DE68917517T2 - Azacyclische Carbonsäurederivate,ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Azacyclische Carbonsäurederivate,ihre Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue -substituierte Oxime und Salze davon, Verfahren für deren Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes für die klinische Behandlung anormaler Funktion des γ-Aminobuttersäure-Nervenüberleitungssystems.
- In den letzten Jahren wurden viele pharmakologische Forschungen, betreffend γ-Aminobuttersäure (nachfolgend GABA) genannt, die in dem Säuger-Zentralnervensystem eine inhibitorische Nervenmittlersubstanz ist, durchgeführt.
- Die Inhibierung der GABA-Wiederaufnahme führt zur Verstärkung der Verfügbarkeit dieser inhibitorischen Nervenmittlersubstanz in dem synaptischen Spalt, was dazu führt, daß die GABAerge-Aktivität erhöht wird. Eine erhöhte GABAerge-Aktivität kann nützlich sein bei der Behandlung von beispielsweise Beklemmung, Schmerz und Epilepsie und auch von Muskel- und Bewegungsstörungen (siehe beispielsweise Progress in Medicinal Chemistry 22 (1985) 68-112 (herausgegeben von G. P. Ellis und G. B. West, Elsevier Science Publishers, B.V.)).
- Ein bekannter und wirksamer Inhibitor der GABA-Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt zu präsynaptischen Endnerven und Glialzellen ist beispielsweise Piperidin-3-carbonsäure (Nipecotinsäure). Da sie jedoch eine relativ polare Verbindung ist und daher nicht fähig ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren, findet Piperidin-3-carbonsäure selbst als Arzneimittel keine Anwendung.
- In US-A-4,383,999 und US-A-4,514,414 (Smithkline Beckman Corporation) und EP-A-0228392 und EP-A-0231996 (Novo Industri A/S) werden einige Derivate von -(4,4-disubstituierten 3-Buten-1-yl)-azaheterocyclischen Carbonsäuren als Inhibitoren der GABA-Aufnahme beansprucht. Weiterhin beansprucht EP-A-0221572 (Warner-Lambert Company), daß 1-Aryloxyalkylpyridin-3-Carbonsäuren auch Inhibitoren der GABA- Wiederaufnahme sind.
- Nach J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984) 109, sind -(4,4- Diphenyl-3-buten-1-yl)nipecotinsäure (genannt SK&F 89976A), -(4,4-Diphenyl-3-buten-1-yl)guvacin (genannt SK&F 100330A), -(4,4-Diphenyl-3-buten-1-yl)homo-β-prolin (genannt SK&F 100561) und N-(4-Phenyl-4-(2-thienyl)-3-buten-1-yl)nipecotinsäure (genannt SK/F 100604J) orale Inhibitoren der GABA-Aufnahme. Diese Daten sind in Epilepsy Res. 1 (1987) 77-93 zusammengefaßt.
- Guvacin ist 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-carbonsäure, und Homo-β-prolin ist Pyrrolidin-3-Essigsäure.
- DE-A-1935301 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel
- worin A und B zusammen einen Benzolring bilden, wenn R¹ H oder CH&sub3; ist, R H oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist und X O, NH oder S ist; oder jedes von A und B H, CH&sub3; oder Halogen darstellt, wenn X S ist, R¹ H, Halogen oder CH&sub3; ist und R H, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl, m- oder p-Chlorphenyl, m, p-Dichlorphenyl, Thienyl-2 oder 5-Chlorthienyl-2 ist; oder A und B jeweils H sind, X S ist, R und R¹ zusammen eine Orthophenylgruppe oder Trimethylengruppe bilden, worin R¹ an der 2-Position gebunden ist, oder eine Thienylen-2,3-Gruppe bilden, worin R¹ an der 3-Position gebunden ist. Es ist ausgesagt, daß diese Verbindungen antidepressive, beruhigende und krampfhemmende Wirksamkeit aufgrund ihrer Fähigkeit, Monoaminoxydase zu inhibieren, zeigen.
