JP2014508116A - 大環状ラクタムの調製のための方法および中間体 - Google Patents

Abstract

本発明は、大環状ラクタム化合物、大環状ラクタムの調製に有用な中間体、該中間体の調製方法、および大環状ラクタムを調製および修飾するための方法に関する。本明細書に記載の化合物および方法の使用の一例は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物の製造におけるものである。本明細書に記載の手順を用いて合成され得るＨＣＶ阻害化合物の一例は、化合物Ａおよびその誘導体である。

Description

本発明は、大環状ラクタムを製造するため、および大環状ラクタムを修飾するために使用され得る方法および化合物に関する。本明細書に記載の方法および化合物の使用の一例は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物の製造におけるものである。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患に至る大きな健康問題である。現在使用されているＨＣＶ感染に対する処置としては、組換えインターフェロン−αを単独で、またはヌクレオシド類似体リバビリンと併用して用いる免疫療法が挙げられる。

いくつかのウイルスコード酵素、例えば、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）は、治療的介入のための推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに存在している。ＮＳ４Ａは、ＮＳ３活性に対する補因子をもたらす。

ＨＣＶ感染のための潜在的処置は、種々の参考文献、例えば、Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８、Ｒｏｅｎｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８：５３３−５６２，２００８、Ｓｈｅｌｄｏｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １６（８）：１１７１−１１８１，２００７、およびＤｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：１−１６，２００３に論考されている。

ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物が記載された刊行物の例としては：Ｈｏｌｌｏｗａｙら，米国特許第７，４７０，６６４号明細書，Ｈａｒｐｅｒら，国際公開第２０１００１１５６６号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００９１３４６２４号パンフレット；ＭｃＣａｕｌｅｙら，国際公開第２００９１０８５０７号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００９０１０８０４号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５７２０９号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５１４７７号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５１５１４号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５７２０８号パンフレット；Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉら，国際公開第２００７１４８１３５号パンフレット；Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら，国際公開第２００７１３１９６６号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５８５５号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５７８７号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１６４４１号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００６１１９０６１号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８；ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２３５^ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ａｐｒｉｌ ６−１０，２００８；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５４：３０５−３１１，２００９（オンライン公開）；およびＭｃＣａｕｌｅｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（６）：２４４３−２４６３，２０１０が挙げられる。

米国特許第７，４７０，６６４号明細書 国際公開第２０１００１１５６６号パンフレット 国際公開第２００９１３４６２４号パンフレット 国際公開第２００９１０８５０７号パンフレット 国際公開第２００９０１０８０４号パンフレット 国際公開第２００８０５７２０９号パンフレット 国際公開第２００８０５１４７７号パンフレット 国際公開第２００８０５１５１４号パンフレット 国際公開第２００８０５７２０８号パンフレット 国際公開第２００７１４８１３５号パンフレット 国際公開第２００７１３１９６６号パンフレット 国際公開第２００７０１５８５５号パンフレット 国際公開第２００７０１５７８７号パンフレット 国際公開第２００７０１６４４１号パンフレット 国際公開第２００６１１９０６１号パンフレット

Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８ Ｒｏｅｎｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８：５３３−５６２，２００８ Ｓｈｅｌｄｏｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １６（８）：１１７１−１１８１，２００７ Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：１−１６，２００３ Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８ ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２３５ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ａｐｒｉｌ ６−１０，２００８ Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５４：３０５−３１１，２００９ ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（６）：２４４３−２４６３，２０１０

本発明は、大環状ラクタム化合物、大環状ラクタムの調製に有用な中間体、該中間体の調製方法、および大環状ラクタムを調製および修飾するための方法に関する。本明細書に記載の化合物および方法の使用の一例は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物の製造におけるものである。本明細書に記載の手順を用いて合成され得るＨＣＶ阻害化合物の一例は化合物Ａおよびその誘導体である。化合物Ａは下記の構造：

を有するものである。

したがって、本発明の第１の態様は、

からなる群より選択される化合物に関する。式中、種々の基は本明細書に記載している（例えば、セクションＩ．中間体（後述）参照）。式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の塩は、対応するカルボン酸（すなわち、Ｒ^２またはＲ^３が水素である）から容易に製造され得る。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を化合物３またはその塩とカップリングさせる工程を含む、式ＩＩの化合物またはその塩の製造方法に関する。

別の態様は、

（式ＩＶ）またはその塩の化合物の製造方法であって、式ＩＩの化合物またはその塩の閉環および水素化によって式ＩＶの化合物またはその塩を形成する工程を含む方法に関する。式ＩＶの塩は、対応するカルボン酸（すなわち、Ｒ^４）から容易に製造され得る。

別の態様は、化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物またはその塩の閉環および水素化によって式ＩＶの化合物またはその塩を形成する工程を含む、式ＩＶの化合物またはその塩を製造する工程；
ｂ）式ＩＶの化合物またはその塩を加水分解して

（化合物１１）またはその塩
を形成する工程；
ｃ）化合物１１またはその塩を

（化合物Ａ−１１）またはその塩
にカップリングさせて化合物Ａまたはその塩を形成する工程、ならびに
ｄ）場合により、化合物Ａまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む方法に関する。

本発明の別の態様は、

の工程を含む、化合物３またはその塩の製造方法に関する。

別の態様は、以下の工程：

を含む、化合物Ａ−８の製造方法に関する。その塩という言及は、化合物Ａ−７およびＡ−８が塩として提供されてもよいことを示す。

別の態様は、

を含む、化合物Ａ−１１の方法に関する。その塩という言及は、化合物Ａ−１０およびＡ−１１が塩として提供されてもよいことを示す。

別の態様は、

またはその塩を、

またはその塩にカップリングさせて化合物Ａまたはその塩を形成する工程を含み、
該反応が、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む、
化合物Ａまたはその塩の製造方法に関する。

本発明の他の実施形態、態様および特徴は、本明細書においてさらに記載しているか、または以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から自明であるかのいずれかである。

本明細書に記載の方法および中間体は、化合物Ａなどの大環状ラクタムおよび化合物Ａに存在する１つ以上の官能基が化合物Ａと異なる化合物を合成するために使用され得る。修飾され得る官能基としては、種々の複素環基、ｔ−ブチル基の代わりに種々のアルキル、ならびにシクロプロピルスルホニル官能基の改変（例えば、エチレンの代わりにエチル基および／またはシクロプロピル基の代わりにメチルシクロプロピル基で）が挙げられる。化合物Ａのいくつかの誘導体を包含する構造の一例は：

であり、式中、ｘは０〜５であり、ＲはＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。好ましくは、ｘは０〜２、より好ましくは１である。好ましくは、Ｒは、ｉ−ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかである。

本明細書において、最終的に化合物Ａが得られた種々の中間体および合成プロトコルの実例を示す。しかしながら、本明細書に示した指針に基づいて、適切な中間体を使用し、異なる官能基を付加または修飾することにより他の大環状ラクタムが製造され得ることは理解されよう。種々の官能基を有する異なる大環状ラクタムの例が、Ｈｏｌｌｏｗａｙら，米国特許第７，４７０，６６４号明細書、Ｈａｒｐｅｒら，国際公開第２０１００１１５６６号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００９１３４６２４号パンフレット；ＭｃＣａｕｌｅｙら，国際公開第２００９１０８５０７号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００９０１０８０４号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５７２０９号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５１４７７号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５１５１４号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，国際公開第２００８０５７２０８号パンフレット；Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉら，国際公開第２００７１４８１３５号パンフレット；Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら，国際公開第２００７１３１９６６号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５８５５号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５７８７号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１６４４１号パンフレット；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００６１１９０６１号パンフレット；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８；ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２３５^ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ａｐｒｉｌ ６−１０，２００８；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５４：３０５−３１１，２００９（オンライン公開）；およびＭｃＣａｕｌｅｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（６）：２ ４４３−２４６３，２０１０に示されている。

ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２３５^ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ａｐｒｉｌ ６−１０，２００８；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５４：３０５−３１１，２００９（オンライン公開）；ＭｃＣａｕｌｅｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（６）：２４４３−２４６３，２０１０；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，米国特許第７，４７０，６６４号明細書；Ｈｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５８５５パンフレット；およびＨｏｌｌｏｗａｙら，国際公開第２００７０１５７８７パンフレットには、化合物Ａおよび化合物Ａを製造するための択一的な方法が記載されている。

ＨＣＶ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物は、ＨＣＶ活性のインビボ阻害、ＨＣＶ活性のインビトロ阻害、およびＨＣＶ ＮＳ３酵素活性の阻害などの種々の用途を有する。ＨＣＶ活性のインビボ阻害は治療適用用途に使用され得る。ＨＣＶ活性のインビトロ阻害は、ＨＣＶ耐性変異型の取得のための使用、ＨＣＶレプリコンまたは酵素活性を阻害する官能基の能力のさらなる特性評価、およびＨＣＶ複製またはプロテアーゼ活性の試験などの種々の適用用途を有する。

Ｉ．中間体
化合物Ａなどの大環状ラクタム化合物を製造するために使用され得る種々の化合物を、本明細書において（例えば、このセクションおよび本出願書類の他の箇所）に記載する。種々の中間体に関する第１の態様において、該化合物は、

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり；
Ｒ^２およびＲ^３は各々、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、およびＲ^３ａは各々、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかであり；
ｎは、０〜５であり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、
（１）Ｃ_１〜６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＣＯ_２Ｒ^Ａ、ＳＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＳＯ_２Ｒ^Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ_Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^８、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、もしくはＮ（Ｒ_Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂで置換されているＣ_１〜６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、
（４）Ｃ_１〜６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ_１〜６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ_２、
（１０）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（^ＲＡ）Ｒ^Ｂ、
（１６）ＳＲ^Ａ、
（１７）Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、
（１８）ＳＯ_２Ｒ^Ａ、
（１９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
（２０）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（２１）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
（２２）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、
（２３）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
（２４）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、または
（２５）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ
からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基を有するものとし；
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは各々、独立して、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである）
からなる群より選択される。

第２の態様において、該化合物は

（式Ｉ）であり；ここで、好ましい下位類型は

（式Ｉａ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、およびｎは第１の態様に規定のとおりである）
である。

第１の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。

第２の実施形態では、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。

第３の実施形態では、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルである。

第４の実施形態において、Ｒ^１ａはｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、Ｒ^１は第１の態様または実施形態１〜３に示したとおりである。

第５の実施形態では、Ｒ^１ａがｔ−ブチルであり、Ｒ^１は第１の態様または実施形態１〜３のいずれかに示したとおりである。

第６の実施形態において、ｎは０〜２であり、Ｒ^１およびＲ^１ａは第１の態様または実施形態１〜４のいずれかに示したとおりである。

第７の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ^１およびＲ^Ｉａは第１の態様または実施形態１〜５のいずれかに示したとおりである。

第８の実施形態において、式Ｉの化合物は

（化合物７）である。

第３の態様において、該化合物は

（式ＩＩ）またはその塩であり；ここで、好ましい下位類型は

（式ＩＩａ）またはその塩
（式中、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、およびｎは、第１の態様に規定のとおりである）である。塩は、Ｒ^２がＨである場合に容易に製造され得る。

