.
단계 5: (1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로필)메탄올
질소 하 빙조 온도에서, 무수 테트라히드로푸란 50 mL 중의 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로판 카르복실레이트 (3.91 g, 10.6 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 20 mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.00 g, 26.3 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 물 (1 mL)을 반응물에 천천히 첨가하고, 그 후 15％ NaOH 1 mL, 이어서 물 3 mL을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(Celite)™제로 여과하였다. 여과액을 물로 2회 추출하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 조 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지 상에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상의 샘플렛 상에서 잔류물을 정제하여 물질을 얻었고, 이를 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 (1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로필)메탄올 (0.4867g, 14％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 129-131℃; MS (ES) m/z 324.9.
단계 6: 4-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온
(1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로프로필)메탄올 (0.7598 g 2.34 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 무수 아세토니트릴 15 mL의 혼합물을 1분 동안 소니케이션(sonication)하고, 이어서 보르텍스(vortex) 교반기 상에서 2분 동안 교반하였다. 생성된 용액에, 카르보닐디이미다졸 (0.5683g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 1분 동안 소니케이션하고, 보르텍스 교반기 상에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 엠리스™ 옵티마이저 마이크로파 오븐 내에서 165℃로 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시 결정이 형성되기 시작하 였다. 결정을 여과하여 수집하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 물질을 이전에 단리된 결정 물질과 합하여 표제 화합물 (607.9 mg 75％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 201-202℃; MS (ESI) m/z 351. HRMS: C14H11BrN2O2S + H+에 대한 계산치, 350.97973; 실측치 (ESI, [M+H]+), 350.9806.
실시예 25: 4-[2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 4-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (272.8 mg, 0.776 mmol) (상기 단계에서 제조)으로 대체하여 고상물을 얻었다. 고상물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하고, 바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지 상에 적용하고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트-헥산으로부터 100％ 에틸 아세테이트로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상의 샘플렛 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (173.5 mg, 75％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 219-221℃; MS (ES) m/z 297.9. C15H11N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 60.59; H, 3.73; N, 14.13. 실측치: C, 60.38; H, 3.12; N, 13.90.
실시예 26: 5-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
단계 1: 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로부탄 카르복실레이트
질소 하에서, 트리에틸아민 (3.30 mL, 23.7 mmol)을 무수 에탄올 130 mL 중의 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (5.50 g, 21.6 mmol) (실시예 1의 단계 1에서 제조) 및 에틸 1-아미노시클로부탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (4.24 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 68℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 2 N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용리액으로서 헥산 중 45％ 메틸렌 클로라이드로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로부탄 카르복실레이트 (1.0 g, 12％)를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
단계 2: (1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로부틸)메탄올
질소 하 빙조 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (290 mg, 7.6 mmol)를 테트라히드로푸란 15 mL 중의 에틸 1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노} 시클로부탄 카르복실레이트 (990 mg, 2.6 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 빙조 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (290 μL)을 적가한 후, 15％ NaOH 290 μL, 이어서 물 870 μL을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트™제로 여과하고, 셀라이트™제를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 1회, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 (1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로부틸)메탄올 (483 mg, 55％)을 연황색 고상물로서 얻었다. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계 3: 5-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 (1-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}시클로부틸)메탄올 (423.6 mg, 1.25 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (450 mg, 99％)을 백색 고상물로서 얻었다. MS (ESI) m/z 365 [M+H]+. C15H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 49.33; H, 3.59; N, 7.67. 실측치: C, 49.26; H, 3.18; N, 7.58.
실시예 27: 4-[2-(6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 5-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (410 mg, 1.1 mmol) (실시예 26의 단계 3에서 제조)으로 대체하여 갈색 고상물 340 mg을 얻었다. 헥산 중의 50％ 메틸렌 클로라이드로부터 100％ 메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에 고상물을 정제하여 표제 화합물 (238.2 mg, 70％)을 백색 고상물로서 얻었다. MS (ESI) m/z 312 [M+H]+. C16H13N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 61.72; H, 4.21; N, 13.50. 실측치: C, 61.53; H, 4.65; N, 13.45.
실시예 28 내지 39는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행하였다. 실시예 1의 단계 3에서, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올을 적절한 아민으로 대체하였다. 150℃에서 필요 시간 동안 가열한 후, 조 반응 생성물을 실시예 1의 단계 3 또는 실시예 20의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 정제할 수 있었다. 이어서, 정제된 생성물을 실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식으로 트리포스겐으로 처리하였다. 조 생성물을 실시예 1의 단계 4 또는 실시예 20의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 정제할 수 있었다.
실시예 28: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 197-199℃; MS (ES) m/z 324.9 [M+H]+.
실시예 29: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 156-157℃; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
실시예 30: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 153-155℃; MS (ES) m/z 381.0 [M+H]+.
실시예 31: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 191-193℃; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
실시예 32: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 141-142℃; MS (ES) m/z 352.9 [M+H]+.
실시예 33: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사지난-2-온, mp 225-227℃; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
실시예 34: 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, mp 138-139℃; MS (ES) m/z 379.0 [M+H]+.
실시예 35: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 218-220℃; MS (ES) m/z 401.0 [M+H]+.
실시예 36: (4R)-4-벤질-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸 리딘-2-온, mp 177-179℃; MS m/z 415 [M+H]+.
실시예 37: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 144-146℃; MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 38: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, mp 174-176℃; MS (ES) m/z 366.9 [M+H]+.
실시예 39: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5,5-디메틸-1,3-옥사지난-2-온, mp 169-171℃; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
실시예 40 내지 48은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 반응 생성물을 실시예 2 또는 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방식으로 정제할 수 있었다.
실시예 40: 4-[2-(2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, mp 132-134℃; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+.
실시예 41: 4-[2-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, mp 214-216℃; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+.
실시예 42: 4-[2-(5-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, mp 168-170℃; MS (ESI) m/z 300 [M+H]+.
실시예 43: 4-[2-(4-이소프로필-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4- 일]벤조니트릴, mp 126-128℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+.
실시예 44: 4-{2-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, mp 174-176℃; MS (ES) m/z 362.0 [M+H]+.
실시예 45: 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, mp 243-245℃; MS (ES) m/z 347.9 [M+H]+.
실시예 46: 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, mp 242-244℃; MS (ES) m/z 347.9 [M+H]+.
실시예 47: 4-[2-(2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, mp 196-198℃; MS (ESI) m/z 326 [M+H]+. C17H15N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 62.75; H, 4.65; N, 12.91. 실측치: C, 61.53; H, 4.48; N, 12.38.
실시예 48: 4-[2-(4-부틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, mp 134-137℃; MS (ESI) m/z 328 [M+H]+. C17H17N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 62.37; H, 5.23; N, 12.83. 실측치: C, 62.07; H, 4.61; N, 12.68.
실시예 49: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-부탄-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (604 mg, 2.37 mmol) (실시예 1의 단 계 2에서 제조) 및 2-아미노-1-부탄올 (5 mL)의 혼합물을 30분 동안 마이크로파 방사 하에서 200℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물 (125 mL) 중에 붓고, 혼합물을 격렬하게 30분 동안 교반하였다. 생성된 오일성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 (2 x 125 mL), 염수 (125 mL)로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 고상물을 얻었다 (0.78 g). 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 0으로부터 2％로의 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 크림 고상물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르/헥산로부터 재결정화하여 2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-부탄-1-올 (405 mg, 65％)을 크림색 침상 결정으로서 얻었다. mp 94℃; MS (ESI) m/z 325 [M-H]-. C13H15BrN2OS에 대한 분석 계산치: C, 47.71; H, 4.62; N, 8.56. 실측치: C, 48.43; H, 4.57; N, 8.31. HRMS: C13H15BrN2OS + H+에 대한 계산치, 327.01612; 실측치 (ESI, [M+H]+), 327.015.
단계 2: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-부탄-1-올 (상기 단계에서 제조)로 대체하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 10으로부터 20％로의 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 72％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 148.5℃; MS (ESI) m/z 353 [M+H]+. C14H13BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 47.60; H, 3.71; N, 7.93. 실측치: C, 47.25; H, 3.64; N, 7.74. HRMS: C14H13BrN2O2S + H+에 대한 계산치, 352.99538; 실측치 (ESI, [M+H]+), 352.9939.
실시예 50: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올
실시예 49의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-아미노-1-부탄올을 2-아미노-1-프로판올로 대체하고, 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 0으로부터 2％로의 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (495 mg, 84％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 100-101℃; MS (ESI) m/z 313 [M+H]+. C12H13BrN2OS에 대한 분석 계산치: C, 46.02; H, 4.18; N, 8.94. 실측치: C, 46.05; H, 3.96; N, 8.83. HRMS: C12H13BrN2OS - H+에 대한 계산치, 310.98592; 실측치 (ESI, [M-H]-), 310.9861.
단계 2: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올 (상기 단계에서 제조)로 대체하고, 헥산 중의 에틸아세테이 트 10으로부터 30％로의 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (293 mg, 64％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 189-190℃; MS (ESI) m/z 339 [M+H]+. C13H11BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 46.03; H, 3.27; N, 8.26. 실측치: C, 45.83; H, 3.25; N, 8.07. HRMS: C13H11BrN2O2S + H+에 대한 계산치, 338.97973; 실측치 (ESI, [M+H]+), 338.9784.
실시예 51: 4-[2-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 50의 단계 2에서 제조)로 대체하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 10으로부터 50％로의 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 86％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 215-216℃; MS (ESI) m/z 286 [M+H]+. C14H11N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 58.93; H, 3.89; N, 14.73. 실측치: C, 57.68; H, 3.66; N, 14.24. HRMS: C14H11N3O2S + H+에 대한 계산치, 286.06502; 실측치 (ESI, [M+H]+), 286.0643.
실시예 52: 3-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4- 일]벤조니트릴
단계 1: N-({[1-메틸-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드
실시예 19의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-아미노-2-에틸부탄-1-올을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 대체하여 N-({[1-메틸-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드 (13.40 g, 100％)를 회백색 고상물로서 얻었다. mp 116-118℃, MS (ES) m/z 253 [M+H]+.
단계 2: N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 (400 mL + 400 mL + 200 mL) 중의 N-({[1-메틸-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드 (12.00 g, 47.6 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 1 M LiOH (57.1 mL, 57.1 mmol)의 용액을 질소 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란 및 메탄올의 대부분을 제거하였다. 잔류 수층을 메틸렌 클로라이드 중의 20％ 메탄올로 여러번 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 고상물 4.91 g을 얻었다. 고상물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (2.562 g, 36％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 127-129℃; MS (ES) m/z 149 [M+H]+.
단계 3: 3-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
무수 에탄올 50 mL 중의 3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (809.0 mg, 3.61 mmol)의 현탁액을 승온시켜 모든 고상물을 용해시켰다. N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (534.4 mg, 3.61 mmol) (상기 단계에서 제조)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에서 4시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 10％ 메탄올에 용해시키고, 이어서 5％ NaHCO3로 추출하였다. 수층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 중의 10％ 메탄올로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 포움 981.1 mg을 얻었다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 300 g 상에서 포움을 정제하여 3-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (854.0 mg, 87％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 124-126℃; MS (ESI) m/z 274 [M+H]+.
단계 4: 3-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 3-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (상기 단계에서 제조)로 대체하여 연한 진갈색 고상물을 얻었다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 300 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (783.2 mg, 92％)을 백색 고상 물로서 얻었다. mp 181-183℃; MS (ES) m/z 300.0 [M+H]+. C15H13N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 60.19; H, 4.38; N, 14.04. 실측치: C, 60.11; H, 3.99; N, 13.95.
실시예 53: 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 11에 기재한 것과 동일한 방식에서, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (실시예 19의 단계 7에서 제조)로 대체하여 백색 고상물 1.1502 g을 얻었다. 메틸렌 클로라이드 중의 50％ 헥산으로부터 100％ 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 600 g 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (428.3 mg, 28％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 151-153℃; MS (ESI) m/z 346 [M+H]+. C17H16FN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 59.12; H, 4.67; N, 12.17. 실측치: C, 59.22; H, 4.62; N, 12.20.