- EP-A-0017217 betrifft Diphenylalkanonether- und Diphenylalkanonoximether-Derivate mit zerebraler, gefäßerweiternder Wirkung und antihypoxischer Wirkung, dargestellt durch die Formel:
- worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, Cyano, Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, Amino, Benzyloxy, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino und N-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino darstellen, Z¹ eine Gruppe der Formel:
- ist (worin R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Ar(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylgruppe darstellen, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine stickstoffhaltige 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen, gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder einein zusätzlichen Stickstoffatom als Heteroatom, zusätzlich zu dem Stickstoffatom, und, falls sie das zusätzliche Stickstoffatom aufweisen, tragen sie daran ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Ar(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgrupe oder eine Phenylgruppe),
- eine Gruppe der Formel:
- oder der Formel:
- ist, A¹ eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe ist und A² eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue -substituierte Oxime, worin der -Substituent entweder ein Derivat von Piperidin-3-carbonsäure (Nipecotinsäure) oder einer anderen GABA-mimetischen, cyclischen Aminosäureeinheit der allgemeinen Formel II, III oder IV enthält. Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft -substituierte Oxime der allgemeinen Formel (I)
- ist, worin R¹ und R² unabhängig voneinander eine aromatische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl oder 1,2,4-Triazolyl darstellen, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Mercapto und Trifluormethyl, substituiert sein kann; R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; n und in ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; R&sup4; eine cyclische Aminosäurengruppe der allgemeinen Formel (II), (III) oder (IV)
- darstellt, worin p in der Formel (III) 1 oder 2 ist, R&sup5; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup6; Wasserstoff darstellt oder R&sup5; zusammen mit R&sup6; eine zusätzliche Bindung darstellt; R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; R&sup8; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt und X NH&sub2; oder R&sup9; darstellt, worin R&sup9; Hydroxy oder Alkoxy darstellt, oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, und, wenn R&sup9; Hydroxy darstellt, die pharmazeutisch annehmbare Metallsalze und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze davon.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen eine größere Lipophilie - und somit größere Verfügbarkeit für das Gehirn - und sie weisen eine viel höhere Affinität für die GABA- Aufnahmestellen, verglichen mit den Ausgangsaminosäuren, auf und besitzen daher interessante und nützliche pharmakologische Eigenschaften.
- Es wurde gezeigt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I GABA-Wiederaufnahme-inhibitorische Eigenschaften zeigen und nützliche pharmakologische Eigenschaften für das zentrale Nervensystem besitzen, d.h., daß sie eine selektive Verstärkung der GABAergen-Aktivität verursachen. Verbindungen der Formel I können verwendet werden, um beispielsweise Schmerz, Beklemmung, Epilepsie und bestimmte Muskel- und Bewegungsstörungen zu behandeln. Sie finden auch Anwendung als Beruhigungsmittel und Einschlafmittel.
- In Formel I ist mindestens einer der Nuklei R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können und die gegebenenfalls substituiert sein können, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Oxazolyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl oder 1,2,4-Triazolyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl.
- In der Definition von R¹ und R² ist Furanyl 2-Furanyl oder 3-Furanyl; Imidazolyl ist 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl oder 5-Imidazolyl; Oxazolyl ist 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl oder 5-Oxazolyl; Pyrazolyl ist 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl oder 5-Pyrazolyl; Pyrazinyl ist 2-Pyrazinyl oder 3-Pyrazinyl; Pyridazinyl ist 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl oder 6-Pyridazinyl; Pyridyl ist 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrimidyl ist 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl oder 5-Pyrimidyl; Pyrrolyl ist 2-Pyrrolyl; Thiazolyl ist 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl; Thienyl ist 2-Thienyl oder 3-Thienyl und 1,2,4-Triazolyl ist 1,2,4- Triazol-3-yl oder 1,2,4-Triazol-5-yl.
- Die Substituenten, die gegebenenfalls für die Nuklei R¹ und/oder R² ausgewählt werden, sind vorzugsweise niedriges Alkylamino, niedriges Alkylthio, niedriges Alkoxy, Amino, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, niedriges Alkyl oder Trifluormethyl, insbesondere niedriges Alkylamino, niedriges Alkoxy, Amino, Halogen oder niedriges Alkyl. Der Begriff Halogen bedeutet in diesem Zusammenhang Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom und insbesondere Fluor und Chlor.
- Vorzugweise ist R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, insbesondere ist R³ Wasserstoff.
- Vorzugsweise sind n und m jeweils 0, 1 oder 2.
- Vorzugsweise ist n + m 0, 1 oder 2, insbesondere ist n + m 1.
- R&sup4; besitzt vorzugsweise eine Struktur, die der Formel II entspricht.
- R&sup5; ist vorzugsweise Wasserstoff oder stellt zusammen mit R&sup6; eine zusätzliche Bindung dar.
- R&sup6; ist Wasserstoff oder stellt zusammen mit R&sup5; eine zusätzliche Bindung dar.
- R&sup7; ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl.
- R&sup8; ist vorzugsweise Wasserstoff.