第１の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。

第２の実施形態では、Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかである。

第３の実施形態では、Ｒ^２がＣ_１〜６アルキルである。

第４の実施形態では、該化合物が式ＩＩまたはＩＩａの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第１級アミン（ＮＨ_３ ^＋−Ｒ^ｃ）、第２級アミン（ＮＨ_２ ^＋−（Ｒ^ｃ）_２）、または第３級アミン（ＮＨ^＋−（Ｒ^ｃ）_３）（式中、Ｒ^ｃは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくはアリールである）のいずれかである；ただし、２つのＲ^ｃが一体となってＮＨ^＋と−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは、２〜７、好ましくは５または６である）を含む３〜８員の複素環式基を形成していてもよいものとする。

第５の実施形態では、Ｒ^２ａは、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、Ｒ^２は第１の態様または実施形態１〜４のいずれかに示したとおりである。

第６の実施形態では、Ｒ^２ａがｔ−ブチルであり、Ｒ^２は第１の態様または実施形態１〜４のいずれかに示したとおりである。

第７の実施形態において、ｎは０〜２であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２は第１の態様または実施形態１〜６のいずれかに示したとおりである。

第８の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ^２およびＲ^２ａは第１の態様または実施形態１〜６のいずれかに示したとおりである。

第９の実施形態において、該化合物は

（化合物８）である。

第１０の実施形態では、該化合物は

（化合物８Ｂ）である。

第１１の実施形態では、該化合物は

（化合物８Ｃ）である。

第４の態様において、該化合物は

（式ＩＩＩ）またはその塩であり；ここで、好ましい下位類型は

（式ＩＩＩａ）またはその塩
（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３、およびｎは、第１の態様に規定のとおりである）である。塩は、Ｒ^３がＨである場合に容易に製造され得る。式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、シス配置とトランス配置の両方を包含している。本明細書に記載の方法では、シスとトランスの混合物が得られる。

第１の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。

第２の実施形態では、Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかである。

第３の実施形態では、Ｒ^３がＣ_１〜６アルキルである。

第４の実施形態では、該化合物が式ＩＩＩまたはＩＩＩａの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第１級アミン（ＮＨ_３ ^＋−Ｒ^ｃ）、第２級アミン（ＮＨ_２ ^＋−（Ｒ^ｃ）_２）、または第３級アミン（ＮＨ^＋−（Ｒ^ｃ）_３）（式中、Ｒ^ｃは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくはアリールである）のいずれかである；ただし、２つのＲ^ｃが一体となってＮＨ^＋と−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは、２〜７、好ましくは５または６である）を含む３〜８員の複素環式基を形成していてもよいものとする。

第５の実施形態では、Ｒ^３ａは、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、Ｒ^３は第１の態様または実施形態１〜４のいずれかに示したとおりである。

第６の実施形態では、Ｒ^３ａがｔ−ブチルであり、Ｒ^３は第１の態様または実施形態１〜４のいずれかに示したとおりである。

第７の実施形態において、ｎは０〜２であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３は第１の態様または実施形態１〜６のいずれかに示したとおりである。

第８の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ^３およびＲ^３ａは第１の態様または実施形態１〜６のいずれかに示したとおりである。

第９の実施形態、式ＩＩＩの化合物は

（化合物９）である。

第５の態様において、該化合物は、

（化合物６Ａ）またはその塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第１級アミン（ＮＨ_３ ^＋−Ｒ^ｃ）、第２級アミン（ＮＨ_２ ^＋−（Ｒ^ｃ）_２）、または第３級アミン（ＮＨ^＋−（Ｒ^ｃ）_３）（式中、Ｒ^ｃは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくはアリールである）のいずれかである；ただし、２つのＲ^ｃが一体となってＮＨ^＋と−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは、２〜７、好ましくは５または６である）を含む３〜８員の複素環式基を形成していてもよいものとする。さらなる実施形態において、該化合物は、化合物６Ａのシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミン塩である。

第６の態様において、該化合物は

（化合物３）またはその塩である。一実施形態において、該塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＭｓＯＨ（メタンスルホン酸）、ベンゼンスルホン酸、ＡｃＯＨ、Ｃｌ_３ＣＣＯ_２Ｈ、Ｃｌ_２ＣＨＣＯ_２Ｈ．ＣｌＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはＣＦ_３ＣＯ_２Ｈのいずれかである。

第７の態様において、該化合物は

（化合物Ａ−２）である。

第８の態様において、該化合物は

（化合物Ａ−４）である。

第９の態様において、該化合物は

（化合物Ａ−１０）またはその塩である。

第１０の態様において、該化合物は

（化合物Ｂ−６）またはその塩である。

本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各存在において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、互換的に用いて同じ構造を示していることがあり得る。ある化学物質化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及されており、該化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、該構造によって支配される。この規定は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。

用語「アルキル」は、指定された範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素原子団をいう。したがって、例えば、「Ｃ_２〜_６アルキル」（または「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル」）は、任意のヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−またはｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピルならびにエチルをいう。別の例として、「Ｃ_１〜４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルをいう。

用語「アリール」は、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかをいうが、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、１〜５個の独立して選択される置換基を有するものであるものとする。アリール置換基は上記の第１の態様において実例を示している。

用語「シクロアルキル」は、指定された範囲の数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環式の環をいう。したがって、例えば、「Ｃ_３〜８シクロアルキル」（または「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。

用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはまた、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードとも称する）をいう。

用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられた上記に定義したアルキル基をいう。したがって、例えば、「Ｃ_１〜６ハロアルキル」（または「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６の線状または分枝の上記に定義したアルキル基をいう。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていること以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ_２）_０〜４ＣＦ_３系列（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。

本明細書に記載の化合物内の原子は、天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）およびジューテリウム（^２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。

ＩＩ．複素環（ｈｅｒｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）の合成
スキームＡは、アリル−イソインドリン（化合物５）、および化合物５を製造するために使用され得る種々の化合物の製造を示す。

スキームＡ

複素環式部の形成に関する第１の態様において、化合物３またはその塩は、

の工程を含む方法によって製造される。

好適な反応条件としては、化合物２とアリルマグネシウムクロリドとのＰｄ触媒条件下でのクロスカップリングが挙げられる。また、この反応は、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｚａｃｕｔｏら，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−Ａｌｌｙｌｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ ｖｉａ ａ Ｋｕｍａｄａ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｗｉｔｈ Ａｌｌｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ」，１５（１）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５８（２０１１年、２０１０年１２月６日にオンライン公開）。（請求項に記載の発明に対する先行技術であることの是認ではない）にも示されている。

第１の実施形態において、化合物２またはその塩は、

を含む方法によって製造される。

第１の反応は、塩基とギ酸アルキルを用いて行われる。種々の塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；およびリチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラザンが挙げられる。好適な溶媒としては、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジグリム、およびジメトキシエタンが挙げられる。一般的な温度範囲は−２０℃〜−７８℃である。

その後の化合物１の還元によって化合物２を得るための好適な反応条件としては、ＢＦ_３またはエーテラートの存在下での水素化ホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。好適な溶媒は、非プロトン性で有機系のものである。非プロトン性溶媒の例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどが挙げられる。一般的な温度は約１００℃〜約１３０℃の範囲である。

別の実施形態では、化合物２またはその塩は：

である。

ＩＩＩ．側鎖の合成
スキームＢ、ＣおよびＤは種々の化合物の製造を示す。これらのスキームに示した各工程は種々の実施形態を表す。上流および／または下流の工程の任意の組合せによって、さらなる実施形態が得られる。

スキームＢ

スキームＢに関する態様において、化合物Ａ−３は、

の工程を含む方法によって製造される。

好適な反応条件としては、無機塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｓＦおよびＫ_３ＰＯ_４など）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中、６０℃〜１００℃
でのＡ−２の加熱が挙げられる。

スキームＣ

スキームＣの種々の態様および実施形態は、単独または上流もしくは下流の工程との任意の組合せの種々の各工程に関連する。例えば、一実施形態は：

に関するものである。

好適な条件としては、アリルまたはベンジルアルコールおよび触媒量のＴｉ（ＯｔＢｕ）_４の使用（ｕｓｅ ｏｒ）が挙げられる。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンおよびキシレンならびにクロロベンゼンが挙げられる。一般的な温度は６５℃〜１００℃である。

別の実施形態は

である。

好適な反応条件としては、アルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールの使用が挙げられる。一般的な温度範囲は２０℃〜５０℃である。

さらなる工程を含む実施形態は：

である。該さらなる工程のための好適な条件の例は本実施例（後述）に示す。

さらなる態様は、化合物Ａ−８、Ａ−９およびＡ−１０またはその塩；ならびに実質的に立体化学的に純粋なＡ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９もしくはＡ−１０またはその塩に関する。実質的に立体化学的に純粋なとは、表示した立体異性体が他の立体異性体よりも高い程度で存在していることを意味する。種々の実施形態において、表示した立体異性体は、存在し得る他の立体異性体と比べて少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％過剰で構成されている。

択一的なスキームをスキームＤに示す：
スキームＤ

スキームＤの種々の態様および実施形態は、単独または上流もしくは下流の工程との任意の組合せの種々の各工程に関連する。さらなる態様としては、ベンゾアミン塩としての化合物Ｂ５、ならびに化合物Ｂ６、Ｂ７およびＢ８ならびにその塩が挙げられる。

ＩＶ．大環状ラクタムの製造
大環状ラクタム形成、大環状ラクタム形成のための中間体の製造、および側鎖付加のための方法をスキームＥに示す。スキームＥは、好ましい基を用いた大環状ラクタムの製造を示す。例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が使用された択一的な大環状ラクタムは、本明細書に示した指針に基づいて製造され得る。

スキームＥ

大環状ラクタムの形成に関する第１の態様では、
ａ）

（式ＩＩａ）またはその塩
の閉環および水素化によって

（式ＩＶ）またはその塩
（式中、Ｒ^２は、セクションＩ．中間体（上記）の第１の態様に規定のとおりであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかである）
の化合物を形成する工程を含む方法を示す。

第２の態様は、
ａ）式ＩＩａまたはその塩の閉環および水素化によって式ＩＶの化合物またはその塩を形成する工程を含み、さらに、
ｂ）式ＩＶの化合物またはその塩を加水分解して

（化合物１）またはその塩
を形成する工程；
ｃ）化合物１またはその塩を

（化合物Ａ−１１）またはその塩
にカップリングさせて化合物Ａまたはその塩を形成する工程、ならびに
ｄ）場合により、化合物Ａまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む化合物Ａの製造方法に関する。

閉環のための好適な条件としては、非プロトン性溶媒、例えば、ＩＰＡｃ、トルエン、キシレン、メシチレン、およびベンゼンが挙げられる。一般的な温度範囲は８０℃〜１２０℃である。

加水分解のための好適な条件としては、アルコール性溶媒中、０℃〜５０℃の温度範囲（好ましくは、室温）での苛性塩基の使用が挙げられる。好適な塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。好適なアルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。