실시예 54: 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-{2-[(2-히드록시페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (1.009 g, 4.50 mmol)을 무수 에탄올 25 mL 중에 현탁하고, 질소 하에서 70℃로 혼합물을 가열하였고, 이때 고상물이 용해되었다. 2-히드록시페닐티오우레아 (750.4 mg, 4.46 mmol)를 70℃에서 첨가하였다. 고상물이 완전히 용해된 후, 몇 분 이내에 다량의 고상물이 반응물로부터 침전되었다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 환류가열하였다. 고상물을 여과하여 수집하고, 무수 에탄올로 헹구고, 감압 하에서 건조하여 4-{2-[(2-히드록시페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.174 g, 89％)을 녹색빛 백색 고상물로서 얻었다. mp 278-280℃; MS (ES) m/z 291.8 [M-H]-.
단계 2: 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, (2R)-2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}프로판-1-올을 4-{2-[(2-히드록시페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (상기 단계에서 제조)로 대체하고, 용리액으로서 헥산 중의 메틸렌-클로라이드의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (924.3 mg, 78％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 244-245℃; MS m/z 320 [M-H]-.
실시예 55: 4-[5-플루오로-2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 11에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 4-[2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (실시예 25에서 제조)로 대체하여 백색 고상물을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중의 메틸렌-클로라이드의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (102.1 mg, 37％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 222-224℃; MS (APCI) m/z 316; C15H10FN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 57.14; H, 3.20; N, 13.33. 실측치: C, 56.69; H, 2.83; N, 13.04.
실시예 56: 3-[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드
무수 에탄올 80 mL 중의 2,4'-디브로모프로피오페논 (3.940 g, 13.5 mmol) 및 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (2.000 g, 13.5 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)의 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 환류가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드 (5.717 g, 100％)을 진갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 341.
단계 2: 3-[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소 하 실온에서, 디이소프로필에틸아민 (10.0 mL, 57.4 mmol)을 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드 (5.2 g, 1.2 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 메틸렌 클로라이드 120 mL의 혼합물에 첨가하였다. 백색 고상물이 형성되었다. 혼합물을 빙조 온도로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 60 mL 중의 트리포스겐 (5.2 g, 1.8 mmol)을 대략 2시간 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물이 균일해졌다. 반응물을 빙조 온도에서 대략 2시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 수용액으로 추출하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 고상물 5.6 g을 얻었다. 헥산 중의 36％ 메틸렌 클로라이드로부터 헥산 중의 75％ 메틸렌 클로라이드의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (2.77 g, 63％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 175-176.5℃; MS (ESI) m/z 367 [M+H]+. C15H15BrN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 49.06; H, 4.12; N, 7.63. 실측치: C, 48.94; H, 4.19; N, 7.56.
실시예 57: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 3-[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.23 g, 3.35 mmol) (실시예 56의 단계 2에서 제조)로 대체하여 고상물을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중의 30％ 메틸렌 클로라이드로부터 헥산 중의 80％ 메틸렌 클로라이드의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 70％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 192.5-193℃; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+. C16H15N3O2S에 대한 분석 계산치: C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41. 실측치: C, 60.93; H, 4.99; N, 13.23.
실시예 58: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
질소 하 실온에서, 아세토니트릴 250 mL 중의 셀렉트플루오르® 시약 (2.042 g, 5.76 mmol)을 아세토니트릴 250 mL 중의 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (1.566 g, 5.23 mmol) (실시예 6에서 제조)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 한번 세척하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용리액으로서 헥산 중의 메틸렌 클로라이드의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 25+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (566.7 mg, 34％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 177-178℃; MS (ESI) m/z 318 [M+H]+. C15H12FN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 56.77; H, 3.81; N, 13.24. 실측치: C, 56.53; H, 3.91; N, 13.12.
실시예 59: 4-브로모-5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴
단계 1: 4-브로모-5-(클로로아세틸)티오펜-2-카르보니트릴
질소 하 드라이아이스-아세톤 온도에서, 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액; 14.5 mL, 36.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 300 mL 중의 4-브로모-티오펜-2-카르보니트릴 (5.95 g, 31.6 mmol)의 용액에 대략 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 드라이아이스-아세톤 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 40 mL 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸 아세트아미드 (4.80 g, 32.7 mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 드라이아이스-아세톤 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 6 M HCl (36 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 포화 염화나트륨을 첨가하여 에멀젼의 분리를 도왔다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용리액으로서 헥산 중의 30％ 메틸렌 클로라이드로부터 헥산 중의 60％ 메틸렌 클로라이드로의 구배를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 800 g 상에서 잔류물을 정제하였다. 주성분을 단리하여 4-브로모-5-(클로로아세틸)티오펜-2-카르보니트릴 (1.81 g, 22％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 126-128℃; MS (ESI) m/z 262.
부성분을 단리하여 4-(클로로아세틸)티오펜-2-카르보니트릴 (1.02 g, 17％)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 94-98℃; MS (ESI) m/z 184.
단계 2: 4-브로모-5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
무수 에탄올 10 mL 중의 4-브로모-5-(클로로아세틸)티오펜-2-카르보니트릴 (430 mg, 1.6 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (241.2 mg, 1.6 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)의 혼합물을 질소 하에서 2.5시간 동안 환류가열하였다. 용매를 이의 부피의 2/3로 농축하였다. 존재하는 고상물을 여과하여 수집하고, 감압 하에서 건조하여 4-브로모-5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (367.8 mg, 58％)를 황색 고상물로서 얻었다. mp 177.5-178.5℃; MS (ESI) m/z 358 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴
실시예 56의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드를 4-브로모-5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (550 mg, 1.3 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (250 mg, 50％)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 230-234℃; MS (ESI) m/z 384 [M+H]+. C13H10BrN3O2S2에 대한 분석 계산치: C, 40.63; H, 2.62; N, 10.93. 실측치: C, 40.53; H, 1.82; N, 10.61.
실시예 60: 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴
에탄올 25 mL 중의 4-브로모-5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴 (380 mg, 0.99 mmol) (실시예 59의 단계 3에서 제조) 및 탄소 상 10％ Pd (410 mg)의 혼합물을 수소 풍선 분위기 하에서 하루 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트™제로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 황색 고상물 130 mg을 얻었다. 이어서, 셀라이트™제를 메틸렌 클로라이드 중의 20％ 메탄올 100 mL로 세척하고, 이어서 수산화암모늄 20 mL로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 황색 고상물 130 mg과 합하였다. 용리액으로서 100％ 헥산으로부터 헥산 중의 40％ 메틸렌 클로라이드로의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (69.7 mg, 23％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 250-251℃; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+. C13H11N3O2S2·0.10 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 50.13; H, 3.60; N, 13.39. 실측치: C, 49.86; H, 3.61; N, 13.01.
실시예 61: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴
단계 1: 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
에탄올 20 mL 중의 4-(클로로아세틸)티오펜-2-카르보니트릴 (500.5 mg, 2.73 mmol) (실시예 59의 단계 1에서 제조) 및 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (399.4 mg, 2.69 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)의 혼합물을 질소 하 실 온에서 밤새 교반하였다. 고상물을 여과하여 수집하고, 감압 하에서 건조하여 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (738.1 mg, 86％)을 연한 진갈색 고상물로서 얻었다. mp 197-201℃; MS (ES) m/z 277.9 [M-H]-.
단계 2: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴
실시예 56의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드를 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}티오펜-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (556.0 mg, 1.54 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (458.9 mg, 85％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 249-251.5℃; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+.
실시예 62: 4-[2-(4,4,5-트리메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: N-{[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]카르보노티오일}벤즈아미드
질소 하 실온에서, 테트라히드로푸란 30 mL 중의 3-아미노-3-메틸-부탄-2-올 (5.39 g, 52.2 mmol)을 테트라히드로푸란 60 mL 중의 벤조일 이소티오시아네이트 (8.40 g, 51.5 mmol)의 용액에 대략 1분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 황색 고상물 14.42 g을 얻었다. 메틸렌 클로라이드 중의 15％ 헥산으로부터 메틸렌 클로라이드 중의 12％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하여 실리카겔 (230-400 mesh) 1.1 Kg 상에서 고상물을 정제하여 N-{[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]카르보노티오일}벤즈아미드 (8.59 g, 63％)를 회백색 고상물로서 얻었다. mp 136-138℃; MS (ESI) m/z 267 [M+H]+.
단계 2: N-(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)티오우레아
질소 하 실온에서, 물 30 mL 중의 수산화리튬 (759.1 mg, 31.7 mmol)을 테트라히드로푸란 55 mL 중의 N-{[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]카르보노티오일}벤즈아미드 (8.44 g, 31.7 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 2시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 겔과 유사한 황색 고상물 4.89 g을 얻었다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 고상물을 정제하여 N-(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)티오우레아 (0.95 g, 18％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 148-151℃; MS (ES) m/z 160.9 [M-H]-.
단계 3: 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조 니트릴 히드로브로마이드
에탄올 20 mL 중의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)티오우레아 (720 mg, 4.4 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (980 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 가열하여 모든 고상물을 용해시켰다. 반응물을 실온으로 만들고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 고상물을 여과하여 수집하고, 감압 하에서 건조하여 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 히드로브로마이드 (1.3157 g, 81％)를 백색 고상물로서 얻었다. mp 208-210℃; MS (ES) m/z 286.0 [M-H]-.
단계 4: 4-[2-(4,4,5-트리메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실시예 56의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-{[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 히드로브로마이드를 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 히드로브로마이드 (1.07 g, 2.91 mmol) (상기 단계에서 제조)로 대체하여 표제 화합물 (690 mg, 76％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 166-167℃; MS (ESI) m/z 314 [M+H]+.
실시예 63: 4-[2-(2-이미노-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
(3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴을 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴로 대체하여 테트라히드로푸란 35 mL 중의 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아 졸-4-일}벤조니트릴 (2.00 g, 7.31 mmol) (실시예 52의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조) 및 C-(디-이미다졸-1-일)-메틸렌아민 (1.30 g, 8.07 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 3일 동안 환류가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중의 헥산의 선형 구배를 사용하여 호라이즌™ 플래쉬 수집기 (바이오티지 플래쉬 40+™ 카트리지) 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (417.2 mg, 19％)을 회백색 고상물로서 얻었다. mp 158-161℃; MS (ES) m/z 299.0 [M+H]+. C15H14N4OS에 대한 분석 계산치: C, 60.38; H, 4.73; N, 18.78. 실측치: C, 60.38; H, 4.82; N, 18.67.
실시예 64: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 메틸 N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3,3,3-트리플루오로알라니네이트
4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일아민 (510 mg, 2.0 mmol) 및 메틸-3,3,3-트리플루오로피루베이트 (0.10 mL, 1.0 mmol)를 메틸렌 클로라이드 50 mL에 용해시켰다. 염화티타늄(IV) (톨루엔 중 1M, 1.6 mL, 1.6 mmol)을 적가하여 주황색-갈색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 메탄올 50 mL 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.26 g, 3.0 mmol)의 용액에 캐뉼라로 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 H2O 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 메틸렌 클로라이드)하여 메틸 N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3,3,3-트리플루오로알라니네이트 (0.17 g, 44％)를 백색 고상물로서 산출하였다. MS (ES) m/z 392.8. HRMS: C13H10BrF3N2O2S + H에 대한 계산치, 394.96767; 실측치 (ESI, [M+H]+), 394.9671. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.8분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 2: 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
메틸 N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3,3,3-트리플루오로알라니네이트 (1.08 g, 2.70 mmol) (상기 단계에서 제조)를 테트라히드로푸란 50 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 5.5 mL, 5.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, H2O 0.2 mL, 이어서 15％ KOH 수용액 0.2 mL, 이어서 H2O 0.6 mL를 주위 깊게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트™제로 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하 고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (15％ 아세톤/헥산)하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (0.67 g, 68％)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 133-134℃; MS (ESI) m/z 367. HRMS: C12H10BrF3N2OS + H에 대한 계산치, 366.97275; 실측치 (ESI, [M+H]+), 366.9712. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.0분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 3: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (0.61 g, 1.6 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 48 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 트리포스겐 (1.20 g, 4.15 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 250 mL 중에 붓고, 층을 분리하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 아세톤/헥산으로부터 10％ 아세톤/헥산으로의 구배)하여 표제 화합물 (0.47 g, 75％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 154-156℃, HRMS: C13H8BrF3N2O2S + H에 대한 계산치, 392.95202; 실측치 (ESI, [M+H]+), 392.9518. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.6분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 65: 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 64의 단계 3에서 제조) (0.455 g, 1.15 mmol) 및 아연 시아나이드 (81 mg, 0.69 mmol)를 DMF 12 mL에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (66.5 mg, 0.058 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 200 mL 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1％ 아세톤/헥산으로부터 10％ 아세톤/헥산으로의 구배)하여 라세미체 4-{2-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (278 mg,72％)을 백색 고상물로서 산출하였다.
