JP2010500409A - Ｐｒモジュレータとしてのオキサゾリドン誘導体 - Google Patents

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Abstract

構造（Ｉ）：
Figure 2010500409

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＱは、本明細書に記載されている）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグについて記載される。これらの化合物は、避妊を含む様々なホルモン関連状態を治療する、線維腫、子宮内膜症、機能不全性出血、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、もしくはホルモン依存性癌を治療または予防する、ホルモン補充療法を提供する、食物摂取を刺激する、または発情期を同期化させるために有用である。

Description

（発明の背景）
本発明は、プロゲステロン受容体のモジュレータ、それらの調製法および有用性に関する。
細胞内受容体（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の１クラスの構造的に関連する遺伝子レギュレータを形成する（非特許文献１）。ステロイド受容体ファミリーは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）を含む１サブセットのＩＲファミリーである。
ＰＲのための天然ホルモン、もしくはリガンドは、ステロイドプロゲステロンであるが、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンもしくはレボノルゲステレルなどの、ＰＲリガンドとしても機能する合成化合物も作製されている。リガンドは、細胞を取り囲んでいる流体中に存在すると、受動拡散を介して膜を通過し、そしてＩＲに結合して受容体／リガンド複合体を作り出す。この複合体は、細胞のＤＮＡ中に存在する特異的遺伝子プロモータへ結合する。ＤＮＡへいったん結合すると、複合体はその遺伝子によってコードされたｍＲＮＡおよびタンパク質の産生を調節する。
ＩＲに結合して天然ホルモンの作用を模倣する化合物はアゴニストと呼ばれるが、該ホルモンの作用を阻害する化合物はアンタゴニストである。
ＰＲ（天然および合成）アゴニストは、女性の健康において重要な役割を果たすことは公知である。ＰＲアゴニストは、単独またはＥＲアゴニストの存在下のいずれかで、受胎調節製剤中に使用される。
ＰＲアンタゴニストは、避妊（非特許文献２；非特許文献３；もしくは特許文献１）において；ホルモン依存性乳癌（非特許文献４）、子宮癌および卵巣癌、例えば子宮筋腫（非特許文献５）および子宮内膜症（非特許文献６）などの非悪性慢性状態、ホルモン依存性前立腺癌（非特許文献７）の治療のため；ならびにホルモン補充療法（特許文献１）のためにも使用できる。
当分野において必要とされるのは、代替プロゲステロン受容体モジュレータである。
米国特許第５，７１９，１３６号明細書
Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ，８３，８３５，１９９５ Ｕｌｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２６１，２４８，１９９５ Ｋｅｋｋｏｎｅｎら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，６０，６１０，１９９３ Ｈｏｒｗｉｔｚら、Ｈｏｒｍ．Ｃａｎｃｅｒ，２８３，１９９６，ｐｕｂ：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，ｅｄ．Ｖｅｄｅｃｋｉｓ Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５１３，１９９３ Ｋｅｔｔｅｌら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，５６，４０２，１９９１ Ｍｉｃｈｎａら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７６１，２２４，１９９５
１つの態様では、以下の構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＱは、本明細書に規定されている）のプロゲステロン受容体モジュレータが提供される。
また別の態様では、以下の構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｒ１５、およびｑは、本明細書に規定されている）の化合物が提供される。
さらにまた別の態様では、以下の構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｒ１５、およびｑは、本明細書に規定されている）の化合物が提供される。
さらにまた別の態様では、本明細書に記載した化合物を使用する避妊方法が提供される。
さらにまた別の態様では、本明細書に記載した化合物を使用して線維腫を治療または予防する方法が提供される。
さらに別の態様では、本明細書に記載した化合物を使用して子宮内膜症、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、またはホルモン依存性癌を治療または予防する方法が提供される。
さらにまた別の態様では、本明細書に記載した化合物を使用するホルモン補充療法を提供する方法が提供される。
また別の態様では、本明細書に記載した化合物を用いて食物摂取を刺激する、または発情期を同期化させる方法が提供される。
本発明の他の態様および利点は、以下に詳述した本発明の説明から容易に明白であろう。
プロゲステロン受容体モジュレータとして有用である新規な化合物について記載する。これらの化合物は、以下に記載する様々なホルモン関連状態を治療および／または予防する際に有用である。
Ｉ．化合物
本明細書に記載した化合物は、以下の一般構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ３、Ｒ４もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；またはｍが０である場合は、Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｗは、Ｏ、ＮＲ１０もしくはＣＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；またはＲ１１もしくはＲ１２は、Ｒ５もしくはＲ６と二重結合を形成し；Ｖは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１３であり；またはｍが０である場合、ＷはＯであり、Ｒ１およびＲ２はＨであるか、または酸素と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｖは−（ＣＨ３）２であり；またはｍが１で、ＶがＯで、ＷがＣＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ１１もしくはＲ１２とともに２炭素架橋を形成でき；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；ＸおよびＺは、独立して、ＮもしくはＣＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシもしくは（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり；またはＺがＣＲ１４である場合は、Ｒ１４は、Ｑとともに２炭素の飽和もしくは不飽和結合を形成して三環式環系を提供し；Ｙは、Ｓであり；またはＹは、ＸがＮでＺがＣＲ１４である場合はＯであり；Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールであり；ｍは、０もしくは１であり；ｎは、０〜３であり；ならびにｐは、１〜３である）、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグを有する。
１つの実施形態では、本化合物は、構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｖは、ＯもしくはＳであり；ＸおよびＺは、独立して、ＮもしくはＣＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、もしくは（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり；Ｙは、ＯもしくはＳであり；Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。
Ｖは、適切にはＯである。ｍは、適切には０である。Ｒ１およびＲ２は、適切には独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである。Ｒ５およびＲ６は、適切には独立してＨである。Ｘは、適切にはＮである。Ｚは、適切にはＣＲ１４である。
また別の実施形態では、Ｖは、Ｏであり；Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈである。
また別の実施形態では、Ｘは、Ｎであり；Ｙは、Ｓであり；およびＺは、ＣＲ１４である。
さらにまた別の実施形態では、ＸおよびＺはＮであり、ＹはＳである。
さらにまた別の実施形態では、Ｘは、Ｎであり；Ｙは、Ｏであり；およびＺは、ＣＲ１４である。
また別の実施形態では、Ｖは、Ｏであり；Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ６は、Ｈであり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、Ｓであり；ならびにＺは、ＣＲ１４である。
また別の実施形態では、Ｑは、アリールもしくは置換アリールである。
さらに別の実施形態では、Ｑは、任意で置換されたベンゼン環である。任意で置換されたベンゼン環は、１つまたは複数のＲ１５で置換されてよく、Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。望ましくは、ベンゼン環は、１つまたは複数の、例えば１〜４の、同一もしくは相違するＲ１５で置換されており、好ましくは、Ｒ１５は、ＣＮもしくはＢｒである。
このため本明細書に記載した化合物は、以下の構造（Ｒ１５基は、ベンゼン環の１つまたは複数の炭素原子に結合している）：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；Ｘは、ＮもしくはＣＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、もしくは（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり；Ｙは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ならびにｑは、０〜４である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグであり得る。望ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
別の実施形態では、Ｑは、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールである。ヘテロアリール環は、１つまたは複数のＲ１５で置換されてよく、ここでＲ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
このため本明細書に記載した化合物は、以下の構造（Ｒ１５基は、複素環式基の１つまたは複数の炭素原子に結合している）：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；Ｘは、ＮもしくはＣＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、もしくは（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり；Ｙは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ならびにｑは、０〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグであってよい。望ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
また別の実施形態では、本化合物は、構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；またはＲ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；Ｖは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ｑは、０〜３である）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。望ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
さらにまた別の実施形態では、本化合物は、構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはヘテロアリールであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；Ｖは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ｑは、０〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。望ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
さらにまた別の実施形態では、本化合物は、構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはヘテロアリールであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；Ｖは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ｑは、０〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。望ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
また別の実施形態では、本化合物は、構造：
Figure 2010500409
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；Ｒ７は、ハロゲンであり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはヘテロアリールであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；Ｖは、ＯもしくはＳであり；ｎは、０〜３であり；ｐは、１〜３であり；ｑは、０〜３である）の化合物である、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。望ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
本明細書に記載した化合物は、特に３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｒ）−３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−ブチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、メチル（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、４，４−ジメチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、３−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド、４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛４−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、｛４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝アセトニトリル、３−［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−（４−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、メチル４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（５−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４，５−トリメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル、４−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン、４−［２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、５−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、４−［２−（６−オキソ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［５−フルオロ−２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛５−クロロ−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−（４−シアノフェニル）−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、メチル４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート、４−ブロモ−５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、３−［４−（３−フリル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、および４−［２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグから選択できる。
また別の実施形態では、本化合物は、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、またはそれの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグである。
本明細書に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてよく、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生成することができる。本化合物は、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミおよび分解したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびにそれらの医薬上許容される塩を含むことができる。
用語「アルキル」は、本明細書では直鎖状および分枝状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。１つの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）。また別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）。例には、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書では環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。１つの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）。別の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）。例には、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書では１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分枝状の両方のアルキル基を意味するために使用される。１つの実施形態では、アルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）。別の実施形態では、アルケニル基は、１または２つの炭素−炭素二重結合および３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）。例には、特にプロペニルが含まれる。
用語「アルキニル」は、本明細書では１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状および分枝状の両方のアルキル基を意味するために使用される。１つの実施形態では、アルキニル基は、３〜８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）。また別の実施形態では、アルキニル基は、１または２つの炭素−炭素三重結合および３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）。例には、特にプロピニルが含まれる。
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換シクロアルキル」は、各々が１つまたは複数の置換基、例えば同一であっても相違していてもよい、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアルキルチオから選択される１〜３個の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基を意味する。置換基の１つの適切な基は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシおよびフェニルチオである。
本明細書で使用する用語「アリールチオ」は、Ｓ（アリール）基を意味し、ここで、結合点は硫黄原子を通してであり、アリール基は、同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、Ｏ（アリール）基を意味し、ここで、結合点は酸素原子を通してであり、アルキル基は同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。本明細書で使用する用語「アリールオキシ」は、Ｏ（アリール）基を意味し、ここで、結合点は硫黄原子を通してであり、アリール基は同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基を意味し、ここで、結合点はカルボニル成分の炭素原子を通してであり、アルキル基は同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。
本明細書で使用する用語「アルキルカルボキシ」は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を意味すし、ここで、結合点はカルボキシ成分の炭素原子を通してであり、アルキル基は同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、第２級および第３級アミンの両方を意味し、ここで、結合点は窒素原子を通してであり、アルキル基は例えば同一または相違する、特に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシルおよびフェニルチオから選択される１〜４個の置換基で置換されてよい。アルキル基は、同一であっても相違してもよい。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを意味する。
本明細書で使用する用語「アリール」は、例えば６〜１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環系であり、単一環もしくは一緒に縮合もしくは連結した複数の芳香族環を含むことができ、ここで、縮合もしくは連結した環の少なくとも一部は共役結合芳香族系を形成する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが含まれるがそれらに限定されない。
用語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルキルカルボニル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルキルカルボキシ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアリール基を意味する。望ましくは、置換アリール基は、同一もしくは相違していてよい１〜４個の置換基で置換されている。
本明細書で使用する用語「複素環」もしくは「複素環式」は、安定性の飽和もしくは部分不飽和の３〜９員の単環式もしくは多環式複素環式環を意味するために互換的に使用できる。複素環式環は、その主鎖内に炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子を含む１つまたは複数のヘテロ原子を有する。１つの実施形態では、複素環式環は、環の主鎖内に１〜４個のヘテロ原子を有する。複素環式環が環の主鎖内に窒素もしくは硫黄原子を含有する場合、その窒素もしくは硫黄原子は酸化されていてよい。用語「複素環」または「複素環式」は、さらに１つの複素環式環が６〜１４個の炭素原子からなるアリール環に縮合している多環式環も意味する。複素環式環は、結果として生じる複素環式環構造が化学的に安定性であることを条件に、ヘテロ原子もしくは炭素原子を通してアリール環に結合されていてよい。１つの実施形態では、複素環式環は、１〜５個の環を有する多環系を含んでいる。適切な複素環式環には、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する６〜１２環員、好ましくは６〜１０環員を有するものが含まれる。適切なヘテロアリール環には、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員、好ましくは５〜１０環員を有するものが含まれる。
様々な複素環式基は当分野においては公知であり、制限なく、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが含まれる。複素環式環の例には、制限なく、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニルおよびキサンテニルが含まれる。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、安定性の芳香族の５〜１４員の単環式もしくは多環式ヘテロ原子含有環を意味する。ヘテロアリール環は、その主鎖内に炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子を含む１つまたは複数のヘテロ原子を有する。１つの実施形態では、ヘテロアリール環は、環の主鎖内にＯ、ＳおよびＮから適切に選択されてよい１〜４個のヘテロ原子を含有している。ヘテロアリール環が環の主鎖内に窒素もしくは硫黄原子を含有する場合、その窒素もしくは硫黄原子は酸化されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、さらにその中ではヘテロアリール環がアリール環に縮合している多環式環も意味する。ヘテロアリール環は、結果として生じる複素環式環構造が化学的に安定性であることを条件に、ヘテロ原子もしくは炭素原子を通してアリール環に結合されていてよい。１つの実施形態では、ヘテロアリール環は、１〜５個の環を有する多環系を含んでいる。
様々なヘテロアリール基は当分野においては公知であり、制限なく、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが含まれる。ヘテロアリール基の例には、制限なく、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が含まれる。
本明細書で使用する用語「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルキルカルボニル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）を含むアルキルカルボキシ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択される、同一または相違する１つまたは複数の置換基を有する複素環もしくはヘテロアリール基を意味する。置換複素環もしくはヘテロアリール基は、１、２、３、もしくは４個の置換基を有していてよい。
本化合物は、図示した構造の生物活性によって特性決定される本明細書に提供した構造の互変異性形態を含むことができる。さらに、本化合物は医薬上もしくは生理学上許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に由来する塩の形態で使用することもできる。
医薬上許容される塩は、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、および同様に公知の許容される酸を含む有機酸および無機酸から形成することができる。塩は、望ましくは例えばナトリウム、リチウム、もしくはカリウムを含むアルカリ土類金属塩である無機塩基、ならびに例えばアンモニウム塩、モノ−、ジ−、およびトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−、およびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−、およびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなどの有機塩基から生成することができる。
生理学上許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、制限なく、エステル、およびカルバメートの形態にあるナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩含むことができる。
これらの塩、ならびに他の化合物は、エステル、カルバメートおよび他の従来型「プロドラッグ」形の形態にあってよく、これらはそのような形態で投与されるとインビボで活性成分に変換する。１つの実施形態では、プロドラッグはエステルである。別の実施形態では、プロドラッグはカルバメートである。例えば、Ｂ．Ｔｅｓｔａ ａｎｄ Ｊ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ“Ａｄ Ｈｏｃ”Ａｐｐｒｏａｃｈ ａｓ ａ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６（３）：２３３−２４１，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９６）を参照されたい。
本明細書で考察する化合物は、さらに細胞もしくは被験者によって本化合物を処理することによって生成される独特の産物である「代謝産物」を含んでいる。望ましくは、代謝産物は、インビボで形成される。
ＩＩ．化合物を調製する方法
本明細書で記載する化合物は、当業者によって、市販で入手できる出発物質もしくは文献に記載の方法を用いて調製できる出発物質を使用して下記のスキームに従うことにより容易に調製される。これらのスキームは、代表的な化合物の調製法を示している。これらの方法の変形、または当分野において公知である他の方法は、本明細書に提供した情報を前提に、当業者であれば容易に実施できる。
スキーム１に示すように、適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールブロモメチルケトン１をエタノールなどの溶媒中でチオシアン化カリウムと反応させるとチオシアネート２が得られる。２と酢酸中の３０％ ＨＢｒとの反応は、２−ブロモ−４−アリールもしくはヘテロアリールチアゾール３を与える。Ｗが酸素である化合物については、３をアミン４とともに加熱すると５が得られる。トリホスゲンおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールを含む様々な活性化試薬を用いて５を環化させると７が得られる。７を調製するために追加の活性化試薬を使用することができ、以下に記載する実施例に提供されている。
ＷがＮＲ１０である化合物については、アルコール８を酸化させると９が得られる。９とＮＨ２Ｒ１０などのアミンと反応させ、その後に還元させると１０が得られる。７について上述した環化を用いて１０を環化させると化合物１１が得られる。
ＷがＣＲ１１Ｒ１２でＶがＯである化合物については、カルボニル９をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を用いて（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３などのホスホン酸エステルと反応させると、不飽和エステル１２が得られる。適切な溶媒中で１０％パラジウム炭素などの触媒を用いて１２を還元させると、飽和エステル１３が得られる。ＴＨＦなどの溶媒中でビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムなどの塩基を用いる工程を含む塩基性条件下で１３を環化すると、飽和アミド１４が得られる。代替的には、１２はＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて処理すると、不飽和アミド１４を得ることができる。
Figure 2010500409
 チアゾール誘導体への代替経路をスキーム２に示す。アミン４とベンゾイルイソチオシアネート１５との反応によりベンゾイルチオウレア１６を与え、これを次にチオウレア１７に加水分解する。１７と適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールブロモメチルケトン１との反応によりチアゾール５を与え、これを上記のスキーム１に記載したように７へ環化させる。
Figure 2010500409
 チアゾール誘導体への第３経路をスキーム３に示す。トリエチルアミンなどの塩基およびエタノールなどの適切な溶媒を使用するアミノエステル塩１８とチオシアネート２との反応は、アミノチアゾール１９を与える。水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いた１９の還元およびその後の上記のスキーム１に記載した環化は、チアゾール２０を与える。
Figure 2010500409
 チアゾール環の５位でのフッ素もしくは塩素いずれかの導入をスキーム４に示す。フッ素の場合には、環化チアゾール２２と例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬などの求電子フッ化試薬との反応は、フルオロ誘導体２５を直接与える。しかし、塩素の場合には、アミノチアゾール２１は最初にＮ−クロロスクシンイミドなどの塩素の積極的供給源と反応させられて五置換チアゾール２３を得、これを上記のスキーム１に記載したように環化させて２４を得る。
Figure 2010500409
 オキサゾリジノン環の４位にトリフルオロメチル基を有する誘導体の調製法をスキーム５に示す。塩化メチレンなどの適切な溶媒中で塩化チタニウム（ＩＶ）の存在下での２６とトリフルオロピルビン酸エチル２７との反応、それに続くシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いた還元により、トリフルオロメチルエステル２８を与える。さらに例えば水素化アルミニウムリチウムを用いたエステル２８のアルコール２９への還元、その後の上記でスキーム１に記載した環化によって、トリフルオロメチル誘導体３０を与える。
Figure 2010500409
 オキサゾール誘導体の調製法をスキーム６に示す。適切に置換されたアリールブロモメチルケトン１をホルムアミドなどのアミドとともに加熱することによって、オキサゾール３２を得る。３２とＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムなどの塩基との反応、その後のヨウ素の添加は、２−ヨードオキサゾール３３を与える。３４と水素化ナトリウムとの反応、その後の３３の添加、および１７０℃での２時間にわたる加熱は、オキサゾール３５を与える。
Figure 2010500409
 チアジアゾール誘導体の調製法をスキーム７に示す。トリエチルアミンなどの塩基の存在下および塩化メチレンなどの適切な溶媒中での適切に置換されたアミジン３６と塩化トリクロロメタンスルフェニルとの反応は、５−クロロ置換チアジアゾール３７を与える。３７とアミン３８との約１２５℃の高温での加熱は、チアジアゾール３９を与える。チアジアゾール３９を次に、上記のスキーム１に記載したように４０へ環化させる。
Figure 2010500409
 アリール基を導入するための代替法をスキーム８に示す。塩基を含有する溶媒中での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下でのトリフレート４１と適切に置換されたアリールボロン酸４２との反応は、４３を与える。
Figure 2010500409
 チオフェン誘導体の調製法をスキーム９に示す。詳細には、２，４−ジブロモチオフェン４４を、約１１０℃の高温で、アミン塩基および炭酸セシウムを含有するジオキサンなどの溶媒中でヨウ化銅（Ｉ）の存在下でアミン３４と反応させることにより、２−置換−４−ブロモチオフェン４５を与える。スキーム８に記載した方法と類似方法での４５と適切に置換されたアリールボロン酸４２との反応は、チオフェン４６を与える。
Figure 2010500409
 。
ＩＩＩ．化合物を使用する方法
さらに本明細書に記載した１つまたは複数の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する医薬組成物も提供される。１つの実施形態では、治療方法は、哺乳動物にプロゲステロン受容体モジュレータとして本明細書に記載した医薬有効量の１つまたは複数の化合物を投与する工程を含んでいる。
本化合物は、１つまたは複数の医薬上許容される担体もしくは賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせることができる。適切には、本化合物は、例えば特に経皮的、粘膜（経鼻、経口腔、経膣）、経口、非経口を含む任意の適切な経路によって被験者へ送達するために調製される。様々な適切な送達デバイスは、これらの送達経路のために利用することができ、制限なく、特に錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、懸濁化剤、注射溶液、経皮パッチ、局所用クリーム剤もしくはゲル剤、ならびに膣リングが含まれる。
本明細書に記載した組成物を調製する際、本化合物は、特に１つまたは複数の固体担体、液体担体、アジュバント、懸濁化剤、シロップ、およびエリキシル剤と組み合わせることができ、その選択は、有効成分の性質および所望の特定投与形態に依存する。
固体担体には、制限なく、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロース、およびカオリンが含まれる。
液体担体には、制限なく、無菌水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤ならびにトウモロコシ油、ラッカセイ油およびゴマ油などの食用油が含まれる。
アジュバントには、制限なく、フレーバ剤、着色剤、保存料、ならびに例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの酸化防止剤を含むことができる。
１つの実施形態では、本化合物は、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含む懸濁化剤と組み合わせることができる。
また別の実施形態では、本化合物は、例えば約１０〜約５０％の砂糖を含有するシロップと組み合わせることができる。
さらに別の実施形態では、本化合物は、例えば約２０〜約５０％のエタノールなどを含有するエリキシル剤と組み合わせることができる。
経口送達のために調製すると、本化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、または懸濁剤の形態にあってよい。１つの特に望ましい医薬組成物は、調製および投与の容易さという観点から、固体組成物、特に錠剤および硬質カプセル剤もしくは液体入りカプセル剤である。
