TWI282277B

TWI282277B - Useful aroyl pyrrole heteroaryl methanones and methanols

Info

Publication number: TWI282277B
Application number: TW091137398A
Authority: TW
Inventors: John R Carson; Ellen E Codd; Philip M Pitis
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-26
Publication date: 2007-06-11
Also published as: US20050148636A1; ES2286328T3; US20040058980A1; WO2003057147A3; WO2003057219A1; PT1458386E; EP1458386B1; SI1458386T1; WO2003057147A2; AU2002359856A1; AR038664A1; ATE359783T1; DE60219687D1; US6897319B2; AU2002364545A1; JP2005514412A; US20030181481A1; EP1458386A1; DK1458386T3; TW200400030A

Description

1282277 五、 A7 B7 發明說明（發明之本發明係關於治療或調節中樞神經系紙障礙之藥劑的有用化合物。更特別是，本發明係關於治療或調節^樞神經系統疾病之藥劑的有用芳醯基吡咯雜芳基甲酮及甲醇類化合物。曼.明歸類為”中樞神經系統障礙，，之疾病可構成一種延續醫學需求的領域。此類疾病包括伴隨神經病變性疼痛、炎症性疼痛、和炎症相關之疼痛或癲癇導致的疾病。鈉管道(並且鈉管道阻斷劑可有效用於治療)在許多中 =神經系統疾病中被認為扮演一個重要角色(Madge，D，鈉吕道·近期發展和治療潛力，她也加以之年度報告，1998,33,51〜60,56)。目前的研究顯示大部分此類化合物對上述疾病有治療的效果；已鑑定出有極少數的化合物具有選擇性抗痙攣、止痛或神經保較性(Madge, D·，第 56 頁）。在過去數年中我們對已開發藥劑之鈉管道及藥物間相互作用已有較深入的瞭解(Anger，丁，Mad辟，D，Μ和 Riddall，D.，神經元電壓控制鈉通道阻斷劑之藥物化學， Journal of Medicinal Chemistry ^ 2001 > 44(2) J 115-137) ° 已漸明白許多原本不知其作用機糊藥物事實上為藉納管道傳導性之調料I，其包括局部麻_、第ζ類防心律不整劑和抗痙攣劑(Angei；丁.，等人，第123頁）。已發現神裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282277 A7 B7 五、發明說明（2) 經元鈉管道阻斷劑可被應用於癲痛的治療[雖然不明白其作用機制，但苯妥英(phenytoin)和卡馬西平(carbamazepine)已長久被使用做為抗痙攣劑]、神經保護劑（使用於缺血性中風和其它腦創傷）、預防神經變性（例如以納管道阻斷劑做為主要治療肌肉萎縮性側索硬化症的藥物）以及減少神經病變性疼痛（使用於三叉神經痛、糖尿病神經變性、寇療後神經痛、神經瘤疼痛和幻肢徵候群)(Anger，T·，等人，第124、 126、- 129 頁）。神經變性疼痛和其它慢性和嚴重狀況相關的疼痛徵候群均伴隨神經元興奮度的改變(Brau M.E.，等人，治療神經· 病變疼痛藥物對大鼠感覺神經元内之抗河鈍毒素鈉(+)電流的影響，少，2001，1月，94(1)，137〜44 ; Siddall RJ·和Loeser J.D·，脊索損傷後之疼痛，办/如/ Cord，2001，2 月，39(2)，63〜73 ; Kontinen V.K·，等人，神經病變之大鼠脊髓神經缝合模式中增加内源性抑制性神經遞質激性(gabanergic)而非甘胺酸激性之抑制強度的電生理學證據，，2001，2 月，94(2)，333〜9) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可穩定神經元興奮度的各種抗癲癇劑(AEDs)均可有效抑制神經病變性疼痛（Johannessen·C.U·，Valproate的作用機制：評論，/m·，2000，8〜9 月，37(2〜3)， 103〜110 和 Magnus L.，Gabapentin 之非癲癇用途，母，1999，40 補充文件.6，S66〜72 ; Nadin Attal 等人，Gabapentin對不同原因之周邊和中樞神經病變性疼痛徵候群的治療效果：啟發性研究，，1998， -4- 1282277 A7 B7 五、發明說明（3 ) 40(4)，191〜2〇〇〇特別是，神經病變性疼痛被認為是行之異常体性感覺的疼痛[例如= Γ，.Γ:Γ痛'鱗後神經痛、三又神經痛、中風後疼裝變和單神經炎）、HIV相關3 绞病變性疼痛、癌症相關之神經病變性疼痛'腕道正中神經相關之神經病變性疼痛、脊趙損傷相關之疼痛、複合區域性疼痛徵候群'肌纖維疼痛症相關之神經病變性疼痛、腰椎和頸推神_、反射m«縮症、幻肢徵候群及其它慢性和嚴重狀況相關的疼痛徵候群];交感神經維持性疼痛或叢發性頭痛和偏頭痛相關的疼痛；癌症、肌纖維疼痛症、背部疾病或偏頭痛和慢性頭痛、脂肪痛和灼傷疼痛、中風後之中樞神經症狀、視丘病變或多發性硬化症或周邊或中樞神經系統損傷性痛（在截肢、半身不遂、疱疹之後或糖尿病多發性神經病變引起）等所引起的疼痛。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製許多動物炎症性疼痛模式中可發現鈉管道表現或活動的增加。大鼠後爪足底表面注入卡拉膠（carrageenan)後可增加小DRG神經元内的a-SNS mRNA和抗河|屯毒素 (tetrodotoxin-resistant)鈉電流（Tanaka M·，， 1998，9，967〜972)。同理，注射Freund氏完全佐劑引導出慢性炎症後可形成炎症性熱過敏和增加納管道染色 (Gould H.J·等人，价a/>2 ，1998，802(1)，69〜74 ;

Gould H.J.等人，价仍>7 θα.，1999，824，296〜299)。使 1282277

觸鈉管道反相(__或料目)可避免投與炎症劑 PGE2 之後形成的機械性屈曲反射痛覺過敏⑽娜sg等人，价_如· La·，1998，256，17〜20)。專利參考文獻指出做為納管道調節劑或拮抗劑之化合物:在許多体外(m V1⑽和活体内（m νιν。)模式驗治療或調節中樞神經系統疾病。美國專利6,288,278指出3_胺基·3_芳基丙醇(3-ammo^arylpropan+ol)衍生物可做為βΤΧ-結合試驗内之鈉管道阻斷劑（si Postma和w A Catterall，尬/ P/mm沉〇/·，1984，25，219〜227)及做為局部麻醉、抗心律不整、止吐和益智（親神經)的藥物，以及做為處理/治療心臟血管疾病、尿失禁、下痢、搔癢症、酒精或藥物上癮和炎症的藥物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美國專利6,288，123指出雙取代脈(卽⑽沾加)化合物可藉阻斷前突觸鈣和/或鈉管道而做為從缺血性神經元細胞释放例如麩胺酸之傳遞物質的調節劑或抑制劑，此可發現於抑制麵胺酸釋放試驗中、抑制透過前突觸妈管道攝取 45Ca試驗中、抑制透過L-型（二氫吡啶_敏感)鈣管道攝取 45Ca試驗中、抑制透過第II型神經元電壓激化納管道攝取 [14C]-guanidinium試驗中、在活体内抗痙攣/由聲音所產生的痙攣D6A/2小白鼠模式中，以及做為治療和/或預防神經性疾病的方法，例如’瘤痛、神經變性和疾病[例如，巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌肉萎縮性脊趙側索硬化症 (ALS)、阿兹罕莫症、唐氏症、柯薩可夫病（K〇rsak〇ff，s -6- A7 B7 1282277 五、發明說明O ) disease)、脊體小腦萎縮症（olivopontocerebellar atrophy)、 HIV-引起之失憶症和眼盲或多發性梗塞失憶症（multiinfarct dementia)]以及神經細胞死亡 [導因於缺氧、低血糖症、腦或脊索缺血、腦或脊索創傷或全腦缺血（因中風、心臟病、溺水或一氧化妓中毒所造成）];用於治療高企塵、心律不整或心絞痛（angina pectoris)、内分泌障礙(例如，肢端肥大症和糖尿病性尿朋症）及丨笑性疼痛（包括局部麻醉之用途），以及用於治療涉及細胞性[例如，分泌一種激素或生長因子之兒茶酚胺(catecholamine)的内源性物質]分泌過量或不當（例如，過度分泌）的病理生理性疾病。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美國專利6,281，211指出半卡肼(semicarbazide)化合物可做為鈉管道阻斷劑，其可發現於分離海馬体神經元電生理試驗中、依賴神經元電壓的大鼠前腦試驗中；在HEK_ 293細胞穩定表現hSkM 1鈉管道中；在[3Ή]ΒΤχ·Β試驗中和在小白鼠最大電擊導致之癲癇(MES)模式中以及治療、預防或減輕神經元㈣（时風、全腦或局部缺血、中枢神經損傷、低血糖症、手術和賴損傷㈣起)的方法中；做為治療或預防神經變性疾病[例如’阿兹罕莫症、肌肉萎缩性脊趙側索硬化症(ALS)、巴金森氏症、焦慮、抽福、青光眼、偏«和肌肉痙攣];做為抗躁狂抑侧、做為局部 j醉劑、做為抗心律不整劑、做為抗痙攀劑、做為糖尿病二=變_療或預防劑以及用於疼痛（急性、慢性和手術痛、神經病變性痛和偏頭痛）之治療。美國專利6,265,4〇5指出5_胺基三将·。如

1282277 "物可做為納管道阻斷劑，其可發現於全細胞(表現於中國倉鼠㈣細胞中之重組人賴型ΠΑ鈉+管道)電塵籍制試驗；做為大民鹏模式和小白鼠戊稀四嗤(pentylene 嫩_浸潤試驗中的抗痙攣劑；做為錢爪底卡拉膠模式之急性痛覺過敏和炎症的治療劑；做為巴金森氏症之 MPTP-導致神經毒性模式和細治療[包括簡單局部性癲癇複σ局σ卩性癲癇、二次全身性癲癇和全身性癲癇（更包括失神、肌抽搐瘤癇、陣攣性癲癌、強直性瘤痛、強直陣攣‘_癇和無張力性細）' 雙極型情紐精神疾病 (亦稱為躁狂抑鬱症，包含第I或第II型）和單相憂鬱症 (=polar depression)]的神經保護劑；治療或預防急性疼痛 (月趙肌肉、手術後和外科疼痛）、慢性疼痛（來自風濕性關節尺和骨關節炎之炎症性疼痛）、神經病變性疼痛（源自疱疹後神經痛、三叉神經痛和交感神經維持性疼痛）以及伴隨癌症、肌纖維疼痛症和偏頭痛之疼痛；做為耳鳴、功能性大腸疾病（非潰瘍性消化不良、非心胸口疼痛和腸道易激綜合徵候群)和神經變性病（阿茲罕莫症、ALS、運動神經元疾病、巴金森氏症、肌肉硬化症、斑點退化症和青光眼)之治療；做為神經保護劑（治療中風、心臟病、肺臟繞道術、創傷性腦受損和脊髓損傷後的神經病變）以及做為預防或減少成癮藥物(例如，鴉片、中樞神經系統抑制劑、神經刺激劑和尼古丁）所導致的依賴/耐受/逆向耐受性。美國專利6,262,078指出苯氧基曱基六氫吡啶衍生物可在大鼠体外迷走神經試驗中做為鈉管道阻斷劑

