SA07280440B1 - مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون - Google Patents

مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون Download PDF

Info

Publication number
SA07280440B1
SA07280440B1 SA07280440A SA07280440A SA07280440B1 SA 07280440 B1 SA07280440 B1 SA 07280440B1 SA 07280440 A SA07280440 A SA 07280440A SA 07280440 A SA07280440 A SA 07280440A SA 07280440 B1 SA07280440 B1 SA 07280440B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
thiazol
oxazolidin
alkyl
dimethyl
bromophenyl
Prior art date
Application number
SA07280440A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward George Melenski
Michael Anthony Marella
Michael Byron Webb
Richard Page Woodworthjr
Andrew Fensome
Ronald Charles Bernotas
Thomas Joseph Commons
Gavin David Heffernan
Casey Cameron Mccomas
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of SA07280440B1 publication Critical patent/SA07280440B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من البناء التالي:حيث يكون R1، R2، R5، R6، V، X، Y، Z، وQ هم كما تحدد هنا، أو ملحاً salt، tautomer، مادة أيض metabolite أو عقاراً أولياً prodrug مقبولاً دوائياً منها. تكون هذه المركبات مفيدة لعلاج تشكيلة من الحالات المتعلقة بالهرمون متضمنة منع الحمل، علاج أو منع الأورام الليفية، الورم البطاني الرحمي، نزيف بسبب الخلل الوظيفي، الورم الرحمي الحميد، متلازمة المبايض متعددة الأكياسsyndrome polycystic ovary، أو السرطان المعتمد على هرمون، توفير علاج بديل للهرمون، استثارة تناول الطعام أو تنظيم الدورة النزوية synchronizing estrus.

Description

مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون ‎Oxazolidone derivatives as progesterone receptor ( PR) modulators‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بالمواد الضابطة ‎modulators‏ لمستقبل ‎«progesterone receptor‏ بتحضيرها وباستعمالها. هناك مستقبلات داخل الخلايا ‎(IR)‏ من صنف المواد التنظيمية للجين ‎gene‏ المرتبطة بنائياً © تسمى "عوامل نسخ معتمدة على مركب ترابطي ‎"ligand dependent transcription factors‏ ‎(Mangelsdorf, D.
J. etc.
Cell, 83, 1 995).‏ إن عائلة مستقبل 5168:0101 هي ‎de gana‏ فرعية من عائلة ‎<IR‏ متضمنة مستقبل ‎progesterone‏ ‎«(PR)‏ مستقبل ‎(ER) estrogen‏ مستقبل ‎«(AR) androgen‏ مستقبل ‎“(GR) glucocorticoid‏ ومستقبل ‎-(MR) mineralocorticoid‏ ‎١‏ إن الهرمون الطبيعي؛ أو المركب ‎«ligand hall‏ من أجل 178هو ‎steroid‏ ‎progesterone‏ لكن المركبات المصنعة؛ مثل ‎medroxyprogesterone acetate‏ أو ‎dlevonorgestrel‏ قد تم تصنيعها لتخدم أيضاً كمركبات ترابطية ‎LPR‏ بمجرد تواجد المركب الترابطي في المادة المائعة المحيطة بخلية؛ فإنه يمر خلال الغشاء بالانتشار السلبي؛ ويرتبط مع ‎IR‏ ليتولد مركب مستقبل/ مركب ترابطي. يرتبط هذا المركب مع محثات جين خاصة موجودة في ‎DNA‏ الخلية. بمجرد الارتباط مع ‎(DNA‏ يضبط المركب إنتاج ‎mRNA‏ والبروتين الذي يشفرهِ ذلك الجين. إن المركب الذي يرتبط مع ‎IR‏ ويحاكي تأثير الهرمون الطبيعي يسمى معضد ‎agonist‏ ‏بينما أن المركب الذي يثبط تأثير الهرمون هو المضاد ‎antagonist‏ ‏من المعروف أن معضدات ‎PR‏ (الطبيعية والمصنعة) تلعب دوراً هاماً في صحة المرأة. ‎٠٠‏ تستخدم معضدات ‎PR‏ في مستحضرات التحكم في الولادة؛ سواء بمفردها أو في وجود معضد ‎.ER‏ ‏يمكن أيضاً استخدام مضادات ‎PR‏ في منع الحمل: ‎(Ulmann, et al., Ann.
N.Y.
Acad.
Sci., 261, 248, 1995; Kekkonen, et al, Fertility and‏ ‎Sterility, 60, 610, 1993; or US Patent No. 5,719,136);‏ ‎Yo.¥‏ v ‏لمعالجات سرطانات الثدي المعتمدة على هرمون:‎ (Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283,1996, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed.
Vedeckis), ‏سرطانات الرحم والمبيض؛ حالات مزمنة غير خبيثة مثل الأورام الليفية الرحمية‎ ‏وورم بطانة الرحم‎ (Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) © ‏سرطان بروستاتا معتمد على‎ (Ketel, et al, Fertility and Sterility, 56, 402, 1991) ‏ولأجل علاج بديل‎ {(Michna, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995) ‏هرمون‎ ‎.)59/19177 ‏للهرمون (براءة اختراع الولايات المتحدة رقم‎ ‏بديلة.‎ progesterone ‏يكون المطلوب في الفن هو مواد ضابطة لمستقبل‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ٠ ‏من البناء التالي:‎ progesterone ‏الجوانب» تتوافر مواد ضابطة لمستقبل‎ aa] ‏في‎ ‎Q I v 2s AA wR
R; Rs ‏و0 هم كما تحدد هنا.‎ ¢Z ‏ا‎ 6X 7 (Rg (Rs Ry (Ry ‏حيث يكون‎ ‏في جانب إضافيء تتوافر مركبات من البناء التالي:‎ (Risk \
On
Ag
Ry ‏م ا‎ Re ‏و‎ ‏لا وبقاء وب هم كما تحدد هنا.‎ ¢X ‏م‎ «Rs «Ry «Ry ‏حيث يكون‎ ‏في جانب إضافي أيضاء تتوافر مركبات من البناء التالي:‎
¢ ‎"A‏ ‎I X | ©‏ ‎TIA‏ ‎Y N 0‏ ‎Ri” % d “Rg‏ حيث يكون ‎Ry‏ يقل ‎Rg «Rs‏ أت لات © ‎Ris‏ وو هم كما تحدد هنا. في جانب إضافي أيضا؛ تتوافر طرق لمنع الحمل باستخدام المركبات الموصوفة هنا. في جانب إضافي أيضاء تتوافر طرق لعلاج أو منع الأورام الليفية باستخدام المركبات ‎٠‏ الموصوفة هنا. في جانب إضافي؛ تتوافر طرق لعلاج أو منع ورم بطاني رحمي؛ نزيف بسبب خلل وظيفي؛ ورم رحمي حميد؛ عرض المبايض متعددة الأكياس؛ أو السرطان المعتمد على هرمون باستخدام المركبات الموصوفة هنا. في جانب إضافي أيضاء تتوافر طرق لتوفير علاج بديل للهرمون باستخدام المركبات ‎٠‏ الموصوفة هنا. في جانب إضافي أيضاء تتوافر طرق لاستثارة تناول الطعام أو تنظيم الدورة النزوية باستخدام المركبات الموصوفة هنا. إن الجوانب والفوائد الأخرى للاختراع سوف تكون واضحة بسهولة بواسطة الوصف التفصيلي التالي للاختراع. ‎eo‏ الوصف التفصيلي توصف مركبات جديدة؛ التي تكون مفيدة كمواد ضابطة لمستقبل ‎.progesterone‏ إن هذه المركبات مفيدة في علاج و/أو منع تشكيلة من الحالات المتعلقة بالهرمون مثل الموصوفة أدناه. ‎-١‏ المركبات أ إن المركبات الموصوفة هنا لها البناء العام التالي: اا رحا
Q
TI
LN ‏م‎ ‎NE ‎Ra 8 "Rs
Ry Ru «-(CHp)s-aryl ‏مث‎ alkyl <H ‏هم كل على حدة‎ Rs 9 Rs «Ry ‏يكل‎ (Rp ‏بع‎ «Cana -(CH2-O-Ry 5 -(CHynCOORs «(CHR)C(H)sp(Ry)p ¢-(CHy)p-O-(CHy)y-aryl أو يؤخذ ‎(Ry‏ و8 أو ب ‎Ry‏ أو ‎Rg Rs‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات © إلى + أعضاء © معتمدة على كربون؛ أو عندما يكون ‎sam‏ صفرء؛ فإن ,18 أو ي8 يشكل حلقة مشبعة ذات © إلى ‎١‏ أعضاء معتمدة على كربون مع مع أو ‎(Rg‏ أو ,8 أو ‎JR,‏ حلقة أروماتية ذات 1 أعضاء معتمدة على كربون مع ‎Rs‏ أو م؛ ب ‎Rg ¢halogen sa‏ هو ‎alkyl‏ ون-رن؛ ‎Ry‏ مر لل ‎alkyl‏ ونا-رن؛ أو ‎perfluoroalkyl‏ 0-0 ؛ ‎W‏ هو 0 ‎NRyg‏ أو وبري ؟؛ وبا هو تل ‎alkyl‏ يع ‎Ry ¢(CHy)-aryl sl‏ و82 هماء كل على حدة؛ 11 ‎alkyl‏ 6©-:©؛ أو ‎(Cleary ٠‏ أو ‎8:١‏ أو ‎Ry‏ يشكل رابطة ثنائية مع ‎Rs‏ أو ‎V (Re‏ هو 0 ‎51S‏ وبل أو عندما يكون 8 هو صفرء فإن ‎W‏ هو 0 ‎Rog Ry‏ هما 11 أو يؤخذان معا مع الأوكسجين لتشكيل مجموعة ‎ccarbonyl‏ 177 هو ((و011)-؛ أو عندما يكون © هو ‎Vo)‏ هو ‎W50‏ ‏هو يبكريا0 فعندئذ يمكن أن يشكل ‎Ry‏ أو ‎Ry‏ جسر ذرتين كربون مع ‎[١‏ أو ‎Rp;‏ ود هو ‏تا ‎alkyl‏ تن اصعوزيتت) تتتمزيت0) ‎«CO-(C1-Cs alkyl)‏ 1ةم(0)-00؛ ‎Ris CR ‏و2 هماء كل على حدة ا أو‎ X ‏أو 1ة-(012)-:80؛‎ ¢S0,-(C;-Cs alkyl) ٠ -(CH)o-O-(CHp)u-aryl ¢-(CH)n-O-(CHy)oalkyl «-(CHp)p-aryl ‏تصن‎ alkyl 5a ‎perfluoroalkoxy «C;-Cs perfluoroalkyl <hydroxy <halogen‏ رنا-رن أو 0-م(02)؛ أو عندما يكون 7 هو ‎«CR‏ فإن ير يشكل رابطة مشبعة أو غير مشبعة بها ذرتين كربون مع ‎Q‏ ليتوفر نظام حلقة ثلاثية دائرية؛ 5 هو 5؛ أو ‎Y‏ هو 0 عندما يكون 36 هو ‎ZN‏ هو ‎<heteroaryl «substituted aryl caryl oa Q CR); ٠‏ أى ‎m ¢substituted heteroaryl‏ هو صفر أو ١؛‏ 8 هو صفر إلى '؛ و« هو ‎١‏ إلى © أو ملح ‎ctautomer «salt‏ مادة أيض ‎metabolite‏ أو عقار أولي 8 مقبول دوائيا منها. 1.7
+ في أحد التجسيدات؛ تكون المركبات لها البناء: ‎v‏ محر ‎PN A‏ 2 ‎rR,‏ ‎Rs‏ هع حيث؛ ‎(Ry‏ يال ‎Res Rs‏ في كل على حدة آل ‎«(CHp)r-aryl «C1-Cro alkyl‏ ‎(CH2}COORs «-(CHy)uC(H)sp(Re)p ¢~(CHa)y-O-(CHa)yeary]‏ أن و0-5-,(ول0).؛ أر © يؤخذ ‎Ry (Ry‏ أو ‎Rg Rs‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات “7 إلى 7 أعضاء معتمدة على كربون؛ أو ‎JSR, SIR;‏ حلقة مشبعة ذات © إلى ‎١‏ أعضاء معتمدة على كربون مع م8 أو ‎Rs‏ أو ‎JR,‏ 82 يشكل حلقة أروماتية ذات 1 أعضاء معتمدة على كربون مع ‎Rs‏ ‏أو ‎Rg‏ 17 هو ‎Ry thalogen‏ هو ‎alkyl‏ ©-©؛ وت هو كل ‎alkyl‏ 03-606 أو ‎V ¢Ci-C; perfluoroalkyl‏ هو © أو 5؛ 72 و2 هماء كل على ‎N sas‏ أو بر؛ بر[ هو ‎alkyl 0 ٠‏ بكر ‎¢-(CH)p-O~(CHa)n-aryl ¢-(CHp)n-O-(CHy)p-alkyl «-(CHy)y-aryl‏ ‎perfluoroalkyl «hydroxy <halogen‏ ين ‎perfluoroalkoxy‏ ونا-رن 0 ‎Y ¢(CH,),-CN‏ هو 0 أو 05 ‎<heteroaryl «substituted aryl «aryl sa‏ أو ‎n ‘substituted heteroaryl‏ هو صفر إلى ‎١ apy‏ إلى أو ملح ‎ctautomer «salt‏ مادة أيض ‎metabolite‏ أو عقار أولي 08 مقبول دوائيا منها. يكون ‎V‏ بصورة ملائمة هو 0. يكون 8 بصورة ملائمة هو صفر. يكون ‎Roy Ry‏ بصورة ملائمة هما كل على حدة ‎alkyl‏ ,©-0. يكون ‎Rs‏ وم بصورة ملائمة هما كل على حدة 1]1. يكون ‎X‏ بصورة ملائمة هو 17. يكون 7 بصورة ملائمة هو بر. في تجسيد إضافي؛ يكون ‎١‏ هو ‎¢O‏ ب وي هما ‎alkyl‏ و©-ر؛ 5 ‎Rg Rs‏ هما 11. في تجسيد آخرء يكون ‎X‏ هو ‎Y IN‏ هو 5؛ و2 هو ببان. ‎Ye‏ في تجسيد إضافي ‎clad‏ يكون ‎ZX‏ هما ]1 ولا هو 5. في تجسيد آخر أيضاء يكون ‎X‏ هو ‎YN‏ هو 0؛ و2 هو ‎‘CR‏ ‏في تجسيد إضافي؛ يكون ‎V‏ هو 0؛ ‎Ras Ri‏ هما ‎alkyl‏ ى©-ر؛ ‎Rs‏ وما هما ‎X tH‏ هو 1 هو 5؛ و7 هو ‎CRi4‏ ‏في تجسيد آخرء يكون ‎Q‏ هو ‎substituted aryl sf aryl‏ ‎Yo.Y‏
لا في تجسيد إضافي؛ يكون ‎Q‏ هو حلقة ‎benzene‏ مستبدلة اختياريا. قد تستبدل حلقة ‎das wd) benzene‏ اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من ‎Riss Ris‏ هو ‎perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH «NO; ¢halogen ¢«-(CH,),CN‏ رنا-رناء ‎-O-(Ci-C4 substituted alkyl) «-O-(C;-C4 alkyl) «C;-Cs perfluoroalkoxy‏ ‎«-CO-(C1-C4 alkyl) «-SO,-(C;-Cs substituted alkyl) -SO-(C;-C4 alkyl) ©‏ ‎«C;-C4 substituted alkyl «C;-C4 alkyl «-CO-(C;-Cs substituted alkyl)‏ ‎«-COO-(C;-C,4 substituted alkyl) «-COO-(C;-Cq4 alkyl) «-O-(CHy)p-aryl‏ ‎<heteroaryl «substituted aryl aryl «~CON~(C,-C3 alkyl), <-CONH-(C;-C; alkyl)‏ أو ‎heteroaryl‏ 0 . بصورة مرغوبة؛ تستبدل حلقة ‎benzene‏ بواسطة واحد أو أكثرء مثلاء ‎١ ٠‏ إلى ؛ من ‎Rys‏ التي تكون متماثلة أو مختلفة؛ يفضل أن يكون ‎Ris‏ هو ‎ON‏ أو ‎Br‏ ‏لذلك يمكن أن يكون للمركب الموصوف هنا البناء التالي؛ حيث ترتبط مجموعة ‎Ris‏ مع واحدة أو أكثر من ذرات الكربون لحلقة 5602608: ‎(Ris)q \‏ ‎CU‏ ‎AA‏ ‎NT‏ : حيث؛ ب ‎Rey Rs Ry‏ في كل على ‎daa‏ آل ‎(CHpraryl «Ci-Cro alkyl‏ م ‎sl ¢(CH)p-O-Ro | «(CH;){COORy -(CH2)nC(H)3p(R7)p ¢-(CHp)p-O-(CHp)p-aryl‏ ‎Ry (Ry 333‏ أو ‎Rg Rs‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ‎J) Fld‏ أعضاء معتمدة على كربون؛ أو ‎SIR,‏ 82 يشكل حلقة مشبعة ذات 0 إلى ‎١‏ أعضاء معتمدة على كربون مع ‎Rs‏ أو ‎Rs‏ أو أو ‎JSR,‏ حلقة أروماتية ذات 1 أعضاء معتمدة على كربون مع ‎Rs‏ أو ‎Ry Rg‏ هو ‎Rg ¢thalogen‏ هو ‎alkyl‏ ب©-ر؛ ‎Rg‏ هو ‎alkyl <H‏ ما-رناء أو ‎perfluoroalkyl‏ (ا-رن؛ ‎٠‏ ور ‎«Ci-C3 perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH (NO, <halogen ¢«-(CH,),CN sa‏ ‎-0-(Ci-C4 substituted alkyl) ¢-O~(C;-Cy alkyl) «C-C; perfluoroalkoxy‏ ‎«-CO-(Ci-C4 alkyl) «-SO,-(Ci-Cs substituted alkyl) «-80,-(Ci-C4 alkyl)‏ ‎«Ci-C4 substituted alkyl «C;-C,4 alkyl <-CO-(C{-C; substituted alkyl)‏ ‎Yo.Y‏
A
0000-6 substituted alkyl) «-COO-(Ci-Cy alkyl) «-O-(CHp)-aryl <heteroaryl «substituted aryl ‏صف‎ ~CON-(C;-C; alkyl); «-CONH-(C,-C; alkyl) «-(CHz)q-aryl «C;-Cs alkyl ‏هو‎ Ry ¢CRy4 ‏أو‎ N ‏هو‎ X ¢substituted heteroaryl ‏أو‎ ‎<hydroxy <halogen ¢-(CH3),-O-(CHy)p-aryl ¢-(CH3),-O-(CHa),-alkyl ‏هو 0 أو 5 هو‎ Y ¢(CH,),-CN ‏ونا-ن أو‎ perfluoroalkoxy ‏ودر‎ perfluoroalkyl © ‏مادة أيض‎ ctautomer csalt ‏إلى ؛وو هو صفر إلى ©؛ أو ملح‎ ١ ‏صفر إلى ؟؛ وم هو‎
Rs Ry Ry ‏مقبول دوائيا منها. بصورة مرغوبية؛ يكون‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ metabolite .Ci-Croalkyl ‏أى‎ H ‏هم كل على حدة‎ Rg ‏قد تستبدل حلقة‎ substituted heteroaryl ‏أو‎ heteroaryl ‏في تجسيد إضافي؛ يكون © هو‎ chalogen ‏هو [011(,01)ت‎ Ris ‏حيث يكون‎ Rs ‏من‎ ST ‏بواسطة واحد أو‎ heteroaryl ٠ «NO, -0-(C-Cy alkyl) «C;-C3 perfluoroalkoxy «C;-C; perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH ¢-SO,-(C1-C4 substituted alkyl) <-SO,-(C;-Cy alkyl) ¢-O-(C,-Cy4 substituted alkyl) «C1-C4 alkyl ¢«-CO-(C;-C4 substituted alkyl) «-CO-(C;-C4 alkyl) «-COO-~(C-C4 alkyl) «-O-(CHp)y-aryl «C;-Cy4 substituted alkyl | ٠ «-CON~(C;-C3 alkyl); 001111-)0-6 alkyl) <-COO-(C;-Cyo substituted alkyl) .substituted heteroaryl ‏أى‎ <heteroaryl «substituted aryl cary] ‏مع واحدة أو أكثر‎ Ris ‏لذلك؛ قد يكون للمركب الموصوف هنا البناء؛ حيث ترتبط مجموعة‎ ‘heterocyclic ‏من ذرات الكربون من المجموعة‎ ‏ات‎ :
IX X 0
TEX
‏لا‎ 'N 0 : ‏م و"‎ Ye «-(CHy)q-aryl ‏مرف‎ alkyl 11 aa ‏هم؛ كل على‎ R69 Rs Rp «Rj ‏حيث؛‎ ‎¢(CH);-O-Rg ‏أ‎ ¢~(CH,),COORg -(CH2)nC(H)3p(R7)p ¢-(CHy)p-O-(CHy)p-aryl ‏معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات 9 إلى + أعضاء معتمدة‎ Ry Rs ‏أو‎ Ry 8: ‏أو يؤخذ‎
Yo.¥ q ‏أعضاء معتمدة على كربون‎ ١ ‏أو 10 يشكل حلقة مشبعة ذات 0 إلى‎ Ry ‏على كربون؛ أو‎ ‏أو :8 يشكل حلقة أروماتية ذات 1 أعضاء معتمدة على كربون مع‎ Ry ‏أو‎ Rg ‏أو‎ Rs ‏مع‎ ‏6©-©؛ أو‎ alkyl ‏هو آل‎ Ry ‏ع-ت؛‎ alkyl ‏يت هو‎ thalogen ‏ي؛ با هو‎ sl Rs ‘NO; <halogen ¢-(CH2)iCN ‏بن هو‎ ¢O sf ‏هر قي برقلا‎ D ‏ت-ن؛‎ perfluoroalkyl «-0-(Ci-Cy4 alkyl) ‏كارن‎ perfluoroalkoxy ¢«C;-C; perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH © ¢-S0O,-(C-C4 substituted alkyl) «-SO,-(C;-Cy alkyl) ¢<-O-(C;-C4 substituted alkyl) «C1-Cy alkyl «-CO-(C;-C,4 substituted alkyl) «-CO-(C;-C,4 alkyl) «-CO0O-(C;-C4 alkyl) ¢«-O-(CHy)p-aryl ‏يحرف‎ substituted alkyl «aryl «-CON-(C,-C; alkyl), -CONH-(C,-Cs alkyl) «-COO-(C,-C, substituted alkyl) «C1-Cyo alkyl ‏هو لل‎ Rig ¢substituted heteroaryl ‏أو‎ cheteroaryl «substituted aryl ٠ ‏هو‎ Ris ‏أو بر ؛‎ N ‏هو‎ X ¢-COO-(C;-Cyp alkyl) ‏مرا-رناء أو‎ substituted alkyl ¢-(CH2)n-0-(CHa)w-aryl ¢«-(CHy)a-O-(CHy)q-alkyl «-(CHp)y-aryl «C;-Cg alkyl
Y ¢(CH,),-CN ‏أو‎ Ci-Cs perfluoroalkoxy «C-C; perfluoroalkyl <hydroxy <halogen salt ‏أو ملح‎ oF ‏إلى ؟؛ و هو صفر إلى‎ ١ ‏وهو‎ eT ‏صفر إلى‎ san ‏هو 0 أو 5؛‎ ‏بصورة مرغوبة؛‎ Leia ‏مقبول دوائيا‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ metabolite ‏مادة أيض‎ ctautomer ٠ .Ci-Croalkyl sl H ‏هم كل على حدة‎ Rey (Rs Ry «Ry ‏يكون‎ ‏في تجسيد آخر؛ يكون للمركب البناء:‎ (Ris)q a Riga
TL Ug !
ANA AA
87 39 4 "Re F Sa «-(CHp)p-aryl «C;-Cyy alkyl ¢H ‏هم كل على حدة؛‎ Rey Rs Ry ‏ري‎ Capa ‏أو‎ ¢-(CH,)p-O-Ry ‏م[011(.0001)- أو‎ ¢-(CH2)oC(H)3.5(R7), ¢-(CH),-O-(CHp),-aryl ٠ ‏معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات “ إلى 1 أعضاء معتمدة على كربون؛‎ Rg Rs ‏أو‎ Ry (Ry ‏يؤخذ‎ ‏أو‎ Re ‏أو‎ Rs ‏أعضاء معتمدة على كربون مع‎ ١ ‏أو ,© أو 82 يشكل حلقة مشبعة ذات © إلى‎ ‏هو‎ Ry Rg ‏أو‎ Rs ‏يشكل حلقة أروماتية ذات 1 أعضاء معتمدة على كربون مع‎ 8: SIR,
Yo.Y ye
D ¢C;-C; perfluoroalkyl ‏ونا-رن؛ أو‎ alkyl <H ‏هر‎ Rg ¢C;-C4 alkyl ‏هر‎ Ry ¢thalogen «-C(NH)=N-OH «NO; «halogen «-(CH):CN ‏أرى 0 يي هو‎ NRyg ‏مو قي‎ ‎alkyl) «C;-C; perfluoroalkoxy «C;-C; perfluoroalkyl‏ 0-0-0 0-ر0)-50- ‎«-COO-(Ci-Cy alkyl) «-O-(CHy)s-aryl ‏بعد‎ alkyl -CO-(C;-C; alkyl) alkyl) ‎aryl «-CON-(C;-C; alkyl), «-CONH-~(C,-C; alkyl) «-COO-(C;-Cy substituted alkyl) ٠ ‏أو ‎Ryg heteroaryl‏ هو تا ‎substituted alkyl «C;-Cjy alkyl‏ مث أو ‎alkyl)‏ :©-0)-00؛ ‎V‏ هو 0 أو 5؛ ‎san‏ صفر إلى ؟؛ هو ‎VAY‏ 6 هو صفر ‏إلى 7؛ أو ملح ‎«tautomer salt‏ مادة أيض ‎metabolite‏ أو عقار أولي 8 مقبول دوائيا منها. بصورة مرغوبة؛ يكون نال ‎Rey Rs Ry‏ هم؛ كل على حدة 11 أو ‎.C-Croalkyl ٠ ‏يكون للمركب البناء:‎ lial ‏في تجسيد إضافي‎ (Ris)q ‏ولوب‎ ™ ‏نا - للب‎ ‏وح يي >8 0 إل‎ ‏لل لل‎
Ri R; ‏أو‎ Ri ‏و8‎ ‎«-(CHp)g-aryl ‏من‎ alkyl 1 aa ‏حيث؛ ,8 و80 هما كل على‎ ‏أر‎ ¢(CH,),-0-Ro 3! «-(CH,),COOR; -(CH2)nC(H)3.5(R7)p ¢-(CHy)p-O-(CHy)p-aryl ‏هو‎ Ry ‏إلى + أعضاء معتمدة على كربون؛‎ Fld ‏لتشكيل حلقة مشبعة‎ Lea ‏و82‎ R, ‏يؤخذ‎ ٠١
D ‏0-0؛‎ perfluoroalkyl si ‏يعرف‎ alkyl ‏كل‎ sa Ry ‏ى-؛‎ alkyl ‏حر‎ Ry thalogen «-C(NH,)=N-OH «NO; ¢halogen «-(CH;),CN ‏هو قي يتن أرى 0 بي هو‎ ‏ين-ر0))-0-؛‎ alkyl) «C;-Cs perfluoroalkoxy «C-C; perfluoroalkyl “O-(CHp-aryl «Ci-Cy alkyl «-CO-(C1-C4 alkyl) ‏برعروف‎ alkyl) -CO0-(Cr-Cs alkyl) aryl -CON-(C1-C; alkyl), «-CONH~(C,-C; alkyl) ٠٠ ‏سس أو‎ substituted alkyl «Cy-Cyg alkyl ‏هو آل‎ Ry ¢heteroaryl ‏أن‎ ‏هو صفر‎ qt ‏إلى‎ ١ apr ‏م-00-0-؟؛ 7 هو 0 أو 8؛ 0 هو صفر إلى‎ alkyl)
Yo.v
١١ ‏أو عقار أولي 8م مقبول دوائيا‎ metabolite ‏مادة أيض‎ «tautomer «salt ‏أو ملح‎ ey ‏إلى‎ ‏م0-:0.‎ alkyl ‏أى‎ H ‏كل على حدة؛‎ clad ‏وي18‎ Ry ‏منها. بصورة مرغوبة؛ يكون‎ ‏في تجسيد آخر أيضا ‘ يكون للمركب البناء:‎ (Ris)g™ sl \ ‏لا 7 ا‎
N 0 5 N 0
Ry \ Ry \ -(CHy)y-aryl ‏حرف‎ alkyl 1 ‏حيث؛ رويط هماء كل على حدق‎ 0 ‏أو‎ ¢-(CHz),-O-Ry ‏أو‎ ¢-(CH2)aCOOR; ‏م(7ق)م(00.()-‎ ¢-(CH3),-O-(CH,),-aryl ‏هو‎ Ry ‏يؤخذ ,8 و80 معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات ¥ إلى 76 أعضاء معتمدة على كربون؛‎
D ‏ونا-رن؟؛‎ perfluoroalkyl ‏أو‎ «C1-Cs alkyl ‏يى-؛ ما هر آل‎ alkyl sa ‏ب‎ thalogen «-C(NH,)=N-OH «NO; halogen «-(CH,),CN ‏مين هو‎ sl 5 ‏هو‎ ‎¢-SO,-(C1-C4 alkyl) ‏بت-ن)-ف‎ alkyl) ‏ى-ء‎ perfluoroalkoxy «C,-Cj perfluoroalkyl ٠ «~CONH-(C,-C;3 alkyl) «-O-(CHp)s-aryl ‏باغ‎ alkyl «-CO-(C;-C, alkyl) «H ‏هو‎ Ry ¢heteroaryl ‏أو‎ «-CO0-(C;-Cy alkyl) ‏ابص‎ «~CON-(C,-C; alkyl), n ¢S ‏أو‎ 0 52 V ¢-COO-(C,-Cyg alkyl) ‏و0-رنا؛ أو‎ substituted alkyl «C;-Cyq alkyl ‏مادة أيض‎ ctautomer «salt ‏أو ملح‎ ov ‏إلى ©؛ 0 هو صفر إلى‎ ١ ‏هو صفر إلى "؛ هو‎ ‏هماء‎ Rog Ri ‏مقبول دوائيا منها. بصورة مرغوبة؛ يكون‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ metabolite ٠ 0-0 alkyl ‏أو‎ H daa ‏كل على‎ ‏في تجسيد إضافي؛ يكون للمركب البناء:‎ ‏ا‎ ‎(Ris)q— ve 0 =
I 8" ‏مايل‎ AA,
RN Ri” \
Yo.Y
YY
حيث!؛ .28 و:2 هماء كل على حدة؛ ‎alkyl {H‏ محر ‎¢-(CHy)y-aryl‏ ‎¢-(CHy)p-O-(CHy)p-aryl‏ م(57)ب()0.(ت)ت ‎-(CHy),COORs‏ أن و5ل0-(2ل6).؛ أو ‏يؤخذ ,8 5 ‎Ry‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات “ إلى + أعضاء معتمدة على كربون؛ ‎Ry‏ هو ‎Ry thalogen‏ حر ‎¢C;-Cg alkyl‏ با فو آل ‎alkyl‏ زت-رف ‎D ¢C,-C3 perfluoroalkyl sl‏ ‎«-C(NH2)=N-OH «NO; halogen ¢-(CH,),CN ‏ير حو‎ ¢O of ‏ويا‎ ¢S ‏هو‎ © ‎«-80,-(C,-C4 alkyl) «-O-(Cy-C, alkyl) ¢«Cy-C; perfluoroalkoxy «C;-C; perfluoroalkyl ‎«-CONH-(Ci-C; alkyl) «-O-(CHp)s-aryl «C1-C4 alkyl «-CO-(C|-C4 alkyl) ‎«H ‏هو‎ Ry¢ theteroaryl ‏ب-ر0)-000-؛ أو‎ alkyl) «aryl «-CON-(C;-C; alkyl), ‎n ¢S ‏هو 0 أو‎ V ‏م0-0)-000-؛‎ alkyl) ‏مرنا-رناء أو‎ substituted alkyl «C,-Cyo alkyl ‏مادة أيض‎ ctautomer salt ‏إلى "؛ هو صفر إلى ؟؛ أو ملح‎ ١ ‏هو صفر إلى ؟؛ جهو‎ ٠ ‏هماء‎ Rpg Ry ‏مقبول دوائيا منها. بصورة مرغوبة؛ يكون‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ metabolite ‏كل على حدة ‎H‏ أرى ‎.C1-Cpo alkyl‏ قد ينتقى المركب الموصوف هنا من بين: ‎3-[4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, Yo 4-[2-(2-Oxo0-1,3-o0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4-Methyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one, (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one, AK 4-{2-[(4S)-4-Methyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, 4-{2-[(4S)-4-Methyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-4-yl} benzonitrile, (4R)-3-{4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-{2-[(4R)-4-Methyl-2-0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl }benzonitrile, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, Yo (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, (48)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, ‎Yo.Y
YY
4-{2-[(4R)-4-Ethyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4 -yl} benzonitrile, 4-{2-[(4S)-4-Ethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl }benzonitrile, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]4-propyl-1,3-oxazolidin-2 -one, 4-[2-(2-Oxo0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one, ° (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one , 4-{2-[(4S)-2-ox0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4 -yl}benzonitrile, 4-{2-[(4R)-2-0x0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-4-yl} benzonitrile 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazo 1-2 -yl]-4-isopropyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4-Isopropyl-2-o0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol -4-yl]benzonitrile, Ve 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4-Butyl-2-o0x0-1,3-o0xazolidin-3-y!)-1,3-thiazol -4-yl]benzonitrile, (4S)-3-[4-(4-Brormophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-is obutyl-1,3-oxazolidin-2-one, (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4R)-2-Ox0-4-phenyl-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, Vo 4-{2-[(45}-2-Oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol -4-yl} benzonitrile, (4R)-4-Benzyl-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol -2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4R)-4-Benzyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, (4S)-4-[(benzyloxy)methyl]-3-[4-(4 -bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin- 2-one, Y. (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4- (hydroxymethyl)-I,3-0xazolidin-2- one, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2 -one, 4-{2-[(4S)-4-(Fluoromethyl)-2-0xo0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile, Yo (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2 -yl]-4-(chloromethyl)-1,3-o0xazolidin-2-one, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4~(tri fluoromethyl)-1,3-0xazolidin-2-one,
Yo.¥Y
Y¢ 4-{2-[(4R)-2-0x0-4-(trifluoromethyl)-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4- yl} benzonitrile, 4-{2-[(4S)-2-Oxo-4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol -4-yl} benzonitrile, 3-[4-(4-Bromopheny!)-1 3-thiazol-2-yl]-4-(2,2 ,2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-2- ° one, 4-{2-[(4S)-2-Ox0-4-(2,2 2-trifluoroethyl) 1 3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- yl}benzonitrile, 4-{2-[(4R)-2-0x0-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4- yl]benzonitrile, Ve
Methyl (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-0x0-1,3-oxazolidine-4- carboxylate, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2 -one, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-o0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 3-[4-(4-Bromo-2-fluoropheny)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, Vo 3-[4-(3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-o0xo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]-3- fluorobenzonitrile, 4,4-Dimethyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3-o0xazolidin-2-one, Ye 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]-2- fluorobenzonitrile, 3-[2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3 -y1)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yI] -N-hydroxybenzene carboximidamide, Yo 4,4-Dimethyl-3-{4- [4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3 ~thiazol-2-yl}-1,3-0xazolidin-2- one,
Yo 4,4-Dimethyl-3-{4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl }-1,3-oxazolidin-2- one, 4,4-Dimethyl-3- {4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl }-1,3-oxazolidin-2- one, 3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, ° 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1 3-oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(2,4 6-trifluoropheny!)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-{4-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} -4,4-dimethyl-1, 3-oxazolidin-2-one, {4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yl phenyl} ٠١ acetonitrile, 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2 -one, 3-[4-(3-Acetylphenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-[4-(4-Chlorophenyl)-1 3-thiazol-2-yl]-4 4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one, Yo 3-[4-(4-Fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2 -one, 3-[4-(3,5-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-[4-(3-Chloro-4-fluoropheny!)-1,3-thiazol-2-yl] -4,4-dimethyl-1,3-o0xazolidin-2-one, 3-[4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-[4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, Ye 4,4-Dimethy!-3-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-1,3 -oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(2-nitrophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl}-1,3-0xazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(3-nitrophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, 3- {4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl }-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, Yo 3-[4-(4-Fluoro-3-methylphenyl)-1,3-thiazol -2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2- one,
Yo.¥ :
4,4-Dimethyl-3-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol -2-yl]-1,3-0xazolidin-2-one, 3-(4-Biphenyl-4-yl-1,3-thiazol-2-yl)-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one,
Methyl 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzoate, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-methyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-[2-(5-Methyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, ° 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-ethy1-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-[2-(5-Ethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 4-[2-(4,4,5-Trimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -y1)-13-thiazol-4-yl]benzonitrile, 4-[2-(2-Oxo0-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-1 3 -thiazol-4-yl]benzonitrile 3-[3-(4-Bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one, Ve 4-[5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,2,4-thiadiazol-3 -yl]benzonitrile, 4-[5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-thienyl]benzonitrile, 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -0xazol-4-yl]benzonitrile, 4-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-oxa-4 -azaspiro[2.4]heptane-5-one, 4-[2-(5-0x0-6-0xa-4-azaspiro[2.4]hept-4-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, Vo 5-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-7-oxa-5 -azaspiro[3.4]octan-6-one, 4-[2-(6-Ox0-7-0xa-5-azaspiro[3.4]oct-5-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 1-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-3 -oxa-l-azaspiro[4.4]nonan-2-one, 4-[2-(2-Oxo-3-o0xa-l-azaspiro[4.4]non-l-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 4-[2-(4,4-Diethyl-2-o0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, Ye 4-[2-(4,4-Diethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 4-[5-Fluoro-2-(5-0x0-6-0xa-4-azaspiro[2 4]bept-4-yl)-1 3-thiazol-4-yl benzonitrile, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4S)-4-Ethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-5-fluoro-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, ~ Yo 4-{5-Chloro-2-[(4S)-4-ethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4-y1} benzonitrile,
Yo.Y
VY
4-(4-Cyanophenyl)-2-[(4S }-4-ethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-1,3-thiazole-5- carbonitrile, 3-[4-(4-Bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2- one, 4-[2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-4-yl] ° benzonitrile, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -yl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile, 4-[5-Chloro-2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4- yl]benzonitrile, Ye
Methyl 4-[5-chloro-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl] benzoate, 4-Bromo-5-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene- 2-carbonitrile 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene-2- Yo carbonitrile, 5-[2-(4,4-dimethyl-2-0xo0-1,3-0xazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]thiophene-2- carbonitrile, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3 -y1)-1,3-thiazol-4-yl]-l-methyl-1H- pyrrole-2-carbonitrile, Ye 5-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]-1-methyl-IH-pyrrole- 3-carbonitrile, 3-[4-(3-Furyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one, 3-[4-(IH-indol-5-y1)-1,3-thiazol-2-yl] -4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(2-naphthyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, and Yo 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,3-oxazolidin-3 -y1)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, ‏منه.‎ Wiley ‏أو عقار أولي 08 مقبول‎ metabolite ‏مادة أيض‎ «tautomer »+ ‏أو ملح‎
Yo.¥
YA
‏يكون المركب هو:‎ AT ‏في تجسيد‎ 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile, ‏دوائيا منه.‎ J gaia prodrug ‏أو عقار أولي‎ metabolite ‏مادة أيض‎ tautomer salt ‏أو ملح‎ ‏يمكن أن تحتوي المركبات حسب الوصف على مركز غير متماثل واحد أو أكثر ويمكن‎ isomers ‏إن المركبات يمكن أن تتضمن‎ diastereomers ‏بصرية و‎ isomers ‏لذلك أن تسبب‎ ٠ tracemic ‏منحلة و‎ enantiomerically ‏و58 نقية‎ R stereoisomers ‏؛‎ diastereomers ‏بصرية و‎ ‏و5؛ وأملاح مقبولة دوائيا منها.‎ 8 stereoisomers ‏خلطات أخرى من‎ ‏الأليفاتية‎ hydrocarbon ‏يستخدم المصطلح "1والة" هنا ليشير إلى كل من مجموعات‎ ‏إلى‎ ١ alkyl ‏المشبعة ذات السلسلة المستقيمة والمتفرعة. في أحد التجسيدات؛ تكون لمجموعة‎ ‏تكون‎ pal ‏في تجسيد‎ (Cs ‏و©» أو‎ «Cs «Cs «Cy ‏ذرات كربون (بمعنى؛ كنت رت‎ + ٠ ‏تجسيد‎ I (07 ‏أو‎ Cs «Cy «Cs «Cy «Cy ‏إلى + ذرات كربون (بمعنى؛‎ ١ alkyl ‏لمجموعة‎ ‏إلى ؛ ذرات كربون (بمعنى؛ ©» ©» و©» أو ©). إن‎ ١ alkyl ‏إضافي» تكون لمجموعة‎ pentyl ct-butyl ¢s-butyl n-butyl ¢i-propyl «n-propyl ‏بيطا‎ smethyl ‏أمتلة تتضمن‎ ‏إلخ.‎ ¢hexyl 5 ‏أليفاتية مشبعة؛‎ hydrocarbon ‏هنا ليشير إلى مجموعات‎ "cycloalkyl" ‏يستخدم المصطلح‎ Vo «C3 ‏ذرات كربون (بمعنى؛‎ A LF cycloalkyl ‏دائرية. في أحد التجسيدات؛ تكون لمجموعة‎ ‏ذرات‎ ١ ‏إلى‎ 7 cycloalkyl ‏أو ,©). في تجسيد آخر؛ تكون لمجموعة‎ «Cy «Cg (Cs »© «cyclobutyl «cyclopropyl (seat ‏إن أمثلة‎ -(Cs ‏أو‎ Cs ‏ي؛‎ «Cy ‏كربون (بمعنى؛‎ ‏إلخ.‎ «cyclohexyl 5 cyclopentyl ‏ذات سلسلة‎ alkyl ‏كل من مجموعات‎ add ‏هنا‎ "alkenyl" ‏يستخدم المصطلح‎ Y. ‏مستقيمة ومتفرعة لها واحدة أو أكثر من روابط ثنائية كربون- كربون. في أحد التجسيدات؛‎ ‏أو ©). في‎ «C7 «Cs «Cs «Cy «Cs ‏كربون (بمعنى؛‎ GIA ‏إلى‎ Y alkenyl de sand ‏تكون‎ ‎١ ‏إلى‎ Vs ‏من روابط ثنائية كربون- كربون‎ ١ ‏أو‎ ١ alkenyl ‏تجسيد آخرء تكون لمجموعة‎ ‏إلخ.‎ «propenyl ‏ب©؛ و© أو م©). إن أمثلة تتضمن‎ «Cy ‏ذرات كربون (بمعنى؛‎ ‏ذات سلسلة‎ alkyl ‏هنا ليشير إللى كل من مجموعات‎ "alkynyl" ‏يستخدم المصطلح‎ Yo ‏مستقيمة ومتفرعة لها واحدة أو أكثر من روابط ثلاثية كربون- كربون. في أحد التجسيدات؛‎ ‏أو ©). في‎ «Cy «Cg Cs ‏يت‎ Cy ‏ذرات كربون (بمعنى؛‎ A ‏إلى‎ “ alkynyl ‏تكون لمجموعة‎ ‏لح‎
تجسيد آخرء تكون لمجموعة ‎١ alkynyl‏ أو ‎Y‏ من روابط ثلاثية كربون- كربون و إلى ‎١‏ ‏ذرات كربون (بمعنى؛ ‎Cs «Cy «Cy‏ أو م©). إن أمثلة تتضمن ‎«propynyl‏ إلخ. تشير المصطلحات ‎«substituted alkynyl" «"substituted alkenyl” "substituted alkyl"‏ و ‎"substituted cycloalkyl"‏ إلى مجموعات أتوللة؛ ‎alkynyl «alkenyl‏ و ‎«cycloalkyl‏ على ‎٠‏ التوالي؛ لها بديل واحد أو أكثر مثلا ‎١‏ إلى © بدائل التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من هيدروجين» ‎«alkoxy ¢aryl <heterocyclyl «aryl «amino «NO, «OH «CN <halogen‏ ‎«alkylcarboxy <alkylcarbonyl «aryloxy‏ ومتطاائرة. إن أحد المجموعات المناسبة من البدائل هو هيدروجين» ‎«Ci-C4+ alkoxy «phenyl camino «NO, «OH «CN <halogen‏ ‎alkylcarbonyl «phenoxy‏ تر ‎-phenylthio 3 C,-C4 alkylcaroxy‏ ‎٠‏ يشير المصطلح ‎Marylthio”‏ حسب الاستخدام هنا إلى مجموعة ‎(S(aryl)‏ حيث تكون نقطة الارتباط خلال ذرة الكبريت ويمكن أن تستبدل مجموعة ‎Sle cary]‏ بواسطة ‎١‏ إلى ؛ بدائل؛ متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من بين هيدروجين» ‎«phenyl «amino «NO, «OH «CN chalogen‏ ‎alkyloxy‏ يعدت ‎alkylcarbonyl «phenoxy‏ تت ‎-phenylthio y C;-C4 alkylcaroxyl‏ يشير المصطلح ‎alkoxy”‏ حسب الاستخدام هنا إلى ‎«O(alkyl) Ae sane‏ حيث تكون نقطة ‎٠‏ الارتباط خلال ذرة الأوكسجين ويمكن أن تستبدل مجموعة ‎alkyl‏ مثلاء بواسطة ‎١‏ إلى ؛ بدائل» متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من بين هيدروجين ‎«amino «NO; «OH «CN «halogen‏ ‎«phenyl‏ ‎-phenylthio y C;-C,4 alkylcaroxyl «C;-C, alkylcarbony! «phenoxy «C;-C4 alkyloxy‏ يشير المصطلح ‎"aryloxy”‏ حسب الاستخدام هنا إلى مجموعة ‎«Ofaryl)‏ حيث تكون نقطة ‎٠‏ الارتباط خلال ذرة الأوكسجين ويمكن أن تستبدل مجموعة ‎aryl‏ مثلا؛ بواسطة ‎١‏ إلى بدائل؛ متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من بين هيدروجين.؛ ‎«amino «NO, 011 «CN halogen‏ ‎«phenyl‏ : ‎alkylcarbonyl «phenoxy «C;-C,4 alkyloxy‏ بترت ‎-phenylthio 5 C;-C, alkylcaroxyl‏ يشير المصطلح ‎"alkylcarbonyl"‏ حسب الاستخدام هنا إلى ‎C(O) (alkyl) Ae gana‏ حيث ‎Yo‏ تكون نقطة الارتباط خلال ذرةٍ الكربون من جزء ‎carbonyl‏ ويمكن أن تستبدل مجموعة ‎Nis calkyl‏ بواسطة ‎١‏ إلى ؛ بدائل؛ متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من بين هيدروجين؛ ‎«halogen‏ ‎Yo.YV‏
Ye «C1-C4 alkylcarbonyl «phenoxy «Ci-C4 alkyloxy ¢phenyl <amino «NO, «OH «CN -phenylthio 3 C;-C, alkylcaroxyl «C(0)O(alkyl) ‏حسب الاستخدام هنا إلى مجموعة‎ "alkylcarboxy” ‏يشير المصطلح‎ ‏ويمكن أن تستبدل مجموعة‎ carboxy ‏حيث تكون نقطة الارتباط خلال ذرة الكربون من جزء‎ ‏إلى ؛ بدائل؛ متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من بين هيدروجين؛‎ ١ ‏بواسطة‎ Sia alkyl ٠ halogen «Ci-C4 alkylcarbonyl «phenoxy «C;-C4 alkyloxy «phenyl «amino «NO, «OH «CN -phenylthio 5 C;-C4 alkylcaroxyl ‏الثانوية والثالثية‎ amines ‏من‎ JS ‏حسب الاستخدام هنا إلى‎ "alkylamino” ‏يشير المصطلح‎ lia calkyl ‏حيث تكون نقطة الارتباط خلال ذرة النيتروجين ويمكن أن تستبدل مجموعات‎ ٠ «OH «CN chalogen ‏إلى ؛ بدائل؛ متماثلة أو مختلفة؛ مختارة من هيدروجين؛‎ ١ ‏بواسطة‎ ‏بن-رناء‎ alkylcarbonyl «phenoxy «C;-C, alkyloxy ¢phenyl «amino «NO, ‏متماثلة أو مختلفة.‎ alkyl ‏يمكن أن تكون مجموعات‎ .phenylthio 5 ©: ‏ب©-‎ alkylcaroxyl
I ‏أو‎ <F Br «Cl ‏حسب الاستخدام هنا إلى‎ "halogen" ‏يشير المصطلح‎ ‏له‎ Me ‏حسب الاستخدام هنا إلى نظام دائري كربوني؛ أروماتي؛‎ "aryl ‏يشير المصطلح‎ yo ‏إلى 4 ذرةٍ كربون؛ الذي يمكن أن يتضمن حلقة فردية أو حلقات أروماتية متعددة ملتحمة‎ ‏أو متصلة خلالها حيث على الأقل جزء واحد من الحلقات الملتحمة أو المتصلة تشكل النظام‎ naphthyl phenyl ‏تتضمن؛ لكن لا تقتصر على؛‎ aryl ‏الأروماتي المتحد. إن مجموعات‎ <benzonaphthyl ‏عمعاعماتء‎ «phenanthryl stetrahydronaphthyl «anthryl «biphenyl fluorenyly ٠ ‏التي تكون مستبدلة مع بديل واحد‎ aryl ‏إلى مجموعة‎ "substituted aryl” ‏يشير المصطلح‎ «alkenyl «cycloalkyl «alkyl «amino «NO, «OH «CN ¢halogen ‏أو أكثر مختار من‎ ‏متضمن‎ alkoxy caryloxy «Ci-C; perfluoroalkoxy «C,-Cs perfluoroalky! calkynyl ‏متضمن‎ alkylcarbonyl «-O-(C;-Cyp substituted alkyl) ‏و:0-ر0)-0- أو‎ alkyl) ‏متضمن‎ alkylcarboxy ‏و:0-0)-00-‎ substituted alkyl) ‏و0-0)-00- أو‎ alkyl) Yo «-C(NH2)=N-OH ¢-COO-(C;-C;y substituted alkyl) ‏و:0-0)-000- أو‎ alkyl) «alkylamino ¢«-O-CH,-aryl «-S0,-(C)-Cyg substituted alkyl) «-S0,-(C;-Cyy alkyl)
Yo.Y
‎«aryl «arylthio‏ أى ‎.heteroaryl‏ بصورة مرغوبة؛ تستبدل مجموعة ‎substituted aryl‏ مع ‎١‏ ‏إلى ؛ بدائل التي قد تكون متماثلة أو مختلفة. يمكن أن يستخدم المصطلح ‎"heterocycle"‏ أو ‎“heterocyclic”‏ حسب الاستخدام هنا بصورة قابلة للتبادل ليشير إلى حلقة ‎heterocyclic‏ أحادية دائرية أو متعددة دائرية ذات © إلى ‎١ ©‏ أعضاء مستقرة؛ مشبعة أو غير مشبعة جزئيا. تكون للحلقة ‎heterocyclic‏ في هيكلها ذرات كربون وواحدة أو أكثر من ذرات مغايرة متضمنة ذرات نيتروجين؛ أوكسجين؛ وكبريت. في أحد التجسيدات؛ تكون للحلقة ‎١ heterocyclic‏ إلى ؛ ذرات مغايرة في هيكل الحلقة. عندما تحتوي الحلقة ‎heterocyclic‏ على ذرات نيتروجين أو كبريت في هيكل الحلقة؛ فإن ذرات النيتروجين أو الكبريت يمكن أن تتأكسد. يشير أيضا المصطلح ‎"heterocycle"‏ أو ‎"heterocyclic"‏ إلى ‎٠‏ حلقات متعددة دائرية فيها تلتحم الحلقة ‎heterocyclic‏ مع حلقة ‎aryl‏ لها > إلى ‎٠4‏ ذرة كربون. يمكن أن ترتبط الحلقة ‎heterocyclic‏ مع حلقة ‎aryl‏ خلال ذرة مغايرة أو ذرة كربون بشرط أن يكون بناء الحلقة ‎heterocyclic‏ الناتج مستقر كيميائيا. في أحد التجسيدات؛ فإن الحلقة ‎heterocyclic‏ تتضمن أنظمة متعددة دائرية لها ‎١‏ إلى © حلقات. إن حلقات ‎heterocyclic‏ ‏مناسبة تتضمن هذه الحلقات التي لها 7 إلى ‎١٠١‏ يفضل ‎١‏ إلى ‎٠١‏ أعضاء حلقة تحتوي على ١إلى‏ ؟ ذرات مغايرة مختارة من 7 0 و5. إن حلقات ‎heteroaryl‏ مناسبة تتضمن هذه الحلقات التي لها © إلى ‎١١‏ يفضل © إلى ‎٠١‏ أعضاء حلقة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎SAT‏ ‏مغايرة مختارة من ]1 0 و5. إن تشكيلة من مجموعات ‎heterocyclic‏ تكون معروفة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛ حلقات محتوية على أوكسجين؛ حلقات محتوية على نيتروجين؛ حلقات محتوية على كبريت؛ ‎٠‏ حلقات محتوية على ذرةٍ مغايرة مخلوطة؛ حلقات محتثوية على ذرةٍ مغايرة ملتحمة؛ واتحادات منهم. إن أمثلة على مجموعات ‎heterocyclic‏ تتضمن» بدون تحديد» ‎ctetrahydrofuranyl‏ ‎«thiamorpholinyl ~ <morpholinyl «pyrrolidinyl ¢2-oxopiperidinyl «piperidinyl‏ ‎«dithiolyl «piperazinyl «dioxinyl ¢pyronyl «pyranyl <thiamorpholinyl sulfoxide‏ ‎<oxathiolyl‏ 1م102 ‎«benzopyranyl <oxathiazinyl <oxazinyl <oxathiazolyl‏ ‎benzoxazinyl ٠٠‏ و ‎-xanthenyl‏ ‏يشير المصطلح ‎"heteroaryl‏ حسب الاستخدام هنا إلى حلقة محتوية على ذرةٍ مغايرة أحادية دائرية أو متعددة دائرية ذات 0 إلى ‎VE‏ عضو مستقرة؛ أروماتية. تكون لحلقة اا اله
YY
‏في هيكلها ذرات كربون وواحدة أو أكثر من ذرات مغايرة متضمنة ذرات نيتروجين؛‎ heteroaryl ‏إلى 4 ذرات مغايرة‎ ١ ‏على‎ heteroaryl ‏أوكسجين؛ وكبريت. في أحد التجسيدات»؛ تحتوي حلقة‎ heteroaryl ‏عندما تحتوي حلقة‎ Ny 5 ‏في هيكل الحلقة التي قد تنتقى بصورة ملائمة من ©0؛‎ ‏على ذرات نيتروجين أو كبريت في هيكل الحلقة؛ فإن ذرات النيتروجين أو الكبريت يمكن أن‎ ‏إلى حلقات متعددة دائرية فيها تلتحم حلقة‎ heteroaryl” ‏المصطلح‎ Lia) ‏تتأكسد. يشير‎ © ‏خلال ذرةٍ مغايرة‎ aryl ‏مع حلقة‎ heteroaryl ‏مع حلقة 1ررة. يمكن أن ترتبط حلقة‎ heteroaryl ‏الناتج مستقر كيميائيا. في أحد‎ heterocyclic ‏أو ذرة كربون بشرط أن يكون بناء الحلقة‎ ‏إلى © حلقات.‎ ١ ‏تتضمن أنظمة متعددة دائرية لها‎ heteroaryl dls ‏التجسيدات؛ فإن‎ ‏تكون معروفة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛‎ heteroaryl ‏إن تشكيلة من مجموعات‎ ‏حلقات محتوية على أوكسجين؛ حلقات محتوية على نيتروجين؛ حلقات محتوية على كبريت؛‎ ٠ ‏حلقات محتوية على ذرة مغايرة مخلوطة؛ حلقات محتوية على ذرة مغايرة ملتحمة؛ واتحادات‎ ‏اتوامتدرو‎ efuryl ‏تتضمن؛ بدون تحديد؛ حلقات‎ heteroaryl ‏منهم. إن أمثلة على مجموعات‎ ‏ال‎ «pyrimidinyl «pyridazinyl «pyridyl «triazolyl <¢imidazolyl ¢pyrazolyl «thiazolyl ~ coxazolyl «oxathiolyl «dithiolyl «thienyl «azepinyl «triazinyl <benzofuranyl «diazepinyl <thiepinyl <oxepinyl ‏جاعم تمه‎ coxadiazolyl ٠ «isoindazolyl «pyranopyrrolyl «purindinyl <benzazolyl «indolyl «thionapthene «benzodiazonyl ~~ «isoquinolinyl ~~ ¢quinolinyl | <benzoxazolyl « indoxazinyl -purinyl y «carbazolyl <acridinyl ¢pyridopyridinyl «benzothienyl «<napthylridinyl ‏حسب‎ "substituted heteroaryl” ‏و‎ "substituted heterocycle" ‏يشير المصطلحان‎ ‏لها بديل واحد أو أكثرء متماثل أو‎ heteroaryl | heterocycle ‏الاستخدام هنا إلى مجمرعة‎ ٠ «alkenyl «cycloalkyl ‏أكللة‎ amino «NO, «OH «CN shalogen ‏مختار من‎ ca lida ‏متضمن‎ alkoxy caryloxy «Ci-C; perfluoroalkoxy «Ci-C; perfluoroalkyl «alkynyl ‏متضمن‎ alkylcarbonyl «-O-(C-Cig substituted alkyl) 5 -0(C;-Cyo alkyl) ‏متضمن‎ alkylearboxy «-CO-(C-Cyp substituted alkyl) 5 -CO-(C,-Cyo alkyl) «-C(NH2)=N-OH ¢«-COO-(C;-Cjy substituted alkyl) ‏م0-0)-000- أو‎ alkyl) Ye «alkylamino «-O-CH,-aryl ¢<-SO,-(C;-Cyo substituted alkyl) «-S0,-(C,-Cyo alkyl)
Yo.¥
‎«arylthio‏ 1جنه»؛ أو ‎heteroaryl‏ قد يكون لمجموعة ‎heterocycle‏ أو ‎heteroaryl‏ المستبدلة ‎٠‏ ‎er oy‏ أو ؛ بدائل. قد تشتمل المركبات على أشكال ‎tautomeric‏ من ‎ile Lidl‏ المتوافرة هنا تتميز بالنشاط الحيوي للبناءات المرسومة. بالإضافة لذلك؛ قد تستخدم أيضا المركبات في شكل أملاح مشتقة ‎٠‏ من أحماض؛ قواعد؛ فلزات قلوية وفلزات أرضية قلوية مقبولة دوائيا أو فسيولوجيا. يمكن أن تتشكل الأملاح المقبولة دوائيا من أحماض عضوية وغير عضوية متضمنة؛ ‎«malonic «maleic «fumaric «succinic «tartaric «citric «lactic «propionic «acetic «Sia‏ ‎¢nitric «phosphoric <hydrobromic <hydrochloric «phthalic ¢malic <mandelic‏ ‎«toluenesulfonic «<benzenesulfonic <napthalenesulfonic «methanesulfonic «sulfuric‏ ‎«camphorsulfonic ٠‏ وأحماض مقبولة معروفة مشابهة. قد تتشكل أيضا ا لأملاح من قواعد غير عضوية؛ أملاح فلز قلوي بصورة مرغوبة متضمنة ‎«potassium sl «lithium ¢sodium «Mie‏ وقواعد عضوية؛ مثل أملاح ‎«ammonium‏ ‎«mono-, di- and triethylammonium ¢mono-, di-, and trimethylammonium‏ ‎«ethyl-dimethylammonium ¢mono-, di- and tripropylammonium (iso and normal)‏ ‎«benzyl-ammonium «cyclohexylammonium <benzyldimethylammonium ٠‏ ‎«piperazinium ¢pyrrolidinium ¢morpholinium «piperidinium «dibenzylammonium‏ ‎«1-isopropylpyrrolidinium «4-ethylmorpholinium «1 -methylpiperidinium‏ ‎«1-n-butyl piperidinium ¢1,4-dimethylpiperazinium‏ ‎«I-ethyl-2-methylpiperidinium «2-methylpiperidinium‏ ‎«ethyl diethanolarnmonium ¢mono-, di- and triethanolammonium ٠٠‏ ‎«tris(hydroxymethyl)methylammonium «n-butylmonoethanolammonium‏ ‎2d «phenylmono-ethanolammonium‏ يمكن أن تتضمن أملاح فلز وأملاح فلز أرضي قلوي مقبولة فسيولوجيا؛ بدون تحديد؛ أملاح ‎magnesium y calcium «potassium «sodium‏ في شكل ‎.carbamates j <esters‏ ‎Yo‏ يمكن أن تكون هذه ا لأملاح؛ وكذلك المركبات ‎(AY‏ في شكل ‎carbamates <esters‏ وأشكال "عقاقير أولية ‎"pro-drug‏ تقليدية ‎eg AT‏ التي؛ عندما تعطى في هذا الشكل؛ تتحول إلى
الجزء النشط في الجسم. في أحد التجسيدات؛ تكون العقاقير الأولية هي ‎esters‏ في تجسيد آخر؛ تكون العقاقير الأولية هي ‎.carbamates‏ انظر؛ ‎lia‏ ‎B.