- X ist vorzugsweise R&sup9;.
- R&sup9; ist Hydroxy oder Alkoxy, vorzugsweise ist R&sup9; Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy; insbesondere ist R&sup9; Hydroxy.
- In der Definition der Verbindungen der Formel I bedeutet der Begriff niedriges Alkyl, wenn er alleine verwendet wird - es sei denn, es ist anders angegeben - eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Tert-Butyl, wobei die bevorzugten Gruppen Methyl, Ethyl und Cyclopropyl sind. Wenn in Kombinationen, wie Alkoxy, Alkylthio und Alkylamino verwendet, bedeutet der Begriff "niederes Alkyl" ähnlich eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl und Ethyl, so daß die bevorzugten Kombinationen Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylamino und Ethylamino sind.
- Beispiele spezifischer und bevorzugter Verbindungen der Formel I sind wie folgt:
- ( )-Diphenylmethanon- -[2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oxim (1)
- ( )-(2-Methylphenyl)-(3-methyl-2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oxiinhydrochlorid (2)
- ( )-Bis(3-methyl-2-thienyl)methanon- -[2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (3)
- ( )-(2-Ethylphenyl)-(3-methyl-2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (4)
- ( )-(3-Methyl-2-thienyl)-(2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oxim (5)
- ( )-(2-Methylphenyl)-(3-methyl-2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (10)
- Diphenylinethanon- -[2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (25)
- (2-Methylphenyl)-(3-methyl-2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (26)
- Diphenylinethanon- -[2-(3-carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 1-yl)ethyl]-oxim (45)
- (2-Methylphenyl)phenylmethanon- -[2-(3-carboxy-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (50)
- (3-Fluorphenyl)-(2-methylphenyl)methanon- -[2-(3-carboxy- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (51)
- ( )-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)methanon- -[2-(3-carboxypiperidin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (53)
- (2,4-Dichlorphenyl)-(3-methyl-2-thienyl)methanon- - [2-(3-carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (58)
- Bis(2-methylphenyl)methanon- -[2-(3-carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (64)
- (2-Chlorophenyl)phenylmethanon- -[2-(3-ethoxycarbonyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)ethyl]oximhydrochlorid (76)
- und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Metallsalze und gegebenenfalls alkylierte Ammoniumsalze davon.
- Die Verbindungen der Formel I können als geometrische und optische Isomere vorliegen, und alle Isomere und Gemische davon sind umfaßt. Isomere können durch Standardmethoden, wie chromatographische Methoden oder fraktionierte Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren oder Basen, voneinander getrennt werden.
- Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Phthal- und Fumarsäure, abgeleitet sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch die folgenden herkömmlichen Verfahren hergestellt werden: Verfahren A:
- Ein Oxim der Formel V, worin A wie vorstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel VI, worin R³, R&sup4;, n und m wie vorstehend definiert sind, und worin Y eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen oder p-Toluolsulphonat, ist, reagieren gelassen. Diese Reaktion kann in einem polaren, interten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 1 bis 72 h durchgeführt werden. Verfahren B:
- Ein Oxim der Formel V, worin A wie vorstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel VII, worin Y eine geeignete, reaktive austretende Gruppe, wie Brom oder p-Toluolsulphonat, ist, und Z Chlor (oder alternativ eine Gruppe, wie Hydroxy, die in eine reaktive, austretende Gruppe umgewandelt werden kann) ist, und R³, n und m wie vorstehend definiert sind, alkyliert. Diese Reaktion kann in einen geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Ethanol oder , - Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 1 bis 72 h durchgeführt werden.
- Das Produkt VIII dieser Reaktion, worin A, R³, n, m und Z wie vorstehend definiert sind, wird mit R&sup4;H, worin R&sup4; eine Aminosäure oder ein Aminosäurenderivat, wie vorstehend spezifiziert, ist, reagieren gelassen. Diese Alkylierungsreaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, und eines Katalysators, z.B. ein Alkalimetalljodid, bei einer Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 1 bis 96 h durchgeführt werden. Verfahren C:
- Ein Keton der Formel IX, worin A wie vorstehend definiert ist, wird mit einem Alkylhydroxylamin der Formel X, worin R³, R&sup4;, n und m wie vorstehend definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Pyridin, oder einer Kombination von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 0,5 bis 12 h reagieren gelassen.