化合物Ａ−１１のカップリングのための好適な条件としては、カップリング試薬、非プロトン性有機溶媒およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用が挙げられる。一般的な温度は０℃〜５０℃（好ましくは、室温）である。カップリング試薬の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ν，Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素（ＥＤＣ−ＨＣｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が挙げられる。非プロトン性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＩＰＡｃおよびトルエンが挙げられる。一実施形態では、ＥＤＣが使用される。

カップリングにＨＯＢｔの代わりにピリジンまたはピリジン誘導体を使用すると、高収率およびプロリンα−中心における低エピマー化などのいくつかの利点がもたらされる。また、ＨＯＢｔは乾燥状態で衝撃感受性である。

好ましいピリジン誘導体は、電子供与性または中性のＲ基を３位と４位に有するものである。ピリジンおよび誘導体を包含する一般構造の例としては：

（式中、Ｒ^５は、水素、アリール、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかである）
が挙げられる。好ましい試薬は、ピリジンおよび４−フェニルピリジン、４−アルキルピリジン、メチルピリジン、３−または４−モノまたはジアルキルピリジン（ここで、該アルキル基はＣ_１〜６アルキルであり得る）である。

第３の態様は、化合物１を化合物Ａ−１１と、ピリジンまたはピリジン誘導体を用いてカップリングさせる工程を含む、化合物Ａの製造に関する。好ましくは、検出可能なＨＯＢｔは存在しない。

さらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。

第１の実施形態において、式ＩＩａの化合物のＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。

第２の実施形態では、式ＩＩａの化合物のＲ^２が、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかである。

第３の実施形態では、式ＩＩａの化合物のＲ^２がＣ_１〜６アルキルである。

第４の実施形態において、該化合物は式ＩＩａの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第１級アミン（ＮＨ_３ ^＋−Ｒ^ｃ）、第２級アミン（ＮＨ_２ ^＋−（Ｒ^ｃ）_２）、または第３級アミン（ＮＨ^＋−（Ｒ^ｃ）_３）（式中、Ｒ^ｃは、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくはアリールである）のいずれかである；ただし、２つのＲ^ｃが一体となってＮと−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは、２〜７、好ましくは５または６である）を含む３〜８員の複素環式基を形成していてもよいものとする。

第５の実施形態において、式ＩＩａの化合物またはその塩は化合物８である。

第６の実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は化合物８Ｂである。

第７の実施形態において、式ＩＩの化合物またはその塩は化合物８Ｃである。

第８の実施形態において、式ＩＶの化合物のＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかであり、Ｒ^２は、第１の態様または実施形態１〜８のいずれかに示したとおりである。

第９の実施形態では、式ＩＶの化合物のＲ^４はＣ_１〜６アルキルであり、式ＩＩａの化合物またはその塩は、第１の態様もしくは第２の態様または実施形態１〜８のいずれかに示したとおりである。

第１０の実施形態では、式ＩＶの化合物またはその塩は

（化合物１１）またはその塩であり、式ＩＩａの化合物またはその塩は、第１の態様もしくは第２の態様または実施形態１〜８のいずれかに示したとおりである。

Ｒ^２およびＲ^４は、好ましくは、特定の閉環と水素化反応で同じである。しかしながら、Ｒ^２およびＲ^４は異なっていてもよい（例えば、Ｒ^２基が閉環後および還元前に修飾される場合）。

第１１の実施形態において、該方法は、さらに、

式Ｉａを

またはその塩
（式中、Ｒ^１は、セクションＩ．中間体（上記）．Ｉに規定のとおりである）
とカップリングさせる工程を含む、式ＩＩａの化合物またはその塩の製造工程を含む。

第１２の実施形態では、該方法は、さらに、

（化合物６Ａ）またはその塩と

（式中、Ｒ^１は、セクションＩ．中間体（上記）に規定のとおりである）
またはその塩とをカップリングさせることにより式Ｉの化合物を製造する工程
を含む。

第１３の実施形態では、第１１または第１２の実施形態のＲ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかである。さらなる実施形態では、Ｒ^１はメチルである。

第１４の実施形態において、化合物６Ａまたはその塩は

である。

第１５の実施形態では、

が、以下の工程：

を含む方法によって製造される。

第１６の実施形態において、閉環は、触媒と式ＩＩａの化合物を溶媒にほぼ同時にゆっくり同時添加することによって行われ、ここで：
該溶媒は約５〜２５リットル／Ｋｇ基質、好ましくは約１０Ｌ／Ｋｇ基質で供給され；
該触媒は約２５０ｍｌ〜３Ｌ／Ｋｇ触媒、好ましくは約１Ｌ／Ｋｇ触媒の濃度で供給され；
該化合物は約５００ｍｌ〜６Ｌ／Ｋｇ基質、好ましくは約２Ｌ／Ｋｇ基質の濃度で供給され；
該化合物−溶液、該触媒−溶液および該溶媒は、０．５〜２．５時間にわたって、好ましくは約１．２５時間にわたって混合される。

反応は、種々の溶媒、触媒、および温度範囲を用いて行われ得る。一般的な温度範囲は５０℃〜１５０℃である。種々の型の有機および無機溶媒が使用され得る。溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ならびにアルコール（例えば、イソプロパノール、メタノール、およびエタノール）が挙げられる。好適な触媒の例としては、Ｎ−複素環式カルベンルテニウム−アルキリデン、ホスホンルテニウム−アルキリデンモリブデン−アルキリデン、ルテニウム−カルベン、およびモリブデン−カルベンが挙げられる。好ましい条件の組は、トルエン（８０℃〜１１０℃の温度範囲）、および触媒グラブス−ホベイダＩＩの使用である。

Ｖ．塩
適切な官能基を有する本明細書に記載の化合物は塩として提供され得る。薬学的に許容され得る塩は、患者を処置するための化合物とともに使用され得る。しかしながら、医薬用でない塩も中間体化合物の調製に有用であり得る。

薬学的に許容され得る塩は、患者（好ましくは、ヒト）への投与に適したものである。好適な塩としては酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、該化合物の溶液を、薬学的に許容され得る酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸など）の溶液と混合することにより形成され得る。酸性部分を担持している化合物を適当な薬学的に許容され得る塩と混合すると、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および適当な有機リガンドとともに形成される塩（第４級アンモニウム塩など）が得られ得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が存在している場合は、該化合物の溶解性または加水分解特性を改良するために薬学的に許容され得るエステルが使用され得る。

ＶＩ．投与および組成物
化合物Ａなどの治療適用用途を有する化合物は、ＨＣＶに感染している患者に投与され得る。用語「投与」およびその語尾変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に提供することを意味する。該化合物が１種類以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染の処置に有用な抗ウイルス剤）と併用して提供される場合、「投与」およびその語尾変化形は、各々、該化合物または塩と他の薬剤を並行して提供すること、および逐次提供することを包含していると理解されたい。

本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」は、投与対象の個体の体内の酵素、化学物質または代謝プロセスの作用によって活性な薬物形態または化合物に変換される不活性な薬物形態または化合物を包含していることを意図する。

本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を含む生成物、ならびに指定された成分を合わせることにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。

「薬学的に許容され得る」により、被検体への投与に適していることを意図する。

用語「被検体」（あるいはまた、本明細書において「患者」と称する）は、本明細書で用いる場合、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。

用語「有効量」は、治療効果または予防効果が奏されるのに充分な量を示す。ＨＣＶに感染している患者では、有効量は、以下の効果：ＨＣＶの複製能力の低下、ＨＣＶ量の低減、およびウイルスクリアランスの増大のうちの１つ以上が得られるのに充分な量である。ＨＣＶに感染していない患者では、有効量は、以下：ＨＣＶ感染に対する易罹患性の低減、および感染ウイルスが持続的感染を慢性疾患に確立する能力の低減のうちの１つ以上が得られるのに充分な量である。

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害する目的、ならびにＨＣＶ感染を処置する目的および／またはＨＣＶ感染の尤度あるいは症状の重症度を低減させる目的のため、該化合物（塩の形態であってもよい）は、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によってに投与され得る。該化合物は、医薬品とともに使用するのに利用可能な慣用的な手段によって、単独の治療用薬剤または治療用薬剤の組合せのいずれかとして投与され得る。該化合物は、単独で投与され得るが、典型的には、選択された投与経路および標準的な薬学的実務に基づいて選択される医薬用担体と投与される。

該化合物は、例えば、以下の経路：経口、非経口（例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは輸注手法）、吸入（スプレー剤の形態など）、または経直腸のうちの１つ以上によって、有効量の該化合物と慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む医薬組成物の投薬単位形態で投与され得る。経口投与に適した液状調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、通常の任意の媒体（例えば、水、グリコール、油類、アルコールなど）が使用され得る。経口投与に適した固形調製物（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形賦形剤などが使用され得る。非経口組成物は、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、典型的には、担体として滅菌水が使用され、溶解助剤などの他の成分を使用してもよい。注射用液剤は、当該技術分野で知られた方法に従って調製され得、この場合、担体は、生理食塩水溶液、グルコース液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。医薬組成物の調製における使用に適した方法のさらなる指針は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０００）に示されている。

治療用化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投薬量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与され得る。投薬量範囲の一例は、経口で単回用量または分割用量で０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投薬量範囲の別の一例は、経口で単回用量または分割用量で０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与では、該組成物は、１．０〜５００ｍｇの活性成分、特に、処置対象の患者に対する投薬量は症状によって調整して１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、および７５０ｍｇの活性成分を含有している錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、種々であり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物併用、具体的な病状の重症度、ならびに宿主が受けている治療に依存する。

ＶＩＩ．ＨＣＶ阻害活性
化合物がＨＣＶ ＮＳ３活性、ＨＣＶレプリコン活性およびＨＣＶ複製活性を阻害する能力は、当該技術分野でよく知られた手法を用いて評価することができる（例えば、Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１９７９−１１９８４，２００３参照）。かかるアッセイの一例は、後述する、Ｍａｏら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７３：１−８，２００８およびＭａｏら，国際公開第２００６／１０２０８７号パンフレットに記載されたＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。

ＶＩＩＩ．実施例
以下に示す実施例は、本発明およびその実施の実例を示すものであることを意図する。特許請求の範囲に示したものでない限り、実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定であると解釈されるべきでない。

本明細書で用いている略号としては、以下のものが挙げられる。

ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル
ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＰＰＭ＝ジフェニルホスフィノメタン
ＤＰＰＥ＝ジフェニルホスフィノエタン
ＤＰＰＰ＝ジフェニルホスフィノプロパン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＰｈＭｅ＝トルエン
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＲＢ＝丸底
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣ−ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＩ＝脱イオン
ＧＨ−ＩＩ＝グラブス−ホベイダ第２世代触媒−（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム）
ＤＩＰＥＡ＝ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン

実施例１：側鎖の合成
この実施例に記載の方法を用いて化合物Ａ１１を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。

１．活性化

フッ化カリウム（３．２８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２５．００ｍｌ）および水（１５．００ｍｌ）との混合物に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。ＭＴＢＥ層を分離し、水（２５．００ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、液状物を得た：
３−クロロプロパンスルホニルフルオリド（Ａ−２、４．５４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、９８％収率）。

