JPH0217158A - アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規Ｏ−アルキル化オキシム類及びその塩、
その調剤方法、該化合物を含有する組成物並びにこれら
のγ−アミノ＃酸神経伝達系の異常機能の臨床学的利用
に関するものである。

（従来技術及び発明が解決しようとする課題）近年、咄
乳動物中枢神経系における抑制性神経伝達体（ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｙ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）で
あるγアミノ醋酸（以下、ＧＡＢＡという）に関する数
多くの製薬学的研究が行われている。

ＧＡＢＡ再摂取の抑制の結果、増大されたエルグ（ｅｒ
ｇｉｃ）活性を導くシナプス間隙における抑制性神経伝
達体の利用が高められる。増大されたエルグ活性は、例
えば不安（ａｎｘｉｅｔｙ）　、痛み（ｐａ　ｉ　ｎ）
及びａｍ並びに筋肉及び運動障害（ｍｕｓｃｕｌａｒ　
ａｎｄ　ｍｏｖｅｓｅｎｔ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）等の
処置に有効である〔例えば、Ｐｒｏ　ｒｅｓｓ　ｉｎ　
Ｍｅｄｉｃａｌ　ＣｈｅｓｉｓＬｒｙ　２２　（１９８
５）　６８−１１２　（Ｇ、Ｐ、Ｅｌｌｉｓ　ａｎｄ　
Ｇ、ＢＪｅｓｔｌｉ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃ
ｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｂ、Ｖ、）を参照のこと
〕。

シナプス前部神経末端及びダリア細胞中へのシナプス間
隙からのＧＡＢＡ再摂取の公知かつ効力のある抑制剤と
しては、例えばピペリジン−３−カルボン酸〔ニペコッ
ト酸（ｎｉｐｅｃｏｔｉｃ　ａｃｉｄ）　）がある。

しかしながら、比較的に極性の高い化合物であり、又そ
れゆえに血液−脳関門を交叉（ｃｒｏｓｓ）できないの
で、ピペリジン−３−カルボン酸自身は、薬剤としての
実用性を見出されていない。

米国特許第４，３８３，９９９号及び同第４，５１４，
４１４号明細書（Ｓａ＋１ｔｈＫＩｉｎｅ　Ｂｅｃｋｍ
ａｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）並びに欧州特許出願第
８６９０３２７４号及び同第８７３０００６４号（Ｎｏ
ｖｏ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ）において、Ｎ−（４
，４−ジ置換−３ブテン−１−イル）−アザ複素環式カ
ルボン酸の誘導体がＧＡＢＡ再摂取の抑制剤として開示
されている。

更に又、欧州特許出願第８６１１５４７８．９号　（Ｗ
ａｒｎｅｒＬａｔａｂｅｒｔ　Ｃｏ５ｐａｎｙ）は、１
−アリーロキシアルキルピリジン−３−カルボン酸もま
たＧＡＢＡ再摂取の抑制剤であることを開示している。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘ　　Ｔｈｅｒａ　、　　２２
８　（１９８４００９によると、Ｎ−（４，４−ジフェ
ニル−３−ブテン−１−イル）ニベコット酸＜ＳＫ＆Ｆ
　８９９７６Ａと言う）　、Ｎ−（４，４−ジフェニル
−３−ブテン−１−イル）グバシン（ＳＫ＆Ｆ　１００
３３０Ａと言う）　、Ｎ−（４−ジフェニル−３−ブテ
ン−１−イル）ホモ−β−プロリン（ＳＫ＆Ｆ　１００
５６１と言う）及びＮ−（４，４−フェニル−４−（２
−チエニル）−３−ブテン−１−イル）ニペコット酸（
ＳＫ＆Ｐ　１００６０Ｊと言う）は、ＧＡＢＡ再摂取の
経口的抑制剤である。これらのデータは、ｈ月至旺Ｌ１
岨、　　１　（１９８７）　７７−９３に要約されてい
る。

ここで、グバシンとは、１．２，５．６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸であり、ホモ−β−プロリン
とは、ピロリジン−３−酢酸である。