Testa and J.
Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a‏ ‎Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed.,‏ ‎John Wiley & Sons (1996). 8‏ تشتمل المركبات المشروحة هنا أيضا على "مواد أيضية ‎"metabolites‏ التي هي منتجات فردية تتشكل بواسطة معالجة المركبات بواسطة الخلية أو الكائن. بصورة مرغوبة؛ تتشكل المواد الأيضية في الجسم. "- طرق لتحضير المركبات ‎٠‏ تحضر بسهولة المركبات الموصوفة هنا بواسطة أحد المهرة في الفن طبقا للبرامج التالية باستخدام مواد بادئة متاحة تجاريا أو مواد بادئة التي يمكن أن تحضر باستخدام إجراءات الأدبيات. تظهر هذه البرامج تحضير المركبات التمثيلية. إن التغييرات على تلك الطرق؛ أو طرق أخرى معروفة في الفن؛ يمكن أن تتم بسهولة بواسطة أحد المهرة في الفن تعطي معلومات متوافرة هنا . ‎Vo‏ كما هو موضح في البرنامج ‎١‏ يتفاعل ‎١ aryl or heteroaryl bromomethyl ketone‏ مستبدل بصورة ملائمة مع ‎potassium thiocyanate‏ في مذيب مثل ‎ethanol‏ لإعطاء ‎.Y thiocyanate‏ إن تفاعل المركب ‎١‏ مع ‎HBr 77١0‏ في ‎acetic acid‏ يوفر ‎2-bromo-4-aryl‏ ‎LY or heteroaryl thiazole‏ لأجل المركبات التي فيها يكون 177 هو أوكسجين؛ يسخن المركب “مع ‎amine‏ ¢ ليتوفر المركب 20 إن تدوير ‎cyclization‏ المركب © باستخدام تشكيلة من © العوامل الكاشفة النشطة؛ متضمنة ‎¢1,1'-carbonyldiimidazole triphosgene‏ تعطي المركب ‎LY‏ يمكن استخدام عوامل كاشفة نشطة إضافية لتحضير المركب ‎V‏ وتكون متوافرة في الأمثلة المذكورة أدناه. لأجل المركبات التي فيها يكون ‎W‏ هو ‎(NRyp‏ يتأكسد ‎A alcohol‏ لإعطاء المركب 4. إن تفاعل المركب 4 مع ‎Jie camine‏ .2111218 ثم الاختزال يوفران المركحب ‎.٠١‏ إن تدوير ‎Yo‏ المركب ‎٠١‏ باستخدام التدوير الموصوف أعلاه لأجل المركب 7؛ يوفر المركب ‎.١١‏ ‏لأجل المركبات التي فيها يكون ‎W‏ هو ‎CR; Ry;‏ و7 هو 0؛ يتفاعل ‎carbonyl‏ 1 مع ‎«phosphonate ester‏ مثل ‎«(CH;0),P(0)CH,CO,CH;‏ باستخدام قاعدة؛ مثل از حال
Yo
‎¢sodium hydride‏ في مذيب مناسب؛ مثل ‎(THF) tetrahydrofuran‏ لإعاء ‎ester‏ غير المشبع ‎VY‏ إن اختزال المركب ‎١١‏ مع ‎palladium 7٠١ Jie Glia‏ على كربون في مذيب مناسب؛ يوفر ‎ester‏ المشبع ‎NY‏ إن تدوير المركب ‎١١‏ تحت شروط قاعدية؛ متضمنة استخدام قاعدة ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide Jie‏ في مذيب ‎«THF Ji‏ يوفر ‎amide‏ ‎٠‏ المشبع ‎VE‏ بطريقة بديلة؛ يمكن أن يعالج المركب ‎VY‏ مع قاعدة مثل ‎sodium methoxide‏
‏في مذيب مثل ‎THF‏ لإعطاء ‎amide‏ غير المشبع ‎NE‏ ‎Yo.Y‏
١ ‏برنامج‎ ‎For W=0 Q YoY + HBr Q N
Q KSCN Nsw — yO ® mom HOAc PN 0 8 00١ Y Y 5 0 N 0 J N Vv
Ny OH ‏ل‎ ‎hn [\. BS INA
Rea A 5 NH OH ‘ —_— ‏ل‎ 1 0 ‏لا 7 ا‎ / ‏ل تسخين‎ R= ChOO or Rd SV ko . 2 oN R, Imidazole 0 Rs Ry
ForwW= NRyq
T T
/ SN
Da oH [0] ” SNH ‏م‎ NER jo () ‏حب‎ | —
NE eI RESIS
Ry § Rz
A ‘Ry Ry TR Re
Q Q
N 7 N 7 1 5 ‏يلم‎ 1 PN J
NH NHR 5 N ‏مقاط‎ ‏متسس‎ ‏خلج‎ R= 01060 8 ‏ب‎ 77 ‏را اه ا‎
LIN ‏ب‎ 2
For W=CR; Ry and V =O Q a N nN (CH;0);P(0)CH,CO,CHy ١ PR CO,CHy ‏مصعم .ع‎ (JN, 5 NH 0 ‏قاعدة» مذيب‎ 0 0" RN ‏ما‎ ‎7 Ry &
RN 4 Wm VY Rs ‏مه‎ ‎2 > i 8: ‏اختزال م8‎
Q 8 N
UTS ‏مس‎ ‏قاعدة‎ PN ‏قاعدة‎ 58 NH ‏هيد‎ 58 N EE ‏ان مذيب | مديب‎ ‏ذا لبه‎ Rg ‏سلا‎ ‏د‎ Ry Ry y§ 3 WW ‏؛ مع‎ amine ‏إن تفاعل‎ .Y ‏يكون موضح في البرنامج‎ thiazole ‏إن أسلوب بديل لمشتقات‎ ‏الذي يتحلل مائيا بعدئذ إلى‎ ؛٠١‎ benzoyl thiourea ‏يوفر‎ ٠١ benzoyl isothiocyanate ١ aryl or heteroaryl bromomethyl ketone ‏مع‎ VV ‏إن تفاعل المركب‎ VV thiourea ©
Yo.Y
يد مستبدل بصورة ملائمة يوفر ‎thiazole‏ ©؛ الذي يتدور إلى المركب ‎١7‏ كما هو موصوف مسبقا في البرنامج ‎.١‏ ‏برنامج ؟
‎oO 5 J‏ 0 ‎NH, OH HaN NH OH‏ ل ‎OH‏ ل حاسم ‎nes‏ ? % ا ينيم ا ‎BS‏ ال 8 لاقل فا أ ب ب 25 مذيب ‎١‏ مع اجيم مذيب ‎Ry‏ 285 8 ان ‎i Ra Ry‏ , ‎v Q‏ 0 ‎Q N N v‏ ‎JN PR‏ / ول ‎Ye J JQ‏ وح ‎NT‏ ص 1 ‎١ s” SNH OH‏ 0 ————— ‎wT Idee 7 RV Re‏ ‎R2 $% Rs ! 82 s "Rs‏ ‎Rs Ry Re Rq‏ ل ‎o‏ ‏° إن أسلوب ثالث لمشتقات ‎thiazole‏ يكون موضح في البرنامج ؟. إن اختزال ملح ‎YA amino ester‏ مع ‎Y thiocyanate‏ باستخدام قاعدة؛ مثل ‎triethylamine‏ ومذيب مناسب؛ ثل ‎cethanol‏ ب ‎٠9 aminothiazole‏ . إن اختزاا : ختزال» ‎fa‏ ‎hanol Jie‏ يعطي ‎hiazol‏ 14 } اختزال المركب ‎YA‏ مع عامل اختزال» ‎Jia‏ ‎aluminum hydride‏ مستطتتل وتدوير لاحق كما هو موصوف مسبقًا في البرنامج ‎١‏ يوفر ‎.Y + thiazole‏ ‎١ ٠‏ برنامج أ ‎Q‏ ‎Q [ A‏ و سك ‎S‏ ‏3 ‎NH O‏ 58 وي لا اختزال ¥ ‎o‏ 0 يإ سس 5 -—_— » مذيب ‎sg ons‏ حت اليم ‎RAW‏ ‎Regs 3‏ قاعدة؛ مذيب ‎R; Rs‏ ‎YA 14‏ لا ‎N‏ 0 0 ‎x LX‏ \ وح ‎XxX RR > NT‏ / ‎s” NH OH tT Pe‏ جا لابج ‎AY R=CLCO or 1 Sy"‏ ‎wd Imidazole Regs Rs‏ ‎Rs Re‏ ‎A Ye‏ ‎Yo.Y‏
YA
‏يكون‎ thiazole ‏عند الموضع خمسة من حلقة‎ chlorine ‏أو‎ fluorine ‏إن إدخال سواء‎ ‏مع عامل‎ YY ‏المدور‎ thiazole ‏فإن تفاعل‎ cfluorine ‏موضحا في البرنامج 8 في حالة‎ fluoro ‏يوفر مباشرة مشتق‎ «Selectfluor® ‏محب للإلكترون؛ مثل عامل كاشف‎ fluorinating ‏مع مصدر موجب‎ ١١ aminothiazole ‏يتفاعل أولا‎ «chlorine ‏على أية حال؛ في حالة‎ Yo ‏الذي‎ YY ‏المستبدل خمسة‎ thiazole ‏لإعطاء‎ (N-chlorosuccinimide Ja ‏من عسصتضولط»»‎ © . 4 ‏برنامج‎ ‎Q ‎Q ‎N Vv
I 7 Vv [ BN ‏د‎ ١ IN J.
Rid 8 NH WwW 1 Rig 8 N Ww . 0: R=CLCOor ‏ليج 1 ا ارج‎ Ue
Ra ‏يط م‎ Rs 1 R 9 m R 6 3 2 R3 Rs 5 1 YY crt
Q Aor Q / \ 1 N Vv ‏سس‎ errr
Ras XN R=ClLCO R [ BN A
Fock Iidazgle * ‏ود‎ NT ow
RIT YU aw < ! Ry & 8 ‏وجل ا‎
Ry Ry Ry Ry ©
YY ‏حوب‎ ‏حبرب‎ 0 ٠: ‏©0حببة‎ ‎Yo Ris =F ‏في الموضع أربعة من‎ trifluoromethyl ‏إن تحضير المشتقات التي لها مجموعة‎ ‏مع‎ YU dl ‏موضحا في البرنامج 0 إن تفاعل‎ (Ss oxazolidinone ‏حلقة‎ 0 ٠ culo ‏مذيب‎ titanium (IV) chloride ‏في وجود‎ YV ethyl trifluoropyruvate ‏ثم بواسطة الاختزال مع عامل اختزال»؛ مقل‎ cmethylene chloride ‏مثل‎ ‏إن اختزال إضافي‎ . 74 trifluoromethyl methyl ester ‏يوفران‎ sodium cyanoborohydride
Yo.Y
Yd ‏ثم‎ dlithium aluminum hydride ‏باستخدلي مثلا‎ 4 alcohol ‏إلى‎ YA etser ‏لمركب‎ ‎.٠١ trifluoromethyl ‏التدوير كما هو موصوف مسبقا في البرنامج ١؛ يوفران مشتق‎ ‏برنامج هه‎ 0 a No 0
TX TX CF. i.
J \ ‏اختزال : \ 1 ل‎ 2 on z A —
Sy” UNH Ge 070 Ny” NT TCOCH3
H
‏اختزال‎ )"
M YA
1 ‏م‎ ‎Q ‎Q —_—— y—X ‏ل‎ ‎TX CF3 R=ChCO J A A ~ A Aon fide Y " 0
Y N
1 Pp
FaC
Ya vy. ‏في البرنامج 1 إن تسخين‎ lange ‏يكون‎ oxazole ‏إن تحضير مشتقات‎ ° ‏يوفر‎ «formamide Jie camide ‏مستبدل بصورة ملائمة مع‎ ١ aryl bromomethyl ketone sodium bis(trimethylsilyl)amide ‏مع قاعدة؛ مثل‎ YY ‏إن تفاعل المركب‎ YY oxazole ‏؟؟. إن تفاعل المركب 4 ؟ مع‎ 2-iodooxazole ‏ثم إضافة عصنةهة» يوفر‎ «THF ‏في‎ ‏والتسخين عند ١7١١*مئوية لمدة ساعتين يوفران‎ FY ‏ثم إضافة المركب‎ sodium hydride .Yo oxazole ٠ 1 ‏برنامج‎ ‎0 v
A Q Q wo a J N 0 ‏بر‎ NH, \ a r 8 ‏قاعدة‎ )١ ّ \ he 1 ye J 3 ‏قاعدة‎ ) / JN A) EY kn, XN, w a ‏"ه" ع ب‎ ' YE Teh 1 ‏ل‎ 0 ١ ry vy ‏قاعدة‎ Ra Ry ‏"لاج‎ Ry
Ry Ry
Yo amidine dels ‏يكون موضحا في البرنامج ل إن‎ thiadiazole ‏إن تحضير مشتقات‎ ‏في وجود قاعدة؛ مثل‎ trichloromethanesulfoenyl chloride ‏مستبدل بصورة ملائمة 76 مع‎
Yo.Y
Ye ‏مستبدل‎ thiadiazole ‏يعطي‎ cmethylene chloride ‏ومذيب مناسب»؛ مثل‎ ctriethylamine ‏عند درجات حرارة مرتفعة من حوالي‎ YA amine ‏مع‎ TY ‏إن تسخين المركب‎ .؟١7‎ 5-chloro ‏كما‎ ٠ ‏إلى المركب‎ 79 thiadiazole ‏يتم بعدئذ تدوير‎ .71 thiadiazole ‏مثوية تعطي‎ YO 7 ‏برنامج‎ 5
NH, W ‏الي أيه‎
Re Re
Q YA
Q NH, 00680 TA hi ‏قاعدة؛ مذيب‎ N Ns cl ‏تسخين‎ ‎NH ‎Q Q 11 N ‏ب‎ N Vv / 1 1
J A LL
~ ‏جح يج‎
S NH Ww 5 N w “ / ‏جح‎ 00 7 ٠ ,
Ry & Rs ‏و8‎ S " Rs
Rs Rd Ra Ry
Ya 5 ‏إن تفاعل‎ A ‏إن طريقة بديلة لإدخال مجموعة ات تكون موضحة في البرنامج‎ ‏المستبدل بصورة ملائمة في وجود حفازء مثل‎ 47 arylboronic acid ‏مع‎ 4١ triflate ‏في مذيب يحتوي على قاعدة؛ يعطي المركب‎ ctetrakis(triphenylphosphine)palladium (0)
AY Ye
A ‏برنامج‎ ‎CF3S0,0 Q 2 TX 7 QB(OH), TX ‏ل‎ ‎2 A i 2 PN J — <7 ‏كير‎ TW ‏لل خم >< قاعدة حفان‎ , ‏مذيب‎ ‎RN Xn "Re RW \ Re
SH» R NW
Rees Ry 5 Regs Re 1 33 ‏في البرنامج 4 بصورة دقيقة؛ يتفاعل‎ thiophene ‏يوصف تحضير مشتقات‎ ‏في مذيب؛ مثل‎ copper (I) iodide ‏في وجود‎ VE amine ‏مع‎ 44 2,4-dibromothiophene ‏عند درجة حرارة مرتفعة من حوالي‎ cesium carbonate ‏و‎ amine ‏يحتوي على قاعدة‎ dioxane ٠
AR
‏مركب £0 مع‎ Jeli (bx. £0 2-substituted-4-bromothiophene ‏"مثوية ليوفر‎ ٠٠
A ‏مستبدل بصورة ملائمة؛ بأسلوب مشابه كالموصوف في البرنامج‎ £Y arylboronic acid . 41 thiophene ‏برنامج ؟‎ 7 ‏يلم‎ ‎Fh 7 1
RY, S\N m Re Th :
Ro SW Rs © ١ v a Rs Ri . A, QB(OH), 7 ‏ال‎ ‎Br — Sy ‏ا‎ —— + 0000 6 ‏قاعدة‎ 1 Ry & m Rg 8 KF¢ Pd Ww < ‏حرارة‎ <Cs,004 ‏مه مذيب‎ Ry ‏مديب‎ (BU RY Rg 3 m he £¢ Ry Ry £0 £1 0 ‏طرق استخدام المركبات‎ -* ‏توفر أيضا تركيبات دوائية تحتوي على مركب واحد أو أكثر موصوف هنا ومادة مسوغة أو‎ ‏مادة حاملة مقبولة دوائيا. في أحد التجسيدات؛ تتضمن طرق المعالجة إعطاء كائن ثديي كمية‎ ‏فعالة دوائيا من مركب واحد أو أكثر كالموصوف هنا كعوامل ضابطة لمستقبل هرمون‎ .progesterone ٠ ‏يجوز أن تتحد المركبات مع مادة مسوغة أو مادة حاملة مقبولة دوائيا واحدة أو أكثرء مثلا؛‎ ‏مذيبات؛ مواد مخففة؛ إلخ. بصورة مناسبة؛ تحضر المركبات من أجل توصيلها إلى كائن‎ ‏عبر الجلد؛ الغشاء المخاطي (داخل الأنف؛ شدقي؛‎ Sa ‏بواسطة أي طريقة مناسبة تتضمن؛‎ ‏عن طريق الفم؛ عن طريق غير المعوي؛ ضمن آخرين. يمكن استخدام تشكيلة من‎ (lee ‏أدوات توصيل مناسبة من أجل طرق التوصيل المذكورة وتتضمن؛ بدون تحديد؛ أقراص؛ قرص‎ ١ ‏معلقات؛ محاليل‎ ٠ ‏كبسولي 6 كبسولات قرص هلامي القوام ‘ مساحيق قابلة للتشضتت؛ حبيبات‎ ‏قابلة للحقن؛ لصوقات عبر الجلد؛ هلامات أو كريمات موضعية؛ وحلقات مهبلية؛ ضمن‎ ‏آخرين.‎ ‏في تحضير المركبات الموصوفة هناء يجوز أن تتحد المركبات مع واحد أو أكثر من مادة‎ ¢ ‏حاملة صلبة؛ مادة حاملة سائلة؛ مادة مقوية؛. عامل تعليق ؛» شراب ؛ واكسير ؛» ضمن آخرين‎ ٠ ‏يبنى الاختيار لتلك المواد على طبيعة المقوم الفعال والشكل الخاص بالتعاطي المرغوب.‎
Yo.v
YY
«dicalcium phosphate lactose ‏تتضمن مواد حاملة صلبة؛ بدون تحديد نشاء‎ ‏وصتامة!ا.‎ sucrose ‏متبلور دقيقء‎ cellulose «((DMSO) dimethylsulfoxide ‏تتضمن مواد حاملة سائلة؛ بدون تحديد؛ ماء معقم»‎ ‏وزيوت صالحة للأكل مثل زيت ذرة؛‎ non-ionic ‏منشطات سطحية‎ polyethylene glycols ‏فول سوداني وسمسم.‎ © ‏يمكن أن تتضمن مواد مقوية؛ بدون تحديد؛ عوامل منكهة؛ عوامل ملونة؛ عوامل حافظة؛‎ (BHT) butylatedhydroxytoluene «ascorbic acid ٠ (=) ‏ومضادات التأكسد ؛ مثلاًء فيتامين‎ .(BHA) butylatedhydroxyanisole 5 ٠..# ‏في أحد التجسيدات؛ يجوز أن يتحد المركب مع عامل تعليق؛ يتضمن من حوالي‎ ‏إلى حوالي 75 عامل تعليق.‎ ٠ ‏إلى‎ ٠١ ‏يجوز أن يتحد المركب مع شراب يحتوي على؛ مثلاء من حوالي‎ AT ‏في تجسيد‎ ‏حوالي 7596 سكر.‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏في تجسيد إضافي؛ يجوز أن يتحد المركب مع إكسير يحتوي على؛ مثلاء حوالي‎ ‏إلخ.‎ ethanol 78 ٠ ‏حوالي‎ ‏عندما تحضر من أجل توصيل عن طريق الفم؛ يمكن أن تكون المركبات في شكل قرص؛‎ ‏كبسولة؛ قرص كبسولي؛ قرص هلامي القوام؛ مسحوق قابل للتشتت؛ حبيبة؛ أو معلق. أحد‎ ‏التركيبات الدوائية المرغوبة خصوصاء من وجهة نظر سهولة التحضير والتعاطي؛ هي تركيبات‎ ‏وكبسولات مملوءة صلبة أو مملوءة سائل.‎ Galil ‏خصوصا‎ dla ‏يجوز أن تعطى المركبات عن طريق غير المعوي أو داخل البريتون كمحاليل؛ معلقات؛‎ 748 ‏إلى حوالي‎ vo ‏على حوالي‎ Sle ‏مشتتات؛ إلخ. قد تحتوي بعض مستحضرات دوائية؛‎ ٠ 705 ‏للمركب في توليفة مع مادة حاملة. بصورة مرغوبة؛ يحتوي المستحضر الدوائي على حوالي‎ ‏و7150 من وزن المركب. في أحد التجسيدات؛ تعطى المركبات في محاليل أو معلقات؛ التي‎ ‏أو أملاح مقبولة فارماكولوجيا وتحضر في ماء ممزوج‎ ya ‏وفقا لها تتواجد المركبات كقواعد‎ ‏في تجسيد آخر؛ قد تحتوي‎ .hydroxypropylcellulose Jie ‏بصورة مناسبة مع منشط سطحي‎ ‏محاليل أو معلقات تحتوي على المركب حوالي 0.05 إلى حوالي 75 من عامل تعليق في‎ YO ‏وسط متساو التواتر. في تجسيد إضافي؛ تعطى المركبات في مشتتات؛ التي يجوز تحضيرها‎ ‏وخلطات من ذلك في زيوت.‎ polyethylene glycols «glycerol ‏في‎ vy ‏تتضمن أشكال دوائية مناسبة من أجل استخدام قابل للحقن مشتتات أو محاليل مائية معقمة‎ ‏ومساحيق معقمة من أجل مستحضر مرتجل لمشتتات أو محاليل قابلة للحقن معقمة. في كل‎ ‏الحالات؛ يجب أن يكون الشكل معقم ويجب أن يكون مائع إلى المدى الذي يؤدي إلى سهولة‎ ‏الحقن. يجب أن يكون الشكل مستقر تحت شروط التصنيع والتخزين ويجب أن يحفظ ضد‎ ‏تأثير التلوث من كائنات حية مجهرية مثل البكتيريا والفطريات. يجوز أن تكون المادة الحاملة‎ © ethanol ‏ما‎ Mia ‏المستخدمة في الشكل القابل للحقن وسط مذيب أو مشتت يحتوي على؛‎ ‏سائل)؛ خلطات مناسبة من‎ polyethylene glycol 5 propylene glycol «glycerol ‏(مثلا‎ ‏ذلك؛ وزيت نباتي.‎ ‏يجوز أن تعطى المركبات بواسطة حلقة مهبلية. بصورة مناسبة؛ يؤقت استخدام الحلقة‎ ‏يوم. مع ذلك؛ يمكن أن تقحم‎ YA ‏المهبلية بالدورة التي إليها يعطى المركب؛ تتضمن دورة من‎ ٠ ‏الحلقة المهبلية لفترات زمنية أطول أو أقصر. انظر؛ براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ ‏/117140؛ و .117585 التي تندمج هنا كمرجع؛ من أجل مستحضرات‎ 494/177 ‏الحلقة المهبلية التي يمكن استخدامها.‎ ‏أيضا توصيل المركبات بواسطة لصوق عبر الجلد. بصورة مناسبة؛ يؤقت استخدام‎ (Sa ‏يوم. مع ذلك؛ يمكن أن يبقي اللصوق في‎ YA ‏اللصوق مع طول الدورة؛ تتضمن دورة من‎ ١ ‏مكانه الصحيح لفترات زمنية أطول أو أقصر.‎ ‏الحمل؛ معالجة معوضة لهرمون؛ ومعالجة و/أو‎ pid ‏يجوز استخدام المركبات في طرق‎ ‏تتضمن أورام ليفية رحمية؛‎ di) ‏منع مرض ورمي حميد وخبيث؛ أعراض متعلقة بالدورة؛ أورام‎ ‏ورم عضلي أملس؛ ورم بطاني رحمي؛ تضخم بروستاتي حميد؛ سرطان غدي وورم غدي‎ ‏أورام المبيضء الثديء القولون؛ البروستاتاء النخامية؛ سحائية‎ canst) ‏سرطاني للغشاء المبطن‎ Ye ‏وأورام متوقفة على هرمون أخرى؛ عسر الطمث؛ نزيف الرحم بسبب عسر وظيفي؛ مجموعة‎ ‏لمتلازمة سابقة للطمث واضطراب مقلقل سابق للطمث؛ ومن أجل الحث على انقطاع‎ ale! ‏تنظيم‎ progesterone ‏الطمث . تتضمن استخدامات إضافية لعوامل ضابطة لمستقبل هرمون‎ ‏دورة الطمث في الدواب. في أحد التجسيدات؛ يكون المرض الورمي متوقف على هرمون.‎ ‏تغير المزاج؛ هياج؛‎ ia) ‏يشير المصطلح "أعراض متعلقة بالدورة" إلى أعراض نفسية‎ vo ‏عسر الطمث؛ إيلام‎ Sie) ‏انعدام التركيز» نقص الرغبة الجنسية) وأعراض جسمانية‎ (38 ‏للطعام) مصاحبة للدورة الشهرية لامرأة.‎ dale ‏ارهاق؛ أو رغبة‎ op Lit (gall ‏الضغط على‎
Ye ‏تتضمن الأعراض المتعلقة بالدورة» لكن لا تقتصر على؛ عسر الطمث وأعراض مصاحبة‎ ‏للدورة متوسطة إلى شديدة.‎ ‏يمكن أن تعطى المركبات في اتحاد مع عوامل‎ pale ‏عندما تستخدم من أجل هذه‎ ‏أخرى؛ بالإضافة إلى اتحاد مع بعضها البعض. تتضمن بعض العوامل؛ بدون تحديد؛‎ ‏عوامل ضابطة‎ cantiestrogens estrogens ‏هرمونات‎ cantiprogesting «Progestins ‏هرمونات‎ © ‏ضمن آخرين. يمكن أن تتضمن هرمونات‎ ((SERMS) ‏انتقائية‎ estrogen ‏لمستقبل هرمون‎ 3- «desogestrel «norgestrel ¢levonorgestrel ¢tanaproget ‏بدون تحديد‎ «Progestins «norgestimate «norethindrone acetate «gestodene «norethindrone <ketodesogestrel «drospirenone «dienogest ¢trimegestone «cyproterone acetate «osaterone ‏بدون‎ Estrogens ‏يمكن أن تتضمن هرمونات‎ .(17-deacetyl) norgestimate 0010686301 Ye ‏يمكن أن تتحد المركبات الموصوفة هنا مع عامل واحد أو أكثر من‎ ethinyl estradiol «aa ‏هذه العوامل» توصل بصورة متزامنة مع عامل واحد أو أكثر من هذه العوامل؛ توصل قبل‎ ‏عامل واحد أو أكثر من هذه العوامل؛ أو توصل بعد عامل واحد أو أكثر من هذه العوامل.‎ ‏ثديي ونموذجيا أنثتى. بصورة مرغوبة؛ يكون الكائن‎ AIS ‏يكون المريض أو الكائن المعالج‎ lia ‏يمكن أن تتضمن أنثى ثدييات غير آدمية؛‎ (la ‏آدمي. على أي حال؛ كما هو مستخدم‎ V0 ‏حويانات أليفة؛ إلخ.‎ pla ‏أحصنة؛‎ cls ‏ماشية أو‎ ‏قد تتغير الجرعة الفعالة للمركب بناءا على المركب الخاص المستعمل؛ أسلوب التعاطي‎ ‏وشدة الحالة المراد معالجتها . مع ذلك؛ عموماء نحصل على نتائج مرضية عندما تعطى‎ ‏إلى 500 مجم/ كجم من وزن جسم حيوان؛ من‎ ١.68 ‏المركبات في جرعة يومية من حوالي‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏مجم/ كجم» من حوالي‎ 3٠٠ ‏إلى 406 مجم/ كجم؛ من حوالي © إلى حوالي‎ ١ ‏حوالي‎ ٠ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏مجم/ كجم, أو حوالي‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏مجم/ كجم؛ من حوالي‎ You ‏حوالي‎ ‏مجم/ كجم. من أجل معظم الثدييات الكبيرة؛ تكون الجرعة اليومية الإجمالية من حوالي‎ ٠
Ae ‏مجم. في أحد التجسيدات؛ تكون الجرعة اليومية الإجمالية من حوالي ؟ إلى‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏مجم. يجوز أن يضبط نظام الجرعة ليوفر الاستجابة العلاجية المتلى. مثلاء يجوز أن تعطى‎ ‏يوميا جرعات مقسمة متعددة أو يجوز أن تخفض الجرعة نسبيا كالمبين بواسطة الضروريات‎ YO ‏الملحة للحالة العلاجية.‎ ‏اح‎
Yo ‏كالمذكور مسبقاء يجوز إعطاء المركبات بواسطة حلقة مهبلية. في أحد التجسيدات؛ تقحم‎ ‏الحلقة في المهبل وتظل في مكانها الصحيح لمدة ¥ أسابيع. خلال الأسبوع الرابع؛ تزال الحلقة‎ ‏المهبلية ويحدث طمث. ا لأسبوع التالي؛ تقحم حلقة جديدة لكي تدوم ؟ أسابيع أخرى حتى تحين‎ ‏فترة الطمث التالي. في تجسيد آخر؛ تقحم الحلقة المهبلية أسبوعيا وتستبدل لمدة ¥ أسابيع‎ ‏متعاقبة. ثم؛ بعد أسبوع واحد بدون الحلقة؛ تقحم حلقة جديدة ليبدأ نظام جديد. في تجسيد آخر‎ © ‏أيضاء تقحم الحلقة المهبلية لفترات زمنية أطول أو أقصر.‎ ‏علاوة على ذلك؛ يطبق لصوق عبر الجلد المذكور مسبقا بواسطة مادة لاصقة مناسبة على‎ ‏حيث يظل اللصوق في مكانه الصحيح لمدة أسبوع واحد على الأقل. في أحد‎ cada ‏التجسيدات؛ يظل اللصوق عبر الجلد في مكانه الصحيح لمدة أسبوع واحد ويستبدل أسبوعيا‎ ‏ا لمدة إجمالية من ؟ أسابيع. في تجسيد آخر؛ يظل اللصوق عبر الجلد في مكانه الصحيح لمدة‎ ٠ ‏أسبوعين. في تجسيد إضافي؛ يظل اللصوق عبر الجلد في مكانه الصحيح لمدة ثلاثة أسابيع.‎ ‏يطبق لصوق جديد لكي‎ Ja ‏خلال الأسبوع الرابع؛ لا يطبق لصوق ويحدث طمث. الأسبوع‎ ‏يظل اللصوق في مكانه الصحيح لفترات زمنية‎ lind ‏يدوم ليبدأ نظام جديد. في تجسيد آخر‎ ‏أطول أو أقصر.‎ ‏عندما تستخدم لمنع الحمل؛ تتضمن الطريقة نموذجيا توصيل وحدة جرعة يومية تحتوي‎ Vo ‏يوم متعاقبة إلى أنثى من سن الخصب. بصورة مرغوبة؛ تتضمن الطريقة‎ YA ‏مركب لمدة‎ ‏يوم متعاقبة ثم بواسطة من يوم واحد إلى 7 أيام‎ YV ‏إلى‎ 7١ ‏توصيل المركب طوال فترة من‎ ‏إلى‎ ١ ‏متعاقبة التي فيها لا يوصل كمية فعالة أو لا توصل كمية للمركب. اختياريا؛ الفترة من‎ ‏أيام التي فيها لا توصل كمية فعالة للمركب إلى الكائن يمكن أن تستلزم توصيل طور ثان‎ Y ‏خلال 'فترة‎ ly ‏إلى 1 أيام لعلاج وهمي مقبول دوائيا. بطريقة‎ ١ ‏من وحدات جرعة يومية من‎ ٠ ‏العلاج الوهمي"؛ لا يعطى علاج وهمي. يجوز اختياريا أن يعطى المركب في اتحاد مع هرمون‎ ‏أو اتحاد من ذلك.‎ sestrogen «antiprogestin «progestin ‏يوم متعاقبة؛ ثم بواسطة “ أيام‎ 7١ ‏في تجسيد آخرء تتضمن الطريقة توصيل مركب لمدة‎ ‏التي فيها لا توصل كمية فعالة للمركب. اختيارياء خلال هذه 7 أيام؛ يمكن توصيل طور ثان‎
Call ‏وحدات جرعة يومية علاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم. يجوز أن يعطى‎ V ‏من‎ Yo
SERM «antiestrogen «estrogen «antiprogestin «progestin ‏اختياريا في اتحاد مع هرمون‎ ‏أو اتحاد من ذلك.‎
Yo.Y
في تجسيد إضافي؛ تتضمن الطريقة توصيل مركب لمدة ‎YT‏ يوم متعاقبة؛ ثم بواسطة > أيام التي فيها لا توصل كمية فعالة للمركب. اختيارياء خلال هذه الخمسة أيام؛ يمكن توصيل طور ثان من © وحدات جرعة يومية من علاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم. يجوز أن يعطى المركب اختياريا في اتحاد مع هرمون ‎«estrogen «antiprogestin «progestin‏ ‎SERM cantiestrogen 5‏ أو اتحاد من ذلك. في تجسيد إضافي آخر؛ تتضمن الطريقة توصيل مركب لمدة ‎YO‏ يوم متعاقبة؛ ثم بواسطة أيام التي فيها لا توصل كمية فعالة للمركب. اختيارياء خلال هذه © أيام؛ يمكن توصيل طور ثان من ؟ وحدات جرعة يومية من علاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم. يجوز أن يعطى المركب اختياريا في اتحاد مع هرمون ‎«estrogen <antiprogestin «progestin‏ ‎٠‏ 0عع800ع00ة؛ ‎¢<SERM‏ أو اتحاد من ذلك. في تجسيد إضافي آخر؛ تتضمن الطريقة توصيل مركب لمدة 77 يوم متعاقبة؛ ثم بواسطة يوم واحد الذي فيه لا توصل كمية فعالة للمركب. اختيارياء يمكن توصيل طور ثان من وحدة جرعة واحدة يومية من علاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم. يجوز أن يعطى المركب اختياريا في اتحاد مع هرمون ‎anti- «estrogen «antiprogestin «progestin‏ ‎<SERM estrogen ٠‏ أو اتحاد من ذلك. في تجسيد آخرء تتضمن طريقة لمنع الحمل إعطاء أنثى في سن الخصوبة لمدة ‎YA‏ يوم متعاقبة: 0( طور أول من ‎١4‏ إلى ‎VE‏ وحدة جرعة يومية من عامل ‎progestational‏ (سابق للحيض) متساوي في نشاط ‎progestational‏ إلى حوالي © إلى حوالي ‎٠٠١‏ ميكروجرام؛ ‎¢levonorgestrel‏ (ب) طور ثان من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية؛ بجرعة يومية من حوالي ‎١‏ ‎Ye‏ إلى ‎٠٠‏ مجمء للمركب الموصوف هنا؛ و(ج) اختيارياء طور ثالث من وحدات جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم للأيام المتبقية من ‎YA‏ يوم متعاقبة التي فيها لا يعطى هرمون ‎progestin «antiprogestin‏ أو 08 حيث إن إجمالي وحدات الجرعة اليومية للأطوار الأولى» الثانية والثالثة تساوي ‎YA‏ ‏في تجسيد إضافي ‎«AT‏ تتضمن طريقة لمنع الحمل إعطاء أنثى في سن الخصوبة لمدة ‎YO‏ 78 يوم متعاقبة: (أ) طور أول من ‎١4‏ إلى ‎YE‏ وحدة جرعة يومية للمركب الموصوف هنا؛ (ب) طور ثان من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية من هرمون ‎¢antiprogestin‏ و ‎(a)‏ اختيارياء طور ثالث من وحدات جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم للأيام المتبقية
Yv anti- estrogen «progestin «antiprogestin ‏يوم متعاقبة التي فيها لا يعطى هرمون‎ YA ‏من‎ ‏وحدات الجرعة اليومية للأطوار الأولى» الثانية والثالثة‎ leaf ‏أو 5824؛ حيث‎ cestrogen
YA ‏تساوي‎ ‏في تجسيد إضافي آخر؛ تتوافر طريقة لمنع الحمل وتتضمن إعطاء أنثى في سن الخصوبة‎ ‏وحدة جرعة يومية من عامل‎ YE ‏إلى‎ ٠4 ‏يوم متعاقبة: (أ) طور أول من‎ YA BA 0 ‏إلى حوالي © ؟ إلى حوالي‎ progestational ‏(سابق للحيض) متساوي في نشاط‎ progestational ‏وحدة جرعة يومية؛ بجرعة‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏ميكروجرام [160000:86508؛ (ب) طور ثان من‎ ٠ ‏للمركب الموصوف هنا؛ و(ج) اختيارياء طور ثالث من‎ cama 5٠ (YY ‏يومية من حوالي‎ ‏يوم‎ YA ‏وحدات جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم للأيام المتبقية من‎ ‏أن‎ Ea testrogen ‏أو‎ progestin «antiprogestin ‏لا يعطى هرمون‎ Led ‏متعاقبة التي‎ ٠
YA ‏الجرعة اليومية للأطوار الأولى» الثانية والثالثة تساوي‎ clang ‏إجمالي‎ ‏في تجسيد آخرء تتوافر طريقة لمنع الحمل وتتضمن إعطاء أنثى في سن الخصوبة لمدة‎ (La ‏وحدة جرعة يومية للمركب الموصوف‎ YE ‏إلى‎ VE ‏من‎ Jol ‏يوم متعاقبة: (أ) طور‎ YA ‏و(ج) اختيارياء طور‎ ¢antiprogestin ‏وحدة جرعة يومية من‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏(ب) طور ثان من‎
YA ‏ثالث من وحدات جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم للأيام المتبقية من‎ ٠ anti-estrogen <estrogen «progestin «antiprogestin ‏يوم متعاقبة التي فيها لا يعطى هرمون‎
YA ‏أو 92124؛ حيث أن إجمالي الجرعة اليومية للأطوار الأولى» الثانية والثالثة تساوي‎ ‏المتوفر أيضا هو مجموعات أو عبوات لمستحضرات دوائية مصممة للاستخدام في‎ ‏الأنظمة الموصوفة هنا. بصورة مناسبة؛ تحتوي المجموعات مركب واحد أو أكثر كالموصوف‎ ‏هنا.‎ ٠ ‏على نحو مفيد؛ للاستخدام في المجموعات؛ يحضر المركب من أجل طريقة وناقل‎ ‏يمكن تحضير المركب من أجل توصيل عن طريق الفم؛ توصيل عن‎ Sle ‏التوصيل المرغوب.‎ ‏طريق غير المعوي؛ حلقة مهبلية؛ توصيل عن طريق الجلد؛ أو توصيل عن طريق الغشاء‎ ‏المخاطي؛ كالموصوف بالتفصيل أعلاه. تفضل أن تكون المجموعة علبة (مثلا علبة نفطة)‎ ‏تحتوي على جرعات يومية بالترتيب الذي تؤخذ فيه.‎ YO ‏من المفضل أن تظل الجرعة اليومية لكل‎ clin ‏في كل من الأنظمة والمجموعات الموصوفة‎ ‏مكون فعال دوائيا للنظام ثابتة في كل طور خاص الذي فيه تعطى الجرعة. من المفهوم أيضا‎
YA
‏أن وحدات الجرعة اليومية الموصوفة تعطى بالترتيب الموصوف؛ مع الطور الأول ثم بالترتيب‎ ‏بواسطة الأطوار الاختيارية؛ تتضمن أي طور ثان وثالث. وفقا لعلاج يسهل الاستجابة مع كل‎ ‏نظام؛ فإنه من المفضل أيضا أن تحتوي المجموعات العلاج الوهمي الموصوف من أجل الأيام‎ ‏الأخيرة للدورة. من المفضل علاوة على ذلك أن تحتوي كل عبوة أو مجموعة على عبوة مقبولة‎ ‏يوم؛ مثل عبوة نفطة معلمة؛ موزع بقرص‎ “YA ‏دوائيا لها مؤشرات من أجل كل يوم للدورة من‎ ٠ ‏مرقم؛ أو عبوات أخرى معروفة في الفن.‎ ‏يجوز أن تضبط أنظمة الجرعة لتوفير الاستجابة العلاجية المثلى. مثلاء يجوز أن تعطى‎ ‏جرعات مقسمة متعددة لكل مكون يوميا أو يجوز أن تقل أو تزيد الجرعة نسبيا كالمبين بواسطة‎ ‏الضروريات الملحة للحالة العلاجية. في الوصف هناء بالإشارة إلى وحدة جرعة يومية قد‎ ‏تتضمن أيضا وحدات مقسمة التي تعطى خلال كل يوم للدورة المتوقعة.‎ ٠ ‏في أحد التجسيدات؛ تصمم المجموعة من أجل تعاطي عن طريق الفم يوميا خلال دورة من‎ ‏بصورة مرغوبة من أجل تعاطي عن طريق الفم واحد لكل يوم؛ وتنظم بحيث تبين‎ cas YA ‏مستحضر عن طريق الفم مفرد أو اتحاد لمستحضرات عن طريق الفم لكي تؤخذ كل يوم لدورة‎ ‏يوم. بصورة مرغوبة تتضمن كل مجموعة أقراص عن طريق الفم لكي تؤخذ في كل‎ YA ‏من‎ ‏الأيام المعينة؛ بصورة مرغوبة يحتوي قرص عن طريق الفم واحد من كل الجرعات اليومية‎ ٠ ‏وحدة جرعة يومية من كمية فعالة‎ TV ‏إلى‎ 7١ ‏يمكن احتواء مجموعة‎ Die ‏المتحدة المبينة.‎ ‏وحدات جرعة يومية من علاج وهمي ومكونات ملائمة أخرى‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏للمركب؛ اختيارياء من‎ ‏تتضمن؛ مثلاء تعليمات للاستخدام.‎ ‏في تجسيد آخرء تصمم المجموعة من أجل التعاطي أسبوعيا أو شهريا بواسطة حلقة مهبلية‎ ‏يوم. بصورة مناسبة؛ تحتوي هذه المجموعة على تعبئة مستقلة لكل من‎ YA ‏خلال دورة من‎ ٠ ‏الحلقات المهبلية؛ بمعنى واحد إلى ثلاثة؛ المطلوبة من أجل دورة شهريا ومكونات ملائمة‎ ‏أخرى؛ تتضمن؛ مثلا؛ تعليمات للاستخدام.‎ ‏في تجسيد إضافي؛ تصمم المجموعة من أجل التعاطي أسبوعيا أو شهريا بواسطة لصوق‎ ‏يوم. بصورة مناسبة؛ تحتوي هذه المجموعة على تعبئة مستقلة‎ YA ‏عبر الجلد خلال دورة من‎ ‏لكل من اللصوقات؛ بمعنى واحد إلى ثلاثة؛ المطلوبة من أجل دورة شهريا ومكونات ملائمة‎ YO ‏تعليمات للاستخدام.‎ Sle ‏أخرى تتضمن؛‎ ‏عل‎
في تجسيد آخر ‎liad‏ تصمم المجموعة من أجل توصيل عن طريق غير المعوي للمركب. تصمم نموذجيا هذه المجموعة من أجل توصيل في المنزل وقد تتضمن إبرء سرنجات؛ وتعبئة ملائمة أخرى وتعليمات للاستخدام. ٍ في تجسيد ‎HAT‏ أيضاء تحتوي المجموعة المركب في مستحضر هلام أو كريم. اختيارياء © يمكن أن تتضمن المجموعة تعبئة ملائمة مثل أنبوب أو وعاء آخرء أداة تطبيق؛ و/أو تعليمات للاستخدام. في تجسيد إضافي؛ تتضمن المجموعة (أ) طور أول من ‎١4‏ إلى ‎YY‏ وحدة جرعة يومية من عامل ‎progestational‏ (سابق للحيض) متساوي في نشاط ‎progestational‏ إلى حوالي ‎Yo‏ ‏إلى حوالي +10 ميكروجرام ‎levonorgestrel‏ (ب) طور ثان من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية ‎٠‏ للمركب الموصوف هنا؛ و(ج) طور ثالث لوحدات جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم؛ حيث أن العدد الإجمالي لوحدات الجرعة اليومية في الطور الأول؛ الطور الثاني والطور الثالث يساوي ‎YA‏ ‏في تجسيد إضافي ‎HAT‏ تتضمن المجموعة (أ) طور أول من ‎VE‏ إلى ‎YY‏ وحدة جرعة يومية للمركب الموصوف هنا؛ (ب) طور ثان من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية لمركب ‎tantiprogestin | ٠‏ و(ج) طور ثالث لوحدة جرعة يومية لعلاج وهمي مقبول دوائيا وعن طريق الفم؛ حيث أن العدد الإجمالي لوحدات الجرعة اليومية في الطور الأول؛ الطور الثاني والطور الثالث يساوي ‎YA‏ ‏الأمثلة التالية توضيحية فقط ولا تعني أنها قصر للاختراع الحالي. الأمثلة ‎Ye‏ مثال ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one :١‏ خطوة ‎2-(4-Bromophenyl)-2-oxoethy! thiocyanate :١‏ يقلب خليط من ‎A) 2,4'-dibromoacetophenone‏ جم؛ ‎..٠٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎potassium thiocyanate 5‏ (لا 858 جم ‎lla ١.77‏ جزيء جرامي) في ‎١‏ لتر ‎ethanol‏ ‏صرف تحت جو ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ © ساعات. يضاف التفاعل إلى ‎١‏ ‎Yo‏ لثر ‎ela‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تجمع المادة الصلبة الموجودة بالترشيح؛ تشطف بالماء؛ ‎ethanol‏ مبرد بالثلج؛ ‎chexane‏ وتجفف بعدئذ تحت الشفط
العالي لتعطي ‎2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate‏ )00.74 جم؛ 794) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ‎Augie) £9 -١ EA‏ خطوة 7: ‎2-Bromo-4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ ‏يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات معلق من -2.4 ‎bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate ©‏ ) 7 جم ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في ‎Vo‏ ملليلتر من 7780 ‎hydrogen bromide‏ في ‎acetic acid‏ يصب المعلق أصفر اللون في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎١ NaOH‏ عياري (طارد للحرارة) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح؛ تشطف مع ما ‎ethanol‏ ‏مبرد بالثلج؛ ‎hexane‏ ثم تجفف تحت شفط عالي لإعطاء ‎2-bromo-4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazole ٠‏ )0.77 جمء ‎(MAE‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ نقطة الانصهار ‎“VY‏ ‏4 مثرية؛ ‎IMAH]T 717/17١8 m/z (ES) MS‏ خطوة ¥: ‎(2R)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] amino }propan-1-ol‏ يقلب تحت نيتروجين عند 0 )490° لمدة 11.0 ساعة خليط من ‎2-bromo-4-(4-‏ ‎bromophenyl)-1,3-thiazole‏ )¥ جم )1.4 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎١٠‏ السابقة؛ ‎٠.٠١( (R)~(-)-2-amino-1-propanol‏ ملليلتر ‎YAY ٠‏ مللي جزيء جرامي). يذاب المنتج في ‎methanol-methylene chloride 77١8‏ ويستخلص مع 78 ‎NaHCO;‏ تنفصل الطبقة العضوية وتستخلاص الطبقة المائية ثلاث مرات مع 770 ‎methanol-methylene‏ ‎(chloride‏ تجفف المواد المستخاصة المتحدة (+14850 لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎Tor A‏ جم من مادة متخلفة بلون أصفر ‎٠‏ إن تنقية المادة المتخلفة على و لا ‎400-1٠ ) silica Da po‏ عين) باستخدام 1:1 ‎methylene chloride-hexane‏ إلى ‎methylene chloride‏ كمواد تصفية لإزالة المادة البادئة وشوائب غير قطبية ثم 7360 ‎ethyl acetate-methylene chloride‏ تعطي ‎(2R)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-‏ ‎Y.+ 4) yllamino}propan-1-ol‏ جم؛» ‎(ZV)‏ كزيت بلون ‎YAY m/z (ES) MS «ial‏ ‎J[M+H]"‏ ‎Yo‏ خطوة 6: ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎Yo.Y‏
١
يضاف تحت نيتروجين بالتنقيط خلال ‎٠١75‏ ساعة ‎Y.1Y) triphosgene‏ جم ‎AAY‏ ‏مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ إلى محلول من ‎(2R)-2-{[4-‏ ‎can ٠ ( (4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} propan-1-ol‏ 1.77 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ ‎NN-diisopropylethylamine‏ في ‎١١١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride ©‏ عند درجة حرارة حمام تلج. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة حمام الثلج لمدة 5.؟ ساعة. يزال حمام الثلج ويستمر التقليب لمدة ‎Vo‏ ساعة. يستخلص التفاعل مع ‎HCI‏ ؟ عياري؛ يجفف (14850 لامائي)؛ يرشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 7.89 جم من مادة صلبة بلون أصفر . إن تنقية المادة الصلبة على ‎50٠0‏ جم من هام ‎silica‏ (400-770 عين) باستخدام + ‎methylene chloride-hexane ZV‏ إلى ‎methylene chloride Ve‏ كمواد تصفية تعطي مركب العنوان (7.097 ‎can‏ 787) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 94-191 )$4552 ‎¢fM+H]" 774 m/z (ES) MS‏ التحليل المحسوب لأجل ق:0يل0قرمتلينة:؛ ع ‎ETT‏ كل ‎LAYTON ETLYY‏ الموجود: ©(
بل ماب تل ‎ANTON YAY‏
مثال ‎١‏ ‎4-{2-[(4R)-4-Methyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-y1} benzonitrile Vo‏ ‎Jha‏ غاز خليط من ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-‏ ‎٠ ١( oxazolidin-2-one‏ جمء ‎4.0٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ؛ من المتال ‎7.4١ cams YAY. £) zine cyanide‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎N,N-dimethylformamide‏ لامائي ويوضع تحت جو نيتروجين. يضاف ‎tetrakis(triphenyl-‏ ‎phosphine)palladium(0) ٠‏ ويزال غاز الخليط مرة أخرى ويوضع تحت جو نيتروجين. بعدئذ يقلب الخليط عند ‎gi) Ye‏ لمدة ساعة ونصف. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقسم التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تستخلص مرةٍ واحدة مع ‎Y NaOH‏ عياري»؛ خمس مرات مع ماء؛ تجفف (,14850 لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎٠.٠١‏ جم من ‎sale‏ صلبة بلون بني. إن تتقية المادة الصلبة على ‎٠50٠0‏ جم ‎YO‏ من هلام ‎silica‏ )+ 400-77 عين) باستخدام + ‎methylene chloride-hexane ZV‏ إلى 75 ‎ethyl acetate-methylene chloride‏ كمواد تصفية تعطي مركب العنوان ‎can ٠٠١(‏ )£3( كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الاتصهار 78-771 7"مثوية؛ ‎YAT m/z MS‏ *[14711]؛
ty ‏تل لال إل‎ ¢0A.0¢ «C :C1aH;N30,5800.03CH,Cly J—aY ‏المحسوب‎ Jail
NEE ‏ا إل‎ CH 0A 6) ‏و‎ agasall . 65 ‏مثال ؟‎ (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one (2S)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} propan-1-ol 1 ‏خطوة‎ © 2-bromo-4-(4- ‏يقلب تحت نيتروجين عند 45°10 لمدة ساعة واحدة خليط من‎ ‏جمء 7.6 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة‎ ٠١ ( bromophenyl)-1,3-thiazole ‏ميكرولتر»؛ 9.48 مللي جزيء‎ VTA) (S)-(+)-2-amino-1-propanol 5 »١ ‏من المثال‎ ¥ methylene chloride ‏جرامي). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترفع المادة الصلبة في‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏وتتقى على‎ ٠ 7/460 ethyl acetate-methylene chloride 72٠١ ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ ‏كمادة تصفية. إن عزل الجزء الأكثر قطبية يعطي‎ ethyl acetate-methylene chloride (% £Y ‏مجم؛‎ £10) (25)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino} propan-1-ol [M+H]" 7١١ m/z (ES) MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ :7 ‏خطوة‎ 5 (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one (QR)-2-{[4-(4- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛ باستبدال‎ (2S)-2-{[4-(4-bromo- ‏مسستسبيع‎ bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]amino } propan-1-ol ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ وتنقية‎ cphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} propan-1-ol (Biotage FLASH 25+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏المادة المتخلفة على‎ ٠ © + - methylene chloride-hexane ZY + ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ ‏كمادة‎ A ١ ‏مجم؛‎ YAEL) ‏كمادة تصفية يعطى مركب العنوان‎ methylene chloride-hexane [MH] 71 m/z (ES) MS $35) 40-1497 ‏صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ ‏الموجود:‎ LAYTON ‏التحليل المحسوب لأجل 1181:0:8د: © 41.07 كل 77 .؛‎ ‏ص تاقلل حال نكا‎ Yo ‏مثال ؛‎ 4-{2-[(4S)-4-Methyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile
Yo.Y
بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال ‎oF‏ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مع ‎(4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ المحضر في الخطوة ؟ من المثال ‎oF‏ ‏وتنقية المادة المتخلفة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ‎Biotage FLASH‏ ° ™+25( باستخدام مستوى متدرج خطي من 10 ‎ethyl acetate-hexane‏ إلى ‎ethyl 7٠٠١‏ ‎acetate‏ يعطي مركب العنوان ‎£.V)‏ 1 مجم؛ ‎(AVY‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ‎V=Y +0‏ + 7تمنوية؛ ‎[M+H] YAY m/z (ES) MS‏ مثال ‎o‏ ‎3-[4-(4-Bromomethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one‏ ‎٠‏ 0 خطوة ): ‎2-{[4-(4-Bromomethyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} -2-methylpropan-1-ol‏ يقلب تحت نيتروجين عند 00 ‎Asi)‏ لمدة أربع ساعات ونصف خليط من ‎2-bromo-4-‏ ‎VY.