２．環化およびアミド化

クロロプロパンスルホニルフルオリド（３．２ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１６．００ｍｌ）の混合物を６５℃〜７５℃で１２時間加熱して反応を終了させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、無機物質ケークをＤＭＡｃ（８ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせた後、水性アンモニア（１１．３１ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封槽内で６５℃〜７５℃にてさらに１２時間加熱し、シクロプロピルスルホニルアミドＡ−４を得た（８５％のアッセイ収率）。

３．ジオールの保護

手順Ａ：
（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．３ｍＬ）氷冷溶液に、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．２ｍＬ）を仕込み、次いで、氷浴を除き、反応液を、終了に達するまで（^１Ｈ ＮＭＲモニタリングにより）周囲温度で２時間熟成させた。冷却浴を＜２５℃の温度に維持しながら反応液を水によってクエンチした。有機層を水で２回洗浄し、次の工程で直接使用した。

手順Ｂ：
氷冷ニート（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（１０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（８．４２ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を冷却浴を伴ってゆっくり仕込んだ（最初の半分の添加は発熱性であり、冷却浴と添加速度でＴを＜４０℃に維持し、残りの半分の添加は吸熱性であり、冷却浴を除き、温浴に入れ、Ｔを１０℃〜２０℃に維持する。添加中、大量のＨＣｌガスが形成され、充分に換気し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で除去した）。室温で３０分間熟成させた。反応を終了まで進行させた（ＮＭＲまたはＧＣによってモニタリング）（２：３のｄｒ比）。反応液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、冷却浴を伴って（Ｔを約２０℃〜２５℃に維持）水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で１回洗浄した（最後の水層のｐＨは約１〜２）。

４．酸化
手順Ａ：

化合物Ａ−５（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）とＤＣＭ（１．５ｍＬ）の氷冷溶液に、水（３ｍＬ）、三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０７５ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除くと反応混合物はスラリーになり、周囲温度で２．５時間に終了に達した。反応をＮＭＲまたはＧＣによってモニタリングした。反応スラリーをＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣに通して濾過して析出物を除去し、１０容量のＭＴＢＥですすぎ洗浄した。有機層をブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、０．５３ｇの生成物Ａ−６を得た（９７．４％のアッセイ収率（ＮＭＲによる））。

手順Ｂ：

上記の化合物Ａ−５（１１０ｍｍｏｌ）を含む８０ｍＬのＥｔＯＡｃの有機溶液に、水（８０ｍＬ）を仕込み、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物をすべて溶解するまで約１０分間撹拌し、ＮａＢｒＯ_３（６．６３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を分割して約４０分間添加した（温度上昇を遅くする（約１０分間））（Ｔは＜４０℃に維持）。添加後、３０℃で約１〜２時間熟成させると終了に達した（ＮＭＲまたはＧＣによってモニタリング）。有機層を分離し、水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を合わせ、５ｗｔ％の水性ＮａＨＳＯ_３（６０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、次の工程でＭＴＢＥ溶液として使用した。典型的なＮＭＲまたはＧＣでの全アッセイ収率：８５〜８９％。

５．アルキル化

ＬｉＯｔＢｕ（５．３ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌのアセトニトリルのスラリーに（Ｎ_２／機械的撹拌／水浴下）、化合物Ａ−６およびジエチルマノレート（ｍａｎｏｌａｔｅ）（５．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのアセトニトリルの溶液を、滴下漏斗によって３０分間かけてゆっくり仕込んだ（反応温度は３０℃より下に制御した）。反応液を周囲温度で１時間および４０℃で２時間撹拌した。この反応により約９５％の変換がもたらされた（ＧＣによるモニタリング時）。

反応混合物を４０ｍＬの水でクエンチし、４０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、水層を２０ｍＬのＭＴＢＥで１回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、化合物Ａ−７を透明な油状物として得た（ＮＭＲアッセイは約８９％収率）。

アキラルＧＣ条件：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−１（１５ｍ×３２０×１ｕｍ）等温１３０℃検出器および供給口加熱器（２５０℃に設定）、１００：１の分割比、定圧モード（９ｐｓｉに設定）（流速は約５４ｃｍ／秒）、全泳動時間は５分間である。

化合物 保持時間（分）Ｕ
マロン酸エステル １．５４
化合物Ａ−６ ２．１０
化合物Ａ−７ ４．５７

６．加水分解

化合物Ａ−７（５２ｇ、８１ｗｔ％、１９８ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬのＭｅＯＨの氷冷溶液に、ＮａＯＨ（１０．７５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって２０分間かけて仕込んだ（反応温度は２０℃より下に制御した）。反応スラリーを徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を氷浴で１３℃まで冷却した。水（２５０ｍＬ）を仕込んだ後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を仕込んだ。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水層を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）でｐＨ２．１に酸性化した。得られた水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、化合物Ａ−８を透明な油状物として得た（３５．６ｇ、９４ｗｔ％、９０％収率）。

ＨＰＬＣ法：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１０ｃｍ×４．６ｍｍ、２．７μ；標準勾配：６分間で１０から９５％までのＢ（Ａ＝０．１％リン酸、Ｂ＝アセトニトリル）、２分間保持、その後２分間；流速：１．８ｍｌ／分；２１０ｎｍ、４０℃でＵＶ検出
化合物 保持時間（分）
化合物Ａ−７ ４．７６分
化合物Ａ−８ ３．２９分

７．クルチウス転位

酸塩化物Ａ−８ａの調製：化合物Ａ−７（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンに溶解させ、氷浴で５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．０７９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（ＣＯＣｌ）_２（１．９１ｇ、１５ｍＬ）をゆっくり添加し、反応温度＜２０℃に維持した。添加後、反応液を、周囲温度で約３０〜６０分間またはＧＣアッセイで完全な変換が示されるまで熟成させた。反応液を氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を１０ｗｔ％のＮａＨＣＯ_３で２回（２×１０ｍＬ）洗浄し、ｐＨを約８．０にした。トルエンを含むこの酸塩化物溶液を直接、次の工程に持ち越した。

アシルアジドＡ−８ｂの調製：フラスコ内の水（１２ｍＬ）に、アジ化ナトリウムとテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（０．１８ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。このアジ化ナトリウム溶液に酸塩化物（Ａ−８ａ）のトルエン溶液を、激しく撹拌しながら（＞４００ＲＰＭ）３０〜６０分間かけて添加した。混合物を、ＧＣアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で約１〜２時間撹拌した。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブラインで逐次洗浄し、水分含量（ＫＦは約７００ｐｐｍ）の溶液を得た。この溶液をさらにＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、アシルアジド（ＫＦは約１００ｐｐｍ）のトルエン溶液を得、これを直接、次の工程に持ち越した。

化合物Ａ−８の調製：滴下漏斗および冷却器に接続した３つ口フラスコ（５００ｍＬ容）を真空にし／Ｎ_２を３回フラッシングした。トルエン（１０ｍＬ、ＫＦは５０ｐｐｍ下）を仕込み、９５℃（内部温度）まで加熱した。この加熱トルエンに、アシルアジド溶液を６０分間にわたって仕込み、温度を９０℃〜１００℃に維持した。添加後、反応溶液をこの温度で約１時間熟成させた。反応液を約２０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．９４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、ＧＣアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（４４ｍＬ）でクエンチした。有機層を水とブラインで洗浄し、濃縮し、化合物Ａ−８を薄黄色液状物として得た。

ＨＰＬＣ条件：Ａｇｌｉｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１．８μ；ＲＴ、線形勾配：５分間で１０から９０％までのＢ（ＭｅＣＮ）、２分まで保持；Ａ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液；流速：１．０ｍｌ／分；２１０ｎｍでＵＶ検出。

化合物 保持時間（分）
トルエン ４．８５
アシルアジド中間体Ａ−８ｂ ４．９３
イソシアネート中間体Ａ−８ｃ ５．３１
化合物Ａ−８ ４．４３

８．加水分解

化合物Ａ−８のトルエン（７．７９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１４ｍＬ、約２容量）溶液に、ＮａＯＨ（３．９５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で仕込んだ（内部温度は２８℃まで上昇）。得られた溶液を４０℃で４時間加熱し（９０％変換）、次いで、周囲温度で一晩撹拌した（９５％変換）。

反応液を氷浴で６℃まで冷却し；水（７０ｍＬ）とトルエン（３４ｍＬ）を仕込んだ（温度は１５℃まで上昇）。水層をＩＰＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。残留した水性層を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）でｐＨ２．１に酸性化し、酢酸エチルで２回（１×５０ｍＬ、１×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を水３０ｍＬとブライン３０ｍＬで洗浄し（ｐＨ１．９）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ａ−９を透明な液状物として得た（５．９３ｇ、８６％（ＮＭＲによる化合物Ａ−８からのアッセイ収率））。

ＨＰＬＣ法：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１０ｃｍ×４．６ｍｍ、２．７μ；標準勾配：６分間で１０から９５％までのＢ（Ａ＝０．１％リン酸、Ｂ＝アセトニトリル）、２分間保持、その後２分間；流速：１．８ｍｌ／分；２１０ｎｍ、４０℃でＵＶ検出．
化合物 保持時間（分）
化合物Ａ−８ ４．０
化合物Ａ−９ ２．８９

９．ＣＤＩカップリング

化合物Ａ−９（３．２４ｇ、９７Ｗ％、１４．７４ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（３３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２．９２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ_２下で仕込んだ。３分後、反応液を４０℃まで１時間加熱した。さらに０．１当量のＣＤＩを仕込み、混合物を、終了に達するまでさらに１時間加熱した。反応液を氷浴中で１２℃まで冷却した。ＤＢＵ（２．９８ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、シクロプロピルスルホンアミドＡ−４（１．８８ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、氷浴中で３℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ２．５にしてクエンチした。化合物Ａ−１０が一部析出した。析出物を濾過によって収集し、水ですすぎ洗浄した。濾過の有機層を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層と析出物を合わせ、真空濃縮し、化合物Ａ−１０を白色粉末として得た（約４，２ｇ、９０〜９２％収率）。

ＨＰＬＣ条件：Ａｇｌｉｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１．８μ；ＲＴ、線形勾配：５分間で１０から９０％までのＢ（ＭｅＣＮ）、２分まで保持；Ａ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液；流速：１．０ｍｌ／分；２１０ｎｍでＵＶ検出。

化合物 保持時間（分）
化合物Ａ−９ ３．３６
化合物Ａ−１０ ４．８

１０．脱保護および塩の形成

触媒活性化：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、２−Ｍｅ−ＴＨＦまたはＴＨＦ（０．１ｍＬ）、ＤＰＰＭ（１０．９ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１１μｌ）を仕込んだ。得られたスラリーを周囲温度で３０分間熟成させた。次いで、１０μｌのこの溶液を次の溶液に使用した。

反応手順：８ｍｌ容バイアルに化合物Ａ−１０（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）と１−プロパノール（２．５ｍＬ）を仕込んだ。このスラリーを４０℃で３０分間熟成させ、冷却した。ＮａＢＨ_４（２１．５２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した後、活性化させた触媒の溶液（０．０１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、４０℃まで昇温させ、この温度で１６．５時間熟成させた（約９０％のアッセイ収率（ＮＭＲによる））。反応液を冷却し、ＴｓＯＨ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）１当量）を仕込み、周囲温度で撹拌した。ヘプタンを添加して生成物を晶出させた。