（発明の構成） 本発明は、〇−置換基がピペリジン−３−カルボン酸に
ペコット酸）の誘導体又は−形成■、■又は■で表され
るＧＡＢＡ様環式アミノ酸部分のいずれかを含有する新
規の〇−置換オキシム類に関するものである。本発明に
よる化合物は、−形成Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は同−又
は異なり、それぞれフラニル、イミダゾーリル、オキサ
ゾーリル、フェニル、ビラゾーリル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ビローリル、チ
アゾールイル、チエニル、又は１，２．４−　　）リア
ゾーリルを表す、）を有する。これらの各環は、必要に
より低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシ、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル、ニトロ、メルカプト及びトリフルオ
ロメチルより成る群から選ばれた１、２又は３の置換基
により置換されてもよい。Ｒ１は、水素又は低級アルキ
ルを表し、又ｎ及び鋼は、それぞれ独立してθ〜２の整
数を表す。

Ｒ４は、−形成■、■又は■ （式中、Ｒ５は水素又はヒドロキシを表し、Ｒ＆は水素
を表すかあるいはＲ５はＲ６といっしょに付加結合を表
し、 Ｒ７は水素又は低級アルキルを表し、 Ｒ１は水素又はヒドロキシを表し又 χは−ＭＨｚ又はＲ９□但し、Ｒ９はヒドロキシ又はア
ルコキシあるいは製薬学的適合性酸付加塩を表し、又Ｒ
９がヒドロキシを表す場合、製薬学的適合性金属塩及び
必要によりその置換アンモニウム塩をあられす□を表し
、 第■式においてρは１又は２である。）である。第１式
で表される化合物は、より親油性であり、又それ故に脳
に対してより有効であり、さらに、母系アミノ酸と比較
してＧＡＢＡ摂取部位に対してはるかに親和性を示し、
又それ故に該化合物は、興味深くかつ有効な製薬学的性
質を有するものである。

一般弐Ｉで表される新規化合物がＧＡＢＡ再摂取抑制性
質を示し、又中枢神経系に対して有効な製薬学的性質を
有すること、即ち、該化合物がＧＡＢＡエルグ活性の選
択的増強を引き起こすことが示されている。−形成Ｉで
表される化合物は、例えば痛み、不安、癲麿及び一定の
筋肉及び運動障害等の処置に用いることができる。又、
該化合物は、鎮痛剤及び催眠剤としても用ることかでき
る。

−ｍ式Ｉにおいて、少なくとも核Ｒ１及びＲ２の一つは
、同−又は異なり、又必要により置換されてもよいので
あるが、フラニル、オキサゾーリル、フェニル、ビラゾ
ーリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ローリル、チアゾーリル、チエニル、又は１，２．４−
）リアゾーリルよりなる群から選ばれることが好ましく
、より好ましくは、フェニル、ピローリル、チアゾーリ
ル又はチエニルよりなる群から選ばれる。

Ｒ′及びＲ２の定義において、フラニルとは、２フラニ
ル又は３−フラニルであり；イミダゾーリルとは、２−
イミダゾーリル、４−イミダゾーリル又は５−イミダゾ
ーリルであり；オキサゾーリルとは、２−オキサゾーリ
ル、４−オキサゾーリル又は５オキサゾーリルであり；
ピラゾーリルとは、３−ビラゾーリル、４−ピラゾーリ
ル、又は５−ビラゾーリルであり；ピラジニルとは、２
−ピラジニル、又は３−ピラジニルであり；ピリダジニ
ルとは、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル又は６−
ピリダジニルであり；ピリジニルとは、２−ピリジニル
、３−ピリジニル又は４−ピリジニルであり；ピリミジ
ルとは、２ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミ
ジルであり；ビローリルとは、２−ビローリルであり；
チアゾーリルとは、２−チアゾーリル、４−チアゾーリ
ル又は５−チアゾーリルであり；チエニルとは、２−チ
エニル又は３−チエニルであり；又１，２．４−　　ト
リアゾールとは、１，２．４−　　トリアゾール−３−
イル又は１，２．４−　　トリアゾール−５−イルであ
る。