Tan 4.61 ) (4-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من ‎Y. 1) 2-amino-2-methyl-1-propanol 5 ١١ JUE‏ ملليلتر؛ ‎¥V.Y‏ مللي جزيء جرامي). يضاف ‎YT‏ ملليلتر ‎TV.)‏ مللي جزيء جرامي) إضافي من ‎2-amino-2-‏ ‎methyl-1-propanol ١٠‏ ويقلب الخليط تحت نيتروجين عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎oF‏ ساعة. يذاب التفاعل في ‎methanol-methylene chloride "٠‏ ويستخلص مع 75 (1100ه11. تتفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات مع ‎methanol-methylene 77١8‏ ‎chloride‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة ‎MgSOy)‏ لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء + £7 جم من زيت بلون بني. إن تنقية ‎Cull‏ على 00 جم هلام ‎0-77٠0( silica ٠‏ 40 عين) باستخدام )7 ‎ethyl acetate-methylene chloride‏ إلى ‎ethyl ZA‏ ‎acetate-methylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي ‎2-{[4-(4-bromomethyl)-1,3-thiazol-2-‏ ‎٠١٠( yllamino}-2-methylpropan-1-ol‏ جم؛ 4 77) كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار ‎١٠7-151‏ تمئرية؛ ‎m/z (BSD) MS‏ 779/777 [11+11]. خطوة ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one :Y‏ ‎Yo‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛‏ باستبدال ‎(QR)-2-{[4-(4-‏ ‎bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino ( propan-1-ol‏ مع ‎2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎cthiazol-2-yl]amino}-2-methylpropan-1-ol‏ المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى ‎٠١74‏
¢¢ جم من مادة صلبة بلون أصفر. إن تنقية المادة الصلبة على 300 جم من هلام ‎silica‏ ‎40-٠ )‏ عين) باستخدام ‎hexane:methylene chloride ٠:7‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان ‎YE)‏ .1 جمء ‎(AE‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 10 ‎she) TY=1‏ ‎YoY m/z (ES) MS‏ [11+]. التحليل المحسرب لأجل ‎«CCH 3BINGO,S‏ 47.20 ؛ ‎١‏ 1ل ‎VAY (NY.VY‏ المرجيد: و ١.اأ.فف‏ تل 6 لل ‎VV‏ ‏مثال + ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile‏ بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال ¥¢ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1 ,3-oxazolidin-2-one‏ مع ‎3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-‏ ‎(2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one Ve‏ المحضر في الخطوة ¥ من المثال 0« يعطى ‎ATE‏ مجم من مادة صلبة بلون بني. إن تنقية المادة الصلبة على ‎You‏ جم من هلام ‎silica‏ (400-770 عين) باستخدام ‎hexane:methylene chloride 1:١‏ إلى ‎٠:١‏ ‎hexaneimethylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان ‎cane 04Y)‏ 7979) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 88-1787٠"مثرية؛ ‎٠٠٠١١ mz (ES) MS‏ [11+11]. ‎١٠‏ التحليل المحسوب لأجل ق0رلاررتتينة: ‎(C‏ 10014 كل 4.78 لل ‎١4.04‏ . الموجود: ‎(C‏ ‏مكل م نبال ‎NEY‏ مثال ‎١‏
(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one
خطوة 1 ‎(2S)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} butan-1-ol‏ ‎Y.‏ يقلب تحت نيتروجين عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ‎1Y.0‏ ساعة خليط من ‎2-bromo-4-(4-‏ ‎٠9.7 can 0.0) ( bromophenyl)-1,3-thiazole‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال ‎(S)-(+)-2-amino-1-butanol 5 ١٠‏ )20.£ ملليلتر» ‎47.١‏ مللي جزيء جرامي). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يذاب التفاعل في ‎methanol-methylene chloride 77١‏ ويستخلص مع 75 ‎NaHCO;‏ تنفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات ‎Yo‏ مع ‎.methanol-methylene chloride LX‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة (50ع1 لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 9.460 جم من زيت بلون أصفر. إن تنقية الزيت على 5900 جم من هلام ‎00-٠ ( silica‏ عين) باستخدام ‎ethyl 7o‏
م ‎acetate-methylene chloride‏ إلى 740 ‎ethyl acetate-methylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي ‎£.YY) (25)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]Jamino} butan-1-ol‏ جم ‎(1AY‏ كمادة صلبة بلون أصفرء نقطة الانصهار ‎T=)‏ "مئوية؛ ‎YYT.4 m/z (ES) MS‏ ‎J[M+H]"‏ ‏© خطوة ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one : ١‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛‏ باستبدال ‎(QR)-2-{[4-(4-‏ ‎bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino } propan-1-ol‏ ممع ‎(2S)-2-{[4-(4-bromo-‏ ‎cphenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}butan-1-ol‏ المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى 4.168 جم من مادة صلبة بلون أصفر . إن تنقية المادة الصلبة على 500 جم من هلام ‎silica‏ ‎(pe 1-٠ ٠‏ باستخدام ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان ‎con 7.07(‏ )£2( كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 0-178 ٠*مئوية؛ ‎(ES) MS‏ ‎m/z‏ 707.8 [21111]. التحليل المحسوب لأجل ‎:CHpBMN02S‏ ع ‎(H 1.1٠١‏ الف.؛ كال ‎LVLAT‏ المرجرد؛: و ‎6V.Y0‏ تل اي .؟؛ كل ‎NVA‏ ‏مثال ‎A‏ ‎4-{2-[(4S)-4-Ethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl}-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile Yo‏ بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال ¥¢ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl}-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مع ‎(4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-ethyl-],3-0xazolidin-2-one‏ المحضر في الخطوة ¥ من المثال ‎FV‏ ‏يعطى 7.05 جم من مادة صلبة بلون أخضر . إن تنقية المادة الصلبة على ‎50٠0‏ جم من هلام ‎400-77١( silica ٠‏ عين) باستخدام 796 ‎ chloride-hexane‏ عدوارطاع إلى ‎7٠٠٠١‏ ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان )1.09 ‎can‏ )£9( كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ‎[M+H]" ٠٠١ m/z (ES) MS $4153) VOI VY‏ مثال ‎q‏ ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one‏ ‎٠‏ خطوة ‎(2R)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}butan-1-ol :١‏ يسخن عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎VV‏ ساعة خليط من ‎Y.AA) R-2-aminobutanol‏ جي ‎Ao VY. £‏ جزيء جرامي) و ‎٠٠١“ can Y. £0) 2-bromo-4-(4-bromo-phenyl)-thiazole‏ ‎Yo.¥‏
£1 مللي جزيء جرامي). يبرد الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع؛ يجفف ‎(AY MgSO)‏ ويتبخر. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎):١ chexanes:ethyl acetate) silica‏ ليتوفر ‎Y.A+) (2R)-2-{[4-(4-bromophenyl])-1 3-thiazol-2-yljJamino}butan-1-ol‏ جم ‎(IVA ©‏ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. خطوة ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one * ١‏ يبرد إلى صفر*مئوية تحت جو نيتروجين ‎(2R)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1 J3-thiazol-2-‏ ‎Y.A+) yl]amino}butan-1-ol‏ جم 8.971 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ 5 ‎٠ 0) triethylamine‏ ملليلتر؛ ‎Ale ١‏ جزيء جرامي) في ‎dichloromethane‏ ‎٠‏ جاف ‎YO)‏ ملليلتر). بعدئذ يضاف بالتنقيط ‎Ye «a= 0.4) triphosgene‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎Yo)‏ ملليلتر) . بعد ‎١١‏ ساعة؛ يغسل الخليط مع ماء ويجفف (,14850 لامائي) ‎٠‏ يعاد تبلور المنتج الخام من ‎diethyl ether‏ ليتوفر ‎(4R)-3-[4-(4-‏ ‎bromophenyl)-1 .3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ )1 4 جم ‎4.١‏ مللي جزيء جرامي). نقطة الانصهار 4 ‎soe VeV =) of = [op $a) YoY‏ جم/ ‎٠‏ ملليلترء ‎m/z (ES) MS ¢(DMSO‏ 357؛ نقاء ‎11٠٠١ HPLC‏ عند ‎370-7٠١‏ نانومش ‎٠‏ دقيقة؛ ‎1٠٠١‏ عند 770 نانومتر؛ ‎٠٠١١86‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ 1.0 ميكرئ عمود 156 4.67 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ ‎Ammon.
Form.
Buff.) 30/o—Yo/Ao Aids‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH+ACN/Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. التحليل المحسوب لأجل 5ب تلان كل الا لل ‎YAY‏ الموجود: ‎(C‏ 117.45 يل ‎0٠‏ 41 .؟؛ ‎MVE ON‏ مثال ‎٠١‏ ‎4-{2-[(4R)-4-Ethyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-4-yl} benzonitrile‏ إلى محلول من ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-‏ ‎oxazolidin-2-one‏ ( 17 جم 4.17 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من ‎Ye‏ المثال 9؛ في ‎DMF‏ جاف ‎Yo)‏ ملليلتر) يضاف ‎zine cyanide‏ (7131 جم؛ ‎7.7١7‏ مللي جزيء جرامي) و ‎٠٠١( tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ مجم)؛ تحت نيتروجين؛ ويسخن الخليط إلى £0 مثوية. بعد ساعة واحدة؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف ‎Yo.¥‏
ا مع ‎cethyl acetate‏ ثم يغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ ‎sodium sulfate) sia‏ لامائي) ويتبخر. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎ethyl silica‏ 6 تصفية بمستوى متدرج) ليتوفر مركب العنوان (719. جمء ‎(fof‏ نقطة الانصهار ‎٠59-١97‏ مئوية؛ ‎[Ves ANLC .[M+H]" ٠٠١ m/z MS‏ عند ١٠7ح‏ رتم © نانومترء 9.0 دقيقة؛ ‎2٠0٠‏ عند 140 نانومتر؛ 4.0 دقيقة؛ عمود 118 ‎Xterra®‏ 0+ ميكروء عمود 156 4.13 ‎٠١١ can‏ ملليلتر/ دقيقة؛ 86/ 8/615 ( ‎Ammon.
Form.‏ ‎Buff.‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOHFACN/Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎١١‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎٠١‏ يضاف تحت نيتروجين ‎Lilly‏ خلال ساعة ونصف عامل كاشف ‎Selectfluor®‏ ‎Y.Y1Yo)‏ جم؛ 1.76 مللي جزيء جرامي) في ‎You‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ إلى محلول من ‎Y.+ +0) (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎an‏ 9.797 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎Y‏ من المثال 7؛ في ‎You‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ 9.٠؟‏ ساعة. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة ‎acetonitrile‏ تقسم المادة المتخلفة بين ‎methylene chloride‏ و1161 ‎١‏ عياري . تنفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات مع ‎.methylene chloride‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة ‎MgSO.)‏ لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎7.١١‏ جم من رغوة بلون أسمر مائل للصفرة. إن تنقية الرغوة على 800 جم من هلام ‎(cue 400-770( silica‏ باستخدام ‎Jou‏ ‎methylene chloride-hexane ٠‏ إلى ++ ‎methylene chloride ZY‏ كمواد تصفية تعطي مركب العنوان ‎AV EA)‏ مجمء ‎EE‏ 1( كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 00 ‎(Augie) Y=)‏ ‎77٠0.5 m/z (ES) MS‏ [04+11. التحليل المحسوب لأجل 710:8 :2ررتام: ‎«C‏ ‏48 ل 1.1 كل قفالا المرجرد؛: و ‎ON 6¥. +4 (H $£0.0F‏ اكلا مثال ‎١١‏ ‎4-{2-[(4S)-4-Ethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3 -yl]-5-fluoro-1,3-thiazol-4-yl} Yo‏ ‎benzonitrile‏
ب بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال ‎«VY‏ وباستبدال ‎(4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎4-{2-[(4S)-4-ethyl-2-0x0-1,3- pee thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎«oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ المحضر في المثال ‎A‏ يعطى مركب العنوان ‎0Y).0)‏ مجم؛ء ‎(ITY‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 09-10 ‎(isi)‏ ‎7٠7.4 m/z (BS) 115 ©‏ 24+11[7]. التحليل المحسوب لأجل 0:8رلاوتاعنن: ج 1.9/77 ؛ ‎H‏ الل كال ‎١.‏ المجد؛ ‎(HoT oC‏ نبال 747ل مثال ‎١١‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ خطوة ): ‎(2S)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1 ,3-thiazol-2-yl]Jamino}butan-1-ol‏ ‎٠‏ يضاف تحت نيتروجين عند درجة ‎la‏ الغرفة بالتنقيط خلال £0 دقيقة محلول من ‎AY ©) N-chlorosuccinimide‏ مجم؛ 2.70 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎methylene‏ ‎J chloride‏ محلول من ‎(2S)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino}butan-1-‏ ‎aa YAY ) ol‏ 1.10 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎١‏ من المثال ١؛‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ‎Vo‏ ساعات. يصب التفاعل مباشرة في عمود هلام ‎500-77١( silica‏ عين). إن تصفية العمود مع ‎ethyl acetate-methylene chloride flo‏ إلى ‎ethyl acetate-methylene chloride 7/1١‏ تعطلسي ‎(25)-2-{[4-(4-bromophenyl)-5 _chloro- 1,3-thiazol-2-yl]Jamino} butan-1-ol‏ ‎can V.0YVY)‏ 774) كرغوة بلون أصفر ‎[M+H]" YOA.A m/z (ES) MS‏ خطوة ‎:Y‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,3-thiazol-2-yl]-4-cthyl-1,3 -oxazolidin-2-one A‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال )© وباستبدال -4(-4[{-2 ‎(QR)‏ ‎bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-ylJamino} propan-1-ol‏ مراع ‎(2S)-2-{[4-(4-bromo-‏ ‎aa ٠٠ A) phenyl)-5-chloro-1,3-thiazol-2-ylJamino}butan-1-ol‏ 4.097 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى ‎٠١87‏ جم من ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. إن ‎Ye‏ تنقية المادة الصلبة على 4060 جم من هلام ‎400-77١( silica‏ عين) باستخدام ‎175٠0‏ ‎methylene chloride-hexane‏ إلى ‎methylene chloride-hexane 7/1٠١‏ كمواد تصفية تعطي مركب العنوان ‎(TTA can Vo AT)‏ كمادة صلبة بلون أبيض»؛ نقطة الانصهار ‎SITY‏ ‎Yo.Y‏
£9 7 مثوية؛ ‎[MH] FATA mz (ES) MS‏ التحليل المحسوب لأجبسل ‎:CiyHpBrCIN, O58‏ م اب ‎CH‏ 17 لل ‎YLYY‏ الموجود: م £7.07 ا؟؛ آل ‎NAY‏ ‏مثال ‎Ve‏ ‎4-{5-Chloro-2-[(4S)-4-ethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} °‏ ‎benzonitrile‏ ‏بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال 7 باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مم ‎(4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-5-‏ ‎chloro-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1 ,3-oxazolidin-2-one‏ ) 1 مجم ‎YAY‏ مللي ‎٠‏ جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال ‎OY‏ يعطى ‎87٠١٠١‏ مجم من مادة صلبة بلون أصفر . تنقى المادة الصلبة على 5060 جم من هلام ‎١0( silica‏ 400-77 عين) باستخدام ‎methylene chloride-hexane /V +‏ إلى ‎methylene chloride 11٠٠١‏ كمواد تصفية. إن ‎die‏ ‏المكون الرئيسي عن العمود يعطي مركب العنوان )000.8 مجمء ‎(ZY‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 4-157 9٠٠"مئوية؛ ‎m/z (BS) MS‏ 777.4 11+11[7]. التحليل ‎١‏ المحسوب لأجل 0,8 ‎:CisHiCIN;‏ ع انخ امف كل 17 ل ‎١7.24‏ . الموجود: ؛ تم كم تل تلت بالل 4 ‎AY.‏ ‏مثال ‎yo‏ ‎4-(4-Cycnophenyl)-2-[(4S)-4-ethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazole-5-‏ ‎carbonitrile‏ ‎Y.‏ بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال ¥¢ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مسسسع ‎(4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-5-‏ ‎7.١١ (aaa AY ¥.4) chloro-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎١‏ من المثال ‎VY‏ يعطى ‎871.١١‏ مجم من مادة صلبة بلون أصفر . تنقى المادة الصلبة على £0 جم من هلام ‎500-77٠١( silica‏ عين) باستخدام ‎methylene chloride-hexane IVe Xo‏ إلى ‎methylene chloride 7/٠٠١‏ كمواد تصفية. إن ‎Jie‏ ‏المكون الرئيسي عن العمود يعطي مركب العنوان )10.9 جم؛ + )4( كمادة صلبة بلون ‎(an‏ نقطة الانصهار ‎١7-7١٠‏ #7مئوية؛ ‎[MAH] 77 4.4 m/z (ES) MS‏ التحليل ‎Yo.Y‏
.° المحسوب لأجل ‎04.Y0 (C :CgH1N4O3S‏ كل ‎€TLVY‏ ل ‎LIV.LYY‏ الموجود: ‎(C‏ ‏حمل ‎GN «YY.‏ كلتل مثال ‎١١‏ ‎(4R)-3-[4-(3-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ © خطوة ‎2-(3-Bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate :١‏ يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمسة ساعات ونصف خليط من ‎١7.94771( 2,3"-dibromoacetophenone‏ جم 1.7 مللسي جزيء جرامي) ‎potassium thiocyanate 5‏ )© 17 جم؛ 017.6 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ صرف. يضاف التفاعل إلى ‎٠00‏ ملليلتر ماء ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ المدة ساعتين. تجمع المادة الصلبة الحالية بالترشيح؛ تشطف مع ماء؛ ‎ethanol‏ مبرد بالتلج؛ ‎hexane‏ ثم تجفف تحت شفط عالي لإعطاء ‎2-(3-bromophenyl)-2-oxoethy! thiocyanate‏ ‎١.959١(‏ جمء ‎(ZY‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 47-91"مئوية؛ ‎MS‏ ‎YoY.A m/z (ES)‏ [تتبا1]. خطوة ¥: ‎2-Bromo-4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ ‎Vo‏ يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة معلق من ‎aa ٠١.7 ©) 2-(3-bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate‏ 47.6 مللي جزيء جرامي) ؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في 64 ملليلتر من ‎hydrogen bromide 77١0‏ في ‎acid‏ 20806. يصب المعلق أصفر اللون في ‎0٠‏ ملليلتر ‎١ NaOH‏ عياري (طارد للحرارة) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. تجمع المادة الصلبة الحالية بالترشيح؛ ‎٠‏ تشطف مع ‎ethanol cele‏ مبرد ‎hexane «lilly‏ ثم تجفف تحت شفط عالي لإعطاء ‎2-bromo-‏ ‎Y).Y+14) 4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ جم ‎AY‏ 0 كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار ‎e—AA‏ "مثرية؛ ‎[MHH]” 11/4 m/z (ES) MS‏ خطوة 7 ‎(2R)-2-{[4-(3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} propan-1-ol‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؟ من المثال ‎١‏ وباستبدال ‎2-bromo-4-(4-bromo-‏ ‎phenyl)-1,3-thiazole ~~ Y°‏ مع ‎٠٠١ £34) 2-bromo-4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ جسم؛ 4 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطرة السابقة؛ يعطى ‎٠.0797‏ جم من زيت بلون بني. إن تنقية الزيت على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ethyl acetate-methylene 758 ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ (Biotage FLASH 40+™ (2R)-2-{[4- ‏كمواد تصفية تعطي‎ ethyl acetate-methylene chloride 77١ ‏إلى‎ chloride ‏كزيت بلون‎ (ZVA ‏مجم‎ V44) (3-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} propan-1-ol
J[M+H]" 7١١ m/z (ES) MS ‏بنيء‎ ‎1¢ ‏خطوة‎ © (4R)-3-[4-(3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3 -oxazolidin-2-one (2R)-2-{[4-(4-bromo- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة 4 من المثال )6 باستبدال‎ (2R)-2-{[4-(3-bromophenyl)-1,3- ‏مع‎ phenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]Jamino } propan-1-ol ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في‎ 7.7١ ‏مجم؛‎ YYY.Y) thiazol-2-yl]amino}propan-1-ol ‏الخطوة السابقة؛ يعطى 908.4 مجم من مادة صلبة بلون أصفر. إن تنقية المادة الصلبة على‎ ٠ ‏باستخدام مستوى متدرج‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector methylene chloride-hexane ZY ‏إلى‎ methylene chloride-hexane 7٠١ ‏خطي من‎ “AY ‏كمواد تصفية تعطي مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ ‏التحليل المحسوب لأجبل‎ [MH] 7 41/174 m/z (ESI) MS ‏مثوية؛‎ #٠ ‏الموجود: ©؛‎ ADNAN ‏كل 171.؟؛‎ ¢£0.VY ‏111ر: نو‎ 1 BrN;0,S¢0.04CH,Cl, ٠ ‏ل م تال يا‎ 2.74 ١١ ‏مثال‎ ‎3-{2-[(4R)-4-Methyl-2-0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile (4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال 7؛ باستبدال‎ (4R)-3-[4-(3-bromophenyl)-1,3- ‏مع‎ thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠١١ ‏مجم‎ £1£.Y) thiazol-2-yl}-4-methyl-1,3-0xazolidin-2-one ‏صلبة بلون بني. إن‎ Bale ‏يعطى 4.7 مجم من‎ OT ‏المحضر في الخطوة ؛ من المثال‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏تنقية المادة الصلبة على‎
ZY ++ ‏إلى‎ methylene chloride-hexane IN ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ ‏"مئوية؛‎ ٠884-1718 ‏كمواد تصفية تعطي مركب العنوان؛ نقطة الانصهار‎ methylene chloride 0 ‏آل‎ 8.47 (C :CrH;1N;058 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ ([M+H]™ 7871 m/z (ES) MS
NE.08 ‏اال ااا المجرد: و تتمق تل برلل‎ ) 4 oy
YA ‏مثال‎ ‎3-[4-(3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one 2-{[4-(3-Bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino}-2-methylpropan-1-ol 1 ‏خطوة‎ ‏عند ١٠٠"مئوية لمدة ساعتين ونصف‎ 251" Optimizer ‏يسخن في مفاعل ميكروويف‎ ‏جزيء‎ le ٠.56 aaa 100 ) 2-bromo-4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole ‏خليط من‎ oe 0) 2-amino-2-methyl-1-propanol «11 ‏جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال‎ ‏وماء. تنفصل طبقة‎ ethyl acetate ‏ملليلتر؛ 7.4* مللي جزيء جرامي). يقسم التفاعل بين‎ ‏لامائي) ويزال المذيب تحت ضغط‎ MgSO) ‏تغسل أربع مرات مع ماء؛ تجفف‎ cethyl acetate
Horizon™ ‏مجم من زيت بلون بني. إن تنقية المادة الصلبة على‎ ٠ Y ‏مخفض لإعطاء‎ ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Flash Collector ٠ ethyl acetate-methylene chloride 7٠ ‏إلى‎ ethyl acetate-methylene chloride lo 2-{[4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-methylpropan- ‏كمواد تصفية تعطي‎
NT ‏كمادة صلبة بلون أسمر مائل للصفرة؛ نقطة الانصهار‎ )719 cane 1 Y 4.9) ‏له-1‎ ‎JMHH]" ١75/77١ m/z (ES) MS ‏مثرية؛‎ ٠٠ 3-[4-(3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one :¥ ‏خطوة‎ ٠ (QR)2-{[4-(4- ‏باستبدال‎ ١ ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال‎ 2-{[4-(3-bromophenyl)-1,3- ‏مع‎ bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl}amino } propan-1-ol ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ YA ‏مجم‎ ٠ ©) thiazol-2-yl]Jamino}-2-methylpropan-1-ol ‏مجم من مادة صلبة بلون أسمر مائل للصفرة.‎ ٠١7.8 ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى‎ ‏باستخدام‎ (Biotage FLASH 25+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon" Flash Collector ‏إن التنقية على‎ ٠٠ methylene 860 ‏إلى‎ methylene chloride-hexane 75. ‏مستوى متدرج خطي من‎ ‏كمادة صلبة بلون‎ (LAE cana ATO) ‏كمواد تصفية تعطي مركب العنوان‎ chloride-hexane ‏التحليل‎ [MHH]T 707.4 m/z (ES) MS ؛ةيوئمت٠‎ 44-١47 ‏أبيض؛ نقطة الانصهار‎ (C ‏كل 01ا.؟؛ ل 17,./. الموجود:‎ 41.10 CCH i3BIN;O,S Jal ‏المحسوب‎ ‎NOVY ‏دلا ءاب يل االا.؟؛: ال‎ Yo 14 ‏مثال‎ ‎4-[2-(4,4-Diethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ‎Yo.Y oy
Ethyl 2-[(diphenylmethylene)amino]-2-ethylbutanoate :) ‏خطوة‎ ‎potassium ‏دقيقة محلول من‎ ١ ‏يضاف تحت نيتروجين بالتنقيط خلال‎ ‏ملليلتر‎ Ae ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 15.7 can 17 ( bis(trimethylsilyl) amide
N-(diphenylmethylene)glycine ethyl ester ‏لامائي إلى محلول من‎ tetrahydrofuran ‏لامائي عند‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ 7٠00 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TAT ‏جم‎ ١ AYE) oo ‏مثلج‎ acetone ‏مثلج جاف. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة‎ acteone ‏درجة حرارة‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ AYO ‏ملليلتر»‎ ٠ ( iodoethane ‏جاف لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏خلال دقيقتين. يزال حمام التبريد ويستمر التقليب لمدة ثلاث ساعات ونصف.‎ ‏دقيقة‎ Fe ‏متلج جاف. يضاف بالتتقيط خلال‎ acetone Bla ‏يبرد التفاعل إلى درجة‎ ‏جزيء جرامي)‎ le VO. ‏جم‎ ٠7 ( potassium bis(trimethylsilyl)amide ‏محلول من‎ ٠ ‏لامائي. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ‎le AY.0 + ‏ملليلتر‎ 1.7 +) iodoethane ‏مثلج جاف لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ 6 ‏ساعة.‎ ١١7 sad ‏جزيء جرامي) خلال دقيقتين. يزال حمام التبريد ويقلب التفاعل‎ ‏تقسم المادة المتخلفة‎ tetrahydrofuran ‏يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة معظم‎ ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية ثلاث‎ methylene chloride ‏بين‎ '° sodium chloride ‏تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع‎ .methylene chloride ‏مرات مع‎ ‏لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ MgSO0,) ‏مشبع؛ تجفف‎ ‏كزيت‎ (% AY aa YY.00 ) ethyl 2-[(diphenyl-methylene)amino]-2-ethylbutanoate [M+H]" 7 4 m/z (ESD) MS ‏بلون أصفر‎
Ethyl 2-amino-2-ethylbutanoate :¥ ‏خطوة‎ ٠٠ ethyl 2-[(diphenyl- ‏محلول من‎ gb ‏يبرد تحت نيتروجين إلى درجة حرارة حمام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر‎ 14.7 can 14 ) methylene)amino}-2-ethylbutanoate ١ HCI ‏دقيقة‎ fo ‏يضاف بالتنقيط خلال‎ (diethyl ether ‏ملليلتر‎ Yoo ‏في الخطوة السابقة؛ في‎ ‏مللي جزيء جرامي). بعد الإضافة؛ يزال حمام الثلج ويستمر التقليب‎ 97 lille 41) ‏عياري‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏وتستخلص الطبقة المائية مرتين مع‎ diethyl ether ‏دقيقة. تنفصل طبقة‎ ٠ sad Ye f+ ‏مرتين مع‎ methylene chloride ‏تستخلص المواد المستخلصة‎ .methylene chloride ‏وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء زيت. يرفع‎ All ‏عياري. تتحد الطبقات‎ Y HC ‏ملليلتر‎ of ‏دقيقة.‎ Ye ‏ويقلب لمدة‎ ar ‏مش‎ NaHCO; ‏ملليلتر‎ ٠00 ‏الزيست في‎ ‏تجفف المواد‎ .methylene chloride ‏بعدئذ تستخلص الطبقة المائية خمس مرات مع‎ ‏المستخلصة العضوية (148504 لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏كسائل بلون أصفر.‎ (ZY ‏جمء‎ .7794( ethyl 2-amino-2-ethylbutanoate 2-Amino-2-ethylbutan-1-0l :¥ ‏خطوة‎ © ‏جم؛‎ 1 ( ethyl 2-amino-2-ethylbutanoate ‏يضاف تحت نيتروجين محلول من‎ diethyl ether ‏ملليلتر‎ You ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في‎ 01. ‏جزيء جرامي)‎ Ale YAEL can ٠١ A) lithium aluminum hydride ‏لامائي إلى معلق من‎ ‏لامائي. تكون الإضافة عند نسبة بحيث تحتفظ بإعادة تكثيف‎ diethyl ether ‏في 7060 ملليلتر‎ ١١ ‏بخار معتدل (ساعة ونصف). بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏ساعة. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة حمام الثلج. يضاف بالتنقيط ماء (؟١ ملليلتر)؛ ثم يضاف‎ ‏التبريد ويستمر التقليب لمدة‎ ales ‏ملليلتر ماء. يزال‎ £Y ‏ثم‎ 715 NaOH ‏ملليلتر‎ ١4 ‏بالتنقيط‎ ‏تجفف المواد المرشحة‎ diethyl ether ‏ساعتين. يرشح التفاعل وتشطف المادة الصلبة مع‎ ‏لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ MgS0,) ‏المتحدة‎ diethyl ether m/z (EI) MS « jial ‏كزيت بلون‎ (719A ‏جم؛‎ 1.0YY +) 2-amino-2-ethylbutan-1-ol ٠ [MHHT 87
N-({[1-Ethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]Jamino} carbonothioyl)benzamide : 4 ‏خطوة‎ ‏؟ مللي جزيء جرامي) تحت‎ ٠١8 alle 7 A) benzoyl isothiocyanate ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء‎ PVA can Y.VY) 0) 2-amino-2-ethylbutan-1-o0l ‏نيتروجين إلى محلول من‎ ‏لامائي (طارد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في‎ Ye ‏للحرارة عند الإضافة). بعد الإضافة؛ يعاد تكثتيف بخار التفاعل لمدة ساعتين ونصف. بعد‎ ‏تجمع المادة الصلبة المتشكلة‎ hexane ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏يضاف‎ ABAD ‏التبريد إلى درجة حرارة‎
N-({[1-ethyl-1-(hydroxymethyl)propyl] ‏بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة‎ (% A+ ‏جم‎ V.) £171) amino}carbonothioyl)benzamide
IMHH]T YAY m/z (EST) MS ‏الانصهار 167-161مثرية؛‎ Yo
N-[1-Ethyl-1 -(hydroxymethyl)propyljthiourea :© ‏خطوة‎ ‎Yo.v oo
N-({[1-ethyl-1- ‏ساعة محلول من‎ 7١ ‏يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مللي‎ YE.0 can ‏الا/.1‎ q ) (hydroxymethyl)propyl]amino}carbonothioyl)benzamide ‏جزيشي جرامي (9.4؟ ملليلتر؛‎ ١ LiOH ‏جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏زائد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 454 terahydrofuran ‏ملليلتر ماء. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة معظم‎ ٠٠١ ‏زائد‎ ©
N- ‏تجمع المادة الصلبة الحالية بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ -methanol ‏كمادة صلبة بلون‎ (4A ‏جمء؛‎ Y.4YYA) [1-ethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]thiourea
MAH] ‏لال‎ m/z (ESD MS ؛ةيوئم#١‎ 01-١ 48 ‏أبيض؛ نقطة الانصهار‎ 6: ‏خطوة‎ ‎4-(2-{[1-Ethyl-1-(hydroxymethyl)propylJamino}-1,3-thiazol-4-yl)benzonitrile Ve
N-[1-ethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]thiourea ‏يعاد تكثيف بخار محلول من‎ 2-bromo-4'- 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ AOE aan 4 Y) ethanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ALOT ‏جم؛‎ 14 ) cyano-acetophenone ‏صلبة‎ sale ‏صرف تحت نيتروجين لمدة ؛ ساعات. يزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏وتستخلص مع‎ methanol-methylene chloride 7٠١ ‏بلون أصفر . تذاب المادة الصلبة في‎ ٠ 7٠١ ‏تنفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات مع‎ NaHCO; Jo
MgSO) ‏تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة‎ .methanol-methylene chloride ‏لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 7.47 جم من رغوة بلون أصفر.‎ ethyl 1٠١ ‏عين) باستخدام‎ 400-77٠0( silica ‏جم من هلام‎ Yoo ‏إن تنقية الرغوة على‎ 4-(2-{[1-ethyl-1- ‏كمادة تصسفية تعطي‎ acetate-methylene chloride ٠ (AY ‏جسم‎ Y.YYY1) (hydroxymethyl)propyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)benzonitrile
YoY.) m/z (ES) MS ‏مثرية؛‎ ٠7-١18 ‏كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار‎ [M+H]" 4-[2-(4,4-Diethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl Jbenzonitrile :V ‏خطوة‎ ‎(2R)-2-{[4-(4-bromo- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛ وباستبدال‎ Yo 4-(2-{[1-ethyl-1-(hydroxymethyl) . ‏مع‎ phenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}propan-1-ol ‏مللي جزيء‎ LEA ‏(لا 717 جي‎ propyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)benzonitrile
Yo.Y of ‏جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى 7.1874 جم من مادة صلبة بلون أصفر. إن‎ methylene ‏عين) باستخدام‎ 400-٠٠ ( silica ‏جم من هلام‎ ٠٠ ‏تنقية المادة الصلبة على‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛‎ (AY can Yor £78) ‏كمادة تصفية تعطي مركب العنوان‎ 56 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ [MAH] 774 m/z (ES) MS tas) 7-156 ‏نقطة الانصهار‎ 11.19 0 ‏الموجود:‎ . ١7.45 ‏كل داءه؛ لل‎ 5.41 (C ‏(05:0.1201:0رلابتلى:‎ © ١١.٠0 ‏تل لتقمب ال‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one (2R)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1 3-thiazol-2-ylJamino}pentan-1-ol :١ ‏خطوة‎ ‎2-bromo-4-(4-bromo- ‏ساعة خليط من‎ VA ‏يقلب تحت نيتروجين عند 3530100 لمدة‎ ٠١ ‏جم؛ 5.095 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ؟ من‎ 4 ) phenyl)-1,3-thiazole ‏مللي جزيء جرامي). بعد التبريد‎ 77.7 aa Y.AY) (R)-(-)-2-amino-pentanol 5 ¢ ١ ‏المثال‎ ‏تطبق على خرطوشة‎ cmethylene chloride ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترفع المادة المتخلفة في‎ ‏ليتبخر. إن تنقية المادة المتخلفة على‎ methylene chloride ‏ويترك‎ Biotage FLASH 40+™ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏جامع العينة على‎ Vo 7٠٠١ ‏إلى‎ ethyl acetate-hexane 5 ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ (2R)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino} pentan-1-ol ‏تعطي‎ ethyl acetate (EST) MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار 715-77*مئوية؛‎ (ZAY ‏جمء‎ Y.07) [M+H]" ١ 4١ m/z :¥ ‏خطوة‎ ٠٠ (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1 ,3-oxazolidin-2-one (QR)-2-{[4-(4- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛ وباستبدال‎ (2R)-2-{[4-(4-bromo- ‏ماع‎ bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino} propan-1-ol ‏جم؛ 1.77 مللي جزيء جرامي)؛‎ 1 AA) phenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}pentan-1-ol ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ تعطى مادة متخلفة بلون بني. ترفع المادة المتخلفة في‎ YO methylene ‏ويترك‎ Biotage FLASH 40+™ ‏تطبق على خرطوشة‎ cmethylene chloride
Horizon™ Flash ‏ليتبخر . إن تنقية المادة المتخلفة على جامع العينة على‎ chloride
Yo.¥ ov 759 ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Collector )784 can YAVY) ‏تعطي مركب العنوان‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ ethyl acetate-hexane
YY m/z (ES) MS ‏مثروية؛‎ ٠116-1١١2 ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ ‏اكلا‎ ON £60 ‏و £69.07 تل‎ :CpsHsBIN,O,S Jay ‏التحليل المحسرب‎ [M+H] ‏لل لأفلا‎ 41 (H :44.207 ‏و‎ tagagadl ٠
YY ‏مثال‎ ‎4-{2-[(4R)-2-0x0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile (4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏7؛ وباستبدال‎ JU) ‏بطريقة مشابهة كالموصوفة في‎ (4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏مع‎ thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏جم؛ 94.؟ مللي جزيء جرامي)؛‎ 71 ) thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one ٠ ‏صلبة بلون بني. ترفع المادة‎ Bala ‏تعطى‎ (Ys ‏المحضر في الخطوة ؟ من المثال‎
Biotage FLASH 40+™ ‏تطبق على خرطوشة‎ «methylene chloride ‏الصلبة في‎ ‏ليتبخر. إن تنقية المادة المتخلفة على جامع العينة على‎ methylene chloride ‏ويترك‎ ‏باستخدام مستوى متدرج‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector
V0) ‏تعطي مركب العنوان‎ ethyl acetate 7/1٠٠٠ ‏إلى‎ ethyl acetate-hexane 78 ‏خطي من‎ ٠ m/z (ES) MS ؛ةيوئم"177-17١ ‏نقطة الانصهار‎ cand ‏كمادة صلبة بلون‎ (£719 cana ‏؟ أ[01711. التحليل المحسوب لأجل قواتت: ف نتنتب تل تم لل‎ ٠
ATF ON £6.70 ‏تنلل‎ oC ‏الموجد؛‎ ITE)
YY ‏مثال‎ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Ye. (2S)-2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} pentan-1-ol : ١ ‏خطوة‎ ‎(R)-(-)-2-amino- ‏وباستبدال‎ «Yo ‏من المثال‎ ١ ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي) يعطى‎ 77.7 can YAY) (S)-(-)-2-amino-pentanol ‏مع‎ pentanol (AAs ‏جم‎ Y.£A) (28)-2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} pentan-1-ol
IM+H]" 74١ m/z (BSD) MS ‏كمادة صلبة بلون أصفرء نقطة الانصهار 17-71 مثرية‎ Yo :١ ‏خطوة‎ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one
Yo.Y oA (2R)-2-{[4-(4- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ¥ من المثال ١٠؛ وباستبدال‎ (2S)-2-{[4-(4-bromophenyl)- ‏مع‎ bromo-phenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]Jamino} pentan-1-ol ‏جم 1.07 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في‎ 4 ) 1,3-thiazol-2-ylJamino} pentan-1-ol ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة‎ (LAE cam 7.777( ‏الخطوة السابقة؛ يعطى مركب العنوان‎ ‏“[2+11]؛ التحليل المحسوب لأجل‎ 7711 m/z (ESD) MS ؛ةيوثم”٠١‎ 108-١١١ ‏الانصهار‎ © ‏الموجيد: و 48214 تل 47 ؟؛‎ VAY ‏بتكل نبال‎ 4.01 «C :CysHsBrN2O2S ‏ين اعلا‎
YY ‏مثال‎ ‎4-{2-[(4S)-2-0x0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile (4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏7؛ وباستبدال‎ ١ ‏بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال‎ ٠ (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏مع‎ thiazol-2-yl}-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 7.٠8 cana Av) .4) thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏كمادة صلبة‎ (ZY ‏من المثال 77؛ يعطى مركب العنوان )£07 مجمء‎ ١ ‏المحضر في الخطوة‎ ‏التحليل‎ [MAH] 7١ m/z (ES) MS ؛ةيوثم#٠75-177 ‏بلون أبيض» نقطة الانصهار‎ (C ‏الموجود:‎ ITE) ‏المحسوب لأجل قلقرلاضيتامة: م 11.77 كل 4.87 لل‎ ٠ ‏ل تتفب ال ما‎ 48
Yi ‏مثال‎ ‎4-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptane-5-one ‎1,1-Cyclopropanedicarboxylic acid monoethyl ester :١ ‏خطوة‎ ‏ملليلتر؛ء 775 مللي جزيء‎ YVO) ‏عياري‎ ١ NaOH ‏يضاف تحت نيتروجين بالتتنقيط‎ Y. ©1.Y1YY) 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester ‏جرامي) إلى محلول من‎ ‏صرف عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ ethanol ‏ملليلتر‎ 508٠0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YVO aa ‏الإضافة؛ يترك التفاعل ليقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز التفاعل تحت ضغط‎ tla) ‏تنفصل الطبقة‎ ether 5 ‏تقسم المادة المتخلفة بين ماء‎ ethanol ‏مخفض لإزالة معظم‎ ‏تجفف‎ ether ‏عياري وتستخلص أربع مرات مع‎ ١ HCI ‏تحمض مع‎ ether ‏تستخلص مع‎ Yo ‏لامائي) ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء زيت‎ MgS0;) ‏المواد المستخلصة المتحدة‎ ‏يجفف (04850؛ يرشح ويزال المذيب‎ cmethylene chloride ‏بلون أصفر . يذاب الزيت في‎
Yo.Y oq 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid monoethyl ester ‏تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏كزيت بلون أصفر.‎ )791 aa 5.0775( ‏خطوة :أ‎ 1-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]cyclopropane carboxylic acid ethyl ester ‏مللي جزيء جرامي) تحت نيتروجين‎ YY E ‏ملليلتر»‎ 7 ( triethylamine ‏يضاف‎ ° 1.01 A) 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid monoethyl ester ‏بالتنقيط إلى خليط من‎ diphenylphosphoryl azide 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ ١994 oa ‏عند درجة حرارة‎ tert-butanol ‏مللي جزيء جرامي) فى, 50 ملليلتر‎ 7٠9 ‏(7.4؛ ملليلترء‎ ‏الغرفة. بعد الإضافة؛ يعاد تكثيف بخار التفاعل لمدة © ساعات. يركز التفاعل تحت ضغط‎ citric 75 ‏وتستخلص ثلاث مرات كل مرة مع‎ ethyl acetate ‏مخفض. ترفع المادة المتخلفة في‎ ٠ ‏لامائي)؛ ترشح‎ MgSO0;) ethyl acetate ‏مشبع. تجفف طبقة‎ NaCl y ‏مشبع‎ NaHCO; <acid 1-[[(1,1- ‏ويزل المذيب تحت ضفغط مخفض لإعطاء‎ dimethylethoxy)carbonyl]amino]cyclopropane ~~ carboxylic acid ethyl ester [M+H-tBoc] ٠١١ m/z (ES) MS ‏كزيت بلون أصفرء‎ (£9) can £1.74TY) 1-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl-ammonium chloride :¥ ‏خطوة‎ ٠٠ ‏ملليلتر) إلى‎ ٠١( ethyl acetate ‏في‎ HCI ‏يضاف تحت نيتروجين محلول مشبع من‎ 1-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]Jamino]cyclopropane carboxylic acid ‏محلول من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في‎ 47.9 can V0.0 V) ethyl ester ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ‏وتجفف‎ ethyl acetate ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح؛ تشطف مع‎ ٠ ‏كمادة‎ 1-ethoxycarbonyl-cyclopropyl-ammonium chloride ‏تحث ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏صلبة بلون أبيض.‎ : 4 ‏خطوة‎ ‎Ethyl 1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} cyclopropane carboxylate ‏ملليلترء 17.7 مللي جزيء جرامي) إلى‎ YY) triethylamine ‏يضاف تحت نيتروجين‎ Yo ‏مللي جزيء‎ ٠0.7 ‏جم‎ YE ) 2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate ‏خليط من‎ 1-ethoxycarbonyl-cyclopropyl- ‏و‎ ١ ‏من المثال‎ ١ ‏جرامي)؛ المحضر في الخطوة‎
Yo.Y
+ ‎(aa 7.7001 ) ammonium chloride‏ 77.7 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في 400 ملليلتر ‎ethanol‏ صرف. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند 715"مئوية لمدة ؛ ‎all‏ . يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة ‎ethanol‏ ترفع المادة المتخلفة في ‎methylene‏ ‎«chloride‏ تطبق على خرطوشة ™+25 ‎Biotage FLASH‏ ويترك ‎methylene chloride‏ © ليتبخر. إن تتقية المادة المتخلفة على جامع العينة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+25 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من 78 ‎ethyl acetate-‏ ‎hexane‏ إلى ++ ‎ethyl acetate ZY‏ تعطي ‎ethyl 1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-‏ ‎Y.71) yl]amino} cyclopropane carboxylate‏ جم ¥1 %( كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ نقطة الانصهار ‎١54-167‏ مئوية؛ ‎FY m/z MS‏ ‎٠‏ خطوة 0: ‎(1-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}cyclopropyl)methanol‏ ‏يضاف تحت نيتروجين بالتنقيط محلول من ‎ethyl 1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-‏ ‎٠٠١١ can .11( 2-ylJlamino} cyclopropane carboxylate‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎SWY tetrahydrofuran‏ إلى معلق من ‎lithium‏ ‎can ١( aluminum hydride‏ 71.7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ‎٠‏ لامائي عند درجة حرارة ‎plas‏ الثلج. بعد الإضافة؛ يزال حمام التبريد ويستمر التقليب لمدة ‎dela‏ واحدة. يضاف ببطء ماء ‎١(‏ ملليلتر) إلى التفاعل؛ ثم يضاف ‎١‏ ملليلتر من ‎NaOH‏ ‎JAY:‏ ثم ؟ ملليلتر ماء. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل لمدة ساعة واحدة. يخفف التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ويرشح خلال عامل كاشف ‎Celite™‏ . تستخلص المادة المرشحة مرتين مع ماء؛ تجفف (1/850 لامائي)؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء مادة متخلفة ‎Ye‏ خام. ترفع المادة المتخلفة في ‎cmethylene chloride‏ تطبق على خرطوشة ‎Biotage FLASH‏ ™+40 ويترك ‎methylene chloride‏ ليتبخر. إن تنقية المادة المتخلفة على جامع العينة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+40 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من 758 ‎methylene chloride-hexane‏ إلى ‎methylene chloride 7٠٠١‏ تعطي مادة يعاد تبلورها من ‎methylene chloride‏ لإعطاء ‎(1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-‏ ‎£ATY) yl]lamino}cyclopropyl) methanol Yo‏ .+ جم ‎(VE‏ من مادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 1-179 17تمئوية؛ ‎١ 404 mz (ES) MS‏ خطوة :6 1'.7
“١ 4-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-ox0-4-azaspiro[2 4]heptane-5-one (1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏يعرض للموجات فوق الصوتية لمدة دقيقة واحدة خليط من‎ ‏جزيء جرامي)؛‎ Ale ٠.7 4 aa .414 A) thiazol-2-ylJamino}cyclopropyl)methanol ‏لامائي ثم يقلب على مقلب دوامة‎ acetonitrile ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ و١١ ملليلتر من‎ ‏مللي‎ Y.0 can +.01AY) carbonyldiimiazole ‏لمدة دقيقتين. إلى المحلول الناتج؛ يضاف‎ © ‏جزيء جرامي) ويعرض الخليط مرة أخرى للموجات فوق الصوتية لمدة دقيقة ويقلب على مقلب‎