- Unter bestimmten Umständen kann es erforderlich sein, beispielsweise die Carboxylgruppen in den Zwischenprodukten, die in den vorstehenden Verfahren verwendet werden, (z.B. R&sup4;H, V oder VI) mit geeigneten Schutzgruppen zu schützen. In den Fällen, worin A eine Aminogruppe enthält, kann es durch Acylierung geschützt werden und in den Fällen, worin A und/oder R&sup4; eine Hydroxylgruppe enthält (enthalten), kann sie beispielsweise durch Acylierung oder durch Etherbildung geschützt werden. Die Carbonsäuregruppe in R&sup4; kann beispielsweise verestert werden. Die Einführung und Entfernung solcher Gruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOrnie ed. (New York, 1973) beschrieben.
- Falls in den Verfahren A bis C Ester hergestellt worden sind, können Verbindungen der Formel I, worin X OH ist, durch Hydrolyse der Estergruppe, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem Gemisch einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid- Lösung und eines Alkohols, wie Methanol oder Ethanol, für etwa 0,5 bis 6 h hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel V können durch Reagierenlassen des geeigneten Ketons oder Aldehyds mit Hydroxylamin (oder dessen Hydrochlorid) in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Pyridin hergestellt werden (siehe beispielsweise W. E. Bachmann, Org. Syn., (1967) 70; W. G. Honey et al., J. Pharm. Sci., 66 (1977) 1602-1606; S. Rossi et al., Farm. Ed. Sci., 24 (1969) 685-703 oder P. L. Huerta et al., J. Pharm. Sci. 66 (1977) 1120-4).
- Verbindungen der Formel VI können durch Reaktion der geeigneten Aminosäure (R&sup4;H), die beispielsweise als der Ethylester mit einem 2-Halogenethanol, z.B. 2-Bromethanol, geschützt ist, in Anwesenheit einer Base, z.B. Triethylamin, oder eines Alkalimetallcarbonats hergestellt werden. Das Lösungsmittel kann geeignet Ethanol, Aceton, Methylethylketon oder , -Dimethylformamid sein. Hiernach wird eine Halogenierung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur 0,5 bis 24 h durchgeführt. Das Lösungsmittel kann geeignet Toluol sein und das Halogenierungsmittel kann beispielsweise Thionylchlorid sein.
- Verbindungen der Formel X können durch -Alkylierung von beispielsweise Acetonoxim mit einer Verbindung der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin oder Ethanol, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, bei beispielsweise Rückflußtemperatur für 0,5 bis 24 h hergestellt werden. Hiernach wird eine Hydrolyse des Produkts unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von 10% Salzsäure als Lösungsmittel, bei Rückflußtemperatur 0,5 bis 24 h durchgeführt (siehe F. J. Villiani et al., J. Pharm. Sci., 58 (1969) 138-141; G. Aichinger et al., Arznem. Forsch., 19 (1969) 838-845).
- Die in vitro-Inhibierung der [³H]-GABA-Aufnahme wurde im wesentlichen durch das Verfahren von Fjalland (Acta Pharmacol. Toxicol., 42 (1978) 73-76) bestimmt.
- Cortexgewebe einer männlichen Wistar-Ratte wurde vorsichtig mit Hand unter Verwendung eines Glas-Teflon-Homogenisators in 10 Volumina 0,32 M Saccharose homogenisiert. Die Inkubation wurde in einem 40 mM tris-HCl-Puffer (pH 7,5 bei 30ºC), enthaltend 120 nM NaCl, 9,2 nM KCl, 4 mM MgSO&sub4;, 2,3 mM CaCl&sub2; und 10 mM Glucose, 60 min bei 30ºC durchgeführt. Die Ligandenkonzentration betrug 0,2 nM.
- Die Werte für die Inhibierung der GABA-Aufnahme für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend angegeben.
- Erhaltene Ergebnisse - Inhibierung der [³H]-GABA-Aufnahme Beispiel IC&sub5;&sub0; (nm) in vitro
- Verbindungen der Formel I sind nützlich, weil sie im Menschen pharmakologische Aktivität besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I nützlich als Inhibitoren der GABA-Aufnahme.
- Für die vorstehenden Indikationen wird die Dosis in Abhängigkeit von der Verbindung der Formel I, die verwendet wurde, von der Art der Verabreichung und der erwünschten Therapie variieren. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse mit einer Dosis von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, der Verbindungen der Formel I, geeignet 1 bis 5 mal täglich verabreicht, gegebenenfalls in Langzeitwirkungsform, erzielt. Normalerweise umfassen Dosierungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg, der Verbindungen der Formel I, vermischt mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Keine toxischen Effekte wurden beobachtet.