核Ｒ１及び／又はＲ２に対して任意に選択される置換基
は、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシ、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル又はトリフルオロメチルであることが
好ましく、より好ましくは低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシ、アミノ、ハロゲン、又は低級アルキルである
。ここで、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素をいい、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素
であり、より好ましくは、フッ素及び塩素である。

Ｒ３は、水素、メチル又はエチルであることが好ましく
、より好ましくは水素である。

ｎ＋＋＋は、０、■又は２であることが好ましく、より
好ましくはｎ＋ｍ・１である。

Ｒ４は、式■に相当する構造を有することが好ましい。

Ｒ５は、水素であるかあるいはＲ“といっしょに付加結
合を表すことが好ましい。

Ｒ−は、水素であるかあるいはｐ％といっしょに付加結
合を表すことが好ましい。

Ｒ７は、水素、メチル又はエチルであることが好ましく
、より好ましくは、メチルである。

Ｒ８は、水素であることが好ましい。

Ｘは、Ｒ９であることが好ましい。

Ｒ９は、ヒドロキシ又はアルコキシであることが好まし
く、より好ましいＲ９は、ヒドロキシである。

一般弐Ｉで表される化合物の定義において、用語「低級
アルキル」とは、ほかにことわりがな（、単独で用いら
れる場合、炭素数４以下のアルキル基をいい、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル又はｔｅｒ　ｔ−ブチルであり、好ましくは、メチ
ル基、エチル基及びシクロプロピル基である。又、アル
コキシ、アルキルチオ及びアルキルアミノ等のように組
み合わせて用いられる場合、用語「低級アルキルＪとは
、同様に炭素数４以下のアルキル基をいい、好ましくは
、メチル及びエチルであり、それゆえに、好ましい組み
合わせは、それぞれメトキシ、エトキシ、メチルチオ、
エチルチオ、メチルアミノ及びエチルアミノである。

特定のかつ好ましい一形成■で表される化合物の例とし
ては、例えば次のとおりである。

即ち、■）−ジフェニルメタノン０−　（２−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル］オキシム　（１）、
ｉ）　−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２〜
チエニル）メタノン０−　（２−（３−カルボキシピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩　　（２）
、■）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノンし
く２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル
〕オキシム塩酸塩　　（３）、 １）−（２−エチルフェニル）−（３−メチル−２−チ
エニル）メタノン０−　（２−（３−カルボキシピペリ
ジン−ｌイル）エチル〕オキシム塩酸塩　　（４）、■
）−（３−メチル−２−チエニル）−２−（チエニル）
メタノン０−　（２−（３−カルボキシピペリジン−１
−イル）エチル）オキシム　　（５）、 ■）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チ
エニル）メタノン０−　（２−（３−カルボキシピペリ
ジン−ｌイル）エチル）オキシム塩酸塩　　（１０）、
ジフェニルメタノン０−　（２−（３−カルボキシピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩　（２５）
、（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノンｏ−（２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩　　（２６）、ジフ
ェニルメタノン０−　（２−（３−カルボキシ−１，２
，５゜６−テトラヒドロビリジン−１−イル）エチル］
オキシム塩酸塩　　（４５）、 （２−メチルフェニル）フェニルメタノン０−　（２−
（３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−ｌ−イル）エチル）オキシム塩酸塩　　（５０）
、（３−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）
メタノ７０−　（２−（３−カルボキシ−１，２，５，
６−チトラヒドロピリジンー■−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩（５１）、 ■）−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタ
ノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル
）エチル〕オキシム塩酸塩　　（５３）、（２，４−ジ
クロロフェニル）−（２−’メチルチエニル）メタノン
０−　（２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
　　　（５８）、 ビス（２＝メチルチエニル）メタノン０−　（２−（３
−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩　　（６４）、（
２−クロロフェニル）フェニル−メタノン０−　（２−
（３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリ
ジン１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩　　（７６）及
びこれらの製薬学的適合性酸付加塩及び金属塩並びに必
要によりこれらのアルキル化アンモニウム塩である。

一般式ｒで表される化合物は、立体及び光学異性体とし
て存在し、又全ての異性体及びその混合物は、本発明の
範晴にはいる。異性体は、クロマトグラフィ技術及び光
学的に活性な酸或いは塩基による塩の分別結晶等の一般
的方法により分離し得る。