ＨＰＬＣ条件：Ａｇｌｉｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ、４．６×５０ｍｍ；ＲＴ、線形勾配：５分間で５から９５％までのＢ（ＭｅＯＨ）、８分まで保持；Ａ：ｐＨ３．５（１０ｍｌのストック溶液を１Ｌに希釈）＋２００ｍＭ過塩素酸ナトリウム一水和物（ストック溶液：１２．６ｇのギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ｆｏｒｍａｔｅ）アンモニウム＋７．９ｍｌのギ酸）；流速：１．０ｍｌ／分；２１０ｎｍでＵＶ検出。

化合物 保持時間（分）
化合物Ａ−１０ ４．８
化合物Ａ−１１ ２．７４
ＴｓＯＨ ２．５２

１１．クルチウス転位

酸塩化物Ａ−８ａの調製：化合物Ａ−８（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンに溶解させ、氷浴で５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．０７９ｇ、０，０８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（ＣＯＣｌ）_２（１．９１ｇ、１５ｍＬ）をゆっくり添加し、反応温度を＜２０℃に維持した。添加後、反応液を、周囲温度で約３０〜６０分間またはＧＣアッセイで完全な変換が示されるまで熟成させた。反応液を氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を１０ｗｔ％のＮａＨＣＯ_３で２回（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを約８．０にした。トルエンを含むこの酸塩化物溶液を直接、次の工程に持ち越した。

アシルアジドＡ−８ｂの調製：フラスコ内の水（１２ｍＬ）に、アジ化ナトリウムとテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（０．１８ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。このアジ化ナトリウム溶液に酸塩化物（Ａ−８ａ）のトルエン溶液を、激しく撹拌しながら（＞４００ＲＰＭ）３０〜６０分間かけて添加した。混合物を、ＧＣアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で約１〜２時間撹拌した。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブラインで逐次洗浄し、水分含量（ＫＦは約７００ｐｐｍ）の溶液を得た。この溶液をさらにＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、アシルアジド（ＫＦ＜１００ｐｐｍ）のトルエン溶液を得、これを直接、次の工程に持ち越した。

化合物Ｂ−６の調製：滴下漏斗および冷却器に接続した３つ口フラスコ（５００ｍＬ容）を真空にし／Ｎ_２を３回フラッシングした。トルエン（１０ｍＬ、ＫＦは５０ｐｐｍ下）を仕込み、９５℃（内部温度）まで加熱した。この加熱トルエンに、アシルアジド溶液を６０分間にわたって仕込み、温度を９０℃〜１００℃に維持した。添加後、反応溶液をこの温度で約１時間熟成させた。反応液を約２０℃まで冷却した。

別のフラスコに、ＢｎＯＨ（１５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５ｍｍｏｌ）および６ｍｌのトルエンを仕込み、上記のイソシアネートトルエン溶液を、滴下漏斗によって３０℃にて１時間で添加し（いくらかの発熱、Ｔを＜５０℃に維持）、終了するまで（ＨＰＬＣまたはＧＣによる）５０℃２〜４時間熟成させた。反応液を水（４４ｍＬ）でクエンチし、水で１回洗浄した。化合物Ｂ−６のアッセイ収率は約８５％である。化合物Ｂ−６のトルエン溶液をＭｅＯＨに溶媒交換し、次の工程に使用した。

ＨＰＬＣ条件：Ａｇｌｉｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１．８μ；ＲＴ、線形勾配：５分間で１０から９０％までのＢ（ＭｅＣＮ）、２分まで保持；Ａ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液；流速：１．０ｍｌ／分；２１０ｎｍでＵＶ検出．
化合物 保持時間（分）
トルエン ４．８５
アシルアジド中間体Ａ−８ｂ ４．９３
イソシアネート中間体Ａ−８ｃ ５．３１
化合物Ｂ−６ ４．４３

１２．加水分解

化合物Ｂ−６のＭｅＯＨ（５容量）溶液にＮａＯＨ（１０Ｎ、３．５当量）の水（５容量）溶液を周囲温度で仕込むと温度が約２８℃まで上昇した。得られた溶液を４０℃で８〜１２時間加熱すると完全にＨＰＬＣにより変換された。

反応液を氷浴で６℃まで冷却し；水（２０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）を仕込み、有機層分離してほぼすべてのＢｎＯＨを再転位工程から除去した。水層を１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．１に酸性化し、ＩＰＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水３０ｍＬとブライン３０ｍＬで洗浄した（ｐＨ１．９）。有機相を共沸（ａｚｏｔｒｏｐ）し、ＩＰＡｃをＫＦ＜２００ｐｐｍになるまでフラッシングした。ＩＰＡｃを４容量に維持し、ヘプタン８〜１０容量を４０℃で添加し、室温まで冷却し、２℃で２時間熟成させた。固形物を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、固形物Ｂ−７を９０〜９４％の収率で得た。

ＨＰＬＣ法：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１０ｃｍ×４．６ｍｍ、２．７μ；標準勾配：６分間で１０から９５％までのＢ（Ａ＝０．１％リン酸、Ｂ＝アセトニトリル）、２分間保持、その後２分間；流速：１．８ｍｌ／分；２１０ｎｍ、４０℃でＵＶ検出。

化合物 保持時間（分）
化合物Ｂ−６ ５．４３
化合物Ｂ−７ ４．６９
ＢｎＯＨ ２．０１

１３．ＣＤＩカップリング

化合物Ｂ−７（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．８３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．３当量）をＮ_２下で仕込んだ。反応液を４０℃までＨＰＬＣ（ｎＢｕＮＨ_２含有ＣＨ_３ＣＮでクエンチ）で終了が示されるまで３０分〜１時間加熱した。反応液を氷浴中で２０℃まで冷却した。ＫＯｔＢｕ（０．８５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、シクロプロピルスルホンアミドＡ−４（０．５９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物をＨＰＬＣで終了が示されるまで４０℃で加熱し、室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ約２にクエンチした。２０ｍｌの水を３０分間で添加し、室温で２時間熟成させた。固形物を濾過によって収集し、ＤＭＡｃ／水（１：２、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびヘプタンで洗浄し、Ｎ_２をパージしながら真空乾燥させ、Ｂ−８を得た（１．２６ｇの固形物、約９０％の単離収率）。

ＨＰＬＣ法：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１０ｃｍ×４．６ｍｍ、２．７μ；標準勾配：６分間で１０から９５％までのＢ（Ａ＝０．１％リン酸、Ｂ＝アセトニトリル）、２分間保持、その後２分間；流速：１．８ｍｌ／分；２１０ｎｍ、４０℃でＵＶ検出。

化合物 保持時間（分）
化合物Ｂ−７ ３．９６
化合物Ｂ−８ ４．４１

１４．脱保護および塩の形成

フラスコに化合物Ｂ−８（２．１２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／炭素（０．１０６ｇ、５ｗｔ％）およびギ酸アンモニウム（１．８２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２１ｍＬ）を仕込んだ。混合物を５０℃で、ＨＰＬＣで終了が示されるまで１〜２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ １０ｍＬで洗浄し、濾液をｎ−ＰｒＯＨに溶媒交換し、ｎ−ＰｒＯＨを約２０ｍＬに維持した。このｎ−ＰｒＯＨ混合物を６０℃まで加熱し、ｐ−ＴＳＡ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。ヘプタン（１０ｍＬ）を３０分間かけて添加し、スラリーを２．５時間撹拌し、濾過した。ケークをｎ−ＰｒＯＨ／ヘプタン（２：１ １０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約９０％の収率で塩生成物を得た。

ＨＰＬＣ法：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１０ｃｍ×４．６ｍｍ、２．７μ；標準勾配：６分間で１０から９５％までのＢ（Ａ＝０．１％リン酸、Ｂ＝アセトニトリル）、２分間保持、その後２分間；流速：１．８ｍｌ／分；２１０ｎｍ、４０℃でＵＶ検出．
化合物 保持時間（分）
化合物Ｂ−８ ４．４１
化合物Ａ−１１ １．０３
Ｐ−ＴｓＯＨ １．５３

実施例２：複素環の合成
この実施例に記載の方法を用いて化合物３を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。

１．バッチ反応：３−ブロモベンゾニトリルのオルト−リチウム化およびホルメートクエンチ（１）

メカニカルスターラー、熱電対、窒素供給口および冷却浴を備えた５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（６．１２ｇ、８．６１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を−２０℃まで冷却し、温度を０℃より下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２４．１７ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この溶液を５分間熟成させ、次いでＣＯ_２／アセトン中で−７０℃まで冷却した。

目視できれいな別の丸底フラスコに３−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。このニトリル溶液を、内部温度を−６５℃より下に維持しながらカニューレによってリチウム−アミド溶液に移した。得られた溶液を−７０℃で５分間熟成させた。

ギ酸エチル（６．０４ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、内部溶液を−６５℃より下に維持しながら反応混合物にゆっくり添加した。得られた溶液を−７０℃で５分間熟成させた。

得られた溶液を、内部温度を５℃より下に維持しながら氷冷水（５０ｍＬ）で逆クエンチ（氷冷水に添加）した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した後、濃ＨＣｌ（９ｍＬ）を添加し、ｐＨ約４の二相混合物を得た。この混合物を分液漏斗に移し、水層を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１を得た（１１．６３ｇ、９３％の単離収率）。

ＨＰＬＣ法：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ、４．６×１００ｍｍ；（１．５ｍＬ／分；２１０ｎｍ、４０℃、試料はＭｅＣＮ／水に溶解．移動相Ａ：０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ。泳動勾配、５分間で２０％のＢから９５％のＢまで、２分間保持．
化合物 Ｒ_ｔ（分）
酢酸エチル １．６７
イソインダノン１ １．８２
３−ブロモ−ベンゾニトリル ３．６２

１．流動反応：３−ブロモベンゾニトリルのオルト−リチウム化およびホルメートクエンチ（１）

１．００Ｍジイソプロピルアミンのストック溶液Ａを以下のようにして調製した：１００ｍＬ容のメスフラスコにジイソプロピルアミン（１０．１２ｇ、１４．２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、ＴＨＦで総容量１００ｍＬまで希釈した。１．００Ｍ ３−ブロモベンゾニトリルのストック溶液Ｂを以下のようにして調製した：１００ｍＬ容のメスフラスコに３−ブロモベンゾニトリル（１８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、ＴＨＦで総容量１００ｍＬまで希釈した。４．００Ｍギ酸エチルのストック溶液Ｃを以下のようにして調製した：５０ｍＬ容のメスフラスコにギ酸エチル（１４．８ｇ、１６．１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、ＴＨＦで総容量１００ｍＬまで希釈した。市販のｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を受領したそのままの状態で使用し、使い捨てプラスチックシリンジに仕込み、シリンジポンプによってポンプ輸送した。他のストック溶液はすべて、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ）ポンプ（ポンプと反応器間には、一貫した流速を確実にするための１００ｐｓｉ背圧調節器が組み込まれている）によってポンプ輸送した。