Emrys™ Optimizer ‏ميكروويف‎ (pd ‏دوامة لمدة دقيقتين. بعدئذ يسخن المحلول الناتج في‎ ‏دقيقة. عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تبدأ البلورات في التشكل.‎ ٠١ ‏لمدة‎ sf) To ‏عند‎ ‏تجمع البلورات بالترشيح وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تقسم المادة المتخلفة بين‎ ‏و1101 ¥ عياري. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع ماء؛ تجفف فوق‎ methylene chloride Ve ‏لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. تتحد المادة الناتجة مع مادة متبلورة‎ MgSO ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة‎ )775 cama 1017.9( ‏معزولة مسبقا لإعطاء مركب العنوان‎ ‏المحسوب لأجل‎ tHRMS .7 #١ m/z (ESD) MS ؛ةيوثم#٠‎ ١7-7١٠ ‏الانصهار‎ ‏15ب 0.47/97 £70 الموجبود‎ + H+
Jo AAT (ESI [MHH]) ٠ مثال ‎Yo‏ ‎4-[2-(5-Oxo-6-azaspiro[2.4]hept-4-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile‏ بطريقة مشابهة كالموصوفة في المثال 7؛ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مع ‎4-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-‏ ‎٠ A) 2-yl]-6-oxa-4-azaspiro[2.4]heptane-5-one ٠‏ مجم؛ 0.79/6 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ تعطى مادة صلبة. ترفع المادة الصلبة في ‎methylene‏ ‎chloride‏ تطبق على خرطوشة ™+25 ‎Biotage FLASH‏ ريترك ‎methylene chloride‏ ليتبخر. إن تنقية المادة المتخلفة على ‎pala‏ العينة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+25 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من ©/ ‎ethyl acetate-‏ ‎hexane YO‏ إلى ‎ethyl acetate Yes‏ تعطي مركب العنوان ‎(V0 cama ١77.5(‏ كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 71-719 7“مئوية؛ ‎m/z (ES) MS‏ 997.4 1. التحليل المحسوب
“> لأجل قمرلارستاين: ع £10.09 تل لا لل ‎VET‏ الموجود: ‎(H 10.78 (C‏ خنل. كيل 40 ‎AY.‏ ‏مثال 176 ‎5-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4] octan-6-one‏ © خطوة ‎:١‏ ‎Ethyl 1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} cyclobutane carboxylate‏ يضاف ‎7.7١( triethylamine‏ ملليلتر ‎٠‏ .77 مللي جزيء جرامي) تحت نيتروجين إلى خليط من 1106780816 ‎Ale 7٠١6 can 5.9 +( 2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl‏ جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎١‏ من المثال )¢ 5 ‎ethyl 1-aminocyclobutanecarboxylate‏ ‎hydrochloride 1:‏ ) 4 جم 7.1 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ ‏صرف. بعدئذ يقلب الخليط عند ‎45TA‏ طوال الليل. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة ‎ethanol‏ تقسم المادة المتخلفة بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تصبح الطبقة المائية قاعدية بإضافة ‎١ NaOH‏ عياري. تنفصل الطبقة العضوية تغسل مرتين مع ماءء تجفف (0/4850؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة 1° على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+40 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من 720 ‎methylene chloride‏ في ‎hexane‏ إلى ‎methylene ٠٠١‏ 56 كمادة تصصفية تعطي ‎ethyl 1-{[4-(4-bromo-phenyl)-1,3-thiazol-2-‏ ‎١( ylJamino}cyclobutane carboxylate‏ جم ‎)71١7‏ كزيت بلون بني؛ ‎m/z (ES) MS‏ ‎YA)‏ [11111]. (1-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} cyclobutyl)methanol : Y ‏خطوة‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) تحت‎ Vo ‏مجم؛‎ Y4 4) lithium aluminum hydride ‏يضاف‎ ‎ethyl 1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2- ‏نيتروجين على دفعات إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في‎ ٠.6 ‏مجمء؛‎ ٠ ( ‏(ممتنسدزار‎ cyclobutane carboxylate ‏بعد الإضافة؛‎ lil) ‏عند درجة حرارة حمام‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ١١ ‏الخطوة السابقة؛ في‎ 790( ‏يقلب التفاعل عند درجة حرارة حمام ثلج لمدة ؟ ساعات. يضاف بالتنقيط ماء‎ Yo ‏ميكرولتر ماء. بعد‎ 87٠0 ‏ميكرولتر)؛ ثم يضاف 790 ميكرولتر من 719 118011 ثم‎ ‏ويغسل‎ Celite™ ‏دقيقة. يرشح التفاعل خلال عامل كاشف‎ 5٠0 ‏الإضافة؛ يقلب التفاعل لمدة‎
Yo.Y
أي العامل الكاشف ‎Celite™‏ مع ‎ethyl acetate‏ تقسم المادة المرشحة مع ماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مرة واحدة مع ماء؛ مرةٍ واحدة مع ‎sodium chloride‏ مشبع؛ ‎ada’‏ ‎«(MgSOq)‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+40 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج ° خطي من ‎ethyl acetate‏ في ‎methylene chloride‏ تعطي ‎(1-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎(Z 00 (ana £AY) thiazol-2-yl]Jamino}cyclobutyl)methanol‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتي ‎[M+H]" ١71 m/z (ESI) MS‏ خطوة ¥: ‎5-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4] octan-6-one‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛‏ باستبدال ‎(2R)-2-{[4-(4-‏ ‎‘bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}propan-1-ol ٠‏ مع ‎(1-{[4-(4-bromophenylD)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]amino}cyclobutyl)methanol‏ ( 1 مجم؛ ‎٠١#‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ يعطى مركب العنوان )£04 مجم؛ 19 %( كمادة صلبة بلون ‎m/z (ESD MS «an‏ ¥10 [0711. التحليل المحسوب لأجل 211:0:8ن011ى: ؛ ‎¢Y.09 77‏ ال انتااء المرجيد؛: و 44.0735 ؛ تل غلا ال لفلا ‎Vo‏ مثال ‎YY‏ ‎4-[2-(6-Oxo-7-oxa-5-azaspiro[3.4]oct-5-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال 7؛ باستبدال ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ مع ‎5-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-‏ ‎2-y1]-7-0xa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one‏ )£4 مجم؛ ‎٠١١‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر ‎Ye‏ في الخطوة ¥ من المثال ‎YT‏ يعطى 460 مجم من ‎Bale‏ صلبة بلون بني. إن تنقية المادة الصلبة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+40 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من ‎methylene chloride Los‏ في ‎hexane‏ إلى ‎methylene ٠٠١‏ ‎(aes chloride‏ مركب العنوان ‎YAY)‏ مجم؛ ‎)77٠0‏ كمادة صلبة بلون أبيض» ‎(ESD) MS‏ ‎7١١ m/z‏ [24+11]. التحليل المحسوب لأجل ق«مبلارتوف: و ‎(H €1).VY‏ 2071ل ‎1٠.07 :درجرملا‎ . ١.000 5‏ تل 70.£¢ ‎(N‏ م تتم الأمثلة 79-78 بطريقة كالموصوفة في المثال ‎.١‏ في الخطوة “ من المثال ‎١‏ يستبدل ‎(R)-(-)-2-amino-1-propanol‏ مع ‎amine‏ المناسب. بعد التسخين عند ١٠٠"”مئوية‏ لمدة
1¢ ‎(ails‏ يمكن أن ينقى منتج التفاعل الخام بطريقة مشابهة للموصوفة سواء في الخطوة ؟ من ‎١ Jad‏ أو الخطوة ‎١‏ من المثال ‎Yo‏ بعدئذ تعالج المنتجات المنقاة مع ‎triphosgene‏ بطريقة مشابهة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ‎.١‏ تنقى المنتجات الخام بطريقة مشابهة كالموصوفة سواء في الخطوة ؛ من المثال ‎١‏ أو الخطوة ؟ من المثال ‎Yo‏ ‏° مثال ‎YA‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة ‎١‏ لانصهار ‎JMHH] YY 05 m/z (ES) MS 455) 4414Y‏ مثال 45 ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎Ve‏ نقطة الانصهار ‎١57-197‏ "مئوية؛ ‎JMHH]T YY m/z (BST) MS‏ مثال ‎ve‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة الانصهار 00-10 ‎IMHH]" YAY m/z (ES) MS sds)‏ مثال ‎١‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Vo‏ نقطة الانصهار 97-1951 )4352 ‎JMHH]" 77 m/z (ESI) MS‏ مثال ‎١‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة الانصهار 47-141 ١تمثرية؛ ‎[M+H] ١7.4 m/z (ES) MS‏ ‎Y.‏ مثال ‎vy‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazinan-2-one‏ ‏نقطة الانصهار 77-779 7"مثرية؛ ‎JM+H]T 771 m/z (ESI) MS‏ مثال ‎ve‏ ‎1-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one‏ ‎Yo‏ نقطة الانصهار 1-1778 ‎٠7‏ مثرية؛ ‎JMHH]T 75 m/z (ESI) MS‏ مثال ‎Yo‏ ‎(4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one‏
ّ| م“ نقطة الانصهار ‎7١-١718‏ 7تمئرية؛ ‎AMHH]" ٠ m/z (ES) MS‏ مثال 76 ‎(4R)-4-Benzyl-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة الانصهار 795-117/97١٠"مثرية؛ ‎[M+H]" ٠١ m/z (ES) MS‏ ° مثال ‎YY‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-isobutyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة الانصهار 41-1686 ١"مثوية؛ ‎MHH] YAY m/z MS‏ مثال ‎YA‏ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-isopropyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎a‏ نقطة الانصهار ‎٠71-1174‏ "مثرية؛ ‎JM+H]" ١711.1 m/z (ES) MS‏ مثال 95 ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏نقطة الانصهار ‎JMHH] YY m/z (ESI) MS ta VI-V1‏ تتم الأمثلة ٠؛-8؛‏ بطريقة كالموصوفة في المثال ‎Y‏ يمكن أن تنقى منتجات ‎Je lal)‏ ‎١‏ بطريقة مشابهة للموصوفة سواء في المثال ؟ أو المثال ‎XY‏ ‏مثال 60 ‎4-[2-(2-Ox0-4-propyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏نقطة الانصهار ‎J[M+H]" ١7١٠ m/z (ESD) MS (iI VE1TY‏ مثال ‎4١‏ ‎4-[2-(5-Methyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile Yo‏ نقطة الانصهار 116-714 ‎MAH] YAN m/z (EST) MS ¢49°Y‏ مثال ‎١‏ ‎4-[2-(5-Ethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏نقطة الانصهار ‎٠١70-1167‏ "مثرية؛ ‎AM+H]T ٠٠١ m/z (ESD MS‏ ‎Yo‏ مثال 47 ‎4-[2-(4-Isopropyl-2-oxo0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl [benzonitrile‏ نقطة الانصهار ‎YAY YT‏ مثوية؛ ‎JMHH]T 7١ m/z (ES) MS‏ ‎Yo.¥‏
مثال 4 ‎4-{2-[(4R)-4-Benzyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ ‎dais‏ الانصهار ‎JM+H]T YY m/z (ES) MS 45° VI-1VE‏ مثال ‎to‏ ‎4-{2-[(4R)-2-Ox0-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile °‏ نقطة الانصهار 47 45-7 #7مثرية؛ ‎JMHH] ١ 7.5 m/z (ES) MS‏ مثال £1 ‎4-{2-[(4S)-2-0Oxo0-4-phenyl-1,2-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile‏ نقطة الانصهار 47 44-7 7"مثرية؛ ‎JM+H]" ١ 7.4 m/z (ES) MS‏ ‎١‏ مثال 97 ‎4-[2-(2-Ox0-3-0xa-1-azaspiro[4.4]non-1-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏نقطة الانصهار ‎MHH] 777 m/z (ESI) MS ¢45°Y AA AT‏ التحليل المحسوب لأجل ‎¢1Y.V0 (C :Cy7HsN30,8‏ تل 710.£¢ ‎.١7.41٠ oN‏ الموجود: © ‎1٠.87‏ كل ل ال ااا ‎yo‏ مثال ‎EA‏ ‎4-[2-(4-Butyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏نقطة الانتصهار 4 7-17؟٠#مئوية؛ ‎J M+H]T YYA m/z (ESD MS‏ التحليل المحسوب لأجل ‎:C7H7N30,8‏ ع .ات تل 6.17 لل ‎LYYLAY‏ الموجود: © 17.007 كل 5.31 !؛ ‎AYIA GN‏ ‎Y.‏ مثال 95 ٍِ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏خطوة ‎2-[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-butan-1-ol :١‏ يسخن إلى ‎٠١0‏ ٠"مئوية‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة تحت إشعاع ميكروويف خليط من ‎2-bromo-4-(4-‏ ‎7.7١ cana ٠١ 4( bromophenyl)-1,3-thiazole‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة © ¥ من المثال ‎2-amino-1-butanol y ٠‏ )© ملليلتر). بعدئذ يصب خليط التفاعل ‎HU‏ في ماء ملليلتر) ويقلب الخليط بقوة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يستخلص المعلق الزيتي الناتج مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ يغسل الطور العضوي مع ماء ) 7ه ‎٠‏ ملليلتر) ومحلول ملحي ) ‎١١١‏ ملليلتر) ‎Yo.Y‏
1v ‏يجفف (,14850 لامائي)؛ يرشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء مادة صلبة بلون‎ ‏جم). إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام مذيب بمستوى متدرج‎ + VA) ‏أصفر‎ ‏تعطي مادة صلبة بلون أصفر باهت‎ methylene chloride ‏في‎ methanol 77 ‏إلى‎ Jia ‏من‎ ‎2-[4-(4-bromo-phenyl)-thiazol-2- ‏لإعطاء‎ hexane/diethyl ether ‏الذي يعاد تبلوره من‎ ‏نقطة الانصهار‎ scaly ‏مجم؛ 775) من إبر بلون أصفر‎ ٠ ©) ‏1-01-صمتن-[ممنسدار‎ © ‏ع؛‎ :Cp3HsBN,0S ‏التحليل المحسوب لأجل‎ L[M-HT 77٠ m/z (ESI) MS ‏#منوية؛‎ 4
HRMS ‏للم‎ (N ‏التمففكبكل انم‎ «C ‏كل 4017 كل 1د الموجود:‎ ¢£V.V) (ESL [MH]? ‏المحسوب لأجل "15 + 80:08ىرتاير©» 01117 .377؛ الموجود‎ 7. 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one :¥ ‏خطوة‎ 0٠ (2R)-2-{[4-(4-bromo- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؟ من المثال ١؛ باستبدال‎ 2-[4-(4-bromo-phenyl)-thiazol-2- ‏مع‎ phenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino} propan-1-ol ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ والتنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ cylamino]-butan-1-ol ‏تعطي‎ hexane ‏الرطاء في‎ acetate 77١0 ‏إلى‎ ٠١ ‏بمستوى متدرج من‎ Gude ‏باستخدام‎ ‎(Lge) 08.0 ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ (IVY ‏مركب العنوان )100 مجم؛‎ NO 7.10 ‏و‎ :CuHpBMNLOS ‏التحليل المحسوب لأجل‎ ([MHH]™ YOY m/z (ESI) MS
H
‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏7.14؛ ل 4لا.لا.‎ GH 447.76 0 ‏الموجود:‎ V.AT ‏1/ا.؟؛ ل‎ ٠7.4474 (ESL [MHH]) ‏*1؛ الموجرد‎ 7.4107 «CyyHisBiN2O,S + H ov ‏بل مثال‎ 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one 2-{[4-(4-Bromopheny!l)-1,3-thiazol-2-yl]amino} propan-1-ol : ١ ‏خطوة‎ ‎2-amino-1-butanol ‏من المثال 44؛ باستيدال‎ ١ ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة‎ ‏والتنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام مذيب بمستوى‎ 2-amino-1-propanol ‏مع‎ ‎2-{[4-(4- ‏تعطي‎ methylene chloride ‏في‎ methanol IX ‏متدرج من صفر إلى‎ YO ‏مجم / %( كمادة صلبة‎ £40 ( bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]amino } propan-1-ol ‏التحليل‎ [MAH] 7٠١ m/z (BSD MS ؛ةيوثم"٠١٠-٠٠١ ‏بلون أبيض ؛ نقطة الانصهار‎
Yo.Y
TA
(C ‏الموجود:‎ LALA ‏ل لل‎ (H £287.40 Y «C :CpH;3BIN,OS Jay ‏المحسوب‎ ‎(CLHEBMNOS + HY ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS LAAT (N ¢Y.47 8
JY LAAT) (ESL [MAH] ‏الموجرد‎ ٠.7 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3 -oxazolidin-2-one :Y ‏خطوة‎ ‎(2R)-2-{[4-(4-bromo- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛ باستبدال‎ ° 2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol- ‏مع‎ phenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]Jamino} propan-1-ol ‏المحضر في الخطوة السابقة؛ والتتقية بتحليل كروماتوجرافي‎ 2-yl]amino}propan-1-ol ‏تعطي‎ hexane ‏في‎ ethyl acetate 77١ ‏إلى‎ ٠١ ‏وميضي باستخدام مذيب بمستوى متدرج من‎ “VAD ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانتصهار‎ )7714 cama YAY) ‏مركب العنوان‎ ‏التحليل المحسوب لأجل 8:1:0:8تانة:‎ .]1+11[ 771 m/z (ESD MS ‏لمئوية؛‎ 1406 Ye
AY ‏إل‎ SY.Y0 ‏تل‎ €60.AY <C as asall LALYT ‏1ل اتلد‎ ¢€7..Y (C ‏الموجود‎ (FFAAVAVY (CH BIN,ORS + HT ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS
JFYALQYAE (ESI [M+H]) ه١ ‏مثال‎ ‎4-[2-(4-Methyl-2-ox0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile ١ (4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال ¥¢ باستبدال‎ 3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol- ‏مع‎ thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏؛ والتنقية‎ ٠ ‏المحضر في الخطوة ¥ من المثال‎ 2-yl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one ethyl 7560 ‏إلى‎ ٠١ ‏بتحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام مذيب بمستوى متدرج من‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة‎ (ZA Tana AY) ‏يعطيان مركب العنوان‎ hexane ‏في‎ acetate ٠ ‏التحليل المحسوب لأجل‎ .2711[“ YAN m/z (ES) MS ‏#7مئوية؛‎ ١6-71١ ‏الانصهار‎ ‎(FT ‏تل‎ oY. TA :دوجوملا‎ LY ELVY ‏تتغ ف تل كا ال‎ «C : ‏اك‎ 5 ‏المحسوب لأجل “11 + 0:8يال,كايت» 01807 .181؛ الموجود‎ (HRMS .٠4.74 ‏ل‎ ‎NAL ‏النت‎ (ESI [M+H]D) oY Jl Yo 3-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile
N-({[1-Methyl-1-hydroxymethyl)ethyl]Jamino} carbonothioyl)benzamide : ١ ‏خطوة‎
بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ‎V4‏ باستبدال ‎2-amino-2-‏ ‎ethylbutan-1-ol‏ مع ‎<2-amino-2-methyl-1-propanol‏ يعطى ‎N-({[1-methyl-1-‏ ‎VY. & +) hydroxymethyl) ethyllamino}carbonothioyl)benzamide‏ جيم ‎٠٠١‏ 0 كمادة صلبة بلون أبيض مصفر؛ نقطة الانصهار ‎٠18-1١١١‏ "مثروية؛ ‎YoY m/z (ES) MS‏ ‎[M+H]" ©‏ خطوة ‎N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiourea : ١‏ يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة محلول من ‎N-({[1-methyl-‏ ‎VY ) 1-hydroxymethyl)ethylJamino} carbonothioyl)benzamide‏ جم؛ 47.6 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ و11011 ‎١‏ جزيئي جرامي ‎oY.)‏ ملليلتر؛ 57.1 مللي ‎٠‏ جزيء جرامي) في 400 ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ زائد 400 ملليلتر ‎methanol‏ زائد ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر ماء. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة معظم ‎tetrahydrofuran‏ و ‎.methanol‏ ‏تستخلص الطبقة المائية المتخلفة عدة مرات مع ‎methanol 77١‏ في ‎-methylene chloride‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة (,04850؛ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎4.9١‏ جم من ‎Bale‏ صلبة بلون بني. إن ‎sale)‏ تبلور المادة الصلبة من ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ يعطي ‎(iy 1 can ¥.01Y) N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiourea‏ كمادة صلبة بلون أبيض» نقطة الانصهار ‎IME] ١٠4 m/z (BS) MS dasa) YAY‏ خطوة ¥: ‎3-{2-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ يدفأ ‎Blas‏ من ‎Ad) 3-(2-bromoacetyl)benzonitrile‏ مجم؛ ‎7.7١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ صرف لتذاب كل المادة الصلبة. يضاف ‎N-(2-hydroxy-1,1-‏ ‎YoU) came #7 4. 4( dimethylethyl)thiourea ٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛ ويعاد تكثيف بخار التفاعل تحت نيتروجين لمدة ؛ ساعات. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض ‎ethanol ANY‏ وتذاب المادة المتخلفة في ‎methanol 7 ٠١‏ في ‎methylene chloride‏ ثم تستخلص مع 75 ‎NaHCO;‏ تنفصل الطبقة المائية وتستخلص ثلاث مرات مع ‎7٠‏ ‎methanol‏ في ‎.methylene chloride‏ تجفف المواد المستخلصة المتحدة ‎(MgSOy)‏ ويزال © المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 90101 مجم من رغوة بلون أصفر. إن تنقية الرغوة على ‎٠‏ جم من هلام ‎=YY 4) silica‏ £00 عين) باستخدام ‎ethyl acetate JAR‏ في ‎methylene‏ ‏156 كمادة تصفية يعطي ‎3-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-‏ ‎Yo.¥‏
Ye -١١7 4 ‏كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار‎ (ZAY came AOE) 4-yl}benzonitrile .]11+11[ 7١ 4 m/z (ESI) MS ‏تمثرية؛‎ 1 4: ‏خطوة‎ ‎3-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl1)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ‎(QR)-2-{[4-(4- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛ باستبدال‎ 3-{2-[(2-hydroxy-1,1- ‏مسسديع‎ bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}propan-1-ol ‏المحضر في الخطوة السابقة؛‎ cdimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ‏مجم من مادة صلبة بلون أسمر فاتح مائل للصفرة. إن تنقية المادة الصلبة‎ 91١.9 ‏يعطى‎ ‏كمادة‎ methylene chloride ‏عين) باستخدام‎ 40 0-77٠( silica ‏جم من هلام‎ Vor ‏على‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ )797 cama YAYLY) ‏تصفية تعطي مركب العنوان‎ ٠
Jay ‏التحليل المحسوب‎ .1+11[ ٠٠١ m/z (BS) MS ‏"مئوية؛‎ 1087-11 ‏المموجود: و 10011 كل 44.؟؛‎ . ١.4 ‏تاسنمتبتل ا لل‎ «C :CisHiN;0,8
AY.40 ‏ين‎ ‎of ‏مثال‎ : 4-]2-)4,4-1016171-2-0<*0-1,3-0<820611011-3-71(-5-1111010-1,3-118201-4-271[ benzonitrile Vo (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏وباستبدال‎ »٠4 ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال‎ 4-[2-(4,4-diethyl-2-0x0-1,3- ges thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one ‏من المثال 14؛‎ ١ ‏المحضر في الخطوة‎ «oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ‏جم من‎ ٠٠١0 ‏صلبة بلون أبيض. إن تنقية المادة الصلبة على‎ sale ‏جم من‎ ٠01507 ‏يعطى‎ ‏إلى‎ methylene chloride ‏في‎ hexane 758 ٠ ‏عين) باستخدام‎ 46 0-77٠( silica ‏هلام‎ ٠ ‏كمادة صلبة بلون‎ (AYA cama £YALY) ‏تعطي مركب العنوان‎ methylene chloride ٠ ‏التحليل‎ .]1/713[ 7 47 m/z (ESI) MS ؛ةيوثم٠٠07-١١١ ‏أبيض؛ نقطة الانصهار‎ ‏الموجود: ؛‎ . ١7.١١ ‏4.17؛ آل 4.311 ؛ لل‎ (C :Cy7HFN;058 Ja ‏المحسوب‎ ‎٠١٠.٠١ ‏1ل اتتغقبال‎ 7 of ‏مثال‎ Yo 4-[2-(2-0x0-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile 4-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl }benzonitrile :١ ‏خطرة‎ ‎Yo.¥
١لا‏ يعلق ‎٠٠٠١ ( 2-bromo-4'-cyano-acetopheon‏ جم» ‎٠‏ 5.9 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ‏ملليلتر ‎ethanol‏ صرف ويسخن الخليط تحت نيتروجين إلى ‎(dui‏ عندها تذاب المادة الصلبة. يضاف ‎cana 9 0.4( 2-hydroxyphenylthiourea‏ 4.47 مللي جزيء جرامي) عند ٠لا*مثوية.‏ يتضح اكتمال ذوبان المادة الصلبة ثم خلال بعض الدقائق تترسب كمية كبيرة من © المادة الصلبة من التفاعل. بعدئذ يعاد تكثيف بخار الخليط لمدة ساعتين. تجمع ‎sald)‏ الصلبة بالترشيح؛ تشطف مع ‎ethanol‏ صرف وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء -2([-2{-4 ‎(Z AR aa ٠١4 ) hydroxyphenyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ كمادة صلبة بلون أبيض مخضر ¢ نقطة الانصهار 5-7178 78"مثرية؛ ‎[M- ١11١6 m/z (ES) MS‏ ‎HY‏ ‎٠‏ خطوة ¥: ‎4-[2-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-1,3-thiazol-4-yl|benzonitrile‏ ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؛ من المثال ١؛‏ باستبدال ‎(QR)-2-{[4-(4-‏ ‎bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} propan-1-ol‏ مع ‎4-{2-[(2-hydroxyphenyl)‏ ‎camino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ المحضر في الخطوة السابقة؛ وتنقية المادة المتخلفة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ™+25 ‎(Biotage FLASH‏ باستخدام مستوى ‎Vo‏ متدرج خطي من ‎hexane‏ في ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان ‎(IVA cane 74.7(‏ كمادة صلبة بلون ‎(and‏ نقطة الانصهار ‎£0-Y£§‏ 7*مئوية؛ ‎MS‏ ‎IM-HJ 7٠١ m/z‏ مثال ‎oo‏ ‎4-[5-Fluoro-2-(5-0x0-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‎Y.‏ بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال ‎VY‏ وباستبدال ‎(48)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one‏ مع ~~ ‎4-[2-(5-0x0-6-0xa-4-azaspiro[2.4]‏ ‎chept-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile‏ المحضر في المثال ‎Vo‏ تعطى مادة صلبة بلون أبيض. إن تنقية المادة الصلبة على ‎Horizon™ Flash Collector‏ (خرطوشة ‎(Biotage ~~ FLASH 404‏ باستخدام مستوى متدرج خطي من ‎hexane‏ في ‎methylene chloride Yo‏ كمادة تصفية تعطي مركب العنوان ‎cama Vo YY)‏ 7717) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 777-؟؛ 7 7*مئوية؛ ‎m/z (APC) MS‏ ١١”؛‏ التحليل المحسوب ‎Yo.Y‏
VY
‏آل‎ £07.74 (C ‏14./اه؛ تل ١٠.7؛ ل 17.77. الموجود:‎ «C :CysHoFN3058 ‏لأجل‎ ‎٠٠.١ ON eYLAY 57 ‏مثال‎ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2- ‎one ° ٠: ‏خطوة‎ ‎2-{[4-(4-Bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-methylpropan-1-ol ‎hydrobromide ‎١.90 cana ¥.9¢ +) 2,4'-dibromopropiophenone ‏يعاد تكثيف بخار خليط من‎ ١١.١ ‏جي‎ Y) N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiourea 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏صرف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ Av ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال 57؛ في‎ ‏تحت نيتروجين لمدة ؟ ساعات. يزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ 2-{[4-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]amino }-2-methylpropan-1-ol m/z (ES) MS ‏كزيت بلون أسمر مائل للصفرة؛‎ (4) + + cam ©.Y1Y) hydrobromide
FEY ١ ٠: ‏خطوة‎ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2- ‎one ‏ملليلقر؛ 57.4 مللي جزيء‎ ٠١( diisopropylethylamine ‏يضاف تحت نيتروجين‎ 2-{[4-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2- ‏جرامي) إلى خليط من‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في‎ ٠١١ can ©.Y) methyl-propan-1-ol hydrobromide ‏عند درجة حرارة الغرفة. تتشكل مادة‎ methylene chloride ‏الخطوة السابقة؛ و١٠١١ ملليلتر‎ ‏الثلج ويضاف بالتنقيط خلال ساعتين‎ ales ‏صلبة بلون أبيض. يبرد الخليط إلى درجة حرارة‎ methylene ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١8 can 5.7( triphosgene ‏تقريبا‎ ‏عل00ملط». بعد الإضافة؛ يصبح التفاعل متجانسا. يقلب التفاعل عند درجة حرارة حمام الثلج‎ Yo sodium ‏لمدة ساعتين تقريبا ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يستخلص التفاعل مع‎ ‏مائي ويزال المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 0.7 جم من مادة صلبة. إن‎ hydroxide
Yo.¥ vy (Biotage FLASH 25+™ 4.3 3h 3) Horizon™ Flash Collector ‏تنقية المادة الصلبة على‎
Ave ‏إلى‎ hexane ‏في‎ methylene chloride 771 ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ ‏جمء 777) كمادة صلبة بلون‎ Y.VV) ‏تعطي مركب العنوان‎ hexane ‏في‎ methylene chloride ‏التحليل‎ [MHH]T YY m/z (ESD MS ؛ةيوئم"٠76.50-1175 ‏نقطة الانصهار‎ «pan (C ‏الموجود:‎ VAT ‏م £49.47 كل 4.17 ؛ لل‎ :CpsHsBINGO2S ‏المحسوب لأجل‎ ٠ ْ: ‏ل 4 فيا كفا‎ 654 ه١ ‏مثال‎ ‎4-[2-(4,4'-Dimethyl-2-oxo0-1,3-oxazolidin-3-y!)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl] ‎benzonitrile ‎(4R)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3- ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في المثال ¥¢ باستبدال‎ ٠١ 3-[4-(4-bromophenyl)-5-methyl- ‏مع‎ thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-0xazolidin-2-one ‏مللي جزيء‎ V.¥0 can V.YY) 1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال 01 تعطى مادة صلبة. إن تنقية المادة الصلبة‎ ‏باستخدام مستوى‎ (Biotage FLASH 25+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏على‎ ‏في‎ methylene chloride ZA+ ‏إلى‎ hexane ‏في‎ methylene chloride 77١0 ‏متدرج خطي من‎ ١ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛‎ (ZV cama VT) ‏كمادة تصفية تعطي مركب العنوان‎ hexane ‏التحليل المحسوب‎ [MAH] 7١٠ m/z (BSI) MS ؛ةيوئم#٠957-197.5 ‏نقطة الانصهار‎ 11 10.97 (C ‏الموجود:‎ . ١.41 ‏وتواضتث: ف تاتلتبنتل المب تل‎ Jay ٠١.١١ ON ¢€.44 oA ‏مثال‎ Y. 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-5-fluoro-1,3-thiazol-4- yl]benzonitrile ‏مللي‎ 5.77 can Y. 0 £Y) Selectfluor® ‏يضاف تحت نيتروجين بالتتقيط عامل كاشف‎ 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0- ‏إلى محلول من‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ You ‏جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء‎ 0.YY ‏جم؛‎ 1 1) 1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ~~ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ Yoo 8 ‏جرامي)؛ المحضر في المثال‎ ‏الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض‎
Yo.Y
Vi ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛‎ ethyl acetate ‏تقسم المادة المتخلفة بين‎ .acetonitrile ‏لإزالة‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة على‎ hay cele ‏تغسل مرة واحدة مع‎ ‏باستخدام مستوى متدرج‎ (Biotage FLASH 25+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector
OTT.) ‏كمادة تصفية تعطي مركب العنوان‎ hexane ‏في‎ methylene chloride ‏خطي من‎ m/z (EST) MS Augie VW VA=YVY ‏مجمء؛ 774) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ © ‏التحليل المحسوب لأجل ق«وبلاتمكتان: الالمتفمب تل لل لل‎ .]11711[" 7٠8 ١.١ ‏.؟. المرجيد: و متف تل لتق لل‎ 6 oq ‏مثال‎ ‎4-Bromo-5-[2-(4,4-dimethyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene- ‎2-carbonitrile Ve 4-Bromo-5-(chloroacetyl)thiophene-2-carbonitrile :١ ‏خطوة‎ ‏جزيئي جرامي‎ Y.0 ‏(محلول‎ butyllithium ‏يضاف تحت نيتروجين خلال © دقائق تقريبا‎ 4-bromo- ‏ملليلترء 1.7 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ ٠.69 thexanes ‏في‎ ‏ملللقر‎ ٠٠١ ‏في‎ (aba ‏مللي جزيء‎ ٠١١ can 0.90) thiophene-2-carbonitrile ‏مثلج جاف. بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل‎ acetone ‏لامائي عند درجة حرارة‎ tetrahydrofuran ٠ ‏دقيقة‎ Ye ‏دقيقة. بعدئذ يضاف بالتنقيط خلال‎ Te ‏مثلج جاف لمدة‎ acetone ‏عند درجة حرارة‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7١١ can 4.0 +) 2-chloro-N-methoxy-N-methyl acetamide ‏بعد الإضافة؛ يقلب التفاعل عند درجة حرارة أسيتون تلج‎ . WY tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠ ‏جاف لمدة ؛ ساعات. يضاف 1101 1 جزيئي جرامي (7؟ ملليلتر) ويترك التفاعل ليدفاً إلى‎ ‏تقسم المادة‎ tetrahydrofuran ‏درجة حرارة الغرفة. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة‎ ٠٠ ‏مشبع للمساعدة في فصل‎ sodium chloride ‏وماء. يضاف‎ ethyl acetate ‏المتخلفة بين‎ ada ‏مشبع؛‎ sodium chloride cela ‏المستحلب. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ‏جم من‎ Ave ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة على‎ 0/4880 ‏في‎ methylene chloride IY ‏عين) باستخدام مستوى متدرج من‎ 40 0-77٠١( silica ‏هلام‎ ‏كمادة تصفية. إن عزل المكون الرئيسي‎ hexane ‏في‎ methylene chloride 268 ‏إلى‎ hexane Yo ‏كمادة‎ ( YY ‏جم‎ ).A)) 4-bromo-5-(chloroacetyl)thiophene-2-carbonitrile ‏يعطي‎ ‎YY m/z (BSD) MS ‏صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار 7-171 1تمئوية؛‎
Yo.Y
Yo ‏جم‎ V.+Y) 4-(chloroacetyl)thiophene-2-carbonitrile ‏إن عزل المكون الثانوي يعطي‎ m/z (ESI) MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ نقطة الانصهار 4 9-/1"مئوية؛‎ )77 64 ‏خطوة :أ‎ 4-Bromo-5-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} thiophene-2- ٠ carbonitrile hydrochloride 4-bromo-5-(chloroacetyl)thiophene-2-carbonitrile ‏يعاد تكثيف بخار خنيط من‎
N-(2-hydroxy-1,1- 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ ٠.6 cana 47٠( ١ ‏المحضر في الخطوة‎ of aba ‏جزيء‎ (Abe ٠١١ cane YE).Y) dimethylethyl)thiourea ‏صرف تحت نيتروجين لمدة ساعتين ونصف. يركز‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ coY ‏المثال‎ ge ٠ ‏الحجم تقريبا. تجمع المادة الصلبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض‎ AB ‏المذيب إلى‎ 4-bromo-5-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4- ‏لإعطاء‎ ‏كمادة صلبة بلون‎ (% OA ‏مجم‎ YY. A) yl}thiophene-2-carbonitrile hydrochloride .]11+11[ YoA m/z (ESD) MS $455 V YA. 0-1VY.0 ‏أصفرء نقطة الانصهار‎ ‏خطوة :؟‎ Yo 4-Bromo-5-[2-(4,4-dimethyl-2-oxo0-1,3-o0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene- 2-carbonitrile 2-{[4-(4-bromo ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؟ من المثال 01 وباستبدال‎ ‏مع‎ phenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-methylpropan-1-ol hydrobromide 4-bromo-3-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} thiophene-2- ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة‎ ٠١١ cans 004) carbonitrile hydrochloride ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ نقطة‎ (£0 ame YOu) ‏السابقة؛ يعطى مركب العنوان‎ ‏التحليل المحسوب لأجل‎ .]14+71[“ YAS m/z (ESI) MS ‏77تمئوية؛‎ 4-77١ ‏الااصهار‎ ‏الموجود: ع 46.07 آل‎ .٠.17 ‏تل 7.17 لل‎ 4317 (C : ‏مرقلاي‎ ‎.٠١.1١ IN VAY Yo
Te ‏مثال‎ ‎Yo.¥ vi 5-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yljthiophene-2- carbonitrile 4-bromo-5-[2-(4,4-dimethyl- ‏خليط من‎ daly ‏يهدرج تحت جو بالون هيدروجين لمدة يوم‎ ‏مجم؛‎ ٠ ( 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene-2-carbonitrile ‏مجم)‎ £Y 0) Pd ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة 3 من المثال 94؛ و7180‎ .59 0 ‏وتركز‎ Celite™ ‏يرشح التفاعل خلال عامل كاشف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ Yo ‏على كربون في‎ ‏مجم من مادة صلبة بلون أصفر. بعدئذ‎ ١١١ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ methylene ‏في‎ methanol 779 ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏مع‎ Celite™ ‏يشطف العامل الكاشف‎ ‏تركز المواد المرشحة تحت ضغط مخفض‎ .ammonium hydroxide ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ثم‎ chloride ‏مجم من مادة صلبة بلون أصفر. إن تنقية المادة المتخلفة على‎ ١١١ ‏وتتحد المادة المتخلفة مع‎ ٠ ‏باستخدام مستوى متدرج‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏كمادة التصفية تعطي‎ hexane ‏في‎ methylene chloride 746 ‏عصه«ع1 إلى‎ 7٠٠٠ ‏خطي من‎ —You ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ )777 ama 719.7( ‏مركب العنوان‎ ‏التحليمل المحسوب لأجبل‎ .]1111[ 7١7 m/z (ESD) MS ‏7لمئوية؛‎ 5١ ‏الموجود: ©؛‎ .17.74 GN 1٠ ‏ال منتل‎ (C ‏:0:80.10011:0رلارتاي:‎ ٠
AY 0) NYY ‏ل‎ 7 مثال ‎١‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎٠‏ خطوة ‎٠:‏ ‎4-{2-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} thiophene-2-‏ ‎carbonitrile hydrochloride :‏ يقلب تحت نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل خليط من ‎4-(chloroacetyl)‏ ‎cana 044.0) thiophene-2-carbonitrile‏ 7.77 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ‎١ Yo‏ من المثال 04« ‎N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiourea sy‏ (19.4 مجم ‎٠.11‏ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة ¥ من المثال 7©؛ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎ethanol‏ تجمع المادة الصلبة بالترشيح وتجفف تحث ضغط مخفض لإعطاء ‎4-{2-[(2-hydroxy-1,1-‏ ‎Yo.Y‏
لال ‎dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} thiophene-2-carbonitrile hydrochloride‏ ‎YTALY)‏ مجم؛ ‎(TAT‏ كمادة صلبة بلون أسمر مائل للصفرة فاتح؛ نقطة الانصهار ‎“VAY‏ ‎m/z (ES) MS ¢4,;4°Y +)‏ 7/9.54 [11-11]. خطوة ‎Y:‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene-2- 5‏ ‎carbonitrile‏ ‏بنفس الطريقة كالموصوفة في الخطوة ؟ من المثال 01 وباستبدال -4(-4[{-2 bromophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]amino}-2-methylpropan-1-ol 4-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4- ‏رمسم‎ 56 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠.9 4 cana 001) yl}thiophene-2-carbonitrile hydrochloride ٠ ‏كمادة صلبة بلون‎ )7/5 cane 497.9( ‏يعطى مركب العنوان‎ ALLL ‏المحضر في الخطوة‎ .]11+[ ٠١7 m/z (ESI) MS ‏أمثرية؛‎ 0٠.60-7 44 ‏أبيض؛ نقطة الانصهار‎ 7 ‏مثال‎ ‎4-[2-(4,4,5-Trimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ‎N-{[(2-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]carbonothioyl }benzamide :) ‏خطوة‎ ٠١ 0.4) 3-amino-3-methyl-butan-2-0] ‏يضاف تحت نيتروجين خلال دقيقة واحدة تقريبا‎ benzoyl ‏إلى محلول من‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏جم؛ 07.7 مللي جزيء جرامي) في‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ (aba ‏مللي جزيء‎ 01.0 can Af +) isothiocyanate ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإضافة؛ يعاد تكثيف بخار التفاعسل‎ ‏جم من‎ ١4.47 ‏المدة ساعة واحدة. إن تركيز التفاعل تحت ضغط مخفض يعطي‎ ٠ ٍ ‏(70؟-‎ silica ‏كجم من هلام‎ ٠١٠١ ‏مادة صلبة بلون أصفر. إن تنقية المادة الصلبة على‎ 7201١ ‏إلى‎ methylene chloride ‏في‎ hexane 719 ‏عين) باستخدام مستوى متدرج من‎
N-{[(2-hydroxy-1,1- ‏تعطي‎ methylene chloride ‏في‎ ethyl acetate ‏كمادة صلبة بلون‎ (ZF ‏جمء‎ A.04) dimethylpropyl)amino]carbonothioyl} benzamide
JMHHTT YY m/z (ESD) MS 45a) YA-IYT ‏أبيض مصفرء؛ نقطة الانصهار‎ Yo
N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl)thiourea :Y ‏خطوة‎ ‎Yo.Y
YA
‏ملليلتر‎ Yoo ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7٠١١7 ‏مجم؛‎ VO4.Y) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎N-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino] ‏ماء تحت نيتروجين إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة‎ 7٠١١7 can AL ££) carbonothioyl}benzamide ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإضافة؛ يعاد‎ tetrahydrofuran ‏السابقة؛ في 00 ملليلتر‎ ‏تكثيف بخار التفاعل لمدة ساعتين. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة‎ ٠ ‏وماء. تنفصل الطبقة المائية؛‎ ethyl acetate ‏تقسم المادة المتخلفة بين‎ tetrahydrofuran ‏تتحد المواد المستخلصة ويزال‎ ethyl acetate ‏وتستخلص مع‎ sodium chloride ‏تتشبع مع‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء 5.084 جم من هلام بلون أصفر كمادة صلبة. إن تنقية‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ Horizon™ Flash Collector ‏المادة الصلبة على‎ ‏كمادة تصفية‎ methylene chloride ‏في‎ ethyl acetate ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ ٠ ‏كمادة صلبة بلون‎ (ZV A can +40) N-(2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)thiourea ‏تعطي‎ ‎IM-HT ٠7٠٠١5 m/z (ES) MS ؛ةيوئمت١‎ 01-1478 ‏أبيض» نقطة الانصهار‎ ٍ :7 ‏خطوة‎ ‎4-{2-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile hydrobromide Vo
VY +) N-(2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)thiourea ‏يسخن تحت نيتروجين خليط من‎ 2-bromo-4'-cyano- 3 ‏مجم 4.4 مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ ‏ملليلتر امصمط» لإزالة كل‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4.4 cana 100( acetophenone ‏المواد الصلبة. يترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ 4-{2-[(2- ‏طوال الليل. تجمع المادة الصلبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ Ye hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile hydrobromide
MS ؛ةيوئم"7٠١-7١١8# ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎ (ZA) ‏جمء؛‎ 1. VV OV) [M-HJ' 787 m/z (ES) 5: ‏خطوة‎ ‎4-[2-(4,4,5-Trimethyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile Yo 2-{[4-(4-bromo- ‏بطريقة مشابهة كالموصوفة في الخطوة ¥ من المثال 07 وباستبدال‎ : ‏مع‎ phenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]Jamino}-2-methylpropan-1-ol hydrobromide
Yo.¥ v4 4-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]-1,3 -thiazol-4-yl} benzonitrile ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحضر في الخطوة السابقة؛‎ 7.9١ can ٠ ‏(لا‎ hydrobromide -١176 ‏نقطة الانصهار‎ «mad ‏كمادة صلبة بلون‎ )79776 aaa 10) ‏يعطى مركب العنوان‎ ‏أ[تتطال].‎ ٠ m/z (ESI) MS 435°) VY 7 ‏مثال‎ ° 4-[2-(2-Imino-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile 4-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylthyl)amino]-1,3-thiazol- ‏يعاد تكثيف بخار خليط من‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ المحعضر في نفس الطريقة‎ 1.7١ ‏جم‎ Y) 4-yl}benzonitrile 4- ‏مع‎ 3-(2-bromoacetyl)benzonitrile ‏كالموصوفة في الخطوة ¥ من المثال 7©؛ وباستبدال‎ ‏جم‎ ٠ ) C-(di-imidazol-1-yl)-methyyleneamine 3 «(2-bromoacetyl)benzonitrile ٠ . ‏تحت نيتروجين لمدة ثلاث أيام‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AY ‏تقسم المادة المتخلفة بين‎ tetrahydrofuran ‏يركز التفاعل تحت ضغط مخفض لإزالة‎ ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية»؛ تجفف (048804»؛ ترشح ويزال‎ methylene chloride
Horizon™ Flash Collector ‏المذيب تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة على‎ ‏في‎ hexane ‏باستخدام مستوى متدرج خطي من‎ (Biotage FLASH 40+™ ‏(خرطوشة‎ ٠ ‏كمادة تصفية تعطي مركب العنوان (417.7؛ مجم؛ 719) كمادة صلبة‎ methylene chloride
IM+H]" 794 m/z (ES) MS #45411 =1 0A ‏بلون أبيض مصفر؛ نقطة الانصهار‎ ‏الموجود: ©؛‎ . ١.9/8 ‏التحليل المحسوب لأجل 05بالبرتاية: © 1.78 كل 4.777 ؛ لل‎ ‏تف آل لاتغا‎ (H ‏تنمت‎ ‎١ ‏فل مثال ؛‎ 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
Methyl N-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-3,3,3-trifluoroalaninate : ١ ‏خطوة‎ ‏؟ مللي جزيء جرامي)‎ spe ٠ ( 4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylamine ‏يذاب‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١ ‏ملليلتر»‎ +2) +) methyl-3,3,3-trifluoropyruvate ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ) Titanium (IV) chloride ‏يضاف بالتنقيط‎ .methylene chloride Y° ‏مللي جزيء جرامي) لإعطاء معلق بلون‎ ٠١١ ‏ملليلتر؛‎ 1.7 «toluene sodium ‏دقيقة ثم يضاف بواسطة كانيولا إلى محلول من‎ ١١ ‏برتقالي- بني. يقلب الخليط لمدة‎
Yo.Y
Ae
‎can +.Y1) cyanoborohydride‏ ؟ مللي جزيء جرامي) في ‎٠ ٠‏ ملليلتر ‎.methanol‏ يقلب الخليط لمدة 10 دقيقة ثم يخمد بإضافة 11:0 و ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع. يستخلص الخليط ثلاث مرات مع ‎methylene chloride‏ تتحد المواد العضوية؛ تغسل مع ‎cele‏ محلول ملحي؛ وتجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل © الكروماتوجرافي الوميضي )+ ‎(methylene chloride V+‏ يوفر ‎methyl ~~ N-[4-(4-‏ ‎«aa +.VY) bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-3,3,3-trifluoroalaninate‏ 4 6 %( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎:HRMS .797.8 m/z (ES) MS‏ المحسوب لأجل ‎«C13H1oBrFN2 0,8 + H‏ ‎£.97VY‏ 4؟؛ الموجود ‎HPLC YA £.9TVY (ESI, [M+H]")‏ التحليلي: زمن الاستبقاء ‎٠‏ دقائق؛ ‎770-7٠١‏ نانومتر عمود 118 ‎X 104 53S 7.5 (Xterra®‏ £1 مم ‎00٠‏ 66 ممئوية ‎Ammon.