一般式Ｉで表される化合物の製薬学的適合酸付加塩とし
ては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マレイ
ン酸、フタル酸及びフマル酸等の無機又は有機酸から誘
導されたものがある。

−Ｃ式Ｉを有する化合物は、以下の従来方法によって調
製し得る。

去抜虹 と反応させる。この反応は、極性の不活性溶媒、例えば
°アセトン、エタノール又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中、塩基例えば、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウ
ムの存在下、還流温度までの温度にて１ないし７２時間
行ってもよい。

方法ト 第Ｖ式で表されるオキシム（式中、Ａは前記のとおりで
ある。）を、第Ｖ１式で表される化合物〔式中、Ｒ３、
Ｒ４、ｎ及び■は、前記のとおりであり、又Ｙは水素又
はＰ−トルエンースフオネート等の好適な遊離性の基（
ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である。〕第Ｖ式で表さ
れるオキシム（式中、八は前記のとおりである。）を、
第■式で表される化合物〔式中、Ｙは臭素又はｐ−）ル
エンースフォネート等の好適な反応性遊離性の基であり
、Ｚは塩素なような遊離しにくい基（又は別に反応性遊
離性基に転換し得るヒドロキシのような基）であり、又
Ｒ３、Ｒ４、ｎ及び園は、前記のとおりである。〕によ
りアルキル化させる。この反応は、好適な溶媒、例えば
アセトン、エタノール又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、塩基例えば、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム
の存在下、還流温度までの温度にて１ないし７２時間行
ってもよい。

この反応の反応生成物■（式中、Ａ　、　Ｒ’、ｎ、ｍ
及びＺは前記のとおりである。）を、Ｒ’Ｈ（但し、Ｒ
４は前に特定したとおりのアミノ酸又はアミノ酸誘導体
である。）と反応させる。このアルキル化反応は、アセ
トンのごとき不活性溶媒中１、例えば炭酸カリウムのよ
うな塩基及び例えばアルカリ金属ヨウ化物のような触媒
の存在下、還流温度までの温度にて１ないし９６時間行
ってもよい。

方抜岨 第Ｘ式で表されるケトン（式中、Ａは前記のとおりであ
る。）を、第Ｘ式で表されるアルキルヒドロキシルアミ
ン（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは、前記のとおりであ
る。）と例えばエタノール又はピリジン等の不活性溶媒
あるいは混合溶媒中還流温度までの温度にて０．５ない
し１２時間反応させる。

一定の条件下、好適な保護基により、例えば上記方法に
用いられる中間体（例えばＲ’Ｈ、Ｖ又は■）における
カルボキシ基を保護する必要がある。

Ａがアミノ基を含有する場合は、アシル化により保護さ
れ得、又＾及び／又はＲ４がヒドロキシ基を含有する場
合は、例えばアシル化によりあるいはエーテル形成によ
り保護され得る。Ｒ４におけるカルボン酸基は、例えば
エステル化することができる。このような基の導入及び
除去は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　
ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　”
Ｊ、Ｆ、Ｗ、　　ＭｃＯｒｎｉｃ　編（Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、１９７３）に記載されている。

エアステルが方法Ａ−Ｃにおいて調製された場合、−形
成１で表される化合物（式中、ＸはＯＨである。）は、
エステル基の加水分解により、好ましくは、アルカリ金
属水酸化物水溶液とメタノール又はエタノール等のアル
コールとの混合物中において、室温にて約０．５〜６時
間にて調製することが出来る。

一形成Ｖで表される化合物は、エタノール又はピリジン
等の溶媒中好適なケトン又はアルデヒドとヒドロキシル
アミン（又はその塩酸塩）とを反応させることによって
調製することができる（例えば、Ｗ、Ｅ、　Ｂａｃｈｍ
ａｎｎ、　−叶Ｌ２１カニ、　（１９６７）　７０；　
Ｈ。

Ｇ、　Ｈｏｎｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒ１
１＋、　Ｓｃｉ　、　６６　（１９７７）１６０２７１
６０６；　Ｓ、　Ｒｏｓｓｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｆａｒ
ｔａ、　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、。