분취용 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분할하였다.
장치: 베르거 멀티그램(Berger MultiGram) SFC® 장치 (베르거 인스트루먼츠 인크(Berger Instruments Inc., 미국 델라웨어 뉴워크 소재)
화학물질: 이산화탄소 (SFC 등급)는 BOC 가스 (BOC Gases, 미국 뉴저지 머레이 힐 소재) 제품이었으며, 아세토니트릴은 말린크로트 베이커(Mallinckrodt Baker, 미국 미시간 머스케곤 소재)로부터의 HPLC-등급이었다.
컬럼: 키랄셀(Chiralcel)® OJ-H 컬럼, 25 cm L x 20 mm ID, 입자 크기 5 μm (키랄 테크놀로지스 코퍼레이션(Chiral Technologies Corp, 미국 펜실배니아 엑손 소재)
온도: 35℃ (등온)
배출구 압력: 100 bar
이동상: CO2 중 40％ 아세토니트릴
유동 속도: 50 mL/분
검출: 298 nm에서 UV
용매: 100％ 아세토니트릴
키랄 분리하여 표제 화합물 0.12 g을 백색 고상물로서 얻었다. mp 208-209℃, HRMS: C14H8F3N3O2S + H+에 대한 계산치, 340.03621; 실측치 (ESI, [M+H]+), 340.0382. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.5분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 66: 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]- 1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 65로부터 제2 성분을 키랄 분리로 단리하여 표제 화합물 0.12 g을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 208-209℃. HRMS: C14H8F3N3O2S + H+에 대한 계산치, 340.0357; 실측치 (ESI, [M+H]+), 340.0382. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.5분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 67: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 메틸 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
2-아미노-4,4,4-트리플루오로-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.1 g, 5.3 mmol)를 에탄올 30 mL에 용해시키고, 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (실시예 1의 단계 1에서 제조) (1.23 g, 4.8 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.73 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 18시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5％ 아세톤/헥산)하여 메틸 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (1.21 g, 56％)를 백색 고상물로서 산출하였다. mp 113-114℃. HRMS: C14H12BrF3N2O2S + H+에 대한 계산치, 408.98277; 실측치 (ESI, [M+H]+), 408.9831. 분석용 HPLC: 체류 시간 11.5분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 2: 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올
메틸 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (1.15 g, 2.81 mmol) (상기 단계에서 제조)를 무수 테트라히드로푸란 28 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1M 용액, 5.6 mL, 5.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 0.22 mL, 15％ KOH 수용액 0.22 mL, 이어서 물 0.66 mL을 주위 깊게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트™제로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 아세톤/헥산으로부터 5％ 아세톤/헥산으로의 구배)하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (0.81 g, 76％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 120-121℃, HRMS: C13H12BrF3N2OS + H+에 대한 계산치, 380.98785; 실측치 (ESI, [M+H]+), 380.9886. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.2분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15- 5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 3: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (0.700 g, 1.83 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 20 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.65 mL, 18.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 트리포스겐 (1.36 g, 4.6 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 250 mL 중에 붓고, 층을 분리하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (0.62 g, 83％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 163-165℃, HRMS: C14H10BrF3N2O2S + H+에 대한 계산치, 406.96712; 실측치 (ESI, [M+H]+), 406.9679. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.8분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 68: 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.53 g, 1.3 mmol) (실시예 67의 단계 3에서 제조) 및 아연 시아나이드 (91 mg, 0.78 mmol)를 DMF 15 mL에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 200 mL 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 25％ 헥산)하여 라세미체 4-{2-[2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (364 mg, 79％)을 백색 고상물로서 산출하였다.
분취용 키랄 HPLC로 라세미 혼합물을 분할하였다.
장치: 배리안 세미프렙(Varian Semiprep)-HPLC
화학물질: 에탄올 및 아세토니트릴은 말린크로트 베이커(미국 미시간 머스케곤 소재)로부터의 HPLC-등급이었다.
컬럼: 키랄셀® OJ-H 컬럼, 25 cm L x 20 mm ID, 입자 크기 5 μm (키랄 테크놀로지스 코퍼레이션 (미국 펜실배니아 엑손 소재)
온도: 주변온도
이동상: 100％ 에탄올
유동 속도: 12 mL/분
검출: 298 nm에서 UV
용매: 100％ 아세토니트릴
키랄 분리하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 235-238℃. HRMS: C15H10F3N3O2S + H+에 대한 계산치, 354.05186; 실측치 (ESI, [M+H]+), 354.053. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.6분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 69: 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 68로부터 제2 성분을 키랄 분리로 단리하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 235-238℃, HRMS: C15H10F3N3O2S + H+에 대한 계산치, 354.05186; 실측치 (ESI, [M+H]+), 354.0522. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.6분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 70: 메틸 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트
단계 1: 2-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일아미노]-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르.
세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.02 g, 4 mmol)를 에탄올 50 mL에 용해시키고, 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (0.686 g, 4.4 mmol) (실시예 1의 단계 1에서 제조)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.63 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1％ 메탄올/클로로포름)하여 2-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일아미노]-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (1.1 g, 79％) 1.1 g을 백색 고상물로서 얻었다.
단계 2: 메틸 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트
2-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일아미노]-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (1.1 g, 3.08 mmol) (상기 단계에서 제조)를 메틸렌 클로라이드 40 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.3 mL, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐 (2.3 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 아세톤/헥산으로부터 15％ 아세톤/헥산으로의 구배)하여 표제 화합물 (510 mg, 44％)을 백색 고상물로서 산출하였다. C14H11BrN2O4S + H+에 대한 계산치, 382.96956; 실측치 (ESI, [M+H]+), 382.9718. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.9분, 210- 370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 71: (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
메틸 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트 (0.20 g, 0.52 mmol) (실시예 70의 단계 2에서 제조)를 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 0.57 mL, 1.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 추가로 30분 동안 교반하고, H2O로 켄칭하고, 이어서 2 N HCl 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 중에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (25％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (124 mg, 69％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 189-192℃, HRMS: C13H11BrN2O3S + H+에 대한 계산치, 354.97465; 실측치 (ESI, [M+H]+), 354.9742. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.2분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 72: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(클로로메틸)- 1,3-옥사졸리딘-2-온
(4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (80 mg, 0.23 mmol) (실시예 71에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 5 mL에 용해시고, -78℃로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 5 mL 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.034 mL, 0.25 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온하였다. 드라이아이스를 부어 반응물을 켄칭하고, 이어서 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/헥산으로부터 20％ 아세톤/헥산으로의 구배)하여 표제 화합물 (12 mg, 14％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C13H10BrClN2O2S + H+에 대한 계산치, 372.94076; 실측치 (ESI, [M+H]+), 372.9406. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.6분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 73: (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.71 g, 2.0 mmol) (실시예 71에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 20 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.295 mL, 2.20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (8％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (243 mg, 34％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 148-150℃, HRMS: C13H10BrFN2O2S + H+에 대한 계산치, 356.97031; 실측치 (ESI, [M+H]+), 356.9705. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.2분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 74: 4-{2-[(4S)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
(4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.21 g, 0.59 mmol) (실시예 73에서 제조) 및 아연 시아나이드 (41 mg, 0.35 mmol)를 디메틸포름아미드 8 mL에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2)하여 표제 화합물 (146 mg, 81％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 195-196℃, HRMS: C14H10FN3O2S + H+에 대한 계산치, 304.05505; 실측치 (ESI, [M+H]+), 304.0555. 분석용 HPLC: 체류 시간 8.8분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 75: 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]이미다졸리딘-2-온
단계 1: N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (2.0 g, 6.2 mmol) (실시예 1의 단계 2에서 제조)을 에틸렌디아민 (10.0 mL, 185 mmol)에 용해시키고, 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 중에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 (1.8 g, 97％)을 황색 고상물로서 얻었다.
HRMS: C11H12BrN3S + H+에 대한 계산치, 298.00080; 실측치 (ESI, [M+H]+), 298.0012. 분석용 HPLC: 체류 시간 7.0분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 2: 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]이미다졸리딘-2-온
N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 (1.1 g, 3.7 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 30 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (5.1 mL, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리포스겐 (2.7 g, 9.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 표제 화합물 (250 mg, 21％)을 백색 고상물로서 산출하였다. mp 230-233℃, HRMS: C12H10BrN3OS + H+에 대한 계산치, 323.98007; 실측치 (ESI, [M+H]+), 323.9808. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.7분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 76: 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-메틸이미다졸리딘-2-온
1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]이미다졸리딘-2-온 (0.155 g, 0.480 mmol) (실시예 75의 단계 2에서 제조)을 무수 테트라히드로푸란 2.4 mL에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 20 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (0.03 mL, 0.48 mmol)을 첨가 하고, 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (146 mg, 90％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C13H12BrN3OS + H+에 대한 계산치, 337.99572; 실측치 (ESI, [M+H]+), 337.9954. 분석용 HPLC: 체류 시간 10.1분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 77: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-온
단계 1: 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트
4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일아민 (2.00 g, 7.84 mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.50 mL, 8.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 아세톡시 아세틸 클로라이드 (0.920 mL, 8.62 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)한 후, 아세톤/ 헥산으로부터 재결정화하여 2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (1.16 g, 42％) 1.16 g을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C13H11BrN2O3S + H+에 대한 계산치, 354.97465; 실측치 (ESI, [M+H]+), 354.9738. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.8분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 2: N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-히드록시아세트아미드
2-{[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (1.1 g, 3.1 mmol) (상기 단계에서 제조)를 메탄올 20 m에 현탁하고, K2CO3 (0.43 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 메탄올/클로로포름)하여 N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-히드록시아세트아미드 (670 mg, 68％)를 백색 고상물로서 산출하였다. mp 222-224℃, HRMS: C11H9BrN2O2S + H+에 대한 계산치, 312.96408; 실측치 (ESI, [M+H]+), 312.9651. 분석용 HPLC: 체류 시간 9.0분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
단계 3: 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-온
N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-히드록시아세트아미드 (0.35 g, 1.12 mmol) (상기 단계에서 제조)를 톨루엔 10 mL에 현탁하고, 디메톡시프로판 (2.0 mL, 16.7 mmol)을 첨가하고, 이어서, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 일수화물 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (210 mg, 53％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C14H13BrN2O2S + H+에 대한 계산치, 352.99538; 실측치 (ESI, [M+H]+), 352.9957. 분석용 HPLC: 체류 시간 11.1분, 210-370 nm 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm, 40℃, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 10분 동안, 4분 유지, 1.2 mL/분, 5 μL 주입.
실시예 78: 3-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄올
메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔/테트라히드로푸란 [75:25] 중 1.4 M 용액, 70 mL, 97.5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 110 mL 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (19.5 g, 88.6 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 30분 후, TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)가 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 0℃에서 포화 NH4Cl를 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 용액을 절반 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축하여 황색 오일 22.5 g을 얻었다. 헥산:에틸 아세테이트 10:1로부터 8:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄올 (8.9 g, 46％)을 백색 고상물로서 얻었다. MS (ES) m/z 220 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온
0℃에서, 존스 시약 (부피 100 mL로 물로 희석된 황산 23 mL 중의 삼산화크롬 26.72 g) (6.3 mL)을 무수 아세톤 110 mL 중의 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄올 (5.9 g; 26.9 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)가 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 녹색 오일 6.0 g을 얻었다. 헥산:에틸 아세테이트 6:1로부터 3:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온 (5.0 g, 86％)을 얻었다. MS (ES) m/z 218 [M+H]+.