ＨＰＬＣ法：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ、４．６×１００ｍｍ；（１．５ｍＬ／分；２１０ｎｍ、４０℃、試料はＭｅＣＮ／水に溶解．移動相Ａ：０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ．泳動勾配、５分間で２０％のＢから９５％のＢまで、２分間保持。

化合物 Ｒ_ｔ（分）
酢酸エチル １．６７
イソインダノン（１） １．８２
３−ブロモ−ベンゾニトリル ３．６２

２．イソインダノンのイソインドールへの還元（２）

マグネチックスターラー、熱電対、窒素供給口および還流冷却器を備えた５０ｍＬ容の丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、６当量）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。三フッ化ホウ素エーテラート（１．６７ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、混合物を室温で５分間熟成させた。

粗製イソインダノン（０．５ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加するとスラリーが得られ、続いて、これを６０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、５０ｗｔ％水性ＮａＯＨ（約１．５ｍＬ）の添加によってｐＨ約１２に塩基性化した。この二相混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２６５ｍｇの２を得た（６０％の単離収率）。

ＨＰＬＣ法：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ、４．６×１００ｍｍ；（１．０ｍＬ／分；２１０ｎｍ、４０℃、試料はＭｅＣＮ／水に溶解．移動相Ａ：０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ。泳動勾配、２０分間で５％のＢから９５％のＢまで、５分間保持。

化合物 Ｒ_ｔ（分）
イソインダノン（１） ７．１
還元されたイソインドリン（２） ７．５
３−ブロモ−ベンゾニトリル １３．０

３．ブロモイソインドールの熊田カップリング

オーバーヘッド撹拌器を備えた３つ口フラスコに真空／戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）Ｎ_２を３回パージした。陽圧Ｎ_２下、フラスコにブロモイソインドリンＨＣｌ塩（２５ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１９９ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびリガンド（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスホニウムテトラフルオロボレート、０．３２５ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、ＰｈＭｅ（トルエン）（４５０ｍＬ、Ｎ_２スパージングによって脱酸素化）を添加し、次いで、得られたスラリーを外部浴を用いてＴ_ｉ＝５℃まで冷却した。アリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．７Ｎ、２０７ｍＬ、３５１．８ｍｍｏｌ）をカニューレによって滴下漏斗に仕込み、次いで、Ｔ_ｉ＜２０℃となるような速度で添加した。次いで、得られた溶液をＴ_ｉ＝４５〜５０℃まで加熱した。

１６時間後、ＬＣにより出発物質の＞９９％の変換が示された。反応液を室温まで冷却し、次いで２５０ｍＬの１５％水性クエン酸中に逆クエンチした。相を分離させ、生成物を含む水相を保持し、一方、暗色の有機相を不採用とした。水相が含まれた抽出器に１２５ｍＬのＰｈＭｅを仕込んだ。１１５ｍＬのＮＨ_４ＯＨの添加によって水相のｐＨを調整した。相を分離させ、生成物を含む有機相を保持し、一方、水相を不採用とした。有機相を２０ｍＬの１５％水性ＮａＣｌで洗浄した。ＰｈＭｅ溶液を共沸により１０容量溶液（ＫＦ＜２０００ｐｐｍ Ｈ_２Ｏ）まで濃縮した。

この生成物のＰｈＭｅ溶液を、オーバーヘッド撹拌器を備えた２５０ｍＬ容フラスコに移した。滴下漏斗に１７．５ｍＬの５．３３Ｍ ＨＣｌ含有ＩＰＡ（５．３Ｍ）を仕込み、これを２０分間にわたってゆっくり添加した。得られたスラリーをＴ_ｉ＝４０℃で３０分間熟成させ、次いで、Ｔ_ｉ＝２０〜２２℃まで３０分間にわたって徐々に冷却した。１時間熟成させた後、外部浴の使用によってスラリーをＴ_ｉ＝０℃まで３０分間にわたってゆっくり冷却した。３０分後、スラリーを濾過した。ケークを１６ｍＬの低温（Ｔ_ｉ＝−１０ｖＣ）の１４：２のＰｈＭｅ：ＩＰＡで洗浄した。次いで、ケークを１５ｍＬの周囲温度（Ｔ_ｉ＝２２℃）のＭＴＢＥで洗浄した。乾燥させた後、７．６ｇのアリルイソインドリンを単離し、オフホワイト色固形物として得た。単離した生成物は９８．７ｗｔ％とアッセイされた。

実施例３：ｔｅｒｔ−ロイシン単位
この実施例に記載の方法を用いて化合物６を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。

イソ酪酸エチルの臭化アリルでのアルキル化（４）

２Ｌ容３つ口ＲＢフラスコにＴＨＦ（４０６ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１５７ｍＬ、１１１ｇ、１．１モル）を仕込み、−３０℃あたりまで冷却する。ｎ−ヘキシルリチウム（２．３Ｍ／ヘキサン、４５７ｍＬ、１．０５モル）を１５分間にわたって−２０℃〜−１０℃で添加し、添加終了後、さらに１０分間熟成させる。イソ酪酸エチル（１３５ｍＬ、１１６ｇ、１．０モル）を、温度を−５℃〜−１０℃に維持しながら１５分間にわたって添加する。添加終了時、ＤＭＰＵ（６０．３ｍＬ、６４．１ｇ、０．５モル）を２〜３分間にわたって添加し、得られた溶液を−１０℃〜−２０℃で１５分間熟成させる。次いで、臭化アリル（９１ｍＬ、１２７ｇ、１．０５モル）を、温度を−１０℃あたりに維持しながら１５〜３０分間にわたって滴下する。得られた溶液（ＬｉＢｒの溶液）を室温まで昇温させ、逆クエンチするとｎ−ヘプタン（６９６ｍＬ、６容量）と２．５Ｎ水性ＨＣｌ（５８０ｍＬ）の二相混合物になる。層を分離させ（ｐＨは約１〜２）、有機層を水（２×３４８ｍＬ、２×３容量）で洗浄する。次いで、有機層を、＋５０℃〜＋６０℃で構成される内部温度、および＋２５０〜＋４００ｍｍＨｇの圧力で蒸留し、ほとんどの溶媒（ＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン）を除去する。濃度が約１モル（１５６ｇ／Ｌ）になったとき蒸留を止める。粗製黄色濃縮物を、そのままの状態で次の工程に使用する。

ＧＣ法：カラム：キャピラリー；固定相：ＨＰ−１ メチルシロキサン（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；検出器：ＦＩＤ；キャリアガス：Ｈｅ＝３．０ｍＬ／分、一定流量［Ｐは約２５ｐｓｉｇ］；オーブン温度：５０℃ ３分間保持、次いで、２０℃／分で２８０℃まで；インジェクター温度＝２５０℃；検出器温度＝３００℃；検出器のガス流量：Ｈ_２、４０ｍＬ／分で；空気、４００ｍＬ／分で；補給ガス：Ｈｅ、２５ｍＬ／分で。

化合物 Ｒ_ｔ（分）
イソ酪酸エチル ０．９１
イソ酪酸アリルエチル４ ４．５５

ＶＩＴＲｌＤＥ（登録商標）還元−２，２−ジメチル−ペント−４−エン−１−オールの調製（５）

２Ｌ容ＲＢフラスコに粗製アリルエステルの約１Ｍのヘプタン溶液（１５６．２ｇアッセイ、約７４０ｍＬのヘプタン中１．０モル）を仕込み、＋１０℃あたりまで冷却した。ＶＩＴＲＩＤＥ（登録商標）３１１ｇ、３０１ｍＬ、１．２モル）を、内部温度を＋３０〜＋３５℃に維持しながら３０分間かけて添加した。バッチを＋３０℃で１時間熟成させ、＋１０℃まで冷却し、ＩＰＡ（７７ｍＬ）を５分間にわたってゆっくり添加することによって加水分解した。反応混合物を、冷却下で温度を＋３０℃より下に維持しながら室温にて６Ｎ ＨＣｌ（１３５０ｍＬ）中で逆クエンチした。

二相混合物を周囲温度で１時間熟成させ、層を分離させた。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した（３５ｍｍＨｇ、２５℃で）。粗製濃縮物生成物（１０５ｇアッセイ、９２％のアッセイ収率）をそのままの状態で次の工程に使用した。

ＧＣ法：カラム：キャピラリー；固定相：ＨＰ−１ メチルシロキサン（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；検出器：ＦＩＤ；キャリアガス：Ｈｅ＝３．０ｍＬ／分、一定流量［Ｐは約２５ｐｓｉｇ］；オーブン温度＝５０℃ ３分間保持、次いで、２０℃／分で２８０℃まで；インジェクター温度＝２５０℃；検出器温度＝３００℃；検出器のガス流量：Ｈ_２、４０ｍＬ／分で；空気、４００ｍＬ／分で；補給ガス：Ｈｅ、２５ｍＬ／分で。

化合物 Ｒ_ｔ（分）
ＩＰＡ １．１５
トルエン １．９９
アルコール５ ３．１３
イソ酪酸アリルエチル４ ４．５５
不明 ６．９７

カルバメート／ロイシンの形成−ＣＨＡ（シクロヘキシルアミン）塩の調製（６）

手順Ａ
５０ｍＬ容ＲＢフラスコにＤＭＦ（１８ｍＬ）と粗製アルコール（５．１７９ｇ、約４５〜５０ｗｔ％、約２．４ｇアッセイ、１８．７ｍｍｏｌ）を仕込み、＋１０℃あたりまで冷却した。ＣＤＩ（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を分割して１５分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。

Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを９０℃まで１２時間加熱し、室温まで放冷した。この溶液をｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）と水（１８ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。

水性塩基性ＤＭＦ層をＭＴＢＥ（２２ｍＬ）を用いて分配し、（１２Ｎ）濃ＨＣｌ溶液（約５．５ｍＬ）でｐＨ約１〜２に中和した。層を分離し、有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリルに交換し、ＫＦ＜５００ｐｐｍまで乾燥させた。得られた粗製カルバメートを１００ｍＬ容フラスコ内に入れ、アセトニトリル（６５ｍＬ）に溶解させ、４５℃まで加熱した。ジシクロヘキシルアミン（３．７２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加し、塩を晶出させた。このスラリーを４５℃で２時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぎ洗浄した。得られた白色の塩を４５℃にて炉内で２４時間乾燥させると６．１ｇの生成物が得られる（７４％全収率）。
手順Ｂ
５０ｍＬ容ＲＢフラスコにＤＭＦ（１８ｍＬ）と粗製アルコール（５．１７９ｇ、約４５〜５０ｗｔ％、約２．４ｇアッセイ、１８．７ｍｍｏｌ）を仕込み、＋１０℃あたりまで冷却した。ＣＤＩ（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を分割して１５分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。

Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを９０℃まで１２時間加熱し、室温まで放冷した。この溶液をｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）と水（１８ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。