２４　（１９６９）　６８５−７０３又はＰ、Ｌ、　Ｈ
ｕｅｒｔａ　　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｅｔ、、　６６　（１９７７）
　１１２０−４を参照のこと。

−Ｓ式■で表される化合物は、例えばトリエチルアミン
又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、例えば
エチルエステルとして保護された好適なアミノ酸（Ｒ’
Ｈ）　と例えば、２−ブロモエタノールのような２−ハ
ロエタノールとを反応させることによって調製すること
ができる。溶媒としては、エタノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン又はＮ　Ｎ−ジメチルホルムアミドが便
利であろう。続いて、不活性溶媒中にて、還流温度にて
０．５ないし２４時間好適なハロゲン化剤によりハロゲ
ン化させる。溶媒としては、トルエン、又ハロゲン（ｔ
ＪＩとしては、例えば塩化チオニルが便利であろう。

−Ｃ式Ｘで表される化合物は、例えばアルカリ金属炭酸
塩のような塩基の存在下、例えば、ベンゼン、ピリジン
又はエタノールのような好適な溶媒中例えば、還流温度
にて０．５ないし２４時間、例えば、アセトンオキシム
を化合物■により０−アルキル化することによって調製
することができる。

続いて、還流温度にて０．５ないし２４時間溶媒として
例えば、１０χ塩酸を用いて酸性条件下、生成物を加水
分解せしめる（Ｆ、Ｇ、　Ｖｉ）Ｉｉａｎｉ　　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　５８　（１９６９）　１３
８−１４１；　Ｇ、　Ａｉｃｈｉｎｇｅｒ　　ｅｔ　　
ａｌ、、　　八ｒｚｎｅｍ、　　Ｆｏｒｓｃｈ、　　１
９　　（１９６９）　　８３Ｂ−８４５を参照のこと、
）。

製１ヱ負方法 （’Ｈ）−ＧＡＢＡ摂取の生体外抑制を、基本的にはＦ
１ａ１ｌａｎｄ　　Ａｃｔ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　　　４２　　（１９７Ｂ）７３−
７６）の方法によって評価した。

雄つィスタア（Ｗｉｓ　ｔａｒ）ラット皮質組織を、０
．３２ｈシｇｌｌｉｌＯ容量中ガラステフロンホモジナ
イザーを用いて手で緩やかに均質化した。１２０ｎＭ　
ＮａＣ＋。

９．２ＫＣＩ　、４ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ，，２，３ａｌＭ　
ＣａＣ１ｇ及び１０ｍＭグルコースを含有する４０■Ｈ
トリスＨＣＩ緩衝液（３０°ＣにてｐＨ７，５）中、６
０分間培養を行った。リガンド濃度は、０．２ｎＭであ
った。

本発明のいくつかの化合物に関するＧＡＢＡｔＷ取の抑
制の値を、以下に記録する。

第１式で表される化合物は、ヒトにおいて製薬学的活性
を有しているので、有効である。特に、第１式で表され
る化合物は、ＧＡＢＡ摂取の抑制剤として、有効である
。

上記に関して、服用量は、利用される第１式で表される
化合物、投与の態様及び所望の治療により異なるであろ
う。しかしながら、一般に、満足いく結果は、第１式で
表される化合物的０．５〜約１．０００■、好ましくは
、約１〜約５００■の服用量で得られ、好都合には日に
１〜５度、必要により、持続放出形態にて与えられる。

通常、経口投与に適する服用形態は、製薬学的キャリヤ
ー又は希釈剤と混合された第１式で表される化合物的０
．５〜約１，０００■、好ましくは、約１〜約５００■
からなる。毒性効果は、観察されていない。

第１式で表される化合物は、製薬学的適合酸付加塩の形
態において、あるいは可能な場合、金属又はアルキルア
ンモニウム塩として投与し得る。

このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性のオ
ーダーを示す。

本発明は、又第１式で表される化合物又はその製薬学的
適合塩からなる製薬学的組成物に関するものであり、通
常、該組成物は、又製薬学的キャリヤー又は希釈剤を含
有する。本発明の組成物は、従来技術により調製するこ
とができ、又従来の形態、例えばカプセルあるいはタブ
レットであり得る。