Form.
Buff) 16/5١/85‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠.7‏ ملليلتر/ دقيقة.
‏خطوة 7: ‎2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-3,3,3-trifluoropropan-1-ol‏ ‏يذاب ‎Methyl N-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-3,3,3-trifluoroalaninate‏ ‎٠.١ (‏ جم؛ ‎٠.٠٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran | ٠‏ ويبرد إلى صفر مئوية. يضاف ببطء ‎Lithium aluminum hydride‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎ctetrahydrofuran‏ 0.0 ملليلتر؛ 0.0 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ثم يخمد التفاعل بإضافة حذرة من ‎٠.”‏ ملليلتر ‎HO‏ ثم ‎٠.7‏ ملليلتر من ‎KOH 9‏ مائي؛ ثم ‎١.76‏ ملليلتر 11:0 إضافي ويقلب الخليط لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ويرشح خلال عامل كاشف ‎.Celite™‏ تغسل المادة المرشحة مع ‎٠‏ محلول ملحي تجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )0 )7 ‎(acetone/hexane‏ يوفر ‎2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-‏ ‎+.1V) thiazol-2-ylJamino}-3,3,3-trifluoropropan-I-ol‏ جي ‎TA‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ‎(HRMS .¥1V m/z (ESD) MS $3358 FETT‏ المحسوب لأجل ‎¢¥11.4YYV0 (CoH BrFsN,08 + H‏ الموجود ‎(ESL [MHH]Y)‏ 77176.99717. ‎Yo‏ ©1101 التحليلي: زمن الاستبقاء ‎٠٠٠١‏ دقائق؛ ‎276-7٠١‏ نانومتر عمود ‎Xterra® RP18‏ ه. ميكرو) 156 7 4.1 مم 40 تمثرية ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0=Y0/A0‏ الأس ‎Yo.Y‏
ل
الهميدروجيني = ©.7/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن ٠ه‏
ميكرولتر ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة.
خطوة :؟ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏° يذاب ‎2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-3,3,3-trifluoropropan-l-ol‏ ‎TY)‏ جم» ‎٠.6‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في 48 ملليلتر ‎.methylene chloride‏ يضاف ‎٠١١( Triethylamine‏ ملليلتر ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ويبرد المحلول إلى صفر”مئوية. يضاف على دفعتبن ‎1.Y +) Triphosgene‏ جم؛ ‎4.٠9‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند صفرمئوية لمدة £0 دقيقة ثم عند 0 ‎Agia‏ لمدة ساعتين. يصب ‎٠‏ الخليط في ‎You‏ ملليلتر من ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع وتنفصل الطبقات. تغسل المواد العضوية مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14850 لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (متدرج 77 ‎acetone/hexane‏ إلى ‎7٠١‏ ‎(acetone/hexane‏ يوفر مركب العنوان (497.© جم؛ 77/5) كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة ‎:HRMS .ةيوئم*٠076-1١9 4 lg alll‏ المحسوب لأجل ‎«CHBIFN;0,S + H‏ ‎٠‏ 347.58707؛ الموجود ‎HPLC .797.9017 (ESL, [MHH]')‏ التحليلي: زمن الاستبقاء ‎٠٠7‏ دقائق؛ ‎70-7٠١‏ نانومتر عمود ‎Xiterra® RPI8‏ 7.5 ميكروء 150 4.17 مم ٠مثوية‏ 85/ 3/51 (كيه ‎Ammon.
Form.‏ الأس الهيدروجيني = ‎[¥.o‏ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن 0 ميكرولتر ‎٠.١‏ ملليلتر/ دقيقة. مثال ‎To‏
4-{2-[(4S)-2-Ox0-4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} Ye benzonitrile 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-0xazolidin- ‏يذاب‎ ‏محضر في خطوة ؟ من مثال 1( )£00 + جم؛ 1.10 مللي جزيء جرامي)‎ D-0me ‏يطهر الخليط‎ DMF ‏ملليلتر‎ ١١ ‏مجم 0.19 مللي جزيء جرامي) في‎ AY) zine cyanide 11.0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏دقيقة ثم يضاف‎ ١9 ‏لمدة‎ nitrogen ‏مع‎ 8 ‏مجم؛ 0.004 مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط إلى ١أ٠"مثوية لمدة ساعة ونصف. يبرد‎ ethyl ‏ملليلتر ماء. يستخلص الخليط مع‎ ٠٠١ ‏ويصب في‎ ethyl acetate ‏الخليط ويخفف مع‎
AY
‏لامائي؛‎ MgSO, ‏تتحد المواد العضوية؛ تغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ cacetate ‏ترشضح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضصسي‎ 4-{2-[2-Ox0-4- ‏يوفر‎ (acetone/hexane ٠١ ‏إلى‎ acetone/hexane LY ‏(متدرج‎ ‎YVA) ‏رايسمي‎ (trifluoromethyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} ~~ benzonitrile ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (VY ‏مجمء؛‎ © ‏تحضيري:‎ chiral HPLC ‏إذابة الخليط الرايسمي بواسطة‎ alas
The Berger MultiGram SFC® unit (Berger instruments, Inc. ‏الجهاز:‎ ‎Newark, DE, USA)
BOC ‏من غازات‎ (SFC ‏(درجة‎ 08 dioxide ‏المواد الكيميائية: يكون‎ ‏من‎ HPLC ‏تكون درجة‎ Acetonitrile ¢(Murray Hill, NJ, USA) Ve (Muskegon, MI, USA) Mallinckrodt Baker العمود: عمود 01-11 ‎YO (Chiralcel®‏ سم طول ‎Yo X‏ مم قطر داخلي؛ 0 ميكرومتر مقاس الجسيم ‎(Chiral Technologies Corp, Exton, PA,‏ ‎USA)‏ ‎١٠‏ درجة الحرارة: ‏ ©7تمثوية (متساوي درجة ‎(had‏ ‏ضغط المخرج: ‎٠‏ بار الطور المتحرك: 76606 ‎acetonitrile‏ في ‎CO,‏ ‏معدل التدفق: ‎٠‏ ملليلتر/ دقيقة الاكتشاف: ‎UV‏ عند ‎YAA‏ نانومتر ‎٠‏ المذيب: ‎acetonitrile ٠‏ يوفر فصل ‎0.٠7 Chiral‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ‎١1-7١8‏ 7"مئوية. 118145: المحسوب لأجل 11 + #امصرلاتمتتبن؛ 40007171 3؛ الموجود ‎HPLC LY 00747 (ESL [MH]‏ التحليلي: زمن الاستبقاء دقيقة ‎975-7٠١‏ نانومتر عمود 1018 ‎Xterra®‏ 8 ميكروء ‎١٠5١‏ 2.17 مم ‎Yo‏ 10 مثوية ‎Ammon. Form. Buff) 10/o-Vo[Ao‏ الأس الهميدروجيني = ‎[Y.0‏ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة. ‎Jha‏ 11 ‎Yo.¥‏
AY
4- {2-[(4R)-2-0x0-4-(trifluoromethyl)-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ‏جم من مركب العنوان‎ 00٠7 ‏من مثال 10 يوفر‎ chiral ‏إن عزل المكون الثاني في فصل‎ ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏7"مئوية.‎ ١5-7٠١8 ‏نقطة الانصهار‎ comand ‏كمادة صلبة بلون‎
HPLC 5. (ESL [M+H]) ‏صقراطظطيلظين. 6.70 الموجرد‎ + H ٠ ‏ميكرو؛‎ 3.0 (Xterra® RP18 ‏نانومتر عمود‎ 270-7٠١ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء 4.0 دقيقة؛‎ - ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 40/0—10/A0 ‏مم + "مئوية‎ 4.17 N00 ‏ملليلتر/‎ ٠١١ ‏دقائق؛ يظل لمدة £ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Y.0 ‏دقيقة.‎ ‎+١7 ‏مثال‎ Ve 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-2- one :١ ‏خطوة‎ ‎Methyl 2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]amino}-4,4,4-trifluorobutanoate ‏جم؛‎ ٠١٠( 2-Amino-4,4,4-trifluoro-butyric acid methyl ester hydrochloride ‏يذاب‎ Vo 2-(4-bromophenyl)-2- ‏ويضاف‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في ٠؟ ملليلتر‎ 7 ‏مللي جزيء‎ EA ‏جم؛‎ ٠١ ¥) ١ ‏من مثال‎ ١ ‏محضر في خطوة‎ «oxoethyl thiocyanate ‏ملليلتر» 5.7 مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط إلى‎ +. VY) triethylamine ‏جرامي) ثم‎ ‏ساعة ثم يبرد ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ VA ‏0مثوية لمدة‎ ‏ارطع‎ 2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2- ‏يوفر‎ (acetone/hexane / 5( ‏الوميضي‎ Y. ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة‎ (% 01 (aa V.Y)) ylJamino}-4,4,4-trifluorobutanoate
CLHpBIFN,0,S + HY ‏المحسوب لأجل‎ tHRMS Af) VEIT ‏الانصهار‎ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC .4 00.9471 (ESL [MHH]) ‏؛ الموجود‎ 4 4.47/7 ‏ميكرو» 150 4.17 مم‎ 7.0 Xterra® RPIS ‏نانومتر عمود‎ 770-7٠ Gaga ١٠ [Yo - ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 40/0-Vo[A0 ةيرثمأ١‎ YO ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ € sad ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN 2-1 [4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino}-4,4,4-trifluorobutan-I-ol :Y ‏خطوة‎ ‎Yo.Y
At
Methyl 2-{[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-4,4,4- ‏يذاب‎ ‏محضر في الخطوة السابقة؛‎ (aba ‏مللي جزيء‎ YAY ‏جم؛‎ 598 ( trifluorobutanoate
Lithium ‏لامائي ويبرد إلى صفر"مئوية. يضاف بالتنقيط‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ YA ‏في‎ ‏ملليلتر» 0.7 مللي جزيء‎ 0.1 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ aluminum hydride ‏ملليلتر ماء؛‎ +. YY ‏ساعة واحدة. يخمد التفاعل بإضافة حذرة من‎ sad ‏جرامي) ويقلب الخليط‎ © ‏دقيقة.‎ Ye ‏ملليلتر ماء ويقلب الخليط لمدة‎ +L ‏مائي؛ ثم‎ KOH 719 ‏ملليلتر من‎ +. YY ‏ويرشح خلال عامل كاشف !م::1ه0. تغسل المادة المرشحة‎ ethyl acetate ‏يخفف الخليط مع‎ ‏مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14850 لامائي» ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن‎ (acetone/hexane 75 ‏إلى‎ acetone/hexane 77 ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (متدرج‎ 2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-4,4,4-trifluorobutan-l-ol ‏يوفر‎ Ve
HRMS .ةيوئم"٠7١-١"7١ ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الانصهار‎ (XV cpa +A) (ESI, [M+H]) ‏المحسوب لأجل 11 + 0118:1105 5.9/0 /7؛ الموجود‎ ‏نانومتر عمود‎ 370-7٠١ ‏دقيقة؛‎ ٠٠١" ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC . ٠-7
Ammon. ( 40/0=V0/A0 ‏ميكرو؛ 1960 4.617 مم 40 ثمئوية‎ 9 «Xterra® RP18 ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Form. Buff. ٠ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ VY ‏دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ 7: ‏خطوة‎ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3 -oxazolidin-2- one 2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino}-4,4,4-trifluorobutan-l-ol ‏أ يذاب‎ ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ VAY an nV) ‏مللي جزيء جرامي)‎ YAY ‏ملليلتر»‎ Y.70) Triethylamine ‏يضاف‎ methylene chloride 4.6 can 1.Y1) Triphosgene ‏ويبرد المحلول إلى صفرمئوية. يضاف على دفعتين‎
AYO ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند صفر”مئوية لمدة £0 دقيقة ثم عند‎ ‏ملليلتر‎ You ‏ويصب في‎ 0067160 chloride ‏لمدة ساعتين. يخفف الخليط مع‎ Yo ‏مشبع وتنفصل الطبقات. تغسل المواد العضوية مع ماء؛ محلول‎ Sle sodium bicarbonate ‏ملحي؛ تجفف فوق 1/8504 لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل‎ ‏اه‎
Ao )787 ‏يوفر مركب العنوان (0.67 جم؛‎ (acetone/hexane 70) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS isi) 10=11F ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الانصهار‎
HPLC 1.3319 «(ESL [M+H]") asasall 1.4317 «C14H0BrF3N,0,8 +11
Y.0 Xterra® RPI ‏نانومتر عمود‎ 376-7٠١ ‏دقائق؛‎ ٠٠١8 ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ oJ) Ammon. Form. Buff) 40/0-V0/A0 i fete ‏ميكروء 156 4.77 مم‎ © ٠ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [V.0 = ‏الهيدروجيني‎ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١7 ‏ميكرولتر‎ ‎TA ‏مثال‎ ‎4-{2-[(4S)-2-0x0-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} ‎benzonitrile ٠١ 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yI]-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3- ‏يذاب‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ؟ من مثال‎ ٠١١ can ».07( oxazolidin-2-one ‏يطهر‎ DMF ‏ملليلتر‎ ١١ ‏جزيء جرامي) في‎ (Ala ١9/8 ‏مجم؛‎ 41) zine cyanide ‏و‎ 21 tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏دقيقة؛ يضاف‎ ١١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏الخليط مع‎ ‏لمدة ؟ ساعات.‎ 45500 Ye ‏جزيء جرامي)؛ ويسخن الخليط عند‎ (Ale ٠.0565 ‏مجم؛‎ VO) No ‏ملليلتر ماء. يستخلص الخليط مع‎ ٠٠١ ‏وبصب في‎ ethyl acetate ‏يبرد الخليط ويخفف مع‎
MgSO; ‏تتحد المواد العضوية؛ تغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ cethyl acetate 7729( ‏لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 4-{2-[2-0x0-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3- ‏يوفر‎ (methylene chloride ‏في‎ hexane ‏كمادة صلبة‎ (VA came ¥1£) ‏رايسمي‎ oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ٠٠ ‏بلون أبيض.‎ ‏تحضيري:‎ chiral HPLC ‏تعاد إذابة الخليط الرايسمي بواسطة‎
Varian Semiprep-HPLC ‏الجهاز:‎ ‏مسن‎ HPLC ‏هما درجسة‎ acetonitrile 5 Ethanol ‏المواد الكيميائية: يكون‎ . (Muskegon, MI, USA) Mallinckrodt Baker Yo
Yo.Y
حم العمود: عمود 01-11 ‎«Chiralcel®‏ 8 سم طول ‎٠١#‏ مم قطر داخلي؛ ه ميكرومتر مقاس الجسيم ‎(Chiral Technologies Corp, Exton, PA,‏ ‎USA)‏ ‏درجة ‎pall‏ المحيطة © الطور المتحرك: ‎ethanol 7٠٠١‏ معدل التدفق: ‎VY‏ ملليلتر/ دقيقة الاكتشاف: ‎UV‏ عند ‎YAA‏ نانومتر المذيب: ‎acetonitrile ٠‏ يوفر فصل ‎Chiral‏ مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ه3؟7١-‏ ‎0٠‏ 778"مئوية. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل 11 + ‎001A (CisHioFsN308‏ ,€¥0£ الموجود ‎HPLC WYO 4.57 (ESL, [M+H])‏ التحليلي: زمن الاستبقاء 4.1 دقيقة ‎37.2-71١‏ ‏نانومتر عمود 18018 ‎Xterra®‏ 7.5 ميكرو؛ ‎15١‏ 7 5.7 مم + ‎dst‏ 6/5-15/85 ‎Ammon.
Form.
Buff)‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOH+ACN /¥. o‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة. ‎Yo‏ مثال 19 ‎4-{2-[(4R)-2-0x0-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-3-y1]-1,3 -thiazol-4-yl}‏ ‎benzonitrile‏ ‏إن عزل المكون الثاني في فصل ‎chiral‏ من مثال ‎TA‏ يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار ©770-/77مئوية. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎CisHioFsN;0,8‏ ‎HY ٠‏ + 8183 ..4©؛ الموجود ‎HPLC Yo. oY «(ESI [M+H]")‏ التحليلي: زمن الاستبقاء 4.7 دقيقة؛ ‎770-7٠١‏ نانومتر عمود 10718 ‎١.0 Xterra®‏ ميكرىء +10 2.17 مم ‎Ammon.
Form.
Buff) 40/0=10/A0 Asif‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠١7‏ ملليلتر/ دقيقة. مثال ‎Ve‏ ‎Methyl (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-ox0-1,3-0xazolidine-4- Yo‏ ‎carboxylate‏ ‏خطوة ‎٠:‏ ‎Yo.Y‏
AY
2-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylamino]-3-hydroxy-propionic acid methyl ester ٠٠ ‏جم» ؛ مللي جزيء جرامي) في‎ 1.0 Y) Serine methyl ester hydrochloride ‏يذاب‎ ‎6.4 ‏جم‎ +.1A1) 2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate ‏ويضاف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ‏ملليلتر؛‎ +.1Y) triethylamine ‏من مثال )¢ ثم‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة‎ ‏ساعة ثم يبرد ويركز تحت‎ VA ‏لمدة‎ Apes ‏يسخن الخليط إلى‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 4.4 ‏يوفر‎ (methanol/chloroform 71١( ‏ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 2-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylamino]-3-hydroxy-propionic acid ‏جم من‎ ٠١١ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (VA ‏جم‎ ٠١١( methyl ester :Y ‏خطوة‎ ‎Methyl (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-oxo-1,3-0xazolidine-4- Ve carboxylate 2-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylamino]-3-hydroxy-propionic acid ‏يذاب‎ ‎66 ‏محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ٠» ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.046 can ٠١٠١( methyl ester ‏جزيء‎ lle 3٠.8 ‏ملليلترء‎ £.Y) triethylamine ‏ويضاف‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ‏مللي جزيء‎ V.V ‏جم؛‎ Y.Y) triphosgene ‏جرامي). يبرد الخليط إلى صفر"مئوية ويضاف‎ V0 ‏ع160ر0061؛ يغسل مع‎ chloride ‏جرامي). يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة ثم يخفف مع‎ ‏مشبع؛ ماء؛ ومحلول ملحي؛ يجفف فوق ,11850 لامائي؛ يرشح ويركز تحت‎ NaHCO; 1١ ‏إلى‎ acetone/hexane 77 ‏ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (متدرج‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة‎ (LE ‏يوفر مركب العنوان )+ )0 مجم؛‎ (acetone/hexane (CH BIN,OS + HY ‏المحسوب لأجل‎ HRMS Wags) 197-1765 ‏الانصهار‎ ٠ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC .7087.9714 (ESL, ]14111[( ‏الموجود‎ (VAY. 47907 ‏ميكروء 50 4.17 مم‎ 7.5 Xterra® 18018 ‏نانومتر عمود‎ 770-7٠١ ‏دقيقة؛‎ 4 (MeOH+ACN /Y.0 = ‏الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 15/5١/85 ةيوئم٠‎ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١7 ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‎VY ‏مثال‎ Yo (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2- one
Yo.Y
AA
Methyl (4S)-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-2-oxo-1,3-oxazolidine- ‏يذاب‎ ‎Vo ‏جمء 97. مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ؟ من مثال‎ ٠١( 4-carboxylate
Lithium borohydride ‏ويبرد إلى صفر*مئوية. يضاف‎ tetrahydrofuran illo ‏في‎ ‏جزيء جرامي)‎ lla VV E ‏ملليلتر‎ ٠.١ «tetrahydrofuran ‏(محلول جزيئي جرامي في‎ ٠.0 ‏ويقلب الخليط لمدة ساعتين. يترك الخليط ليدفاً إللى *7"مئوية ويقلب لمدة‎ 0 ‏؟ عياري. يخفف الخليط مع‎ HCI ‏ثم يضاف ؟ ملليلتر‎ HO ‏دقيقة إضافية؛ يخمد مع‎ ‏تتفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع‎ ethyl acetate ‏ويصب في‎ ele ‏ملليلتر‎ ٠ 1/1850, ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ cela ‏تتحد المواد العضوية وتغسل مع‎ ethyl acetate 775( ‏لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة‎ )72719 cane VY) ‏ع06ة*©ط/2061008) يوفر مركب العنوان‎ ٠ ‏3ق0ل0قررتلمن:؛‎ + H ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS .ةيوئم"٠47-54 ‏الانصهار‎ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC Yo 4.39/47 (ESL, [M+H]') ‏7؛ الموجود‎ 8 4.5/48 ‏نانومتر عمود 1818 30602 7.5 ميكرو؛ 56 4.17 مم‎ TV .-؟7٠١ ‏دقيقة‎ 7 [Yo - ‏الأس الهميدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 6/515 /85 ةيوثم٠‎ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN | ٠
VY ‏مثال‎ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-y1]-4-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4-(hydroxymethyl)-1,3- ‏يذاب‎ ‎0 ‏في‎ VY ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في مثال‎ 7١ cons A+) oxazolidin-2-one ‏ويبرد إلى -78”مثوية. يضاف بالتتقيط محلول من‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠ 0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 9 ٠+ ‏ملليلتر‎ ٠.١7 ‏(؛‎ (diethylamino) sulfur trifluoride ‏يقلب الخليط عند -/7*مئوية لمدة ساعة واحدة ثم يدفا إلى‎ .methylene chloride ‏ملليلتر‎ ‏تتفصل‎ .methylene chloride 5 ‏"مئوية. يخمد التفاعل بالصب في تلج ثم يخفف مع ماء‎ © ‏تتحد المواد العضوية وتغسل مع‎ methylene chloride ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع‎ ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق ,04850 ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل‎ sla TO ‏يوفر‎ (acetone/hexane 7/7١ ‏إلى‎ acetone/hexane 7٠ ‏الكروماتوجرافي الوميضي (متدرج‎ ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏مجم؛ 714) كمادة صلبة بلون أبيض.‎ VY) ‏مركب العنوان‎
Ad
HPLC 77.4403 «(ESL [M+H]') ‏الموجرد‎ €¥YY.2£ V1 «Ci3HioBrCINO,S + HY ‏نانومتر عمود 18018 توووم م‎ 370-71١0 ‏دقيقة؛‎ ٠٠١7 ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ ‏الأس‎ Ammon. ‏مدو‎ Buff) 40/0=10/A0 ‏مم 86 تمثوية‎ £1 7 ١٠١ ‏ميكروء؛‎ ‎٠ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN /٠.٠ = ‏الهيدروجيني‎ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏ميكرولتر‎ 0
VY ‏مثال‎ (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-y1}-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(hydroxymethyl)-1,3- Ql ٠١ dV) ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في مثال‎ oY) ) oxazolidin-2-one (Diethylamino) ‏مئوية. يضاف بالتنقيط‎ jaa ‏إلى‎ 3) methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠ ‏الخليط إلى ©7"مئوية‎ lay ‏مللي جزيء جرامي).‎ 1.٠٠ ‏ملليلتر‎ +.Y40) sulfur trifluoride ويقلب لمدة ساعتين ونصف. يخمد التفاعل مع ماء 5 ‎NaHCO;‏ مشبع ويستخلص الخليط مع ‎.methylene chloride‏ تتحد المواد العضوية وتغسل مع ‎cola‏ محلول ملحي؛ تجفف فوق +0 لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(acetone/hexane LA) ٠‏ يوفر مركب العنوان ‎YET)‏ مجم؛ ؛ ‎(Ly‏ كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الانصهار ‎(HRMS .ةيوئم”٠٠5 0-١47‏ المحسوب لأجل ‎(C3HBIFN,0,S + HY‏ ١301.4707؛‏ الموجود ‎HPLC .¥07T.4Y +0 (ESL, [M+H])‏ التحليلي: زمن الاستبقاء ‎٠١7‏ دقيقة؛ ‎750-71٠‏ نانومتر عمرد ‎(gS YO Xterra® RPI8‏ 190 4.17 مم ‎[¥.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 40/o-Yo/Ac ةيوثم٠‎ ‎(MeOH+ACN | ٠‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل ‎sad‏ ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠١7‏ ملليلتر/ دقيقة. ‎Ve ‏مثال‎ ‎4- {2-[(4S)-4-(Fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4-yl} ‎benzonitrile ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-(fluoromethyl)- 1,3- ‏يذاب‎ ‎VY ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في مثال‎ +.09 (aa +.) oxazolidin-2-one Yo ‏و ‎zinc cyanide‏ )£1 مجم؛ ‎١.75‏ مللي جزيء جرامي) في + مااليلقر ‎.dimethylformamide‏ يطهر الخليط بواسطة ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة يضاف
‎١ ( tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0)‏ مجم؛ ‎٠.0791‏ مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط إلى ‎Ye‏ )434° لمدة ساعتين. يبرد الخليط ويخفف مع ‎cethyl acetate‏ ويغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق 1/8504 لامائي؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(CHC IY en)‏ يوفر مركب العنوان ‎(IA) cama VE7)‏ ‎٠‏ كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الانصهار 41-140 ‎(HRMS Ashe)‏ المحسوب لأجل ‎H‏ + 05يللىالبرن؛ © 4..590؟؛ الموجود ‎HPLC .Y+£.+000 (ESI, [M+H]")‏ التحليلي: زمن الاستبقاء ‎AA‏ دقيقة؛ ‎770-7٠١‏ نانومتر عمود ‎Xterra® RP18‏ 7.0 ميكرو؛ ‎٠‏ 4.1 مم 460 تمئوية ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0—10/A0‏ الأس الهيدروجيني - ‎(MeOHFACN [1.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق؛ الحقن 0 ميكرولتر ‎٠7‏ ملليلتر/ ‎٠‏ دقيقة. ‎vo Jl‏ ‎1-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]imidazolidin-2-one‏ خطوة ‎N-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethane-1,2-diamine : ١‏ يذاب ‎2-Bromo-4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ ( ¥ جم؛ ‎TY‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎NO‏ محضر في خطوة ؟ من مثال )¢ في ‎٠١( ethylenediamine‏ ملليلترء 185 مللي جزيء جرامي) ويسخن إلى ‎gs?) Vo‏ لمدة ساعتين. يبرد الخليط ويصب في ‎NaHCO;‏ مشبع ويستخلص مع «عط:». تتحد مواد ‎ether‏ المستخلصة وتغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي » ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎N-[4-(4-Bromophenyl)-‏ ‎VA) 1,3-thiazol-2-yl]ethane-1,2-diamine‏ جم 7917) كمادة صلبة بلون أصفر. ‎‘HRMS‏ ‎٠٠‏ المحسوب لأجل ‎«CyHRBINGS + HY‏ 0056 1.35 7؛ الموجود ‎(ESL, ]4711[7(‏ 007 ؟. ‎HPLC‏ التحليلي: ‎Ga)‏ الاستبقاء ‎70-71٠١ Aida Vos‏ نانومتر عمود ‎(ya 8 «Xterra® 8‏ 56 1.27 مم ‎Ammon. ( 30/0=Y0[A0 Gift‏ ‎J) Form.
Buff.‏ الهيدروجيني - 5.؟/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎Jay‏ لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة. ‎Yo‏ خطوة ‎1-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]imidazolidin-2-one : Y‏ يذاب ‎VY) N-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethane-1,2-diamine‏ جم ‎Y.V‏ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠‏ ؟ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ‎Yo.Y‏
‏ملليلتر؛ 771.9 مللي جزيء جرامي). يبرد الخليط إلى‎ 9١ ( triethylamine ‏ويضاف‎ ‏جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ lle 5.7 ‏جم؛‎ ¥ .V) triphosgene ‏صفر"مئوية؛. يضاف‎ ‏ماء؛ محلول ملحي؛‎ NaHCO; ‏يغسل مع‎ cethyl acetate ‏؟ ساعات. يخفف الخليط مع‎ ‏يجفف فوق 14850 لامائي ؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ (ZY) ‏مجم‎ YO ( ‏يوفر مركب العنوان‎ (methanol/methylene chloride LY) ‏الوميضي‎ © ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS .ةيوئم#777-77١ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الانصهار‎
HPLC 744 (ESL, [M+H]) ‏اندهة. 17 المرجرد‎ (CpHioBIN;OS + FH ‏نانومتر‎ 710-7٠١ A ada ALY ‏التعليلي: زمن الاستقاء‎ q0/o-10[A0 ‏ميكرو؛ 190 4.1 مم 66 تمئوية‎ 8 Xterra® | RP18 ‏عمود‎ ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Yo = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) ٠ ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ 71 ‏مثال‎ ‎1-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-y1]-3-methylimidazolidin-2-one ‏جم‎ +. 100) I-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]imidazolidin-2-one ‏يذاب‎ ‏جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ؟ من مثال 15ء في 7.4 ملليلتر‎ lev EA Ne ‏مجم؛‎ 5١ ‏معلق في زيت معدني؛‎ 77+) sodium hydride ‏لامائي ويضاف‎ tetrahydrofuran +.+Y) methyl iodide ‏دقيقة ثم يضاف‎ ٠١0 ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ le oF ‏ملليلترء 0.44 مللي جزيء جرامي) ويستمر التقليب لمدة ؛ ساعات. يخمد التفاعل مع‎ ‏محلول ملحي؛ يجفف‎ ٠ ‏يغسل الخليط مع ماء‎ ethyl acetate ‏مائي مشبع ويخفف مع‎ 101 ‏فوق ,14850 لامائي؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ ٠ ‏مجم؛ 7960) كمادة صلبة‎ VE) ‏يوفر مركب العنوان‎ (acetone/hexane 77 +) ‏الوميضي‎ ‏الموجود‎ €¥TV.440VY ‏المحسوب لأجل 1 + 831:05برلايرت»‎ (HRMS ‏بلون أبيض.‎ ‏لبتم‎ ١ ‏دقيقة‎ ٠٠١١ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC ‏77.915؟.‎ 4 (ESL [M+HT" q0/0-10A0 ‏ميكرو 156 41.17 مم 66 ثمئوية‎ 8 Xterra® RP18 ‏نانومتر عمرد‎
Jay ‏دقائق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Y.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) + ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠.١ ‏لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎
YY ‏مثال‎ ay 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-4-one 2-{[4-(4-Bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-ylJamino}-2-oxoethyl acetate :١ ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ VAL ‏جم؛‎ ¥ ) 4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylamine ‏يذاب‎ ‏مللي‎ 0.17٠ ‏ملليلتر‎ ٠5 ١( diisopropylethylamine ‏عد الإطاعدص؛ يضاف‎ chloride ‏في‎ ‎Acetoxy acetyl chloride ‏جزيء جرامي) ويبرد الخليط إلى صفرمئوية. يضاف بالتنقيط‎ © ethyl ‏ملليلترء 7 مللي جزيء جرامي)؛ يقلب الخليط لمدة ساعتين ثم يخفف مع‎ .97( ‏ماء؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق ,14850 لامائي؛‎ (NaHCO; ‏يغسل الخليط مع‎ acetate 179 0( ‏يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 2-{[4-(4- ‏جم من‎ ٠١٠١ ‏يوفران‎ acetone/hexane ‏ثم إعادة التبلور من‎ (acetone/hexane ‏كمادة‎ (LEY can VV) bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-oxoethyl acetate ٠ ‏م3؛‎ 417156 «Cpl BN,03S + H' ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏صلبة بلون أبيض.‎
SY) eid) 1.8 ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC WYO 4.99/74 (ESL [MHH]) ‏الموجود‎ ‎-١١/85 ‏نانومتر عمود 1818 06027 3.5 ميكرو؛ 190 5.717 مم 60؟"مئوية‎ TV. ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [¥.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 6/5 ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؟ دقائق؛ الحقن 0 ميكرولتر‎ ١
N-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxyacetamide :Y ‏خطوة‎ ‎Va) 2-{[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-oxoethyl acetate ‏يعلق‎ ‎methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ (ba ‏مللي جزيء‎ ؟.١‎ aa ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ساعتين؛ ثم‎ ؟.١‎ can ‏ويضاف 1.500 )¥ ؛.؛‎ ‏يغسل الخليط مع ماء؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ .methylene chloride ‏يخفف باستخدام‎ ٠ ‏لامائي؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ MgSO,
N-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxy ‏يوفر‎ (methanol/chloroform JA ) “YYY ‏كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الاتصهار‎ (ZTA ‏مجم؛‎ V+) acetamide ‏717.414؛ الموجود‎ 00 (Cj HoBIN,O,S + 11 ‏المحسوب لأجل‎ :HRMS ‏مئوية.‎ 4 370-7٠١ ‏دقائق؛‎ ٠.0 ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC .7٠١7.575١ «(ES [M+H]) Ye 90/0—10[A0 ‏مم 6؛"مئوية‎ £1 X 104 ‏ميكرو؛‎ ¥.0 Xterra® 1818 ‏نأنومتر عمود‎
Yo.¥Y iy ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN [V.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١١ ‏لمدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ : ١: ‏خطوة‎ ‎3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-4-one ‏جم؛‎ +.¥ °) N-[4-(4-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxyacetamide ‏يعلق‎ ° ‏يضاف‎ ctoluene ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ١ ‏ملليلتر؛ 6.7 مللي جزيء جرامي)؛ الذي يتبع بواسطة كمية حفازة‎ Y) dimethoxypropane ‏لمدة‎ Aside ‏مجم). يسخن الخليط إلى‎ ٠١( p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏من‎ ‏ساعة؛ ثم يبرد ويركز تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ 1 ‏كمادة صلبة‎ )757 cama YY 0) ‏يوفر مركب العنوان‎ (acetone/hexane Lo) ‏الوميضي‎ ٠ ‏0:5:ا:1,3ير» 07.4487 ؛ الموجود‎ + HY ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏بلون أبيض.‎ ‏7م‎ 2-71١0 ‏دقيقة‎ ١١١١ ‏التحليلي: زمن الاستبقاء‎ HPLC 37.1157 (ESI, [M+H]") 90/0-10/A0 ‏مم 0؟"مئوية‎ 5.77 15١ ‏ميكرو؛‎ 7. (Xterra® 18018 ‏نانومتر عمود‎
Jay ‏دقائق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN /7.© = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ٠١7 ‏المدة ؛ دقائق؛ الحقن © ميكرولتر‎ ٠
YA ‏مثال‎ ‎3-[4-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one ‎1-(4-Bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanol :١ ‏خطوة‎ ‏جزيئي‎ ٠١4 ‏ملليلتر من محلول‎ Vo) Methylmagnesium bromide ‏يضاف بالتتقيط‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ 997.5 [Yor o] tetrahydrofuran [toluene ‏جرامي في‎ ٠ ‏ملليلتر‎ ٠١١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AAT aa 14.0) 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde ‏جاف عند صفر مئوية. يدفاً المحلول إلى درجة حرارة الغرفة.‎ tetrahydrofuran ‏إلى استهلاك المادة البادئة.‎ (ethyl acetate hexane ٠ ¥) TLC ‏دقيقة؛ يشير‎ Ye ‏بعد‎ ‏يخمد التفاعل بالتنقيط مع 141101 مشبع عند صفر”مئوية. يركز المحلول إلى نصف الحجم؛‎ sodium ‏ويغسل مع ماء ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏يخفف مع‎ YO ‏جم من زيت بلون‎ YY.0 ‏ترشح ويركز المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ AY sulfate ٠:8 ‏إلى‎ ٠:٠١ ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏أصفر. ينقى المنتج الخام على هلام‎
Yo.Y
‎ethyl acetate :hexane‏ لإعطاء ‎A.9) 1-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanol‏ جم 17 7) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎IMAHTT ١7١ m/z (ES) MS‏ خطوة ‎1-(4-Bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanone :١‏ يضاف بالتنقيط عامل كاشف ‎Jones‏ (77.077 جم من ‎chromic trioxide‏ في ‎YY‏ ملليلتر © من ‎sulfuric acid‏ مخفف مع ماء إلى حجم ‎٠٠١‏ ملليلتر؛ 1.7 ملليلتر) إلى محلول من ‎I-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanol‏ )0.9 جم؛ ‎Ale Y1.9‏ جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة ‎AGL‏ في ‎٠١١‏ ملليلتر ‎acetone‏ جاف عند صفرمئوية. يقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. يشير ‎V:V) TLC‏ عهة«عط: ‎(ethyl acetate‏ إلى استهلاك المادة البادئة. يضاف ‎ela‏ ‏إلى خليط التفاعل؛ الذي يستخلص مع ‎methylene chloride‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate ٠‏ لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎١‏ جم من زيت بلون أخضر . ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎١:1‏ إلى ‎٠:3‏ ‎ethyl acetate hexane‏ لإعطاء ‎I-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanone‏ )© جم ‎«(ZA‏ ‎[M+H]' YVA m/z (ES) MS‏ خطوة ¥: ‎2-Bromo-1-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanone‏ ‎Vo‏ يضاف بالتنقيط ‎V.Y) Bromine‏ ملليلترء ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎acetic‏ ‏0 جليدي إلى محلول من ‎YY can ©) 1-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanone‏ مللي جزيء ‎of ab‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎Yoo‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف عند صفر”مئوية. بعد الإضافة؛ يترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. يشير ‎TLC‏ )70 ‎(ethyl acetate :hexane‏ إلى استهلاك المادة البادثة. يخفف التفاعل مع ‎methylene chloride‏ ‎٠‏ ويغسل مع ‎sodium thiosulfate Jo‏ ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎2-bromo-1-(4-bromo-2-fluoro-‏ ‎(74Y can 1.1( phenyl)-ethanone‏ كزيت بلون أخضر فاتح. يستخدم هذا المركب بدون تنقية إضافية. ‎YAY m/z (ES) MS‏ [11+11]. خطوة 4 : ‎2-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate‏ ‎Yo‏ يضاف على دفعات ‎Potassium isothiocyanate‏ (4 .7 جم؛ 1.0 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎YY.¥ can 1.7) 2-bromo-1-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-ethanone‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎YAS‏ ملليلتر ‎ethanol‏ جاف. يدفاً الخليط إلى ‎Yo.Y‏
0 ‎٠٠‏ مثوية ‎sad‏ ساعة واحدة. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء وتجمع المادة المترسبة الناتجة بالترشيح بالشفط وتجفف بالهواء لإعطاء 0.8 جم من مادة متخلفة بلون برتقالي غامق. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من 75 إلى ‎77١8‏ ‎ethyl acetate :hexane‏ لإعطاء ‎2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate‏ ) ¢ © جي £10/(. ‎[M+H]" YVo m/z (ES) MS‏ خطوة ©: ‎2-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazole‏ ‏يقلب طوال الليل ‎Y.V) 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-oxoethyl thiocyanate‏ جم؛ 1 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎١١‏ ملليلتر من 737 ‎hydrogen bromide‏ في ‎acid‏ 86806. يتعادل التفاعل مع ‎٠١‏ ملليلتر من ‎NaOH‏ ؟ عياري ‎0٠‏ و١1‏ ملليلتر ماء. تجمع المادة المتخلفة الناتجة بالترشيح بالشفط وتوضع تحت شفط عالي لإعطاء 7.6 جم من عجينة بلون بني. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎ethyl acetate hexane /Y+=0‏ لإعطاء ‎2-bromo-4-(4-bromo-2-‏ ‎(ES) MS )454 «an Y.0) fluorophenyl)-1,3-thiazole‏ لس ‎[M+H]" ١‏ خطوة :+ ‎2-{[4-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino}-2-methylpropan-1-ol Vo‏ يوضع في أنبوب محكم الغلق ويسخن إلى ‎dss Ve‏ طوال الليل ‎2-Bromo-4-(4-‏ ‎aa 1.0) bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazole‏ 4.4 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ و ‎Y.0) 2-amino-2-methyl-l-propanol‏ ملليلتر» 71.07 مللي جزيء جرامي). يركز التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎Yo‏ مستوى متدرج من 0=+¢/ ‎ethyl acetate hexane‏ لإعطاء ‎2-{[4-(4-bromo-2-‏ ‎fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-2-methylpropan-1-ol‏ ).+ جسم ‎MS ¢(ZYY‏ [M+H]' Y¢1 m/z (ES) خطوة ‎Vi‏ ‎3-[4-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‎Yo‏ يضاف ‎V.Y) N,N-diisopropylethylamine‏ ملليلتر؛ 1.4 مللي جزيء جرامي) إلى محلول مسن ‎2-{[4-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-‏ ‎cpa ١( methylpropan-l-ol‏ 1.4 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎ov‏
Yo.Y
! ‎in‏ ‏ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف عند صفر مئوية. يضاف بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق ‎can ١( Triphosgene‏ 7.4 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف. يقلب المحلول ذو اللون البرتقالي عند صفرمئوية لمدة ؟ ساعات ثم يترك ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة. يغسل التفاعل مع 1101 ‎١‏ عياري وتستخلص الطبقة المائية مع ‎methylene‏ ‎chloride ©‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎٠١7‏ جم من ‎sale‏ متخلفة بلون أخضر. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من 0—+¥/ عصة«عط: ‎ethyl acetate‏ لإعطاء مركب العنوان )9.+ جي ‎YYY m/z (ES) MS .(ZA%‏ 1+771ل]. مثال ‎va‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo0-1 ,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-3-fluorobenzo Ve‏ ‎nitrile‏ ‏يضاف ‎vad ) Copper (I) cyanide‏ جم ‎١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎VV) pyridine‏ .+ ملليلتر ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) تحت جو ‎nitrogen‏ إلى محلول من ‎3-[4-(4-bromo-2-‏ ‎vit ) fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ جم ‎١‏ مللي 1° جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ‎١‏ من مثال ‎YA‏ و ‎tetrakis(triphenylphosphine)‏ ‎١١١( palladium(0)‏ مجم؛ ).+ ‎le‏ جزيء جرامي) في ‎.dimethylacetamide‏ يحكم غلق محلول التفاعل ويوضع في مفاعل ميكروويف (١٠٠"مئوية/‏ ساعة واحدة). يشير ‎MS/LC‏ إلى اكتمال التفاعل. يركز التفاعل تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة على هلام ‎silica‏ ‏باستخدام مستوى متدرج من ‎methylene chloride :memanol 77-١‏ لإعطاء مركب العنوان ‎aaa YY) ٠‏ 100( كمادة ‎Ada‏ بلون ‎al‏ نقطة الانصهار 7١77*مئوية‏ (تحلل). مثال ‎Av‏ ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏خطوة ): ‎2-Bromo-4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazole‏ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎nitrogen‏ طوال الليل ‎2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoethyl‏ ‎١٠5.4 tan T) thiocyanate Yo‏ مللي جزيء جرامي) 5 00 ملليلتر من 7780 ‎HBr‏ في ‎acetic‏ ‏40. تتعادل العجينة ذات اللون الأصفر مع ‎٠١‏ ملليلتر من ‎NaOH‏ ¥ عياري و١٠‏ ملليلتر من 11:0. تجمع المادة المتخلفة بالترشيح بالشفط. إن تنقية المادة المتخلفة على هلام ‎silica‏ qv 2-bromo-4-(4- ‏تعطي‎ ethyl acetate :hexane lov=0 ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ [M+H]" 77 m/z (ES) MS )746 ‏جي‎ Y) nitrophenyl)-1,3-thiazole 2-{[4-(4-Nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-methylpropan-1-o] :¥ ‏خطوة‎ ‎2-Bromo-4-(4- ‏ساعة‎ VA ‏لمدة‎ 435801 V0 ‏يوضع في أنبوب محكم الغلق ويسخن إلى‎ ‏محضر في الخطوة السابقة؛‎ (aba ‏مللي جزيء‎ ¥.0 can ١( nitro phenyl)-1,3-thiazole © ‏مللي جزيء جرامي). يعاد امتزاز المنتج‎ YY «lille YY) 2-amino-2-methyl-propan-l-ol ‏و‎ ‎methylene :memanol 76-١ ‏وينقى باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏الخام على هلام‎ 2-{[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}-2-methylpropan-l-ol ‏لإعطاء‎ chloride [M+H]" 714 m/z (ES) MS «(£19 ‏مجي‎ V+) 4,4-Dimethyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-0xazolidin-2-one :Y ‏خطوة‎ ٠ ‏ملليلترء 9.7 مللي جزيء جرامي) إلى‎ ١( N,N-diisopropylethylamine ‏يضاف بالتنقيط‎ +.Y) 2-{[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-2-methylpropan-l-ol ‏محلول من‎ methylene ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏جم؛ 7.4 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 3.١8 can + A) triphosgene ‏جاف عند صفر"مئوية»؛ ثم‎ chloride ‏جاف. يقلب المحلول ذو اللون البرتقالي عند صفر*مئوية لمدة‎ dichloromethane ‏ملليلتر‎ ٠١ Vo (ethyl acetate :hexane ٠:7( TLC ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يشير‎ lad ‏ساعات؛ ثم يترك‎ ¥ ‏مع‎ fll ‏عياري وتستخلص الطبقة‎ Y 1161 ‏إلى اكتمال التفاعل. يغسل التفاعل مع‎ ‏لامائي)؛ ترشح وتركز تحت‎ MgSOy) ‏تجفف الطبقة العضوية المتحدة‎ .methylene chloride ‏مجم من مادة صلبة بلون أصسفر. إن‎ 5٠٠ ‏ضغط مخفض لإعطاء‎ ‘hexane ٠:8 ‏إلى‎ ١:6 ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏تنقية المادة الصلبة على هلام‎ ve
Ae VAI ‏نقطة الانصهار‎ o(/ Yo ‏مجم؛‎ YA) ‏تعطي مركب العنوان‎ ethyl acetate
AY ‏مثال‎ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorobenzo ‎nitrile ‎4-Acetyl-2-fluorobenzonitrile :١ ‏خطوة‎ ٠ 4-bromo-2-fluorobenzonitrile ‏يخضع لإعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين خليط من‎ ‏مللي‎ 0001 can 7١( tributyl(l-ethoxyvinyl)tin ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ OYA an V0.7)
Yo.¥ aA ‏مجم؛‎ VV) trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium ~~ (I) ‏جزيء جرامي) و‎ ‏ويقلب لمدة‎ 70 HCI ‏جاف ثم يخمد مع‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠١9١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ .©" sodium ‏وتنفصل الطبقات. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Ethyl acetate ‏دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء 1.8 جم من المنتج الخام. إن‎ ALY sulfate 4-acetyl-2- ‏تعطي‎ ethyl acetate hexane 758 ‏باستخدام‎ silica ‏تنقية المنتج على هلام‎ ©
MAH] ١١ m/z (ES) MS «(ZV ‏جم‎ 1) fluorobenzonitrile 4-(2-Bromoacetyl)-2-fluorobenzonitrile :Y ‏خطوة‎ ‎acetic ‏ميكرولتر‎ 50٠0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1.١ ‏ميكرولتر؛‎ VY 0) Bromine ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 10٠ ‏جم؛‎ ١( 4-acetyl-2-fluorobenzonitrile ‏إلى محلول من‎ 10 ‏جاف عند درجة حرارة‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ٠ ‏إلى استهلاك المادة‎ (ethyl acetate ‏(1-8؛ عهة«ضعط:‎ TLC ‏الغرفة. بعد ساعة ونصف»؛ يشير‎ sodium 7٠١ ‏ملليلتر) ويغسل مع‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏البادئة. يخفف التفاعل مع‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١ XV) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر) ثم‎ ٠٠١ XY) Ala thiosulfate ‏لامائي؛‎ sodium sulfate ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ٠٠١ XV) ‏ومحلول ملحي‎ ‏جم من مادة صلبة بلون أصفر.‎ ٠١١ ‏ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ VO
Low ‏إلى‎ 7٠١ ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏إن تنقية المادة الصلبة على هلام‎ ‏مجم؛‎ A+ +) 4-(2-bromoacetyl)-2-fluorobenzonitrile ‏تعطي‎ ethyl ~~ acetate-hexane [M+H]" ١7 m/z (ES) MS «(/o¥ ‏خطوة :؟‎ 2-Fluoro-4-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino}-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile Ye 4-(2-Bromoacetyl)-2-fluorobenzonitrile ‏دقيقة‎ 7١ ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏يسخن مع‎
N-(2-hydroxy-1,1- ‏7.؟ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ و‎ cana Avs) ‏محضر في خطوة ؟ من‎ (aba ‏مللي جزيء‎ 7.١ ‏مجم‎ £44) dimethylethyl)thiourea
Bala ‏جم من‎ ٠١١ ‏ثم يركز تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ oY ‏مثال‎ ‎7١ ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏متخلفة بلون أصفر. إن تنقية المادة المتخلفة على هلام‎ Yo 2-fluoro-4-{2-[(2-hydroxy-1,1- ‏تعطي‎ methylene chloride :memanol /A ‏إلى‎
‎dimethylethyl) amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ )100 مجم؛ 14 %( ؛ نقطة الانصهار ‎IM+H]" YAY m/z (ES) MS ةيرثم"٠7 0-١778‏ خطوة :42 ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorobenzonitrile‏ ‏° يضاف ‎V. £) N,N-diisopropylethylamine‏ ملليلتر؛ 1.4 مللي جزيء جرامي) ‎can ).Y) triphosgene 5‏ 9.؟ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف إلى محلول من ‎2-fluoro-4-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-‏ ‎cane 100) 4-y1} benzonitrile‏ 7.7 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف عند صفرمئوية. يقلب التفاعل عند صفر مئوية لمدة ‎٠‏ ؟ ساعات ثم يترك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. يغسل التفاعل مع ‎٠٠١ XY‏ ملليلتر من ‎HCL‏ ؟ عياري. تستخلص الطبقة الماثية مع ‎٠٠١ XY) methylene chloride‏ ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ,11850 لامائي؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء ‎١‏ جم من ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. إن تنقية المادة الصلبة على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من 75 إلى 7460 ‎ethyl acetate-hexane‏ تعطي مركب العنوان )£00 مجم؛ ‎١‏ 747) كمادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الانصهار ‎AY ١56-7٠04‏ مثال ‎AY‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,3-oxazolidn-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏خطوة ‎4-{2-[(2-Hydroxy-1,l-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile :١‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة ‎١‏ من مثال ‎AY‏ يسخن مع ‎٠‏ إعادة تكثيف البخار في £0 مليلتر ‎ethanol‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة ‎4-(2-bromoacetyl)‏ ‎١.4 can ٠١١( benzonitrile‏ مللي جزيء جرامي) 5 = ‎N-(2-hydroxy-1,l-dimethylethyl)‏ ‎٠١٠١( thiourea‏ جم ‎(AL ٠.4‏ جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ؟ من مثال ‎OY‏ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع المنتج الخام بالترشيح بالشفط لإعطاء -2)]-2)-4 ‎Y) hydroxy-1,l-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile‏ جم؛ ‎MS « 0 ٠٠١‏ ‎m/z (ES) Ye‏ 774 [1+11]. لا تجرى 485 إضافية على هذا المركب. خطوة ‎Y:‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‎Yo.Y‏
{ ‎Yoo‏ ‏يضاف ‎cane TOY) 1,1-Thiocarbonyldiimidazole‏ .7 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎4-{2-[(2-hydroxy-1,I-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ ‎١(‏ جم؛ ‎TT‏ جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎Cala tetrahydrofuran‏ عند صفر"مئوية. يترك المحلول ‎lay‏ إلى درجة حرارة الغرفة. بعد © ساعتين؛ تبقى المادة البادثة. يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار. بعد ‎١١‏ ساعة؛ يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام تدرج مستمر من ‎-acetonitrile ZAY=Y ٠‏ ماء خلال ‎٠١‏ دقائق تعطي مركب العنوان ‎(ane VT)‏ )1( كمادة صلبة بلون أسمر مصفر. نقطة الانصهار > ‎٠‏ مثوية (تحلل). ‎Ye‏ مثال ‎AY‏ ‎4-[2-(3,5,5-Trimethyl-2-oxoimidazolidin-1-y1)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏خطوة ‎4-{2-[(1,]-Dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile :١‏ يبرد إلى -7/8"مئوية محلول ‎ja ١‏ جرامي من ‎oxalyl chloride‏ في ‎methylene‏ ‎٠١( chloride‏ ملليلترء ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ يضاف بالتنقيط ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎VV) ve‏ ملليلترء. ‎YO‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط. يضاف هذا المحلول )0.0 ملليلتر؛ 0.0 مللي جزيء جرامي من ‎dimethyl sulfoxide‏ نشط) بواسطة حاقن إلى محلول من -2)-4 ‎aa). °) [(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ 0.0 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ‎١‏ من مثال 87؛ في ‎pallle ٠١‏ من ‎Vio‏ ‎tetrahydrofuran :methylene chloride‏ الذي يبرد إلى -7/8*مثوية. يقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة؛ يضاف ‎triethylamine‏ )1.7 ملليلتر؛ ‎(Ale ١١‏ جزيء جرامي)؛ يقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة ثم يترك ‎land‏ إلى ©7”مئوية. ثم يخفف الخليط مع ‎methylene chloride‏ ويغسل مع ‎(HO‏ محلول ملحي؛ يجفف فوق 148507 لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎acetone 770-7٠١(‏ في ‎4-{2-[(1]-dimethyl-2- jis (hexane‏ ‎oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ ).+ جم؛ ‎A ١‏ كمادة صلبة بلون ‎Yo‏ أبيض. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل “11 + ‎(YVY.