本化合物は、液剤、懸濁剤、分散剤などとして非経口もしくは腹腔内投与することもできる。そのような医薬製剤は、担体と組み合わせて、例えば約２５〜約９０％の本化合物を含有していてよい。望ましくは、本医薬製剤は、約５％〜６０重量％の本化合物を含有している。１つの実施形態では、本化合物は液剤もしくは懸濁剤で投与されることで、本化合物は遊離塩基もしくは医薬上許容される塩として存在しており、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製される。また別の実施形態では、本化合物を含有する液剤もしくは懸濁剤は、等張性媒体中に約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有してよい。さらに別の実施形態では、本化合物は、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中で調製されてよい、分散剤で投与される。
注射使用のために適切な医薬形態には、無菌水溶液もしくは分散液および無菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌散剤が含まれる。あらゆる場合において、その形態は無菌である必要があり、容易な注入能力が存在する程度まで流体である必要がある。その形態は製造および保管条件下で安定である必要があり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護される必要がある。注射形態において利用される担体は、例えば、水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なそれらの混合物、および植物油を含有する溶媒もしくは分散媒体であってよい。
本化合物は、さらにまた膣リングを介して投与することもできる。適切には、膣リングの使用は、２８日周期を含む、本化合物が投与される周期に時間が決められる。しかし、膣リングは、より長い、またはより短い期間にわたって挿入することができる。使用できる膣リングのための処方については、参照により組み込まれる米国特許第５，９７２，３７２号；第６，１２６，９５８号；および第６，１２５，８５０号を参照されたい。
本化合物は、経皮パッチを介して送達することもできる。適切には、パッチの使用は、２８日周期を含む周期の長さに時間が決められる。しかし、パッチは、より長い、またはより短い期間にわたって所定の場所に残っていてよい。
本化合物は、避妊法、ホルモン補充療法、ならびに良性および悪性腫瘍疾患；月経周期関連性症状；子宮筋腫を含む線維腫；平滑筋腫、子宮内膜症；良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、胸腺、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺腫、髄膜種および他のホルモン依存性腫瘍；月経困難症；機能不全性出血；月経前症候群および月経前不快気分障害の治療および／または予防；ならびに無月経を誘導するために利用できる。本プロゲステロン受容体モジュレータの追加の使用には、家畜における発情期の同期化が含まれる。１つの実施形態では、腫瘍性疾患は、ホルモン依存性である。
用語「月経周期関連性症状」は、女性の月経周期に関連する生理学的症状（例えば、気分の変化、被刺激性、不安、集中力の欠如、または性欲の減少）および身体的症状（例えば、月経困難症、乳房の圧痛、鼓腸症、疲労、もしくは大食症）を意味する。月経周期関連症状には、月経困難症および中等度から重度の月経周期関連症状が含まれるがそれらに限定されない。
これらの目的に利用した場合は、本化合物は、他の物質と組み合わせて、ならびに相互に組み合わせて投与することができる。そのような物質には、制限なく、特にプロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）が含まれる。プロゲスチンは、制限なく、タナプロゲット、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジデノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、（１７−デアセチル）ノルゲスチメートを含むことができる。エストロゲンは、制限なく、エチニルエストラジオールを含むことができる。本明細書に記載した化合物は、１つまたは複数のこれらの物質と同時に送達される、１つまたは複数のこれらの物質の前に送達される、または１つまたは複数のこれらの物質に続いて送達される１つまたは複数のこれらの物質と組み合わせることができる。
治療される患者もしくは被験者は、哺乳動物被験者、および典型的には女性である。望ましくは、被験者は、ヒトである。しかし、本明細書で使用するように、女性は、非ヒト哺乳動物、例えばウシもしくは家畜、ウマ、ブタ、家畜などを含むことができる。
本化合物の有効用量は、使用される特定化合物、投与様式および治療される状態の重症度に依存して変動してよい。しかし、一般に、満足できる結果は、本化合物が約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）、約１〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約５〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜１５０ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。大多数の大型哺乳動物には、総１日量は約１〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、総１日量は約２〜８０ｍｇである。この用量レジメンは、最適治療応答を提供するために調整できる。例えば、数回の分割用量を毎日投与でき、または用量は治療状況の要件によって指示されるように比例的に減量することができる。
上記で述べたように、本化合物は、膣リングを介して投与することもできる。１つの実施形態では、リングは膣内に挿入され、３週間にわたって所定位置に残される。第４週中には、膣リングは抜去され、月経が発生する。次の週には、新規なリングが挿入され、次の期間の時点になるまでさらに３週間装着される。また別の実施形態では、膣リングは週１回挿入され、連続する３週間にわたり交換される。次に、リングを使用しない１週間に続いて、新規なレジメンを開始するために新規なリングが挿入される。さらにまた別の実施形態では、膣リングは、より長い、またはより短い期間にわたって挿入される。
さらに、以前に言及した経皮パッチは、皮膚上の適切な接着剤を介して塗布され、そこで少なくとも１週間にわたり所定の場所に残される。１つの実施形態では、経皮パッチは１週間にわたり所定の場所に残され、計３週間にわたり週１回交換される。また別の実施形態では、経皮パッチは、２週間にわたり所定の場所に残される。別の実施形態では、経皮パッチは、３週間にわたり所定の場所に残される。第４週中には、パッチは塗布されず、月経が発生する。続く週には、新規パッチが装着のために塗布されて、新規レジメンが始められる。さらにまた別の実施形態では、パッチは、より長い、またはより短い期間にわたって残される。
避妊のために使用される場合は、本方法は、典型的には出産適齢期の女性に連続２８日間にわたり化合物を含有する１日量を送達する工程を含んでいる。望ましくは、本方法は、本化合物を連続２１〜２７日間の期間にわたり送達する工程を含んでおり、その後の連続１〜７日間には有効量の本化合物が投与されないか、または本化合物が全く投与されない。任意で、被験者に有効量の化合物が送達されない１〜７日間の期間は、第２期の１日量単位の１〜７日間の医薬上許容されるプラセボの送達を含むことができる。または、この「プラセボ期間」中には、プラセボは投与されない。本化合物は、任意で、プロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
また別の実施形態では、本方法は、連続２１日間にわたり化合物を送達する工程を含み、その後、有効量の化合物が送達されない７日間が続く。任意で、これらの７日間中には、第２期の７日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボを送達できる。本化合物は、任意で、プロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはそれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
また別の実施形態では、本方法は、連続２３日間にわたり化合物を送達する工程を含み、その後、有効量の化合物が送達されない５日間が続く。任意で、これらの５日間中には、第２期の５日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボを送達できる。本化合物は、任意で、プロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはそれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
さらに別の実施形態では、本方法は、連続２５日間にわたり化合物を送達する工程を含み、その後、有効量の化合物が送達されない３日間が続く。任意で、これらの３日間中には、第２期の３日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボを送達できる。本化合物は、任意で、プロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはそれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
さらにまた別の実施形態では、本方法は、連続２７日間にわたり化合物を送達する工程を含み、その後、有効量の化合物が送達されない１日が続く。任意で、第２期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボを送達できる。本化合物は、任意で、プロゲスチン、抗プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはそれらの組み合わせと組み合わせて投与できる。
また別の実施形態では、避妊方法は、出産適齢期の女性に連続２８日間にわたり：（ａ）第１期の１４〜２４日量単位の、プロゲステロン活性が約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルと同等のプロゲステロン剤と；（ｂ）約２〜５０ｍｇの１日量での、第２期の１〜１１日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｃ）任意で、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投与されない連続２８日間のうちの残りの日数のための、第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを投与する工程を含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位は２８に等しい。
さらに別の実施形態では、避妊方法は、出産適齢期の女性に連続２８日間にわたり：（ａ）第１期の１４〜２４日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｂ）第２期の１〜１１日量単位の抗プロゲスチンと；（ｃ）任意で、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンもしくはＳＥＲＭが投与されない連続２８日間のうちの残りの日数のための、第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを投与する工程を含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位は２８に等しい。
さらに別の実施形態では、避妊方法が提供され、出産適齢期の女性に連続２８日間にわたり：（ａ）第１期の１４〜２４日量単位の、プロゲステロン活性が約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルと同等のプロゲステロン剤と；（ｂ）約２〜５０ｍｇの１日量での、第２期の１〜１１日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｃ）任意で、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投与されない連続２８日間のうちの残りの日数のための、第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを投与する工程を含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位は２８に等しい。
また別の実施形態では、避妊方法が提供され、そして出産適齢期の女性に連続２８日間にわたり：（ａ）第１期の１４〜２４日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｂ）第２期の１〜１１日量単位の抗プロゲスチンと；（ｃ）任意で、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンもしくはＳＥＲＭが投与されない連続２８日間のうちの残りの日数のための、第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを投与する工程を含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位は２８に等しい。
さらにまた本明細書に記載したレジメンにおいて使用するために設計された医薬製剤のキットもしくはパッケージも提供される。適切には、本キットは、本明細書に記載した１つまたは複数の化合物を含有している。
有利には、本キットにおいて使用するために、本化合物は、所望の送達ビヒクルおよび経路に合わせて処方される。例えば、本化合物は、上記で詳細に考察したように、経口送達、非経口送達、膣リング、経皮送達、または経粘膜送達のために処方できる。本キットは、好ましくは、それらが摂取される順序で配列された１日量を含有するパック（例えば、ブリスターパック）である。
本明細書に記載したレジメンおよびキットの各々において、レジメンの各医薬的に活性な成分の１日量はそれが投与される各特定相に固定されたままであることが好ましい。さらにまた、送達される１日量単位は本明細書に記載された順序で投与され、第１期の次に第２期および第３期を含む任意の期が続くことも理解されている。各レジメンを遵守することを促進するのに役立つように、本キットは、月経周期の最後の数日のために記載のプラセボを含有することもまた好ましい。さらにまた、各パッケージもしくはキットは、例えばラベル付きブリスターパッケージ、ダイアルディスペンサ、または当分野において公知の他のパッケージなどの２８日周期の各日のためのインジケータを有する医薬上許容されるパッケージを含有することが好ましい。
これらの用量レジメンは、最適治療応答を提供するために調整できる。例えば、数回の分割用量の各成分を毎日投与することができる、または用量は治療状況の要求によって指示されるように比例的に増減することができる。本明細書での説明では、１日量単位との言及は、予期される月経周期の各日の経過にわたって投与される分割単位を含むこともできる。
１つの実施形態では、本キットは２８日周期にわたる毎日の経口投与のため、望ましくは１日１回の経口投与のために設計されており、単一経口製剤または２８日周期の各日に摂取される経口製剤の組み合わせを指示するように組織化される。望ましくは、各キットは規定された日数の各々に摂取される経口錠剤を含むであろう；望ましくは１つの経口錠剤は、指示された結合１日用量の各々を含有するであろう。例えば、キットは、有効量の化合物の２１〜２７日量単位、任意で１〜７日量単位のプラセボおよび例えば使用説明書を含む他の適切な構成要素を含有することができる。
また別の実施形態では、本キットは、２８日周期にわたって膣リングを介して週１回もしくは月１回の投与のために設計されている。適切には、そのようなキットは、月経周期のために必要とされる膣リング、すなわち１〜３個の各々のための、および例えば使用説明書を含む他の適切な構成要素のための個別パッケージングを含有している。
さらに別の実施形態では、本キットは、２８日周期にわたって経皮パッチを介しての週１回もしくは月１回の投与のために設計されている。適切には、そのようなキットは、月経周期のために必要とされるパッチ、すなわち１〜３枚の各々のための、および例えば使用説明書を含む他の適切な構成要素のための個別パッケージングを含有している。
さらにまた別の実施形態では、本キットは本化合物の非経口送達のために設計されている。そのようなキットは、典型的には家庭で送達するために設計されており、ニードル、シリンジ、ならびに他の適切なパッケージングおよび使用説明書を含むことができる。
さらにまた別の実施形態では、本キットは、ゲルもしくはクリーム製剤中の化合物を含有している。任意で、本キットは、例えばチューブもしくは他の容器などの適切なパッケージング、アプリケータ、および／または使用説明書を含むことができる。
また別の実施形態では、本キットは、（ａ）第１期の１４〜２１日量単位の、プロゲステロン活性が約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと同等のプロゲステロン剤と；（ｂ）第２期の１〜１１日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｃ）第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位の総数は２８に等しい。
さらにまた別の実施形態では、キットは、（ａ）第１期の１４〜２１日量単位の本明細書に記載した化合物と；（ｂ）第２期の１〜１１日量単位の抗プロゲスチン化合物と；（ｃ）第３期の１日量単位の経口的および医薬上許容されるプラセボとを含んでおり、第１、第２および第３期の総１日量単位の総数は２８に等しい。
以下の実施例は単に例示目的であって、本発明に対する限定であることを意図していない。
（実施例１）
（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート
１Ｌの無水エタノール中の２，４’−ジブロモアセトフェノン（５６．０８ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（２１．５７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を室温にて窒素下で５時間にわたり攪拌した。反応物を２Ｌの水に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。存在する固体を濾過により収集し、水、氷冷エタノール、ヘキサンですすぎ、次に高真空下で乾燥させ、白色固体として２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（５０．３９ｇ、９８％）を得た（融点１４８〜１４９℃）。
工程２：２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール
酢酸に溶解させた３０ｍＬの３０％臭化水素中の先行工程で調製した２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（５．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を室温にて窒素下で７時間にわたり攪拌した。黄色懸濁液を２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（発熱性）中に注入し、混合物を室温で１７時間にわたり攪拌した。存在する固体を濾過により収集し、水、氷冷エタノール、ヘキサンですすぎ、次に高真空下で乾燥させて、淡黄色固体として２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（５．３６ｇ、８４％）を得た（融点１１７〜１１９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１８／３２０／３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
先行工程で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（３．００ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（２．２０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて窒素下で１１．５時間にわたり攪拌した。生成物を２０％のメタノール−塩化メチレン中に溶解させ、５％ ＮａＨＣＣＯ３を用いて抽出した。有機層を分離し、水相を２０％のメタノール−塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３．０８ｇの黄色残留物を得た。出発物質および非極性不純物を除去するための、溶離液として１：１塩化メチレン−ヘキサンから塩化メチレン、次に３０％の酢酸エチル−塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での残留物の精製は、黄色油状物として（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（２．０９ｇ、７１％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
６０ｍＬの塩化メチレン中のトリホスゲン（２．６２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、窒素下１．７５時間かけて、先行工程で調製した（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（２．３０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン（１２５ｍＬ）溶液に氷浴温度で滴下した。添加後、反応物を氷浴温度で３．５時間にわたり攪拌した。氷浴を取り除き、１５時間にわたり攪拌を続けた。反応物を２Ｎ ＨＣｌにより抽出し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、２．８１ｇの黄色固体を得た。溶離液として３０％の塩化メチレン−ヘキサンから塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（２．０７ｇ、８３％）を与えた（融点１９７−１９９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、３．２７；Ｎ、８．２６。実測値：Ｃ、４５．８０；Ｈ、３．１３；Ｎ、８．１６。
（実施例２）
４−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例１の工程４で調製した（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．３６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、および３５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化亜鉛（２８３．４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、窒素雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を再び脱気し、窒素雰囲気下に置いた。混合物を次に１２０℃で１．５時間にわたり攪拌した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて１回、水を用いて５回抽出し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、１．３０ｇの褐色固体を得た。溶離液として７０％の塩化メチレン−ヘキサンから５０％の酢酸エチル−塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（１．０３ｇ、９１％）を与えた（融点２２７〜２２８℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．０３ ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析、計算値：Ｃ、５８．５４；Ｈ、３．８７；Ｎ、１４．６０。実測値：Ｃ、５８．４１；Ｈ、３．８２；Ｎ、１４．４０。
（実施例３）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（１．０１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（７３８μＬ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて窒素下で１時間にわたり攪拌した。室温に冷却した後、固体を塩化メチレン中へ取り出し、溶離液としての１０％の酢酸エチル−塩化メチレンから４０％の酢酸エチル−塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で精製した。より極性の画分の単離により、黄色油状物として（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（４１５ｍｇ、４２％）が得られた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールに換え、溶離液として３０％の塩化メチレン−ヘキサンから５０％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、白色固体として標題化合物（２８４ｍｇ、７１％）を得た（融点１９６〜１９８℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、３．２７；Ｎ、８．２６。実測値：Ｃ、４７．０６；Ｈ、３．３９；Ｎ、７．９０。
（実施例４）
４−｛２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法と同一方法において、（４Ｒ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例３の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換え、５％の酢酸エチル−ヘキサンから１００％の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、白色固体として標題化合物（１４．７ｍｇ、７３％）を得た（融点２０５〜２０７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（４．０１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて窒素下で４．５時間にわたり攪拌した。追加の３．６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを加え、混合物を１５０℃にて窒素下で５２時間にわたり攪拌した。反応物を２０％のメタノール−塩化メチレン中に溶解させ、５％ ＮａＨＣＣＯ３を用いて抽出した。有機層を分離し、水層を２０％のメタノール−塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４．３０ｇの褐色油状物を得た。溶離物として１％の酢酸エチル−塩化メチレンから８％の酢酸エチル−塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での油状物の精製は、黄色固体として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（１．４１ｇ、３４％）を与えた（融点１５１〜１５３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オールに換えて、１．７４ｇの黄色固体を得た。溶離液として２：１塩化メチレン−ヘキサンを用いた３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（１．２４ｇ、８４％）を与えた（融点１６５〜１６７℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．９３。実測値：Ｃ、４７．７０；Ｈ、３．２４；Ｎ、７．７９。
（実施例６）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例５の工程２で調製した３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換えて、８２４ｍｇの褐色固体を得た。溶離液として１：１の塩化メチレン：ヘキサンから２：１の塩化メチレン：ヘキサンを用いた２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（５９３ｍｇ、７９％）を与えた（融点１８３〜１８５℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、４．３８；Ｎ、１４．０４。実測値：Ｃ、６０．０５；Ｈ、４．１５；Ｎ、１４．０３。
（実施例７）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（５．０１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（４．４５ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて窒素下で１２．５時間にわたり攪拌した。室温に冷却した後、反応物を２０％のメタノール−塩化メチレン中に溶解させ、５％ ＮａＨＣＣＯ３を用いて抽出した。有機層を分離し、水層を２０％のメタノール−塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５．４０ｇの黄色油状物を得た。溶離液として５％の酢酸エチル−塩化メチレンから４０％の酢酸エチル−メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での油状物の精製は、黄色固体として（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（４．２２ｇ、８２％）を与えた（融点９１〜９３℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オールに換えて、４．６８ｇの黄色固体を得た。溶離液として塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（３．８３ｇ、９１％）を与えた（融点１３８−１４０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．９３。実測値：Ｃ、４７．３５；Ｈ、３．５０；Ｎ、７．７９。
（実施例８）
４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例７の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換えて、２．０５ｇの緑色固体を得た。溶離液として７０％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（１．５９ｇ、９１％）を与えた（融点１７３−１７５℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
Ｒ−２−アミノブタノール（２．８８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール（３．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１７時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：３）によって精製すると（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（２．８０ｇ、７９％）が得られたので、これ以上特性決定せずに使用した。
工程２：（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先行工程で調製した（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（２．８０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリホスゲン（５．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、混合物を水で洗浄し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶させて、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．４６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を得た（融点１３４−１３５℃）；［α］Ｄ２５＝−４６°（ｃ＝０．０１０７ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５３．０；２１０〜３７０ｎｍ、１０．８分間でＨＰＬＣ純度１００％；２７０ｎｍ、１０．８分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．９３。実測値：Ｃ、４７．４５；Ｈ、３．４３；Ｎ、７．７４。
（実施例１０）
４−｛２−［（４Ｒ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、実施例９の工程２で調製した（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．４６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（０．２６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）を窒素下で添加し、混合物を１４５℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、これを次に水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、勾配希釈）によって精製して、標題化合物（０．６７ｇ、５４％）を得た（融点１５３〜１５７℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。２１０〜３７０ｎｍ、９．５分間でＡＮＬＣ純度１００％；２４０ｎｍ、９．５分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１１）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２５０ｍＬのアセトニトリル中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（２．２１２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのアセトニトリル中の、実施例７の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．００１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で窒素下１．５時間かけて滴下した。添加後、反応物を室温で２１．５時間にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した。残留物は塩化メチレンと２Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を分離し、水層を、塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２．１１ｇの黄褐色泡状物を得た。溶離液として５０％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレンを用いた８００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での泡状物の精製は、白色固体として標題化合物（９１４．８ｍｇ、４４％）を与えた（融点１０５〜１０７℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４５．３０；Ｈ、３．２６；Ｎ、７．５５。実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、３．０９；Ｎ、７．３７。
（実施例１２）
４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例１１に記載した方法と同一方法において、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例８において調製した４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリルに換えて、白色固体として標題化合物（５２１．５ｍｇ、３２％）を得た（融点１５７〜１５９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、３．８１；Ｎ、１３．２４。実測値：Ｃ、５６．６３；Ｈ、３．１２；Ｎ、１２．９３。
（実施例１３）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
Ｎ−クロロスクシンイミド（９７５．０ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を室温で窒素下４５分間かけて、５０ｍＬの塩化メチレン中の、実施例７の工程１で調製した（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（２．１６１１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、反応物を室温で３時間にわたり攪拌した。反応物をシリカゲルのカラム（２３０〜４００メッシュ）上へ直接注入した。５％の酢酸エチル−塩化メチレンから１５％の酢酸エチル−塩化メチレンを用いたカラムの溶出は、黄色泡状物としての（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（１．５３７１ｇ、６４％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（１．４７０８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に換えて、１．８７ｇの黄色固体を得た。溶離液として５０％の塩化メチレン−ヘキサンから６０％の塩化メチレン−ヘキサンを用いた４００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（１．０８０６ｇ、６８％）を与えた（融点１３７〜１３９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４３．３７；Ｈ、３．１２；Ｎ、７．２３。実測値：Ｃ、４３．５３；Ｈ、２．７４；Ｎ、７．１７。
（実施例１４）
４−｛５−クロロ−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例１３の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換えて、８２１．１ｍｇの黄色固体を得た。固体を溶離液として７０％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製した。カラムから主成分を単離し、白色固体として標題化合物（５５０．４ｍｇ、７７％）を得た（融点１５７〜１５９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５３．９７；Ｈ、３．６２；Ｎ、１２．５９。実測値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、３．２６；Ｎ、１２．４４。
（実施例１５）
４−（４−シアノフェニル）−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例１３の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換えて、８２１．１ｍｇの黄色固体を得た。固体を溶離液として７０％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレンを用いる４００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製した。カラムから副成分を単離し、白色固体として標題化合物（６５．９ｍｇ、１０％）を得た（融点２０１〜２０３℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５９．２５；Ｈ、３．７３；Ｎ、１７．２７。実測値：Ｃ、５９．０５；Ｈ、３．１０；Ｎ、１６．８３。