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1282277 ___ B7 五、發明說明（7) 和 Stricharz，Zoca/ jnai/zei/os*，Springer-Verlag，紐約， 1987)以及在大鼠活体内的機械性疼痛模式中（Kim和 Chung，Pain，1992，50 : 355〜363)、大鼠活体内急性和慢性觸痛、單側性單經病變、慢性收縮損傷模式(jBennet和 Xie，Pain，1988，33 : 87〜107)、大鼠活体内機械性痛覺過敏模式(Bennet 和 Xie，Pain，1988，33 : 87〜107)以及大鼠活体内熱痛覺過敏模式和治療周邊神經病變（三叉神經痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、舌咽神經痛、腰椎和頸椎神經根病、反射交感神經失養症和灼熱症）之方法中、二次性轉移性浸潤神經病變、脂肪痛和灼痛以及中風、視丘病變和多發性硬化症後之中性疼痛時做為神經病變性疼痛的治療劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美國專利切5, Μ絲料(phenyl pvmzme)種類的衍生物可做為姆道阻斷_及治療_[包括翠純性發作、複雜性發作、二次性全身發作和全身性癲癎發作（更包括失神性癲癇發作 '肌抽搐發作、陣攣性發作、強直陣攣性發作和無張力性發作）、雙相憂鬱症亦稱為· 抑f ’其包括们或第n型)及單相錄症；可治療或預防急性疼痛（骨絡肌肉、手術後和開刀後相）、神經病變性疼痛（源自祕後神經痛 '三又神經痛和交感神經維持性疼痛）以及雜癌症、肌_疼痛症和柄痛的疼痛；可治療耳鳴、功能性大腸疾病（非潰瘍性消化不良症、非心臟性胸痛和刺激㈣錢群）以及神_她_(㈣肌肉萎縮性脊關索硬化症、運動神經元疾病、帕金森氏 -9- 1282277 A7 B7 五、發明說明（〇病、肌肉硬化症、斑點退化症和青光眼）；做為神經保護劑 (治療中風、心跳停止、肺臟繞道術 '創傷性腦損傷和脊髓損傷）以及做為預防或減少成癮藥物（例如，鸦片、中樞神經系統抑制劑、神經刺激劑和尼古丁）所導致的依賴/耐受性/反相耐受性。美國專利中曾指出四氫喑胺(tetrahydr… naphthalenamines)可在大鼠海馬体藜蘆定鹼(veratridme)導致之麩胺酸抑制試驗中（M.J. Leach等人之改良，，1986，27，490〜497 和知，1993，24， 1063〜1067利用外源性麩胺酸)以及在藜蘆定鹼結合試驗中 (J.B, Brown ^ Journal of Neuroscience ^ 1986 > 6 > 2064〜2070)做為鈉管道的阻斷劑；做為降低缺血導致之神經損傷和大鼠中腦動脈(MCA)梗塞模式之繼發症狀的藥劑 (A. 等人，j. Cereb· Blood Flow Metabo!·，1981， 1，53〜60 ; A. Sauter 和 Μ· Rudin，，1986，17， 1228〜1234)以及做為任何涉及腦部缺氧、缺氧症或局部缺血（灰質和白質的缺血性損傷）之臨床狀況的治療方法，其導因於中風、蜘蛛網膜下腔出血（suba]：achn〇id hemoirhage)、碯和脊髓損傷/創傷、高顱内壓力、多發性梗塞失憶症或应管性癡呆症（vascular dementia);導因於易造成腦部缺氧、缺氧症和/或局部缺血（心臟繞道術、腦實質外血管手術）的外科手術；導因於任何病理學、疾病或臨床過程中釋出麩胺酸[包括精神方面疾病（例如，精神分裂症、抑餐、焦慮、恐慌症、注意力障礙和認知障礙或社交裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1282277 A7 _____B7 五、發明說明（9 ) ~ 〜 '— - 畏縮症）、激素失調(例如，GH分泌過量（當罹患糖尿病、血管病變或肢端肥大症時)或LH分泌過量（當羅患前列腺肥大症、停經徵候群時）或腎上腺皮質酮分泌受抑制時）、代謝導致的腦損傷（低血糖症、非酮性高甘胺酸血症（甘胺酸腦病變）、亞硫酸鹽氧化酶缺乏症或伴隨肝衰竭之肝異常性腦病變）、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛（導因於癌症或關節炎）以及吸毒和戒毒（導因於使用酒精、鴉片（包括類鴉片效果合成物）、古柯鹼、安非他命、巴比特酸鹽及其它鎮靜劑和苯重氮基鹽)];導因於神經元損傷相關的疾病[包括神經退化性疾病，例如，阿滋罕莫症、亨丁頓氏舞蹈症或帕金森氏症；病毒引起的神經變性（包括HIV)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、核表面上的麻痒症（supra-nuclear palsy)、脊髄小腦萎縮症(OPCA)以及環境因素、外源性神經毒素]。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美國專利6，172,〇85中指出環醚(cyclic ether)化合物在大鼠大腦皮質部分結合模式中可做為鈉管道阻斷劑，以及做為治療中樞神經系統(CNS)疾病及例如CNS局部缺血、 CNS創傷(腦創傷、脊髓損傷或頸神經根受傷）、癲癇、神經變性疾病（肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、阿滋罕莫症、亨丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症或糖尿病性神經病變）、血管性疲呆症[多發性梗塞失憶症或賓士旺格氏病（Binswanger，s disease)]、躁狂抑鬱性精神病、抑鬱、精神分裂症、慢性疼痛、二又神經痛、偏頭痛和腦水腫。美國專利6,051，583中指出取代2,3,3&，4,9,93-六氫_8_ 經-1H•笨W吲哚衍生物在BTX-結合試驗中（S.W· Postma和 -11- 1282277 A7 B7 五、發明說明（l〇 W.A· Catterall，Mo/，P/^rmaco/·，1984，25，219〜227)和在膜片箝制（patch-clamp)試驗中（W.A· Catterall，7)^办 P/iarmaco/· &ζ·.，1987，8，57〜65)可做為鈉管道阻斷劑；在小白鼠MES模式中做為抗瘦攣劑(M·A. Rogawski和R.J. Porter，尸Ziarmaco/. i?ev.，1990，42，223〜286);在藜蘆定驗導致的麩胺酸抑制試驗中（S· Villauneva，P. Frenz，Y.

Dragnic 和 F· Orrego，β/γπ/ι 及從，1988，461，377〜380)和在大鼠-MCAO-模式中（U. Pschorn 和 A.J. Carter，《/. α，1996，6，93〜99)做為神經保護劑’以及做為治療神經變性疾病（導因於心律不整、痙攣以及心臟和大腦局部缺金、低血糠症、氧氣不足、缺氧症、腦損傷、腦水腫、中風和初生兒窒息)和伴隨癲癎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 '亨丁頓氏舞蹈症、阿滋罕莫症、帕金森氏症、循環性精神病、肌張力不足、心臟梗塞、心律性疾病、心絞痛、疼痛[感覺神經元疼痛、神經病變性疼痛、源自於中樞神經系統(在截肢、半身不遂、疱疹或糖尿病性多發性神經炎之後)之損傷和導因於功能性障礙(偏頭痛和背痛）之疼痛]的疾病。 PCT申請案WO 01/23570指出電壓箝制通道厶1A# 單元接合變異賊和蛋白質可有效用於神_變性疼痛的 t療。PCT申請案w〇〇〇/61231指出可使用納管道枯抗劑，療因感覺神經元細胞死亡所引起或惡化的疾病：特別 ^，伴隨組織損傷（因受傷或感染）、神經變性疾病（例如，多發性硬化症和帕金森氏病）和炎症而侵犯神經所引起的疼裝 η. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- Ϊ282277

發明說明（痛狀態(例如慢性疼痛）。PCT申請案WO 00/02865指出可和用阻斷電壓-敏感（voltage-sensitive)納管道之活性的藥學製劑治療因例如局部缺血或氧氣不足或導因於例如阿茲罕莫症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之急性症狀所導致的神經元損傷。發明之概述本發明提供芳醯基吡咯雜芳基曱酮及甲醇類化合物做裝為治療或調節中樞神經系統疾病的藥劑，其選自式⑴或式 (II):

Z

〇

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A為選自含下列之基：芳基[選擇性地被獨立選自含鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基（Ci~8)烷基、羥基（C^s)烷氧基、（鹵素)ι〜3(Ci〜8)烷基和（鹵素hdCH)烷氧基的1至4個取代基所取代];以及雜方基[選擇性地於1至4有效$炭原子環上被選自含函素、 Cl〜8燒基、Ci〜8烧氧基、羥基、經基(Ci〜8)统基、經基(Cl〜8) 烧氧基、（鹵素)^(Ci〜8)烧基和（鹵素)1〜3((^~8)炫氧基之基的 -13- 1282277 A7 B7 五、發明說明（12 ) 取代基所取代，以及，選擇性地於有效氮原子環上被選自含炫基、經基烧基和（鹵素hjCM)烧基之基的取代基所取代]; B為選自雜芳基，其選擇性地於1至4有效碳原子環上被選自含鹵素、<^〜8烷基、烷氧基、羥基、羥基(C^)烧基、羥基(Ci〜8)烷氧基、（鹵素)^(Cw)烷基和（鹵素烷氧基之基的取代基所取代，以及，選擇性地於有效氮原子環上被選自含〇^〜8烷基、C2~8烯基、羥基(Cw)烷基、 (鹵素烷基和氧撐(oxido)之基的取代基所取代； Z為選自含氧基(oxo)和經基之基； R1為選自含下列之基：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <^〜8烷基{其中烷基為選擇性地於末端碳原子上被一選自含 Cw烷氧基、-<：(0)-[被一選自含Η、OH、Cw烷基、Cw 烷氧基、NH2、烷基、·NRCh)烷基)2之基的取代基所取代]、-NHC(O)-[被一選自含Η、OH、Cw烷基、烷氧基、NH2、烷基、-NGCw)烷基)2之基的取代基所取代]、-0C(0)-[被一選自含Η、0H、（^〜8烷基、Q〜8烷氧基、NH2、-NHOU烷基、-NaCw)烷基)2之基的取代基所取代]、NH2、-NHCC^)烷基、-NCCCy)烷基)2、-scc^)烷基、-scmCw)烷基、氰基、（鹵素)卜3、羥基和硝基之基的取代基所取代}; 環烷基和芳基{其中環烷基和芳基為選擇性地被獨立選自含氰基、南素、羥基和硝基的1至4個取代基所取代；以及’其中環烧基和芳基為選擇性地被選自含烧基[其中 -14- 1282277 A7 __ _B7 五、發明說明（13) 虎基為選擇性地於末端碳原子上被一選自含NH2、-ΝΗ((ν8)燒基、叫((^〜8)烧基)2、氰基、⑽素u、經基和石肖基之基的取代基所取代]、Ci〜8烷氧基、Nh2、_nh(Ci〜8) 院基和_N((C1〜8)烷基)2之基的取代基所取代}; R2和R3為獨立選自含氫原子、Ci〜8烷基和鹵素之基；以及其醫藥上可接受的酸加成鹽類、第四級銨鹽和N-氧化物。本發明之具体例包括一種含醫藥上可接受的載体和選自式⑴或式(II)之化合物的醫樂組分，以及一種利用選自式 (I)或式(II)之化合物做為治療或調節中柩神經系統疾病的方法。發明之詳細説明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之具体例包括選自式⑴或式(II)的化合物，其中A為選自芳基，其選擇性地被獨立選自含函素、CP4烷基、Cm烷氧基、羥基、羥基(CW烷基、羥基(CP4)烷氧基、（鹵素)1〜3(Cl〜4)烷基和（鹵素hWCw)烷氧基之基的1至 4個取代基所取代；其中芳基為選自具有6員的芳族單環或具有10員的芳族雙環。較佳為，A為選自含苯基和萘基(napllthalenyl)之基，其以1至4個如前所述之取代基所取代。更佳為’ A為選自苯基，其以1至4個如前所述之取代基所取代。較佳為’ A之芳基取代基為獨立選自含函素、Cl〜4烷 -15- 1282277 A7 B7 五、發明說明（U) -- 基和經基之基。更佳為，A之芳基取代基為獨立選自含氣、氟、曱基和經基之基。敢佳為A之方基取代基為獨立選自含氣、氟和曱基之基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之具体例包括選自式(I)或式(II)的化合物，其中A為選自雜芳基，其選擇性地於1至4有效碳原子環上被選自各鹵素Cl〜4燒基、Cl〜4烧氧基、經基、經基(Cw) 烷基、羥基（Cl〜4)烷氧基、（i素）^(Cm)烷基和（鹵素)1〜3(Ci〜4)烷氧基之基的取代基所取代；以及，選擇性地於1至4有效氮原子環上被選自含烷基、羥基(U烷基和（鹵素hWCb4)燒基之基的取代基所取代；其中雜芳基為選自具有5員的芳族單環，其至少有一原子為氮、氧或硫原子，並且選擇性地含丨、2或3個額外氮原子；選自具有6員的芳族單環，其卜2或3個原子為复原子；選自具有9員的芳族雙環，其至少有一原子為氣、氧或硫原子，並且選擇性地含1、2或3個額外氮原子；或選自具有1〇員的芳族雙環，其1、2或3個原子為氮原子。較佳為，A之雜芳基為選自含呋喃基、噻吩基、咄咯基、畤唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異啐唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡啡基、喳啩基和異4咐基(isoquinolinyl)之基，其選擇性地於1至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及，選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。 -16- 1282277 A7 _____B7_ 五、發明說明（15；) 更佳為’ Α之雜芳基為選自含喧吩基、π比咬基、4咐基和異喳啡基之基，其選擇性地於1至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及，選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。最佳為，Α之雜芳基為選自含噻吩基和吡啶基之基，其選擇性地於1至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及，選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。較佳為，選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之 A雜芳基取代基為獨立選自含齒素和烧基之基；以及，選擇性地於有效氮原子環上取代之A為選自C^4烷基。更佳為，選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之 A雜芳基取代基為獨立選自含氣、氟和甲基之基；以及，選擇性地於有效氮原子環上取代之A為選自甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之具体例包括選自式⑴或式(II)的化合物，其中B為選自雜芳基，其選擇性地於1至4有效碳原子環上被選自含鹵素、CP4烷基、Cm烷氧基、羥基、羥基(Ci~4) 烷基、羥基（0^4)烷氧基、（鹵素）^3(0^4)烷基和（鹵素)ι〜烷氧基之基的取代基所取代；以及，選擇性地於1至4有效氮原子環上被選自含Cl〜4院基、C2〜4稀基、羥基(C^)烷基、（鹵素)烷基和氧撐之基的取代基所取代；其中雜芳基為選自具有5員的芳族單環，其至少有一原子為氮、氧或硫原子，並且選擇性地含1、2或3個額 -17- 1282277 A7 B7