단계 3: 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온
0℃에서, 빙초산 10 mL 중의 브롬 (1.2 mL, 23.0 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 150 mL 중의 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온 (5.0 g, 23.0 mmol) (상 기 단계에서 제조)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. TLC (5％ 에틸 아세테이트:헥산)가 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 5％ 나트륨 티오술페이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온 (6.6 g, 97％)을 연녹색 오일로서 얻었다. 추가로 정제하지 않고 이 화합물을 사용하였다. MS (ES) m/z 297 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트
칼륨 이소티오시아네이트 (2.4 g, 24.5 mmol)를 무수 에탄올 280 mL 중의 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온 (6.6 g, 22.3 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 승온시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 생성된 침전물을 흡입 여과로 수집하고, 공기 건조하여 암주황색 잔류물 5.9 g을 얻었다. 5％로부터 20％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (4.0 g, 65％)를 얻었다. MS (ES) m/z 275 [M+H]+.
단계 5: 2-브로모-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸
아세트산 중 33％ 브롬화수소 15 mL 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (2.1 g, 7.6 mmol) (상기 단계에서 제조)을 밤새 교반하였 다. 반응물을 2 N NaOH 60 mL 및 물 60 mL로 중성화시켰다. 생성된 잔류물을 흡입 여과로 수집하고, 고압 하에 두어 갈색 페이스트 2.6 g을 얻었다. 5로부터 20％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 2-브로모-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (2.5 g, 98％)을 얻었다. MS(ES) m/z 338 [M+H]+.
단계 6: 2-{[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올
2-브로모-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (1.5 g, 4.4 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (2.5 mL, 26.7 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 175℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 5로부터 40％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하여 2-{[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (0.3 g, 22％)을 얻었다. MS(ES) m/z 346 [M+H]+.
단계 7: 3-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
0℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.9 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 2-{[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (1.0 g, 2.9 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 무수 메틸렌 클로라이드 10 mL 중의 트리포스겐 (1.0 g, 3.4 mmol)을 10분에 걸쳐 서 적가하였다. 주황색 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응물을 2 N HCl로 세척하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 녹색 잔류물 1.2 g을 얻었다. 5로부터 30％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 89％)을 얻었다. MS (ES) m/z 372 [M+H]+.
실시예 79: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-3-플루오로벤조니트릴
질소 분위기 하에서, 구리(I) 시아나이드 (0.09 g, 1.0 mmol) 및 피리딘 (0.17 mL, 1.6 mmol)을 디메틸아세트아미드 중의 3-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.4 g,1.0 mmol) (실시예 78의 단계 7에서 제조) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 (200℃/1h)에 넣었다. LC/MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 1로부터 3％로의 메탄올:메틸렌 클로라이드의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 55％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 237℃ (분해).
실시예 80: 4,4-디메틸-3-[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 2-브로모-4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸
질소 하 실온에서, 2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (3.0 g, 15.4 mmol) 및 아세트산 중 30％ HBr 50 mL을 밤새 교반하였다. 황색 페이스트를 2 N NaOH 60 mL 및 H2O 60 mL로 중성화시켰다. 흡입 여과로 잔류물을 수집하였다. 5로부터 50％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하여 2-브로모-4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸 (2.0 g, 45％)을 얻었다. MS (ES) m/z 286[M+H]+.
단계 2: 2-{[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올
2-브로모-4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸 (1.0 g, 3.5 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (2.0 mL, 21.0 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 175℃로 18시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에 예비 흡착시키고, 1로부터 5％로의 메탄올:메틸렌 클로라이드의 단계적 구배를 사용하여 정제하여 2-{[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (700 mg, 69％)을 얻었다. MS (ES) m/z 294[M+H]+.
단계 3: 4,4-디메틸-3-[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
0℃에서, 무수 메틸렌 클로라이드 20 mL 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.7 mmol)을 2-{[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (0.7 g, 2.4 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 적가하고, 이어서 디클 로로메탄 20 mL 중의 트리포스겐 (0.8 g, 2.8 mmol)을 적가하였다. 주황색 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 2 N HCl로 세척하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 고상물 900 mg을 얻었다. 헥산:에틸 아세테이트 6:1로부터 5:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (268 mg, 35％)을 얻었다. mp 176-179℃.
실시예 81: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
단계 1: 4-아세틸-2-플루오로벤조니트릴
무수 톨루엔 190 mL 중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (10.6 g, 52.8 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (21 g, 58.1 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (371 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류가열하고, 이어서 5％ HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 6.5 g을 얻었다. 5％ 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 생성물을 정제하여 4-아세틸-2-플루오로벤조니트릴 (1.0 g, 11％)을 얻었다. MS (ES) m/z 164 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴
실온에서, 아세트산 400 μL 중의 브롬 (315 μL, 6.1 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 4-아세틸-2-플루오로벤조니트릴 (1.0 g, 6.1 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, TLC (5:1, 헥산:에틸 아세테이트)가 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10％ 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 x 100 mL), 이어서 포화 중탄산나트륨 (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 고상물 1.1 g을 얻었다. 10％로부터 50％로의 에틸 아세테이트-헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 고상물을 정제하여 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴 (800 mg, 53％)을 얻었다. MS (ES) m/z 243[M+H]+.
단계 3: 2-플루오로-4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
에탄올 100 mL 중의 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴 (800 mg, 3.3 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (490 mg, 3.3 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)를 가열하여 30분 동안 환류시키고, 이어서 감압 하에서 농축하여 황색 잔류물 1.1 g을 얻었다. 1％로부터 8％로의 메탄올:메틸렌 클로라이드의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하여 2-플루오로-4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (955 mg, 99％)을 얻었다. mp 128-130℃, MS (ES) m/z 292 [M+H]+.
단계 4: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
0℃에서, 무수 메틸렌 클로라이드 20 mL 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 7.9 mmol) 및 트리포스겐 (1.2 g, 3.9 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 2-플루오로-4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (955 mg, 3.3 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응물을 2 N HCl 1 x 100 mL로 세척하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 고상물 1.0 g을 얻었다. 5％로부터 40％로의 에틸 아세테이트-헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 고상물을 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 43％)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 204-206℃.
실시예 82: 4-[2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 81의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식으로 화합물을 제조하였다. 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (1.7 g, 7.4 mmol) 및 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (1.1 g, 7.4 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)를 에탄올 45 mL 중에서 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 흡입 여과로 조 생성물을 수집하여 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (2.0 g, 100％)을 얻었다. MS (ES) m/z 274 [M+H]+. 본 화합물에 대해서 추가의 정제는 수행하지 않았다.
단계 2: 4-[2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
0℃에서, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (652 mg, 3.6 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 60 mL 중의 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.0 g, 3.6 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 출발 물질이 남아있었다. 반응물을 가열하여 환류시켰다. 12시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 10분에 걸쳐서 70으로부터 83％로의 아세토니트릴-물 연속적인 구배를 사용하여 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 11％)을 진갈색 고상물로서 얻었다. mp >240℃ (분해)
실시예 83: 4-[2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-{2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드 1 M 용액 (20 mL, 20 mmol)을 -78℃로 냉각하고, 디메틸 술폭시드 (1.77 mL, 25 mmol)를 적가하고, 혼합물을 교 반하였다. 주사기를 통해서, 상기 용액 (활성화된 디메틸 술폭시드 5.5 mL, 5.5 mmol)을 5:1 메틸렌 클로라이드:테트라히드로푸란 60 mL 중의 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.5 g, 5.5 mmol) (실시예 82의 단계 1에서 제조)의 용액에 첨가하고, -78℃로 냉각하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (1.6 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10％로부터 20％로의 아세톤)하여 4-{2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (0.91 g, 61％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C14H13N3OS + H+에 대한 계산치, 272.08521; 실측치 (ESI, [M+H]+), 272.0853; 분석용 HPLC: HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 9.1분); 100％ (328 nm, 9.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 4-[2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
4-{2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (318 mg, 1.17 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메탄올 12 mL에 용해시키고, 몰레큘러 시 브(molecular sieve) 1 g을 첨가하였다. 아세트산 (0.13 mL, 2.3 mmol) 및 메탄올 중의 메틸아민 2 M 용액 (1.76 mL, 3.52 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.44 g, 7.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5 g, 7.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 380 mg을 얻었다. 이 물질을 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.3 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.59 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, H2O, 1N HCl, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (0.105 g, 25％)을 백색 고상물로서 얻었다. HRMS: C16H16N4OS + H+에 대한 계산치, 313.11176; 실측치 (ESI, [M+H]+), 313.1104; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 9.7분); 100％ (252 nm, 9.7분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 84: 4-[2-(3-벤질-5,5-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
4-{2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (290 mg, 1.07 mmol) (실시예 83의 단계 1에서 제조)을 메탄올 (8 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 이어서 몰레큘러 시브 1 g을 첨가하였다. 아세트산 (0.12 mL, 2.1 mmol) 및 벤질아민 (0.35 mL, 3.21 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.404 g, 6.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 390 mg을 얻었다. 이 물질을 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.81 mL, 5.6 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.48 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, H2O, 1N HCl, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (0.250 g, 60％)을 담황색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C22H20N4OS + H+에 대한 계산치, 389.14306; 실측치 (ESI, [M+H]+), 389.1449; 분석용 HPLC: 83.0％ (210-370 nm, 11.0분); 84.4％ (252 nm, 11.0분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 85: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-N'-히드록시벤젠 카르복스이미드아미드
4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (0.10 mg, 0.33 mmol) (실시예 6에서 제조)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켰다. 디메틸 술폭시드 중의 히드록실아민 1 M 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1％ 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 표제 화합물 (70 mg, 64％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C15H16N4O3S + H+에 대한 계산치, 333.10159; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 333.102; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 6.9분); 100％ (292 nm, 6.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 86: 2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
단계 1: 2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
6-브로모-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴 (0.23 g, 0.90 mmol)을 에탄올 10 mL에 용해시키고, N-[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]티오우레아 (133 mg, 1.32 mmol) (실시예 19의 단계 5에서 제조)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하 고, H2O, NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (3％ 아세톤/헥산)하여 2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴 (160 mg, 55％)을 백색 고상물로서 얻었다. HRMS: C18H21N3OS + H+에 대한 계산치, 328.14781; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 328.14836; 분석용 HPLC: 순도 93.3％ (210-370 nm, 10.3분); 96.4％ (254 nm, 10.3분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
2-{[1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴 (0.29 g, 0.89 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸 아민 (0.37 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리포스겐 (108 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 2 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 10％로부터 15％로)하여 표제 화합물 (230 mg, 73％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C19H19N3O2S + H+에 대한 계산치, 354.12707; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 354.127; 분석용 HPLC: 순도 98.1％ (210-370 nm, 10.7분); 98.8％ (316 nm, 10.7분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 87: 4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 메틸 (2E)-4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜트-2-엔오에이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 수소화나트륨 (오일 중 60％, 0.17 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 (0.75 mL, 5.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 5 mL 중의 4-{2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (0.81 g, 3.0 mmol) (실시예 83의 단계 1)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)하여 메틸 (2E)-4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜트-2-엔오에이트(0.91 g, 93％)를 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C17H17N3O2S + H+에 대한 계산치, 328.11142; 실측치 (ESI, [M+H]+), 328.1135; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 9.9분); 100％ (252 nm, 9.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
메틸 (2E)-4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜트-2-엔오에이트 (0.15 g, 0.46 mmol) (상기 단계에서 제조)를 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (53 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (0.105 g, 78％)을 백색 고상물로서 얻었다. HRMS: C16H13N3OS + H+에 대한 계산치, 296.08521; 실측치 (ESI, [M+H]+), 296.0867; 분석용 HPLC: 순도 99.0％ (210-370 nm, 9.8분); 97.8％ (304 nm, 9.8분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 88: 4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 메틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜탄오에이트
메틸 (2E)-4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜트-2-엔오에이트 (0.85 g, 2.6 mmol) (실시예 87의 단계 1에서 제조)를 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10％ Pd (0.25 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 40 psi 하 파르 장치(Parr apparatus) 내에서 16시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트™제로 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/헥산)하여 메틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜탄오에이트 (0.81 g, 95％)를 백색 고상물로서 얻었다. HRMS: C17H19N3O2S + H+에 대한 계산치, 330.12707; 실측치 (ESI, [M+H]+), 330.1292; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 11.2분); 100％ (272 nm, 11.2분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
메틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-메틸펜탄오에이트 (0.31 g, 0.94 mmol) (상기 단계에서 제조)을 테트라히드로푸란 (18 mL)에 용해시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.94 mL, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥 산)하여 표제 화합물 (0.27 g, 97％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C16H15N3OS + H+에 대한 계산치, 298.10086; 실측치 (ESI, [M+H]+), 298.1; 분석용 HPLC: 순도 94.8％ (210-370 nm, 9.9분); 98.2％ (244 nm, 9.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 89: 4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (0.50 g, 1.7 mmol), (실시예 88의 단계 2에서 제조)을 아세토니트릴 (16 mL)에 용해시키고, 셀렉트플루오르® 시약 (0.65 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (0.17 g, 32％)을 무색 결정으로서 산출하였다. HRMS: C16H14FN3OS + H+에 대한 계산치, 316.09144; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 316.0916; 분석용 HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 10.6분); 98.4％ (296 nm, 10.6분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 90: 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티 아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-{5-클로로-2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
질소 하에서, 건조한 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중의 2 M 용액) (9.15 mL, 18.3 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (125 mL)를 충전시키고, -78℃로 냉각하였다. 디메틸술폭시드 (2.6 mL, 36.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 10 mL 중의 4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (2.5 g, 9.2 mmol) (실시예 82의 단계 1에서 제조)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (7.9 mL, 55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ 아세톤)하여 4-{5-클로로-2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (0.60 g, 22％)을 황색 고상물로서 얻었다. HRMS: C14H12ClN3OS + H+에 대한 계산치, 306.04623; 실측치 (ESI, [M+H]+), 306.0453; 분석용 HPLC: 순도 참고, MS.MS & UV는 210-370 nm에서 동일; 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 4-{5-클로로-2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4- 일}벤조니트릴
4-{5-클로로-2-[(1,1-디메틸-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.15 g, 3.76 mmol) (상기 단계에서 제조)을 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드 (테트라히드로푸란 중 2M; 2.25 mL, 2.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)하여 4-{5-클로로-2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.01 g, 88％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C14H14ClN3OS + H+에 대한 계산치, 308.06188; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.0612; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.0분); 100％ (252 nm, 10.0분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 3: 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
4-{5-클로로-2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (0.93 g, 3.0 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 (25 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.15 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하 였다. 트리포스겐 (1.79 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 2 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (220 mg, 22％)을 담황색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C15H12ClN3O2S + H+에 대한 계산치, 334.04115; 실측치 (ESI, [M+H]+), 334.04; HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 10.6분); 100％ (244 nm, 10.6분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 91: (4S)-4-[(벤질옥시)메틸]-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: (R)-3-벤질옥시-2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-프로판-1-올
2-브로모-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸 (0.48 g, 1.5 mmol) (실시예 1의 단계 2에서 제조) 및 (R)-2-아미노-3-벤질-옥시-프로판-1-올 (1.1 g, 6.0 mmol)을 배합하고, 160℃로 가열하고, 탄산은 (0.63 g, 2.3 mmol)을 4번에 나누어 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 흑색 혼합물을 160℃에서 30분 동안 추가로 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 아세 톤 0％로부터 20％로)하여 (R)-3-벤질옥시-2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-프로판-1-올 60 mg을 산출하였다.
단계 2: (4S)-4-[(벤질옥시)메틸]-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(R)-3-벤질옥시-2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-프로판-1-올 (110 mg, 0.26 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.6 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.19 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 아세톤)하여 표제 화합물 (35 mg, 30％)을 산출하였다. HRMS: C20H17BrN2O3S + H+에 대한 계산치, 445.02160; 실측치 (ESI, [M+H]+), 445.0201; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 11.1분); 93.8％ (238 nm, 11.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 92: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-일]벤조니트릴
4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴 (1.2 g, 5.4 mmol)을 포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 72시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 아세톤 5％로부터 10％로) 4-(1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴 (0.16 g, 17％)을 백색 고상물로서 산출하였다. 분석용 HPLC: 순도 100％ (270 nm, 6.8분); 100％ (210-370 nm, 6.8분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 4-(2-요오도-1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴
4-(1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴 (130 mg, 0.76 mmol) (상기 단계에서 제조)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액) (0.84 mL, 0.84 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 요오드 (0.23 g, 0.91 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 나트륨 술파이트 1:1 혼합물 중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 아세톤)하여 4-(2-요오도-1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴 (154 mg, 69％)을 백색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C10H5IN2O에 대한 계산치, 295.94466; 실측치 (EI, M+), 295.9436; 분석용 HPLC: 순도 99.3％ (274 nm, 8.9분); 99.5％ (210-370 nm, 8.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 3: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-일]벤조니트릴
5 mL 플라스크에 4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 (1.0 g, 8.7 mmol)을 충전시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 중량％ 현탁액) (40 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 4-(2-요오도-1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴 (0.257 g, 0.87 mmol) (상기 단계에서 제조)을 첨가하고, 혼합물을 170℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 15％ 아세톤)하여 표제 화합물 (9 mg, 4％)을 산출하였다. HRMS: C15H13N3O3 + H+에 대한 계산치, 284.10297; 실측치 (ESI, [M+H]+), 284.1024; 분석용 HPLC: 순도 95.3％ (210-370 nm, 8.1분); 98.3％ (278 nm, 8.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 93: 3-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4,4-디메틸-1,3-옥 사졸리딘-2-온
단계 1: 4-브로모벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
나트륨 메톡사이드 (0.81 g, 15 mmol)를 메탄올 (150 mL)에 용해시키고, 4-브로모벤조니트릴 (27.3 g, 150 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 암모늄 클로라이드 (8.1 g, 150 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 메탄올 및 에테르로 세척하고, 여과액을 합하고, 농축하였다. 백색 잔류물을 수집하고, 에테르로 철저히 세척하고, 진공 하에서 건조하여 4-브로모벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (16 g, 54％)를 백색 고상물로서 얻었다. HRMS: C7H7BrN2 + H+에 대한 계산치, 198.98654; 실측치 (ESI, [M+H]+), 198.9868; 분석용 HPLC: 순도 98.4％ (246 nm, 3.4분); 97.8％ (210-370 nm, 3.4분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 2: 3-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸
4-브로모벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (1.00 g, 4.25 mmol) (상기 단계에서 제조)를 메틸렌 클로라이드 (25 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민 (6.1 mL, 42.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 퍼클로로메틸 메르캅탄 (0.47 g, 4.25 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 25℃로 가온하였고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트™제로 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 2％ 아세톤)하여 3-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (327 mg, 28％)을 산출하였다. HRMS: C8H4BrClN2S에 대한 계산치, 273.89671; 실측치 (EI, M+), 273.8968; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 11.2분); 100％ (272 nm, 11.2분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 3: 2-{[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올
3-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (2.0 g, 7.3 mmol) (상기 단계에서 제조)을 2-아미노-2-메틸프로판올에 용해시키고, 125℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 아세톤)하여 2-{[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (0.85 g, 35％)을 담황색 고상물로서 산출하였다. HRMS: C12H14BrN3OS + H+에 대한 계산치, 328.01137; 실측치 (ESI, [M+H]+), 328.0113; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.0분); 100％ ( 252 nm, 10.0분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
단계 4: 3-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-{[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올 (0.80 g, 2.4 mmol) (상기 단계에서 제조)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.3 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리포스겐 (1.8 g, 6.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 2 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (7.5％ 아세톤/헥산)하여 표제 화합물 (730 mg, 86％)을 산출하였다. 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 11.0분); 100％ (246 nm, 11.0분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 94: 4-[5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤조니트릴
3-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.67 g, 1.9 mmol) (실시예 93의 단계 4에서 제조)을 디메틸포름아미드 (19 mL)에 용해시켰다. 아연 시아나이드 (0.132 g, 1.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.11 g, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하고, 추가의 테트 라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.11 g, 0.095 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 아세톤)하여 표제 화합물 (0.48 g, 84％)을 백색 고상물로서 산출하였다. 분석용 HPLC: HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 9.7분); 100％ (248 nm, 9.7분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 95: 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
팔라듐 촉매화 비아릴 커플링에 대한 일반적인 절차:
질소 하에서, 바이알에 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.28 mmol), [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산 (58 mg, 0.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (65 mg, 0.056 mmol), 이어서 테트라히드로푸란 (0.6 mL) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.92 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란으로 희석하고, 실리카겔 (2 g) 플러그 (plug)에 통과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C15H13F3N2O2S + H+에 대한 계산치, 343.07226; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 343.0725; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.7분); 100％ (268 nm, 10.7분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지
실시예 96: 4,4-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C15H13F3N2O2S + H+에 대한 계산치, 343.07226; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 343.0726; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.7분); 100％ (268 nm, 10.7분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 97: 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산으으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C15H13F3N2O3S + H+에 대한 계산치, 359.06717; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 359.0673; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.8분); 100％ (266 nm, 10.8분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 98: 3-[4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [4-(메톡시)페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C15H16N2O3S + H+에 대한 계산치, 305.09544; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 305.0956; 분석용 HPLC: 순도 96.7％ (210-370 nm, 9.9분); 94.3％ (268 nm, 9.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 99: 3-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [3-(메톡시)페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C15H16N2O3S + H+에 대한 계산치, 305.09544; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 305.0956; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 9.9분); 100％ (266 nm, 9.9분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 100: 3-[4-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [2-(메톡시)페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C15H16N2O3S + H+에 대한 계산치, 305.09544; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 305.0956; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.1분); 98.9％ (262 nm, 10.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 101: 4,4-디메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [2,4,6-트리플루오로페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 10.1분); 97.7％ (258 nm, 10.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 102: 3-{4-[3-(에틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [3-에탄술포닐페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H18N2O4S2 + H+에 대한 계산치, 367.07807; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 367.0784; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 8.8분); 100％ (270 nm, 8.8분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 103: {4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}아세토니트릴
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 [4-시아노메틸페닐]보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H15N3O2S + H+에 대한 계산치, 314.09577; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 314.096; 분석용 HPLC: 순도 87.8％ (210-370 nm, 9.1분); 93.9％ (268 nm, 9.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 104: 3-[4-(3-푸릴)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 푸란-3-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C12H12N2O3S + H+에 대한 계산치, 265.06414; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 265.0643; 분석용 HPLC: 순도 95.7％ (210-370 nm, 9.1분); 92.9％ (276 nm, 9.1분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 105: 3-[4-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 인돌-5-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H15N3O2S + H+에 대한 계산치, 314.09577; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 314.096; 분석용 HPLC: 순도 97.5％ (210-370 nm, 9.6분); 97.4％ (242 nm, 9.6분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 106: 3-[4-(4-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 4-아세틸-페닐-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H16N2O3S + H+에 대한 계산치, 317.09544; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 317.0961; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 9.4분); 100％ (308 nm, 9.4분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 107: 3-[4-(3-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 3-아세틸-페닐-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H16N2O3S + H+에 대한 계산치, 317.09544; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 317.0958; 분석용 HPLC: 순도 98.2％ (210-370 nm, 9.4분); 98.8％ (228 nm, 9.4분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 108: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95의 일반적인 절차에 따라서 3,4-디메톡시-페닐-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. HRMS: C16H18N2O4S + H+에 대한 계산치, 335.10600; 실측치 (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 335.1064; 분석용 HPLC: 순도 100％ (210-370 nm, 9.2분); 100％ (268 nm, 9.2분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 109: 3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올
-78℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (22.5 mL, 31.5 mmol; 톨루엔/테트라히드로푸란 중 1.4 M 용액)를 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 31.5 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL) 중에 부었다. 수층을 디에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (5.50 g, 100％)을 황색 오일로서 얻었고, 추가의 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) m/z 175 [M+H+].