- Die Verbindungen der Formel I können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder, wo möglich, als ein Metall- oder ein niedriges Alkylammoniumsalz verabreicht werden. Solche Salzformen zeigen etwa denselben Aktivitätsgrad wie die freien Basenformen.
- Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und normalerweise enthalten solche Zusammensetzungen auch einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, oder sie treten in herkömmlichen Formen auf, beispielsweise Kapseln oder Tabletten.
- Der verwendete pharmazeutische Träger kann ein herkömmlicher fester oder flüssiger Träger sein. Beispiele fester Träger sind Laktose, Kaolin, Saccharose, Talg, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele flüssiger Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
- Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes Zeitverzögerungsmaterial, das auf diesem Gebiet bekannt ist, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit Wachs vermischt, enthalten.
- Falls ein fester Träger für die orale Verabreichung verwendet wird, kann das Präparat tablettiert werden, in eine harte Gelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform oder in Form einer Tablette oder Pastille gebracht werden. Die Menge des festen Trägers wird stark variieren, aber sie wird normalerweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel oder sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine wäßrige oder nichtwäßrige flüssige Suspension, haben.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlicher Techniken der pharmazeutischen Industrie, umfassend das Mischen, Granulieren und Komprimieren oder verschiedentliches Mischen und Auflösen der Bestandteile, wie geeignet, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben, hergestellt werden.
- Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der die aktive Verbindung wirksam an den geeigneten oder gewünschten Ort transportiert, wie oral oder parenteral, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
- Die in der vorstehenden Beschreibung und in den folgenden Beispielen und Patentansprüchen offenbarten Merkmale können sowohl getrennt voneinander als auch in Kombination Material für die Durchführung dieser Erfindung in diversen Formen sein.
- Das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I und von Präparaten, die sie enthalten, ist weiterhin in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Beispiele illustrieren einige bevorzugte Ausführungsformen.
- Nachstehend bedeutet DC Dünnnschichtchromatographie, THF Tetrahydrofuran, DMF , -Dimethylformamid und Smp. Schmelzpunkt. Die Strukturen der Verbindungen werden durch NMR und Elementaranalyse bestätigt. Wo Schmelzpunkte angegeben sind, sind diese unverändert. Alle Temperaturen sind in ºC. Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die durch an sich bekannte Verfahren leicht hergestellt werden können. Säulenchromatographie wurde durchgeführt, unter Verwendung der von W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43 (1978) 2923-2925 beschriebenen Technik auf Merck Kieselgel 60 (Art. 9385)-Kieselgel durchgeführt.
- Das ( )-Enantiomer von Ethylnipecotat (100 g, 0,64 Mol) (A. M. Akkerman et al., Rec. Trav. Chim., 70 (1951), 899; G. Bettoni et al., Gazz. Chim. Ital., 102 (1972) 189) wurde in trockenem Aceton (300 ml) mit 2-Bromethanol (84,98 g, 0,68 Mol), getrocknet, pulvrigem Kaliumcarbonat (176,91 g, 1,28 Mol) und Kaliumjodid (21,58 g, 0,13 Mol) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h und bei Rückfluß 24 h gerührt. Filtration und Verdampfung des Filtrats ergaben ein Öl, das durch Destillation in vacuo (110 bis 115ºC, 0,1 mmHg) gereinigt wurde, Ausbeute 72,17 g (56%). DC RF 0,20 (SiO&sub2;; Dichlormethan/Methanol 19/1).
- Der vorstehende Alkohol (19,86 g, 0,099 Mol) wurde in Toluol (125 ml) aufgelöst. Eine Lösung aus Thionylchlorid (14,16 g, 0,119 Mol) in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Abkühlung in einem Eisbad und anschließende Filtration ergaben ( )- -(2-Chlorethyl)nipecotinsäureethylester als einen Feststoff. Eine Probe wurde aus 2-Propanol rekristallisiert. Smp. 187,5 bis 194,5ºC.
- Dem vorstehenden Esterhydrochlorid (2,56 g, 10 mMol), getrocknet, wurden pulvriges Kaliumcarbonat (5,53 g, 40 mMol), Aceton (200 ml) und Benzophenonoxim (3,94 g, 20 mMol) zugefügt. Die Suspension wurde bei Rückfluß 96 h erwärmt, gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat in vacuo entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und weiter mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, um ein braunes Öl (6,2 g) zu ergeben. Dieses Öl wurde durch "Flash"- Chromatographie mittels Eluieren mit Cyclohexan/Ethylacetat (5/1) gereinigt, um ( )-Diphenylmethanon- -[2-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]oxim (2,66 g, 70%) als ein Gummi zu ergeben, DC RF 0,067 (SiO&sub2;, Cyclohexan/Ethylacetat 5/1).