利用される製薬学的キャリヤーは、従来の固体又は液体
キャリヤーでよい、固体キャリヤーの例としては、例え
ばラクトース、石膏、シ＝ＩＩ！、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレート
及びステアリン酸がある。

液体キャリヤーの例としては、例えばシロップ、ビーナ
ツツ油、オリーブ油及び水がある。

同様に、キャリヤー又は希釈剤は、いかなる当該技術分
野に公知の遅効性（ｔｉ■ｅ　ｄｅｌａｙ）物質、例え
ばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステア
レートを単独であるいはワックスとの混合物を含有して
もよい。

経口投与用に固体キャリヤーが用いられた場合、調剤は
、タブレット化、粉末状又はペレット状に硬質ゼラチン
カプセルに、あるいはトローチ又はロゼンジ状に配し得
る。固体キャリヤーの使用量は、広範に変えられるが、
通常は、約２５■〜約１ｇである。液体キャリヤーが用
いられた場合、調剤は、シロップ、エマルジョン、軟質
ゼラチンカプセル又は水性又は非水液懸濁液等の滅菌接
種液の形態であり得る。

本発明の製薬学的組成物は、所望の最終製品を与えるの
に適する成分を混合し、顆粒化しかつ圧縮するかあるい
は種々に混合しかつ溶解することを含む製薬工業の従来
技術に従って作成するごとができる。

投与の経路は、活性化合物を好適な又は所望の場所に効
果的に移動する経路ならいかなるものでもよく、例えば
経口投与又は非経口があるが、経口投与が好ましい。

詳細な説明、以下の実施例及び特許請求の範囲に開示さ
れた特徴は、別個に及び組み合わせて、その種々の形態
で本発明を実現する物質でありえる。

（実施例） 第１式で表される化合物及び該化合物を含有する製剤を
調製する方法を、更に以下の実施例において説明する。

実施例は、いくつかの好適な実施態様を示す。

以下、ｔｉｃは、薄膜クロマトグラフィであり、ＴＨＦ
は、テトラヒドロフランであり、又■、ｐは、融点であ
る。化合物の構造は、ＮＭＲ及び元素分析によって６１
　ｉＥする。融点が与えられた場合、これらは、補正し
ていない。全ての温度は、Ｃである。

出発物質として用いられる化合物は、公知化合物又はそ
れ自体公知の方法で直ちに調製することのできる化合物
のいずれかである。カラムクロマトグラフィを、Ｍｅｒ
ｋ　ｋｉｅｓｅｇｅｌ　６０　（＾ｒｔ、　９３８５）
シリカゲル　上−、Ｃ，５ｔｉｌｌ　　ｅｔ　　ａｔ、
、　　Ｊ、旦ｒｓエリ咀婬（１９７８）　２９２３−２
９２５によって記載されている技術を用いて行った。　
　　　　　　　　　　　裏施割」−ロロ静暉一 ■）−ジフェニルメタノン０−　（２−（３−カルボキ
シピベ會ジンーーイル　エチル　オキシム エチルニベコテートの■）−光学異性体（１００ｇ、０
．６４モル）（Ａ、？１．　Ａｋｋｅｒｍａｎ　ｅｔ　
ａｌ、　　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　　７０
　（１９５１）＋　８９９；　Ｇ、Ｂｅｔｔｏｎｉ　ｅ
ｔ　ａｌ　、　Ｇａｚｚ。

Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ、　　１０２　（１９７２）　１
８９）を、ドライアセトン（３００ｄ）中、２−ブロモ
エタノール（８４，９８ｇ。

０．６８モル）、乾燥粉末炭酸カリウム（１７６，９１
ｇ、　１゜２８モル）及びヨウ化カリウム（２１，５８
ｇ、　０．１３モル）と混合した。該反応混合物を、室
温にて１８時間、次いで還流温度にて２４時間攪拌した
。濾過及び濾液の蒸発により、オイルを得、該オイルを
減圧蒸留（１１０−１１５°Ｃ１０，１鋼ｄｇ）により
精製した。