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄온
0℃에서, 무수 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중의 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (5.50 g, 31.5 mmol) (상기 단계에서 제조)를 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중의 피리디늄 클로로크로메이트 (10.1 g, 46.8 mmol) 및 셀라이트™제 (9 g)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 암갈색 오일을 조 생성물로서 얻었다. 5％로부터 10％로의 에틸 아세테이트-헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄온 (3.4 g, 63％)을 목적하는 생성물로서 얻었다. MS (ES) m/z 173 [M+H+].
단계 3: 2-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에탄온
메틸렌 클로라이드:메탄올(1:3) 중의 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄온 (3.4 g, 19.7 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (9.5 g, 19.7 mmol)를 나누어 첨가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응을 TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 4.2 g을 얻었다. 5％ 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성 물을 정제하여 2-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에탄온 (3.4 g, 69％)을 목적 생성물로서 얻었다. MS (ES) m/z 252 [M+H+].
단계 4: 1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티오시아네이토-에탄온
실시예 78의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, 에탄올 (150 mL) 중의 2-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에탄온 (2.7 g, 10.7 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 칼륨 이소티오시아네이트 (1.25 g, 12.8 mmol)를 사용하고, 흡입 여과로 조 생성물을 수집하여 1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티오시아네이토-에탄온 (2.47 g, 100％)을 얻었고, 추가의 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다. MS(ES) m/z 230[M+H+].
단계 5: 2-브로모-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸
실시예 78의 단계 5에 기재된 것과 동일한 방식에서, 1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티오시아네이토-에탄온 (2.45 g,10.7 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 브롬화수소 (아세트산 중 30％, 16 mL)를 사용하고, 흡입 여과로 고상물을 수집하여 2-브로모-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (2.1 g, 68％)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ES) m/z 293[M+H+].
단계 6: 2-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-2-메틸-프로판-1-올
밀봉된 튜브 내에서, 2-브로모-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸 (900 mg, 3.07 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (900 mL, 9.21 mmol)을 150℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켜 암갈색 오일 1.0 g을 얻었다. 1％로부터 6％로의 메탄올:메틸렌 클로라이드의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 2-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-2-메틸-프로판-1-올 (810 mg, 88％)을 목적하는 생성물로서 얻었다. MS(ES) m/z 301 [M+H+].
단계 7: 3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 78의 단계 7에 기재된 것과 동일한 방식에서, 메틸렌 클로라이드 20 mL 중의 2-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-2-메틸-프로판-1-올 (810 mg, 2.66 mmol) (상기 단계에서 제조), 트리포스겐 (946 mg, 3.19 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.1 mL)을 사용하고, 용리액으로 6:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 정제한 후 표제 화합물을 단리하였다 (125 mg, 14％). mp 140-142℃
실시예 110: 4-[2-(2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: (2-히드록시-에틸)-티오우레아
실온에서, 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중의 2-아미노에탄올 (1.0 mL, 17.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 35 mL 중의 벤조일 이소티오시아네이트 (2.8 g, 17.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응 물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 50 mL 및 1 M LiOH 17 mL에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물 (2.0 g, 100％)을 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 4-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
실시예 81의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식에서, 에탄올 50 mL 중의 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴 (3.8 g, 17.1 mmol) 및 (2-히드록시-에틸)-티오우레아 (상기 단계에서 제조)의 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 6.2 g을 얻었다. 헥산:에틸 아세테이트 3:1에서 2:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 4-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.6 g, 39％)을 얻었다. mp 80-82℃.
단계 3: 4-[2-(2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
톨루엔 (90 mL) 중의 4-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 (1.0 g, 4.0 mmol) (상기 단계에서 제조), 2,2-디메톡시프로판 (7.2 mL, 61.2 mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 용리액으로서 5％ 에틸 아세테이트: 헥산을 사용하여 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 불순한 생성물 480 mg을 얻었다. 80:20 아세토니트릴:물의 등용매(isocratic) 시스템을 사용하여 역상 HPLC에 의해서 최종 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 10％)을 얻었다. mp 108-111℃.
실시예 111: 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
단계 1: 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서, 무수 피리딘 (30 mL) 중의 6-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (6.3 g, 39.1 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.3 mL, 43.0 mmol)을 수분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (11.5 g, 100％)를 얻었다. 정제 없이 조 생성물을 사용하였다. MS(ES) m/z 295 [M+H]+.
단계 2: 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴
무수 디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (11.5 g, 39.0 mmol) (상기 단계에서 제조) 및 아연 시아나이드 (2.7 g, 23.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.7 g, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고 질소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 135℃에서 밤새 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 171 mg을 추가로 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™제로 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 8.1 g을 얻었다. 용리액으로서 5％로부터 15％로의 에틸 아세테이트:헥산의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴 (2.8 g, 41％)을 얻었다. MS(ES) m/z 172 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
0℃에서, 브롬 (0.8 mL, 15.7 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (55 mL) 중의 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴 (2.7 g, 15.7 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 5％ 나트륨 티오술페이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 4.3 g을 얻었다. 용리액으로서 10％ 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 6-브로모-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴 (3.2 g, 81％)을 얻었다. MS(ES) m/z 251 [M+H]+.
단계 4: 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
실시예 81의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식에서, 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴을 6-브로모-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴 (상기 단계에서 제조)로 대체하고, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 8:1로부터 3:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴 (2.7 g, 70％)을 얻었다. mp 121-123℃.
단계 5: 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
실시예 81의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에서, 2-플루오로-4-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴을 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴 (상기 단계에서 제조)로 대체하고, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 6:1로부터 1:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 93％)을 얻었다. mp > 230℃ (분해).
실시예 112: 4-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-티에닐]벤조니트릴
단계 1: 3-(4-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸리딘-2-온
질소 하에서, N,N-디메틸에틸아민 (0.22 mL, 2.0 mmol), 2,4-디브로모티오펜 (5.0 g, 20.6 mmol) 및 옥사졸리딘온 (2.1 g, 24.8 mmol)을 무수 디옥산 중의 요오 드화구리(I) (0.39 g, 2.0 mmol) 및 탄산세슘 (13.4 g, 41.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트™제로 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 6:1로부터 3:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여, 3-(5-브로모-티오펜-3-일)-옥사졸리딘-2-온 이성질체 10％가 있는 목적 생성물 3-(4-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸리딘-2-온 (790 mg, 15％)을 얻었다. MS(ES) m/z 249 [M+H]+.
단계 2: 4-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-티에닐]벤조니트릴
상기 단계에서 제조된 혼합물을 10％ Pd/C을 함유한 에틸 아세테이트 중에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 농축한 후, 커플링 단계에 사용하였다. 질소 스트림 하에서, 상기 이성질체 혼합물 (0.79 g, 3.1 mmol), 4-시아노페닐 보론산 (0.84 g, 5.7 mmol), 불소화칼륨 (0.60 g, 10.5 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.07 g, 0.08 mmol)을 건조한 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 트리-t-부틸포스핀 (0.47 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 플러그로 여과하였다. 플러그를 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과액을 농축하여 조 생성물 7.9 g을 얻었다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 5:1로부터 1:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 이성질체 혼합물 0.65 g을 얻었다. 역상 HPLC (엑스테라® MSC18 장비, 5 μ, 4.6 x 150 mm, 메탄올:물 60％:40％, 등용매)를 사용하여 혼합물을 분리하였다. 적절한 분획을 농축하여 표제 화합물 (0.42g, 49％)을 얻었다. mp 196-199℃.
실시예 113: 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-d][1,3]티아졸-7-카르보니트릴 (0.65 g, 2.0 mmol) (실시예 111의 단계 5에서 제조), N-브로모숙신아미드 (0.39 g, 2.2 mmol) 및 촉매량의 2,2'-아조비스(2-메틸프로프리오니트릴)을 카본테트라클로라이드 (68 mL) 중에서 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 나트륨 티오술페이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 0.64 g을 얻었다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 6:1로부터 1:1로의 단계적 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 정제하여 불순물을 함유한 생성물 0.35 g을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.02 g, 3％)을 산출하였다. mp > 230℃.
실시예 114: 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-클로로페닐 보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC 로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H13ClN2O2S + H+에 대한 계산치, 309.04590; 실측치 (ESI, [M+H]+), 309.0465.
실시예 115: 3-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-플루오로페닐 보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H13FN2O2S + H+에 대한 계산치, 293.07545; 실측치 (ESI, [M+H]+), 293.0763.
실시예 116: 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 3,5-디클로로벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H12Cl2N2O2S + H+에 대한 계산치, 343.00693; 실측치 (ESI, [M+H]+), 343.0059.
실시예 117: 3-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보 론산을 3-클로로-4-플루오로벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H12ClFN2O2S + H+에 대한 계산치, 327.03648; 실측치 (ESI, [M+H]+), 327.0367.
실시예 118: 3-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 2,4-디클로로페닐보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H12Cl2N2O2S + H+에 대한 계산치, 343.00693; 실측치 (ESI, [M+H]+), 343.0064.
실시예 119: 3-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 3,4-디클로로벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. mp 134-137℃.
실시예 120: 4,4-디메틸-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 페닐보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. mp 94-97℃.
실시예 121: 4,4-디메틸-3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-메틸벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C15H16N2O2S + H+에 대한 계산치, 289.10052; 실측치 (ESI, [M+H]+), 289.1017.
실시예 122: 4,4-디메틸-3-[4-(2-나프틸)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 나프탈렌-2-보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C18H16N2O2S + H+에 대한 계산치, 325.10052; 실측치 (ESI, [M+H]+), 325.0999.
실시예 123: 4,4-디메틸-3-[4-(2-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 2-니트로페닐보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C14H13N3O4S + H+에 대한 계산 치, 320.06995; 실측치 (ESI, [M+H]+), 320.0707.
실시예 124: 4,4-디메틸-3-[4-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 3-니트로페닐보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. mp > 210℃.
실시예 125: 3-{4-[4-(벤질옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-벤질옥시벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C21H20N2O3S + H+에 대한 계산치, 381.12674; 실측치 (ESI, [M+H]+), 381.1288.
실시예 126: 3-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-플루오로-3-메틸벤젠보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C15H15FN2O2S + H+에 대한 계산치, 307.09110; 실측치 (ESI, [M+H]+), 307.0907.
실시예 127: 4,4-디메틸-3-[4-(4-페녹시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 4-페녹시페닐보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C20H18N2O3S + H+에 대한 계산치, 367.11109; 실측치 (ESI, [M+H]+), 367.1112.
실시예 128: 3-(4-비페닐-4-일-1,3-티아졸-2-일)-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 비페닐-4-보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. HRMS: C20H18N2O2S + H+에 대한 계산치, 351.11617; 실측치 (ESI, [M+H]+), 351.1156.
실시예 129: 메틸 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트
실시예 95에 기재된 것과 동일한 방식에서, [4-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산을 (4-메톡시카르보닐페닐)보론산으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. mp 176-179℃.
실시예 130: 메틸 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트
메틸 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트 (실시예 129에서 제조) 및 N-클로로숙신이미드를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에서 배합하였다. 혼합물을 5일 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 용융점은 152-155℃인 것으로 예상되었다.
실시예 131: 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: 에틸 {[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}(옥소)아세테이트
실온에서, 에틸 옥살릴 클로라이드 (2.3 mL, 20.9 mmol)를 무수 피리딘 (5 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발시키고, 아세톤 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 중에 부었다. 침전물을 수집하고, 고온의 에탄올로 세척하여 에틸 {[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}(옥소)아세테이트 (5.10 g, 84％)를 회백색 고상물로서 얻었다. C13H11ClN2O3S에 대한 분석 계산치: C, 50.25; H, 3.57; N, 9.01. 실측치: C, 50.13; H, 3.64; N, 8.83. 페닐-티아졸 화합물의 제조 방법에 관련된 일반적인 기재에 관해서는 미국 특허 제4,847,274호를 참조하기 바란다.