外氮原子；選自具有6員的芳族單環，其丨、2或3個原子為氮原子；選自具有9員的芳族雙環，其至少有一原子為氮、氧或硫原子，並且選擇性地含丨、2或3個額外氮原子；或選自具有10員的芳族雙環，其i、2或3個原子為氮原子。較佳為’ B之雜芳基為選自含吱喃基、。塞吩基、吼哈基、啐唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異啐唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、喳啩基 '異喳啉基和喳喏啉基之基，其選擇性地於丨至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及，選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。更佳為’ B之雜芳基為選自含吱喃基、嗔吩基、吼洛基、咪唑基、吡啶基、喳啉基和異喳啉基之基，其選擇性地於1至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及’選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製最佳為’ B之雜芳基為選自含嗔吩基、咪峻基和σ比唆基之基，其選擇性地於1至4個有效碳原子環上被如上所述之取代基所取代；以及，選擇性地於有效氮原子環上被如上所述之取代基所取代。較佳為’選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之取代基Β為獨立選自含鹵素和Ci〜4烷基之基；以及，選擇改地於有效氮原子環上取代之取代基B為選自氧撐。更佳為’選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之 -18- 1282277 A7 B7 五、發明說明（l7) 取代基B為獨立選自含氣和甲基之基；以及，選擇性地於有效氮原子環上取代之取代基B為選自氧撐。本發明之具体例包括下列化合物，其中R1為選自含下列之基：烷基{其中烷基為選擇性地於末端碳原子上被一選自含 Cm烷氧基、-C(0)-[被一選自含Η、OH、Cw烷基、Cm 烷氧基、NH2 烷基、-NCCCm)烷基)2之基的取代基所取代]、-NHC(O)-[被一選自含η、0H、（^〜4烷基、 Ci〜4烷氧基、NH2、-NH(Ci〜4)烷基、_N((Ci〜4)烷基)2之基的取代基所取代]、-0C(0)-[被一選自含η、OH、Cm烷基、烧氡基、NH2、-NHCCw)烷基、·NaCw)烷基)2之基的取代基所取代]、ΝΗ2、烷基、-Ν(((^4)烷基)2、_S(A〜4)烷基、-SCMCw)烷基、氰基、（鹵素u、羥基和硝基之基的取代基所取代}; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環烷基和芳基{其中環烷基和芳基為選擇性地被獨立選自含氰基、齒素、經基和硝基的1至4個取代基所取代；以及，其中環烷基和芳基為選擇性地被選自含烷基[其中烷基為選擇性地於末端碳原子上被一選自含NH2、_ NHU烧基、’D院基)2、氰基、（鹵素)u、羥基和硝基之基的取代基所取代]' 院氧基、丽2、-NH(Ci〜4) 烷基和，(((^〜4)烷基允之基的取代基所取代}; 較佳為’ R為選自Cw烧基，其選擇性地於末端碳原子上被如前所述之取代基所取代。更佳為，R1為選自Cl〜4烷基。 -19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282277 Α7 ______ Β7 五、發明說明（18) 較佳為，於烧基末端碳原子上之選擇性取代基為選自含Cw烷氧基、NH2、-ΝΗΑμ)烷基、-N((Ci〜4)^ 基)2、氰基、（鹵素)i〜3、羥基和硝基之基。本發明之具体例包括下列化合物，其中，較佳為，R2 和R3為獨立選自含氫、（^〜4烷基和鹵素之基。更佳為，R2 和R3為獨立選自含氫和Cl〜4烷基之基。最佳為，以和R3 為獨立選自含氫和甲基之基υ 本發明舉例之化合物為選自式⑴： 1 表

式（I) 其中A、B、Z、以2和R3為獨立選自

咪唾-5-基 .吡啶基 R2 R3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η

-20- 1282277 A7 B7 五、發明說明（19) 14 4'氣-苯 1-甲-4-吡啶基 0 Η Η 15 4-氣-苯 1-氧撲-4-π比咬基 0 Η Η 16 4-氣-苯 1 氧樓-4-咐咬基 0Η Η Η 18 4-氣-苯 4-口比咬基 0Η ch3 CH 以及 19 4-氣-笨 2-乳-4-咐淀基 0 Η Η 以及其醫藥上可接受的酸加成鹽類、第四級銨鹽和N-氧化物。本發明舉例之化合物為選自式(II): 表2 0

CH3 式(II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中B、A、R2和R3為獨立選自：化合物 Β A R2 R3 4 2-噻吩基 4-吡啶基 Η Η 7 3-吡啶基 4-氟_苯 Η Η 8 3-吡啶基 2-萘基 Η Η 9 6-氯-3-吼唆基 4-氯-苯 Η Η 10 2-吡啶基 4-氟-笨 Η Η 11 4-吡啶基 4-氟-苯 Η Η 以及 17 3-吡啶基 4-氟-苯 ch3 ch3 -21- 1282277 A7 B7 五、發明說明（2〇) 以及其醫藥上可接受的酸加成鹽類、第四級銨鹽和氧化物。本發明之具体例包括一種含醫藥上可接受的載体和選自式⑴或式(II)之化合物的醫藥組分。製備本發明之醫藥組分，可根據一般的製藥技術將選自式（I)或式(II)之一種或多種化合物和醫藥上的載体充份混合，該載体視所需投與的方式(例如，口服、局部、塞劑或非經口）可有多種的型式。在準備口服劑型的組分中可使用任何一般的醫學上的介質。因此，液体口服製備物可為例如懸浮液、藥酒以及適合載体和包括水、甘油、油、酒精、調味劑、防腐劑、染色劑和其類似物之添加物的溶液。固体口服製備物可為例如粉末、膠囊以及錠劑或例如適合載体和包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、破碎劑和其類似物的添加物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由於錠劑和膠囊容易服用的特性其為最有效之口服單位劑型’故此時最常使用固態的醫藥學上載体。錠劑在需要時，可利用標準製藥技術以糖衣或腸衣包裹。製備塞劑時，可使用可可脂做為載体。.非經口投與之載体通常含滅菌水’但亦可使用其它成分，例如，添加可增加溶解度气延長保存時間的物質。亦可製備可注射式懸浮液，其可使用適當的液態載体、懸浮劑和其類似物。做為局部性藥劑時’可添加適當的稀釋劑、粒化劑、潤滑劑和破碎劑，以 -22- 1282277 A7 B7 五、發明說明（21) 助藥物的分散和吸收。每單位劑量（例如，疑劑、膠囊、私而末、注射劑、苯

匙、塞劑和其類似物）的醫藥學上紐分可人A 各約0.001毫克至 500毫克的有效成分。本發明所述及的術語已常為熟習太 4致藝者所使用和熟經濟部智慧財產局員工消費合作社印製知。下列為此處常用之術語的簡稱和其解 DCE 1，2-二氣乙烧 Et2〇乙醚 EtOH 乙醇 h 小時 K2C〇3 碳酸鉀 MeOH 甲醇 min 分 MTBE 曱基+丁醚 2-PrOH 2-丙醇方法 4似撕，心〜〇 w刀杰甘成本發明之代表性化合物，並且在下述方法中進行更詳細的說明。由於下述之合成方法僅為提供說明之錢，其不得因此而推斷為本發明僅偈限於其所述之化學反應和條件關圍心製備下述合成方法中的各種起始材料已為精通本技藝之人仕所熟知。方法A為標的化合物的製備方法，其中A為位於吡咯的第2個位置，以及B為位於第4個位置，z為氧基。 ^23- 1282277

、發明說明（或者，利用方法化合物，農中中相同的條件藉改變起始材料製備標的第4個位置，各的第2個位置，以及A為位於參照方法A，JL笼 ^ Ai 具第一步驟為一種簡單的吡咯化合物而產生—田^取代方醯基氣化合物A2(A-C(0)a)加以醯化非質子M：種㈣基対齡物A3。舰化作用可簡單藉於溶射加熱絲基氣化合物A2和轉化合物A1 合物订^化作用的溫度決定於所需之反應速率和料化 A1的取代基。醯化作用的溫度以從約贼至約⑽ C較佳。接著，以雜芳基甲酮氣化合物[B-C(Z)C1 ;其中z為氧基]^4在第4個位置藉夫里得_夸夫特(Friedel_Crafts)& 應將芳醯基吼咯化合物A3醯化而產生所需之化合物A5。夫里得-夸夫特反應之溫度以從約0°C至約100。(：較佳。適合之夫里得"夸夫特路以士酸(Lewis acid)催化劑包括氣化銘、氣化辞、BF3或TiCU。適合之溶劑包括二氣甲烧 (methylene chloride)、1,2-二氣乙烧、四氣化石炭、硝甲烷、石肖基苯(nitrobenzenene)、二氣苯或三氣甲烧。裝訂·

I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282277 A7

方法A

於料製觀化合物㈣-觀徑，其巾A為位個位置的雜芳^位置的方基或㈣基’以及B為位於第4 不卷，Z為氧基。 2-芳醯基吡咯化合物A3(其中A Λ关其釦7盔备|、利用U-二氯甲基甲為方基和Ζ為氧基) 卿之適合的夫勝夸和夫^乳化銘、氣化鋅、阳或夸夫特甲酿化作用而產生士酸催化劑進行夫里得-R1。土田…* 王厶方醯基_4-吡咯-2-羧基醛化合物，厶一氣乙烷、四氣化碳、硝甲烧、硝基本、二氣苯、三氣甲院或其之混合物。然後搭和 B金屬化。物B2(其中B為雜芳基)反應而產生曱醇化合物 B3適口的雜芳基-金屬化合物包括有機鐘、有機錢[格任亞(Grignard)]和有機化合物。可藉齒素雜芳族化合物和例

-25- 1282277 Λ7 五、發明說明（24) 如η-丁基裡、己基漠化錢或二乙辞之簡單有機金屬間的金屬鹵素交換製備雜方基，麵化合物。此兩步驟製備程序的較佳溶劑為醚賴，例如，二乙醚或雙。金屬自素函素交換反應的溫度為從約，7rC至約坑。其它雜芳基-金屬化合物和路之反應溫度為從約至約贼。然後利用例如二襄化錢、三氧化鉻或高猛酸_之適合的氧化劑(0)將曱醇化合物β3氧化成相對應的酮化合物 =。二氧錢之氧化_為在擾摔的鹵化礙或碳氫化合物〜1中進订。當所需之雜環起始材料攜帶酸性或敏感官能 #時’可藉保4基’例如雜環上的三苯甲基或苯甲基，進好部的反應_。保護基在有機金屬加成之後可藉氮解作用或酸處理將其除去。方法B 0

Η 0M Β2 Β3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 01

(0)!

1282277 A7 ---_ B7 五、發明說明~"" ；方法C為形成瞬間化合物之簡單衍生物的說明，其中A為位於π比嚷之第2個位置的芳基，以及b為位於第4 個位置的雜芳基，2為氧基。當以燒基或烯基_素處理2-芳醯基-4-雜芳醯基吡咯化合物C1時’可產生對應之烷基或烯基第四級銨鹽化合物C2(其中X為烧基或烯基）。此反應可於惰性溶劑中進行，例如，醋酸乙酯、苯、曱苯、THF或乙醚υ其反應溫度為從約25°C至溶劑之回流溫度。當以例如m-氣過氧苯曱酸或過氧乙酸之過氧酸處理 2-芳醯基雜芳醯基吡咯化合物c〗時，可產生對應之氧化化合物C2(其中X為氧）。此反應可在約至約5〇。〇下之溫度於惰性溶劑中進行，例如，二氣甲烧或三氣甲烧。

方法C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本發明之化合物亦可在醫藥上可接受的鹽類之型式下存在。可用於醫藥上之本發明化合物的鹽類稱為無毒性，，醫藥上可接:文的後類（Ref· Intenational J. Pharm·，\9名6， 33，201 〜217 ; 尸/wrm,制，，挪叩月），66，j，j)。然而，其它的鹽類可用於製備本發明之化合物或其醫藥上可 -27-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282277 五、發明說明（26) 接受的鹽類。其代表性之有機或無機酸包括，但不侷限於，鹽酸、氫溴酸、氩碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、笨乙醇酸、曱磺酸、羥乙磺酸、笨磺酸、草酸、棕搁酸、2•萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺磺酸、柳酸、糖酸或三氟乙酸。其代表性之有機或無機鹼包括，但不侷限於，例如，苯并恩（benzathine)、氣普羅卡因（chi〇r0procaine)、膽驗、二乙醇月女、乙二胺(ethylenediamine)、meglumine、普羅卡因、叙、飼、裡、鎂、鉀、鈉和鋅之鹼性或陽離子鹽類。本發明之前驅藥亦包含於本發明化合物的範圍内。一般而言，該前驅藥為於生体内可轉化成所需功能之化合物的衍生物。因此，本發明的治療方法中，所謂，，投與，，一詞應包括本發明特定揭示之化合物或非特定揭示之化合物，但其在投與之後可於生体内轉換成特定揭示的化合物。適當前驅藥衍生物之選擇和製備的一般程序說明於，例如， il.驅藥之設計，作者 H· Bundgaard，Elsevier，1985 —奎中。曰根據本發明之化合物當至少具有一個對稱中心時，其可能存在鏡像異構物。當化合物具有二或多個對稱中心時，其可能以非鏡像異構物的型式存在。製備本發明之化合物的過程中若產生立体異構物時，可利用例如製備層析術(preparative chromatography)的一般技術分離該異構物。此化合物可被製備成外消旋型式(racemic f〇rm)，或藉鏡像

-28- 1282277 A7 B7 五、發明說明Ο) 異構特殊合成法㈣anti〇Speciflc symhesis)或分離法 (resolution)製備個別的鏡像異構物。可藉標準技術使此化合物溶於其成分鏡像異構物中，例如，藉和例如雙_對_ 甲苯曱醢基-右旋-酒石酸和/或(+)-雙_對-曱苯曱醢基_左旋酒石酸之光學活性酸形成鹽類接著以分結晶作用（fracti〇nal crystallization)和自由基之再生形成其非鏡像異構物對 (diastereomeric pairs)。此化合物亦可藉非鏡像異構物酷或醯胺之形成而溶解，接著藉層析法分離並除去鏡像輔助劑 (chiral auxiliary)。或者，可利用鏡像HPLC柱溶解此化合物。必需瞭解，全部此類異構物和其混合物均包含於本發明之範圍内。在製備本發明之化合物的任何過程中，保護任何分子上之敏感或活性基是必需和/或需要的。此可藉由一般的保濩基而達成，例如，述於直巍北學中的保謨某，作者j

Mc〇mie，Plenum 出版，1973 ;以及 T.W· Greene 和 RG.M.