（実施例１６）
（４Ｒ）−３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート
２００ｍＬの無水エタノール中の２，３’−ジブロモアセトフェノン（１３．５４３６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（５．２１２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で窒素下５．５時間にわたり攪拌した。反応物を６００ｍＬの水に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。存在する固体を濾過により収集し、水、氷冷エタノール、ヘキサンですすぎ洗い、次に高真空下で乾燥させ、白色固体として２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（１１．５５９１ｇ、９３％）を得た（融点９１〜９３℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−ブロモ−４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール
６４ｍＬの酢酸中の３０％臭化水素中の、先行工程で調製した２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（１０．９０７５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で窒素下１７時間にわたり攪拌した。黄色懸濁液を５００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（発熱性）中に注入し、混合物を室温で２１時間にわたり攪拌した。存在する固体を濾過により収集し、水、氷冷エタノール、ヘキサンですすぎ洗い、次に高真空下で乾燥させ、黄色固体として２−ブロモ−４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（１１．３０６９ｇ、８３％）を得た（融点８８〜９０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｒ）−２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
実施例１の工程３に記載した方法と同一方法において、２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾールを先行工程で調製した２−ブロモ−４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（１．０４９０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に換え、１．０２９２ｇの褐色油状物を得た。油状物を溶離液としての５％の酢酸エチル−塩化メチレンから３０％の酢酸エチル−塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で精製し、褐色油状物として（２Ｒ）−２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（７９９．０ｍｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（４Ｒ）−３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｒ）−２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（７２２．２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に換えて、９０８．９ｍｇの黄色固体を得た。溶離液として３０％の塩化メチレン−ヘキサンから７０％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製し、白色固体として標題化合物を得た（融点１２６〜１２８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ・０．０４ ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析、計算値：Ｃ、４５．７２；Ｈ、３．２６；Ｎ、８．１８。実測値：Ｃ、４５．７９；Ｈ、２．４８；Ｎ、８．０５。
（実施例１７）
３−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法と同一方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例１６の工程４で調製した（４Ｒ）−３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４６４．３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に換えて、４４７．２ｍｇの褐色固体を得た。溶離液として７０％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製し、白色固体として標題化合物を得た（融点１８７〜１８９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、３．８９；Ｎ、１４．７３。実測値：Ｃ、５８．６６；Ｈ、３．６０；Ｎ、１４．５４。
（実施例１８）
３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
実施例１６の工程２で調製した２−ブロモ−４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（６０５．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（５．０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で２．５時間にわたりＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器内で加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を分離させ、水で４回洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去して、５８１．２ｍｇの褐色油状物を得た。固体を溶離液として５％の酢酸エチル−塩化メチレンから１０％の酢酸エチル−塩化メチレンの線形勾配を用いるＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で精製し、黄褐色固体として２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（１２０．９ｍｇ、１９％）を得た（融点１１６〜１２０℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した２−｛［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（９１．５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）に換えて、１０７．８ｍｇの黄褐色固体を得た。溶離液として５０％の塩化メチレン−ヘキサンから８０％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で精製し、白色固体として標題化合物（８３．５ｍｇ、８４％）を得た（融点１４２〜１４４℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．９３。実測値：Ｃ、４７．７５；Ｈ、３．７７；Ｎ、７．７１。
（実施例１９）
４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：エチル２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−エチルブタノエート
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．０２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン温度で窒素下３０分かけてＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（１８．３４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に滴下した。添加後、反応物をドライアイス−アセトン温度で１時間にわたり攪拌した。ヨードエタン（６．６０ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。冷却浴を取り除き、３．５時間にわたり攪拌を続けた。反応物をドライアイス−アセトン温度に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．０２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。添加後、反応物をドライアイス−アセトン温度で１時間にわたり攪拌した。ヨードエタン（６．６０ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。冷却浴を取り除き、反応物を１７時間にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残留物は塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、水層を、塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物としてエチル２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−エチルブタノエート（２１．５０ｇ、９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エチル２−アミノ−２−エチルブタノエート
２００ｍＬのジエチルエーテル中の、先行工程中で調製したエチル２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−エチルブタノエート（２０．７９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で氷浴温度に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（９６ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下した。添加後、氷浴を取り除き、１５時間にわたり攪拌を続けた。ジエチルエーテル層を分離し、水層を５０ｍＬの塩化メチレンを用いて２回抽出した。塩化メチレン抽出物は、４０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを用いて２回抽出した。水層を合わせ、減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中に取り出し、３０分間にわたり攪拌した。水層を次に塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色液体としてエチル２−アミノ−２−エチルブタノエート（９．３７９９ｇ、９２％）を得た。
工程３：２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール
１５０ｍＬの無水ジエチルエーテル中の、先行工程で調製したエチル２−アミノ−２−エチルブタノエート（９．０２５６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で３００ｍＬの無水ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１０．７８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この添加は、穏やかな還流を維持する速度で行った（１．５時間）。添加後、反応物を室温で１５時間にわたり攪拌した。反応物を氷浴温度に冷却した。水（１４ｍＬ）を滴下し、次に１４ｍＬの１５％ ＮａＯＨ、およびさらに４２ｍＬの水を滴下した。冷却浴を取り除き、２時間にわたり攪拌を続けた。反応物を濾過し、固体をジエチルエーテルですすいだ。合わせたジエチルエーテル濾液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物として２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（６．５３３０ｇ、９８％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １１８．１２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｎ−（｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド
ベンゾイルイソチアシアネート（４．２８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を窒素下、２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（３．７３１５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（添加すると発熱性）（１００ｍＬ）溶液に加えた。添加後、反応物を２．５時間還流させた。室温に冷却した後、１００ｍＬのヘキサンを加えた。生成した固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色固体としてＮ−（｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（７．１４０６ｇ、８０％）を得た（１６１〜１６３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ−［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオウレア
先行工程で調製したＮ−（｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（６．８７７９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのテトラヒドロフラン＋２００ｍＬのメタノール＋１００ｍＬの水中の１Ｍ ＬｉＯＨ（２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて窒素下で２１時間にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して大部分のテトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。存在する固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色固体としてＮ−［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオウレア（２．９２２８ｇ、６８％）を得た（１４８〜１５１℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４−（２−｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
先行工程で調製したＮ−［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオウレア（１．５０４７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（１．９１０９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液を窒素下で４時間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を１０％のメタノール−塩化メチレン中に溶解させ、５％ ＮａＨＣＣＯ３を用いて抽出した。有機層を分離し、水層を１０％のメタノール−塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２．４６ｇの黄色泡状物を得た。溶離液として１０％の酢酸エチル−塩化メチレンを用いた３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での泡状物の精製は、黄色固体として４−（２−｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（２．２２３６ｇ、８７％）を与えた（融点１１８〜１２０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した４−（２−｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１．９５２７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）に換えて、２．１８２４ｇの黄色固体を得た。溶離液として塩化メチレンを用いた３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（２．０４２４ｇ、９３％）を与えた（融点１４５〜１４７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．１２ ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析、計算値：Ｃ、６０．９１；Ｈ、５．１５；Ｎ、１２．４５。実測値：Ｃ、６１．１９；Ｈ、５．２８；Ｎ、１２．５５。
（実施例２０）
（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（２．９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−ペンタノール（２．８２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて窒素下で１８時間にわたり攪拌した。室温に冷却した後、残留物を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の酢酸エチル−ヘキサンから１００％の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上のサンプル（ｓａｍｐｌｅｔ）上の残留物を精製し、黄色固体として（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール（２．５６ｇ、８３％）を得た（融点６３〜６５℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール（２．４６８８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）に換えて、褐色残留物を得た。残留物を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上のサンプル上の残留物を精製すると、白色固体として標題化合物（２．１７２ｇ、８４％）を得た（融点１１４〜１１６℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．６３。実測値：Ｃ、４９．１３；Ｈ、３．９１；Ｎ、７．５７。
（実施例２１）
４−｛２−［（４Ｒ）−４−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法で、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例２０の工程２で調製した（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．３０１６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に換えて、褐色固体を得た。固体を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の塩化メチレン−ヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上のサンプル上の残留物を精製して、白色固体として標題化合物（７６５ｍｇ、６９％）を得た（融点１３１〜１３３℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、４．８２；Ｎ、１３．４１。実測値：Ｃ、６１．２８；Ｈ、４．６０；Ｎ、１３．３４。
（実施例２２）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール
実施例２０の工程１に記載した方法と同一方法において、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−ペンタノールを（Ｓ）−（−）−２−アミノ−ペンタノール（２．８１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に換えて、黄色固体として（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール（２．４８ｇ、８０％）を得た（融点６１〜６３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例２０の工程２に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オールを先行工程で調製した（２Ｓ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール（２．４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）に換えて、白色固体として標題化合物（２．２２３ｇ、８４％）を得た（融点１１６〜１１８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．６３。実測値：Ｃ、４９．１４；Ｈ、３．９２；Ｎ、７．５３。
（実施例２３）
４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例２１に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例２２の工程２で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８０１．９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に換えて、白色固体として標題化合物（４５６ｍｇ、６７％）を得た（融点１３２〜１３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、４．８２；Ｎ、１３．４１。実測値：Ｃ、６１．３４；Ｈ、４．６６；Ｎ、１３．３５。
（実施例２４）
４−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
工程１：１，１−シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル
１Ｎ ＮａＯＨ（２７５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を窒素下、１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチルエステル（５１．３１２１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ）溶液へ室温で滴下した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌し続けた。反応物を減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した。残留物を水とエーテルとの間に分配した。水層を分離し、エーテルを用いて抽出し、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルを用いて４回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。油状物を塩化メチレン中に溶解させ、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物として１，１−シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル（３９．８２７５ｇ、９１％）を得た。
工程２：１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（２９．８２ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を窒素下、先行工程で調製した１，１−シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル（３１．５１８ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、および４０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中のアジ化ジフェニルホスホリル（４７．４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）の混合物へ室温で滴下した。添加後、反応物を５時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、各々５％クエン酸、ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌを用いて３回抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンジカルボン酸エチルエステル（４１．３９３１ｇ、９１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １３０．０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｏｃ］。
工程３：１−エトキシカルボニル−シクロプロピル−塩化アンモニウム
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を窒素下、２０ｍＬの酢酸エチル中の、先行工程で調製した１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０．０７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で加えた。添加後、反応物を室温で１時間にわたり攪拌した。存在する固体を濾過によって収集し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させ、白色固体として１−エトキシカルボニル−シクロプロピル−塩化アンモニウムを得た。
工程４：エチル１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシレート
トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を窒素下、実施例１の工程１で調製した２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（５．２０２４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、および先行工程で調製した４００ｍＬの無水エタノール中の１−エトキシカルボニル−シクロプロピル−塩化アンモニウム（３．７００１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。添加後、反応物を６５℃で４日間にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残留物を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の酢酸エチル−ヘキサンから１００％の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上のサンプル上の残留物を精製して、淡黄色固体として１−｛［４−（ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシレート（２．６６ｇ、３６％）を得た（融点１５２〜６５℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７。
工程５：１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）メタノール
１５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、先行工程で調製したエチル１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシレート（３．９１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に氷浴温度で滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、１時間にわたり攪拌を持続した。水（１ｍＬ）を反応物へ緩徐に滴下し、次に１ｍＬの１５％ ＮａＯＨ、およびさらに３ｍＬの水を添加した。添加後、反応物を１時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過した。濾液を水で２回抽出し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗残留物を得た。残留物を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の酢酸エチル−ヘキサンから１００％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上のサンプル上の残留物を精製して物質を得、これを塩化メチレンから再結晶させ、白色固体として１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）メタノール（０．４８６７ｇ、１４％）を得た（融点１２９〜１３１℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４．９。
工程６：４−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
先行工程で調製した（１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）メタノール（０．７５９８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、および１５ｍＬの無水アセトニトリルの混合物を１分間にわたり超音波処理し、次にボルテックス攪拌機で２分間にわたり攪拌した。生じた溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．５６８３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１分間超音波処理し、ボルテックス攪拌機で２分間攪拌した。生じた溶液を次に１６５℃で２０分間にわたりＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波オーブン中で加熱した。室温に冷却すると、結晶が形成し始めた。結晶を濾過によって収集し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物は塩化メチレンと２Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。入手した物質を事前に単離した結晶物質と合わせ、白色固体として標題化合物（６０７．９ｍｇ、７５％）を得た（融点２０１〜２０２℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５０．９７９７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．９８０６。
（実施例２５）
４−［２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを先行工程で調製した４−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（２７２．８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）に換えて、固体を得た。固体を塩化メチレン中へ取り出し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジへ装填し、塩化メチレンを蒸発させた。５％の塩化メチレン−ヘキサンから１００％の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上のサンプル上の残留物を精製して、白色固体として標題化合物（１７３．５ｍｇ、７５％）を得た（融点２１９〜２２１℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９７．９。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６０．５９；Ｈ、３．７３；Ｎ、１４．１３。実測値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、３．１２；Ｎ、１３．９０。
（実施例２６）
５−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン
工程１：エチル１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート
トリエチルアミン（３．３０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を窒素下、実施例１の工程１で調製した２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（５．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、およびエチル１−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（４．２４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を次に６８℃で一晩にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を２Ｎ ＮａＯＨの添加によって塩基性にした。有機層を分離し、水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の４５％の酢酸エチルから１００％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、褐色油状物としてエチル１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、１２％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２９０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を窒素下、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、先行工程で調製したエチル１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（９９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴温度で少しずつ加えた。添加後、反応物を氷浴温度で３時間にわたり攪拌した。水（２９０μＬ）を滴下し、次に２９０μＬの１５％ ＮａＯＨ、およびさらに８７０μＬの水を滴下した。添加後、反応物を４０分間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬を酢酸エチルで洗浄した。水を用いて濾液を分配した。有機層を分離し、水で１回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。塩化メチレン中の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上の残留物を精製して、淡黄色固体として（１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール（４８３ｍｇ、５５％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した（１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール（４２３．６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に換えて、白色固体として標題化合物（４５０ｍｇ、９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４９．３３；Ｈ、３．５９；Ｎ、７．６７。実測値：Ｃ、４９．２６；Ｈ、３．１８；Ｎ、７．５８。
（実施例２７）
４−［２−（６−オキソ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法と同一方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例２６の工程３で調製した５−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に換えて、３４０ｍｇの褐色固体を得た。ヘキサン中の５０％の塩化メチレンから１００％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製して、白色固体として標題化合物（２３８．２ｍｇ、７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６１．７２；Ｈ、４．２１；Ｎ、１３．５０。実測値：Ｃ、６１．５３；Ｈ、４．６５；Ｎ、１３．４５。
実施例２８〜３９は、実施例１に記載した方法と類似方法で実施した。実施例１の工程３では（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを適切なアミンに換える。１５０℃で必要な時間にわたり加熱した後、粗反応生成物を実施例２の工程３または実施例２０の工程１のいずれかに記載した方法に類似する方法で精製できる。精製生成物を次に実施例１の工程４に記載した方法と同一方法でトリホスゲンを用いて処理する。粗生成物は、実施例１の工程４または実施例２０の工程２のいずれかに記載した方法と類似方法で精製できる。
（実施例２８）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１９７〜１９９℃）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１５６〜１５７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１５３〜１５５℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１９１〜１９３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１４１〜１４２℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点２２５〜２２７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（融点１３８〜１３９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点２１８〜２２０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１７７〜１７９℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１４４〜１４６℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（融点１７４〜１７６℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５，５−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン（融点１６９〜１７１℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０〜４８は、実施例２に記載した方法と類似方法で調製した。反応生成物は、実施例２または実施例２１のいずれかに記載した方法と類似方法で精製できる。