단계 2: 2-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}에탄올
질소 하에서, 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 에틸 {[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}(옥소)아세테이트 (2.50 g, 8.04 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.92 g, 24 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (4.8 mL), 이어서 물 (0.92 mL), 4 N NaOH (0.92 mL) 및 물 (2.8 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발시켜 2-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}에탄올 (1.12 g, 55％)을 산출하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. HRMS: C11H11ClN2OS [M+H+]에 대한 계산치, 255.03534; 실측치 (ESI+, [M+H]+), 255.03505.
단계 3: 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소 하 실온에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.16 g, 1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}에탄올 (0.15 g, 0.58 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 첨가하였다. 72시간 후, 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산 1:3)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (9.8 mg, 5％)을 백색 고상물로서 산출하였다. MS (ES) m/z 281 [M+H]+. 분석 96.4％ (210 nm), 96.2％ (230 nm); RT = 8.0분, 엑스테라® MS C18m 장비, 3.5 μ, 4.6 x 50 mm 컬럼, 0.8 mL/분, 구배: 5/95-95/5 (A) PIC™ B6 시약 (5 mM 헥산 술폰산), (B) AcCN.
실시예 132: 4-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
단계 1: 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조니트릴
티오우레아 (0.76 g, 10 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중의 4-시아노펜아실 브로마이드 (2.0 g, 8.9 mmol)에 첨가하고, 환류 하에서 반응물을 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 N NaOH (10 mL)/물 (40 mL) 중에 부었다. 침전물을 수집하고 공기 건조하여 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조니트릴 (1.6 g, 90％)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조니트릴 (1.5 g, 7.4 mmol) (상기 단계에서 제조)을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 수소화나트륨 (0.6 g, ~15 mmol, 오일 중 60％)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 후, 2-클로로에틸 클로로포름에이트 (0.83 mL, 8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각하고, 물 중에 주의 깊게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (무수 Na2SO4), 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 3:7) 상에서 잔류물을 정제하여 조 생성물을 산출하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.2 g, 10％)을 얻었다. MS (ES) m/z 272 [M+H]+. HPLC 99.5％ (210-370 nm), 99.3％ (240 nm); RT = 8.3분, 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 4.6 x 150 mm 컬럼 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Phos Buff. pH = 2.1/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 133: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
단계 1: 4-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
질소 하 -78℃에서, 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중의 1-메틸-3-아세틸피롤 (4.0 g, 32.5 mmol)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (2.8 mL, 32.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온하고, 이어서 디메틸포름아미드 (8 mL)로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 물 중에 붓고, 1 N 탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 3:1로부터 1:1로)잔류물을 정제하여 4-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (2.5 g, 16.87 mmol)을 산출하였고, 이것을 추가의 특징규정 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 4-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (2.50 g, 16.87 mmol) (상기 단계에서 제조)의 교반 용액에 브롬화구리(II) (7.50 g, 33.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 환류 하에서 6시간 및 실온에서 추가의 16 시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추가로 용리하고, 이어서 합한 유기층을 증발 시켰다. 조 생성물을 헥산으로 처리하여 4-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (3.17 g, 83％)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (0.75 g, 5 mmol) (실시예 52의 단계 2에서 제조)를 에탄올 (20 mL) 중의 4-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (1.15 g, 5 mmol) (상기 단계에서 제조)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 수집하고, 에탄올로 세척하고, 물에 현탁시키고, 1 N 탄산나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기층을 1 N 탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 증발시켜 4-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (0.92 g, 67％)을 산출하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol) 및 4-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (0.75 g, 2.71 mmol) (상기 단계에서 제조)의 혼합물에 트리포스겐 (0.83 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물/에틸 아세테이트 중에 부었다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:4)로 생성물을 정제하여 표제 화합물 (0.29 g, 36％)을 백색 분말로서 산출하였다. HRMS: C14H14N4O2S [M+H]+에 대한 계산치, 303.09102; 실측치 (ESI, [M+H]+), 303.0914; 분석 99.6％ (210-370 nm, 9.0분); 99.5％ (260 nm, 9.0분), 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN + MeOH), 4분 유지.
실시예 134: 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
단계 1: 5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소 하에서 무수 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에탄온 (4.00 g, 32.48 mmol)을 -78℃로 냉각하였다. 클로로술포닐 이소시아네이트 (2.8 mL, 32.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고, 디메틸포름아미드 (8 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 (2시간), 이어서 1 N 탄산나트륨 용액 중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 증발시켰다. 이어서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:5로부터 1:3으로) 잔류물을 정제하여 5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 (1.63 g, 34 ％)을 산출하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
에틸 아세테이트 (65 mL) 중의 브롬화구리(II) (4.89 g, 22 mmol) 및 5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 (1.63 g, 11 mmol) (상기 단계에서 제조)의 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카겔 패드로 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 추가로 용리하였다. 합한 유기 분획을 증발시켜 5-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 및 5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴의 대략 2:1 혼합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
에탄올 (50 mL) 중의 5-(2-브로모-아세틸)-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 및 5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴의 2:1 혼합물 (상기에서 제조)을 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)티오우레아 (실시예 52의 단계 2에서 제조)로 처리하고, 환류 하에 가열하였다. 고온인 상태의 혼합물을 여과하고, 침전물을 에탄올로 세척하고, 이어서 1 N 탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 증발시켜 5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 (1.10 g, 3.98 mmol)을 황색 오일로서 산출하였다. 분석 100％ (210-370 nm, 7.8분); 100％ (248 nm, 7.8분), 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지. HRMS: C13H16N4OS [M+H]+에 대한 계산치, 277.11176; 실측치 (ESI, [M+H]+), 277.1126.
단계 4: 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소 하에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 5-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 (1.10 g, 3.98 mmol) (상기 단계에서 제조)의 용액에 트리에틸아민 (0.56 mL, 4 mmol), 이어서 트리포스겐 (1.18 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 증발시켰다. 이어서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 구배 용리액)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (0.80 g, 66％)을 회백색 분말로서 산출하였다. HRMS: C14H14N4O2S [M+H]+에 대한 계산치, 303.09102; 실측치 (ESI, [M+H]+), 303.093, 분석 99.4％ (210-370 nm, 8.6분); 99.7％ (246 nm, 8.6분), 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 135: {(2Z)-3-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-일리덴}시안아미드
4-[2-(2-이미노-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (0.250g, 0.83 mmol) (실시예 63에서 제조)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 이어서 이어서 트리에틸아민 (0.139 mL, 1 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (0.21g, 2 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 페노메넥스(phenomenex) 시아노 컬럼 상에서 헥산/1,2-디메톡시에탄 (9:1로부터 1:9로의)으로 용리하여 정상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.020g, 7％)을 얻었다. HRMS: C16H13N5OS + H+에 대한 계산치, 324.09136; 실측치 (ESI, [M+H]+), 324.0919; HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 9.3분); 100％ (246 nm, 9.3분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 136: N-{(2Z)-3-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-일리덴}메탄술폰아미드
4-[2-(2-이미노-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (0.250 g, 0.83 mmol) (실시예 63에서 제조)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 이어서 이어서 트리에틸아민 (0.139 mL, 1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.154 mL, 2 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 페노메넥스 시아노 컬럼 상에서 헥산/1,2-디메톡시에탄 (9:1로부터 1:9로)으로 용리하여 정상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 6％)을 얻었다. HRMS: C16H16N4O3S2 + H+에 대한 계산치, 377.07366; 실측치 (ESI, [M+H]+), 377.0722. HPLC 순도 97.0％ (210-370 nm, 8.5분); 97.1％ (244 nm, 8.5분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 137: N-{(2Z)-3-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-일리덴}아세트아미드
4-[2-(2-이미노-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 (0.075g, 0.25 mmol) (실시예 63에서 제조), 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해키고 이어서 트리에틸아민 (0.069 mL, 0.5 mmol) 및 아세틸클로라이드 (0.039 g, 0.5 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (95/5)로 처리하고, 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (0.055 g, 64％)을 얻었다. HRMS: C17H16N4O2S + H+에 대한 계산치, 341.10667; 실측치 (ESI, [M+H]+), 341.1075; HPLC 순도 96.5％ (210-370 nm, 9.4분); 96.0％ (250 nm, 9.4분); 엑스테라® RP18 컬럼, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지.
실시예 138: 2-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-아자비시클로[2.2.2] 옥탄-3-온
시스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 (1.43 g, 10 mmol)을 THF (30 mL) 중에 현탁하고, 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤조일이소티오-시아네이트 (1.36 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 48시간 동안 교반하였다. 수산화리튬 (1N 수용액, 20 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 2-브로모-1-(4-브로모-페닐)-에탄온 (2.78 g, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 2 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 아세트산이 0.5％가 있는 헥산 중의 25％ 아세톤으로 플래싱(flashing)하여 중간체 4-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-시클로헥산카르복실산 (0.38 g)을 얻었다.
4-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-시클로헥산카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)의 분획을 디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 카르보닐 디이미다졸 (26 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 중의 10％ 아세톤으로 크로마토그래피하여 2-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 32 mg을 얻었다. HPLC 순도 100％ (210-370 nm, 11.3분); 100％ (240 nm, 11.3분); 엑스테라® RP18 장치, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지. HRMS: C16H15BrN2OS + H+에 대한 계산치, 363.01612; 실측치 (ESI, [M+H]+), 363.0159.
실시예 139: 4-[2-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
시스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 10.5 mmol)을 THF (40 mL)에 현탁하고, 수산화리튬 (1N 수용액, 10.5 mL, 10.5 mmol), 이어서 벤조일이소티오시아네이트 (1.42 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수산화리튬 (1N 수용액, 10.5 mL, 10.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 추가의 수산화리튬 (1N 수용액, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 가열하고, 이어서 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 2-브로모-1-(4-시아노페닐)-에탄온 (2.35 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 이어서 농축하였다. 0.5％ 아세트산이 있는 헥산 중의 25％ 아세톤으로 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 20％ 아세톤:20％ 에틸 아세테이트:60％ 헥산으로 추가로 크로마토그래피하여 중간체 4-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-시클로헥산카르복실산 (0.196 g, 0.609)을 산출하였고, 이를 디옥산 (30 mL)에 용해시켰다. 카르보닐 디이미다졸 (118 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 중의 10％ 아세톤으로 크로마토그래피하여 4-[2-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-1,3-티아졸-4- 일]벤조니트릴 105 mg을 산출하였다. HPLC 순도 100％ (210-370 nm), 10.0분; 100％ (244 nm, 10.0분); 엑스테라® RP18 장치, 3.5 μ, 150 x 4.6 mm 컬럼, 1.2 mL/분, 10분 동안 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH), 4분 유지. HRMS: C17H15N3OS + H+에 대한 계산치, 310.10086; 실측치 (ESI, [M+H]+), 310.1000.
실시예 140
(1) T47D 세포 내에서의 알칼린 포스파타제 활성에 대한 프로게스틴 및 안티프로게스틴의 효과
목적: T47D 세포 내에서 알칼린 포스파타제 활성에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 프로게스틴 또는 안티프로게스틴을 확인(identifying)하기 위함
A. 시약:
배지:
5％ (v/v) 차콜(charcoal) 제거된 우태 혈청 (가열하지 않음-불활성화), 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타맥스(GlutaMax)™ 시약 (GIBCO, BRL)을 보충한 DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL).
알칼린 포스파타제 분석 완충액:
I. 0.1 M 트리스-HCl, pH 9.8, 0.2％ 트리톤® X-100 시약 함유
II. 0.1 M 트리스-HCl, pH 9.8, 4 mM p-니트로페닐 포스페이트 함유 (시그마(Sigma)).
B. 세포 배양 및 처리:
동결된 T47D 세포를 37℃ 수조에서 해동하고, 배지에서 280,000 세포/mL로 희석하였다. 96 웰 플레이트 (팔콘(Falcon), 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware)) 내의 각각의 웰에 희석된 세포 현탁액 180 μL를 첨가하였다.