ACY) (CHsN;OS‏ الموجود ‎(ESL, [M+H])‏ 777..857؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎2٠٠0 HPLC‏ عند ‎6-7٠١‏ ‏نانومتر؛ ).9 دقيقة؛ ‎7٠٠‏ عند ‎YYA‏ نانومتر؛ ).4 دقيقة؛ عمود 12018 ‎Xterra®‏
‎٠١١‏ ‎(gy Sia .٠©‏ عمود ‎٠5٠‏ 2.17 مسمء ‎٠‏ ملليلتر/ دقيقة ‎10/o=Veo [Ao‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطوة ‎:Y‏ ‎4-[2-(3,5,5-Trimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile °‏ يذاب ‎YA) 4-{2-[(1,I-dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile‏ مجم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎VY‏ ملليلتر ‎methanol‏ ‏ويضاف ‎١‏ جم من مناخل جزيئية جرامية. يضاف ‎alll «LV F) Acetic acid‏ 7.7 مللي جزيء جرامي) ومحلول ‎a ١‏ جرامي ‎methylamine‏ في ‎٠١76( methanol‏ ملليلتر؛ ‎0٠‏ 07.؟ ‎le‏ جزيء جرامي) ثم ‎sodium cyanoborohydride‏ )££ .+ جم» ‎lla ١‏ جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎1١‏ ساغة. يضاف ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ )1.0 جم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط ‎VY sad‏ ساعة. يخفف الخليط مع ‎ethyl acetate‏ ويغسل مع 110 ‎(NaHCO;‏ محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي؛ يرشح ويركز لإعطاء ‎٠‏ مجم من منتج خام . تذاب هذه المادة في ‎١١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويضاف ‎١ ) triethylamine ٠‏ ملليلترء 7.3 مللي جزيء جرامي) ثم ‎v.04) triphosgene‏ جم؛ ‎Y‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ساعتين» يصب في ‎NaHCO3‏ مشبع؛ يخفف مع ‎methylene chloride‏ ويغسل مع ‎١ HCI (H,0‏ عياري» محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MgSO,‏ ‏لامائي» يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ) ‎(ethyl acetate/hexane ٠‏ يوفر مركب العنوان )0+ )2+ جم؛ £0( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎(CH NOS + HY ٠٠‏ 176١1.٠9؛‏ الموجود ([14711] ‎HPLC 717.٠٠١ «(BSL‏ التحليلي: نقاء ‎71٠٠١‏ عند ‎770-71١‏ نانومتر؛ 9.7 دقيقة؛ ‎7٠٠١‏ عند ‎YOY‏ نانومتر؛ 1.7 دقيقة؛ عمود 18018 ‎Xierra®‏ 3.5 ميكرو؛ عمود ‎٠١١ cae 4.6 7 ١5١‏ ملليلتر/ دقيقة؛ دده احم/ف ‎Ammon.
Form.
Buff)‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOH+ACN /V.0‏ لمدة ‎EY ٠‏ يظل لمدة ؛ دقائق. ‎Yo‏ مثال ‎At‏ ‎-Benzyl-5,5-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile‏ 3(-2[-4 1.7
٠١١
Ya.) 4- {2-[(1,1-Dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitrile ‏يذاب‎ مجم؛ ‎٠.١٠‏ مللي جزيء ‎aba‏ محضر في خطوة ‎١‏ من مثال ‎(AY‏ في ‎A) methanol‏ ملليلتر) و ‎Y) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ثم يضاف ‎١‏ جم من مناخل جزيئية جرامية. يضاف ‎«LV YY) Acetic acid‏ ملليلتر؛ ‎٠.١١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎+.Y0) benzylamine‏ ملليلتر؛ ‎٠‏ ١7.؟‏ مللي جزيء جرامي) ثم ‎sodium cyanoborohydride‏ (404 .+ جم؛ ‎٠.47‏ مللي جزيء جرامي) ؛ ويقلب الخليط لمدة ؟ ساعات. يخفف الخليط مع ‎ethyl acetate‏ ويغسل مع 0 محلول ملحي؛ يجفف فوق ,14850 لامائي؛ يرشح ويركز لإعطاء ‎Ye‏ مجم من المنتج الخام . تذاب هذه المادة في ‎٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويضاف ‎triethylamine‏ ‎LAY‏ ملليلترء 0.1 مللي جزيء جرامي) ثم ‎£A) triphosgene‏ .+ جم ‎٠١6‏ مللي جزيء ‎methylene ‏مشبع؛ يخفف مع‎ NaHCO; ‏ساعة واحدة؛ يصب في‎ sad ‏جرامي) . يقلب الخليط‎ ٠ ‏عياري؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق 1/8504 لامائي؛‎ ١ HCI 11.0 ‏ويغسل مع‎ chloride ‏يوفر‎ (ethyl acetate/hexane ٠ ) ‏يرشح ويركز . إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏المحسوب‎ (HRMS ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت.‎ )٠ ‏جم؛‎ +. Yo) ‏مركب العنوان‎
HPLC ¢Y'AS.Y££9 (ESL [M+H]") ‏؛ الموجود‎ 84.1470 (CpplpN,OS + HY ‏لأجل‎ ‎١١ ‏نانومتر»‎ YOY ‏دقيقة؛ 7/4.64 عند‎ ١١ ‏نانومتر؛‎ 770-7٠١ ‏التحليلي: 787.80 عند‎ de ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ ٠١١ ‏مم؛‎ 4.7 X ١5١0 ‏ميكرو؛ عمود‎ 7.0 Xterra® 18018 ‏دقيقة؛ عمود‎ ‏لمدة‎ (MEOH+ACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) 40/0—Yo [Ao ‎٠‏ دقائق»؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎Ao‏ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-y1}-N'-hydroxybenzene Y. carboximidamide 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile ‏يذاب‎ ‎¥) tetrahydrofuran ‏محضر في مثال 1« في‎ ٠ ‏مجم؛ 0.77 مللي جزيء جرامي)‎ 010) dimethyl sulfoxide ‏في‎ hydroxylamine ‏جزيئي جرامي من‎ ١ ‏ملليلتر) . يضاف محلول‎ ‏ساعة. يخفف الخليط مع‎ ١١ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ ٠.8 ‏ملليلترء‎ ٠ 0) Ye ‏فوق ,14850 لامائي؛ يرشح ويركز.‎ Ching ‏محلول ملحي؛‎ (HO ‏ويغسل مع‎ ethyl acetate ‏يوفر مركب‎ (methanol/methylene chloride ١ ( ‏إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏ا 7
٠
CisHigN4O3S ‏كمادة صلبة بلون أبيض. 118245: المحسوب لأجل‎ )774 cama V+) ‏العنوان‎ ‏التحليلي:‎ HPLC 777.٠١١ (ESLFT/MS, [M+H]) ‏الموجود‎ ؛377.10٠59‎ + HY ‏نانومترء 9.7 دقيقة؛‎ YAY ‏عند‎ 71٠١0 ‏نانومتر» 1.4 دقيقة؛‎ 770-71٠١ ‏عند‎ 71١ ‏نقاء‎ ‎-١١/85 (Addy ‏ملليلتر/‎ ٠١١ cae 5.7 7 ١5١0 ‏ميكرو؛ عمود‎ 7.5 (Xterra® 8018 ‏عمود‎ ‎٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [¥.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) 40/0 ‏م‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎
AT ‏مثال‎ ‎2-(4,4-Diethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-y1)-4,5 -dihydronaphtho[l,2-d]}[1,3]thiazole-7- carbonitrile ١: ‏خطوة‎ ٠ 2-{[1-Ethyl-1-(hydroxymethyl)propylJamino}-4,5-dihydronaphtho[l,2-d][1,3] thiazole-7-carbonitrile ‏جم؛‎ +. ¥ 9 6-Bromo-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile ‏يضاف‎ ‎N-[l-ethyl-1- ‏ويضاف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏؛ مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر‎ ٠١١١ cane VYY) (hydroxymethyl) propyl]thiourea ٠ ‏في خطوة © من مثال 19؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة.‎ ‏محلول ملحي؛‎ (NaHCO; (HzO ‏ويغسل مع‎ ethyl acetate ‏يبرد الخليط» يخفف مع‎ ‏يجفف فوق ,148580 لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 2-{[1-ethyl-1-thydroxy 0 methyl)propyljamino}-4,5- ‏يوفر‎ (acetone/hexane iY)
Ll asl Ss (% 00 (aaa ٠ ) dihydronaphtho[1,2-d][1,3]thiazole-7-carbonitrile | ٠ ‏085رلرريايوت» 4781 70.1؟؛ الموجود‎ + HY ‏المحسوب لأجل‎ :HRMS ‏بلون أبيض.‎ -7٠١ ‏التحليلي: نقاء 797.7 عند‎ HPLC ¢YYA AY (ESI-FT/MS, [M+H]Y) ‏دقيقة؛ عمود‎ ٠٠١١ ‏دقيقة؛ 7971.4 عند 754 نانومترء‎ ٠٠١٠ ‏نانومترء‎ 7 10/5-١١/80ه ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ ٠١١ ‏مم؛‎ 5.6 X ٠5١0 ‏ميكرو؛ عمود‎ 7.© Xterra® 8 ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) ٠ ‏لمدة ؛ دقائق.‎ ‏خطوة :أ‎
Yo.¥
Yof 2-(4,4-diethyl-2-0xo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-4,5-dihydronaphtho[l,2-d] [1,3]thiazole-7- carbonitrile 2-{[l-Ethyl-l-(hydroxymethyl)propyl]Jamino}-4, 5-dihydronaphtho[l,2-d] ‏يذاب‎ ‏جم 4 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة‎ +.Y4) [1,3]thiazole-7-carbonitrile +.) diisopropylethyl amine ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠ ) methylene chloride ‏السابقة؛ في‎ ©
Triphosgene ‏مللي جزيء جرامي) ويبرد الخليط إلى صفر"مئوية. يضاف‎ 7.١ ‏ملليلترء‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ساعتين. ثم يخفف الخليط مع‎ ٠.١٠ cama ٠ A) ‏مشبع؛ محلول ملحي؛ يجفف‎ NaHCO; ‏عياري؛‎ Y HCI ‏ويغسل مع‎ methylene chloride ethyl 19-٠ ( ‏لامائي؛ يرشح ويركز . إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ MgSO, ‏فوق‎ ‏مجم؛ 7( كمادة صلبة بلون أبيض.‎ YY 0) ‏يوفر مركب العنوان‎ (hexane ‏في‎ acetate ٠ ‏المحسوب لأجل 11 + 08رلو,1]و» 4.1770 *؟؛ الموجود‎ :68 “YY. ‏التحليلي: نقاء 79/01 عند‎ HPLC Yo 4.17 «ESI-FT/MS, [M+H]) ‏دقيقة؛ عمود‎ ٠٠١١7 ‏نانومتر؛‎ 7١١ ‏دقيقة؛ 79.4 عند‎ ٠٠١١ ‏نانومتر؛‎ 7٠ 6/5-1١//5 (dads ‏ملليلتر/‎ ١ ‏مم؛‎ 5.16 X ١5١ ‏ميكرو؛ عمود‎ Y.0 Xterra® 8 ‎Ammon. Form. Buff.) ٠‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق» يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎AY‏ ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-5-0x0-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile‏ خطوة ‎:١‏ ‎Methyl (2E)-4-{ [4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} -4-methylpent-2-enoate ٠‏ إلى معلق من ‎0.٠١7 cy 8774) sodium hydride‏ جم» £20 مللي جزيء جرامي) في ‎٠ ١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) يضاف ‎+.Vo) trimethyl phosphonoacetate Jail‏ ملليلتر» 5.7 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة £0 دقيقة. يضاف محلول من -2)-4 ‎[(1,I-dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl } benzonitril‏ (81.. جم؛ ¥ مللي ‎Yo‏ جزيء جرامي) ‎٠»‏ محضر في خطوة ‎١‏ من مثال ‎AT‏ في © ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويقلب الخليط عند 3440070 لمدة ساعتين. يخمد التفاعل مع 111,01 مشبع ويخفف مع ‎ethyl‏ ‏6 ويغسل مع 0 محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي؛ يرشح ويركز . إن ‎Yo.Y‏
‎٠٠‏ ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ) ‎(acctone/hexane ٠‏ يوفر ‎methyl (2E)-4-{[4-(4-‏ ‎ama 0.41 ) cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] . amino}-4-methylpent-2-enoate‏ 72%( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎HRMS‏ المحسوب لأجل ‎HY‏ + 0:8يالبرتو ‎YANVYEY‏ ‏الميجود ‎(BSL, [MHH])‏ 37/01175؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎17٠٠0‏ عند ‎“Yh‏ ‏م 7000© نانومتر؛ 9.9 دقيقة؛ ‎7٠٠0‏ عند ‎YOY‏ نانومترء 1.9 دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ ‎.٠©‏ ميكرو؛ عمود ‎٠٠١‏ 4.17 مسم؛ ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎10/5-١١/85‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطوة ‎٠:‏ ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-5-0x0-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile ٠١‏ ‎Methyl (2E)-4-{[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-4-methylpent- al,‏ ‎2-enoate‏ )110+ جم ‎٠.47‏ مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎Y) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ويضاف ‎OF) sodium methoxide‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) . يقلب الخليط لمدة ساعتين؛ يخمد مع ‎cardia NH,CI‏ يخفف مع ‎«ethyl acetate‏ ‎١‏ يغسل مع ‎<H,0‏ محلول ملحي؛ يجفف فوق 148504 لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )+ 77 ‎(acetone/hexane‏ يوفر مركب العنوان )0100 ‎(IVA can‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل 11 + ‎«CigHisN30S‏ 711.00571؛ الموجود ‎(ESL [M+H])‏ 0471 .711؛ ‎HPLC‏ التحليبلي: نقاء 7914.0 عند ‎370-71٠١‏ نانومتر؛ 9.8 دقيقة؛ 799.8 عند ‎Ved‏ نانومترء 1.8 دقيقة؛ عمود ‎Xterra® 2018 Y-‏ © ميكرو؛ عمود 104 ‎٠١١ can 5.6 X‏ ملليلتر/ ‎(Asa‏ 16/5-15//05 ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة £ دقائق. مثال ‎AA‏ ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-5-oxopyrrolidin-l-yl)-1,3 -thiazol-4-yl benzonitrile‏ ‎:١ sha Yo‏ ‎Methyl 4-{[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino }-4-methylpentanoate‏ ‎Yo.Y‏
‎٠١‏ ‏يذاب ‎Methyl! (2E)-4-{ [4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} -4-methylpent-‏ ‎٠.6 can +A) 2-enoate‏ مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في خطوة ‎١‏ من مثال ‎AY‏ ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويضاف ‎Pd 7٠١‏ على كربون (0.75 جمء ‎0.٠١٠‏ مللي جزيء جرامي) . يرج الخليط في جهاز ‎Parr‏ تحت ضغط ‎٠‏ رطل على البوصة المربعة من ‎hydrogen ©‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. يخفف الخليط مع ‎cethyl acetate‏ يرشح خلال عامل كاشف ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ( ‎(acetone/hexane ٠‏ يوفر ‎«AD ) methyl 4-{[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]Jamino}-4-methylpentanoate‏ جم؛ 790( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎HRMS‏ المحسوب لأجل 11 + ‎«Ci7HN;028‏ ‏0.1777 7؛ الموجود (14711[7] ‎HPLC ؛77٠١٠797 (BSL,‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠١8‏ ‎٠‏ عند ‎375-71١‏ نانومترء ‎١١١١‏ دقيقة؛ ‎7٠٠١0‏ عند 777 نانومترء ‎١١١١‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra® 8‏ 0.¥ ميكرو؛ عمود ‎X ١5١0‏ 4.1 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ ‎(dads‏ 5/5-15/85 ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHFACN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطروة 7: عات تمعد ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-yl‏ ‎Vo‏ يذاب ‎Methyl 4-{[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-4-methylpentanoate‏ ).+ جم؛ 4. ؛ مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎1A)‏ ملليلتر) ويضاف ‎a ١( sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ جرامي في ‎(Ale 0.494 «alle ١.4 ctettahydrofuran‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط عند © ؟*مئوية لمدة ساعتين. يخمد التفاعل مع ‎NH CI‏ مشبع؛ يخفف مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع 11:0 ‎٠‏ محلول ملحي؛ يجفف فوق 10/850 لامائي؛ يرشح ويركز . إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )+ 77 ‎(acetone/hexane‏ يوفر مركب العنوان ‎can +. YY)‏ 799) كمادة صلبة بلون أبيض. 118248: المحسوب لأجل ‎HY‏ + 1121:08,©؛ ‎€YAAY «AT‏ الموجود ‎(ESL‏ ‎([M+H])‏ 79801؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء 7494.8 عند ‎776-7٠١‏ نانومتر؛ 1.4 دقيقة؛ 7 عند 14 نانومتر» 1.9 دقيقة؛ عمود ‎V.0 (Xterra® RP18‏ ميكرو؛ عمود ‎X ١٠5٠١8‏ ‎YO‏ 91؛مم؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ ‎Ammon.
Form.
Buff) 40/0o-Yo [Ao (dads‏ الأس الهيدروجيني ‎(MeOH+ACN [¥.0 =‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال 89 i
Yay 4-[2-(2,2-Dimethyl-5-oxopyrrolidin-l-yl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile 4-[2-(2,2-Dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ald acetonitrile ‏في‎ AA ‏مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في خطوة ¥ مثال‎ ٠١١7 can 0.90( ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠.5 can ٠.18( Selectfluor® ‏ملليلتر) ويضاف عامل كاشف‎ ٠١( ‏محلول ملحي؛‎ (HHO ‏يغسل مع‎ cethyl acetate ‏ساعة؛ يخفف مع‎ ١١ ‏يقلب الخليط لمدة‎ ٠
IY) ‏يجفف فوق ,14850 لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‘HRMS ‏كبلورات عديمة اللون.‎ (% VY ‏جم؛‎ VY) ‏يوفر مركب العنوان‎ (acetone/hexane «(ESI-FT/MS, [M+H]") ‏16؟؛ الموجود‎ 3144 CH FN3OS + HY ‏المحسوب لأجل‎ 797.4 ‏دقيقة؛‎ ٠٠١6 ‏نانومتر؛‎ 70-71٠١ ‏التحليلي: نقاء 710 عند‎ HPLC YY 71 5.7 X ١5١ ‏ميكرو؛ عمود‎ ¥.0 Xterra® 17018 ‏دقيقة؛ عمود‎ ٠٠١١ ‏عند 7976 نانومتر؛‎ ٠ = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 40/o=Yo Ac ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ ٠١١ ‏مم؛‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN /©.٠ ٠0 ‏مثال‎ ‎4-[5-Chloro-2-(4,4-dimethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile ‎٠: ‏خطوة‎ ٠ 4-{5-Chloro-2-[(l,]-dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ‏(محلول ¥ جزيني‎ oxalyl chloride ‏مع‎ nitrogen ‏يعبأ دورق مستدير القاع جاف تحت‎ methylene ‏ر‎ («ba ‏جزيء‎ Ale YAY ‏ملليلتر؛‎ 4.1 ©) methylene chloride ‏جرامي في‎ ¥.1) Dimethylsulfoxide ‏ملليلتر) ويبرد إلى -/7٠"مئوية. يضاف بالتنقيط‎ YYo) chloride ‏دقائق. يضاف محلول من‎ ٠١ ‏ملليلترء 71.7 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ ٠ ‏جم؛‎ 6 ) 4-{2-[(2-hydroxy-1,l-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏من مثال 87؛ في‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة‎ 7 00 ‏ملليلتر؛‎ V.9) Triethylamine ‏دقيقة. يضاف‎ Yo ‏ويقلب الخليط لمدة‎ tetrahydrofuran ‏إلى ٠7”مئوية. ثم يخفف‎ liad ‏دقيقة ثم يترك‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ 118504 ‏محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ (HO ‏ويغسل مع‎ methylene chloride ‏الخليط مع‎ Yo (hexane ‏في‎ acetone 77١( ‏لامائي؛ يرشح ويركز . إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 4-{5-chloro-2-[(I,I-dimethyl-2-oxoethyl) amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile ‏يوفر‎ ‎Yo.Y
‎٠١‏ ‎can +14)‏ 777) كمادة صلبة بلون أصفر. 11845: المحسوب لأجل + ‎CiaHCIN;OS‏ ‏“1ل 4177 ..06؛ الموجود (14+11[7] ‎٠1.0457 (BSL,‏ 7؛ ‎HPLC‏ التحليلي: النقاء انظر ‎UV‏ & 1015.15 متماثلين عند ‎76-7٠١‏ نانومتر؛ عمود ‎Y.0 Xterra® RP18‏ ميكروء عمود ‎£.1X V0‏ مم؛ ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0=Y0/Ao (aids [lille ٠١‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOHHACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطوة ‎Y:‏ ‎4-{5-Chloro-2-[(2-hydroxy-L,I-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ يذاب ‎4-{5-Chloro-2-[(1,l-dimethyl-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}‏ ‎can VY 0) benzonitrile‏ 7.76 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠١( tetrahydrofuran | ٠‏ ملليلتر) ويبرد إلى صفر مئوية. يضاف بالتنقيط | ‎Lithium‏ ‎uj» Y) borohydride‏ جرامي في ‎٠.79 ttetrahydrofuran‏ ملليلتر؛ ‎le Y.0‏ جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. يخمد التفاعل مع 111,01 مشبع؛ يخفف مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ويغسل مع ‎(HO‏ محلول ملحي؛ يجفف فوق ,1/850 لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )+ ¥/ ‎(acetone/hexane‏ يوفر ‎4-{5-chloro-2-[(2-‏ ‎٠.١ ) hydroxy-l,l-dimethylethyl) amino]-l,3-thiazol-4-yl}benzonitrile ٠١‏ جم؛ 4( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎HRMS‏ المحسوب لأجل ‎(FA TYAN (ClgHCINGOS + HY‏ الموجود ‎(BSL, [M+H]Y)‏ 08.0517 9؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠‏ عند ‎-7٠١‏ ‏7 نانومترء ‎٠٠٠١‏ دقائق؛ ‎71٠٠0‏ عند 757 نانومترء ‎٠٠٠١‏ دقائق؛ عمود ‎Y.0 Xterra® 8‏ ميكرو؛ عمود ‎٠١١ (an 5.7 7 15١0‏ ملليلتر/ ‎dds‏ 16/5-15//5 ‎Ammon.
Form.
Buff) ٠‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOHFACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎Jay‏ ‏لمدة ؛ دقائق. خطوة :؟ ‎4-[5-chloro-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏يذاب ‎4-{5-Chloro-2-[(2-hydroxy-1,l-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}‏ ‎benzonitrile Yo‏ (97.» جم؛ ؟ مللي جزيء ‎(aba‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎Yo) methylene chloride‏ ملليلتر)؛ ‎triethylamine‏ )30.£ ملليلتر؛ ‎Vo‏ مللي جزيء جرامي) ويبرد الخليط إللى صفر"مئوية. يضاف ‎can V.Y9) Triphosgene‏ 1 مللي جزيء جرامي) ‎Yo.Y‏
ل ‎٠١‏ ‏ويقلب الخليط لمدة ساعتين. ثم يخفف الخليط مع ‎emethylene chloride‏ يغسل مع ‎١ HCl‏ عياري؛ ‎NaHCO;‏ مشبع؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MSOs‏ لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(acetone/hexane 7٠١(‏ يوفر مركب العنوان )0 ‎YY‏ مجم؛ "7)) كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل 117 + ‎«CisHRCIN;O,S‏ ‎(FYE EVV 0‏ الموجود ‎HPLC «YY 4.04 (ESL [M+H])‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠0‏ عند ‎7-7٠‏ نانومتر؛ ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ ‎71٠‏ عند ‎YEE‏ نانومترء ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra®‏ ‎V.0 (RPIS‏ ميكرو؛ عمود ‎١50‏ 4.1 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎15/5-1١/85‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MEOHFACN [V.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. ‎Ye‏ مثال ‎١‏ ‎(4S)-4-[(benzyloxy)methyl]-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-‏ ‎2-one‏ ‏خطوة ‎(R)-3-Benzyloxy-2-[4-(4-bromo-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-propan-1-ol :١‏ يتحد ويسخن إلى ‎٠٠٠١‏ "مئوية ‎£A) 2-Bromo-4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazole‏ .+ جم ‎٠.5 ٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ¥ من مثال ‏ 5 ‎(R)-2-Amino-3-benzyl-‏ ‎Ale 1 can ٠١٠( oxy-propan-l-ol‏ جزيء جرامي) ويضاف ‎+.71Y) silver carbonate‏ جم؛ ‎٠"‏ مللي جزيء جرامي) على أربع دفعات خلال ‎٠١‏ دقيقة. يسخن الخليط الأسود عند مئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة إضافية؛ يبرد؛ ويرفع في ‎acetate‏ الإدلاه. يغسل الخليط مع ماء؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق ,14850 لامائي؛ يرشح يركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎Ye.‏ (صفر ‎acetone X=‏ في ‎(hexane‏ يوفر ‎٠١‏ مجم من ‎(R)-3-benzyloxy-2-[4-(4-bromo-‏ ‎.phenyl)-thiazol-2-yl amino}-propan-1-ol‏ خطوة ‎:Y‏ ‎(48)-4-[(benzyloxy)methyl]-3-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-‏ ‎2-one‏ ‎Yo‏ يذاب ‎(R)-3-Benzyloxy-2-[4-(4-bromo-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-propan-1-ol‏ ‎٠‏ مجم؛ ‎YT‏ + مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎methylene‏ ‎٠١( chloride‏ ملليلتر)؛ يبرد إلى صفر مئوية ويضاف ‎triethylamine‏ ).+ ملليلتر؛ ‎7.١‏ ‎Yo.Y‏
أ ‎١٠‏ ‏مللي جزيء جرامي) ثم ‎pn +.) 4) triphosgene‏ 210+ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات؛ يخفف مع ‎methylene chloride‏ ويغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق ,14/850 لامائي»؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎7٠(‏ ‎acetone‏ في ‎(hexane‏ يوفر مركب العنوان )¥0 ‎٠ (ana‏ 77). 11845: المحسوب لأجل ‎«CyoH7BIN,O3S + HY ©‏ 1116 ..45)؛ الموجيد ‎HPLC ¢££0.+Y +) (ESL, [M+H]")‏ التحليلي: نقاء ‎7٠0٠‏ عند ‎70-7٠١‏ نانومترء؛ ‎١١١١‏ دقيقة؛ ‎Z4Y.A‏ عند 7778 نانومتر؛ ‎١١‏ دقيقة؛ عمود 1018 “7008 3.5 ميكرو؛ عمود ‎٠١7١ cas 4.1 7 YOu‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0=1o/Ae‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOH+ACN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. ‎ve‏ مثال 7 ‎4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-oxazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏خطوة ‎٠:‏ ‎4-[2-(4,4-dimethyl-2-o0xo0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-0xazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏يذاب ‎1.Y) 4-(2-Bromo-acetyl)-benzonitrile‏ جم؛ 9.4 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( formamide ٠‏ ملليلتر) ويسخن إلى ١١٠٠”مئوية‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. يبرد الخليط» يخفف مع ماء ويستخلص خمس مرات مع ‎chloride‏ 0060(71606. تتحد المواد العضوية؛ تغسل مع ‎tole‏ ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق 14850 لامائي» ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎acetone LY =o)‏ في ‎(hexane‏ يوفر ‎4-(1,3-0xazol-4-yl)benzonitrile‏ ).+ ‎(VY can‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠١‏ عند 770 نانومتر؛ ‎TA‏ ‎Yo‏ دقيقة؛ ‎2٠٠١‏ عند ‎775-7٠١‏ نانومترء ‎TA‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ 7.5 ميكروء عمود ‎X YOu‏ 7.£ مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0—10/A0‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطوة ‎4-(2-i0do-1,3-0xazol-4-yl)benzonitrile :Y‏ يذاب ‎V4) 4-(1,3-Oxazol-4-yl)benzonitrile‏ مجم؛ ‎VT‏ .+ مللي جزيء جرامي))؛ ‎YO‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ويبرد إلى -77*مئوية. يضاف بالتتقيط ‎Sodium bis(trimethylsily)amide‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎(tetrahydrofuran‏ (؟ ‎١.‏ ملليلترء ‎AE‏ + مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ‎Yo.¥‏
ا ‎١١١‏ ‏يضاف بالتنقيط محلول من ‎YY) fodine‏ .+ جم؛ 0.91 مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ )© ملليلتر) ويقلب الخليط عند -/7*”مئوية لمدة ساعة واحدة. يصب الخليط في خليط ‎1:١‏ من ‎sodium bicarbonate‏ مائي و ‎sodium sulfite‏ ويستخلص مع ‎methylene chloride‏ تتحد المواد العضوية؛ تغسل مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎MgSO, ٠‏ لامائي» ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )+ )7 ‎acetone‏ ‎(hexane‏ يوفر ‎cana 1١9 4( 4-(2-i0do-1,3-0xazol-4-yl)benzonitrile‏ 19( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎£Y90.9¢ £17 «CyoHsIN;O‏ الموجود ‎(EI, M)‏ ‎HPLC ¢Y40.44 71‏ التحليلي: نقاء 794.7 عند ‎YVE‏ نانومترء ‎A.‏ دقيقة؛ 799.0 عند ‎270-7٠‏ نانومتر» ‎Ad‏ دقيقة؛ عمود 1018 ‎Xterra®‏ 7.5 ميكرو؛ عمود ‎£.1X ١5١6‏ ‎٠١ (a ٠‏ مليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0—Yo [Ao‏ الأس الهيدروجيني - ‎(MeOH+ACN /©.٠‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. خطوة :7 ‎4-[2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-0xazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏يعبأ دورق سعة © ملليلتر مع ‎AY can V) 4,4-dimethyl-oxazolidin-2-one‏ مللي ‎Vo‏ جزيء جرامي) ويضاف ‎sodium hydride‏ )£14 من الوزن معلق في زيت معدني) )£0 مجم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط ‎٠١ sad‏ دقيقة. يضاف ‎4-(2-lodo-1,3-0xazol-4-yl)‏ ‎benzonitrile‏ (/751 .0 جم ‎AY‏ .+ مللي جزيء جرامي)» محضر في الخطوة السابقة؛ ويسخن الخليط إلى ١7١١٠”مئوية‏ لمدة ساعتين ثم يبرد ويخفف مع ‎ethyl acetate‏ تتحد المواد العضوية؛ تغسيل مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14850 لامائي؛ ترشح وتركز. إن ‎٠‏ التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )£10 ‎acetone‏ في ‎(hexane‏ يوفر مركب العنوان (9 مجم؛ ‎(HRMS .)4‏ المحسوب لأجل 11 + ‎€YA£) 4 YAY (CisHN;O;s‏ الموجود ‎(ESL‏ ‎(MHH]Y‏ 784.01074؛ ‎USS HPLC‏ سي: نقاء 98.7 عند ١٠؟-‏ ‎TV‏ نانومتر» ‎AY‏ دقيقة؛ 79/07 عند 77/8 نانومترء؛ ‎A.)‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ ‎(yy Su ٠‏ عمود 156 4.17 مم ‎٠١١‏ ملليلقر/ دقيقة؛ ‎1٠١/5-١1١/85‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.) ٠٠‏ الأس الهيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة £ دقائق. مثال 91 ‎Yo.¥‏
ا ‎١١‏ ‎3-[3-(4-Bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏خطوة ‎4-Bromobenzenecarboximidamide hydrochloride :١‏ يذاب ‎V0 can + AY) Sodium methoxide‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Vo +) methanol‏ ملليلتر) ويضاف ‎٠5١ aa YV.Y) 4-bromobenzonitrile‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب © الخليط عند 4553070 لمدة 4 ؟" ساعة. يضاف ‎ammonium chloride‏ صلب ‎A.V)‏ جم؛ ‎٠٠١‏ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎YE‏ ساعة إضافية. يرشح الخليط؛ تغسل المادة الصلبة مع ‎methanol‏ و«عطاء؛ وتتحد المادة المرشحة وتركز. تجمع المادة المتخلفة ذات اللون البيض وتغسل بالكامل مع ‎ether‏ وتجفف تحت شفضط لإعطاء -4 ‎bromobenzenecarboximidamide hydrochloride‏ )1 جم؛ 54 %( كمادة صلبة ‎٠‏ بلون أبيض. ‎HRMS‏ المحسوب لأجل ‎€YAALAATOE (CHBN, + HY‏ الموجود ‎HPLC ¢YAA9ATA (BSL, [M+H])‏ التحليلي: نقاء 7978.4 عند ‎YET‏ نانومترء 7.4 دقيقة؛ ‎JAV.A‏ عند ‎70-71٠١‏ نانومتر» 7.4 دقيقة؛ عمود ‎(Xterra® RP18‏ 0.¥ ميكرو؛ عمود ‎X ٠50‏ 4.6 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيق ‎Ammon.
Form.
Buff.) 40/0—10/A0‏ الأس الهيدروجيني = ©.7/ ‎(MeOHHACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. ‎٠‏ خطوة ‎3-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,2,4-thiadiazole :Y‏ يعلق ‎can ١( 4-Bromobenzenecarboximidamide hydrochloride‏ 5.79 مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎YO) methylene chloride‏ ملليلتر) ويضاف ‎TY) triethylamine‏ ملليلتر؛ 7.0 مللي جزيء جرامي) ويبرد الخليط إللى صفر مئوية. يضاف ببطء ‎£.Y0 can ».49( Perchloromethyl mercaptan‏ مللي جزيء جرامي)؛ يقلب ‎٠‏ الخليط لمدة ‎ve‏ دقيقة؛ يدف إللى ‎deve‏ ويقلب لمدة ؛ ساعات. يخفف الخليط مع ‎cmethylene chloride‏ يرشح خلال العامل الكاشف ‎eCelite™‏ ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ) ‎acetone IX‏ في ‎3-(4-bromophenyl)-5-chloro- iss (hexane‏ ‎YYV) 1,2,4-thiadiazole‏ مجم ‎:HRMS (YA‏ المحسوب لأجل 1171:5 تبلاو ؛ 777./0451؛ الموجود 147 ‎(EL‏ 777.0954؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠‏ عند ‎-71٠١‏ ‎©77١0 Yo‏ نانومترء» ‎١١١7‏ دقيقة؛ ‎7٠٠١0‏ عند 777 نانومتر؛ ‎١١١7‏ دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ ميكروء؛ عمود ‎X ٠5١‏ 81 مم ‎VY‏ ماليفشر/ دقيقة د2١‏ ١-د/ه1‏ ‎Yo.¥‏
١١ ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN /7.5 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) ‏لمدة ؛ دقائق.‎ 2-{[3-(4-Bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-ylJamino}-2-methylpropan-l-ol :Y ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء‎ V.¥ ca Y) 3-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,2,4-thiadiazole ‏يذاب‎ ‏ويسخن إلى‎ 2-amino-2-methylpropanol ‏جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ © ‏يغسل مع ماء؛ محلول‎ cethyl acetate ‏ساعة. يبرد الخليط» يخفف مع‎ VT ‏مئوية لمدة‎ ٠0 ‏ملحي؛ يجفف فوق ,14880 لامائي» يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 2-{[3-(4-bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5- ‏يبوفر‎ (hexane ‏فسي‎ acetone 7 ) ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت.‎ (% Yo ‏جم‎ +.A0) ylJamino}-2-methylpropan-1-ol (ESL ‏70.01177؟؛ الموجود‎ (CpHBIN, 08 + HY ‏المحسوب لأجل‎ :HRMS ٠ ٠٠٠١ ‏نانومتر؛‎ 760-7٠١ ‏عند‎ 7٠٠ ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC ‏78.0117؛‎ +7 ‏دقائق؛ عمود 1818 “و00 0.¥ ميكرو؛ عمود‎ ٠٠٠١ ‏نانومتر؛‎ YOY ‏عند‎ 71٠٠٠0 ‏دقيقة؛‎ ‏الأس‎ Ammon. Form. Buff) 6/515 ‏ف8/‎ (iid ‏ملليلتر/‎ ٠١ ‏مم؛‎ 2.17 YOu ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN /7.© = ‏الهيدروجيني‎ ‎©: ‏خطوة‎ Vo 3-[3-(4-bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one 2-{[3-(4-Bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-ylJamino}-2-methylpropan-I-ol ‏يذاب‎ ‎methylene chloride ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ 7.4 can 0A) ‏ملليلتر» ؛ 7 مللي جزيء جرامي)؛ ويبرد الخليط‎ Y.¥) triethylamine ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ ٠ ) ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ 0٠ can V.A) Triphosgene ‏مئوية. يضاف‎ jim ‏إلى‎ ٠٠ ‏عياري؛‎ ١ HCI ‏ويغسل مع‎ methylene chloride ‏لمدة ساعتين ونصف. ثم يخفف الخليط مع‎ ‏لامائي؛ يرشح ويركز. إن التحليل‎ MgSO, ‏مشبع؛ محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ NaHCO; (AAT ‏مجم‎ /3١0( ‏يوفر مركب العنوان‎ (acetone/hexane VY. 0) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎
YET ‏عند‎ 7٠٠١ ‏دقيقة؛‎ ٠١١١ ‏نانومترء‎ 70-7٠١ ‏عند‎ 71٠٠١ ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC ٠١١ ‏مم؛‎ £1 X ١50 ‏ميكرو؛ عمود‎ ¥.0 (Xterra® 118 ‏دقيقة؛ عمود‎ ٠١١١ ‏نانومترء‎ Yo [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) 40/0o—Yo Ao ‏ملليلتر/ دقيقة‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN
Yo.Y
‎١٠‏ ‏مثال 94 ‎4-[5-(4,4-dimethyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]benzonitrile‏ ‏يذاب ‎3-[3-(4-bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-‏ ‎TY) 2-06‏ جم» ‎٠.4‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في خطوة ؛ من مثال ‎AY‏ ‎V4) dimethylformamide ٠‏ ملليلتر). يضاف ‎.١77( Zine cyanide‏ جم؛ ‎٠١٠4‏ مللي جزيء جرامي)؛ يطهر الخليط بواسطة ‎nitrogen‏ لمدة ‎V0‏ دقيقة؛ ثم يضاف ‎(Ale ٠.٠46 can ».١١( tetrakis(triphenyl phosphine)palladium‏ جزيء جرامي). يسخن الخليط إلى ‎da) Yo‏ لمدة ساعتينء يضاف ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ ‏إضافي ‎٠.046 aan .١١(‏ مللي جزيء جرامي) ويستمر التقليب لمدة £0 دقيقة. يبرد ‎٠‏ الخليط؛ يخفف مع ‎ethyl acetate‏ يغسل مع ماء؛ محلول ‎ala‏ ¢ يجفف فوق ‎MgSO,‏ ‏لامائي» يرشح ويركز . إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎acetone 7٠(‏ في ‎(hexane‏ ‏يوفر مركب العنوان ‎(FAS can +. EA)‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎)٠‏ عند ‎7.71٠١‏ نانومترء 9.7 دقيقة؛ ‎7٠٠١0‏ عند ‎YEA‏ ناأنومتر؛ 9.7 دقيقة؛ عمود ‎Xterra® 8‏ ©.7 ميكرو؛ عمود ‎٠١١ can 5.1 X ١5١‏ ملليلتر/ ‎dads‏ 15/5-15//85 ‎Ammon.
Form.
Buff.) ٠‏ الأس الهيدروجيني = *.7/ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال 10
4,4-Dimethyl-3-{4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}-1,3-oxazolidin-2- one
‘palladium catalyzed biaryl ‏إجراء عام لاقتران‎ ٠ 2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3- ‏مع‎ nitrogen ‏تعبأ قارورة تحت‎ ]4- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ +. YA ‏مجم‎ ٠٠١( thiazol-4-yl trifluoromethanesulfonate tetrakis ‏مللي جزيء جرامي)» و‎ ٠.7١ ‏مجم‎ 0A) (trifluoromethyl)phenyl]-boronic acid ‏مللي جزيء جرامي) ثم‎ 0.007 (asa 10) (triphenylphosphine)palladium ‏مللي جزيء‎ 0.97 «alll + VY) triethylamine ‏ملليلتر) و‎ +.1) tetrahydrofuran ٠ ‏يمرر خلال طبقة من‎ ctetrahydrofuran ‏ساعة؛ يخفف مع‎ ١١ ‏جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ ‏طور عكسي لإعطاء مركب‎ HPLC ‏ويركز. ينقى المنتج الخام بواسطة‎ (aa ¥) silica ‏هلام‎ ‎Yo.Y
ا ‎١١١‏ ‏العنوان. 1181/45: المحسوب لأجل ‎(CisHF3N;02S + HY‏ 47.7771 ؟؛ الموجود ‎47.077١ 89121045, [M+H]")‏ ؟؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎[Vee‏ عند ‎-7٠١‏ ‎7٠‏ نانومتر؛ ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ ‎7٠٠١0‏ عند 7718 نانومتر؛ ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ عمرد ‎«Xterra® RP18‏ ميكروء؛ عمود ‎٠5١‏ 4.1 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ ‎ddd‏ دم/١١-د/م1‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.) ٠‏ الأس الهيدروجيني = ©.7/ ‎(MeOHFACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال 6 ‎4,4-Dimethyl-3-{4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}-1,3-oxazolidin-2-‏ ‎one‏ ‎Ve‏ يحضر هذا المركب من ‎[3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال ‎:HRMS L400‏ المحسوب لأجل ‎FEY.
VYYT (CsHpFaN,0,S + HY‏ الموجود ‎(ESIFT/MS, [M+H]™)‏ 47.0777 7؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠0‏ عند ‎70-٠‏ نانومتر» ‎٠٠١١١‏ دقيقة؛ ‎70٠0٠٠‏ عند 118 نانومترء ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ عمود ‎(Xterra® 8‏ ©.7 ميكرو؛ عمود ‎٠١١ can 4.2 X YOu‏ ملليلتر/ ‎10/5-1١/85 (addy‏ ‎Ammon.
Form.
Buff) Vo‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎vy‏ ‎4.4-Dimethyl-3-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl }-1,3-oxazolidin-2-‏ ‎one‏ ‎Ye‏ يحضر هذا المركب من ‎[4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 90 ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎(Yoh.
IVY (CisHisFaN,03S + HY‏ الموجود ‎HPLC §¥04. IVY (BSIFT/MS, [M+H]™)‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠0‏ عند ‎7-٠‏ نانومتر؛ ‎٠٠.8‏ دقيقة؛ ‎7٠٠١‏ عند 717 نانومترء؛ ‎٠٠.8‏ دقيقة؛ عمود ‎«Xterra® RP18‏ 5 ميكرو؛ عمود 150 ‎٠١١ can 4.2 X‏ ملليلتر/ ‎Aofo—yofAo Addy‏ ‎Ammon.
Form.
Buff.) Ye‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MEOHH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎Jay‏ ‏لمدة ؛ دقائق. مثال ‎IA‏ ‎Yo.Y‏ bool ١٠٠١ 3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one ‏للإجراء العام‎ Lada [4-(methoxy)phenyl]boronic acid ‏يحضر هذا المركب من‎ ‏11,,21:0:8و0» 4 05.0454 ؟؛ الموجود‎ + HY ‏المحسوب لأجل‎ :HRMS .5© ‏من مثال‎ -7٠١ ‏عند‎ AY ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC ¢¥ v0.90 ((ESI-FT/MS, [M+H]'™)
Xterra® RP18 ‏نانومتر؛ 9.9 دقيقة؛ 794.7 عند 7718 نانومترء 9.9 دقيقة؛ عمود‎ 370 © د١١ ‏ملليلتر/ دقيقة‎ ٠١١ ‏مم؛‎ 4.17 ٠5٠ ‏عمود‎ (gS YO ‏دقائق؛ يظل‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN /7.© = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) ‏لمدة ؛ دقائق.‎ 584 ‏مثال‎ ‎3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Ye ‏طبقا للإجراء العام‎ [3-(methoxy)phenyl]boronic acid ‏يحضر هذا المركب من‎ ‏؟؛ الموجود‎ ٠5.0454 4 ‏0:8:لا,,11ور»؛‎ + H' ‏من مثال 40 118148: المحسوب لأجل‎ 76-71٠١ ‏عند‎ 7٠٠١ ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC Ve 0.440% (ESI-FT/MS, [M+H]™) ٠.٠١ Xterra® RP18 ‏عند 717 نانومتر؛ 1.9 دقيقة؛ عمرد‎ 7٠٠١ ‏نانومتر؛ 9.9 دقيقة؛‎
Ammon. Form. ) 40/o—=Yo/Ao ‏ملليلتر/ دقيقة‎ ٠١١ ‏ممء‎ 4.2 7 ١56 ‏ميكرو؛ عمود‎ ٠ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN /7.© = ‏الأس الهيدروجيني‎ © ٠٠١ ‏مثال‎ ‎3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl1]-4,4-dimethyl-1,3-0xazolidin-2-one ‏طبقا للإجراء العام‎ [2-(methoxy)phenyl]boronic acid ‏يحضر هذا المركب من‎ ‏؟؛ الموجود‎ ٠5.0404 4 (CisHN,O3S + HY ‏المحسوب لأجل‎ HRMS .95 ‏من مثال‎ Yo 76-7٠ ‏عند‎ 7٠٠ ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC ‏؟؛‎ ٠.0407 ((ESI-FT/MS, [M+H]™) ¥.0 Xterra® RP18 ‏دقيقة؛ عمرد‎ ٠٠١٠ ‏دقيقة؛ 79809 عند 777 نانومتر؛‎ ٠٠١٠١ ‏نانومتر؛‎ ‎Ammon. Form. ) 40/o—Vo Ao Adds ‏ملليلتر/‎ ٠١١ can £.71 X ١560 ‏ميكرو؛ عمود‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ 7 ٍ Yo ‏مثال‎ Yo 4,4-Dimethyl-3-[4-(2,4,6-trifluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one
Yo.Y
يز يحضر هذا المركب من ‎[2,4,6-Trifluorophenyl]boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 95. ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎79٠٠‏ عند ‎70-7٠١‏ نانومتر؛ ‎٠٠١٠‏ دقيقة؛ 7917.7 عند ‎YOA‏ نانومترء؛ ‎٠٠١٠‏ دقيقة؛ عمود 1018 ‎Xterra®‏ 7.5 ميكرو؛ عمود ‎١٠١‏ 2.737 مي ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form.
Buff) 40/0=Yo/Ao‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHHACN [Yo ©‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎YoY‏ ‎3-{4-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏يحضر هذا المركب من ‎[3-ethanesulfonylphenyl]boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 90 118248: المحسوب لأجل ‎(CHiN 04S; + HY‏ 078097 .717؟؛ الموجود ‎VAS (ESLFT/MS, [M+H]™) ٠‏ .117 ؟؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠‏ عند ‎©76-71١‏ ‏نانومتر؛» ‎AVA‏ دقيقة؛ ‎7٠٠‏ عند 770 نانومتر؛ ‎AA‏ دقيقة؛ عمرد 1018 ‎٠.٠ Xterra®‏ ميكرو؛ عمود ‎X ١56‏ 4.6 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form. ) 40/0=Vo[Ao‏ © الأس الهيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOHHACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎Yor‏ ‎{4-[2-(4,4-Dimethyl-2-o0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl} acetonitrile ٠‏ يحضر هذا المركب من ‎[4-cyanomethylphenyl]boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 95. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎HY‏ + 0:5رلا:رتا,؛ 920/9 ..٠7؛‏ الموجود ‎[M+H]'™)‏ ,86177/0415)؛ 47 +.€ ‎HPLC YY‏ التحليلي: نقاء ‎JAVA‏ عند ‎70-7٠‏ ‏نانومتر؛ء ).9 دقيقة؛ 797.9 عند 778 نانومتر؛ ).4 دقيقة؛ عمرد ‎٠.٠ Xterra® RP18‏ ‎٠‏ ميكرو؛ عمود ‎X ١56‏ 4.2 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form. ) 90/o—Vo/Ao‏ ‎Buff.‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHH+ACN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎Chee‏ ‎3-[4-(3-Furyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏| يحضر هذا المركب من ‎furan-3-boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 40 © 118245: المحسوب لأجل ‎HY‏ + 0:8:ل11,:1د» 1159.01414؛ الموجود ‎(ESI-FT/MS,‏ ‎(M+H]™)‏ 115..147؛ ‎HPLC‏ التحليلي: نقاء 7405.7 عند ‎agli 776-7٠١‏ 101 دقيقة؛ 797.9 عند 771 نانومترء ).4 دقيقة؛ عمود 1018 ‎Xterra®‏ 0.¥ ميكرو؛ عمود ‎Yo.Y‏
غلا ‎٠‏ 4.1 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎oY) Ammon.
Form.