（実施例４０）
４−［２−（２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点１３２〜１３４℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
４−［２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点２１４〜２１６℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
４−［２−（５−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点１６８〜１７０℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
４−［２−（４−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点１２６〜１２８℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
４−｛２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（融点１７４〜１７６℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（融点２４３〜２４５℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（融点２４２〜２４４℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
４−［２−（２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点１９６〜１９８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、４．６５；Ｎ、１２．９１。実測値：Ｃ、６１．５３；Ｈ、４．４８；Ｎ、１２．３８。
（実施例４８）
４−［２−（４−ブチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（融点１３４〜１３７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６２．３７；Ｈ、５．２３；Ｎ、１２．８３。実測値：Ｃ、６２．０７；Ｈ、４．６１；Ｎ、１２．６８。
（実施例４９）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−［４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（６０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−１−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を２００℃へマイクロ波照射下で３０分間にわたり加熱した。冷却した反応混合物を次に水（１２５ｍＬ）中に注入し、混合物を３０分間にわたり激しく攪拌した。生じた油性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、油相を水（２×１２５ｍＬ）および食塩水（１２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体（０．７８ｇ）を得た。塩化メチレン中の０〜２％のメタノールの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製してクリーム色の固体を得、これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させ、クリーム色の針状結晶として２−［４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール（４０５ｍｇ、６５％）を得た（融点９４℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳの元素分析、計算値：Ｃ、４７．７１；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．５６。実測値：Ｃ、４８．４３；Ｈ、４．５７；Ｎ、８．３１；ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３２７．０１６１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２７．０１５。
工程２：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミノ］ブタン−１−オールに換えて、ヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体として標題化合物（１５５ｍｇ、７２％）を得た（融点１４８．５℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．９３。実測値：Ｃ、４７．２５；Ｈ、３．６４；Ｎ、７．７４；ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５２．９９５３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５２．９９３９。
（実施例５０）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−プロパン−１−オール
実施例４９の工程１に記載した方法と同一方法において、２−アミノ−１−ブタノールを２−アミノ−１−プロパノールに換えて、塩化メチレン中の０〜２％のメタノールの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製により白色固体として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（４９５ｍｇ、８４％）を得た（融点１００〜１０１℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳの元素分析、計算値：Ｃ、４６．０２；Ｈ、４．１８；Ｎ、８．９４；実測値：Ｃ、４６．０５；Ｈ、３．９６；Ｎ、８．８３。ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳ−Ｈ＋の計算値、３１０．９８５９２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ−Ｈ］−）、３１０．９８６１。
工程２：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールに換えて、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製により白色固体として標題化合物（２９３ｍｇ、６４％）を得た（融点１８９〜１９０℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、３．２７；Ｎ、８．２６。実測値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、３．２５；Ｎ、８．０７；ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３８．９７９７３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３８．９７８４。
（実施例５１）
４−［２−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法と同一方法において、（４Ｒ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例５０の工程２で調製した３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに換えて、ヘキサン中の１０〜５０％の酢酸エチルの溶媒勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィによる精製を行い、白色固体として標題化合物（９１ｍｇ、８６％）を得た（融点２１５〜２１６℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、３．８９；Ｎ、１４．７３。実測値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、３．６６；Ｎ、１４．２４。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２８６．０６５０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８６．０６４３。
（実施例５２）
３−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：Ｎ−（｛［１−メチル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド
実施例１９の工程４に記載した方法と同一方法において、２−アミノ−２−エチルブタン−１−オールを２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールに換えて、オフホワイトの固体としてＮ−（｛［１−メチル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１３．４０ｇ、１００％）を得た（融点１１６〜１１８℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア
先行工程で調製したＮ−（｛［ｌ−メチル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１２．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、および４００ｍＬのテトラヒドロフラン＋４００ｍＬのメタノール＋２００ｍＬの水中の１Ｍ ＬｉＯＨ（５７．１ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温の窒素下で１６時間にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して大部分のテトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。残留水層を塩化メチレン中の２０％メタノールを用いて複数回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４．９１ｇの褐色固体を得た。酢酸エチルからこの固体を再結晶させ、白色固体としてＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（２．５６２ｇ、３６％）を得た（融点１２７〜１２９℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
５０ｍＬの無水エタノール中の３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（８０９．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加温して全ての固体を溶解させた。先行工程で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（５３４．４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で４時間にわたり還流させた。反応物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残留物を塩化メチレン中の１０％メタノール中に溶解させ、次に５％ ＮａＨＣＯ３を用いて抽出した。水層を分離し、塩化メチレン中の１０％メタノールを用いて３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去すて、９８１．１ｍｇの黄色泡状物を得た。溶離液として塩化メチレン中の２０％の酢酸エチルを用いた３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での泡状物の精製は、黄色固体として３−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（８５４．０ｍｇ、８７％）を与えた（融点１２４〜１２６℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した３−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリルに換えて、９１１．５ｍｇの淡褐色固体を得た。溶離液として塩化メチレンを用いた３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（７８３．２ｍｇ、９２％）を与えた（融点１８１〜１８３℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、４．３８；Ｎ、１４．０４。実測値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、３．９９；Ｎ、１３．９５。
（実施例５３）
４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１１に記載した方法と同一方法において、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例１９の工程７で調製した４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルに換えて、１．１５０２ｇの白色固体を得た。溶離液として塩化メチレン中の５０％ヘキサンから１００％の塩化メチレンを用いた６００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、白色固体として標題化合物（４２８．３ｍｇ、２８％）を与えた（融点１５１〜１５３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５９．１２；Ｈ、４．６７；Ｎ、１２．１７。実測値：Ｃ、５９．２２；Ｈ、４．６２；Ｎ、１２．２０。
（実施例５４）
４−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−｛２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４’−シアノ−アセトホン（１．００９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水エタノール中に懸濁させ、混合物を窒素下で７０℃に加熱し、その時点で固体が溶解した。２−ヒドロキシフェニルチオウレア（７５０．４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を７０℃で加熱した。固体は完全に溶解したとみられ、次に数分間以内に大量の固体が反応物から沈殿した。混合物を次に２時間にわたり還流させた。固体を濾過によって収集し、無水エタノールですすぎ、減圧下で乾燥させて、緑色がかった白色固体として４−｛２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（１．１７４ｇ、８９％）を得た（融点２７８〜２８０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９１．８［Ｍ−Ｈ］−。
工程２：４−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１の工程４に記載した方法と同一方法において、（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝プロパン−１−オールを先行工程で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルに換えて、溶離液として塩化メチレン中のヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、白色固体として標題化合物（９２４．３ｍｇ、７８％）を得た（融点２４４〜２４５℃）；ＭＳ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５５）
４−［５−フルオロ−２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１１に記載した方法と同一方法において、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例２５で調製した４−［２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルに換えて、白色固体を得た。溶離液として塩化メチレン中のヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製して、白色固体として標題化合物（１０２．１ｍｇ、３７％）を得た（融点２２２〜２２４℃）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１６。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、３．２０；Ｎ、１３．３３。実測値：Ｃ、５６．６９；Ｈ、２．８３；Ｎ、１３．０４。
（実施例５６）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩
２，４’−ジブロモプロピオフェノン（３．９４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、および８０ｍＬの無水エタノール中の実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（２．０００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で３時間にわたり還流させた。溶媒を減圧下で除去して、黄褐色油状物として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩（５．７１７ｇ、１００％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１。
工程２：３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を窒素下、先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩（５．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１２０ｍＬの塩化メチレンの混合物に室温で添加した。白色固体が形成された。混合物を氷浴温度に冷却し、６０ｍＬの塩化メチレン中のトリホスゲン（５．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に約２時間かけて滴下した。添加後、反応物は均質になった。反応物を氷浴温度で約２時間、次に室温で一晩にわたり攪拌した。反応物を水酸化ナトリウム水溶液により抽出し、減圧下で溶媒を除去して、５．６ｇの固体を得た。ヘキサン中の３６％の塩化メチレンからヘキサン中の７５％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製して、白色固体として標題化合物（２．７７ｇ、６３％）を得た（融点１７５〜１７６．５℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．６３。実測値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．１９；Ｎ、７．５６。
（実施例５７）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例２に記載した方法と同一方法において、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを実施例５６の工程２で調製した３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．２３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に換えて、固体を得た。溶離液としてヘキサン中の３０％の塩化メチレンからヘキサン中の８０％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製して、白色固体として標題化合物（７３０ｍｇ、７０％）を得た（融点１９２．５〜１９３℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、４．８２；Ｎ、１３．４１。実測値：Ｃ、６０．９３；Ｈ、４．９９；Ｎ、１３．２３。
（実施例５８）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
２５０ｍＬのアセトニトリル中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（２．０４２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を窒素下、２５０ｍＬのアセトニトリル中の、実施例６で調製した４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（１．５６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌し続けた。反応物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水で１回洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ２５＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、白色固体として標題化合物（５６６．７ｍｇ、３４％）を得た（融点１７７〜１７８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、３．８１；Ｎ、１３．２４。実測値：Ｃ、５６．５３；Ｈ、３．９１；Ｎ、１３．１２。
（実施例５９）
４−ブロモ−５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
工程１：４−ブロモ−５−（クロロアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル
ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；１４．５ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で約５分間かけて４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（５．９５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトン温度で加えた。添加後、反応物をドライアイス−アセトン温度で３０分間にわたり攪拌した。４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．８０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を次に３０分間かけて滴下した。添加後、反応物をドライアイス−アセトン温度で４時間にわたり攪拌した。６Ｍ ＨＣｌ（３６ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温した。反応物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。エマルジョンを分離するのに役立つように飽和塩化ナトリウムを加えた。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離液としてヘキサン中の３０％の塩化メチレンからヘキサン中の６０％の塩化メチレンの勾配を用いる８００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製した。主成分を単離して、白色固体として４−ブロモ−５−（クロロアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１．８１ｇ、２２％）を得た（融点１２６〜１２８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２。
副成分を単離して、淡黄色固体として４−（クロロアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１．０２ｇ、１７％）を得た（融点９４〜９８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８４。
工程２：４−ブロモ−５−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
先行工程で調製した４−ブロモ−５−（クロロアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（４３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの無水エタノール中の、実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）チオウレア（２４１．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で２．５時間にわたり還流させた。溶媒をその容量がおよそ３分の２になるまで濃縮した。存在する固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、黄色固体として４−ブロモ−５−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（３６７．８ｍｇ、５８％）を得た（融点１７７．５〜１７８．５℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４−ブロモ−５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例５６の工程２に記載した方法と同一方法において、２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩を先行工程で調製した４−ブロモ−５−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に換えて、淡黄色固体として標題化合物（２５０ｍｇ、５０％）を得た（融点２３０〜２３４℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ２の元素分析、計算値：Ｃ、４０．６３；Ｈ、２．６２；Ｎ、１０．９３。実測値：Ｃ、４０．５３；Ｈ、１．８２；Ｎ、１０．６１。
（実施例６０）
５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例５９の工程３で調製した４−ブロモ−５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのエタノール中の１０％パラジウム（４１０ｍｇ）炭素の混合物を１日間にわたりバルーン水素雰囲気下で水素添加した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの黄色固体を得た。次にＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬を塩化メチレン中の１００ｍＬの２０％メタノール、次に２０ｍＬの水酸化アンモニウムですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１３０ｍｇの黄色固体と結合した。溶離液として１００％ヘキサンからヘキサン中の４０％の塩化メチレンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、白色固体として標題化合物（６９．７ｍｇ、２３％）を得た（融点２５０〜２５１℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２・０．１０ ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析、計算値：Ｃ、５０．１３；Ｈ、３．６０；Ｎ、１３．３９。実測値：Ｃ、４９．８６；Ｈ、３．６１；Ｎ、１３．０１。
（実施例６１）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
工程１：４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
実施例５９の工程１で調製した４−（クロロアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（５００．５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのエタノール中の、実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）チオウレア（３９９．４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて窒素下で一晩にわたり還流させた。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、淡黄褐色固体として４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（７３８．１ｍｇ、８６％）を得た（融点１９７〜２０１℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７７．９［Ｍ−Ｈ］−。
工程２：４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
実施例５６の工程２に記載した方法と同一方法において、２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩を先行工程で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（５５６．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に換えて、白色固体として標題化合物（４５８．９ｍｇ、８５％）を得た（融点２４９〜２５１．５℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
４−［２−（４，４，５−トリメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：Ｎ−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］カルボノチオイル｝ベンズアミド
３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール（５．３９ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で約１分間かけてベンゾイルイソチオシアネート（８．４０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。添加後、反応物を１時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮して、１４．４２ｇの黄色固体を得た。塩化メチレン中の１５％ヘキサンから塩化メチレン中の１２％の酢酸エチルの勾配を用いる１．１ｋｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上での固体の精製は、オフホワイトの固体としてのＮ−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］カルボノチオイル｝ベンズアミド（８．５９ｇ、６３％）を与えた（融点１３６〜１３８℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）チオウレア
３０ｍＬの水中の水酸化リチウム（７５９．１ｍｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を窒素下、５５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、先行工程で調製したＮ−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］カルボノチオイル｝ベンズアミド（８．４４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。添加後、反応物を２時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を分離し、塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、４．８９ｇの黄色ゲル様固体を得た。溶離液として塩化メチレン中の酢酸エチルの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で固体を精製して、白色固体としてＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）チオウレア（０．９５ｇ、１８％）を得た（融点１４８〜１５１℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６０．９［Ｍ−Ｈ］−。
工程３：４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル臭化水素酸塩
先行工程で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）チオウレア（７２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのメタノール中の２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（９８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加熱して、全ての固体を溶解した。反応物を室温にさせ、次に室温で一晩攪拌した。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色固体として４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル臭化水素酸塩（１．３１５７ｇ、８１％）を得た（融点２０８〜２１０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６．０［Ｍ−Ｈ］−。
工程４：４−［２−（４，４，５−トリメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例５６の工程２に記載した方法で、２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール臭化水素酸塩を先行工程で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル臭化水素酸塩（１．０７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に換えて、白色固体として標題化合物（６９０ｍｇ、７６％）を得た（融点１６６〜１６７℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
４−［２−（２−イミノ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例５２の工程３に記載した方法と同一方法で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２．００ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルに換えた３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル、および３５ｍＬのテトラヒドロフラン中のＣ−（ジ−イミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１．３０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で３日間にわたり還流させた。反応物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として塩化メチレン中のヘキサンの線形勾配を用いてＨｏｒｉｚｏｎ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０＋（商標）カートリッジ）上で残留物を精製して、オフホワイト固体として標題化合物（４１７．２ｍｇ、１９％）を得た（融点１５８〜１６１℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳの元素分析、計算値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、４．７３；Ｎ、１８．７８。実測値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、４．８２；Ｎ、１８．６７。
（実施例６４）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：メチルＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３，３−トリフルオロアラニネート
４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびメチル−３，３，３−トリフルオロピルビン酸塩（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中で１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して橙褐色懸濁液を得た。混合物を１５分間攪拌し、次にカニューラによって５０ｍＬのメタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を１５分間攪拌し、次にＨ２Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００％の塩化メチレン）によって白色固体としてメチルＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３，３−トリフルオロアラニネート（０．１７ｇ、４４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９２．８。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの計算値、３９４．９６７６７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．９６７１。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．８分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程２：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