水性塩基性ＤＭＦ層をＭＴＢＥ（２２ｍＬ）を用いて分配し、（１２Ｎ）濃ＨＣｌ溶液（約５．５ｍＬ）でｐＨ約１〜２に中和した。層を分離し、有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＩＰＡｃに交換し、ＫＦ＜５００ｐｐｍまで乾燥させた。得られた粗製カルバメートを１００ｍＬ容フラスコ内に入れ、ＩＰＡｃ（６５ｍＬ）に溶解させ、４５℃まで加熱した。シクロヘキシルアミン（３．７２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加し、塩を晶出させた。このスラリーを４５℃で２時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、濾過し、ＩＰＡｃ（１０ｍＬ）ですすぎ洗浄した。得られた白色の塩を４５℃にて炉内で２４時間乾燥させると６．１ｇの生成物が得られる（７４％全収率）。

実施例４：ジエン−エステル
この実施例に記載の方法を用いてジエン−エステルを製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。

ジエン−エステルの形成

オーバーヘッド撹拌器を備えた１００ｍＬ容フラスコにその「エン−酸」（５．０ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、ＭｅＣＮ（ＫＦ＝１３５ｐｐｍ）を仕込んだ。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．８７ｇ、９５Ｗ％、２０．２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、ピリジン（１．６ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。４５分間の熟成後、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４．４２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を固形物として一度に仕込んだ。３．５時間後、ＬＣにより所望の生成物への＞９８％の変換が示された。

ＣＤＩ（３．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応液をＴ_ｉ＝５５℃まで加熱した。１時間後、ＬＣにより相当な改善が示されたが、依然としてアルコールの活性化は不完全であった（イミダゾールカルバメート：出発物質のＬＣＡＰ比＝８０：２０）。４時間後、＜９７％の変換が観察された。この時点で、１．４当量の４−アリルイソインドリンＨＣｌ塩（５．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＴ_ｉ＝５５〜６０℃で一晩撹拌した。

１６時間後、均一な反応混合物を６０ｍＬの水と４０ｍＬのＭＴＢＥに逆クエンチした。水相を不採用とし、有機相を５０ｍＬの１５％クエン酸（３９ｍｍｏｌのクエン酸）で洗浄した。有機相を１５ｍＬの４％水性Ｎａ_２ＣＯ_３で、次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ、アッセイすると９．０９ｇの所望の生成物であった（１５．５８ｍｍｏｌ、８４．５％のアッセイ収率）。

「ジエン−Ｋ塩」の形成

「ジエンエステル」（９．０９ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）（１００ｍＬのＩＰＡ（ＫＦ＜１０００ｐｐｍ）中）に固体のＫＯＨ（８５Ｗ％、１．４４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この溶液を５０ｍｇのシードで処理し、得られたスラリーを１６時間熟成させた。

次いで、このスラリーを濾過し、３０ｍＬのｉＰｒＯＨで洗浄した。ケークを吸引により乾燥させ、これにより８．８１ｇのジエン酸カリウム塩を単離した。

「ジエン酸」の形成

２５０ｍＬ容フラスコに「ジエン−Ｋ塩」（９．５ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）（７５ｍＬのＰｈＭｅ中）を仕込んだ。３５ｍＬの１５％クエン酸（２７．３ｍｍｏｌのクエン酸）を添加した。１時間後、相が分離した。有機相を１０ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄した。有機相を定容量条件下でのＰｈＭｅとの共沸によって乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。

実施例５：大環状ラクタムの形成（化合物Ａ）
この実施例に記載の方法を用いて、化合物Ａ（本明細書において化合物１２とも称する）を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。

ジエン酸を用いたＲＣＭ

還流冷却器を備えた５００ｍＬ容の３つ口ＲＢフラスコに、１，６−ジクロロキノン（０．１０５ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）とトルエン（１７ ０ｍＬ、１０容量）を室温で仕込んだ。反応溶液を、穏やかな窒素ガス起泡を伴って１０７℃まで加熱した。その間に、ジエン酸（１６．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）（トルエンストック溶液中（４５ｗｔ％））を１７ｍＬの脱気トルエンで希釈し、グラブス−ホベイダ−ＩＩ触媒（０．０３７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を１７ｍＬの脱気トルエンに溶解させた。１０ｖ％のジエン酸ストック溶液を反応槽内に添加した。反応温度が１０７℃あたりに達したら、残りのジエン酸ストック溶液とグラブス−ホベイダ第２世代触媒を同時に反応溶液に、それぞれ、５８分間および６０分間添加した。触媒の添加が終了した後、反応混合物をもう１時間撹拌してジエン酸基質を完全に消費させた。反応混合物を室温まで冷却した。このトルエン溶液を水素化用のＨｉｇｈ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｌａｂに移した。

ＨＰＬＣ条件：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ；２．７ｕｍ）、１．０ｍＬ／分、検出（２２０ｎｍ．４０℃で）、標準勾配：０分：４０％のＢ、１５分：９５％のＢ、２０分：９５％のＢ、２０．１分：４０％のＢ（Ａ＝０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水、Ｂ＝アセトニトリル）。

１９員のＲＣＭエステル生成物：７．９８６分（シス）および８．１３７分（トランス）。

ＲＣＭ酸 所望の生成物：８．９１７分（シス）および９．２３６（トランス）。

ジエン酸 出発物質：１１．２５２分。

環状二量体：１２．４３６分（ブロード）。

ＲＣＭ酸生成物の水素化

ＲＣＭ酸生成物（トルエン中（１７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ））を高圧反応器に移し、残渣を２５．５ｍＬのＩＰＡで洗浄し、反応器に移した。この反応溶液に２０ｗｔ％の５％Ｐｄ／Ｃ−Ｓｈｅｌｌ触媒を添加した。反応槽に窒素ガスを３回パージした後、１００ｐｓｉの水素ガスを３回パージする。反応混合物を１００ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。反応が終了した後、触媒を濾過し、ＩＰＡ（４１０ｍＬ、５容量）で洗浄した。晶析のために溶媒をＩＰＡ（３００ｍＬ、３容量）に交換した。

晶析手順
０．５６ｍＬのＩＰＡｃを粗製Ｍａｃ−酸のＩＰＡストック溶液に添加した。次いで、この暗褐色溶液を４０℃まで加熱し、１５分間にわたって４０℃で熟成させる。この高温溶液に１．７８ｍＬのＤＩ水を１０分間にわたって４０℃でゆっくり添加し、得られた溶液を１５分間にわたってさらに撹拌した。この溶液を２２℃まで冷却した。その時点で、この均一な溶液に１ｗｔ％のシードを添加した。次いで、この溶液を３時間にわたって０℃までゆっくり冷却した。

このスラリーを０℃で１４時間熟成させた。スラリーを涼しい部屋（３℃あたり）で濾過し、０．７５ｍＬの予備冷却ＩＰＡ−水で２回洗浄した。固形物を真空（約３０ｍｍＨｇ）で４５℃にて２４時間にわたって乾燥させた。６５０ｍｇの所望の生成物（粗製Ｍａｃ−酸から４０％の単離収率）を白色固形物として９９％を超えるＨＰＬＣ純度で得た。

ＨＰＬＣ条件：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ；２．７ｕｍ）、１．０ｍＬ／分、検出（２２０ｎｍ．４０℃で）、標準勾配：０分：４０％のＢ、１５分：９５％のＢ、２０分：９５％のＢ、２０．１分：４０％のＢ（Ａ＝０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水、Ｂ＝アセトニトリル）。

１９員のＭａｃ−エステル：８．３８２分
Ｍａｃ−酸 所望の生成物：９．６１４分
環状二量体：１３．１８５分

加水分解

オーバーヘッドスターラーと熱電対を備えた１００−Ｌ容抽出槽に、エステル（１７．８ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６ｍＬ）溶液を仕込み、５℃まで冷却した。水酸化リチウム（１Ｎ、９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）水溶液を、温度を１５℃より下に維持しながら滴下漏斗によって３０分間にわたって滴下した。同じ滴下漏斗で、メタノールを１５℃で１０分間にわたって添加した後、白色の不均一な混合物を室温まで昇温させた。昇温させると溶液は均一になる。約３０分後、溶液は淡黄色から暗褐色になる。反応は、この時点で試料採取すると、ＨＰＬＣ解析により終了と判断される（＞９９．９Ａ％の変換）。

このバッチを５℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１１２ｍＬ）で処理して過剰のＬｉＯＨをクエンチした。添加後、溶液を２０℃まで昇温させ、ＩＰＡｃ（１８０ｍＬ、１０容量）で希釈した。１５分間アジテーションさせると層が分離し、有機層を収集する（１７０ｇ、９８％のアッセイ収率）。

ＩＰＡｃ溶液（約３４０ｍＬ）をＤａｒｃｏ ＫＢ−Ｇ（４０ｗｔ％、７ｇ）で２０℃にて１０分間処理し、溶液をＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣに通して濾過した後、５ｕｍインラインフィルターに通して濾過した（１７０ｇ、＞９９％回収）。ＩＰＡｃ溶液を、温度を２５℃より下に維持しながら１００ｍＬまで減圧濃縮した。さらに１００ｍＬのＩＰＡｃを添加し、バッチを１００ｍＬまで濃縮した。この溶液をＤＭＦ（８０ｍＬ）で希釈し、最終バッチ容量が８０ｍＬになるまで濃縮を継続した。このバッチをＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＩＰＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。

ＨＰＬＣ法：カラム：Ａｃｅ ３ Ｃ８（３ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ）（０．７５ｍＬ／分；２１５ｎｍ、３５℃、試料はＭｅＣＮ／水に溶解。移動相Ａ：０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ．泳動勾配、１２分間で２０％のＢから９０％のＢまで、３分間保持。

化合物 Ｒ_ｔ（分）
酸１１−エピ ９．８９
酸１１ １０．０５
エステル１０−エピ １０．９７
エステル１０ １１．１３
二量体 １１．７４

カップリング（ＨＯＢｔ）

オーバーヘッドスターラー、窒素供給口、熱電対を備えた１Ｌ容フラスコに、大環状酸溶液（１６．８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）（１６８ｍＬのＩＰＡｃ中）を仕込んだ。この溶液を撹拌状態に設定し、トシレートＰ１片（１４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。溶解したら（＜１０分）、ＨＯＢｔ（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を固体として添加した。このバッチを１５℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（８．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃より下に維持しながら滴下漏斗によって添加した。固体のＥＤＣ ＨＣｌ（８．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。温度の変化は観察されなかった。３時間後、反応は、ＨＰＬＣ解析により終了と判断された（＞９９．８Ａ％の変換、９１％のアッセイ収率、２１０ｇ）。

このバッチを１Ｌ容の抽出槽に移し、１０℃まで冷却し、ＩＰＡｃ（１６．８Ｌ）と水（３３．６Ｌ）で希釈した。混合物を１０分間アジテーションした。層が分離し、水層を廃棄した（ｐＨ＝６〜７）。水性ＨＣｌ（１Ｎ、１６８ｍＬ）をＩＰＡｃ層に添加し、溶液を１０分間アジテーションした。層が分離し、水層を廃棄した（ｐＨ＝１〜２）。次いで、ＩＰＡｃ溶液を水／ブライン（１５０ｍＬ／１７０ｍＬ）で処理した。１０分間のアジテーション後、層が相分離し、水層を廃棄した（ｐＨ＝２〜３）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、エタノール（５００ｍＬ）を、エタノール中２．５ｍｏｌ％のＩＰＡｃになるまで（１Ｈ ＮＭＲ分光法によって判断）フラッシングした。収量＝２０２ｇ、８７％のアッセイ収率．
ＨＰＬＣ法：カラム：Ａｃｅ ３ Ｃ８（３ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ）（０．７５ｍＬ／分；２１５ｎｍ、３５℃、試料はＭｅＣＮ／水に溶解。移動相Ａ：０．１％のＨ_３ＰＯ_４を含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ．泳動勾配、１２分間で２０％のＢから９０％までのＢ、３分間保持．
化合物 Ｋ_ｔ（分）
酸１１−エピ ９．８９
酸１１ １０．０５
アミド １２−エピ １１．１０
アミド １２ １１．２７
二量体 １２．９９