- Der vorstehende Ester (2,66 g, 6,99 mMol) wurde in Ethanol (100 ml) aufgelöst und 10 N Natriumhydroxidlösung (6,99 ml) wurde zugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und der pH-Wert wurde auf 3 mit 4 N Salzsäure eingestellt. Extraktion mit Dichlormethan (3 x 50 ml), Trocknen (MgSO&sub4;) der kombinierten Fraktionen und Verdampfen lieferten die Titelverbindung als ein Hydrochlorid, Hydrat (1,3 g, 53%) Smp. 241 bis 242ºC.
- Gemäß dem vorstehenden Verfahren wurden die folgenden Oximderivate hergestellt:
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 45ºC.
- Smp. 202 bis 203ºC (Aceton).
- Smp. 210 - 216ºC.
- DC, RF 0,3 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1)
- DC, RF 0,29 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 221,5 bis 225ºC.
- DC, RF 0,31 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,32 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,90 (Umkehrphase, Whatman KCl 8F, Methanol/Wasser 4/1).
- DC, RF 0,90 (Umkehrphase, Whatman KCl 8F, Methanol/Wasser 4/1).
- DC, RF 0,20 (SiO&sub2;, Methanol).
- DC, RF 0,35 (SiO&sub2;, Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
- DC, RF 0,14 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,38 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,52 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 180 bis 185ºC.
- Smp. 185 bis 190ºC.
- Smp. 230 bis 232ºC.
- Smp. 124 bis 125,5ºC.
- Smp. 170 bis 175ºC.
- DC, RF 0,49 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Bei Verwendung von ( , )- -(2-Chlorethyl)nipecotinsäureethylester als Ausgangsmaterial wurden die folgenden ( , )- enantiomeren Gemische hergestellt (gemäß dem Verfahren A, Beispiel 1):
- Smp. 234 bis 235ºC.
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,07 (SiO&sub2;, Methanol/Dichlormethan 1/1).
- Smp. 61 bis 63ºC
- Smp. 172f5 bis 176ºC
- DC, RF 0,25 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Methanol).
- DC, RF 0,35 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,35 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,33 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Methanol).
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Methanol).
- Smp. 215 bis 220ºC (nicht rekristallisiert).
- DC, RF 0,31 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,57 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 174 bis 176ºC.
- Smp. 209 bis 211ºC.
- DC, RF 0,40 (SiO&sub2;, Methanol).
- DC, RF 0,52 (Umkehrphase, Whatman KCl 8F, Methanol/Wasser 4/1).
- Benzophenonoxim (3,94 g, 20 mMol), 1-Brom-2-chlorethan (28,7 g, 200 mMol) und getrocknetes, pulvriges Kaliumcarbonat (5,53 g, 80 mMol) in Aceton (60 ml) wurden bei Rückfluß 72 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand verdampft, der durch "Flash"-Chromatographie gereinigt wurde (Eluieren mit Heptan/Ethylacetat 19/1), um Diphenylmethanon- - (2-chlorethyl)oxim (3,82 g, 73%) als ein Öl bereitzustellen, DC RF 0,36 (SiO&sub2;, Heptan/Ethylacetat 9/1).
- Das vorstehende Chlorethyloxim (1,309 g, 5 mMol) wurde in Aceton (25 ml) und Guvacinmethylesterhydrochlorid (1,776 g, 10 mMol) aufgelöst, pulvriges, getrocknetes Kaliumcarbonat (2,073 g, 15 mMol) und Kaliumjodid (0,75 g, 5 mMol) wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückfluß 18 h erwärmt und abgekühlt. Filtration und Verdampfung des Filtrats ergaben ein Öl, das durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel bei Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat (2/1) gereinigt wurde, um Diphenylmethanon- -[2-(3-methoxycarbonyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)-ethyl)oxim (0,87 g, 48%) als ein Gummi zu ergeben, DC RF 0,30 (SiO&sub2;, Heptan/Ethylacetat 1/1). Das Ausgasmaterial Diphenylmethanon- -(2-halogenethyl)oxim (0,66 g, 50%) wurde auch isoliert.