Wuts直趨^成中的保讃甚^，John Wiley和Sons，1991。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可利用本技藝熟知的方法於其後適當的階段中除去該保基。甚者，本化合物的有些結晶可能以多晶形物的形式存在，並且其亦包含於本發明的範圍内。此外，有些化合物 β b#水形成溶劑合物（即，水合物），或和一般有機溶劑、'劑σ物，並且此類溶劑合物亦包含於本發明之範圍内0 -29- 1282277 A7 _______B7__ 五、發明說明' 辂玦合成方泛可根據下列實例之說明製備代表本發明之特殊化入物，但本發明並非僅侷限於實例中所述之化合物。同時，特定用於製備本發明化合物進一步合成之中間產物的實例注明為’程序。。任何反應中均未嘗試最佳化其產量。熟習本技藝者必然知道如何經由反應時間、溫度、溶劑和/或反應劑之例行調整增加其產量υ 實例1 [5-(4-氣苯甲醢)小甲基_m_吡咯各基】吡啶_4_基甲酮(化合物1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17.5克(〇·〇8莫耳）（4•氣苯)(卜甲基_1沁吡咯_2_基）曱酮’ 14·4克(〇·88莫耳)氣化異菸绘基氫氣化物和26 6克氣化銘(0.2莫耳)溶於280毫升DCE中之溶液在回流中加熱 16小時。冷卻後，其混合物於ch2C12和稀釋NaOH溶液間使其隔開。乾燥其有機層，並於真空中蒸發其溶劑。以乙醚碾製其殘留物。將產生之固体以2-PrOH再結晶而得到7克(27%)之標題化合物，溶點為174〜175°C。ES-MS 所/z=325(M++H)。b NMR(300 MHz，CDC13) 5 4.1(s，3H); 7.1(s，1H) ; 7.3(dd，2H) ; 7.42(dd，2H) ; 7.45(s，1H) ; 7.8(dd， 2H) ; 8.8(dd，2H)。Anal calc，d 為：C18H13C1N202 : C， 66.57 ; H，4.03 ; N，8.63。基礎·· C，66.34 ; H，3.94 ; N， 8‘53 〇 -30- 1282277 A7 B7 五、發明說明（29) 實例2 (5-苯甲釀基-1-甲基鳴·-3-基基甲嗣(化合物2) 依照實例1的方法，並且以（1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯曱酮代替（4-氣苯)(1-曱基-1H-吡咯-2-基）曱酮，可得到粗糙的標題化合物，然後再以急驟層析法(20%丙_溶於己烧中）純化：溶點為 127〜129°C。ES-MS m/z=290(M++H)。巾 NMR(300 MHz，DMSO〇 (5 4.05(s，3H) ; 7.0(s，1H); 7.6(m，5H) ; 7.8(m，4H) ; 7.95(s，1H)。實例3 [1-甲基_5-(4_甲基苯甲醯基)·ιη-吡咯-3·基】吡啶-4-基甲酮氫氣化物(化合物3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依照實例1的方法，並且以（1-曱基-1Η-吡咯-2-基)_ 對·曱苯基甲酮代替(4-氣苯)(1·甲基-1Η-吡咯-2-基）甲酮，所得到之粗糙標題化合物以3Ν鹽酸處理而產生氫氣酸鹽，然後以MeOH/EtOH再結晶：溶點為134〜136。(：。ES-MS w/z=305(M++H)。屮 NMR(300 MHz，DMSO〇 (5 2.44(s, 3H) ; 4.0(s，3H) ; 7.〇3(s，1H) ; 7.4(dd，2H) ; 7.75(dd，2H); 8.〇(dd，2H) ; 8.05(s，1H) ; 8.95(dd，2H)。Anal calc，d 為： Ci9H16N202‘HCl : C，66.96 ; H，5.03 ; N，8·22。基礎：C, 67·2 ; H，4.99 ·，N，8.0。 -31- [282277 、發明說明 30 A7 B7 以實例4 •甲基；-(噻吩-2-羰基)-lH_吡咯-3_基丨吡啶_4_基甲酮氫氣化物（化合物4) 故照實例1的方法，並且以〇甲基-1H-吡咯-2-基)-噻 1曱酮代替（4-氣苯)(1-甲基-1H-吡咯-2-基）曱酮，所得叙糙標題化合物以3N鹽酸處理而產生氫氣酸鹽，然後以么裝訂_ 〜驟層析法（10%MeOH於CH2C12中）純化：溶點為 243〜245°C。ES-MS m/z=297(M++H)。4 NMR(300 MHz， DMS〇味)δ 4.〇(s，3H) ; 7.3(t，1H) ; 7.4(s，1H) ; 7.9(m， 3H) ’ 8.〇2(s，1H) ; 8·1(( 1H) ; 8.95(dd, 2H)。Anal calc’d 為· Ci6H12N2〇2S.HCl : C，57.74 ; H，3,94 ; N，8,42。基礎：C，57·61 ; Η，3·99 ; Ν· 8.21。實例5 【S-(4-氯苯甲醯基)·][_曱基-1Ημ吡咯基】吡啶基甲酮氫氣化水合物[2 : 1 : 1】(化合物5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依照實例1的方法，並且以菸驗醯氣氫氣化物代替異於驗釀氣氫氣化物，所得到之粗糙標題化合物以急驟層析法(30%丙酮溶於己烷中）純化。可從THF/Et20/HCl得到其氫氣酸鹽：溶點為 I38〜14〇。(：。ES-MS τη/ζ= 325(M、H)。 4 NMR(300 MHz，DMSO〇 6 4.05(s，3H) ; 5.0(br s， 2H) ; 7.1(s，1H) ; 7.62(dd，2H) ; 7.72(m，1H) ; 7.82(dd， 2H) ; 8.1(s，1H) ; 8.35(m，3H) ; 8.9(m，lH) ; 9.07(s，lH)。 -32- 1282277 A7 B7 五、發明說明（31)

Anal calc’d 為：Ci8H13C1N2〇2.〇.5HC1.0,5H20 : C，66·96 ; H， 5.03 ; Ν，8.22。基礎：C，67.2 ; Η，4·99 ; Ν，8.0。實例6 [5_(4-氣苯甲醯基)-1-甲基吡咯^^基】吡啶基甲酮(化合物6) 依照實例1的方法，並且以氣化甲吡啶氫氣化物代替異菸鹼醯氣氫氣化物，可得到36%產量的標題化合物，以 2_PrOH兩次和EtOAc —次使其再結晶：溶點為138〜139 C。ES-MS w/2T= 325(M++H)。4 NMR(300 MHz，CDC13) 5 4.1(s，3H) ; 7.5(dd，2H) ; 7,55(m，2H) ; 7.84(dd，2H); 7.9(t，1H) ; 8.1(d，1H) ; 8,35(s，1H) ; 8.7(d，1H)。Anal calc’d 為：C18H13C1N202 : C，66.57 ; H，4.03 ; N，8·63。基礎：C，67·2 ; H，4.99 ; N，8·0。基礎：C，66·2 ; Ή，4.11 ; N， 8.55 〇程序1 (1-甲基-1Η-吡咯_2-基)吡啶_3-基甲酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25克(0.14莫耳)於驗醯氣氫氣化物和1〇4毫升(0.14 莫耳)Ν-甲基吡咯之混合物在200毫升乾燥甲苯的回流中以氮流氣泡緩慢通過該反應混合物之下加熱。在回流隔夜之後，冷卻該混合物並過濾其固体。藉Et20/3N NaOH之間的區隔使固体轉變其自由基。以水、鹽水清洗和乾燥 (K2C〇3)有機物。將殘留物置於石英（CH2C12 ·· MeOH : -33- 1282277 A7 B7 五、發明說明（32) NH4〇H為90 : 10 : 1)上進行層析而得到8.9克膠狀(2-吡唆基）(1-甲基-1H_ 吡咯 _2_ 基）-曱酮（34%)。C1_MS m/z= 188(ΜΤ+Η)。巾 NMR(300 MHz，CDC13) 5 9.0(ar，1H); 8.7(ar, 1H) ； 8.1(ar, 1H) ； 7.4(ar, 1H) ； 6.7(ar? 1H) ； 6.2(ar? 1H) ; 4.0(s，3H)。實例7 (4-敦苯基)-[l-甲基-5_(吼唆-3_幾基)吼洛基】甲嗣氫氣化物(化合物7) 將溶於50毫升DCE之3·33克(0.015莫耳)(1_甲基· 1Η_Π比u各-2-基)-吼唆-3-基-曱_氫氣化物，19.4毫升(0.0165 莫耳)4-氟笨甲醯氣和5克氣化鋁(0.037莫耳)的溶液於25 °C下攪拌16小時。此混合物於0¾¾和稀釋Na0H溶液間將其分開。乾燥其有機層，並於真空中蒸發其溶劑。殘留物以溶於己烷之35%丙酮進行急驟層析而產生2 14(46% 產量）的自由基。可從Et20/HCl得到標題化合物之氩氣酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹽：溶點為 220〜223 °C。ES-MS m/z=309(M++H)。4 NMR(300 MHz，DMSO〇 (5 4.0(s，3H) ; 6.2(br s，2H); 7.16(s，1H) ; 7.35(t，2H) ; 7.85(m，1H) ; 7.95(m，2H) ; 8.1(s， 1H) ; 8.4(d，1H) ; 8.95(d，1H) ; 9.05(s，1H) ; l〇,5(br s， 1H)。Anal calc，d 為：C18H13FN202.HC1 : C，62.71 ; H， 4·09 ; N，8.13。基礎：C，63.08 ; H，4·23 ; N，8.11。 -34” 1282277 A7 五、發明說明（33 ) 實例8 [1·甲基·5-(吡啶-3·羰基)-1Η-吡咯-3-基1萘-2-基·甲酮 (化合物8) 依照實例7的方法，並且以2-萘曱醯氣氫氣化物代替 4-氟苯曱醯氣並於55°C下加熱，所得到之標題化合物以 EtOAc使其再結晶··溶點為132〜133。(：。ES-MS 341(M++H)。4 NMR(300 MHz，CDC13) 5 4.1(s，3H); 7.25(s，1H) ; 7.45(m，1H) ; 7.56(m, 3H) ; 7.9(m，4H); 8.15(d，1H) ; 8.35(s，1H) ; 8.8(d，1H) ; 9.05(s，lH)。Anal cak’d 為：C22H16N202 : C，77.63 ; H，4.74 ; N，8.23 〇基礎：C，77.14 ; H，4.55 ; N，8.02。程序2 (6-氣吼变_3_ 基)-(1-甲基_111_咐*格-2-基）甲嗣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依照實例1的方法，並且以5-氣菸驗醯氯氫氣化物代替菸鎗醯氣氫氣化物而得到此標題化合物。ES-MS 221(M++H)。NMR(300 MHz，CDC13) ό 4.1(s5 3H); 6.2(m，1H) ; 6.75(m, 1H) ; 7.0(s，1H) ; 7.45(d，1H) ; 8.05(d， 1H) ; 8.8(s，1H)。實例9 (4-氣苯基)-[5_(6-氣n比咬-3-叛基)-1-甲基-1Η-Π比嘻-3-基】甲飼 (化合物9) 依照實例8的方法，並且以（6-氯吡啶-3-基Hl-甲基-1Η-吡咯-2-基）甲酮氫氣化物代替（1-甲基-1Η-吡咯-2-基)-吡 -35- 1282277 A7 B7 五、發明說明（34) 啶-3-基曱_氫氣化物，以及以4-氣苯曱醯氣代替4-氟苯甲醯氣，所得到之標題化合物以MTBE使其再結晶：溶點為 150〜152cC。ES-MS 360(M++H)。4 NMR(300 MHz， CDCl3)5 4,l(s，3H) ; 7.2(s，1H) ; 7.5(m，3H) ; 7.56(s，1H); 7.8(dd，2H) ; 8.05(d，1H) ; 8.8(s，1H)。Anal calc’d 為： C18H12NCl2N2〇2 : C，60·19 ; H，3.37 ; N，7·8。基礎：C， 59.9 ; H，3·34 ; N，7.71。程序3 (1-甲基-ΙΗ-吼略基)-咐咬-3-基-甲網氮氣化物依照實例1的方法，並且以氯化曱吡啶氫氣化物代替菸蜍醯氣氫氯化物而得到產量為38%的標題化合物。^8-MS 187(Μ++Η)。4 NMR(300 MHz，CDC13)5 4.05(s， 3H) ; 6.2(m，1H) ; 6.95(m, 1H) ; 7.32(m, 1H) ; 7.42(m， 1H) ; 7.86(m，1H) ; 7.95(d，1H) ; 8.7(d，1H)。實例10 (4-氟苯基HI-甲基-5_(吡啶_2-羰基)_1H-吡咯_3-基】甲酮(化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物10) 依照實例7的方法，並且以（1-甲基吡咯-2-基)-吡啶-2-基-甲酮氫氣化物代替（μ甲基_iH-吡咯-2·基)-吡啶-3-基甲嗣氫氣化物，而得到產量為56%的標題化合物。以2-PrOH使其再結晶：溶點為159〜161。(：。ES-MS 309(M++H)。七 NMR(300 MHz，CDC13) 6 4.1(s，3H); 7.2(m，2H) ; 7.5(m，2H) ; 7.9(m，4H) ; 8.05(d，1H) ; 8.7(d， -36- 1282277 A7 B7 五、發明說明（35 1H)。Anal calc，d 為：Cl8H13FN2〇2 : c，7〇 12 ; H，4 25 ; N， 9.09。基礎.C，70.01 ; H，4.15 ; N，8.88。程; CL-甲基-m-料_2_基)_哎料基_甲飼氫氣化物依照實例1的方法，並且以異於蜍醯氣氫氣化物代替於驗醯氣氫氣化物而得到此標題化合物。es_ms秦 187(M++H) ^ ^ NMR(300 MHz > CDC13) δ 4.05(s, 3H)； 6.2(m，1H)，6.7(m，1H) ; 7.0(s，1H) ; 7.6(dd, 2H) ; 8.75(dd, 2H)。 (4-氟苯基)-[l-甲基-5·(吡啶羰基)_m•吡咯基】甲酮(化合物11) 依照實例7的方法，並且以曱基-1H_吡咯_2_基)-吡啶-4-基-曱酮氫氣化物代替（1_甲基_1H—吡咯基)_吡啶_3_ 基甲’氫氣化物，所得到的標題化合物以m〇Ac使其再結晶··溶點為 155〜7°C。ES-MS w/z= 309(M++H)。4 NMR(300 MHz，CDC13)5 4，取 3H) ; 7 2(m，3H) ; 7.5(s， 1H) ; 7.6(dd，2H) ; 8.8(dd，2H)。 ^>15 5_(4·苯甲醯氣)-l_甲基-1H-吼咯各羧基醛 5·〇5克(23毫莫耳)之(4_苯甲醯氣)(μ甲基-1H-吡咯-2-基）甲酮和6.11克(46毫莫耳)之Alcl3的混合妙在_2〇它氬之下溶於42毫升之U_二氣乙烷和42毫升之硝曱烷内，