Buff) 1/5-١١/85‏ الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOHHACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎Yeo‏ ‎3-[4-(1H-Indole-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏° يحضر هذا المركب من ‎indole-5-boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال ‎:HRMS 40‏ المحسوب لأجل ‎(FV E.040VY (CieHisN;O,S + HY‏ الموجود ‎HPLC YY) £.0 47 (BSIFT/MS, [M+H]™)‏ التحليلي: نقاء 7917.0 عند ‎376-7٠١‏ ‎Jiagils‏ « 9.76 دقيقة؛ 7997.4 عند ‎YEY‏ نانومترء 1 9 دقيقة؛ عمود ‎Xterra® RP18‏ م ميكرو؛ عمود ‎X ١56‏ 4.6 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ ‎Ammon.
Form. ) 4ofo=Yo Ao dads‏ ‎٠‏ 3025 الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHHACN [V0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎٠١١‏ ‎3-[4-(4-Acetylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏يحضر هذا المركب من ‎4-acetyl-phenyl-boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من مثال 40 118/18: المحسوب لأجل ‎HY‏ + 11,1:0:8و» 09088 ‎(FIV.‏ الموجود مد ‎HPLC ؛٠7..971 (ESLFT/MS, [M+H]™)‏ التحليلي: نقاء ‎7٠٠‏ عند ‎376-7٠‏ ‏نانومتر؛ 9.4 دقيقة؛ ‎7٠٠٠‏ عند 00 نانومتر؛ 9.4 دقيقة؛ عمود 12018 ‎Y.0 Xterra®‏ ميكرو» عمود ‎X ١56‏ 4.2 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ ‎Ammon.
Form. ( 40/o=Yo[Ao (aids‏ ‎Buff.‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHH+ACN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎٠١١‏ ‎3-[4-(3-Acetylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-I,3-oxazolidin-2-one Ye‏ يحضر هذا المركب من ‎3-acetyl-phenyl-boronic acid‏ طبقا للإجراء العام من ‎JU‏ 55. 1181/8: المحسوب لأجل ‎HY‏ + #رفيلا,تاي»؛ ‎١7.0544‏ ؟؛ الموجود ‎HPLC ¢¥VV. 090A ((ESI-FT/MS, [M+H]'™)‏ التحليلي: نقاء 294407 عند ‎7-7٠١‏ ‏نانومتر» 9.4 دقيقة؛ 79/08 عند ‎YYA‏ نانومتر؛ 1.4 دقيقة؛ عمرد ‎Y.0 Xterra® RP18‏ ‎YO‏ ميكرو» عمود ‎٠١١ can 4.1 X ١56‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon.
Form. ) /5-1١//85‏ 2 الأس الهيدروجيني = ‎[Y.0‏ 017م+14/6011) لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎٠١‏
: ١٠ 3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏طبقا للإجراء العام من‎ 3,4-dimethoxy-phenyl-boronic acid ‏يحضر هذا المركب من‎ ‏الموجود‎ (PFN Te ‏0,8رلامرتامن؛‎ + HY ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS 40 ‏مثال‎ ‎30/7.2-71٠ ‏عند‎ ٠٠١ ‏التحليلي: نقاء‎ HPLC ‏؟؛‎ 5.٠١74 (ESI-FT/MS, ‏رتت‎ ‏م‎ Xterra® RP18 ‏نانومتر؛ 1.7 دقيقة؛ عمرد‎ YTA ‏عند‎ 7٠٠١ ‏نانومتر؛ 9.7 دقيقة؛‎ ©
Ammon. Form. ) 4ofo=Yo[Ao ‏مليلتر/ دقيقة‎ ٠١١ an 4.17 196 ‏ميكرو؛ عمود‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHH+ACN [¥.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ 7 ٠١6 ‏مثال‎ ‎3-[4-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one ‎1-(4-Chloro-3-fluorophenyl)ethanol :) ‏خطوة‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ ٠١# ‏ملليلترء‎ YY.0) Methylmagnesium bromide ‏يضاف بالتنقيط‎ 4-chloro- ‏إلى محلول من‎ (toluene/tetrahydrofuran ‏جزيئي جرامي في‎ ٠١4 ‏جرامي؛ محلول‎ lle ٠٠١ ‏جزيء جرامي) في‎ la 7٠١9 can 5( 3-fluoro benzaldehyde ‏دقيقة. يترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة‎ Yo ‏جاف عند -/7*مئوية خلال‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر). تستخلص‎ ٠٠١( ‏يصب خليط التفاعل في 1111.01 مشبع‎ ٠. ‏الغرفة ويقلب طوال الليل‎ ٠ sodium ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Yoo X Y) diethyl ether ‏مع‎ ail) ‏الطبقة‎ ‎©.0 +) I-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanol ‏ترشح وتركز بالشفط لإعطاء‎ ¢ SLY sulfate
MS ‏كزيت بلون أصفر الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛‎ )72٠٠0 ‏جم؛‎ ‎[M+H"] ١١١ m/z (ES) 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanone :V ‏خطوة‎ ٠٠ ‏مللي جزيء‎ ¥1.0 can 0.04) -(4-Chloro-3-fluorophenyl)ethano] ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) إلى خليط‎ Yo) ‏جاف‎ methylene chloride ‏جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ‏مللي جزيء جرامي) والعامل الكاشف‎ 41.8 can ٠٠١٠١( pyridinium chlorochromate ‏من‎ ‏ملليلتر) عند صفرمئوية. يترك المحلول‎ VY +) methylene chloride ‏جم) في‎ 4) Celite® diethyl ether ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. يخفف محلول التفاعل مع‎ land ‏الناتج‎ Ye ‏ملليلتر) ويرشح. تركز المادة المرشحة بالشفط لإعطاء © جم من زيت بلون بني غامق‎ 0) 2٠ ‏باستخدام مستوى متدرج من 75 إلى‎ silica ‏كمنتج خام. ينقى المنتج الخام على هلام‎ ‏يدا‎ :
ا ‎١١‏ ‎ethyl acetate-hexane‏ لإعطاء ‎Wan ٠.4 ) 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanone‏ 0 كمنتج مطلوب؛ ‎[M+H'] ١١77 m/z (ES) MS‏ خطوة ؟: ‎2-Bromo-l-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-ethanone‏ ‏إلى محلول من ‎1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanone‏ (4.؟ ‎٠9.7 can‏ مللي جزيء © جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎):١( methanol :methylene chloride‏ يضاف على دفعات ‎VAY an ٠ ©) tetrabutylammonium tribromide‏ مللي جزيء جرامي). يراقب التفاعل بواسطة ‎(ethyl acetate hexane V:Y) TLC‏ حتى تستهلك المادة البادئة. يركز محلول التفاعل بالشفط وتقسم المادة المتخلفة بين ‎diethyl ether‏ وماء. تتفصل الطبقات وتجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ لامائي؛ ترشح وتركز بالشفط لإعطاء ‎£.Y‏ جم ‎٠‏ من المنتج الخام. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام 70 ‎ethyl acetate: hexane‏ لإعطاء ‎2-bromo-I-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-ethanone‏ ).¥ جم 14 %( كمنتج مطلوب» ‎[M+H'] YoY m/z (ES) MS‏ خطوة 4 : ‎1-(4-Chloro-3-fluoro-phenyl)-2-thiocyanato-ethanone‏ ‏بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة ؛ من مثال ‎VA‏ باستخدام ‎2-bromo-1-(4-‏ ‎٠. Y) chloro-3-fluoro-phenyl)-ethanone ٠‏ جم؛ ‎٠٠١‏ مللي جزيء ‎oh‏ محضر في الخطوة السابقة؛ و ‎٠١ 0) potassium isothiocyanate‏ جم؛ ‎١١8‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Vo +) ethanol‏ ملليلتر) يجمع المنتج الخام بالترشيح بالشفط لإعطاء ‎I-(4-chloro-3-fluoro-‏ ‎(ZY ++ «pa ٠.47( phenyl)-2-thiocyanato-ethanone‏ ؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. 118 ‎[MAH 77١ m/z (BS)‏ ‎2-Bromo-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,3-thiazole :© sas ٠‏ بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة © من مثال ‎VA‏ باستخدام ‎I-(4-chloro-3-‏ ‎٠١١١ aa 84 ©) fluoro-phenyl)-2-thiocyanato-ethanone‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ و ‎ZY) hydrogen bromide‏ في ‎١١ qacetic acid‏ ملليلتر)؛ تجمع المادة الصلبة بالترشيح بالشفط لإعطاء ‎2-bromo-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,3-‏ ‎can 7.( thiazole YO‏ 778). تستخدم المادة بدون تنقية إضافية؛ ‎m/z (ES) MS‏ 197 [11+117]. خطوة 1: ‎2-[4-(4-Chloro-3-fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-2-methyl-propan-1-ol‏
أ ‎١١١‏ ‏يقلب في أنبوب محكم الغلق عند 4100 لمدة ؟ أيام ‎2-Bromo-4-(4-chloro-3-‏ ‎7.١٠ cana 00( fluorophenyl)-1,3-thiazole‏ مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ و ‎2-amino-2-methyl-propan-l-ol‏ (00 ملليلترء ‎5.7١‏ مللي جزيء جرامي). يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط لإعطاء ‎١‏ جم من زيت بلون بني © غامق. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎:methanol 71-7١‏ ‎methylene chloride‏ لإعطاء ‎2-[4-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-2-‏ ‎AY +) methyl-propan-l-ol‏ مجم ‎(ZAA‏ كمنتج مطلوب. ‎[M+H'] ٠١٠ m/z (ES) MS‏ خطوة ‎Vi‏ ‎3-[4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dmiethyl-1,3-oxazolidin-2-‏ ‎one ١‏ بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة ‎١‏ من مثال ‎YA‏ باستخدام ‎2-[4-(4-chloro-3-‏ ‎AY +) fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-2-methyl-propan-I-ol‏ مجم؛ 7.17 مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة» ‎7.٠9 cana 471( triphosgene‏ مللي جزيء جرامي) وعصتصة ‎٠١١( diisopropylethyl‏ ملليلتر) في ‎٠١٠‏ ملليلتر ‎«methylene chloride‏ ‎٠‏ يعزل مركب العنوان ‎(ZV € cana VYO)‏ بعد التنقية على هلام ‎silica‏ باستخدام 1:6 ‎‘hexane‏ ‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية. نقطة الانصهار ‎AAC 7-١6١‏ مثال ‎١١١‏ ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile‏ ‏خطوة : ‎(2-Hydroxy-ethyl)-thiourea‏ ‎Ye‏ يضاف بالتنقيط ‎١( 2-Aminoethanol‏ ملليلتر» ‎١7.٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ‎tetrahydrofuran yildle‏ جاف إلى محلول من ‎١7.١ can Y.A) benzoyl isothiocyanate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارةٍ الغرفة. يسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة الناتجة في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ و7١‏ ملليلتر من 14011 ‎١‏ ‎YO‏ جزيئي جرامي وتقلب طوال الليل. يركز الخليط وتذاب المادة المتخلفة الناتجة )¥ ‎٠٠١ can‏ %( في ‎ethanol‏ )+0 ملليلتر) وتستخدم في الخطوة التالية. خطوة ¥: ‎4-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile‏ ‎Yo.¥‏
ا ‎١7١‏ ‏بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة ؟ من مثال ‎A)‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من ‎٠ A) 4-(2-bromo-acetyl)-benzonitrile‏ جم ‎١7.١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎«(2-hydroxy-ethyl)-thiourea‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يركز التفاعل إلى مادة متخلفة. تذاب المادة المتخلفة في ‎ethyl acetate‏ وتغسل مع ‎NaHCO; ©‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ,14850 لامائي؛ ترشح وتركز بالشفط لإعطاء ‎٠١"‏ جم من المنتج الخام. ينقى المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من "7 إلى ‎ethyl acetate ‘hexane ١:١‏ لإعطاء ‎4-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1,3-‏ ‎thiazol-4-yl} benzonitrile‏ )1.7 جم؛ 7%( نقطة الانصهار ‎٠0‏ 87-8"مئوية. خطوة ‎4-[2-(2,2-Dimethyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile :V‏ ‎Ye‏ يسخن عند ‎"9٠‏ مئوية طوال الليل خليط من ‎4-{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1,3-‏ ‎can ١( thiazol-4-yl} benzonitrile‏ ؛ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ ‎(Ale 1٠١7 yall V.Y) 2,2-dimethoxypropane‏ جزيء جرامي) وكمية حفازة من -م ‎toluene sulfonic acid‏ في ‎toluene‏ )+4 ملليلتر). يبرد التفاعل ويركز إلى مادة متخلفة. إن تنقية المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام 78 ‎hexane ethyl acetate‏ كمادة تصفية ‎٠‏ تعطي 400 مجم من منتج ملوث. إن التنقية الأخيرة بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام نظام متساوي القوة من ‎tacetonitrile ٠٠0:86‏ ماء تعطي مركب العنوان ‎(V0 cama YoY)‏ نقطة الانصهار 8١٠-١١٠٠"مئوية.‏ مثال ‎١١١‏ ‎2-(4,4-Dimethyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-yl)-4,5-dihydronaphtho[l,2-d][1,3]‏ ‎thiazole-7-carbonitrile Ye‏ خطوة ‎5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl trifluoromethanesulfonate :١‏ إلى محلول من ‎can 1.¥) 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-one‏ 7901 مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ جاف ‎Vo)‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية يضاف ‎trifluoromethan‏ ‎«alll .7( esulfonic anhydride‏ 4 مللي جزيء جرامي) خلال بضعة دقائق. يدفأ ‎Yo‏ المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ؟ ساعات ‎٠.‏ يصب التفاعل في 1101 ‎١‏ عياري ويخفف مع ‎ethyl acetate‏ تنفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ لامائي؛ ترشح وتركز بالشفط لإعطاء .”
ا ‎١7‏ ‎5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl trifluoromethanesulfonate‏ )0 ا جم؛ ‎.)٠‏ يستخدم المنتج الخام بدون تنقية. ‎[M+H'] 718 m/z (ES) MS‏ خطوة 7: ‎5-0x0-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonitrile‏ ‏يزال غاز ويوضع تحت جو ‎nitrogen‏ خليط من ‎5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-‏ ‎V).0) 2-yl trifluoromethanesulfonate ©‏ جم 4 مللي جزيء ‎of aba‏ محضر في الخطوة السابقة؛ و ‎can Y.V) zinc cyanide‏ 77.5 مللي جزيء جرامي) في ‎dimethylformamide‏ ‎٠٠١( als‏ ملليلتر). يضاف ‎٠١١( Tetrakis(triphenylphosphine) ~palladium(0)‏ جم ‎Veo‏ مللي جزيء جرامي) ويزال غاز الخليط مرة أخرى ويوضع تحت جو ‎nitrogen‏ يقلب الخليط عند ‎AsV To‏ طوال الليل. يضاف ‎١١١‏ مجم إضافي من ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) ٠‏ ويقلب التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى. يرشح خليط التفاعل خلال العامل الكاشف ‎Celite®‏ ويشطف مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المرشحة مع ماء. تنفصل الطبقات وتجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ لامائي. ترشح الطبقة العضوية وتركز بالشفط لإعطاء ‎ALY‏ جم من المنتج الخام. إن تنقية المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من 75 إلى 716 ‎hexane tethyl acetate‏ كمادة ‎Vo‏ تصفية تعطي ‎EY aa ٠. A) 5-0x0-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonitrile‏ 7( ‎JM+H'] YYY m/z (ES) MS‏ خطوة ؟: ‎6-Bromo-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile‏ ‏يضاف ‎A) Bromine‏ + ملليلترء 19.7 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎5-0x0-‏ ‎٠9.١7 can X.Y) 56,7 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonitrile‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎Ye‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎methylene chloride‏ جاف )00 ملليلتر) عند صفر ‎Aggie’‏ ‎lay‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ساعتين»؛ يخفف التفاعل مع ‎methylene chloride‏ ويغسل مع ‎sodium thiosulfate lo‏ ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ترشح وتركز بالشفط لإعطاء 7.؛ جم من المنتج الخام. إن تنقية المنتج الخام على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate:hexane 70٠١‏ كمادة تصفية تعطي ‎6-bromo-5-‏ ‎m/z (ES) MS (ZA Y (aa Y.Y) 0%0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile Yo‏ ‎[M+H"] Yo‏ خطوة :5 bod <7 2-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-4,5 -dihydronaphtho[l,2-d][1,3]thiazole-7- carbonitrile
A ‏بنفس الطريقة كما هو موصوف في خطوة ؟ من متال‎ 6-bromo-5-0x0-5,6,7,8- ‏مسع‎ 4-(2-bromoacetyl)-2-fluorobenzonitrile Jan ub silica ‏محضر في الخطوة السابقة؛ والتتقية على‎ «tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile ~~ © 2- ‏كمادة تصفية تعطي‎ ethyl acetate ‘hexane :V ‏إلى‎ ٠:8 ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ [(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-4,5 -dihydronaphtho[l,2-d][1,3]thiazole-7-
Aggie YY YY ‏جم؛ 770). نقطة الانصهار‎ Y.V) carbonitrile 5: ‏خطوة‎ ‎2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-4,5-dihydronaphtho[l,2-d] [1,3] ٠١ thiazole-7-carbonitrile 2-fluoro-4-{2-[(2- ‏باستبدال‎ AY ‏هو موصوف في خطوة ؛ من مثال‎ WS ‏بنفس الطريقة‎ 2-[(2-hydroxy- ‏مع‎ hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile <1,]-dimethylethyl)amino]-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]1,3 ]thiazole-7-carbonitrile ٠:6 ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏محضر في الخطوة السابقة؛ وتنقية المنتج الخام على‎ ٠ ‏797)؛ نقطة‎ can ‏كمادة تصفية تعطي مركب العنوان (97.؟‎ ethyl acetate ‏عمة«ط:‎ ٠١ ‏إلى‎ ‎: ‏الانصهار > ١٠77”مئوية (تحلل).‎ ١١١ ‏مثال‎ ‎4-[5-(2-0xo0-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-thienyl]benzonitrile ‎3-(4-Bromo-thiophen-2-yl)-oxazolidin-2-one :) ‏خطوة‎ ٠ 2,4- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ¥ alle ٠ ‏"؟.‎ ) N,N-Dimethylethylamine ‏يضاف‎ ‏جم‎ Y.Y) oxazolidinone ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ٠٠١١ ‏جم‎ ©) dibromothiophene ‏جزيء‎ lle ؛مج‎ 0.79( copper() iodide ‏مللي جزيء جرامي) إلى خليط من‎ YEA
Gila dioxane ‏جم 41.7 مللي جزيء جرامي) في‎ VY. £) cesium carbonate ‏جرامي) و‎ ‏ساعة. يرشح التفاعل خلال‎ ١7 ‏تحت 0عع01008. يقلب خليط التفاعل عند ١١٠٠”مئوية لمدة‎ YO ‏ع0[ رطاع. تركز المادة المرشحة بالشفط‎ chloride ‏وتشطف مع‎ Celite™ ‏العامل الكاشف‎ ‏إلى‎ ١:١ ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏إلى مادة متخلفة. إن تنقية المنتج الخام على هلام‎
Yo.Y
٠ ١١٠ 3-(4-bromo-thiophen-2-yl)-oxazolidin- ‏كمادة تصفية تعطي‎ ethyl acetate shexane 7 3-(5-bromo- ‏من الأيزومر‎ 7٠١ ‏مجم؛ £10( كمنتج مطلوب ملوث مع‎ V+) 2-8
JM+H]" Y£4 m/z (ES) MS .thiophen-3-yl)-oxazolidin-2-one 4-[5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-thienyl]benzonitrile : Y ‏خطوة‎ ‏لمدة‎ 20/0 7٠١ ‏يحتوي على‎ ethyl acetate ‏يقلب الخليط المحضر في الخطوة السابقة في‎ ° ٠ .74( ‏دقيقة؛ يرشح ويركز قبل استخدام خطوة الاقتران. يوضع هذا الخليط الأيزومري‎ ٠ ‏جم .© مللي جزيء‎ +.At) d-cyanophenyl boronic acid ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ To) ‏جم»‎ ‏جزيء جرامي)؛ و‎ lle ٠١.9 ‏جسم»‎ ٠ ) potassium fluoride ‏جرامي)؛‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.08 ‏(لا جم؛‎ tris(dibenzylidene acetone)dipalladium (0) ‏ملليلتر)‎ © +) Tetrahydrofuran ‏يضاف‎ .nitrogen ‏دورق مستدير القاع جاف تحت تيار‎ ٠ ‏مللي‎ VT ‏؛. ملليلترء؛‎ V) Tri-t-butylphosphine ‏ويقلب الخليط لمدة 0 دقائق . يضاف‎ ‏ويرشح خلال‎ ethyl acetate ‏ساعة. يخفف التفاعل مع‎ VT ‏ويقلب الخليط لمدة‎ (aba ‏جزيء‎ ‎V.4 ‏وتركز المادة المرشحة لإعطاء‎ ethyl acetate ‏تشطف السدادة مع‎ Lsilica ‏سدادة من هلام‎ 110 ‏باستخدام مستوى متدرج من‎ silica ‏جم من المنتج الخام. إن تنقية المنتج الخام على هلام‎ . ‏كمادة تصفية تعطي 68..؛ جم من خليط من أيزومرات‎ ethyl acetate hexane ١:١ ‏إلى‎ ٠
X 4.6 ‏ميكروء‎ © «Xterra® 148018 ‏طور عكسي (الجهاز‎ HPLC ‏ينفصل الخليط باستخدام‎ ‏متساوي القوة). تركز الأجزاء المناسبة لإعطاء مركب‎ ole ‏مم؛ 0:/77660 4 امصقطاع:‎ ٠٠ : Aue 39-141 ‏جمء 49 7)؛ نقطة الانصهار‎ + EY) ‏العنوان‎ ‎١١١ ‏مثال‎ ‎2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)naphthofl,2-d] [1,3]thiazole-7-carbonitrile | ٠ 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-4,5-dihydronaphtho[ 1,2-d]{1,3] ‏يقلب‎ ‏مللي جزيء جرامي)» محضر في خطوة © من مثال‎ ¥ cpa 1 ©) thiazole-7-carbonitrile 2,2 ‏مللي جزيء جرامي) وكمية حفازة من‎ ٠.7 can YA ( N-bromosuccinamide ١١١ ‏ملليلتر) مع إعادة تكثيف‎ TA) carbontetrachloride ‏في‎ azobis(2-methylproprionitrile) sodium 7٠١ ‏ارطاه ويغسل مع‎ acetate ‏البخار لمدة ؛ ساعات. يخفف التفاعل مع‎ © ‏لامائي؛ ترشح وتركز‎ MgSO ‏تنفصل الطبقات وتجفف الطبقة العضوية فوق‎ thiosulfate ‏باستخدام مستوى‎ silica ‏جم من المنتج الخام. إن تنقية المنتج الخام على هلام‎ ١.764 ‏لإعطاء‎
١1 ‏جم من المنتج‎ ١75 ‏كمادة تصفية تعطي‎ ethyl acetate thexane Vi) ‏إلى‎ ١:6 ‏متدرج من‎ ٠.07( ‏توفر مركب العنوان‎ ethyl acetate ‏الذي يحتوي على مادة ملوثة. إن إعادة التبلور من‎ gsi > ‏جم؛ 77)؛ نقطة الانصهار‎ ١١42 ‏مثال‎ ‎3-[4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one ° [4-(triffuoro ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40 باستبدال‎ ‏ينقى المنتج الخام بواسطة‎ 4-choropheny boronic acid ‏مع‎ methyl)phenyl]-boronic acid
CLHpCINOsS + ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏طور عكسي لإعطاء مركب العذوان.‎ HPLC ٠١.15 (ESL [MH] ‏..؟؛ الموجود‎ 4090 (HT ١١١ ‏مثال‎ Va 3-[4-(4-Fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one [4-(trifluoro ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40« باستبدال‎ ‏ينقى المنتج الخام‎ .4-fluorophenyl boronic acid ‏مع‎ methyl)phenyl]-boronic acid ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏طور عكسي لإعطاء مركب العنوان.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎YAY. VAY (ESL [MAH]? ‏؛ الموجرد‎ 77.0٠20 45 «Ci yHsFN,O,S + HY V2 ١١١ ‏مثال‎ ‎3-[4-(3,5-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال‎ ‏ينقى‎ .3,5-dichlorobenzeneboronic acid ‏مع‎ [4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid ‏المحسوب لأجل‎ :HRMS ‏طور عكسي لإعطاء مركب العنوان.‎ HPLC ‏المنتج الخام بواسطة‎ Y-
EY. 009 (ESL [MAH] ‏قلطت 147.257 المرجرد‎ + HY ١١١7 ‏مثال‎ ‎3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 30( باستبدال‎ .3-chloro-4-fluorobenzeneboronic acid ‏مع‎ [4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid Ye ‏المحسوب‎ (HRMS ‏طور عكسي لإعطاء مركب العنوان.‎ HPLC ‏الخام بواسطة‎ minal ‏ينقى‎ ‎7١. ‏ني‎ (ESL [MAH] ‏؛ الموجيد‎ 171.71 4 «CH pCIFN; 00S + 11 ‏لأجل‎ ‎Yo.Y
ا ‎YY‏ ‏مثال ‎١١8‏ ‎3-[4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 30 باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.2,4-dichlorophenylboronic acid‏ ينقى 2 المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎HY‏ + 0:8:ا0 تابر 147 ‎(FEY.‏ الموجود ‎FEY.
UE (ESL [MAH]‏ مثال 114 ‎3-[4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid ٠‏ مع ‎.3,4-dichlorobenzeneboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. نقطة الانصهار ‎“IVE‏ ‎Aga) TY‏ مثال ‎YY.‏ ‎4,4-Dimethyl-3-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.phenylboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. نقطة الانصهار 4 97-4 ”مئوية. مثال ‎CY‏ ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-0xazolidin-2-one‏ ‎Ye‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.4-methylbenzeneboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎tHRMS‏ المحسوب لأجل ‎«CisHsN2O,S + H‏ 07 189.1؛ الموجود ‎YAY VY (ESL [MAH]‏ مثال ‎١١١‏ ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(2-naphthyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Yo‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 30 باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.naphthalene-2-boronic acid‏ ينقى ‎Yo.¥ |‏
YYA
‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏طور عكسي لإعطاء مركب العنوان.‎ HPLC ‏المنتج الخام بواسطة‎
FY0.+999 (ESL [M+H]) ‏اراي 75.107 ؟؛ الموجود‎ 057+ H مثال ‎١١١‏ ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(2-nitropheny!)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3 -oxazolidin-2-one‏ ° يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.2-nitrophenylboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل
Yo eV (BSL [MAH] ‏؟؛ الموجود‎ ٠٠٠١١40 «CigHi3sN3048 + H' ١١4 ‏مثال‎ ‎4 4-Dimethyl-3-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-o0xazolidin-2-one AK ‏يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال‎ ‏ينقى المنتج‎ .3-nitrophenylboronic acid ‏مع‎ [4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid
Augie) > ‏طور عكسي لإعطاء مركب العنوان؛ نقطة الانصهار.‎ HPLC ‏الخام بواسطة‎ مثال ‎١١١‏ ‎3-{4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} -4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Vo‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.4-benzyloxybenzeneboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎tHRMS‏ المحسوب لأجل 1 + 0:5 رالميتاريع؛ 7714 781.1؛ الموجود ‎(ESL [MAH]?‏ 817 79 مثال ‎YY‏ ‎3-[4-(4-Fluoro-3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎4-fluoro-3-methylbenzeneboronic‏ ‏0. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎HRMS‏ ‎Yo‏ المحسوب لأجل ‎HT‏ + قارصيلطبتايت؛» 0 )80 ‎V0‏ ؟؛ الموجود ‎(BSL, [M+H]")‏ انق لا١؟.‏ مثال ‎١١١7‏
اكد ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.4-phenoxyphenylboronic acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل © الت ‎١ «CpoHsN,0sS‏ 19 .17؟؛ الموجد ‎(ESL [M+H]T)‏ 7 ل ‎TY‏ ‏مثال ‎١١8‏ ‎3-(4-Biphenyl-4-yl-1,3 -thiazol-2-yl)-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 30( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid‏ مع ‎.biphenyl-4-boronic acid‏ ينقى المنتج ‎٠‏ الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان. ‎HRMS‏ المحسوب لأجل ‎«CaoHigN2058 + H‏ 717.٠0؟؛‏ الموجود (14011[7] ‎«(ESL‏ ¥01.110% مثال ‎١١91‏ ‎Methyl 4-[2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yl]benzoate‏ يحضر هذا المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في مثال 40( باستبدال ‎[4-(trifluoro methyl)phenyl]-boronic acid 8‏ مع ‎(4-methoxycarbonylphenyl)boronic‏ ‎acid‏ ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي لإعطاء مركب العنوان؛ نقطة الانصهار 79-1 "مئوية. مثال ‎١١١‏ ‎Methyl 4-[5-chloro-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-‏ ‎yl]benzoate AK‏ يتحد ‎Methyl 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0xo-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]‏ ‎cbenzoate‏ محضر في مثال 179 و ‎N-chlorosuccinimide‏ في ‎dimethylformamide‏ )© ملليلتر). يقلب الخليط لمدة 0 أيام ويقسم بين ماء و ‎acetate‏ 1ز0. تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز على هلام ‎silica‏ تنقى المادة المتخلفة بواسطة ‎TO‏ تحليل كروماتوجرافي وميضي هلام ‎silica‏ لإعطاء مركب العنوان. تتوقع أن تكون نقطة الانصهار 55-1597٠#مئوية.‏ مثال ‎١١‏ ‎Yo.Y‏
ا 7 ‎3-[4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-0xazolidin-2-one‏ ‏خطوة ‎Ethyl {[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino}(oxo)acetate : ١‏ يضاف بالتنقيط ‎Y.¥) Ethyl oxalyl chloride‏ ملليلتر» 709 مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎4-(4-chloro-phenyl)-thiazol-2-ylamine‏ في ‎pyridine‏ ‏© جاف )0 ملليلتر). بعد ساعتين؛ يتبخر الخليط يضاف ‎Yo) acetone‏ ملليلتر) ويصب الخليط في ماء. تجمع المادة المتريسبة وتغسل مع ‎ethanol‏ ساخن لإعطاء ‎ethyl {[4-(4-‏ ‎(ZA § can ٠ ) chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} (oxo)acetate‏ كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. التحليل المحسوب لأجل ‎(C :Ci3HICINGO3S‏ فم كل /ا.؟؛ لل ‎0٠‏ .5. الموجود: ©؛ ‎١١‏ 1ل ‎VTE‏ كل ‎LAAT‏ انظرء براءة الاختراع ‎٠‏ الأمريكية رقم ‎EAEVYVE‏ للوصف العام فيما يتعلق بتحضير مركبات ‎.phenyl-thiazole‏ ‏خطوة ‎Y‏ : امعقطاء ‎2-{[4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}‏ ‏يضاف محلول من ‎ethyl { [4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino} (oxo)acetate‏ ‎can Yoon)‏ 8.54 مللي جزيء جرامي)» محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎tetrahydrofuran‏ ‏جاف ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ تحت ‎cnitrogen‏ إلى معلق مقلب من ‎lithium aluminum hydride‏ ‎٠‏ (97.؛ ‎YE can‏ مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎Yo)‏ ملليلتر). بعد اكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة إضافية. يضاف بالتنقيط ‎Ethyl acetate‏ (. ملليلتر)؛ ثم ماء ‎١.57(‏ ملليلتر)؛ ‎NaOH‏ ؛ عياري ‎+.4Y)‏ ملليلتر) ‎(lie Y.A) slay‏ ثم يرشح الخليط ويتبخر لتوفير ‎[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} ethanol‏ 2-1 ‎0٠7(‏ جم 100( الذي يستخدم بدون تتقية إضافية. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎«CH 011:05 [M+H] ٠‏ 4 7*0.07207؛ الموجود (14711[7] ,0881 ‎1٠0.170‏ ‏خطوة ؟ : ‎3-[4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-1,3-oxazolidin-2-one‏ ‏يضاف ‎١ cpa +11) L1-Carbonyldiimidazole‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎١.08 can v.10) 2-4 [4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-ylJamino} ethanol‏ مللي جزيء ‎aba‏ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎tetrahydrofuran‏ جاف )0 ملليلتر) عند درجة حرارة © الغرفة تحت ‎nitrogen‏ بعد ‎VY‏ ساعة؛ يتبخر الخليط وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎acetate) silica‏ للإطاء: ‎7:١ chexanes‏ كمادة تصفية) لتوفير مركب العنوان ‎1A)‏ مجم؛ 5 %( كمادة صلبة بلون أبيض؛ ‎JM+H]" YAY m/z (ES) MS‏ ‎Yo.Y‏
١7١ (BEA = ‏نانومتر؛ 797.7 عند 770 نانومتر؛ زمن الاستبقاء‎ 7٠١ ‏عند‎ 91.4 ANLC ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ +A cae YOu X ET ‏ميكرو؛ عمود‎ ٠.5 Xiterra® MS C18m ‏الجهاز‎ ‎> Hex. Sulfonic Acid) PIC™ B6 ‏العامل الكاشف‎ (A) 0/20=90/0 ‏المستوى المتدرج:‎
ACCN (B) ‏مللي جزيئي جرامي)؛‎ ١١١7 ‏مثال‎ 8 4-[2-(2-Oxo0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile 4-(2-Amino-thiazol-4-yl)-benzonitrile :) ‏خطوة‎ ‎4-cyanophenacyl bromide ‏مللي جزيء جرامي) إلى‎ ٠١ ‏(1/ا.» جم‎ Thiourea ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)» ويسخن التفاعل مع إعادة‎ ٠١( chanel ‏جزيء جرامي) في‎ le 4-4 cen) ‏؟‎ NaOH ‏تكثيف البخار. بعد £0 دقيقة؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويصب في‎ ٠ 4-(2- ‏ملليلتر). تجمع المادة المترسبة وتجفف بالهواء لإعطاء‎ ٠ ( ‏ملليلتر)/ ماء‎ ٠١( ‏عياري‎ ‏جيم 790) التي تستخدم بدون وصف إضافي.‎ 1.1) amino-thiazol-4-yl)-benzonitrile 4-[2-(2-Ox0-1,3-0xazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile iY ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء‎ 7.4 can 1.0) 4-(2-Amino-thiazol-4-yl)-benzonitrile ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) إلى معلق من‎ ٠١( Gila tetrahydrofuran ‏جرامي) ؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي» 770 في زيت) في‎ VO ‏جم؛ حوالي‎ +.7) sodium hydride ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة واحدة؛ يضاف بالتتقيط‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط مع‎ A ‏ملليلتر؛‎ +. AY) 2-chloroethyl chloroformate ‏يبرد الخليط» يصب بحذر في ماء؛ الذي يستخلص مع‎ dela ١76 ‏إعادة تكثيف البخار. بعد‎ ‏لامائي)؛ تتبخر وتتقى المادة‎ NapSOy) ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف‎ (ethyl acetate ٠ (V:¥ chexane :ethyl acetate) silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ؛)11٠١ ‏لتوفير المنتج الخام. إن إعادة التبلور من 0:8001» تعطي مركب العنوان (7-© جم؛‎ ‏نانومترء 799.7 عند‎ 370-7٠١ ‏عند‎ /49.0 HPLC .[M+H]* YVY m/z (ES) MS ‏ميكروء عمود‎ 7.0 (Xterra® RP18 ‏نانومتر؛ زمن الاستبقاء = 8.7 دقائق؛ العمود‎ = ‏الأس الهيدروجيني‎ Phos Buff) 58/51/85 ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ ٠١١ ‏مم؛‎ 150 £1 YO ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN /1١ . ١١١ ‏مثال‎ ‏ل‎ pool 7 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-0xazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]-l-methyl-1H- pyrrole-2-carbonitrile 4-Acetyl-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile :١ ‏خطوة‎ ‏جزيء جرامي) في‎ (Ae TY.0 can ‏؛‎ ( I-methyl-3-acetylpyrrole ‏إلى محلول من‎ ‏عند -/7"مئوية؛ يضاف بالتنقيط‎ nitrogen ‏جاف )+ ملليلتر)؛ تحت‎ dichloromethane © ‏التفاعل إلى‎ Bay ‏مللي جزيء جرامي).‎ TY. alll YL A) chlorosulfonyl isocyanate ٠١ ‏ملليلتر). بعد‎ A) dimethylformamide ‏درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين؛ ثم يعالج مع‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١( ‏عياري‎ ١ sodium carbonate ‏دقيقة؛ يصب التفاعل في ماء؛ يعالج مع محلول‎ ‏الطبقات العضوية المتحدة مع‎ Juss ‏ملليلتر).‎ ٠٠ XY) methylene chloride ‏ويستخلص مع‎ ‏لامائي) وتتبخر. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ sodium sulfate) ‏تجفف‎ ela ٠ 4- ‏لتوفير‎ )١:١ ‏إلى‎ ٠:7 chexanes ‏الإطاء:‎ | acetate) silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ الذي‎ VAY ‏جمء؛‎ ٠ ©) acetyl-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏يستخدم دون وصف إضافي.‎ 4-(2-Bromo-acetyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile : ‏خطوة‎ ‏جم؛‎ 7.9 +) 4-acetyl-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‏إلى محلول مقلب من‎ ve ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏مللي جزيء جرامي)»؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ ٠.7 ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط مع‎ 7١١4 can 1.5 0( copper (II) bromide ‏يضاف‎ ‏تكثيف البخار و7١ ساعة إضافية عند درجة‎ sale] ‏إعادة تكثيف البخار. بعد 7 ساعات عند‎ ‏الذي يصفى إضافيا مع‎ silica ‏حرارة الغرفة؛ فعندئذ يمرر خليط التفاعل خلال طبقة من هلام‎ ‏ملليلتر) ثم تتبخر المواد العضوية المتحدة. يسحق المنتج الخام مع‎ ٠٠١( ethyl acetate ٠ ‏جم‎ TY) 4-(2-bromo-acetyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏لتوفير‎ hexanes ‏)الذي يستخدم بدون وصف إضافي.‎ oo | ‏خطوة :؟‎ 4-[2-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-thiazol-4-yl]-1 -methyl-IH-pyrrole-2- carbonitrile Yo ‏جم © مللي جزيء‎ 8 ) N-(2-Hydroxy-1,]-dimethylethyl)thiourea ‏يضاف‎ ‎4-(2-bromo-acetyl)-l-methyl-IH- ‏جرامي)؛ محضر في خطوة ¥ من مثال ؟د؛ إلى‎
Yo.Y boo "77 ‏جم؛ © مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛‎ 1.10) pyrrole-2-carbonitrile ‏ملليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار. بعد ساعتين» يبرد التفاعل‎ ٠١( ethanol ‏في‎ ‏تعلق في ماء وتصبح‎ cethanol ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ تجمع المادة المترسبة؛ تغسل مع‎ ‏ثم‎ «ethyl acetate ‏عياري. يستخلص الخليط مع‎ ١ sodium carbonate ‏قاعدية مع محلول‎ ‏تجفف (,50ع/1‎ cela «glue ١ sodium carbonate ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ © 4-[2-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-thiazol-4-yl]-1- ‏لامائي) وتتبخر لتوفير‎ ‏الذي يستخدم بدون وصف إضافي.‎ ١7 ‏جم‎ .57( methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile 6: ‏خطوة‎ ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3 oxazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]-1-methyl-1H- pyrrole-2-carbonitrile Ve 402-2 ‏ملليلترء ؟ مللي جزيء جرامي) و‎ + EY ) triethylamine ‏إلى خليط من‎
Hydroxy-1,1 -dimethyl-ethylamino)-thiazol-4-yl]-1 -methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile tetrahydrofuran ‏محضر في الخطوة السابقة؛ في‎ aba ‏مللي جزيء‎ Y.VY can ‏لا‎ 0) ‏جمء 7.8 مللي جزيء جرامي) عند درجة‎ ٠ AY) triphosgene ‏ملليلتر) يضاف‎ V+) ‏جاف‎ ‏تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏ساعة؛ يصب الخليط في ماء/‎ ١١ ‏حرارة الغرفة. بعد‎ Vo ‏لامائي) وتتبخر. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ sodium sulfate) ‏مع ماء؛ تجفف‎ ‏جم؛‎ +. YA) ‏لتوفير مركب العنوان‎ )4:١ chexanes :ethyl acetate) silica ‏عمودي هلام‎ ‏قو0يلايرتاب؛‎ [MAH] ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏؟) كمسحوق بلون أبيض.‎ ‏للحت‎ ١ ‏عند‎ 799.7 ANLC ‏بقع اخ‎ [MFHT ‏تدك المروجرد‎ ¥.0 Xterra® 1018 ‏نانومتر؛ 9 دقائق؛ 799.0 عند 710 نانومترء 4 دقائق» العمود‎ ٠
Ammon. Form. ) 4efo—Yo[Ao ‏ملليلتر؛ دقيقة‎ ٠١١ cou £.7 X ١٠١ ‏ميكرو؛ عمود‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOHHACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Buff. ve ‏مثال‎ ‎5-[2-(4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]-l-methyl-1H- pyrrole-3-carbonitrile Yo 5-Acetyl-l-methyl-IH-pyrrole-3-carbonitrile :١ ‏خطوة‎ ‎Yo.Y
؛7"١‏ إلى -778*مثئوية تحت ‎nitrogen‏ يبرد ‎I-(1-Methyl-IH-pyrrol-2-yl)-ethanone‏ (؛ جم؛ ‎٠١‏ ؟ مللي جزيء جرامي) في ‎Ye) Cala methylene chloride‏ ملليلتر). يضاف بالتنقيط ‎Y.A) Chlorosulfonyl isocyanate‏ ملليلتر ‎TY.0 ٠+‏ مللي جزيء جرامي)؛ يترك الخليط ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة. يبرد التفاعل إلى -7/8*مئوية ويضاف ‎A) dimethylformamide ©‏ ملليلتر). يترك التفاعل ‎liad‏ إلى درجة حرارة الغرفة (ساعتين) ثم يصب في محلول ‎١ sodium carbonate‏ عياري؛ الذي يستخلص مع ‎.methylene chloride‏ تغسل الطبقات العضوية مع ماء؛ تجفف (,14880 لامائي) وتتبخر. ثم تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎5:١ hexanes :ethyl acetate) silica‏ إلى ‎):١‏ ‏لتوفير ‎٠.17( 5-acetyl-l-methyl-IH-pyrrole-3-carbonitrile‏ جم ‎(AYE‏ الذي يستخدم ‎٠‏ بدون وصف إضافي. خطوة ‎5-(2-Bromo-acetyl)-l-methyl-IH-pyrrole-3-carbornitrile :Y‏ يسخن مع ‎sale)‏ تكثيف البخار ‎sad‏ ؛ ساعات خليط من ‎£.A4) copper (II) bromide‏ جم؛ ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) و ‎٠.17( 5-acetyl-1-methyl-IH-pyrrole-3-carbonitrile‏ جم؛ ‎١١‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في الخطوة السابقة؛ في ‎ethyl acetate‏ )10 ملليلتر). بعد ‎٠‏ التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يرشح الخليط خلال طبقة من هلام ‎silica‏ الذي يصفى إضافيا مع ‎ethyl acetate‏ تتبخر ‎elma)‏ العضوية المتحدة لتوفير خليط حوالي ‎١:7‏ من ‎5-(2-bromo-acetyl)-l-methyl-1H-pyrrole-3-carbonitrile‏ و ‎5-acetyl-l-‏ ‎«methyl-1H-pyrrole-3-carbonitrile‏ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. خطوة :؟ ‎-Hydroxy-1,]-dimethylethyl)amino] -1,3-thiazol-4-yl}-l1-methyl-1H-pyrrole- ٠‏ 2([-2{-5 ‎3-carbonitrile‏ ‏يعالج خليط ‎١:7‏ المحضر أعلاه من ‎5-(2-bromo-acetyl)-l-methyl-IH-pyrrole-3-‏ ‎carbonitrile‏ ى ‎5-acetyl-l-methyl-IH-pyrrole-3-carbornitrile‏ في ‎ethanol‏ )+0 ملليلتر) مع ‎«N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiourea‏ محضر في خطوة ؟ من مثال ‎OY‏ ‎Yo‏ ويسخن مع ‎Bale)‏ تكثيف البخار. يرشح الخليط بينما لا يزال ساخن؛ تغسل المادة المترسبة مع ‎cethanol‏ وتقسم بين ‎١ sodium carbonate‏ عياري و ‎Lethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية معماء تجفسف (118504 لامائي) وتتبخر لتوفير ‎5-{2-[(2-Hydroxy-L1-‏ ‎Yo.¥‏
١١٠ ٠١٠ ) dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} -l-methyl-1H-pyrrole-3-carbonitrile ‏لحم‎ ١ ‏عند‎ [Yer ANLC ‏مللي جزيء جرامي)؛ كزيت بلون أصفر.‎ VA ‏جم؛‎ ‏©70600؛ ©.7 ميكرو؛ عمود‎ RP18 ‏نانومتر » العمود‎ YEA ‏عند‎ 1٠٠ ‏دقيقة؛‎ VLA ‏نانومتر‎ ‎oI) Ammon. Form. Buff) 16/5١/85 ‏ملليلتر/ دقيقة‎ ٠١١ cae £271 X ٠
HRMS ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN [Yo - ‏الهيدروجيني‎ © (ESL [M+H]) ‏المحسوب لأجل تلم 5صبلتليت؛ 777/.1117776؛ الموجود‎ ‏للا‎ ‎: §: ‏خطوة‎ ‎5-[2-(4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]-1-methyl-1H- pyrrole-3-carbonitrile Ve 5-{2-[(2-Hydroxy-1,l-dimethylethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-l- ‏محلول من‎ A ‏مللي جزيء جرامي)؛ محضر في‎ TAA ‏جم؛‎ ٠٠ ( methyl-IH-pyrrole-3-carbonitrile ‏يضاف‎ nitrogen ‏تحت‎ (lille V+) ‏جاف‎ tetrahydrofuran ‏الخطوة السابقة؛ في‎ £ ‏جم‎ ٠١٠١8( triphosgene ‏جزيء جرامي)؛ ثم‎ le 4 ‏ملليلتر؛‎ +.0%) triethylamine ‏تغسل الطبقات‎ ethyl acetate ‏بعد ساعتين؛ يقسم الخليط بين ماء و‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏لامائي) وتتبخر. ثم تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ sodium sulfate) ‏العضوية مع ماء؛ تجفف‎ ‏تصفية متدرجة) لتوفير‎ cethyl acetate: hexanes) silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏كمسحوق بلون أبيض مائل للصفرة. 11848: المحسوب‎ )7717 aan +A) ‏مركب العنوان‎ ‏تك‎ (BSL [MAH] ‏الموجود‎ 37.4٠١١ ‏قصتلي‎ [MAH] ‏لأجل‎ ‎AT ‏نانومترء‎ YET ‏دقيقة؛ 799.7 عند‎ 8.76 fags 770-7٠١ ‏عند‎ Z44.¢ ANLC ٠٠ ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ 1.Y ‏مم‎ £21 X 104 ‏ميكرو؛ عمود‎ 7.0 (Xterra® RPIS ‏دقيقة؛ العمود‎ ‏لمدة‎ (MeOH+ACN ١.٠5 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff) 8/5-1 ‏ممه‎ ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠ ١١٠ ‏مثال‎ ‎{(2Z)-3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3 -thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2- Yo ylidene}cyanamide
Yo.Y
ا 7 يذاب ‎4-[2-(2-Imino-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]‏ ‎Yo +) benzonitrile‏ جم؛ ‎AT‏ مللي جزيء جرامي)؛ محضر في مثال 17؛ في ‎tetrahydrofuran‏ ) ¥ ملليلتر) ثم ‎٠١٠ 9( triethylamine‏ ملليلتر ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎7١ ( cyanogen bromide 5‏ جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط طوال الليل؛ يرشح © ويزال ‎tetrahydrofuran‏ بالشفط. إن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ طور ‎gale‏ على عمود ‎phenomenex cyano‏ بالتصفية مع ‎٠:1( hexane/l,2-dimethoxyethane‏ إلى ‎)1:١‏ تعطي مركب العنوان ‎Vo)‏ 00+ جم» ‎:HRMS (ZY‏ المحسوب لأجل ‎(CiHNsOS [MH]‏ ‎¢¥Y 4.71‏ الموجود ‎(ESI, [M+H])‏ 3720414 نقاء ‎7٠٠١ HPLC‏ عند ‎ZY.‏ ‎٠‏ نانومتر؛ 9.7 دقيقة؛ ‎2٠٠٠‏ عند ‎YET‏ نانومترء؛ 9.7 دقيقة؛ العمود ‎Xterra® RP18‏ ‎Tio Ne‏ ميكروء عمود ‎X You‏ £7 مم ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon. ( /5-١١/85‏ ‎Form.
Buff‏ الأس الهيدروجيني = 0.¥[ ‎(MeOHH+ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. مثال ‎١١١‏ ‎N-{(2Z)-3-[4-(4-Cyanophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-‏ ‎ylidene}methanesulfonamide Vo‏ يذاب ‎4-[2-(2-Imino-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]‏ ‎ve Yo +) benzonitrile‏ جم؛ ‎AT‏ مللي جزيء ‎(eb‏ محضر في مثال ‎AY‏ في ‎tetrahydrofuran‏ (؟ ملليلتر)؛ ثم ‎١ alle AT ( triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠.٠١ 4( methanesulfonyl chloride‏ ملليلتر ‎٠»‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط طوال ‎٠‏ الليل » يرضح ويزال ‎tetrahydrofuran‏ بالشفط. إن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ طور عادي على عمود ‎phenomenex cyano‏ وبالتصفية مع ‎hexane/l,2-dimethoxyethane‏ )1:4 إلى 5:1( تعطي مركب العنوان ‎Yr)‏ 0+ جمء 77). ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل .0:3ي011,1 ‎¢¥VY.
VFN ([M+H]"‏ الموجود ‎HPLC Li 7/9/9777 (ESL, [M+H])‏ 717 عند ‎1770-7٠‏ نانومتر؛ ‎ALO‏ دقيقة؛ 7997.1 عند ‎YEE‏ نانومتر؛ ‎A.0‏ دقيقة؛ العمود ‎V.0 (Xterra® RP18 Ye‏ ميكروء عمود ‎٠١١ cae 4.67 ٠56‏ ملليلتر/ ‎0/5-1١//80 (Ald‏ ‎Ammon.
Form.
Buff)‏ الأس الهيدروجيني = ‎(MeOHHACN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق. .'
ل مثال ‎١١١7‏ ‎N-{(22)-3- [4-(4-Cyanophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-‏ ‎ylidene} acetamide‏ يذاب ‎4-[2-(2-Imino-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]‏ ‎ven ©) benzonitrile ©‏ جم ‎la +: YO‏ جزيء جرامي)؛ محضر في مثال 17؛ في ‎tetrahydrofuran‏ ) ¥ ملليلتر) ثم ‎triethylamine‏ )19+ .+ ملليلتر + ‎١.8‏ مللي جزيء جرامي) ‎ee 4) acetylchloride s‏ جم ‎١.2‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ؛ ساعات؛ يصب في ماء؛ يستخلص مع ‎cethyl acetate‏ ويجفف فوق ‎MgSO,‏ لامائي. يتبخر المذيب وتسحق المادة المتخلفة مع ‎ethyl acetate [hexane‏ )0/40( تجمع وتجفف لإعطاء مركب ‎٠‏ العنوان )0 58 ‎(HRMS .)714 ca‏ المحسوب لأجل ‎HH‏ + قاووبتضمتابن. ‎41.٠717‏ ؟؛ الموجود ‎1.٠١5 (ESL [M+H])‏ 3؛ نقاء ‎HPLC‏ 7471.0 عند ‎ZY).‏ ‎TV‏ نانومتر؛ 9.4 دقيقة؛ 791.6 عند ‎YOu‏ نانومترء 9.4 دقيقة؛ العمود ‎Xterra® RP18‏ ©5.؟ ‎(Sw‏ عمود 56 7 4.7 مم؛ ‎٠١١‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Ammon. ( defo—Yo[Ao‏ ‎Form.