- Der vorstehende Methylester (0,81 g, 2,39 mMol) wurde in Ethanol (25 ml) aufgelöst und eine 10 N Natriumhydroxidlösung (2,39 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und auf einen pH-Wert von 2 mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Gummi, das gefriergetrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,825 g, 89%) als ein Hemihydrochlorid zu ergeben. DC RF 0,40 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1). Festgestellt: C, 65,6; H, 6,3; N, 7,05; Cl, 4,9. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;.1/2HCl.H&sub2;O erfordert C, 65,2; H, 6,4; N, 7,2; Cl, 4,6%.
- Gemäß dem vorstehenden Verfahren (Beispiel 45, Verfahren B) wurden die folgenden Oximderivate hergestellt:
- Smp. 79 bis 80ºC.
- Smp. 168 bis 169ºC.
- DC, RF 0,30 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC RF 0,8 (Umkehrphase, Whatman KCl 8F, Methanol/Wasser 4/1).
- DC, RF 0,49 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 219 bis 223ºC.
- Smp. 102 bis 103ºC.
- Smp. 181 bis 182ºC.
- Smp. 116 bis 117ºC.
- Smp. 204 bis 207ºC,
- Smp. 157 bis 159ºC,
- Smp. 241 bis 244ºC.
- DC RF 0,76 (Umkehrphase, Whatman KCl 8F, Methanol/Wasser 4/1).
- Smp. 152 bis 155ºC.
- Smp. 205 bis 207ºC.
- Smp. 156 bis 158ºC.
- Smp. 195 bis 200ºC.
- DC, RF 0,35 (SiO&sub2; Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
- Smp. 214 bis 218,5ºC.
- DC, RF 0,39 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- DC, RF 0,41 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 9/1).
- DC, RF 0,45 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 198,5 bis 200ºC.
- DC, RF 0,63 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 223ºC (Zerfall).
- Smp. 140 bis 145ºC.
- Smp. 190 bis 195ºC.
- Smp. 205 bis 213ºC.
- Smp. 110 bis 116ºC (Toluol/Cyclohexan).
- Smp. 195 bis 196ºC (Zerfall).
- DC, RF 0,25 (SiO&sub2;, Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
- Smp. 163 bis 164,5ºC (Toluol/Cyclohexan).
- Smp. 213 bis 216ºC.
- Smp. 165 bis 169ºC.
- Smp. 258 bis 260ºC.
- Smp. 130 bis 135ºC.
- ( , )-Ethylnipecotat (15,72 g, 100 mMol) wurde in trockenem Aceton (120 ml) mit 3-Brom-1-propanol (20,85 g, 150 mMol) und trockenem, pulvrigem Kaliumcarbonat (20,73 g, 150 mMol) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückfluß 3 h erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl (32,8 g) verdampft, das in Dichlormethan aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde Phosphortribromid (30,45 g, 112,5 mMol) tropfenweise zugegeben, wobei während der Zugabe der Rückfluß aufrechterhalten wurde, und nachdem dies beendet war, wurde der Rückfluß 2,5 h fortgesetzt. Nach Abkühlung wurde trockenes Methanol (30 ml) zugefügt und das Gemisch wurde in ein Gemisch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) und Wassser (250 mml) gegossen. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat ( 2 x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl verdampft, das durch "Flash"-Chromatographie gereinigt wurde, Die Eluierung mit Cyclohexan/Tetrahydrofuran 3/1 ergab -(3- Brompropyl)nipecotinsäureethylester (7,85 g, 28%) als einen wachsartigen Feststoff. Festgestellt C, 47,3; H, 7,9; N, 4,7, C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2;.O.2 H&sub2;O erfordert C, 46,9; H, 7,2; N, 4,95%.
- Diese Verbindung wurde verwendet, um Benzophenonoxim zu alkylieren, wie in Bespiel 1 beschrieben, und der nachfolgende Ester wurde hydrolisiert, um die Titelverbindung als gummiartigen Feststoff zu ergeben (0,5 g, 52% von N-(3- Brompropyl)nipecotinsäureethylester), DC RF 0,70 (Umkehrphase, Whatman KC 18F, Methanol/Wasser 8/2).
- Unter Verwendung von ( - -(2-Bromethyl)nipecotinsäureethylesterhydrobromid und eines 2,2-Diarylacetaldehydoxims als Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (gemäß dem Verfahren A, Beispiel 1).
- RF 0,34 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- RF 0,40 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol 1/1).
- Smp. 190 bis 200ºC.
- Die vorstehenden Bestandteile werden gründlich gemischt und in eine harte Gelatinekapsel gegeben. Solche Kapseln werden oral 1 bis 5 mal täglich an Lebewesen verabreicht, die eine Behandlung benötigen.