經濟部智慧財產局員工消贄合作技印製 -37- 1282277 A7 -------- B7 五、發明說明（％) 然後加入227毫升(25·3毫莫耳)之1，1_二氯二甲基醚。此混合物於_2〇C下攪拌1小時以及於25°C下攪拌16小時。將其倒入冰/HC1中，然後以ch2C12淬取。其有機相以 (MgS〇4)乾燥，然後再濃縮。將其殘留物以扮〇觔再結晶而付到2.5克⑷％)之褐紅色固体標題化合物：ci_MS m/z= 248(M +H)。NMR(300 MHz，CDC13)5 4.1(s，3H) ; 7.1(s， 1H) ； 7.45(dd5 2H) ； 7.5(s5 1H) ； 7.8(dd? 2H) ； 9.8(s? 1H) ^ 實例12 (4-氯苯基)_[4_(羥吡啶+基甲基)小甲基吡咯：基】_甲酮（化合物12) 將溶於12毫升乙醚内之i 36克(8.64毫莫耳)4-溴吡啶溶液在-40°C氬下冷卻，然後以滴狀加入5 4毫升(8 64毫莫耳)溶於己烷内的1·6Μ正_丁鋰。再以滴狀加入(放熱)溶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於15毫升丁1^内之1.〇7克(4.3毫莫耳)5_(4-氣苯曱醯-1-甲基-III·吼咯-3-羧醛(得自程序5)。此反應攪拌5分鐘後倒入水中，然後以（¾¾淬取。其有機相以(MgS〇4)乾燥，然後再濃縮。將其殘留物進行急驟層析(5〇%丙酮/己烷）。濃縮其尾端斑點(trailing spot)，然後以Et〇Ac使其再結晶而得到0.74克(52%產量）白色固体的標題化合物：溶點為 145〜146C。ES-MS m々=327(M++H)。4 NMR(300 MHz， CDC13) 5 2.55(s? 1H) ； 4.0(s? 3H) ； 5.8(s3 iH) ； 6.56(s? 1H)； 6.8(s，1H) ; 7.3(dd，2H) ; 7.4(dd，2H) ; 7 75(dd，2H); 8.55(dd，2H)。Anal calc’d 為：C18H15C1N202 : C，66‘16 ; H， 4.63 ; N，8.57。基礎：C，65·8 ; H，4.65 ; N，8·63。 -38- 1282277 A7 B7 五、發明說明（37) 程序6 (4-氣苯基M4-丨羥基-(1•三苯甲基·1Η-咪唑-4-基)-甲基卜1_甲基-1Η-吡咯_2_基}曱酮 3.3毫升溶於JEhO内之3.0Μ漠化乙鎮以滴狀加入溶於80毫升CH2C12内之4.4克(0.01莫耳)4-碘-1-三苯曱基咪嗤中。在授拌1小時之後，以滴狀加入溶於10毫升 CH2C12内之1.0克(0.004莫耳)5-(4-氣苯甲醯基)-1-曱基-1H-吡咯-3-羧基醛溶液。所產生之反應混合物在攪拌2.5小時後倒入水中。以寅式鹽(celite)過濾其固体。分離其濾過物中之有機物，以水和鹽水清洗，然後以(Na2S04)乾燥。於真空中蒸發其溶劑而得到3.1克之(4-氣苯基)-{4-羥基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基K1-甲基-1H-吡咯-2-基卜甲酮：C1_MS 559(Mf十H)。h NMR(CDC13) 5 7.7(m， 5H) ; 7·4〜7.0(m，16H) ; 6.5(m，1H) ; 3.75(s，3H)。裎序7 (4-氣苯基Ml_甲基-4-(1·三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)-m-吡咯-2-基】甲酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.2克溶於50毫升CH2C12内之(4-氣-苯基)-{4-丨羥基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基}甲酮溶液以2.5克活化二氧化錳攪拌隔夜。將其反應物過渡，並於真空中蒸發其渡過物而得到2·0克之(4-氣苯基)-[1-甲基-4-(1-三苯甲基-1Η-咪唑-4-羰基）-1Η-吡咯-2-基1甲酮。α-MS 556(Μ++Η)。 -39- 1282277 A7 B7 五、發明說明（3〇實例13 (4-氣苯基Η4-(3Η-咪七4雀基)小甲基仙冰洛士基】甲酮 (化合物13) 2.0克之1-[5-(‘氣苯曱醯基·曱基吡咯基卜 2- (卜二苯甲基-1Η-咪唑基）乙_樣本於5〇毫升之Me〇H 和35毫升之2N HC1中攪拌5小時。於真空中蒸發其溶劑，並且將其形成的殘留物通過Bi〇tage Flash 4〇L(矽凝勝；CHA : MeOH)而得到〇 M克之(心氣苯基(讯喃唑-4-羰基曱基-1H-咄咯基]甲酮(化合物13):溶點為 198〜200 C。Cl-MS m/z=314(M++H)。4 NMR(CD3CN)5 8,4(ar，1Η) ; 7.9〜7,8(ar，4H) ; 7.7(ar，1H) ; 7.6(ar，3H); 7.5(ar，1H) ; 4.0(s，3H) ; 2.0(m，2H)。實例14 4-[[5_(4_氣苯甲醯基)_1_甲基_1H-吡咯：基】羰基】_1-甲基吡啶鹽三氟甲烷磺酸鹽水合物[5 : 1】(化合物14) 經濟部智慧財產局M工消费合作社印製〇·64克(2毫莫耳)[5-(4-氣苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡洛- 3- 基]吼啶-4-基甲酮和0.22毫升(2毫莫耳）甲基氟化碳 (methyl triflate)之混合物於20毫升之CH2C12中攪拌10小時。蒸發其溶劑，以EtOAc再結晶其殘留物而得到0.76克 (77%產量）的白色固体標題化合物··溶點為i13〜114t。 ES-MS m々=339(M++H)。々ΝΜΚ^ΟΟΜΗζ，CDC13)(5 4.0(s5 3H) ； 4.55(s, 3H) ； 7.32(dd, 2H) ； 7.8(m, 3H) ； 8.2(dd, 2H)； -40- 1282277 A7 B7 五、發明說明（39 ) 9.0(dd， 2H) ；。 Anai calc?d ： C19H16C1N202. CF3O3S.0.2H2O : C，48.77 ; Η，3.5 ; N，5.57 ; KF，1·03。實例15 (4-氯笨基HI-甲基-4-(1-氧吡啶-4-羰基)-1Η-吡咯-2-基】甲酮 (化合物15) 將溶於5毫升CHC13之324毫克(10毫莫耳)[5-(4-氣苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]吡啶-4-基甲酮和300毫克 (>〗〇毫莫耳）間-氣過笨曱酸溶液攪拌3小時”以稀釋 NaOH清洗該溶液，以(Na2S04)乾燥並濃縮。以EtOAc使其殘留物再結晶而得到260毫克(76%產量）白色固体的標題化合物：溶點為207〜208。(：。ES-MS所々=341〇[丨+印〇屮 NMR(300MHz，CDC13)(5 4.1(s，3H) ; 7.1(s，1H) ; 7.5(dd， 2H) ； 7.53(s, 1H) ； 7.7(dd, 2H) ； 7.8(dd, 2H) ； 8.23(dd, 2H) 〇實例16 (4-氣苯基)-{4_[羥基-(1-氧基-响啶-4-基）甲基】_1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(化合物16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依照實例15的方法，並且以(4-氣苯基H4-(羥基吡淀-4-基-甲基)-1-甲基-1H-σ比洛-2-基]甲顚I代替[5-(4-亂苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-4-基甲酮，所得到產量為 50%的標題化合物以CHCU使其再結晶。ES-MS m/z=344(M++H)。4 NMR(300MHz，DMSO_A) 6 3.95(s， 3H) ； 5.58(d, 1H) ； 5.9(d, 1H) ； 6.6(s5 1H) ； 7.15(s, 1H)； -41 - 1282277 A7 B7 五、發明說明（4〇) 7.4(dd，2H) ; 7.56(dd，2H) ; 7.7(dd，2H) ; 8.1(dd，2H)。程序8 吼啶-3·基-(1，3,5-三甲基-1H-吡咯_2-基）曱酮依照實例1的方法，並且以1，2,4-三曱基吡咯代替N-曱基吡咯則可得到其標題化合物：溶點為195〜197°CpC1-MS m/z=215(M++H) 〇 NMR(CDC13) ο 8.95-8.85(ar, 2H)； 8.7(ar，1Η) ; 8.1(ar，1H) ; 5.9(ar，1H) ; 3.8(s，3H) ; 2.3(s， 3H) ; 1，7(s，3H)。實例17 (4-氟苯基Ml，2,4-三甲基-5-(吡啶-3-羰基)-1Η-吡咯-3-基】甲酮（化合物17) 依照實例7的方法，並且以吡啶-3-基-(1，3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基）曱酮氫氣化物代替〇_曱基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-3-基-曱酮氫氯化物，即可得到此標題化合物。溶點為 85〜88〇C。C1-MS 奶/z二 337(1^+¾。b NMR(DMSO-c4) (5 8.85〜8.75(ar，2H) ; 8.3(ar，1H) ; 7.8(ar，3H) ; 7.35(ar，2H); 3.7(s，3H) ; 2.2(s，3H) ; 1.6(s，3H)。程序9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-氣苯基)-[4-(羥基吡啶-4-基-甲基)-l，3,5-三甲基-1Η-吡咯- 2-基卜甲酮依照實例12的方法以5-(4-氣笨甲醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-羧基醛代替2-(4-氣笨曱醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧基醛可得到產量為47%的標題化合物。ES-MS m/z=355(M++H)。 -42- 1282277 A7 B7 五、發明說明（41) f例18 (4-氣苯基)-丨4-(羥基吡啶基-甲基)三甲基-1H_吡咯- 2-基]甲酮(化合物18) 依照程序7的方法以(4·氣苯基HX羥基吡啶冬基·甲基)-1，3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基]-曱酮取代5-[[2-(4-氣苯曱醯基甲基-1H-吡咯基]羰基]-3-(三苯基甲基咪唑可製備此標題化合物ν以酸式鹽酸酯（ethereal HC1)處理之後可得到產量為35%的氫氣酸鹽。溶點為174〜176°C。ES-MS m/z=353(M++H) ° lH NMR(CDC13) δ 8.9(ar? 2Η) 8(ar? 2Η) ; 7.7(ar, 2Η) ; 7.5(ar, 2Η) ; 3.75(s，3H) ; 2.3(s，3Η); 2.65(s，3H)。實例19 (4-氯笨基H4-(2-氣吡啶_4-羰基)小甲基-iH-吡咯-2-基】曱酮 (化合物19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶於32毫升POCI3之3·6克(0 010莫耳)4-12-(4•氣苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯冬基]小氧撐_4_吡啶基甲醇溶液使其回流4小時。在冷卻後於真空中蒸發其溶劑。以ch2C12 淬取其殘留物，以3N NaOH、水、鹽水清洗後進行乾燥 (NaJO4)。使殘留物溶於15毫升Et〇H和15毫升甲苯，然後以Dean-Stark trap回流2小時除去共沸混合物中的水。在真空中蒸發其溶劑。使殘留物懸浮於熱Et〇H中，然後過濾其固体物質。將固体溶於加入10〇/〇 CH2C12和酸式鹽酸酯之MeOH中。過濾其固体而得到產量為24%的標題化合物。溶點為 182〜184°C。eS_MS m/z=359。4 -43- < [282277 A7 B7 五、發明說明（42) NMR(DMSO_A) 5 8.6(ar，1H) ; iU(ar，1H) ; 7 79〜7 琳 6H) ； 7.1(ar, 1H) ； 4.0(s, 3H) ^ 生物學實例本發明之化合物可有效做為治療或調節中樞神經系統疾病的藥劑。下述為使用此化合物做為治療或調節中樞神經系統疾病的生物學實例w 本發明之方法包括治療或調節中榣神經系統疾病的方法’其中該中樞神經系統疾病包括，但不侷限於，神經病變性疼痛、慢性疼痛（包括炎症或炎症相關之疾病、骨關節炎或風濕性關節炎所導致的慢性疼痛）、疼痛、神經學疾病 (包括癲癇和雙相憂鬱症）、心臟血管性疾病和其它疾病'(包括功能性大腸疾病）、精神病、運動性障礙、域性疾病或神經變性疾病。經濟部智慧財產局負工消費合作杜印製神經病變性疼痛包括，但不侷限於，慢性或嚴重疾病 L例如，糖尿病周邊神經病變、疱疹後神經痛、三又神經痛、中風後疼痛、伴隨多發性硬化症的疼痛、伴隨神經病變的疼痛（例如’原發性或創傷後神經病變及單神經炎）、 2 _的神經病變性疼痛、伴隨癌症神經病變性疼痛、正中神經的神經病變性疼痛、伴隨脊髓損傷的疼區域疼痛徵候群、伴隨肌纖維疼痛症的神經病 ^腰推和樣神經痛、反射性交感神經萎縮症、的袖^収隨慢性和嚴重疾病的疼痛觀群1導致 -病f性疼痛、交感神經轉轉痛或叢發性頭痛和 -44· 1282277 A7 B7 五、發明說明（偏頭痛相_疼痛；癌症、肌纖維疼痛症、㈣疾病或偏頭痛和慢性頭痛'脂肪痛和灼傷疼痛、中風後之中樞神經，狀' 視丘錢或多發性硬化症或周邊或中樞神經系統損錢肢、半衫遂、祕钱糖尿財發_經病欠引起）所引起的疼痛。慢性疼痛包括，但不偈限於，灸症或炎症相關疾病導致的慢性疼痛、骨關節炎、風濕性關節炎或疾病之後遺症、急性損傷或創傷以及包括上背或下背疼痛[導因於全身局部或原發性脊髓疾病（例如，神經根病）、炎症戋炎症相關的疾病]、骨骼疼痛(導因於骨關節炎、骨質疏: 症'骨絡移位或不明之原因）、骨盆腔疼痛、伴隨脊趙^ 之疼痛、胸口疼痛、非心胸口疼痛、中樞性肌筋膜疼痛、癌性疼痛、侧性疼痛 '鐮狀細胞^ 痛、老人病性疼痛或伴隨頭痛（例如慢性或偏頭痛）、三、神經痛、顳骨與下頜關節徵候群、肌纖維疼痛徵候群j 關節炎、風濕性關節炎、痛風、織維組織炎或胸廓出口: 候群，以及包括個此化合物做為局部治療之麻醉劑。* 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製疼痛包括，但不侷限於，中柩性疼痛、周邊性疼痛、組織結構損傷性疼痛、餘織損傷性疼痛或導因於進^生疾病的疼痛、急性疼痛[導因於急性損傷、創傷、疾病仃，動醫學傷害、腕道正中神經徵候群、灼傷、：“:：和挫傷、肌腱扭傷、頸與臂的疼痛徵候群、消化不$ 潰癌、十二指腸潰癌、《、子宮⑽組織異位或開'"二 ^ ’開心或分路手術)]、手術後疼痛、腎結石疼痛、 -45- A7 B7 1282277 五、發明說明（44 疼痛、膽結石疼痛、產科學上的疼痛、風濕性的疼痛或齒銀疼痛，以及包括利用此化合物做為局部治療之麻醉劑。裝神經學疾病包括，但不侷限於，例如焦慮、抽搐、循環性精神疾病、肌張力不足、癲痛[包括簡單局部性癲癇、複合局部性癲癇 '二次全身性癲癇和全身性癲癇（更包括失神性癲癇 '肌抽搐癲癇、陣攣性癲癇、強直性癲癇、強直陣攣性癲癎和無張力性癲癇)]、雙相憂鬱症(例如第I型雙相憂鬱症、第π型雙相憂鬱症、循環精神病、快速循環、超快速循環(ultradian cycling)、雙相抑鬱症、·急性躁狂、躁狂、混合型躁狂、輕躁狂及伴隨雙相憂鬱症的疾病）或單相憂營症。經濟部智慧財產局8工消費合作社印製心臟血管性疾病和其它疾病包括，但不侷限於，心律不整（包括，心律不整、心肌梗塞或心絞痛）、高血壓、内分泌障礙(例如，肢端肥大症和糖尿病性尿崩症）、耳鳴、肌肉痙攣、尿失禁、下痢、搔癢、功能性大腸疾病（非潰瘍性消化不良、非心胸口疼痛或腸道易激綜合徵候群）、肌肉硬化症、斑點退化症或青光眼、病理生理學上涉及分泌過量或不當的疾病或者不當之内源性物質（例如兒茶酚胺，一種激豪或生長因子）的細胞性分泌，或σ區吐。精神性疾病包括，但不侷限於，精神分裂症（包括，妄想性精神分裂症、青春型精神分裂症、僵直型精神分裂症未分類精神分裂症、精神分裂後之抑鬱、殘餘型精神分裂症、單純型精神分裂症或不確定型精神分裂症）、精神分裂型疾病、情感性精神分裂症、妄想症、短期性精神失 -46- 1282277 A7 B7 五、發明說明（45) 常、共同性精神失常(shared psychotic disorder)、一般醫療狀況下造成的精神失常或非特定的精神失常。經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製運動障礙包括，但不侷限於，良性原發性震顫、帕金森氏病引起之震顫、帕金森氏震顫、其它和原發性或帕金森氏症無關的震顫[例如，中樞性震顫或未分類之震顫（包括頭部/四肢的靜止性震顫、單純運動性震顫、意圖性震顫、站立型震顫、強化生理學性震顫、心因型震顫、小腦的震顫、紅核性震顫(rubral tremor)或伴隨姿勢、位置、聲音或工作引起的震顫），或藥物引起的震顫以及運動障礙 (例如’姿勢性震顫、急性肌張力不足、舞蹈病、靜坐困難、遲發性運動困難或類帕金森氏徵候群)]、睡眠腳動症 (restless leg syndrome)、睡眠手動症（restless arm syndrome) '亨丁頓氏病引起的舞蹈症、伴隨多發性硬化症或Gilles de La TouretteV徵候群之震顫、脊髓損傷後的痙攣、缺氧後痙攣、原發性扭傷肌張力不足、局部性扭傷肌張力不足、肌陣攣、指痙病、陣發性運動障礙(例如，陣發性肌張力不足、陣發性運動失調或陣發性震顫）或異常的運動（例如，威爾森氏症）。焦慮症包括，但不侷限於’廣泛性焦慮症、恐慌症 [例如，空間恐懼症、無空間恐懼之恐慌症 '預期性焦慮症、復發性睡眠恐慌發作、窘迫徵候群(例如，呼吸固難、心跳過快、心悖、頭痛、暈眩、感覺異常、窒息、窒幸感、°惡心或腹脹）或感覺有不祥預兆];無法控制衝動疾病 [例如，強迫症（obsessive-compulsive disorder)、貪食 -47- 1282277 A7 _ B7 五、發明說明（46) (bulimia)、陣發性控制異常、拔毛癖、強制性賭博和偷竊癖1 ;畏懼症丨例如，社交恐懼症、全面性社交恐懼症、特定性社交恐懼症、單純恐懼症、空間恐懼症、懼蜂症、遷移恐懼症(tropophobia)、閃電恐懼症、十三恐懼症、黏液恐懼症 '海洋恐懼症、幽閉恐懼症（claustrophobia)、黃蜂恐懼症、恐犬症、陰影恐懼症(sciophobia)、決策恐懼症、觸電恐懼症、上學恐懼症、獨處恐懼症、失火恐懼症、結婚恐懼症、窒息恐懼症、恐蛇症(ophidiophobia)、疼痛恐懼症、黑夜恐懼症 '群眾恐懼症（ochlophobia)、総鼠恐懼症 (musophobia)、閃電恐懼症、吻笑恐懼症、失敗恐懼症、恐水症、女人恐懼症（gynophobia)、恐貓症、渡橋恐懼症 (gephyrophobia)、懼高症或灰塵恐懼症(amath〇ph〇bia)j ;創傷後壓力失調症 '解離狀態(例如，失憶症、夢遊、多重性人格障礙或人格解体症）、手術前之焦慮狀態、手術後之焦慮狀態或其它醫療或精神病引起的焦慮狀態(例如，因創傷性腦損傷、慢性疼痛疾病或其它慢性病所引起的焦慮症）。經濟部智慧財產局貧工消费合作社印製神經變性疾病包括，但不侷限於，急性神經變性疾病 {例如，導因於急性損傷[例如，腦創傷、局部性腦創傷、濁漫性腦損傷、脊链損傷、顧内病變（包括挫傷、穿刺傷、擦傷、壓迫或切割傷）、脊健内病變（包括挫傷、穿刺傷、擦傷、壓迫或切割傷）或Whiplash氏嬰兒搖晃徵候群]、缺氧性局部社症、氧不足性局部缺輕、低錄性缺血症 [導因於腦血管障礙、腦缺血症或梗塞（源於水腫、栓塞性阻塞、血栓性阻塞、急性缺錢之再灌注、新生兒氧不足 -48- A7 B7 1282277 ^^^- ;、發明說明（47 性缺血或無呼吸性損傷、心律不整、局部缺血、痙攣或停滯性或顱内出血(例如，硬膜外、硬膜下、蜘蛛膜下或大腦内的出血)）、溺水或一氧化碳中毒的局部缺血症]或上述可 k成神經㈣胞死或知害之疾病的混合慢性神經變性疾病{例如，伴隨進行性神經細胞死亡或傷害已經過一段時間的疾病[包括阿茲罕莫症、畢克氏病（Plck，s dlSease)、瀰漫性雷威氏小体病（diffuse Lew〗’ body disease)、漸近性核上麻痺症(例如，史蒂爾-李查遜徵候群）、多系統性病變(例如， Shy-Drager徵候群）、伴隨神經變性之慢性癲癇疾病、運動神經疾病（例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS))、多發性硬化症、病變性運勤失調症、皮質基底變性病、關島之 ALS-帕金森氏-癡呆症複合症狀、HIV_引起的癡呆症和眼盲、亞急性硬化性全腦炎、亨丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、唐氏症、柯薩可夫病、綜合神經變性病（例如，多發性系統萎縮症）、原發進行性失語症、紋狀体黑質退化症 (striatonigral degeneration)、Machado-Joseph 病/第三型小腦脊趙運動失調徵候群(spinocerebellar ataxia type 3)及撖揽体橋小腦（olivopontocerebellar)之萎縮症或病變、Gilles De La