択一的なカップリング（ＥＤＣ−ピリジン）

マグネチックスターラー、窒素供給口および熱電対を備えた２５０ｍＬ容の３つ口丸底フラスコに、大環状酸（６２．５５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）（ＩＰＡｃ（１６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中）を仕込み、完全な移送を確実にした。この混合物にアミン−トシレート（１１．４４、２８．３ｍｍｏｌ）とピリジン（３．２７ｍＬ、４０．５ｍＬ）を添加し、オフホワイト色スラリーを得た。得られたスラリーに窒素を表面下に５分間パージすることによって脱気した。このフラスコにＥＤＣ−ＨＣｌ（６．７２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。約１５分後、スラリーが透明な琥珀色の溶液になったことが観察された。この溶液を、酸化的分解を抑制するために連続的に表面下にＮ_２パージしながら室温で熟成させた。ＥＤＣ−ＨＣｌを添加すると１〜２℃の非常にわずかな発熱が観察された。添加終了の５分後の粗製反応混合物のアリコートでは８０％の変換が示された。添加終了後の７５分後の粗製反応混合物のアリコートでは＞９９％の変換が示された。ＩＰＡｃ（４５ｍＬ）とＤＩ水（４５ｍＬ）を反応混合物に添加すると二相混合物が得られた。この混合物を分液漏斗に移し、激しく混合した後、水性（底）層を除去した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いでＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣで濾過し、真空濃縮し、ＩＰＡｃ（２×１００ｍＬ）をフラッシングし、残留水（あれば）を共沸により除去した。物質を濃縮すると４０．０ｇの淡黄色油状物になり、これは、ＨＰＬＣ解析により４９ｗｔ％のアミドＡであると測定された（９６％のアッセイ収率）。

化合物Ａの再結晶

シード床を、１８ｍｌのＩＰＡｃ（１容量）と２４ｍｌのｎ−ヘプタン（１．２５容量）を仕込んで５７：４３ｖ／ｖミックスを製造することにより調製した。次いで、１．９ｇの無水化合物Ａ（ＰＳＤ−ＭＶ＞１６ｕｍ、ＭＶが＜１６ｕｍの場合は、択一的なシード熟成手順を以下に示す）をヘプタン／ＩＰＡｃミックスに仕込み、１５〜２５℃でアジテーションし、３０分間ターンオーバー（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）させると化合物Ａのヘプタン溶媒和物が形成された。シード床は、ＩＫＡミル（微細／超微細ローター−ステータ、４０〜６０回のターンオーバー）を用いて湿式粉砕してもよい。次いで、シード床を５０℃まで昇温させる。

シード熟成：１．９ｇの無水乾燥ケークを２１ｍｌの４５／５５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃに仕込んでスラリーを形成させ、ヘプタン溶媒和物にターンオーバーさせるために少なくとも３０分間アジテーションした。スラリーを５５〜６５℃にし、このとき、スラリーに１１．４ｍｌのｎ−ヘプタンを３時間にわたって仕込んだ。終了したら、４．７ｍｌの乾燥ＩＰＡｃを仕込み、スラリーを４７ｇ／Ｌの濃度に、および５７／４３ｖ／ｖのヘプタン／ＩＰＡｃにする。次いで、この床を少なくとも１２時間にわたって４５℃まで冷却し、次いで、さらに少なくとも３時間にわたって周囲温度にした。次いで、シード床を必要に応じて粉砕してもよい。

あるいはまた、シード床を、先の実験の最終晶出スラリーから調製してもよい。２７ｍｌの晶析後スラリー（約７０ｇ／Ｌ．１．９ｇアッセイ、６５／３５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ）を保持する。５．６ｍｌのｎ−ヘプタンと７．７ｍｌの乾燥ＩＰＡｃを添加し、アジテーションする。目標スラリー組成は４７ｇ／Ｌおよび５７／４３ｖ／ｖのｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃである。次いで、床を上記のようにして粉砕し、５０℃まで加熱する。

１２時間にわたって、９２ｍｌの化合物Ａの粗製流（ＩＰＡｃ）（カップリング生成物、８７％アッセイ容量のＩＰＡｃ、１８．６７ｇアッセイ）を５０℃のシード床中に添加した。同時に、５７：４３ｖ／ｖのヘプタン／ＩＰＡｃが維持されるように１０３ｍｌ（５．８容量）のｎ−ヘプタンをシード床中に添加した。１２時間の添加終了時、さらなる５２ｍｌのｎ−ヘプタンを３時間にわたって添加し、ヘプタン：ＩＰＡｃ比を６５／３５ｖ／ｖにした。ヘプタンの添加が終了したら、バッチを３時間にわたって２０℃まで冷却し、濾過した。

ケークの洗浄は、３７ｍｌ（２容量）の６５／３５ｖ／ｖのｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃミックスでの１回の洗浄からなるものである。続いて、各々３７ｍｌ（各々２容量）の純粋なｎ−ヘプタンでのさらに２回の洗浄を行う。次いで、湿潤ケーク（化合物Ａのヘプタン溶媒和物）の大量の液を吹き飛ばして乾燥させ、真空下で７０℃にて乾燥させ、化合物Ａの遊離酸の無水和物を得た。

他の実施形態が以下の特許請求の範囲に含まれる。いくつかの実施形態を図示および記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の改良が行われ得る。

Claims (23)

1. 

   

   （式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり；
   Ｒ^２およびＲ^３は各々、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり；
   Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、およびＲ^３ａは各々、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのいずれかであり；
   ｎは、０〜５であり、
   アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、
   （１）Ｃ_１〜６アルキル、
   （２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＣＯ_２Ｒ^Ａ、ＳＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＳＯ_２Ｒ^Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ_Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^８、Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、もしくはＮ（Ｒ_Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂで置換されているＣ_１〜６アルキル、
   （３）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、
   （４）Ｃ_１〜６ハロアルキル、
   （５）Ｏ−Ｃ_１〜６ハロアルキル、
   （６）ＯＨ、
   （７）ハロゲン、
   （８）ＣＮ、
   （９）ＮＯ_２、
   （１０）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
   （１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
   （１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、
   （１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６ハロアルキル、
   （１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、
   （１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（^ＲＡ）Ｒ^Ｂ、
   （１６）ＳＲ^Ａ、
   （１７）Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ、
   （１８）ＳＯ_２Ｒ^Ａ、
   （１９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
   （２０）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
   （２１）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
   （２２）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、
   （２３）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、
   （２４）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、または
   （２５）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ
   からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基を有するものとし；
   Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは各々、独立して、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである）
   からなる群より選択される化合物。
2. 構造：
   

   

   （式ＩＩａ）またはその塩
   （Ｒ^２は、請求項１に規定のとおりである）
   を有する、請求項１に記載の化合物。
3. 構造：
   

   

   （式ＩＩ）またはその塩
   （Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである）
   を有する、請求項２に記載の化合物。
4. 

   の塩である、請求項３に記載の化合物。
5. 

   である、請求項４に記載の化合物。
6. 

   （式Ｉａ）と、
   

   

   またはその塩をカップリングさせて
   

   

   （式ＩＩａ）またはその塩
   （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に規定のとおりである）
   を形成する工程を含む、請求項２に記載の式ＩＩａの化合物の製造方法。
7. Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである、請求項６に記載の方法。
8. ａ）
   

   

   （式ＩＩａ）またはその塩
   の閉環および水素化によって
   

   

   （式ＩＶ）またはその塩
   （式中、Ｒ^２は、請求項１に規定のとおりであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかである、ただし、前記アリールは請求項１に規定のとおりであるものとする）
   の化合物を形成する工程
   を含む、請求項１に記載の式ＩＶの化合物またはその塩の製造方法。
9. 

   （化合物Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩
   の製造方法であって、
   ａ）
   

   

   （式ＩＩａ）またはその塩
   の閉環および水素化によって
   

   

   （式ＩＶ）またはその塩
   の化合物を形成する工程；
   ｂ）式ＩＶの化合物またはその塩を加水分解して
   

   

   （化合物１１）またはその塩
   を形成する工程；
   ｃ）化合物１１またはその塩を
   

   

   （化合物Ａ−１１）またはその塩
   にカップリングさせて化合物Ａまたはその塩を形成する工程、ならびに
   ｄ）場合により、化合物Ａまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
   （式中、Ｒ^２は、請求項１に規定のとおりであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり、前記アリールは、請求項１に規定のとおりである）
   を含む方法。
10. 前記工程Ｃのカップリングが、ＥＤＣおよびピリジンまたはピリジン誘導体を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
11. 式ＩＩａの化合物が
    

    

    の塩である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 式のＩＩａの化合物が
    

    

    である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. Ｒ^４がＨまたはＣ_１〜６アルキルのいずれかである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 

    （式Ｉａ）
    を
    

    

    またはその塩
    （式中、Ｒ^１は、請求項１に規定のとおりである）
    とカップリングさせる工程を含む式のＩＩａの化合物またはその塩を製造する工程をさらに含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 

    またはその塩と
    

    

    またはその塩
    （式中、Ｒ^１は、請求項１に規定のとおりである）
    とをカップリングさせることにより式Ｉａの化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 

    またはその塩が
    

    

    である、請求項１５に記載の方法。
17. Ｒ^１がＨまたはＣ_１〜６アルキルのいずれかである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 

    が、以下の工程：
    

    

    を含む方法によって製造される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記閉環が、触媒と式ＩＩａの化合物を溶媒にほぼ同時にゆっくり添加することによって行われ、ここで：
    前記溶媒は約５〜２５リットル／Ｋｇ基質で供給され；
    前記触媒は約２５０ｍｌ〜３Ｌ／Ｋｇ触媒の濃度で供給され；
    前記化合物は約５００ｍｌ〜６Ｌ／Ｋｇ基質の濃度で供給され；
    前記化合物−溶液、前記触媒−溶液および前記溶媒は、０．５〜２．５時間にわたって混合される、
    請求項８〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 化合物Ａ−１１またはその塩が、以下の工程：
    

    

    を含む方法によって製造される、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の方法。
21. 以下の工程：
    

    

    を含む、化合物Ａ−８の製造方法。
22. 

    を含む、化合物Ａ−１１の製造方法。
23. 

    またはその塩を
    

    

    またはその塩にカップリングさせて化合物Ａまたはその塩を形成する工程を含み、
    前記反応が、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む、
    化合物Ａまたはその塩の製造方法。