Buff‏ الأس الهيدروجيني = 1.0[ ‎(MeOHFACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يظل لمدة ؛ ‎Ve‏ دقائق. مثال م١١‏ ‎2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ يعلق ‎cis-4-Amino-l-cyclohexanecarboxylic acid‏ 9 4 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( THF‏ 7 ملليلتر) ويضاف ‎V.¥Y) triethylamine‏ ملليلتر ¢ 1.0 مللي جزيء ‎(=r T°‏ ثم ‎٠١771( benzoylisothio-cyanate‏ ملليلتر ‎٠‏ مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين؛ يبرد؛ ويقلب لمدة ‎£A‏ ساعة. يضاف ‎Lithium‏ ‎hydroxide‏ (محلول ‎٠١ gle ١ Sl‏ ملليلتر ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي)؛ يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة؛ ثم يبرد الخليط إلى © 7”مثوية. يضاف -4)-2-3:000-1 ‎Y.VA) bromo-phenyl)-ethanone‏ جم؛ ‎Ale ٠١‏ جزيء جرامي)؛ يسخن الخليط مع إعادة ‎Ye‏ تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة؛ ثم يبرد الخليط إلى 8مثوية. يخفف الخليط مع ماء؛ يحمض مع ‎HCL‏ ؟ عياري؛ ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تتحد المواد العضوية وتغسل مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 2048507 وتركز. إن التحليل الوميضي مع ‎acetone IYO‏ في ‎Yo.Y‏
٠ ‏د‎ ‎4-[4-(4-bromo-phenyl)-thiazol-2-ylamino]- ‏يعطي‎ acetic acid Lv.0 &—= hexane ‏جم).‎ ٠. YA) ‏الوسطي‎ cyclohexanecarboxylic acid 4-[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-cyclohexanecarboxylic ‏تذاب دفعة من‎
Carbonyl ‏ملليلتر). يضاف‎ V+) dioxane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ «VY ‏مجم؛‎ 0+) acid sad ةيوئم”٠٠١ ‏مجم؛ 0156 مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط إلى‎ 1 ) diimidazole ©
YY ‏لإعطاء‎ hexane ‏في‎ acetone 7٠0 ‏ساعة. يركز الخليط ويتحلل كروماتوجرافيا مع‎ 1 .2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one ‏مجممن‎ ‏عند 7460 نانومتر‎ 1٠٠١ ‏دقيقة؛‎ ١١١١ ‏نانومترء‎ 370-7٠١ ‏عند‎ 7٠0 HPLC ‏نقاء‎ ‏ملليلتر/‎ ٠١١ ‏ميكرو؛ عمود 190 7 4.2 مم؛‎ 7.9 0008© RP18 ‏دقيقة؛ الجهاز‎ ١٠١ (MeOH+ACN [Y.0 = ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon. Form. Buff.) 4e/o=Yo Ao ‏دقيقة‎ ٠ (CicHiBN,0S + HY ‏المحسوب لأجل‎ (HRMS ‏دقائق؛ يظل لمدة ؛ دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏ني‎ 04 (ESL [MAH] ‏الموجرد‎ 17.17 ١١95 ‏مثال‎ ‎4-[2-(3-ox0-2-azabicyclo[2.2.2]oct-2-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile ‏مللي جزيء‎ V0.0 ‏جم؛‎ 65 ( cis-4-Amino-l-cyclohexanecarboxylic ‏يعلق عتم‎ Vo 12.0 ‏عياري؛‎ ١ ‏(محلول مائي‎ lithium hydroxide ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ £ +) THF ‏جرامي) في‎ ٠٠١١# ‏ملليلتر؛‎ ٠١7( benzoylisothiocyanate ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم‎ ٠ + ‏ملليلتر‎ ‏(محلول مائي‎ lithium hydroxide ‏يضاف‎ (dada Yo ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف‎ ٠٠.6 ‏ملليلترء‎ ٠٠١ ‏عياري؛‎ ١ ٠.73 ‏عياري؛‎ ١ ‏إضافي (محلول مائي‎ lithium hydroxide ‏ساعة واحدة. يضاف‎ sad ‏البخار‎ ve ‏دقيقة؛ ثم يبرد الخليط إلى‎ 7١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ يستمر التسخين لمدة‎ ١7 ‏ملليلترء‎ ‏مللي‎ ٠٠.٠ ‏جم‎ YY ©) 2-Bromo-I-(4-cyanophenyl)-ethanone ‏©؟مئوية. يضاف‎ ‏جزيء جرامي)؛ يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة؛ ثم يركز. يتحلل‎ ‏التحليل‎ acetic acid 7 +.© ‏مع‎ hexane ‏في‎ acetone /7١ ‏المنتج الخام كروماتوجرافياً مع‎ 4-[4- ‏عصة«عط يوفر‎ 1٠١ :ethyl acetate ZY + acetone 77١ ‏الكروماتوجرافي الإضافي مع‎ Ye «NA ‏وسطي‎ (4-cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-cyclohexanecarboxylic ‏قتع‎ ‎Carbonyl diimidazole ‏ملليلتر). يضاف‎ 7 0( dioxane ‏جم) الذي يذاب في‎ 0.004 can
Yo.Y
‎١(‏ مجم؛ ‎YT‏ + مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط إلى ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. يركز الخليط ويغمر مع ‎72٠١‏ 6 في ‎hexane‏ ليعطي ‎٠١#‏ مجم من -3-0*0-2)-2]-4 ‎.azabicyclo[2.2.2]oct-2-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile‏ نقاء ‎ZY ++ HPLC‏ عند ١٠70-7؟‏ نانومتر؛ ‎٠١‏ دقائق؛ ‎7٠٠0‏ عند ‎YEE‏ نانومتر؛ ‎٠١‏ ‏© دقائق؛ الجهاز 1018 8 ‎V0‏ ميكرو؛ عمود 1696 5.7 مم؛ ‎٠.١‏ ملليمتر/ دقيقة؛ مد ماه 4 ‎Ammon.
Form.
Buff.)‏ الأس الهيدروجيني = 1.0[ ‎(MeOH+ACN‏ لمدة ‎٠‏ دقائق؛ يظل ؛ دقائق. ‎(HRMS‏ المحسوب لأجل ‎(FY 0 eo AT (Cpr NGOS + HY‏ الموجود ‎.1٠٠٠١ (BSL [MAH]‏ مثال ‎١٠6١0‏ ‎)١( ٠‏ تأثيرات 58 ومضادات ‎progestins‏ على نشاط ‎alkaline phosphatase‏ في خلايا ‎T47D‏ ‏الغرض: التعرف على ‎progestins‏ أو مضادات ‎progestins‏ بتحديد تأثير مركب على نشاط ‎alkaline phosphatase‏ في خلايا ‎.T47D‏ ‏(أ) العوامل الكاشفة ‎:REAGENTS‏ ‎٠‏ وسط المزرعة: ‎(GIBCO, BRL) )1:1( F12 :4‏ مدعم مع 70 (حجم/ حجم) مصل جنين بقري منفصل مع فحم نباتي (غير خامد النشاط ‎٠٠١ (hall‏ وحدة/ ملليلتر ‎٠٠١ penicillin‏ ميكروجرام/ ملليلتر ‎estreptomycin‏ و ‎le ١‏ جزيئي جرامي عامل كاشف ‎GlutaMax™‏ ‎(GIBCO, BRL)‏ ‎٠‏ مثبت أس هيدروجيني اختبار ‎Alkaline phosphatase‏ : ‎0097١‏ جزيئي جرامي 1:5-1101؛ أس هيدروجيني ‎(AA‏ يحتوي على 0.7 عامل كاشف ‎Triton® X-100‏ ‎0.١ -"‏ جزيشي جرامي ‎(Tris-HCl‏ أس هيدروجيني ‎(A‏ يحتوي على ؛ مللي جزيئي جرامي ‎.(Sigma) p-nitrophenyl phosphate‏ ‎YO‏ (ب): مزرعة الخلية والمعالجة: تتفكك من التجمد ‎LDA‏ 1471 في ‎plan‏ ماء 7"مئوية وتخفف إلى 78000050 خلية/ ملليلتر في وسط المزرعة. يضاف إلى كل عين في طبق به 96 عين
ا ‎١٠‏ ‎(Falcon, Becton Dickinson Labware),‏ ‎٠‏ ميكرولتر من معلق خلية مخفف. يضاف عندئذ إلى كل عين ‎٠١‏ ميكرولتر من مركبات مرجعية أو اختبار مخففة في وسط المزرعة. عند اختبار لنشاط مضاد ‎progestin‏ تضاف مضادات ‎progestins‏ مرجعية أو © مركبات اختبار في وجود ‎١‏ نانوجزيئي جرامي ‎progesterone‏ تحضن الخلايا عند ١7"مئوية‏ في ,00 75 / جو رطب لمدة ‎V6‏ ساعة. ملحوظة: بالنسبة لفحص إدخال ‎«aS‏ يختبر تركيز واحد لكل مركب عند ‎F‏ + ميكروجرام/ ملليلتر. اعتمادا على متوسط وزن جزيئي ‎٠٠‏ جم/ جزيء جرامي للمركبات في المكتبة؛ يكون التركيز تقريبا ‎١‏ ميكرو جزيئي جرامي. بعد ذلك؛ تختبر المركبات النشطة في اختبارات ‎٠‏ استجابة للجرعة لتحديد القيم ‎ICs05 ECsp‏ )2( اختبار إنزيم ‎ALKALINE PHOSPHATASE‏ © عند نهاية المعالجة؛ يزال الوسط من الطبق. يضاف ‎٠٠‏ ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني الاختبار 1 إلى كل عين. ترج الأطباق في هزاز طبق معاير لمدة ‎١١5‏ دقيقة. يضاف ‎Baie‏ إلى كل عين ‎١5١‏ ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني اختبار ]1. تؤخذ قياسات ‎Yo‏ الكثافة البصرية عند فترات فاصلة 0 دقائق لمدة ‎9١‏ دقيقة عند طول موجة اختبار 65 نانومتر. 9( تحليل النتائج بالنسبة للمركبات المرجعية والاختبار» يتولد منحنى استجابة الجرعة لكل جرعة (المحور ‎(X‏ مقابل معدل تفاعل الإنزيم (ميل) (المحور 5). يستخدم الجذر التربيعي للبيانات المتحولة ‎٠‏ لتحليل التباين ومطابقة منحنى استجابة للجرعة غير خطي لكل من أنماط المعضد والمضاد. يستخدم وزن ‎Huber‏ لتخفيض وزن تأثيرات الأثقال الموجودة خارج الجسم الرئيسي. تحسب قيم ‎ECso‏ أو ‎ICs‏ من القيم المعاد تحويلها. يستخدم لكل من تحليل تباين أحادي الاتجاه وتحليل استجابة للجرعة غير خطية في كل من دراسات جرعة واحدة واستجابة للجرعة. (ه) مركبات مرجعية: ‎Yo‏ إن ‎trimegestone y progesterone‏ هما ‎progestins‏ مرجعية 5 ‎RU486‏ هو مضاد 2 مرجعي. تختبر كل المركبات المرجعية في منحنيات استجابة جرعة تامة وتحسب القيم ‎ECs‏ ووو10.
٠ ٠١ 1470 ‏باستخدام خلايا‎ Progesterone ‏اختبار ارتباط تنافس خلية كلية مستقبل‎ )7( ‏أو مضادات‎ progestins ‏لأجل‎ (PR) progesterone ‏تقييم نشاط ربط مستقبل‎ : ual
T47D = ‏في خلايا كبدء سليمة (كاملة) باستخدام خط خلية سرطان ثدي‎ 5 ‏كمركب ترابطي معلم.‎ SH-progesterone s ‏(أ) العوامل الكاشفة:‎ © ‏وسط المزرعة:‎ /5 ‏مدعم مع‎ (GIBCO, BRL) phenol ‏من أحمر‎ Ja )1:1( 212 :DMEM : 5 RC ‏وحدة|‎ ٠٠١ ‏(غير خامد النشاط بالحرارة)»‎ (AS ‏(حجم/ حجم) مصل جنين بقري منفصل بفحم‎ ‏مللي جزيئي جرامي عامل‎ ١ ‏و‎ estreptomycin ‏ميكروجرام/ ملليلتر‎ ٠٠١ cpenicillin ‏ملليلتر‎ ‎.(GIBCO, BRL) GlutaMax™ ‏كاشف‎ ٠ ‏(حجم/ حجم).‎ FBS 7٠ ‏نفس ما أعلاه مدعم مع‎ 22) + RC /0: ٠١١ ‏(نموذجيا حوالي‎ Perkin Elmer Life Science, cat# NET-381 :*H-Progesterone ‏مللي جزيء جرامي) ض‎ ‏خلطة وميض سائلة:‎ the Ready-Safe™ cocktail, cat# 141349 (Beckman Coulter) Yo ‏أطباق مزرعة نسيج‎
Perkin Elmer ‏أى‎ VWR Part #: 29443-150 ‏أطبقا بيضاء صافية القاعدة بها 97 عين:‎
Part #: 3983498
T47D ‏(ب) مزرعة خلية‎ ‏عند 7١7”مئوية في 00,2 10[ جو رطب‎ 7٠ RC ‏في أوساط‎ 147 LDA ‏تستبقى‎ 7 ‏في اليوم السابق‎ 7٠١ RC ‏وتفصل مرتين أسبوعيا من أجل استجابة مثلى. تزرع الخلايا في‎ ‏خلية/ عين في الأطباق البيضاء صافية القاعدة التي تشترى من‎ ٠00٠05 ‏لاختبار الارتباط عند‎
Perkin Elmer sl VWR ‏خلال‎ ‏(ج) اختبار الارتباط‎ ‏تستخدم الخلايا المزروعة في اليوم السابق للاختبار في أطباق بيضاء وصافية القاعدة.‎ Yo 20X ‏يضبط طبق مركب رئيسي يحتوي على مركبات مقارنة واختبار عند تركيز نهائي مطلوب‎ ‏هو (بالنانوجزيئي جرامي)؛‎ 20X ‏لارتباط المنافسة. إن نطاق جرعة نموذجي لتركيزات‎
Yo.Y
VEY
‏تلو 8 400 0؛ و7. تكون التركيزات النهائية‎ Teas ‏ميتحاية7أ؛ ت يتما‎ ‏تستخدم‎ Le) 41 4٠ ‏(بالنانوجزيئي جرامي)؛ يي نل ص للب ؛‎ ‏مرات أقل من هذا التركيز وتتضمن عين‎ ٠١ ‏المركبات المقارنة في التجربة نموذجيا عند‎
SEprogesterone ‏نانوجزيئي جرامي‎ 1١ ‏مخزون‎ iad ‏مقارنة صفرء أو وسط حامل. يحضر‎ ‏ميكرولتر/ العين.‎ ٠١ ‏عند حجم مطلوب‎ )2078( © ٠١( ‏يضاف في الحال‎ .70 RC ‏ميكرولتر‎ VA ‏تستبدل الأوساط على الخلايا مع‎ ‏(لتركيز نهائي © نانوجزيئي جرامي)؛‎ *Heprogesterone ‏نانوجزيئي جرامي‎ ٠١ ‏ميكرولتر) من‎ ‏ميكرولتر من مركبات اختبار أو مقارنة 2076. تحضن المركبات لمدة ؟ ساعات عند‎ ٠ ‏يليها‎ ‏(لقد أثبتت دراسة المدى الزمني عدم وجود فرق بين حضانة ساعتين و؛ ساعات).‎ .ةيوئم”١7‎
Jo RC ‏ميكرولتر‎ Yor ‏عقب الحضانة؛ تزال الأوساط بحرص وتغسل الخلايا ؟ مرات مع‎ ٠ ‏ميكرولتر من خلطة وميض سائلة وترج الأطباق بشدة لمدة 10 دقيقة‎ ٠٠ ‏في كل مرة. يضاف‎ ‘Wallac Microbeta® 1450 ‏على الأقل . تتم قراءة الأطباق على قارئ طبق‎ ‏(د) تحليل النتائج‎ ‏تستخدم بيانات جزر تربيعي متحول لتحليل شكل مغاير وحساب وو10. يستخدم برنامج‎ ‏في كل التحاليل الإحصائية.‎ (SAS Institute, Inc.) SAS Vo ‏المركبات المرجعية‎ (2) .progestin ‏كمضاد‎ RU486 5 ‏مرجعي‎ progestin S Progesterone ‏يستخدم‎ ‎١ ‏جدول‎ ‏الارتباط الكلي‎ 16 1470 Alkaline ‏المثال نشاط‎ ‏(نانوجزيئي جرامي)‎ Ki ‏اللخلية‎ Aja ‏(نانو‎ ICso Phosphatase 7 ‏جرامي) أو تثبيط‎ ew ‏ءا‎ we ‏ااا‎ ‏"ات | اا‎ ‏ال لاا‎ ee he he ees
Yo.Y
ا ‎VEY‏ ‎ow ee‏ ‎ey‏ ‏ا الت ‎ee‏ ‏لس ‎ee Le‏ ‎ee‏ ‎en pe‏ ‎gmt] vw‏ ‎ew]‏ ‎ee‏ ‎ee le‏ نأك ‎we‏ ‏م ‎eee‏ ‎eee‏ ‎ew‏ ‎ewe‏ ‎mae‏ ‎Jeers]‏ ‎we‏ ‎eee fy‏ ‎ea‏ ‎Yo.Y‏
Vet [wer [ve ow wes fn ew | wee ‏اال ا‎ es ‏لتك ا‎ ‏ل‎ ‏الت ا امسا ا‎ ٠ eae ‏ا‎ ‏ا تس ا ل‎ ee fe ee wee ee fe eee ow ‏اما‎ ‎wwe re ww fe es ow ‏ا‎ ‏ايش سن ا‎ 0 ex ewer | or ‏اال ل‎ ‏اال‎ ‏اق م‎ ‏اا ل‎ ‏اخ اا ا‎ ‏خا‎ ‏اقم‎ ‏ا‎ ‏ل‎ ‎Yo.Y
0 ‏ل‎ ‎ew Tw ow eee ee wwe ‏ا‎ ‎ee Tw ww we Tw
TT ‏اع سه ا‎ + ‏لح ا‎ Te ee ee [we ow ewe ww ew eee eww ee we
Cee [ww — a we ew ee ee we
CT are | ow
CT ‏اسل‎ | om
Te we ee
Yo.Y
ا ‎VER‏ ‎Tomer | 3١0‏ ‎|v‏ ع اش جص ا ‎ww‏ ‎Tee‏ ‎eee‏ ‎eee]‏ ‎wer‏ ‎Te ow‏ ‎Tew‏ ‎ee pe‏ اا ‎ee‏ ‏0 3 |[ عد امش جمس ا 3400 0 74 عجش جم ا سا ا« | ‎ee‏ ‎ey ey‏ ‎ee‏ ‎ee‏ ‎ee‏ ‎ee‏ ‏اا ‎ee‏ ‎ee pr‏ ‎[ve‏ عد سه ‎CC‏ ‎eee‏ ‏ال ‎ew‏ ‏الا ‎ee‏ ‏| ا | ‎Tere‏
VEY a ow ee ee ee ee ‏اتا ا‎ ‏الست‎ BR
Tar |e
Te Te
Taare are wer pm wre ea ee ee ee ee see ve
Teens ‏المت‎ ‎ee ‎eee fw ow ‏إن كل المنشورات المذكورة في هذه المواصفة. وقائمة الترتيب مندمجة هنا كمرجع. عند‎ ‏وصف الاختراع مع مرجع في شكل تجسيدات خاصة؛ فإنه من الملائم عمل التعديلات بدون‎ ‏لانحراف عن روح الاختراع. تقع هذه التعديلات في نطاق العناصر الملحقة.‎
Yo.Y

Claims (1)

  1. bed YEA ‏عناصر الحماية‎ ‏البناء:‎ (compound) ‏مركب‎ -١ ١ Q Tx v sy A N ‏ماله‎ ‎Ro Rs Y ‏حيث:‎ 0 -(CHy),-O-(CHp)g-aryl -(CHa)-aryl «C1-Cro alkyl ‏كل‎ as ‏ريثا هماء كل على‎ Ry t ¢-(CHp)nCOORs ‏أ‎ (CHa). C(H)3p(R7)p © ‏أو‎ ¢H ‏ومع هما‎ Rs 1 ‏معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات ؟ إلى 1 أعضاء معتمدة على‎ Re Rs ‏أو‎ Ry Ry ‏يؤخذ‎ y ‏أو‎ ¢carbon 4 (Rs ‏أو‎ Rs ‏مع‎ carbon ‏أعضاء معتمدة على‎ ١ ‏يشكل حلقة مشبعة ذات © إلى‎ Ry ‏أو‎ Ry 9 ‏أو‎ ٠ (Re ‏أو‎ Rs ‏مع‎ carbon ‏حلقة أروماتية ذات 6 أعضاء معتمدة على‎ J&R; ‏د أو‎ ١ ¢thalogen ‏با هو‎ VY ¢C;-Cg alkyl ‏هو‎ Rg VY ¢C;-C; perfluoroalkyl ‏أو‎ «C1-Cg alkyl <H ‏هو‎ Ro ١ ‏6؛‎ JO ‏هو‎ 7 Vo (CR ‏أو‎ N ‏و7 هماء كل على حدة»‎ 8 ‏اح الصممتت)ت اتولله(01)-0-,(011)- -0,(وت)-‎ alkyl ‏حو آل‎ Rug VY ‏رقن أو‎ perfluoroalkoxy ‏رن‎ perfluoroalkyl <hydroxy <halogen «(CHp)p-aryl ٠8 ¢((CHy)i-CN 9 ‏هو 5؛‎ Y Ye. Riss Ris ‏كل منهما مستبدل بواسطة واحد أو أكشر من‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏هو‎ Q 1) ‏ننا-رناء‎ perfluoroalkyl ‏011-لدرتاات‎ «NO; <halogen ¢«-(CHz)uCN ‏هو‎ YY «-O-(C;-C4 substituted alkyl) ¢-O-(C;-Cq4 alkyl) «C;-C; perfluoroalkoxy ~~ Y¥ «-CO-(Ci-C4 alkyl) <-SO,<(C;-C4 substituted alkyl) «-S0,-(C;-C4 alkyl) Y¢
    Yo.Y
    ١ ‎substituted alkyl) 5‏ م-0)-00ت ‎alkyl «C;-Cy alkyl‏ ينار الصقموريت)-0- ‎«-CONH-(C,-C; alkyl) «-COO-(Ci-Cy4 substituted alkyl) «-COO-(C;-C4 alkyl) ١‏ ‎«-CON-(C-C; alkyl), 7‏ بصق ‎heteroaryl «substituted aryl‏ أو ‎.substituted heteroaryl‏ ‎YA‏ « هو صفر إلى ؟؛ 1 هو ‎١‏ إلى ؟؛ ‎ve‏ 0 ملح ‎(salt)‏ أو ‎tautomer‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ؟- المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يكون ‎X‏ هو ‎Y N‏ هو 5؛ و7 هو ل 4 ‎S ‏هو‎ YN ‏هما‎ ZX ‏طبقا لعنصر الحماية )0 حيث يكون‎ (compound) ‏؟- المركب‎ ١
    ‎.0 ‏هو‎ V ‏يكون‎ Cua) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -4 ١ ‎١‏ *- المركب ‎Lah (compound)‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎Ry‏ وين هما ‎alkyl‏ ورهن "0 وم وي هما ‎JH‏
    ‎.substituted phenyl ‏هئ‎ Q ‏حيث يكون‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -+ ١ ‎١‏ 7- المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية 1 حيث يستبدل ‎phenyl‏ المذكور بواسطة " واحد أو أكثر من ‎s— Riss Ris‏ لزتعت ‎«-C(NH)=N-OH «NO; «halogen‏ ‎-O-(C-Cy alkyl) «Cy-C3 perfluoroalkoxy «C;-C; perfluoroalkyl ١٠‏ ‎«-S0,-(C;-C4 substituted alkyl) «-S0,-(C;-C4 alkyl) ¢-O-(Cy-C4 substituted alkyl) ¢‏ ‎substituted alkyl) «-CO~(Ci-C4 alkyl) ©‏ -ن)-00ت ‎alkyl‏ رن ‎«-COO-(C-Cy alkyl) <-O-(CHy)p-aryl «Ci-Cy4 substituted alkyl 1‏ ‎«aryl «-CON-(C;-C; alkyl), «-CONH~(Ci-Cs alkyl) ¢-COO-(C;-Cs substituted alkyl) VY‏ ‎heteroaryl «substituted aryl A‏ أو ‎substituted heteroaryl‏ ‎Br ‏أو‎ CN ‏هو‎ Rys ‏طبقا لعنصر الحماية 7 حيث يكون‎ (compound) ‏المركب‎ -8+ ١ ‏من البناء:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -4 ١
    Yo.Y
    Vo. (Ris) SN
    ©". Y A N 0 Ri R2 Rg Re X ¥ حيث: «Ci-C5 perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH «NO, <halogen «-(CH),CN ‏هو‎ Ris ¢ «-O-(C}-C4 substituted alkyl) ¢<-O-(C1-C4 alkyl) «C;-C; perfluoroalkoxy © «-CO-(C1-C4 alkyl) ‏ناكا وى‎ substituted alkyl) ¢-SO-(Ci-C4 alkyl) 1 ‏بعر‎ substituted alkyl ‏بحرن‎ alkyl ¢«-CO-(Ci-Cq4 substituted alkyl) V «-COO-(C-Cs substituted alkyl) «-COO-(C;-C4 alkyl) «-O-(CHp)-aryl A 0 <heteroaryl «substituted aryl ¢aryl «-CON-(C;-C3 alkyl), «-CONH~(C,-C; alkyl) 9 ‏و‎ ¢substituted heteroaryl ٠ AA) ‏هو‎ ١١ ‎-٠١ ١‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ من البناء: ‎(R1 5 ‏ا‎ ‎TLL ‎Ry ‏ا‎ Re \ ‎Cus ¥ ‎D ¢‏ هو ‎<S‏ وبل أو ه؛ ‎«Ci-Cs perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH «NO; ¢halogen «-(CH2)sCN ‏هو‎ Rs 5 -O-(C;-C4 substituted alkyl) ‏ن-رن)-0ت‎ alkyl) «C;-C; perfluoroalkoxy ١ «-CO-(C;-C4 alkyl) ‏)دوق‎ substituted alkyl) ¢<-SO,-(Ci-C4 alkyl) V «C-C4 substituted alkyl «Cy-Cs4 alkyl «-CO-~(Ci-C4 substituted alkyl) A «-COO0O-(Cy-C4 substituted alkyl) «-COO-(C;-Cs4 alkyl) «-O-(CHp)p-aryl 9
    ‎Yo.Y
    أ ‎٠٠١١‏ ‎«-CON-(C,-C; alkyl), «-CONH-(C;-C3 alkyl) ٠‏ لصف ‎«heteroaryl «substituted aryl‏ أو ‎¢substituted heteroaryl ١‏ ‎Ry ١"‏ هو 1ل ‎«C1-C yo substituted alkyl «Ci-Cro alkyl‏ أو ‎¢-CO0-~(C-Cyp alkyl)‏ و ل هو ‎١‏ إلى . ‎-١١ ١‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يكون ‎Rg «Rs «Ry «Ry‏ هم؛ كل ¥ على حدة ‎.C-Croalkyl of H‏ ‎-١١ ١‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من: ‎3-[4-(4-Chlorophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(4- x‏ ‎Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-1 3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(2-Oxo0-1,3 -oxazolidin- 1‏ ‎-thiazol-4-yl]benzonitrile, 3- [4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4- ¢‏ 3 -(3-71 ‎methyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4 Methyl-2-o0x0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3- °‏ ‎thiazol-4-yl benzonitrile, )45(-3- [4-(4-Bromophenyl)- 1,3-thiazol-2-y1]-4-methyl- 1‏ ل ‎1,3-oxazolidin-2-one, (4R)-3 -[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-methyl-1,3-‏ ‎oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4S)-4-Methyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- A‏ ‎yl}benzonitrile, 4-{2- [(4R)-4-Methyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- 4‏ ‎yl} benzonitrile, (4R)-3-[4-(3 -bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-methyl-1,3- ٠١‏ ‎oxazolidin-2-one, 3-{2-[(4R)-4-Methyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- ١١‏ ‎yl}benzonitrile, 3-[4-(4 -Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-ethyl-1,3-oxazolidin-2- VY‏ ‎one, (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl}-4-ethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, \¥‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-{2- Vi‏ ‎[(4R)-4-Ethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, 4-{2-[(4S)- \o‏ يل -4(-4{-3 ‎4-Ethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-4-yl }benzonitrile,‏ ‎Bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-[2-(2-Oxo0-4- VV‏ ‎propyl-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, (4R)-3-[4-(4- VA‏ ‎Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one, (4S)-3-[4-(4- 1‏ ‎Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4S)-2-0x0-4- 0 ٠٠‏ ‎propyl-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-4-y1} benzonitrile, 4-{2- [(4R)-2-0x0-4- AR‏
    ‎Yo.Y‏
    ١٠١7 propyl-1,3 -oxazolidin-3-y1]-1,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, 3-[4-(4-Bromophenyl)- YY 1,3-thiazol-2-yl]-4-isopropyl-1 ,3-oxazolidin-2-one, 4- [2-(4-Isopropyl-2-oxo-1,3- vy oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl benzonitrile, 3- [4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2- Yi yl]-4-butyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4-Butyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3- Yo thiazol-4-yl}benzonitrile, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-isobutyl- 71 1,3-oxazolidin-2-one, (4R)-3- [4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4-phenyl-1,3- vv oxazolidin-2-one, 4-{2- [(4R)-2-Ox0-4-phenyl-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- YA yl} benzonitrile, 4-{2-[(4 S)-2-Oxo-4-phenyl-1,3 -oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4- AR yl} benzonitrile, (4R)-4-Benzyl-3- [4-(4-bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3- ve oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4R)-4-Benzyl-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-y1]-1,3-thiazol-4- ‏يل‎ ‎yl}benzonitrile, )45(-4- [(benzyloxy)methyl]-3- [4-(4-bromophenyl)-1,3 -thiazol-2- YY yl]-1,3-oxazolidin-2-one, (4R)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl}]-4- TY (hydroxymethyl)-1,3 -oxazolidin-2-one, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2- vi yl]-4-(fluoromethyl)-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4S)-4-(Fluoromethyl)-2-oxo- 1,3- Yo oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-y1} benzonitrile, (4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-1 ‏-3و‎ 71 thiazol-2-yl]-4-(chloromethyl)-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3- vy thiazol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-{2-[(4R)-2-0x0-4- YA (trifluoromethyl)-1,3 _oxazolidin-3-yl]-1,3-thiazol-4-y1} benzonitrile, 4-{2-[(4S)-2- va Oxo0-4-(trifluoromethyl)-1 ,3-oxazolidin-3-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl} benzonitrile, 3-[4-(4- ؛٠‎ Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] -4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-{2- ١ [(48)-2-Ox0-4-(2,2 2-trifluoroethyl)-1,3-oxazolidin-3 -yl]-1,3-thiazol-4- ‏ب‎ ‎yl}benzonitrile, 4-{2- [(4R)-2-Ox0-4-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3- ¢y thiazol-4-yl} benzonitrile, and Methyl (4S)-3- [4-(4-bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]- ‏نل‎ ‎2-0x0-1,3-oxazolidine-4-carboxylate. go ‏الذ ي ينتقى من المجموعة المتكونة من:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١؟‎ ١ 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 4-[2- Y (4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 3-[4-(4- ¥v
    Yo.Y
    YoY Bromo-2-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4 ,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4- ¢ (3-Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-4 .4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(4- ° Chloro-3-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4-dimethyl-1, 3-oxazolidin-2-one, 4-[2- 1 (4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]-3- fluorobenzonitrile, ‏ل‎ ‎4,4-Dimethyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2 -yl]-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(4,4- A Dimethyl-2-oxo0-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]-2-fluorobenzonitrile, 3-[2- 1 (4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl benzonitrile, 4- [2-(4,4- ye Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]-N'-hydroxybenzene ١ carboximidamide, 4,4-Dimethyl-3-{4- [4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3 -thiazol-2-yl}- VY 1,3-oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-{4-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-1,3 -thiazol-2- \¥ yl}-1,3-oxazolidin-2-one, 4 4-Dimethyl-3-{4-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]-1,3- Ve thiazol-2-y1}-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4 -(4-Methoxypheny!)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4- Vo dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3 -Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4.,4- 5 dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4 -(2-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4 ,4- VY dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4 ,4-Dimethyl-3-[4-(2,4,6-tri fluorophenyl)-1,3- YA thiazol-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one, 3-{4-[3 -(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-thiazol-2- ‘4 y1}-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, {4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3 -oxazolidin- Ye 3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl} acetonitrile, 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl}- AR 4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3-Ac etylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-4,4- YY dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3,4-Dimetho xyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl}-4,4- YY dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3- [4-(4-Chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-y1]-4,4- ‏ص‎ ‎dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3 -[4-(4-Fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4- Yo dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3,5 -Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4- 1 dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3-Chloro-4 -fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]- vv 4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3- [4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] 44- YA dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 3-[4-(3,4-D ichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4- Y4 dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-y])-1,3- A
    Yo.Y pod of oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(4-methylphenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-1,3- 791 oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(2-nitrophenyl)-1,3 -thiazol-2-y1]-1,3- vy oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3-[4-(3-nitrophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl1]-1,3- vy oxazolidin-2-one, 3-{4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1,3 -thiazol-2-yl}-4,4-dimethyl-1,3- ve oxazolidin-2-one, 3-[4-(4-Fluoro-3-methylphenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl- Yo 1,3-oxazolidin-2-one, 4,4-Dimethyl-3- [4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]- 1,3- 71 oxazolidin-2-one, 3-(4-Biphenyl-4-yl-1,3 -thiazol-2-y1)-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin- vv 2-one, and Methyl 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4- YA yl]benzoate. va ‏الذي هو:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١4 ١ 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile. y ‏الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١# ١ 3-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(5- ‏ل‎ ‎Methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 3-[4-(4- v Bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-ethyl-1 ,3-oxazolidin-2-one, 4-[2-(5-Ethyl-2-oxo- ¢ 1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 4- [2-(4,4,5-Trimethyl-2-oxo0-1,3- ° oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, 4- [2-(2-Ox0-1,3-benzoxazol-3(2H)- 1 yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, 3-[3 -(4-Bromophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5 -yl]-4,4- ‏ل‎ ‎dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4-[5-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl)- A 1,2,4-thiadiazol-3-yl]benzonitrile, 4-[5-(2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)-3- 4 thienyl]benzonitrile, and 4-[2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1 ,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-oxazol- ٠١ 4-yl]benzonitrile. ١١ ‏الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١١ ١ 4-[4-(4-Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-6-0xa-4-azaspiro[2.4]heptane-5-one, 4-[2- Y (5-0x0-6-0xa-4-azaspiro[2.4]hept-4-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 5-[4-(4- ¥ Bromophenyl)-1,3 -thiazol-2-yl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one, 4-[2-(6-Ox0-7- ¢ oxa-5-azaspiro[3.4]oct-5-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, 1- [4-(4-Bromophenyl)- °
    Yo.Y
    Yoo 1,3-thiazol-2-yl]-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one, 4-[2-(2-Ox0-3-o0xa-1- 1 azaspiro[4.4]non-1-yD)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, and 4-[2-(4,4-Diethyl-2-oxo- ‏ل‎ ‎1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile. A ‎-١١7 ١‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من: ‎4-[2-(4,4-Diethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile, Y‏ ‎4-[5-Fluoro-2-(5-o0x0-6-oxa-4-azaspiro[2 4Thept-4-y1)-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile, 7‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-fluoro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-oxazolidin-2-one, ¢‏ ‎(4S)-3-[4-(4-Bromophenyl)-5-chloro-1,3 -thiazol-2-yl]-4-ethyl-1,3-0xazolidin-2-one, ~~ °‏ ‎4-{2-[(4S)-4-Ethyl-2-0x0-1,3 -oxazolidin-3-yl]-5-fluoro-1,3-thiazol-4- 1‏ ا ‎yl} benzonitrile, 4-{ 5-Chloro-2-[(4S)-4-ethyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,3 -thiazol-‏ ‎4-yl}benzonitrile, 4-(4-Cyanophenyl)-2-[(4S)-4-ethyl-2-oxo0-1,3 -oxazolidin-3-yl}- A‏ ‎1,3-thiazole-5-carbonitrile, 3- [4-(4-Bromophenyl)-5-methyl-1,3 -thiazol-2-yl1]-4.,4- 1‏ ‎dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one, 4- [2-(4,4-dimethyl-2-0x0-1,3-oxazolidin-3 -yl)-5- ٠١‏ ‎fluoro-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-ox0-1,3 -oxazolidin-3-yl)- ١١‏ ل ‎5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, 4- [5-Chloro-2-(4,4-dimethyl-2-oxo0-1,3-‏ ال ‎oxazolidin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, and Methyl 4-[5-chloro-2-(4,4-‏ ‎dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,3 -thiazol-4-yl]benzoate. V¢‏ ‎YA)‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من: ‎4-Bromo-5-[2-(4,4-dimethyl-2-0xo0-1,3-oxazolidin-3 -yl)-1,3-thiazol-4-yl]thiophene- Y‏ ‎2-carbonitrile, 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 -yD)-1,3-thiazol-4- ¥‏ ‎yl]thiophene-2-carbonitrile, 5 -[2-(4,4-dimethyl-2-ox0-1,3-0xazolidin-3 -yl)-1,3- ¢‏ ‎thiazol-4-yl]thiophene-2-carbonitrile, 4- [2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- °‏ ‎yD)-1,3-thiazol-4-yl]-1-methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile, 5- [2-(4,4-Dimethyl-2-oxo- 1‏ ل -3(-4[-3 ‎1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3-thiazol-4-yl]-1-methyl-1 H-pyrrole-3-carbonitrile,‏ ‎Furyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, 3-[4-(1H-Indol-5-yl)- A‏ ‎1,3-thiazol-2-yl]-4,4-dimethyl-1,3 -oxazolidin-2-one, and 4,4-Dimethyl-3-[4-(2- 4‏ ‎naphthyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3 -oxazolidin-2-one. Ye‏
    ‎Yo.Y‏
    ‎YF‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي هو: ‎4-[2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,3-oxazolidin-3-y1)-1,3 -thiazol-4-yl]benzonitrile. ¢ ‎-7٠١ '‏ مركب ‎(compound)‏ البناء: ‎(Ris) ‎a Res
    Sou. “You Ay 0 | 5 N 0 ‏لد مل‎ ‎R{ 82 Rs Re J Ry Re Rs Re ‏© حيث: ‎¢-(CH),-O-(CHp)q-aryl «-(CHy)p-aryl ¢Ci-Cyg alkyl ‏هماء كل على حدي آل‎ RyRy A ‎¢(CH2):COOR; sl -(CH)C(H)3p(R7), ‎Rs A‏ ومع هما 11؛ أو ‎١‏ يؤخذ ‎Ry Ry‏ أو ‎Rg Rs‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات © إلى + أعضاء معتمدة على ‎scarbon ١7‏ أو ‎VY‏ أو ‎JSR)‏ حلقة مشبعة ذات 0 إلى ‎١‏ أعضاء معتمدة على ‎carbon‏ مع ‎Rs‏ أو ‎{Rg‏ ‎٠‏ أو ‎SR, Vy‏ يشكل حلقة أروماتية ذات 1 أعضا ء معتمدة على ‎carbon‏ مع ‎Rs‏ أو ‎‘Rg‏ ‎Ry VE‏ هو ‎thalogen‏ ‎Rg Yo‏ هو ‎¢C1-Cg alkyl‏ ‎Ry 1‏ هر ‎«C1-Cg alkyl <H‏ أو ‎¢C;-Cs perfluoroalkyl‏ ‎Ww‏ هو 5 ‎(NRjg‏ أو 0؛ ‎Rs vi‏ هو ‎perfluoroalkyl «-C(NH;)=N-OH «NO, ¢halogen «-(CH2)sCN‏ حرا ‎-CO-(C1-C4 alkyl) ¢-SO2-(C1-Cy alkyl) «-O-(C;-C4 alkyl) «C-C; perfluoroalkoxy Y©‏ ‎caryl <-CON-(C;-C3 alkyl); «-CONH-(C;-C3 alkyl) ¢-O-(CHyp)n-aryl «Cy-C4 alkyl | ¥1‏ ‎theteroaryl sf -=COO(R;-Cq alkyl) ١‏ ‎YY‏ مي هو 1ل ‎alkyl‏ مرا-0» ‎«C;-C)p substituted alkyl‏ أو ‎¢-COO0O-(C;-Cyp alkyl)‏ ‎JO AV YY‏ 5؛
    ‎Yo.Y
    ا ‎yoy‏ ‎Yi‏ « هو صفر إلى ؟؛ ‎FY sap Yo‏ ‎gq 1‏ هو صفر إلى ؟؛ ل أو ملح ‎(salt)‏ أو ‎tautomer‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ١؟-‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎«Yo‏ حيث يكون ‎Rs Rp Ry‏ وم هم؛ كل ¥ على حدة 11 ‎ol‏ أتوللة و0-. ‎١‏ 77 - مركب ‎(compound)‏ البناء: ‎(Ris)q‏ ‎mo‏ ولو ‎gL‏ ل 0 !له 5 ململ لل للد ‎J Rg,‏ لالد حيث: ¢ ب ‎Ry‏ هماء كل على ‎an‏ كل ‎alkyl‏ معن ‎¢-(CHp)g-aryl‏ -(12)-0-م(02)- ‎-(CH2):C(H)3.p(R7), caryl ©‏ أو ‎¢-(CH,),COORg‏ أو ‎Ry 5 Ry 23% 1‏ معا لتشكيل حلقة مشبعة ذات 9 إلى 1 أعضاء معتمدة على ‎scarbon‏ ‏لا ‎Ry‏ هو ‎thalogen‏ ‎Rg A‏ هر ‎¢C,-Cg alkyl‏ ‎Rg q‏ مر ‎alkyl <H‏ ىن ‎¢C;-C; perfluoroalkyl si‏ ‎D ١‏ هو ‎<NRj «S‏ أو 0؛ ‎Rjs ١١‏ هو ‎«C;-C; perfluoroalkyl «-C(NH,)=N-OH «NO, c<halogen ¢«-(CHz).CN‏ ‎Ci- «-CO-(C,-C4 alkyl) ¢-SO,-(C;-Cy4 alkyl) «-O-(C;-C4 alkyl) ¢«Cy-Cj perfluoroalkoxy ١‏ ‎alkyl ٠١‏ با ‎«aryl «-CON-(C;-C3; alkyl), ¢«-CONH-(C;-C; alkyl) ¢«-O-(CHp)s-aryl‏ ‎sheteroaryl sl <-=COO(R;-C4 alkyl) ٠١‏ ‎sa Ryg Vo‏ كل ‎«C,-Cyo substituted alkyl «C;-Cio alkyl‏ أى ‎¢-COO-(C;-Cio alkyl)‏ 1 7 هو 0 أو 6؛ ‎an ‘Vv‏ صفر إلى ؟؛
    ‎Yo.‏
    ١١ ‏إلى ؟؛‎ ١ sap YA ‏هو صفر إلى ©؛‎ ٠ ‏مقبول دوائيا منه.‎ tautomer ‏أو‎ (salt) ‏أو ملح‎ ١ ‏هماء كل على‎ Rpg Ry ‏حيث يكون‎ «YY ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏؟7”- المركب‎ ١ ‏و0-.‎ alkyl of H ‏حدي‎ ¥ ‏من‎ (compound) ‏تشتمل على المركب‎ (pharmaceutical composition) ‏تركيبة دوائية‎ -740 ١ ‏مقبولة دوائيا.‎ (carrier) ‏ومادة حاملة‎ ١ ‏عنصر الحماية‎ " ‏ا‎
SA07280440A 2006-08-15 2007-08-14 مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون SA07280440B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83789806P 2006-08-15 2006-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280440B1 true SA07280440B1 (ar) 2010-10-20

Family

ID=39082681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280440A SA07280440B1 (ar) 2006-08-15 2007-08-14 مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7618990B2 (ar)
EP (1) EP2054410A2 (ar)
JP (1) JP2010500409A (ar)
KR (1) KR20090039774A (ar)
CN (1) CN101501031B (ar)
AR (1) AR062327A1 (ar)
AU (1) AU2007284599B2 (ar)
BR (1) BRPI0716622A2 (ar)
CA (1) CA2659208A1 (ar)
CR (1) CR10617A (ar)
GT (1) GT200900032A (ar)
IL (1) IL196886A0 (ar)
MX (1) MX2009001698A (ar)
NO (1) NO20090457L (ar)
NZ (1) NZ574753A (ar)
PE (1) PE20070753A1 (ar)
RU (1) RU2009105113A (ar)
SA (1) SA07280440B1 (ar)
SV (1) SV2009003168A (ar)
TW (1) TW200815428A (ar)
WO (1) WO2008021331A2 (ar)
ZA (1) ZA200901055B (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20081803A1 (es) * 2007-03-09 2008-12-11 Wyeth Corp Sintesis y caracterizacion de la forma ii polimorfica de 4-(2-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)tiazol-4-il)benzonitrilo
CL2008000662A1 (es) * 2007-03-09 2008-04-25 Wyeth Corp Forma cristalina de 4-(2-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il) tiazo-4-il) benzonitrilo; metodo para la preparacion de dicho compuesto; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; kit farmaceutico que comprende a dicho compuesto; y su uso
CN101525310B (zh) * 2009-04-21 2019-04-16 大连九信精细化工有限公司 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲的合成方法
ES2550319T3 (es) * 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2012082672A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
SI3511319T1 (sl) 2014-07-03 2023-10-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493565A (en) 1966-03-14 1970-02-03 Squibb & Sons Inc 3-amino-5-(nitrofuryl)-1,2,4-oxadiazole derivatives
DE1670338A1 (de) * 1966-03-14 1972-08-10 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten
NL6809997A (ar) * 1967-08-04 1969-02-06
GB1224995A (en) 1968-09-20 1971-03-10 Delalande Sa New 5-propargyloxymethyl-2-substituted oxazolidinones and their process of preparation
CA1076582A (en) * 1975-10-28 1980-04-29 Charles J. Paget Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles
US4293558A (en) * 1975-10-28 1981-10-06 Eli Lilly And Company Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives
US4008243A (en) * 1975-11-19 1977-02-15 Eli Lilly And Company Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters
US4268679A (en) * 1980-02-19 1981-05-19 Ppg Industries, Inc. 3-[5- or 3-Substituted-5- or 3-isoxazolyl]-1-allyl or alkyl-4-substituted-5-substituted or unsubstituted-2-imidazolidinones
US4426527A (en) * 1982-02-12 1984-01-17 Ppg Industries, Inc. 3-[5- Or 3-substituted-1,2,4-oxadiazol-3- or -5-yl]-1-substituted-4-substituted-5-substituted or unsubstituted-2-imidazolidinones
DE3227329A1 (de) 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen
US4756744A (en) * 1985-06-24 1988-07-12 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active 4-aminoalkylamino-3-isoxazolyl-2-imidazolidinone derivatives
DE3723797A1 (de) 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
WO1992007567A1 (en) 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
DK1130017T3 (da) 1990-11-30 2005-10-10 Otsuka Pharma Co Ltd Azolderivater og deres anvendelse som superoxidradikalinhibitorer
DE4335876A1 (de) * 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
JPH07149745A (ja) 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−アミノチアゾール誘導体
WO1995015955A1 (de) 1993-12-06 1995-06-15 Basf Aktiengesellschaft 2,4-diaminothiazole und ihre herstellung
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5714607A (en) * 1995-12-01 1998-02-03 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of N- 3-(3-cyano-pyrazolo 1,5-a!pyrimidin-7-yl)phenyl!-N-ethylacetamide
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
DE19649095A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
US5972372A (en) * 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
US6251897B1 (en) 1996-07-31 2001-06-26 Nikken Chemicals Co., Ltd 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5819742A (en) * 1996-11-06 1998-10-13 Family Health International Vaginal device for preventing conception or the transmission of sexually transmitted diseases, or both
DE19732928C2 (de) 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
KR20010015910A (ko) * 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
US6562844B2 (en) * 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU3289299A (en) 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
JP2001261652A (ja) 2000-03-21 2001-09-26 Suntory Ltd 二置換イミノヘテロサイクリック化合物
EP1268474A2 (en) 2000-03-30 2003-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10034623A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren
DE10034622A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Imidazol-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10034628A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Pyridinhaltige Oxazolidinone als Cytokin-Inhibitoren
US20020115669A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
GB0118407D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Cipla Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
KR100437972B1 (ko) * 2001-10-27 2004-07-02 한국과학기술연구원 피롤리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는제약 조성물
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AU2003265348B2 (en) 2002-08-08 2007-08-16 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
US7109227B2 (en) * 2002-08-26 2006-09-19 National Health Research Institutes Imidazolamino compounds
JP2006504679A (ja) 2002-08-28 2006-02-09 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 緑内障の治療においてｅｐ４受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−２−オンおよびチアゾリジン−２−オン誘導体
US20040167192A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US7169797B2 (en) * 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
JP2006524688A (ja) 2003-03-25 2006-11-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
US20060194807A1 (en) 2003-04-03 2006-08-31 Cosford Nicholas D P Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
BRPI0412382A (pt) 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010500409A (ja) 2010-01-07
RU2009105113A (ru) 2010-09-27
CN101501031A (zh) 2009-08-05
SV2009003168A (es) 2010-01-14
US7618990B2 (en) 2009-11-17
BRPI0716622A2 (pt) 2013-10-08
IL196886A0 (en) 2009-11-18
WO2008021331A3 (en) 2008-05-22
NO20090457L (no) 2009-04-27
NZ574753A (en) 2011-04-29
MX2009001698A (es) 2009-02-25
GT200900032A (es) 2011-03-29
US20080045556A1 (en) 2008-02-21
AU2007284599A1 (en) 2008-02-21
AU2007284599B2 (en) 2011-07-21
AR062327A1 (es) 2008-10-29
TW200815428A (en) 2008-04-01
CR10617A (es) 2009-03-12
WO2008021331A2 (en) 2008-02-21
CA2659208A1 (en) 2008-02-21
ZA200901055B (en) 2009-12-30
KR20090039774A (ko) 2009-04-22
CN101501031B (zh) 2012-02-01
PE20070753A1 (es) 2008-08-14
EP2054410A2 (en) 2009-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102565167B1 (ko) Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
US7538107B2 (en) Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
SA07280440B1 (ar) مشتقات أوكسازوليدون كمواد معدلة لمستقبل بروجستيرون
BR112019026478A2 (pt) compostos para modulação da atividade de s1p1 e métodos de uso dos mesmos
CN105121407A (zh) 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂
CA3207676A1 (en) Compounds containing the oxazolo-pyridinium moiety
WO2008021338A2 (en) Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
CN103271906A (zh) 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
CN100516065C (zh) 1,3,4-二唑-2-酮作为PPAR-δ调节剂
US20080045560A1 (en) Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators
SA518391588B1 (ar) مشتقات إندول بها استبدال بـ n كمعدلات مستقبل بروستاجلاندين إيه2
JP2010500396A (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン誘導体
US8470823B2 (en) Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as SMO antagonists
JP2019528300A (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法
CA3129533A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
SG174389A1 (en) Amide derivative
ES2657979T3 (es) Compuestos de imidazol como moduladores de FSHR y sus usos
JP2010500395A (ja) 癌治療のためのテトラヒドロピリドチオフェン誘導体
AU2002364291A1 (en) Triazoles as oxytocin antagonists
US9908890B2 (en) Selective inhibitors of constitutive androstane receptor
CA3197092A1 (en) 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer
US7652018B2 (en) Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
AU2010221650B2 (en) Imidazole derivatives useful as modulators of FAAH and as FAAH imaging agents
RU2795108C2 (ru) Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp
US11286266B2 (en) 1-imidazothiadiazolo-2H-pyrrol-5-one derivatives