Tourette氏徵候群、延髓性麻痺和假延髓性麻痒、脊髓和脊趙與延趙肌肉萎縮症（例如，甘乃迪氏病）、原發性脊骑側索硬化症 '家族性痙攣下身麻痺、嚴重型脊髓性肌肉萎縮症（Werdnig-Hoffmann disease)、庫輅伯_韋蘭德症 (Kugelberg-Welander disease)、黑朦性家族性白癡（Tay一 Sach’s disease)、Sandhoff氏病、家族性痙攣病、沃法特_庫裝 '訂，蛛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 1282277 A7 B7 五、發明說明（48 格伯-韋籣德症（Wohifart-Kugeiberg-Weiander disease)、痙孥性下身輕癱、進行性多病灶腦白質病、家族性自主神經機能異常（例如，Riley-Day徵候群）或普利子病（prion diseases)[例如，庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)、GSS 病（Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、骷顱症（Ιαιηι disease)或致死性家族失眠症]];其它伴隨記憶喪失的急性或慢性神經變性疾病[導因於年齡相關的失智症、血管性失智症、多發梗塞性癡呆症、漫性白質病（例如，賓士旺格氏病）、源於内分泌或代謝性的癡呆症、頭部創傷或瀰漫性腦損傷之癡呆症、拳擊手性癡呆症(dementia pugilistica)或額葉性癡呆癡];或，其它伴隨神經元損傷的急性或慢性神經變性疾病[例如，伴隨化學物質、毒物、感染和減線的神經系統傷害、胚胎形成期的傷害、生產時之早產、缺氧性缺血症、源於肝臟、糖血症、尿毒症⑽泌經濟部智M財產局Μ工消费合作社印製的傷害、源於精神性疾病的傷害（導因於心理病理學、抑營或焦慮）、來自周邊疾病和神經叢病變的傷害(例如，神經叢麻痺)』；以及，來自神經病變的傷害{導因於多病灶性、感覺神經、運麟經、錢運動神經、自主神經、感覺自主神經或脫μ性神經病變[例如，格變]、[來自源於感染如，酒精 r 慢性^症性脫髓銷性多神經根神經病 W r “一…炎症、免疫疾病、對成瘛性藥物（例鴉片Ή&神經系統抑制劑、神經刺激劑或尼古丁)產生依賴/对受/逆向耐受性的神經病變]、藥物产療、毒性物質、創傷（例如，堡迫、擠壓、撕裂或切割性創 -50- [282277 A7 B7 五、發明說明（49) 傷）、代謝性疾病（例如，内分泌或伴隨腫瘤生成）、夏柯-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease)(例如，la、lb、 2、4a或l-χ關聯型）、Friedreich氏遺傳性運動失調症、異染性腦白質礙(metachromatic leukodystrophy)、雷弗素姆氏病變（Refsum’s disease)、腎上腺脊髓神經變性病 (adrenomyeloneuropaOiy)、毛細血管擴張性運動失調症 (ata顶-telangiectasia)、迪傑林-索替斯病（Dejerine_s〇ttas)(A 或B型）、Lamben-Eaton氏徵候群或腦神經的疾病、來自周邊神經病變(例如，三又神經痛' _後神經痛、糖尿病性神經病變、舌咽神經痛、腰椎和頸推神經根變性病、反射性交感神經萎縮症和灼痛）或來自二次性轉移性浸潤的神經病旧4經元㈣(伴隨中風、全身性和局部性缺血症、中框神經系統創傷、低血糖症'手術和脊椎創傷）；以及包括使用此化合物做為神經賴劑（治療中風、心跳停止、肺臟繞道術、創傷性腦損傷和脊椎損傷後：病）。經濟部智慧財產局具工消費合作社印製電壓控制鈉通道頡抗劑之篩檢試驗螢光測量細胞膜電位試驗藉於如下述SK-N-SH細胞内之螢光測量薄膜電位士式驗說明本發明化合物做為調節納通道之調節劑的活性。 -5 1 - 1282277 Λ7 ________B7 五 '發明説明（50 ) 方法含改良Eagle氏培養基和1〇%(体積/体積）胎牛血清 (FBS)之繁殖培養基内生長的SK、N_SH神經胚胎腫瘤細胞在37°C和5% C〇2下進行培養。試驗中僅使用繼代低於2〇次以下的細胞。全部藥劑均於DMS〇内製備，其溶劑最終濃度低於0.1%(体積/体積以一種可持續性活化電壓控制鈉通道之藜蘆定驗毒素做為刺激劑。試驗前24小時，將 1 X〗05細胞/孔置於特殊使用於螢光影像平板判讀器（FupR) (Molecular Devices，Sunnyvale，加州）之％孔平板培養血内。在篩檢之前，以100微升/孔之專用電位敏感染料 (Molecular Devices, Sunnyvale，加州）在 37°C 下浸泡單層細經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製胞約30分鐘。培養過程結束後，在有或無測試化合物（製備於DMSO内之終濃度為1〇微莫耳)之下以5微莫耳(μΜ) 藜蘆定鹼加以刺激。以含5微莫耳藜蘆定鹼和1〇微莫耳河鈍毒素之樣本做為非特異性活性對照。從加入藥物(5〇微升)前10秒至加八藥物後170秒間在25°C之下以FLIPR (Molecular Devices)測量其螢光。鈉通道在活化的狀態下，其細胞呈去極化並且染色劑附著於細胞膜而使螢光增強。分析結果如表3所示，根據下式計算該測試化合物對細胞膜的％螢光抑制（％F1)程度： % F1 = 100 X [1 - [(TCnSF)/(CCJF - NSF川； -52- 1282277 A7 B7 五、發明說明（51) 其中TCJF代表測試化合物之螢光，CCF代表對照化合物之螢光(使用5微莫耳藜蘆定鹼做為對照）以及NSF代表非特異性螢光。表3 化合物於10微莫耳之％?1 1234567891011121314151617 265965 5 7 60902409 5 3744224626366 5 421 經濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製螢光測量細胞膜電位試驗之結果顯示本發明化合物可有效治療或調節中樞神經系統疾病。選自式(T)或式(Τί)做為治療或調節中枢神經系統疾病之化合物的成人平均每日使用劑量可為約30至約4,000毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内約含10至 500毫克的有效成份。治療哺乳類最通常的每曰投與劑量為約從0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤。 -53- 1282277 A7 __________B7 五、發明說明（52) 最適合用於治療或調節中框神經系統疾病之本發明藥學組成物包含口服投與的醫藥上可接受載体以及選自式(1) 或式(II)的化合物《本發明包括治療或調節中框神經系統疾病的方法，並包括口服投與選自式(I)或式(11)或其醫藥組成物之有效治療劑量的化合物。 i物學實例2 電壓控制鈉通道頡抗劑之篩檢試驗 [uC〗胍灌流試驗(flux assay) 藉於如下述SK-N-SH細胞内之[14Cj胍灌流試發說明本發明化合物做為調節鈉通道之調節劑的活性。方法經濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製含改良Eagle氏培養基和10%(体積/体積)胎牛血清 (FBS)之繁殖培養基内生長的SK-N-SH神經胚胎腫瘤細胞在37 C和5% C〇2下進行培養。試驗中僅使用繼代低於2〇次以下的細胞。全部藥劑均於DMS0内製備，其溶劑最終濃度低於0.1%(体積/体積以一種可持續性活化電壓控制鈉通道之藜蘆定驗毒素做為刺激劑。在繁殖培養基内之96孔Cytostar-T微閃爍計量平板内放置lxl.O5細胞/孔的SK-N-SH細胞，並於6〜7天後進行試驗。試驗前，以含50毫莫耳HEpES(pH 7.45)、5.4毫莫耳氣化鉀、as毫莫耳氣化鎂、13ϋ毫莫耳氣化膽狯、5 5 -54- 1282277 A7 B7 五、發明說明（53) 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製毫莫耳《_和（U毫克/毫升牛血清自蛋自之_液清洗 SK-N-SH細胞’接著，使平板在37艺下於緩衝液内平衡 10分鉉。培養過程結束後，在％孔平板内有或無測試化合物(製備於DMSO内之終濃度為ι〇微莫耳)之下以1〇〇微矣耳藜U㈣丨激該細胞σ %孔計i平板内每孔以Μ微 ^樂物/試驗緩衝溶液混合25微升含Q7微居里/毫升[14c] 氮氣化胍之_溶液°然後將計量平板之各5G微升整等分加入碑胞。以令微莫耳賴紐和W微料河純毒素之樣本做為非特異性活性對照。此平板於室溫下培養^小時…後在1心0微貝他閃燦計數器内計算其放射線讀數。分析如表4所示，根據下式計算該測試化合物之胍灌制百分比（％GFI>: 〇/〇 GF1 = 1〇0 x u 一 [(TCC — Nsc)/(ccc — nsc)】】；其中TCC代表剩試化合物之計數(每分鐘），ccc代表化合物之計數(每分鐘；使用«耳f蘆定驗做為對以及NSC代表非特異性之計數(每分鐘）。、、、表4 化合物