先行工程で調製したメチルＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３，３−トリフルオロアラニネート（１．０８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を緩徐に加え、混合物を３０分間にわたり攪拌した。反応物を次に０．２ｍＬのＨ２Ｏ、次に０．２ｍＬの１５％ ＫＯＨ水溶液、さらに０．６ｍＬのＨ２Ｏを注意深く添加することによりクエンチし、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５％の塩化メチレン）によって白色固体として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．６７ｇ、６８％）を得た（融点１３３〜１３４℃）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７。ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈの計算値、３６６．９７２７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６６．９７１２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．０分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程３：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．６１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４８ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。トリホスゲン（１．２０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、混合物を０℃で４５分間、次に２５℃で２時間攪拌した。混合物を２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に加え、層を分離した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２％のアセトン／ヘキサンから１０％のアセトン／ヘキサンの勾配）により白色固体として標題化合物（０．４７ｇ、７５％）を得た（融点１５４〜１５６℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３９２．９５２０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９２．９５１８。
分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．６分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例６５）
４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例６４の工程３で調製した３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。混合物を１５分間かけて窒素でパージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間にわたり１２０℃へ加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２００ｍＬの水中に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１％のアセトン／ヘキサンから１０％のアセトン／ヘキサンへの勾配）によって白色固体としてラセミ形の４−｛２−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２７８ｍｇ、７２％）を得た。ラセミ混合物を、分取的キラルＨＰＬＣによって分解した：
使用機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＳＦＣ（登録商標）ユニット（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、米国デラウエア州ニューアーク）
化学薬品：二酸化炭素（ＳＦＣグレード）は、ＢＯＣ Ｇａｓｅｓ社（米国ニュージャージー州マリーヒル）製であった；アセトニトリルは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ社（米国ミシガン州マスキーゴン）製のＨＰＬＣグレードであった。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、２５ｃｍ（長さ）×２０ｍｍ（内径）、５μｍ粒径（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国ペンシルベニア州エクストン）。
温度：３５℃（等温）
出口圧：１００ｂａｒ
移動相：ＣＯ２中の４０％アセトニトリル
流量：５０ｍＬ／分
検出：２９８ｎｍでのＵＶ
溶媒：１００％アセトニトリル。
キラル分離は、白色固体として０．１２ｇの標題化合物を与えた（融点２０８〜２０９℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４０．０３６２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４０．０３８２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．５分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例６６）
４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例６５からのキラル分離における第２成分の単離は、白色固体として０．１２ｇの標題化合物を与えた（融点２０８〜２０９℃）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４０．０３５７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４０．０３８２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．５分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例６７）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：メチル２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタノエート
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノール中に溶解させ、実施例１の工程１で調製した２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（１．２３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、さらにトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に１８時間にわたり加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５％のアセトン／ヘキサン）によって白色固体として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタノエート（１．２１ｇ、５６％）を得た（融点１１３〜１１４℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４０８．９８２７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、４０８．９８３１。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１１．５分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程２：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール
先行工程で調製したメチル２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタノエート（１．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を２８ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間にわたり攪拌した。反応物を次に０．２２ｍＬの水、０．２２ｍＬの１５％ ＫＯＨ水溶液、次いで０．６６ｍＬの水を注意深く添加することによりクエンチし、混合物を２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過した。濾液を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２％のアセトン／ヘキサンから５％のアセトン／ヘキサンの勾配）によって白色固体として２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロプロパン−１−オール（０．８１ｇ、７６％）を得た（融点１２０〜１２１℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３８０．９８７８５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８０．９８８６。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．２分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程３：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（０．７００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。トリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。トリホスゲン（１．３６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、混合物を０℃で４５分間、次に２５℃で２時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、層を分離した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（０．６２ｇ、８３％）を得た（融点１６３〜１６５℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４０６．９６７１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、４０６．９６７９。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．８分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例６８）
４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例６７の工程３で調製した３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。混合物を１５分間かけて窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間にわたり１２０℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２００ｍＬの水中に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の２５％ヘキサン）によって白色固体としてラセミ形の４−｛２−［２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３６４ｍｇ、７９％）を得た。
ラセミ混合物を、分取的キラルＨＰＬＣによって分解した：
使用機器：Ｖａｒｉａｎ Ｓｅｍｉｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ
化学薬品：エタノールおよびアセトニトリルはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ社（米国ミシガン州マスキーゴン）製のＨＰＬＣグレードであった。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、２５ｃｍ（長さ）×２０ｍｍ（内径）、５μｍ（粒径）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国ペンシルベニア州エクストン）
温度：周囲温度
移動相：１００％エタノール
流量：１２ｍＬ／分
検出：２９８ｎｍでのＵＶ
溶媒：１００％アセトニトリル
キラル分離は、白色固体として標題化合物を与えた（融点２３５〜２３８℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５４．０５１８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５４．０５３。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．６分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例６９）
４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例６８からのキラル分離における第２成分の単離は、白色固体として標題化合物を与えた（融点２３５〜２３８℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５４．０５１８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５４．０５２２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．６分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７０）
メチル（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート
工程１：２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
セリンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｇ、４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、実施例１の工程１で調製した２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（０．６８６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１８時間にわたり加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１％メタノール／クロロホルム）によって白色固体として１．１ｇの２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、７９％）を得た。
工程２：メチル（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート
先行工程で調製した２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミノ］−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２％のアセトン／ヘキサンから１５％のアセトン／ヘキサンの勾配）により白色固体として標題化合物（５１０ｍｇ、４４％）を得た（融点１６５〜１６７℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３８２．９６９５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８２．９７１８。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．９分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７１）
（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例７０の工程２で調製したメチル（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、０．５７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたり攪拌した。混合物を２５℃に加温し、さらに３０分間にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏを用いてクエンチし、次に２ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル中に注入した。層を分離し、水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２５％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（１２４ｍｇ、６９％）を得た（融点１８９〜１９２℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５４．９７４６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５４．９７４２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．２分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７２）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例７１で調製したメチル（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、−７８℃に冷却した。（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．０３４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１時間にわたり−７８℃で攪拌し、次に２５℃に加温した。反応物を氷上に注入することによってクエンチし、次に水および塩化メチレンにより希釈した。層を分離し、水層を、塩化メチレンを用いて抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％のアセトン／ヘキサンから２０％のアセトン／ヘキサンの勾配）により白色固体として標題化合物（１２ｍｇ、１４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３７２．９４０７６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７２．９４０６。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．６分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７３）
（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例７１で調製したメチル（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、０℃に冷却した。（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．２９５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃へ加温し、２．５時間にわたり攪拌した。反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（８％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（２４３ｍｇ、３４％）を得た（融点１４８〜１５０℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５６．９７０３１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５６．９７０５。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．２分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７４）
４−｛２−［（４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例７３で調製した（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させた。混合物を１５分間かけて窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたり１２０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体として標題化合物（１４６ｍｇ、８１％）を得た（融点１９５〜１９６℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０４．０５５０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．０５５５。分析的ＨＰＬＣ：保持時間８．８分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７５）
１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
工程１：Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタン−１，２−ジアミン
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（１０．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、２時間にわたり１３０℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中へ注入し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体としてＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタン−１，２−ジアミン（１．８ｇ、９７％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２９８．０００８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９８．００１２。分析的ＨＰＬＣ：保持時間７．０分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程２：１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
先行工程で調製したＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間にわたり攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２％のメタノール／塩化メチレン）により白色固体として標題化合物（２５０ｍｇ、２１％）を得た（融点２３０〜２３３℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３２３．９８００７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２３．９８０８。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．７分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７６）
１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
実施例７５の工程２で調製した１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾリジン−２−オン（０．１５５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を２．４ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次にヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４時間にわたり続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（１４６ｍｇ、９０％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３３７．９９５７２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３７．９９５４。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１０．１分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７７）
３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−オン
工程１：２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル酢酸塩
４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（２．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。アセトキシ塩化アセチル（０．９２０ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）、次にアセトン／ヘキサンからの再結晶によって白色固体として１．１６ｇの２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル酢酸塩（１．１６ｇ、４２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５４．９７４６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５４．９７３８。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．８分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程２：Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル酢酸塩（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノール中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次に塩化メチレンを用いて希釈した。混合物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２％のメタノール／クロロホルム）によって白色固体としてＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドロキシアセトアミド（６７０ｍｇ、６８％）を得た（融点２２２〜２２４℃）。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３１２．９６４０８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１２．９６５１。分析的ＨＰＬＣ：保持時間９．０分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
工程３：３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−オン
先行工程で調製したＮ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（０．３５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、ジメトキシプロパン（２．０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、この後に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間にわたり９０℃に加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（２１０ｍｇ、５３％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５２．９９５３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５２．９９５７。分析的ＨＰＬＣ：保持時間１１．１分間、２１０〜３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間にわたり４０℃ ８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持し、１．２ｍＬ／分で５μＬを注入。
（実施例７８）
３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール
臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロン［７５：２５］中の７０ｍＬの１．４Ｍ溶液、９７．５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１９．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液へ０℃で滴下した。溶液を室温へ加温した。３０分後、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）は、出発物質が消費されたことを示した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌの滴下によってクエンチした。溶液を半分の容量へ濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２２．５ｇの黄色油状物を得た。粗生成物を１０：１から８：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いるシリカゲル上で精製して、白色固体として１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール（８．９ｇ、４６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
Ｊｏｎｅｓ試薬（水で希釈して１００ｍＬの容量にした硫酸２３ｍＬ中の２６．７２ｇの三酸化クロム；６．３ｍＬ）を１１０ｍＬの無水アセトン中の先行工程で調製した１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール（５．９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。反応物を３０分間にわたり攪拌した。ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物に水を加え、これを塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６．０ｇの緑色油状物を得た。粗生成物を６：１から３：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いるシリカゲル上で精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（５．０ｇ、８６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
１０ｍＬの氷酢酸中の臭素（１．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水塩化メチレン中の、先行工程で調製した１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。添加後、反応物を室温へ加温させた。ＴＬＣ（５％の酢酸エチル：ヘキサン）は、出発物質が消費されたことを示した。反応物を塩化メチレンで希釈し、５％のチオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡緑色油状物として２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（６．６ｇ、９７％）を得た。この化合物は、それ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−（４−ブロモフェニル−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート
イソチオシアン酸カリウム（２．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を２８０ｍＬの無水エタノール中の、先行工程で調製した２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（６．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を１時間にわたり５０℃に加温した。反応物を室温へ冷却し、水で希釈し、生じた沈降物を吸引濾過によって収集し、風乾させて、５．９ｇの濃橙色の残留物を得た。粗生成物を５％から２０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（４．０ｇ、６５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール
１５ｍＬの酢酸中の３３％臭化水素中の、先行工程で調製した２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。反応物を６０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨおよび６０ｍＬの水で中和した。生じた残留物を吸引濾過によって収集し、高真空下に置いて、２．６ｇの褐色ペーストを得た。粗生成物を５〜２０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、２−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール（２．５ｇ、９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
先行工程で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２．５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を密封チューブに入れ、１７５℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を５〜４０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、２−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（０．３ｇ、２２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水塩化メチレン中の先行工程で調製した２−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１０ｍＬの無水塩化メチレン中のトリホスゲン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。橙色の溶液を０℃で３時間攪拌し、次に室温へ加温した。反応物を２Ｈ ＨＣｌで洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１．２ｇの緑色残留物を得た。粗生成物を５〜３０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、標題化合物（０．９ｇ、８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
シアン化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジメチルアセトアミド中の実施例７８の工程７で調製した３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応溶液を密閉し、マイクロ波反応器（２００℃／１時間）に置いた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を１〜３％のメタノール：塩化メチレンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、黄色固体として標題化合物（３７０ｍｇ、５５％）を得た（融点２３７℃（ｄｅｃ．））。
（実施例８０）
４，４−ジメチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール
２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチルチオシアネート（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および酢酸中の５０ｍＬの３０％ ＨＢｒを室温にて窒素下で一晩攪拌した。黄色ペーストを６０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨおよび６０ｍＬのＨ２Ｏで中和した。残留物は吸引濾過によって収集した。残留物を５〜５０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール（２．０ｇ、４５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−｛［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
先行工程で調製した２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２．５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を密封チューブに入れ、１７５℃に１８時間にわたり加熱した。粗生成物を１〜５％のメタノール：塩化メチレンの段階的勾配を用いてシリカゲル上に前吸着させて精製し、２−｛［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（７００ｍｇ、６９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４，４−ジメチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水塩化メチレン中の先行工程で調製した２−｛［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次に２０ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリホスゲン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の溶液を０℃で３時間攪拌し、次に室温へ加温させた。ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応物を２Ｈ ＨＣｌで洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して９００ｍｇの黄色固体を得た。６：１から５：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いてシリカゲル上で固体を精製して、標題化合物（２６８ｍｇ、３５％）を得た（融点１７６〜１７９℃）。
（実施例８１）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
工程１：４−アセチル−２−フルオロベンゾニトリル
１９０ｍＬの無水トルエン中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．６ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させ、次に５％ ＨＣｌでクエンチさせ、３０分間にわたり攪拌した。酢酸エチルを加え、層を分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６．５ｇの粗生成物を得た。５％の酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で生成物を精製して、４−アセチル−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、１１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル
４００μＬの氷酢酸中の臭素（３１５μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水塩化メチレン中の先行工程で調製した４−アセチル−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。１．５時間後、ＴＬＣ（５〜１のヘキサン：酢酸エチル）は、出発物質が消費されたことを示した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１．１ｇの黄色固体を得た。固体を１０％〜５０％の酢酸エチル−ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、５３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−フルオロ４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのエタノール中の実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（４９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を還流させながら３０分間にわたり加熱し、次に減圧下で濃縮して、１．１ｇの黄色残留物を得た。１％〜８％のメタノール：塩化メチレンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で残留物を精製して、２−フルオロ−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（９５５ｍｇ、９９％）を得た（融点１２８〜１３０℃）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬの無水塩化メチレン中のトリホスゲン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水塩化メチレン中の先行工程で調製した２−フルオロ−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（９５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、次に室温へ加温させた。反応物を１×１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１．０ｇの黄色固体を得た。固体を５％〜４０％の酢酸エチル−ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、黄色固体として標題化合物（４５０ｍｇ、４３％）を得た（融点２０４〜２０６℃）。
（実施例８２）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
この化合物を、実施例８１の工程３において記載した方法と同一方法で調製した。４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのエタノール中で３０分間にわたり還流させながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗生成物を吸引濾過によって収集して、４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２．０ｇ、１００％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物についてはそれ以上の精製を実施しなかった。
工程２：４−［２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
１，１−チオカルボニルジイミダゾール（６５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の先行工程で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を室温に加温した。２時間後、出発物質が残留していた。反応物を還流させながら加熱した。１２時間後、反応物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮した。１０分間にわたる７０〜８３％のアセトニトリル−水の連続勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製によって、黄褐色固体として標題化合物（１３０ｍｇ、１１％）を得た（融点＞２４０℃（ｄｅｃ．））。
（実施例８３）
４−［２−（３，５，５−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−｛２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
塩化メチレン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリルの１Ｍ溶液を−７８℃へ冷却し、ジメチルスルホキシド（１．７７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を攪拌した。この溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌの活性化ジメチルスルホキシド）を、−７８℃に冷却された６０ｍＬの５：１塩化メチレン−テトラヒドロフラン中の実施例８２の工程１で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを介して添加した。反応物を３０分間攪拌し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間にわたり攪拌し、次に２５℃へ加温させた。混合物を次に塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％〜２０％のアセトン）によって、白色固体として４−｛２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（０．９１ｇ、６１％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、２７２．０８５２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７２．０８５３。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．１分間でＨＰＬＣ純度１００％；３２８ｎｍ、９．１分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：４−［２−（３，５，５−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−｛２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］ブ−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール中に溶解させ、１ｇのモレキュラーシーブを加えた。酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびメタノール中のメチルアミンの２Ｍ溶液（１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間にわたり攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３８０ｍｇの粗生成物を得た。この物質を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、次にトリホスゲン（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中へ注入し、塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（０．１０５ｇ、２５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３１３．１１１７６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１３．１１０４。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．７分間で純度１００％；２５２ｎｍ、９．７分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８４）
４−［２−（３−ベンジル−５，５−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例８３の工程１で調製した４−｛２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、次に１ｇのモレキュラーシーブを加えた。酢酸（０．１２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．３５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３９０ｍｇの粗生成物を得た。この物質を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、次にトリホスゲン（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中へ注入し、塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により浅黄色固体として標題化合物（０．２５０ｇ、６０％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３８９．１４３０６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８９．１４４９；分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１１．０分間で８３．０％；２５２ｎｍ、１１．０分間で８４．４％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８５）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
実施例６において調製した４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させた。ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中のヒドロキシルアミンの１Ｍ溶液を加え、混合物を１６時間にわたり攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１％のメタノール／塩化メチレン）により白色固体として標題化合物（７０ｍｇ、６４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３３．１０１５９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３３３．１０２。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、６．９分間で純度１００％；２９２ｎｍ、６．９分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８６）
２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
工程１：２−｛（１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル）アミノ｝−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（０．２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール中に溶解させ、実施例１９の工程５で調製したＮ−［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオウレア（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１時間にわたり還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として２−｛（１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル）アミノ｝−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル（１６０ｍｇ、５５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３２８．１４７８１；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３２８．１４８３６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分間で純度９３．３％；２５４ｎｍ、１０．３分間で９６．４％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
先行工程で調製した２−｛［１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル（０．２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチル（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたり攪拌した。混合物を次に塩化メチレンで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％〜１５％の酢酸エチル）により白色固体として標題化合物（２３０ｍｇ、７３％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５４．１２７０７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３５４．１２７。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分間で純度９８．１％；３１６ｎｍ、１０．７分間で９８．８％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８７）
４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：メチル（２Ｅ）−４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（油中で６０％、０．１７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）にホスホノ酢酸トリメチル（０．７５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５分間攪拌した。５ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例８３の工程１で調製した４−｛２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）によって白色固体として（２Ｅ）−４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート（０．９１ｇ、９３％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３２８．１１１４２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２８．１１３５。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．９分間で純度１００％；２５２ｎｍ、９．９分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
先行工程で調製したメチル（２Ｅ）−４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（０．１０５ｇ、７８％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、２９６．０８５２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９６．０８６７。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．８分間で純度９９．０％；３０４ｎｍ、９．８分間で９７．８％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８８）
４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：メチル４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペンタノエート
実施例８７の工程１で調製したメチル（２Ｅ）−４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペント−２−エノエート（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％パラジウム炭素（０．２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＰａｒｒ装置中で１６時間にわたり４０ｐｓｉの水素下で振とうした。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％のアセトン／ヘキサン）によって白色固体としてメチル４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルペンタノエート（０．８１ｇ、９５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３０．１２７０７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３０．１２９２。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１１．２分間で純度１００％；２７２ｎｍ、１１．２分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
先行工程で調製したメチル４−｛［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−４−ペンタノエート（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次に２５℃で２時間にわたり攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）により白色固体として標題化合物（０．２７ｇ、９７％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、２９８．１００８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９８．１。
分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．９分間で純度９４．８％；２４４ｎｍ、９．９分間で９８．２％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例８９）
４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例８８の工程２で調製した４−［２−（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）中に溶解させ、次にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％のアセトン／ヘキサン）により無色結晶として標題化合物（０．１７ｇ、３２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３１６．０９１４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１６．０９１６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．６分間で純度１００％；２９６ｎｍ、１０．６分間で９８．４％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９０）
４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
窒素下で乾燥した丸底フラスコに塩化オキサリル（塩化メチレン中の２Ｍ溶液、９．１５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１２５ｍＬ）を加え、−７８℃へ冷却した。ジメチルスルホキシドを滴下し（２．６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、混合物を１０分間攪拌した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例８２の工程１で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間にわたり攪拌し、次に２５℃に加温させた。混合物を次に塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％のアセトン）によって、黄色固体として４−｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（０．６０ｇ、２２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３０６．０４６２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０６．０４５３。分析的ＨＰＬＣ：純度はＭＳを参照されたい。ＭＳ＆ＵＶは２１０〜３７０ｎｍで同一である；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：４−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。ホウ化水素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、２．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間にわたり攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ヘキサン）によって、白色固体として４−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（１．０１ｇ、８８％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３０８．０６１８８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０８．０６１２。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分間で純度１００％；２５２ｎｍ、１０．０分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程３：４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（０．９３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（４．１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃へ冷却した。トリホスゲン（１．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたり攪拌した。混合物を次に塩化メチレンで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％のアセトン／ヘキサン）により浅黄色固体として標題化合物（２２０ｍｇ、２２％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３４．０４１１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．０４。２１０〜３７０ｎｍ、１０．６分間でＨＰＬＣ純度１００％；２４４ｎｍ、１０．６分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９１）
（４Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール
実施例１の工程２で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−オキシ−プロパン−１−オール（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１６０℃に加熱し、炭酸銀（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて４回に分けて加えた。黒色混合物を１６０℃でさらに３０分間にわたり加熱し、冷却し、酢酸エチル中へ取り出した。混合物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％〜２０％のアセトン）により６０ｍｇの（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オールを得た。
工程２：（４Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先行工程で調製した（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却し、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、次にトリホスゲン（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％のアセトン）により標題化合物（３５ｍｇ、３０％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４４５．０２１６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、４４５．０２０１。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１１．１分間で純度１００％；２３８ｎｍ、１１．１分間で９３．８％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９２）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、７２時間にわたり１１０℃へ加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンを用いて５回抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の５％〜１０％のアセトン）によって、白色固体として４−（１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、１７％）を得た。分析的ＨＰＬＣ：２７０ｎｍ、６．８分間で純度１００％；２１０〜３７０ｎｍ、６．８分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：４−（２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−（１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃へ冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間にわたり攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ素の溶液（０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間にわたり−７８℃で攪拌した。混合物を１：１の重炭酸ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムとの混合物中へ注入し、塩化メチレンを用いて抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％のアセトン）によって、白色固体として４−（２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、６９％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ５ＩＮ２Ｏの計算値、２９５．９４４６６；実測値（ＥＩ，Ｍ＋）、２９５．９４３６。分析的ＨＰＬＣ：２７４ｎｍ、８．９分間で純度９９．３％；２１０〜３７０ｎｍ、８．９分間で９９．５％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程３：４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
５ｍＬのフラスコに４，４−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を装填し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％懸濁液）（４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。先行工程で調製した４−（２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．２５７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたり１７０℃に加熱し、次に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％のアセトン）により標題化合物（９ｍｇ、４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋の計算値、２８４．１０２９７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．１０２４。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、８．１分間で純度９５．３％；２７８ｎｍ、８．１分間で９８．３％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９３）
３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアゾール−５−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−ブロモベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩
ナトリウムメトキシド（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、４−ブロモベンゾニトリル（２７．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２４時間にわたり攪拌した。固体塩化アンモニウム（８．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間にわたり攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールおよびエーテルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。白色残留物を収集し、エーテルを用いて完全に洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として４−ブロモベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（１６ｇ、５４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２＋Ｈ＋の計算値、１９８．９８６５４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、１９８．９８６８。分析的ＨＰＬＣ：２４６ｎｍ、３．４分間で純度９８．４％；２１０〜３７０ｎｍ、３．４分間で９７．８％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール
先行工程で調製した４−ブロモベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃へ冷却した。過クロロメチルメルカプタン（０．４７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を緩徐に加え、混合物を３０分間にわたり攪拌し、２５℃に加温して４時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の２％のアセトン）によって３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（３２７ｍｇ、２８％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｓの計算値、２７３．８９６７１；実測値（ＥＩ，Ｍ＋）、２７３．８９６８。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１１．２分間で純度１００％；２７２ｎｍ、１１．２分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程３：２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
先行工程で調製した３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−メチルプロパノール中に溶解させ、１６時間にわたり１２０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％のアセトン）によって浅黄色固体として２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアゾール−５−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（０．８５ｇ、３５％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３２８．０１１３７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２８．０１１３。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分間で純度１００％；２５２ｎｍ、１０．０分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
工程４：３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアゾール−５−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先行工程で調製した２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃へ冷却した。トリホスゲン（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間にわたり攪拌した。混合物を次に塩化メチレンで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（７．５％のアセトン／ヘキサン）により標題化合物（７３０ｍｇ、８６％）を得た。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１１．０分間で純度１００％；２４６ｎｍ、１１．０分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９４）
４−［５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４−チアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
実施例９３の工程４で調製した３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアゾール−５−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）中に溶解させた。シアン化亜鉛（０．１３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間にわたり窒素でパージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり１２０℃に加熱し、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、４５分間にわたり攪拌を続けた。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％のアセトン）により白色固体として標題化合物（０．４８ｇ、８４％）を得た。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．７分間でＨＰＬＣ純度１００％；２４８ｎｍ、９．７分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９５）
４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロフェニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
パラジウム触媒ビアリール結合のための一般的方法：
バイアルに窒素下で２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアジアゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を１６時間にわたり攪拌し、テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルプラグ（２ｇ）を通過させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４３．０７２２６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３４３．０７２５。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分間で純度１００％；２６８ｎｍ、１０．７分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９６）
４，４−ジメチル−３−｛４−［３−（トリフルオロフェニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４３．０７２２６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３４３．０７２６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分間で純度１００％；２６８ｎｍ、１０．７分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９７）
４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５９．０６７１７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３５９．０６７３。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．８分間で純度１００％；２６６ｎｍ、１０．８分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９８）