- Das Oxim wird gründlich mit zwei Drittel der Maisstärke gemischt und granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, mit den übrigen Bestandteilen gemischt und zu Tabletten komprimiert.
- Die so hergestellten Kapseln oder Tabletten werden oral verabreicht. Ähnlich können andere Oxime der Formel I verwendet werden.
Claims (20)
1. -substituierte Oxime der allgemeinen Formel (I)
ist, worin R¹ und R² unabhängig voneinander eine
aromatische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Furanyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Phenyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Thienyl oder 1,2,4-Triazolyl darstellen,
wobei jeder Ring gegebenenfalls durch einen, zwei oder
drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Mercapto und Trifluormethyl
substituiert sein kann; R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
darstellt; n und m ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; R&sup4;
eine cyclische Aminosäurengruppe der allgemeinen Formel
(II), (III) oder (IV)
darstellt, worin p in Formel (III) 1 oder 2 ist; R&sup5;
Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup6; Wasserstoff
darstellt oder R&sup5; zusammen mit R&sup6; eine zusätzliche Bindung
darstellt; R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R&sup8; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, und X NH&sub2; oder
R&sup9; darstellt, worin R&sup9; Hydroxy oder Alkoxy darstellt
oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
und, wenn R&sup9; Hydroxy darstellt, die pharmazeutisch
annehmbaren Metallsalze und die gegebenenfalls
substituierten Ammoniumsalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ und R²
unabhängig voneinander Furanyl, Oxazolyl, Phenyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Thienyl oder 1,2,4-Triazolyl sind, wobei jeder
Ring gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino,
Azido, Cyano, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R³
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin n 0, 1 oder 2 ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin m 0, 1 oder 2 ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sup4; eine Gruppe der allgemeinen Formel (II)
ist, worin R&sup5; Wasserstoff oder Hydroxy ist oder
zusammen mit R&sup6; eine zusätzliche Bindung darstellt; R&sup6;
Wasserstoff ist und X NH&sub2;, Hydroxy oder Alkoxy ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R&sup9; Hydroxy ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sup4;
eine Gruppe der allgemeinen Formel (III)
ist, worin R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, p 1
oder 2 ist, und X -NH&sub2; Hydroxy oder Alkoxy ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R&sup7; Wasserstoff und
R&sup9; Hydroxy ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sup4;
eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV)
ist, worin R&sup8; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, und X
NH&sub2;, Hydroxy oder Alkoxy darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R&sup9; Hydroxy ist.
12. Verfahren zum Herstellen -substituierter Oxime der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, welches das
Reagierenlassen eine Oxims der Formel (V)
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel (VI)
Y(CH&sub2;)nCH(R³)(CH&sub2;)mR&sup4; (VI)
worin R³, R&sup4;, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind
und Y eine austretende Gruppe ist, umfaßt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Reaktion in einem
polaren, inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer
Base bei einer Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur
1 bis 72 h durchgeführt wird.
14. Verfahren zum Herstellen -substituierter Oxime der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, welches das
Alkylieren eines Oxims der Formel (V)
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel (VII)
Y(CH&sub2;)nCH(R³)(CH&sub2;)mZ (VII)
worin Y eine austretende Gruppe ist, Z Chlor oder eine
Gruppe ist, die in eine austretende Gruppe umgewandelt
werden kann, und R³, n und m wie in Anspruch 1
definiert sind, um ein Produkt der Formel (VIII)
zu erhalten, worin A, R³, Z, n und m wie vorstehend
definiert sind, und das Reagierenlassen des Produkts der
Formel (VllI) mit
R&sup4;H
worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, umfaßt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die
Alykylierungsreaktion mit der Verbindung der Formel (VII) in einem
Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer
Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 1 bis 72 h
durchgeführt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, wobei die
Alkylierungsreaktion mit R&sup4;H in einem inerten Lösungsmittel in
Anwesenheit einer Base und eines Katalysators bei einer
Temperatur von bis zur Rückflußtemperatur 1 bis 96 h
durchgeführt wird.
17. Verfahren zum Herstellen -substituierter Oxime der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, welches das
Reagierenlassen eines Ketons der Formel (IX)
A = O (IX)
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem
Alkylhydroxylamin der Formel (X)
worin R³, R&sup4;, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind,
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von
bis zur Rückflußtemperatur 0,5 bis 12 h umfaßt.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens
eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 und einen
pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18,
enthaltend 1 mg bis 500 mg einer Verbindung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 11 pro Dosierungseinheit.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 zum
Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Angst,
Schmerz und Epilepsie sowie Muskel- und
Bewegungsstörungen.
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