裝訂 -55- 1282277 Λ7 B7 五、發明說明（54) 8 82 9 31 10 46 12 4於100微莫耳 13 24 14 14 15 4 胍灌流試驗之結果顯示本發明化合物可有效治療或調節中樞神經系統疾病。選自式⑴或式（II)做為治療或調節中樞神經系統疾病之化合物的成人平均每日使用劑量可為約30至約4,000毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内約含10至 500毫克的有效成份。治療哺乳類最通常的每日投與劑量為約從0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤。最適合用於治療或調節中枢神經系統疾病之本發明藥學組成物包含口服投與的醫藥上可接受載体以及選自式⑴ 或式(II)的化合物。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本發明包括治療或調節中樞神經系統疾病的方法，其包括口服投與選自式(I)或式(II)或其醫藥組成物之有效治療劑量的化合物。生物學實例3 小白鼠抗痙模式内的測試方法利用標準小白鼠”最大電擊試驗(MJES)”測定做為抗痙攣劑之本發明化合物的活性。在此試驗中，活性顯示於其 -56- 1282277 A7 B7 五、發明說明（55) 阻斷毒性伸肌痙攣之大小程度，如Swinyard等人所述(J. Pharmacol· Exptl. Therap.，1952，\06，3\9、。诗選反痕聲劑最近的報告述於Swinyard等人，，1978，19， 409。裝丨本發明化合物之抗痙活性效果列於表5，其為根據 S\vinyard(i952)之方法所進行的測定。表中使用的簡稱所代表的意義如下·· mpk代表”每公斤毫克”之口服投與劑量，以及，ED5()代表口服投與mpk之”50%有效劑量”。以*註明之值代表受保護之小白鼠數/受測試之小白鼠數；因此， 3/3之值代表在指示之劑量下受保護之小白鼠數相等於受測試之小白鼠數。 • T.----- 表5 化合物對MES之反應 1 ED5〇=156.97 mpk 3 3/3*於 100 mpk 4 0/1*於 300 mpk 6 1/1*於 30 mpk 7 2/3*於 100 mpk 8 0/1*於 300 mpk 10 0/1*於 300 mpk 11 0/1*於 300 mpk 小白鼠最大電擊試驗之結果顯示本發明化合物可有效治療癲癇或調節其產生之症狀υ 選自式⑴或式(Ιΐ)做為治療癲癇或調節其症狀之化合物不應有A，其選自附於吡咯環第4個位置上之2-萘基羰 •4 經濟部智慧財產局炱工消資合作社印製 -57- 1282277 A7 B7 五、發明說明（56 ) 基，或者，不應有β，其獨立選自附於吡咯環第2個位置上之2-噻吩基羰基、2-吡啶基羰基或‘吡啶基羰基。選自式（I)或式（II)做為治療癲癇或調節其症狀之化合物的成人平均每日使用劑量可為約30至約4,000毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内約含1〇至5⑻毫克的有效成份0治療哺乳類最通常的每日投與劑量為約從 0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤w 選自式(T)或式(ΤΙ)之化合物可用於治療癲癇或調節其產生之症狀’其方法類似於使用苯妥英。治療癎痛的醫療方向述於L.S.Goodman等人，，，治療劑之藥理學基礎，，第五版，第 201 至 226 頁，Macminan(1975)。最適合用於治療癲癇或調節其症狀之本發明藥學組成物包含口服投與的醫藥上可接受載体以及選自式⑴或式(T丁) 的化合物。本發明包括治療癲癇或調節其症狀的方法，其包括於癲癇症狀產生時以口服投與選自式⑴或式(11)或其醫藥組成物之有效治療劑量的化合物。經濟部智葸財產局員工消費合作社印製生物學實例1 測試抗異常疼痛效果的方法使用於測試本發明化合物之抗異常疼痛效果的方法和 Chung模式中用於人類疼痛治療效果之異常疼痛剛量方法有很大的關聯性(Kun S.JHL和Chung J.M·，大鼠分段脊髓神 -58- 1282277 A7 ______ B7 五、發明說明（57) 經結紮產生之周邊神經病變的實驗模式，Pain，1992， 50，355〜363)。本發明组成物之抗異常疼痛效果在Chung 模式中可表示為％最大預期效果(maximum possible effect/ MPE)- 將重約200克之雄性史道氏大鼠（Sprague-Da\vley rats) 分別以異氟烷(isoilurane)麻醉。切開背側中線使其露出腰椎之脊髓神經，並以6-〇號絲縫線紮緊。手術後於不同時間以孟福瑞髮線(von Frey hairs)(在特定壓力下可使其呈一定程度彎曲的單股絲線，重量範圍在0.41至15.1克)測試其機械性異常疼痛。為了計算其足掌退縮閥值(PWT)，藉記錄使足掌產生退縮之不同程度刺激的壓力（根據S R· Chaplan，J.W. P〇grel和t.L. Yaksh的方法，亞型電壓依賴鈣通道在觸覺異常疼痛試驗中之角色，·/. /.沿尸. 經濟部智慧財產局貝工消t合作社印製 7726ir. ’ 1994 ’ 269 ’ 1117〜1123)以測量其觸覺的異常疼痛。正常鼠通常可承受至少15克壓力而不產生反應。然而，手術後之私祗能承受約〇·25克的壓力。如杲足掌退縮閥值 (PWT)所承受施予足掌手術部位之壓力低於4克以下時視為成功的手術。用於本試驗之動物不得有運勤神經障礙(例如’足部拖曳或垂懸），並且其PWT低於39.2毫牛頓 (mN)(相等於4.0克）。根據下式利用PwT計算其％最大預期效果(％ MPE): % MPE = 1〇〇 X [(PWT - CT)/(CO - CT)1 ；其中PWT代表足掌退縮閥值(paw withdrawal threshold)， -59- 1282277 A7 B7 五、發明說明（ CT代表對照閥值，以及CO代表其切割點（指定為15 克）°

Sham手術包含上述類似的手術方法；但脊髓神經未結紮並且外露。這些動物亦進行機械性異常疼痛的測試，並且對同侧足掌施予15克以上的力量不產生反應。將選自式(I)和式(II)做為測試神經病變疼痛之治療或調節活性的化合物分別溶於或懸浮於水或羥丙基曱基纖維素中。手術後的動物在14至42天期間的投藥前採取隔夜禁食的方法。動物以口服投與，並且其投與劑量為4毫升/公斤。表6為選自式(T)和式(Π)之特定化合物於Chung模式中的ED50*%MPE。表中使用的簡稱所代表的意義如下：IA 代表”篩檢時之不活化劑量”；E1D5G代表ED5G代表口服投與每公斤毫克(mpk)之”50%有效劑量”。表6

化合物 ED5〇或％ MPE 經濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製 1 Ε〇5〇~2^ mpk 2 7% 3 5% 4 ΙΑ 5 9% 6 12% 7 ED5〇=22 mpk 8 1.3% 9 5% 10 11% Π 10% 12 3.7% -60- 1282277 A7 B7 3 5 6 7 1Λ 1i τχ ΊΧ 五、發明說明（59 )

IA 7.9% ED5〇=29 mpk 59% “Chung模式”的試驗結果顯示本發明之抗異常疼痛化合物可有效治療或調節神經病變性疼痛° 選自式(I)或式(ίϊ)做為治療或調節神經病變性疼痛的化合物不應有Β，其選自附於吡咯環第2個位置上之2、嗜吩基羰基，或附於吡咯環第4個位置上之1Η-咪唾-5-基幾基。選自式(Τ)或式(Η)做為治療或調節神經病變性疼痛+ 化合物的成人平均每日使用劑量可為約30至約4〇〇〇毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内約含丨(）至 5⑻亳克的有效成份。治療哺乳類最通常的每日投舆劑為約從0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤。最適合用於治療或調節神經病變性疼痛之本發明藥段組成物包含口服投與的醫藥上可接受載体以及選自式式(Π)的化合物。、⑴或本發明包括治療或調節神經病變性疼痛的方法，括口服投與選自式_式⑼或其醫藥組成物致^ 量的化合物。力双々療劑疼痛過敗敗果的測試方法吏用方、本㈣化合物之抗疼痛過敏效果的剛執