３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［４−（メトキシ）フェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０５．０９５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３０５．０９５６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．９分間で純度９６．７％；２６８ｎｍ、９．９分間で９４．３％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例９９）
３−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［３−（メトキシ）フェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０５．０９５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３０５．０９５６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．９分間で純度１００％；２６６ｎｍ、９．９分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１００）
３−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［２−（メトキシ）フェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０５．０９５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３０５．０９５６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分間で純度１００％；２６２ｎｍ、１０．１分間で９８．９％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０１）
４，４−ジメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［２，４，６−トリフルオロフェニル］ボロン酸から調製した。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分間で純度１００％；２５８ｎｍ、１０．１分間で９７．７％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０２）
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［３−エタンスルホニルフェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２＋Ｈ＋の計算値、３６７．０７８０７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３６７．０７８４。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、８．８分間で純度１００％；２７０ｎｍ、８．８分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０３）
｛４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝アセトニトリル
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって［４−シアノメチルフェニル］ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３１４．０９５７７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１４．０９６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．１分間で純度８７．８％；２６８ｎｍ、９．１分間で９３．９％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０４）
３−［４−（３−フリル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがってフラン−３−ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２６５．０６４１４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、２６５．０６４３。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．１分間で純度９５．７％；２７６ｎｍ、９．１分間で９２．９％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０５）
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがってインドール−５−ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３１４．０９５７７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１４．０９６。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．６分間で純度９７．５％；２４２ｎｍ、９．６分間で９７．４％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０６）
３−［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって４−アセチル−フェニル−ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３１７．０９５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１７．０９６１。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．４分間で純度１００％；３０８ｎｍ、９．４分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０７）
３−［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって３−アセチル−フェニル−ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３１７．０９５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１７．０９５８。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．４分間で純度９８．２％；２２８ｎｍ、９．４分間で９８．８％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０８）
３−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、実施例９５の一般方法にしたがって３，４−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸から調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３５．１０６００；実測値（ＥＳＩ−ＦＴ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３３５．１０６４。分析的ＨＰＬＣ：２１０〜３７０ｎｍ、９．２分間で純度１００％；２６８ｎｍ、９．２分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１０９）
３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール
臭化メチルマグネシウム（２２．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ；トルエン／テトラヒドロン中の１．４Ｍ溶液）を４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ１５分間かけて−７８℃で滴下した。反応物を室温へ加温させ、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中へ注入した。水層をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油状物として１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（５．５０ｇ、１００％）を得、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン
無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中の先行工程で調製した１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（５．５０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をピリジニウムクロロクロメート（１０．１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１２０ｍＬ）中のＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬（９ｇ）の混合物へ０℃で滴下した。生じた溶液を室温へ加温させ、一晩攪拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物として５．０ｇの濃褐色油状物を得た。粗生成物を５％から１０％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、所望の生成物として１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（３．４ｇ、６３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
塩化メチレン：メタノール（１：３）中の先行工程で調製した１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（３．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（９．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物はＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって出発物質が消費されるまで監視した。反応溶液を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよび水との間で分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４．２ｇの粗生成物を得た。粗生成物を５％の酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、所望の生成物として２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（３．４ｇ、６９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン
実施例７８の工程４において記載した方法と同一方法において、先行工程で調製した２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（２．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１５０ｍＬ）中のイソチオシアン酸カリウム（１．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を用いて、粗生成物を吸引濾過によって収集して１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン（２．４７ｇ、１００％）を得、これを次の工程においてそれ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２−ブロモ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール
実施例７８の工程５において記載した方法と同一方法において、先行工程で調製した１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン（２．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、および臭化水素（酢酸中の３０％、１６ｍＬ）を用いて、固体を吸引濾過によって収集して２−ブロモ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール（２．１ｇ、６８％）を得た。物質は、それ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−メチル−プロパン−１−オール
先行工程で調製した２−ブロモ−４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール（９００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパン−１−オール（９００ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を密封チューブに入れ、１５０℃で３日間攪拌した。反応溶液を室温へ冷却し、真空で濃縮して、１．０ｇの濃褐色油状物を得た。粗生成物を１％〜６％のメタノール：塩化メチレンの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、所望の生成物として２−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−１−オール（８１０ｍｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例７８の工程７に記載した方法と同一方法において、先行工程で調製した２−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−１−オール（８１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（９４６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬの塩化メチレン中のジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）を用いて、標題化合物を溶離液として６：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲル上での精製後に単離した（１２５ｍｇ、１４％）（融点１４０〜１４２℃）。
（実施例１１０）
４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：（２−ヒドロキシ−エチル）−チオウレア
１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−アミノエタノール（１．０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のベンゾイルイソチアシアネート（２．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。溶液を還流させながら１時間にわたり加熱した。反応物を室温へ冷却し、真空で濃縮した。生じた残留物を５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１７ｍＬの１Ｍ ＬｉＯＨ中に溶解させ、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、粗残留物（２．０ｇ、１００％）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、次の工程で使用した。
工程２：４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例８１の工程３に記載した方法と同一方法において、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのエタノール中の先行工程で調製した（２−ヒドロキシ−エチル）−チオウレアの溶液を還流させながら２時間にわたり加熱した。反応物を残留物へ濃縮した。残留物を酢酸エチル中へ溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して６．２ｇの粗生成物を得た。粗生成物を３：１から２：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いてシリカゲル上で精製して、４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（１．６ｇ、３９％）を得た（融点８０〜８２℃）。
工程３：４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
先行工程で調製した４−｛２−［（２−ヒドロキシメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（７．２ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（９０ｍＬ）中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却し、残留物へ濃縮した。溶離液として５％の酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上での粗生成物の精製は、４８０ｍｇの不純生成物を与えた。８０：２０ アセトニトリル：水のアイソクラチック系を用いた逆相ＨＰＬＣによる最終精製は、標題化合物（１０７ｍｇ、１０％）を与えた（融点１０８〜１１１℃）。
（実施例１１１）
２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
工程１：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍＬ）溶液に０℃で数分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．３ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温へ加温し、３時間にわたり攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注入し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．５ｇ、１００％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル
先行工程で調製した５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、および無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のシアン化亜鉛（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気し、窒素雰囲気下に置いた。混合物を次に１３５℃で一晩にわたり攪拌した。さらに１７１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応物をさらに４時間にわたり攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で洗浄した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空で濃縮して８．１ｇの粗生成物を得た。溶離液として５％から１５％の酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いるシリカゲル上での粗生成物の精製によって、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル（２．８ｇ、４１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
臭素（０．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５５ｍＬ）中の先行工程で調製した５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を室温へ加温した。２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、５％のチオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４．３ｇの粗生成物を得た。溶離液として１０％の酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上での粗生成物の精製は、６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（３．２ｇ、８１％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
実施例８１の工程３において記載した方法と同一方法において、４−（２−ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリルを先行工程で調製した６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルに換えて、８：１から３：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いてシリカ上で精製して、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル（２．７ｇ、７０％）を得た（融点１２１〜１３３℃）。
工程５：２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
実施例８１の工程４において記載した方法と同一方法において、２−フルオロ−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリルを先行工程で調製した２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリルに換えて、溶離液として６：１から１：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いてシリカ上で粗生成物を精製して、標題化合物（２．７ｇ、９３％）を得た（融点＞２３０℃（ｄｅｃ．））。
（実施例１１２）
４−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
工程１：３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチオフェン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン（２．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ジオキサン中のヨウ化銅（Ｉ）（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間にわたり攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）試薬に通して濾過し、塩化メチレンですすいだ。濾液を真空で残留物へ濃縮した。溶離液として６：１から３：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いるシリカゲル上での粗生成物の精製は、１０％の３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン異性体で汚染された所望の生成物としての３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（７９０ｍｇ、１５％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
先行工程で調製した混合物を１５分間にわたり１０％Ｐｄ／Ｃを含有する酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、濃縮し、結合工程において使用する前に濃縮した。この異性体混合物（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．８４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を窒素蒸気下で乾燥丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間にわたり攪拌した。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．４７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたり攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグに通して濾過した。プラグを酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して、７．９ｇの粗生成物を得た。溶離液として５：１から１：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いるシリカゲル上での粗生成物の精製により、０．６５ｇの異性体の混合物を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳＣ１８機器、５μ、４．６×１５０ｍｍ、６０％：４０％メタノール：水、等張性）を用いて分離した。適切な画分を濃縮して標題化合物（０．４２ｇ、４９％）を得た（融点１９６〜１９９℃）。
（実施例１１３）
２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル
実施例１１１の工程５において調製した２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−カルボニトリル（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および触媒量の２，２’−アゾビス（２−メチルプロプリオニトリル）を四塩化炭素（６８ｍＬ）中で還流させながら４時間にわたり攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％のチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．６４ｇの粗生成物を得た。溶離液として６：１から１：１のヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配を用いるシリカゲル上での粗生成物の精製により、不純物を含有する０．３５ｇの生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により標題化合物（０．０２ｇ、３％）を得た（融点＞２３０℃）。
（実施例１１４）
３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０９．０４５９０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０９．０４６５。
（実施例１１５）
３−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２９３．０７５４５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９３．０７６３。
（実施例１１６）
３−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を３，５−ジクロロベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４３．００６９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４３．００５９。
（実施例１１７）
３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３２７．０３６４８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２７．０３６７。
（実施例１１８）
３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を２，４−ジクロロフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４３．００６９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４３．００６４。
（実施例１１９）
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を３，４−ジクロロベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（融点１３４〜１３７℃）。
（実施例１２０）
４，４−ジメチル−３−（４−フフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸をフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（融点９４〜９７℃）。
（実施例１２１）
４，４−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−メチルベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２８９．１００５２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８９．１０１７。
（実施例１２２）
４，４−ジメチル−３−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸をナフタレン−２−ボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３２５．１００５２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２５．０９９９。
（実施例１２３）
４，４−ジメチル−３−［４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を２−ニトロフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３２０．０６９９５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２０．０７０７。
（実施例１２４）
４，４−ジメチル−３−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を３−ニトロフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（融点＞２１０℃）。
（実施例１２５）
３−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３８１．１２６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８１．１２８８。
（実施例１２６）
３−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−フルオロ−３−メチルベンゼンボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３０７．０９１１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０７．０９０７。
（実施例１２７）
４，４−ジメチル−３−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を４−フェノキシフェニルボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３６７．１１１０９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６７．１１１２。
（実施例１２８）
３−（４−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸をビフェニル−４−ボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３５１．１１６１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５１．１１５６。
（実施例１２９）
メチル４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート
この化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸を（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸に換えて、実施例９５に記載した方法と同一方法において調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（融点１７６〜１７９℃）。
（実施例１３０）
メチル４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート
実施例１２９において調製した４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート、およびＮ−クロロスクシンイミドをジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で合わせた。混合物を５日間にわたり攪拌し、水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標題化合物を得た。融点は、１５２〜１５５℃であると予想される。
（実施例１３１）
３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：エチル｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝（オキソ）酢酸塩
塩化エチルオキサリル（２．３ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を室温で無水ピリジン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イルアミンの溶液に滴下した。２時間後、混合物を蒸発させ、アセトン（２０ｍＬ）を加え、混合物を水中に注入した。沈降物を収集し、高温エタノールで洗浄して、オフホワイトの固体としてエチル｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝（オキソ）酢酸塩（５．１０ｇ、８４％）を得た。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、５０．２５；Ｈ、３．５７；Ｎ、９．０１。実測値：Ｃ、５０．１３；Ｈ、３．６４；Ｎ、８．８３。フェニル−チアゾール化合物の調製に関する一般的記載については、米国特許第４，８４７，２７４号を参照されたい。
工程２：２−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エタノール
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の先行工程で調製したエチル｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝（オキソ）酢酸塩（２．５０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。添加が完了した後、混合物をさらに１時間にわたり攪拌した。酢酸エチル（４．８ｍＬ）を滴下し、次に水（０．９２ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ（０．９２ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）を滴下した。混合物を次に濾過して蒸発させて、２−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エタノール（１．１２ｇ、５５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値、２５５．０３５３４；実測値（ＥＳＩ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．０３５０５。
工程３：３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の先行工程で調製した２−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エタノール（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７２時間後、混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１：３）によって精製して、白色固体として標題化合物（９．８ｍｇ、５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。２１０ｎｍでＡＮＬＣ ９６．４％、２３０ｎｍで９６．２％；ＲＴ＝８．０分間、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８ｍ機器、３．５μ、４．６×５０ｍｍカラム、０．８ｍＬ／分、Ｇｒａｄ：５／９５−９５／５（Ａ）、ＰＩＣ（商標）Ｂ６試薬（５ｍＭ Ｈｅｘ．Ｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）；（Ｂ）ＡｃＣＮ。
（実施例１３２）
４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
工程１：４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
チオウレア（０．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中の４−臭化シアノフェナシル（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を還流させながら加熱した。４５分後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）中へ注入した。沈降物を収集して風乾させて４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（１．６ｇ、９０％）を得、これをそれ以上特性決定せずに使用した。
工程２：４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の先行工程で調製した４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６ｇ、約１５ｍｍｏｌ、油中で６０％）の懸濁液に滴下した。１時間後、２−クロロエチルクロロホルメート（０．８３ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を還流させながら加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、注意深く水中へ注入し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して粗生成物を得た。エタノールからの再結晶によって、標題化合物（０．２ｇ、１０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。２１０〜３７０ｎｍでＨＰＬＣ ９９．５％、２４０ｎｍで９９．３％；ＲＴ＝８．３分間、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、４．６×１５０ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ｐｈｏｓ Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝２．１／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３３）