이어서, 배지로 희석된 대조군 또는 시험 화합물 20 μL를 각 웰에 첨가하였다. 프로게스틴 길항제 활성에 대해서 시험할 경우, 대조군 안티프로게스틴 또는 시험 화합물을 1 nM 프로게스테론의 존재 하에서 첨가하였다. 세포를 5％ CO2/다습한 분위기에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
참고 사항: 고속 스크리닝(high throughput screening)을 위해서, 각각의 화합물의 소정의 농도 0.3 μg/mL에서 시험하였다. 라이브러리 내의 화합물에 대한 평균 분자량 300 g/mmol을 기준으로, 농도는 대략 1 μM이었다. 이 후, 활성 화합물을 용량-반응 분석으로 시험하여 EC50 및 IC50를 결정하였다.
C. 알칼린 포스파타제 효소 분석:
마지막 처리시에, 플레이트로부터 매질을 제거하였다. 분석 완충액 I 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 타이터(titer) 플레이트 진탕기에서 15분 동안 진탕하였다. 이어서, 분석 완충액 II 150 μL를 각 웰에 첨가하였다. 405 nM의 시험 파장에서 30분 동안 5분 간격으로 광학 밀도를 측정하였다.
D. 결과의 분석:
대조군 및 시험 화합물에 대해서, 용량 (x축) 대 효소 반응 속도 (기울기) (Y축)에 대한 용량-반응 곡선을 산출하였다. 제곱근으로 변형된 데이터를 사용하 여 변수의 분석에 사용하였고, 효능제 및 길항제 모드에 대해서 비선형 용량-반응 곡선을 도시하였다. 후버 가중치(Huber weighting)를 사용하여 선외(outlier)의 효과를 감소(down-weighing)시켰다. 재변형된 값으로부터 EC50 또는 IC50 값을 계산하였다. 단일 용량 및 용량-반응 연구 모두에서 일원 변량 분석 및 일원 비선형 용량-반응 분석을 위해서 JMP 소프트웨어 (SAS 인스티튜트, 인크(SAS Institute, Inc.))를 사용하였다.
E. 대조군 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 대조군 프로게스틴이었고, RU486이 대조군 안티프로게스틴이었다. 모든 대조군 화합물을 정상 용량(full dose) 반응 곡선으로 시험하고, EC50 및 IC50값을 계산하였다.
(2) T47D 세포를 사용한 프로게스테론 수용체 전세포 ( whole cell ) 경쟁 결합 분석
목적: 인간 유방 암종 T47D 세포 라인 및 표지된 리간드로서 3H-프로게스테론을 사용하여 생체 내의 손상되지 않은(intact) 세포 (전세포)에서 프로게스틴 또는 안티프로게스틴의 프로게스테론 수용체 (PR) 결합 활성을 평가하기 위함
A. 시약:
배지:
5％ RC: 5％ (v/v) 차콜 제거된 우태 혈청 (가열하지 않음-불활성화), 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타맥스™ 시약 (GIBCO, BRL)이 보충된, 페놀 레드가 없는 DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL)
10％ RC: 10％ (v/v) FBS가 보충된 상기한 것과 동일함
3H-프로게스테론: 퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Science), cat# NET-381 (전형적으로는 대략 102 Ci/mmol)
액상 섬광 칵테일(Liquid Scintillation Cocktail):
레디-세이프(Ready-Safe)™ 칵테일, cat# 141349 (베크만 쿨터(Beckman Coulter))
조직 배양 플레이트:
96 웰, 바닥이 투명한 백색 플레이트: VWR Part #: 29443-150 또는 퍼킨 엘머 파트( Perkin Elmer Part) #: 3983498
B: T47D 세포 배양:
5％ CO2/다습한 분위기에서 T47D 세포를 10％ RC 매질에서 37℃로 유지시키고, 적절한 반응을 위해서 매주 2회씩 스플리팅(spliting)하였다. 결합 분석 시험 전날, VWR 또는 퍼킨 엘머에서 구입한 바닥이 투명한 백색 플레이트에 세포를 웰 당 50,000 세포로 10％ RC 중에 넣었다.
C: 결합 분석:
바닥이 투명한 백색 플레이트에 분석 전날 넣은 세포를 사용하였다. 경쟁 결합을 위해서 최종 목적하는 농도의 20X의 대조군 및 시험 화합물을 함유하도록 마스터 화합물 플레이트를 설정하였다. 20X 농도의 전형적인 용량 범위 (nM)는 200,000, 20,000, 6000, 2000, 600, 200, 20 및 2이었다. 최종 농도 (nM)는 10,000, 1000, 300, 100, 30, 10, 1, 0.1이었다. 대조군 화합물은 전형적으로 이것보다 10배 낮게 수행하였고, 0 또는 비히클의 대조군 웰을 포함하였다. 60 nM 3H-프로게스테론 (20X)의 모액을 또한 웰 당 10 μL의 필요 부피로 제조하였다.
세포 상의 매질을 5％ RC 180 μL로 교체하였다. 60 nM 3H-프로게스테론 10 μL (최종 농도 3 nM)를 바로 첨가하고, 이어서 20X의 시험 또는 대조군 화합물 10 μL를 첨가하였다. 화합물을 3시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다 (2 내지 4시간 사이의 인큐베이션 동안에 어떤 변화도 관찰되지 않았다).
인큐베이션 후, 매질을 주의 깊게 제거하고, 세포를 각각 5％ RC 200 μL로 3회 세척하였다. 액상 섬광 칵테일 50 μL를 첨가하고, 플레이트를 최소 15분 동안 격렬하게 진탕하였다. 플레이트를 왈라크 마이크로베타(Wallac Microbeta)® 1450 플레이트 리더(plate reader)로 판독하였다.
D. 결과 분석:
제곱근 변형된 데이터를 변수 분석 및 IC50 계산에 사용하였다. 모든 통계 분석에 SAS 소프트웨어 (SAS 인스티튜트, 인크.)를 사용하였다.
E. 대조군 화합물:
대조군 프로게스틴으로서 프로게스테론을 사용하였고, 대조군 안티프로게스틴으로서 RU486를 사용하였다.
Figure 112009008983719-PCT00021
Figure 112009008983719-PCT00022
Figure 112009008983719-PCT00023
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 및 서열 목록이 참고로 본원에 인용된다. 본 발명을 특정 실시양태를 참고로 기재하였지만, 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 변형이 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것을 의도한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물.
    Figure 112009008983719-PCT00024
    상기 식 중,
    R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나,
    R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거나,
    R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나,
    R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 할로겐이고;
    R8은 C1 내지 C6의 알킬이고;
    R9는 H, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고;
    V는 O 또는 S이고;
    X 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR14이고;
    R14는 C1 내지 C6의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-O-(CH2)n-알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-아릴, 할로겐, 히드록시, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시 또는 -(CH2)n-CN이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N이고, Y가 S이고, Z가 CR14인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X 및 Z가 N이고, Y가 S인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 N이고, Y가 O이고, Z가 CR14인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, V가 O인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 C1 내지 C10의 알킬이고, R5 및 R6이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 임의로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 벤젠 고리가 하나 이상의 R15로 치환되고, R15가 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R15가 CN 또는 Br인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하나 이상의 R15로 치환된 헤테로아릴이고, R15가 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009008983719-PCT00025
    상기 식 중,
    R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    q는 0 내지 4이다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009008983719-PCT00026
    상기 식 중,
    D는 S, NR16 또는 O이고;
    R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -O-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 치환된 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬), -COO-(C1 내지 C4의 치환된 알킬), -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고;
    q는 0 내지 3이다.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1, R2, R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸- 1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4R)-3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{2-[(4R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-이소프로필-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4-부틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-이소부틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4R)-4-벤질-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4S)-4-[(벤질옥시)메틸]-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4R)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{2-[(4R)-2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 및 메틸 (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥 사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-3-플루오로벤조니트릴, 4,4-디메틸-3-[4-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴, 3-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-N'-히드록시벤젠 카르복스이미드아미드, 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{4-[3-(에틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, {4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}아세토니트릴, 3-[4-(4-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-아세틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메 틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(2-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-{4-[4-(벤질옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4,4-디메틸-3-[4-(4-페녹시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-(4-비페닐-4-일-1,3-티아졸-2-일)-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 메틸 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(5-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4,5-트리메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 3-[3-(4-브로모페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤조니트릴, 4-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-티에닐]벤조니트릴 및 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-일]벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 4-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온, 4-[2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 5-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-6-온, 4-[2-(6-옥소-7-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 1-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 4-[2-(2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 및 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 4-[2-(4,4-디에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[5-플루오로-2-(5-옥소-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-플루오로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, (4S)-3-[4-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-티아졸-2-일]-4-에틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-{2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-{5-클로로-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴, 4-(4-시아노페닐)-2-[(4S)-4-에틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,3-티아졸-5-카르보니트릴, 3-[4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴 및 메틸 4-[5-클로로-2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 4-브로모-5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 5-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]티오펜-2-카르보니트릴, 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴, 5-[2- (4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴, 3-[4-(3-푸릴)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온, 3-[4-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-2-일]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 4,4-디메틸-3-[4-(2-나프틸)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 4-[2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴인 화합물.
  23. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물.
    Figure 112009008983719-PCT00027
    상기 식 중,
    R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나,
    R1, R2 또는 R5, R6은 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하거 나,
    R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하거나,
    R1 또는 R2는 R5 또는 R6과 함께 탄소 기재의 6원의 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 할로겐이고;
    R8은 C1 내지 C6의 알킬이고;
    R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고;
    D는 S, NR16 또는 O이고;
    R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬) 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고;
    V는 O 또는 S이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 1 내지 3이고;
    q는 0 내지 3이다.
  24. 제23항에 있어서, R1, R2, R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬인 화합물.
  25. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 대사산물 또는 전구약물.
    Figure 112009008983719-PCT00028
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 내지 C10의 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)p-O-(CH2)n-아릴, -(CH2)nC(H)3-p(R7)p, -(CH2)nCOOR8 또는 -(CH2)p-O-R9이거나,
    R1 및 R2는 함께 탄소 기재의 3 내지 6원의 포화 고리를 형성하고;
    R7은 할로겐이고;
    R8은 C1 내지 C6의 알킬이고;
    R9는 H, C1 내지 C6의 알킬 또는 C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬이고;
    D는 S, NR16 또는 O이고;
    R15는 -(CH2)nCN, 할로겐, NO2, -C(NH2)=N-OH, C1 내지 C3의 퍼플루오로알킬, C1 내지 C3의 퍼플루오로알콕시, -O-(C1 내지 C4의 알킬), -SO2-(C1 내지 C4의 알킬), -CO-(C1 내지 C4의 알킬), C1 내지 C4의 알킬, -O-(CH2)n-아릴, -CONH-(C1 내지 C3의 알킬), -CON-(C1 내지 C3의 알킬)2, 아릴, -COO-(C1 내지 C4의 알킬) 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 H, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 치환된 알킬 또는 -COO-(C1 내지 C10의 알킬)이고;
    V는 O 또는 S이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 1 내지 3이고;
    q는 0 내지 3이다.
  26. 제25항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10의 알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 한 항의 화합물을 피임, 섬유화, 자궁 근종, 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁 섬유화 및 다낭난소 증후군의 치료 또는 예방, 또는 호르몬 대체 요법이 필요한 암컷에게 투여하는 것을 포함하는, 피임, 섬유화, 자궁 근종, 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁 섬유화 및 다낭난소 증후군의 치료 또는 예방, 또는 호르몬 대체 요법 제공 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 호르몬 의존성 암종의 치료 또는 예방, 음식물 섭취의 자극 또는 발정의 동기화가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 의존성 암종의 치료 또는 예방, 또는 음식물 섭취의 자극, 또는 발정 동기화 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암종이 자궁내막암, 유방암, 자궁암, 난소암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 제약적 유효량이 피임을 유도 하거나, 또는 섬유화, 자궁 근종, 자궁내막증, 기능장애성 출혈, 자궁 섬유화 및 다낭난소 증후군을 치료 또는 예방하거나, 호르몬 대체 요법을 제공하는 것인, 포유동물에게 투여하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 제약적 유효량이 호르몬 의존성 암종을 치료 또는 예방하거나, 음식물 섭취를 자극하거나 또는 발정을 동기화시키는 것인, 포유동물에게 투여하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암종이 자궁내막암, 유방암, 자궁암, 난소암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
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