經濟部智慧財產局S工消費合作社印製方法和 -61- 1282277 A7 B7 五、發明說明（6〇) 人類藥效有關者為卡拉膠足掌痛覺過敏試驗(述於Sammons 專人，Brain Research，2000，876〜48〜54)。動# 重量22〜20克的雄性CD-丨小白鼠(Charles River實驗室）至少在測試前7天飼養於空調控制之無病毒環境内。測試前的飼養期間不限制其食物和飲水v 投與方法於受測小白鼠後爪之一的足底組織皮下注射刺激物 (例如，0.02毫升之溶於〇·9%生理鹽水的1.0%卡拉膠溶液）以刺激其產生急性炎症反應。注射卡拉膠後之勤物於固定時間測定其反應，並且和注射卡拉膠前之基線反應比較證實可產生痛覺過敏的效果。經濟部智慧財產局炱工消費合作杜印製在注射卡拉膠後於固定的時間使小白鼠口服溶於含 2〇%羥丙基貝他環糊精之蒸餾水懸浮液的化合物}，或者’單獨使用賦形劑。其投與劑量為10毫升/公斤。口服後於固定的時間比較化合物1或賦形劑治療之間使痛覺過敏產生逆轉的延遲反應時間。痛覺過敏的測定以其對熱刺激的反應測定其痛覺過敏的程度。以標準實驗室之熱板裝置測定其熱痛覺過敏的反應，該熱板表面可始終維持於一固定而均衡之溫度。或者，可使用市售之 Hargreaves裝置測定痛覺過敏，其可選擇性地使單獨之足 -62- , 1282277 A7 ........ ——______ B7 五、發明說明(6〇 ^~ 掌溫度昇高（Ding等人，乂輪输—办，簡，76， 183)。觸熱後之足掌若呈現任何甩動、舔足或捲縮時則表不有反應。上述二種痛覺測定裝置，若比較注射卡拉膠前之基線其反應延遲時間變短時稱之為痛覺過敏，而測試化合物之抗痛覺過敏效果則表現於使反應延遲時間（部分）復琢而接近專尺，j. pharmac〇i· Εχρί，Therap.， 1998 > 285 > 1031)〇因治療而產生之痛覺過敏逆轉可藉延遲時間的復原百分比(％ R)表示之，亦即，在投藥前經考慮基線反應延遲時間之個体差異以及注射卡拉膠後痛覺過敏的嚴重程度後之完全逆轉可能的百分比。根據下式計算測試化合物的復原百分比(％ R): % R = 100 X [(PDL - PCL)/(BL - PCL)]；其中PDL代表投藥後的反應延遲時間，pcL代表注射卡拉膠後的反應延遲時間以及BL代表基線的反應延遲時間。經濟部智M財產局員工消费合作社印製在卡拉膠足掌痛覺過敏試驗中口服9〇分鐘後，每公斤体重投與30毫克化合物1的復原百分比為84%，而投與賦形劑的復原百分比則為12%。卡拉膠足掌痛覺過敏試驗的結果顯示本發明化合物在治療或調節伴隨炎症或炎症相關疾病的疼痛中可做為有效之抗痛覺過敏劑° 對治療或調節炎症或炎症相關的疾病而言，選自式⑴ 或式(JL1)之化合物的成人平均每曰使用劑量可為約30至約 -63- 1282277 A7 B7 五、發明說明（62 ) 4,000毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内约含 10至500毫克的有效成份^治療哺乳類最通常的每日投與劑量為約從0.001毫克/公斤至約5〇〇毫克/公斤^ 最適合用於治療或調節炎症或炎症相關疾病之本發明藥學組成物包含口服投與的醫藥上可接受載体以及選自式 (I)或式(II)的化合物。本發明包括治療或調節炎症或炎症相關疾病的方法’ 其包括口服投與選自式(T)或式(Π)或其醫藥組成物之有效治療劑量的化合物。生物睪實例6 抗灸症瓦應的測試方法使用於本發明化合物之抗炎症效果的測試方法和人類樂效有關者為卡拉膠足掌水廬模式（述於Levy，L，小白鼠之卡拉膠足掌水腫，制，1969，8，11，601〜6)。動物重量丨75〜2〇0克的雄性史道氏大鼠(Charles River實經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製驗室）至少在測試前5天飼養於空調控制之無病毒環境内。方法於生理鹽水中製備卡拉膠（溶於〇 9<%生理鹽水内之 0.5%卡拉膠溶液），並將〇.1毫升注入大鼠的足掌内。在注射卡拉膠之前以胃管灌食法口服投與3〇〜6〇分鐘的測試化合物。將足掌浸入水銀水腫体積掃描電腦(Buxc〇電子公司） -64- 1282277 A7 B7 五、發明說明（63 内，於卡拉膠注射前及於注射後的不同時間記錄其足部形狀的變化。比較以測試化合物治療的大鼠和以賦形劑治療的對照之間其卡拉膠引起的足掌腫脹程度w 根據下式計算測試化合物的抑制百分比(％ i): % 1 = 100 - 1100 X (TCPV/VCPV)j ；其中TCPV代表治療組足掌体積的平均變化，VCPV代表賦形劑之對照組足掌体積的平均變化。注射卡拉膠2小時後口服100毫克/公斤化合物1之大鼠呈現35%的抑制程度。卡拉膠足掌水腫模式的結果顯示本發明化合物在治療或調節炎症或炎症相關之疾病中可做為有效的抗發炎劑。對治療或調節炎症或炎症相關的疾病而言，選自式(τ) 或式(II)之化合物的成人平均每日使用劑量可為约3〇至約 4,000毫克，通常可分成2至4次劑量。每單位劑量内約含 10至500 *克的有效成份。治療哺乳類最通常的每日投與劑量為約從G.GG1毫克/公斤至約5⑽毫克/公斤。經濟部智慧財產局員工消黃合作社印製取適合用於治療或調節炎症或炎症相關疾病之本發明藥學組成物包含α服投與的醫藥上可接受祕以及選自式 (I)或式(Η)的化合物。々是I也。療或調節炎症或炎症相關疾病的方法，其包括口服投與選自式⑴或式峨其醫藥組成物之有效治療劑量的化合物。 -述實例為本發日㈣原理，其僅供說明之用途，應 -65- 1282277 A7 B7 五、發明說明（64) 必需暸解在實務上本發明可涵蓋所有一般可能之變化、模仿和/或改良，故其仍屬於下述本發明專利申請的範圍内0 經濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製

Claims

專利申請案第91137398號 (民國95年11月缚日送呈） (Submitted on November ra , 2006) •一種選自式(1)或式(II)之化合物： 2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A係選自於選擇性經_素或基取代之苯基、萘基及選擇性經k絲取代之喧吩基所組成之群組； B係選自於騎性經时、cw基、祕絲撐取代之吡啶基及咪唑基所組成之群組； Z係選自於氧基及羥基所組成之群組； R1為烷基； R2及R3各自獨立選自於氫及Ci6烷基所組成之群組；及其醫藥上可接受之加成鹽、四級銨鹽及N—氧化物。 2 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中a為選擇性經_素或Ci〜4燒基取代之苯基，或萘基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中A為苯基，其選擇性地以1至4個取代基所取代。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中A之取代基為獨立選自含氯、氟和甲基之基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中a為選擇性經(^〜4烷基取代之噻吩基。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中b為選擇性 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91587範圍-接1

1282277 C8

經鹵素、Cw烷基或羥基取代，及選擇性於環上氮原子經氧撐取代之吡啶基；及咪唑基。 & 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之取代基B為獨立選自含鹵素和Ci〜4烧基之基；以及，選擇性地於有效氮原子環上取代之取代基為選自氧撐。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中選擇性地於1至4個有效碳原子環上取代之取代基b為獨立選自含氯和甲基之基；以及，選擇性地於有效氮原子環上取代之取代基為選自氧撐。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為選自 Ci〜4炫》基。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2和R3 為獨立選自含氫和CK4烷基之基。 ^ 11·如申請專利範圍第1〇項之化合物，其中R2和R3 為獨立選自含氫和曱基之基。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為選自式(I):

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1282277 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍其中A、B、Z、R2和R3為獨立選自含下列之基： A B Ζ R2 R3 4-氣-苯基 4-吡啶基 0 Η Η 苯基 4-吡啶基 0 Η Η 4-甲基-苯基 4-吡啶基 0 Η Η 4-氯-苯基 4-吡啶基〇 Η Η 4-氣-苯基 2-吼唆基〇 Η Η 4-氯-苯基 4-吡啶基 ΟΗ Η Η 4-氯-苯基 1-H-咪唑-5-基〇 Η Η 4-氯-苯基 1-甲基定基 0 Η Η 4-氯-苯基 1 -氧撐-4-吼ϋ定基 0 Η Η 4-氯-苯基 1-氧撐-4-吡啶基 ΟΗ Η Η 4-氯-苯基以及 4-吡啶基 ΟΗ ch3 ch3 4-氯-苯基 2-氯-4-吡啶基〇 Η Η 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為選自式(II): 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(II) 其中B、A、R2和R3為獨立選自含下列之基： B_A_R2 R3 2- 噻吩基 4-吡啶基 5 η" 3- 吡啶基 4-氟-苯基 Η Η -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282277 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-吡啶基 2-萘基 Η Η 6-氣-3-11比α定基 4-氯-苯基 Η Η 2-吡啶基 4-氟-苯基 Η Η 4-吡啶基 4-氟-苯基 Η Η 以及 3-吡啶基 4-氣-苯基 ch3 CH； 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其選自含下列之基： [5-(4-氣苯甲醯)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-4-基甲酮 (4-氣苯基)-[1-甲基比唆-3_叛基)-1Η-ϋ比洛-3-基】甲嗣氮氣化物；以及 (4-氣苯基)-{4-[羥基-(1-氧基-吡啶-4-基）甲基】-1-甲基-1Η-吡洛-2-基}甲嗣 15· —種醫藥上組成物的製備方法，其包含混合申請專利範圍第1項之化合物和醫藥上可接受之載体。 16. —種治療或調節中樞神經系統疾病的醫藥組成物，其包含一有效治療劑量之申請專利範圍第1項的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其進一步包含一醫藥上可接受之載體。 18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該中樞神經系統疾病為來自神經病變性疼痛、慢性疼痛、疼痛、神經學疾病、心臟血管性疾病和其它疾病、精神病、運動性障礙、焦慮性疾病或神經變性疾病。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中神經 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Ϊ282277

申請專利範圍痛包括慢性_重疾病[其選自疼痛之糖尿病周邊崎後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛、伴性神經病痛、伴隨神經病變的疼痛(其選自原發神經病變性疼痛===或單神經炎）、伴隨_的中神經的神4::神經病變性疼痛、伴隨崎^ 區域疼__、伴隨:纖=二損傷的疼痛、複雜性 1千丨現肌纖維疼痛症的神經病變性疼痛、及椎物痛、反射性交感神經萎縮症、幻肢徵候群變性性和嚴重疾病的疼痛徵候群、導致的神經病 ·又感神經維持性疼痛或叢發性頭痛和偏頭痛相性通)痛’癌症、肌纖維疼痛症、背部疾病或偏頭痛和慢丘1、脂肪痛和灼傷疼痛 '中風後之中搞神經症狀、視、登白^ 4 ^發性硬化症或周邊或巾樞神經系統損傷性痛（复 20·如申請專利範圍第項之醫藥組成物，其中慢性 f雨匕括人症或炎症相關疾病導致的慢性疼痛、骨關節二風濕性關節炎或疾病之後遺症、急性損傷或創傷以及二括上背或下背疼痛[導因於全身、局部或原發性脊髓疾病 |如神經根病）、炎症或炎症相關的疾病]、骨絡疼痛因於骨關節炎、骨質疏鬆症、骨_位或不明之原因）、骨盆腔疼痛、伴隨脊髓損傷之疼痛、胸口疼痛、非心胸口疼痛中樞性中風後疼痛、肌筋膜疼痛、癌性疼痛、A⑽ f生疼痛、鐮狀細胞性賴、老人紐疼痛或伴咖痛(選自 -71 - 1282277 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍慢性或偏頭痛）、三又神經痛、顧骨盘纖維疼痛徵候群、骨_炎、群、肌組織炎或胸庵出口徵候群。 ’風、纖維 2L如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，學疾病包括焦慮、抽搐、循環性精神疾病、力、中神經癲癇、雙相憂鬱症和單相憂鬱症。、力不足、 22.如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，包括簡單局雜癲癎、複合局部 I、= 和全身性癲癇（選自失神性#癎、肌、二二王身性癲癇肌抽搐癲癇、陣攣性瘤癇、強直性細 '強輯轉癲癇和無張力性細卜、 23·如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中雙相憂鬱症包括第I型雙相憂鬱症、第π型雙相憂鬱症、ς環精神病、快速循環、超快速循環、雙相㈣症、急性躁狂、躁狂、混合型躁狂、輕躁狂及伴隨雙相憂繫症的疾病。 24·如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中心臟血官性疾病和其它疾病包括心律不整(選自心律不整、心肌梗塞或心絞痛）、高血壓、内分泌障礙（選自肢端肥大症和糖尿病性尿崩症）、耳鳴、肌肉痙攣、尿失禁、下痢、搔癢、功能性大腸疾病（選自非潰瘍性消化不良、非心胸口疼痛或腸道易激綜合徵候群）、肌肉硬化症、斑點退化症、青光眼、病理生理學上涉及分泌過量或不當的疾病或者不當之内源性物質（選自兒茶酚胺，一種激素或生長因子）的細胞性分泌，以及0區吐。 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282277 六、申請專利範 25.如申請專利範圍第18項專利範圍第1 —〈相組成物，其中申請克/公斤/天5 W 有效治療劑量為約從0.001毫兄A斤/天至約500毫克/公斤/天。或l h專利耗15第1項之化合物做為治療性«的局部麻醉劑，其包括經由局部或皮下投 ”有治療劑量之申請專利範圍第1項的化合物。皇，如/請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中申請利辈巳圍第1項之化合物的有效治療劑量為約從請i毫克至約500毫克。 28·如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其係進一步it用中請專利範圍帛1項之化合物做為預防性治療或調即性疼痛的局部麻醉劑之方法合併使用，其包括經由局部或皮下投與有效治療劑量之申請專利範圍第丨項的化合物。 29·如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中申請專利範圍第1項之化合物的有效治療劑量為約從〇〇〇1毫克至約500毫克。 4 訂碍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）