４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程１：４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−メチル−３−アセチルピロール（４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて窒素下でクロロスルホニルイソシアネート（２．８ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２時間にわたり室温へ加温し、次にジメチルホルムアミド（８ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を水中へ注入し、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、３：１から１：１）によって精製して４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上特性決定せずに使用した。
工程２：４−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の先行工程で調製した４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に臭化銅（ＩＩ）（７．５０ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環流下で加熱した。還流させながら６時間および室温でさらに１６時間後、反応混合物をシリカゲルパッドに通過させ、これをさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶出させ、次に合わせた有機物を蒸発させた。粗生成物をヘキサンで粉砕して４−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．１７ｇ、８３％）を得、これをそれ以上特性決定せずに使用した。
工程３：４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレア（０．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中の先行工程で調製した４−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を還流させながら加熱した。２時間後、反応物を室温へ冷却し、沈降物を収集し、エタノールで洗浄し、水に懸濁させ、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を次に１Ｎ炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、蒸発させて４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．９２ｇ、６７％）を得、これをそれ以上特性決定せずに使用した。
工程４：４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および先行工程で調製した４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．７５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（０．８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、混合物を水／酢酸エチルへ注入した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって精製して、白色粉末として標題化合物（０．２９ｇ、３６％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３０３．０９１０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０３．０９１４。２１０〜３７０ｎｍ、９．０分間でＡＮＬＣ純度９９．６％；２６０ｎｍ、９．０分間で９９．５％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３４）
５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
工程１：５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン（４．００ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃へ冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（２．８ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間にわたり室温へ加温させた。反応物を−７８℃へ冷却し、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。反応物を室温へ加温させ（２時間）、次に１Ｎ炭酸ナトリウム溶液中へ注入し、これを塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：５から１：３）によって精製して５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．６３ｇ、３４％）を得、これをそれ以上特性決定せずに使用した。
工程２：５−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
臭化銅（ＩＩ）（４．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（６５ｍＬ）中の先行工程で調製した５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．６３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を環流させながら４時間にわたり加熱した。室温へ冷却した後、混合物をシリカゲルパッドに通して濾過させ、これをさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を蒸発させて５−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルおよび５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルのおよそ２：１の混合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
工程３：５−｛２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
エタノール（５０ｍＬ）中の、上記において調製した５−（２−ブロモ−アセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルおよび５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの２：１混合物を、実施例５２の工程２で調製したＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオウレアで処理し、還流させながら加熱した。混合物を依然として高温の間に濾過し、沈降物をエタノールで洗浄し、次に１Ｎ炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）て蒸発させて、黄色油状物として５−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を得た。２１０〜３７０ｎｍ、７．８分間でＡＮＬＣ １００％；２４８ｎｍ、７．８分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、２７７．１１１７６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７７．１１２６。
工程４：５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の先行工程で調製した５−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、次にトリホスゲン（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物を次にシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、勾配溶出）によって精製して、オフホワイトの粉末として標題化合物（０．８０ｇ、６６％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３０３．０９１０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０３．０９３。２１０〜３７０ｎｍ、８．６分間でＡＮＬＣ ９９．４％；２４６ｎｍ、８．６分間で９９．７％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３５）
｛（２Ｚ）−３−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−イリデン｝シアナミド
実施例６３において調製した４−［２−（２−イミノ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、次にトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、濾過し、真空でテトラヒドロフランを除去した。ヘキサン／１，２−ジメトキシエタン（９：１から１：９）を用いて溶出するｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシアノカラム上での順相ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（０．０２０ｇ、７％）を与えた。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３２４．０９１３６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２４．０９１９。２１０〜３７０ｎｍ、９．３分間でＨＰＬＣ純度１００％；２４６ｎｍ、９．３分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３６）
Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−イリデン｝メタンスルホンアミド
実施例６３において調製した４−［２−（２−イミノ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、次にトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１５４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、濾過し、真空でテトラヒドロフランを除去した。ヘキサン／１，２−ジメトキシエタン（９：１から１：９）を用いて溶出するｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシアノカラム上での順相ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（０．０２０ｇ、６％）を与えた。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ＋の計算値、３７７．０７３６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７７．０７２２。２１０〜３７０ｎｍ、８．５分間でＨＰＬＣ純度９７．０％；２４４ｎｍ、８．５分間で９７．１％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３７）
Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−イリデン｝アセトアミド
実施例６３において調製した４−［２−（２−イミノ−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、次にトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、水中に注入し、酢酸エチルを用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン／酢酸エチル（９５／５）を用いて粉砕し、収集して乾燥させ、標題化合物（０．０５５ｇ、６４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３４１．１０６６７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．１０７５。２１０〜３７０ｎｍ、９．４分間でＨＰＬＣ純度９６．５％；２５０ｎｍ、９．４分間で９６．０％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。
（実施例１３８）
２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、次にベンゾイルイソチオ−シアネート（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して２時間にわたって還流し、冷却し、そして４８時間にわたり攪拌した。水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたり加熱して還流し、混合物を次に２５℃へ冷却させた。２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたり加熱して還流し、そして混合物を次に２５℃に冷却した。混合物を水で希釈し、２Ｈ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。０．５％酢酸を含むヘキサン中の２５％のアセトンを用いたフラッシュ洗浄により、中間体４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（０．３８ｇ）を得た。
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の一部をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。カルボニルジイミダゾール（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたり１００℃に加熱した。混合物を濃縮し、ヘキサン中の１０％のアセトンを用いてクロマトグラフィにかけて、３２ｍｇの２−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを得た。２１０〜３７０ｎｍ、１１．３分間でＨＰＬＣ純度１００％；２４０ｎｍ、１１．３分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３６３．０１６１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６３．０１５９。
（実施例１３９）
４−［２−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、次にベンゾイルイソチオ−シアネート（１．４２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間にわたり攪拌し、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたり加熱して還流した。追加の水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３０分間続け、次に混合物を２５℃に冷却した。２−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）−エタノン（２．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたり加熱して還流し、そして濃縮した。粗生成物を、０．５％酢酸を含むヘキサン中の２５％のアセトンを用いてクロマトグラフィにかけた。２０％のアセトン：２０％の酢酸エチル：６０％ヘキサンを用いた更なるクロマトグラフィは、中間体４−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（０．１９６ｇ、０．６０９）を与え、これをジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解させた。カルボニルジイミダゾール（１１８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたり１００℃に加熱した。混合物を濃縮し、ヘキサン中の１０％のアセトンを用いてフラッシュ洗浄して、１０５ｍｇの４−［２−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルを得た。２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分間でＨＰＬＣ純度１００％；２４４ｎｍ、１０．０分間で１００％；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、１０分間にわたり８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳ＋Ｈ＋の計算値、３１０．１００８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１０．１０００。
（実施例１４０）
（１）プロゲスチンおよび抗プロゲスチンがＴ４７Ｄ細胞中のアルカリホスファターゼ活性に及ぼす作用。
目的：化合物がＴ４７Ｄ細胞中のアルカリホスファターゼ活性に及ぼす作用を決定することによって、プロゲスチンおよび抗プロゲスチンを同定すること。
Ａ．試薬類
培養培地：
ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ社、ＢＲＬ）（５％（ｖ／ｖ）木炭でストリッピングしたウシ胎児血清（熱不活化されていない）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（商標）試薬（ＧＩＢＣＯ社、ＢＲＬ）が補給されている）
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝剤：
Ｉ．０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ９．８）（０．２％のＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００試薬を含有する）
ＩＩ．０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ９．８）（４ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェートを含有する（Ｓｉｇｍａ社））。
Ｂ．細胞培養および処理
冷凍Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培養培地中で２８０，０００細胞／ｍＬに希釈した。９６ウエルプレート（Ｆａｌｃｏｎ社、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）内の各ウエルへ１８０μＬの希釈細胞懸濁液を加えた。
次に培養培地にて希釈した２０μＬの参照化合物もしくは試験化合物を各ウエルに加えた。プロゲスチンアンタゴニスト活性について試験する場合は、参照抗プロゲスチンもしくは試験化合物を１ｎＭのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を３７℃の５％ ＣＯ２／加湿雰囲気下で２４時間にわたりインキュベートした。備考：高スループットスクリーニングのために、各化合物を０．３μｇ／ｍＬで試験した。ライブラリー内の化合物について３００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を基準にすると、濃度は約１μＭであった。引き続いて、活性化合物を用量応答アッセイにおいて試験してＥＣ５０およびＩＣ５０を決定した。
Ｃ．アルカリホスファターゼ酵素アッセイ
処理の終了時に、培地をプレートから除去した。５０μＬのアッセイ緩衝剤Ｉを各ウエルに加えた。プレートは１５分間にわたりタイタープレートシェーカで振とうした。次に１５０μＬのアッセイ緩衝剤ＩＩを各ウエルに加えた。光学密度測定値は、４０５ｎＭの試験波長で３０分間にわたり５分間隔で入手した。
Ｄ．結果の分析
参照および試験化合物について、用量（Ｘ軸）対酵素反応の速度（勾配）（Ｙ軸）について用量応答曲線を作成した。アゴニストモードおよびアンタゴニストモードの両方の分散分析および非線形用量応答曲線適合については平方根変換データを使用した。Ｈｕｂｅｒ計量を使用して外れ値の作用を低下させた。ＥＣ５０またはＩＣ５０値は、再変換値から計算した。ＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社）は、単一用量試験および用量応答試験の両方において一方向分散分析および非線形用量反応分析のために使用した。
Ｅ．参照化合物
プロゲステロンおよびトリメゲストンは参照プロゲスチンであり、ＲＵ４８６は参照抗プロゲスチンであった。全参照化合物を全用量応答曲線で実行し、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を計算した。
（２）Ｔ４７Ｄ細胞を用いるプロゲステロン受容体全細胞競合結合アッセイ
目的：標識リガンドとしてヒト乳癌Ｔ４７Ｄ細胞系および３Ｈ−プロゲステロンを使用して、生きている無傷の（完全）細胞におけるプロゲスチンまたは抗プロゲスチンのプロゲステロン受容体（ＰＲ）結合活性を評価すること。
Ａ．試薬類
培養培地：
５％ ＲＣ：フェノールレッド不含ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ社、ＢＲＬ）（５％（ｖ／ｖ）木炭でストリッピングしたウシ胎児血清（ＦＢＳ）（熱不活化されていない）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（商標）試薬（ＧＩＢＣＯ社、ＢＲＬ）が補給されている）
１０％ ＲＣ：１０％（ｖ／ｖ）（ＦＢＳが補給されている以外は上記と同一）
３Ｈ−プロゲステロン：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社、製品番号ＮＥＴ−３８１（典型的には約１０２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
液体シンチレーションカクテル：
Ｒｅａｄｙ−Ｓａｆｅ（商標）カクテル、製品番号１４１３４９（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ社）。
組織培養プレート：
９６ウエルの底面が透明な白色プレート：ＶＷＲ部品番号：２９４４３−１５０またはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製品番号：３９８３４９８。
Ｂ：Ｔ４７Ｄ細胞培養：
Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の５％ ＣＯ２／加湿雰囲気下の１０％ ＲＣ培地中で維持し、適正な反応のために週２回分割した。細胞は、ＶＷＲもしくはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社を通して購入した底面が透明な白色プレートにて１ウエル当たり５０，０００細胞で結合アッセイの前日に１０％ ＲＣでプレーティングした。
Ｃ：結合アッセイ
底面が透明な白色プレートでアッセイ前日にプレーティングした細胞を使用した。競合結合のために２０倍の最終所望濃度でコントロール化合物および試験化合物を含有する主化合物プレートを設定した。２０倍濃度の典型的な用量範囲は、２００，０００；２０，０００；６０００；２０００；６００；２００；２０；および２（単位、ｎＭ）であった。最終濃度は、１０，０００；１０００；３００；１００；３０；１０；１；０．１（単位、ｎＭ）であった。コントロール化合物は、典型的にはこれの１０分の１より低い濃度で実行され、０、もしくはビヒクルのコントロールウエルが含まれる。６０ｎＭの３Ｈ−プロゲステロン（２０×）のストックもまた１ウエル当たり１０μＬの必要容量で調製した。
細胞上の培地を１８０μＬの５％ＲＣに換えた。１０μＬの６０ｎＭ ３Ｈ−プロゲステロン（３ｎＭの最終濃度のため）を直ちに加え、次に１０μＬの２０×の試験化合物またはコントロール化合物を加えた。化合物を３７℃で３時間にわたりインキュベートした（時間経過試験において、２時間および４時間のインキュベーション間での相違は見いだされなかった）。
インキュベーション後に、培地を注意深く取り除き、細胞を洗浄毎に２００μＬの５％ ＲＣを用いて３回洗浄した。５０μＬの液体シンチレーションカクテルを加え、プレートを少なくとも１５分間にわたり激しく振とうした。プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（登録商標）１４５０プレートリーダで読み取った。
Ｄ．結果の分析
変動分析およびＩＣ５０の計算のために平方根変換データを使用した。全統計的分析のためにＳＡＳソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社）を使用した。
Ｅ．参照化合物
プロゲステロンを参照プロゲスチンとして、そしてＲＵ４８６を参照抗プロゲスチンとして使用した。
Figure 2010500409
Figure 2010500409
Figure 2010500409
 本明細書で言及したすべての刊行物、および配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は特定の実施形態を参照して記載したが、本発明の精神から逸脱せずに変更を加えられることは理解されるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (34)

  1. 構造：
    Figure 2010500409
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；または
    Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；または
    Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；または
    Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；
    Ｒ７は、ハロゲンであり；
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；
    Ｖは、ＯもしくはＳであり；
    ＸおよびＺは、独立して、ＮもしくはＣＲ１４であり；
    Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり；
    Ｙは、ＯもしくはＳであり；
    Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールであり；
    ｎは、０〜３であり；
    ｐは、１〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグ。
  2. Ｘは、Ｎであり；
    Ｙは、Ｓであり；
    Ｚは、ＣＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸおよびＺは、Ｎであり；
    Ｙは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘは、Ｎであり；
    Ｙは、Ｏであり；
    Ｚは、ＣＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｖは、Ｏである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｑは、アリールまたは置換アリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑは、任意で置換されたベンゼン環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記ベンゼン環は、１つまたは複数のＲ１５で置換されてよく、Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１５は、ＣＮまたはＢｒである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｑは、１つまたは複数のＲ１５で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 構造：
    Figure 2010500409
     （式中、
    Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；ならびに
    ｑは、０〜４である）の請求項１に記載の化合物。
  13. 構造：
    Figure 2010500409
     （式中、
    Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；
    Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４置換アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４置換アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；ならびに
    ｑは、０〜３である）の請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. ３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｒ）−３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４−ブチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−イソブチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
    （４Ｒ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、およびメチル（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. ３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、４，４−ジメチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル、３−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド、４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛４−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、｛４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝アセトニトリル、３−［４−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，５−ジクロロフェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−（４−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、およびメチル４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. ４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物。
  18. ３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（５−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４，５−トリメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル、４−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル、および４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. ４−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアジアゾール−２−イル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン、４−［２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、５−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、４−［２−（６−オキソ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、１−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、４−［２−（２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、および４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. ４−［２−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［５−フルオロ−２−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプト−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−｛２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−｛５−クロロ−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、４−（４−シアノフェニル）−２−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロ−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、およびメチル４−［５−クロロ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. ４−ブロモ−５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリル、４−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、３−［４−（３−フリル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、および４，４−ジメチル−３−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. ４−［２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物。
  23. 構造：
    Figure 2010500409
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；または
    Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ５、Ｒ６は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；または
    Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく５〜７員の飽和環を形成し；または
    Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ５もしくはＲ６とともに炭素に基づく６員の芳香族環を形成し；
    Ｒ７は、ハロゲンであり；
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；
    Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；
    Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、もしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
    Ｖは、ＯもしくはＳであり；
    ｎは、０〜３であり；
    ｐは、１〜３であり；
    ｑは、０〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグ。
  24. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 構造：
    Figure 2010500409
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｈ）３−ｐ（Ｒ７）ｐ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８、もしくは−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−Ｒ９であり；または
    Ｒ１およびＲ２は、一緒になって炭素に基づく３〜６員の飽和環を形成し；
    Ｒ７は、ハロゲンであり；
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ３パーフルオロアルキルであり；
    Ｄは、Ｓ、ＮＲ１６、もしくはＯであり；
    Ｒ１５は、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
    Ｖは、ＯもしくはＳであり；
    ｎは、０〜３であり；
    ｐは、１〜３であり；
    ｑは、０〜３である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝産物もしくはプロドラッグ。
  26. Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  28. それを必要とする女性に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、避妊する、線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、機能不全性出血、子宮筋腫、および多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防する、またはホルモン補充療法を提供する方法。
  29. それを必要とする哺乳動物に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、ホルモン依存性癌を治療もしくは予防する、食物摂取を刺激する、または発情期を同期化するための方法。
  30. 前記癌は、子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 医薬品を調製する際の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. 哺乳動物へ投与するための医薬品を調製する際の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、医薬有効量の前記化合物は、避妊を誘導する、線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、機能不全性出血、子宮筋腫、および多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防する、またはホルモン補充療法を提供する、使用。
  33. 哺乳動物へ投与するための医薬品を調製する際の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、医薬有効量の前記化合物はホルモン依存性癌を治療もしくは予防する、食物摂取を刺激する、または発情期を同期化する、使用。
  34. 前記癌は、子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
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