収Ｌｔ７２．１７ｇ（５６χ）であった。↑ｌｃ　ｒｆ
　Ｏ，２０（ＳｉＯｚ；ジクロロメタン／メタノール１
９／１）。

上記のアルコール（１９，８６ｇ　、０．０９９モノり
を、トルエン（１２５，ｄ）に溶解した。塩化チエニル
（１４゜１６ｇ　、０．１１９モル）のトルエン（５０
ｄ）溶液を滴下し、該反応混合物を、室温にて２時間攪
拌した。

水浴中で冷却し、続いて濾過し、■）−Ｌ（２−クロロ
エチル）ニペコット酸を固体として得た。サンプルを、
２−プロパツールから再結晶した。…、ｐ、は、１８７
．５〜１９４．５°Ｃであった。

上記の塩酸エステル（２，５６ｇ、１０　ｒａモル）に
乾燥粉末炭酸カリウム（５，５３ｇ、４０　ｍモル）、
アセトン（２００ｔｄ）及びベンゾフェノンオキシム（
３，９４ｇ、２０鵬モル）を加えた。懸濁液を、還流温
度にて９６時間加熱し、冷却し、そして濾過した。溶媒
を、濾液から減圧除去して、残留物を得た。水（１００
ｄ）及び酢酸エチル（１００ｄ）を、添加した。水層を
、分離し、更に酢酸エチル（２Ｘ１００　ｄ）にて抽出
した。化合有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、
次いで蒸発させて、褐色のオイル（６，２ｇ）を得た。

このオイルを、シクロヘキサン／酢酸エチル（５／１）
で「フラッシュ」クロマトグラフィ溶離することによっ
て精製して、ガムとして　皿）−ジフェニルメタノ７０
−　（２−（３−カルボニルピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム（２，６６ｇ、７０χ）を得た。Ｔｉｃ
　ｒｆＯ，０６７（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エ
チル５／１）。

上記のエステル（２，６６ｇ、　６．９９鋼モル）を、
エタノール（１００ｄ）に溶解し、ＩＯＮ水酸化ナトリ
ウム溶液（６，９９ｄ）を添加した。室温にて２時間後
、該溶液を水浴中で冷却し、ｐＨを４Ｎ塩酸で３に調整
した。ジクロロメタン（３Ｘ５０ｙｊりで抽出し、化合
留分を乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、　次いで蒸発して、塩
酸塩、水和物としてタイトルの化合物（１，３ｇ　、５
３χ）を得た。ｉ、ｐ、は、２４１〜２４２℃であった
。

上記一般法を用いて以下のオキシム誘導体を、調製した
。

Ｘ謄１ｔ （Ｒ）　−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２
−チエニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペ
リジン−１イル）エチル）オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３０（ＳｉＯｚ、　ジクロロメタ
ン／メタノール１／ｌ）。

実施班主 旦）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０−
（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル
〕オキシム塩酸塩： 門、ｐ、４５°Ｃ０ 災土拠土 ■）−（２−エチルフェニル）−（３−メチル−２−チ
エニル）メタノ７０−　（２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１イル）エチル］オキシム塩酸塩： Ｍ、９．２０２〜２０３　°Ｃ（アセトン）。

災施拠ニ ー建）−（３−メチル−２−チエニル）＝（２−チエニ
ル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム： Ｍ、９．２１０〜２１６°Ｃ０ 実施狙 ■）−（３−メトキシフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）−メタノン０−　（２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１〜イル）エチル〕オキシム： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３（ＳｉＯｚ、ジクロロメタン／
メタノール１／ｌ）。

ｌｆｉユ １）−（２−メトキシフェニル）−（１−メチル−２−
プロピルイル）−メタノン０−　（２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．２９（Ｓｉ（ｈ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／１）　。

皇施拠工 廿）−（１−エチル−２−プロピルイル）−フェニルメ
タノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２１１．５〜２１５’Ｃ。

裏施拠ユ （１？）　−（３−メトキシフェニル）−（４−メチル
２−チエニル）−メタノン０−　（２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル］オキシム塩酸塩：Ｔ
ｉｃ　ｒｆ、　０．３１（ＳｉＯｚ；、ジクロロメタン
／メタノールｌ／１）。

災上拠刊 ■）−（３−メトキシフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）−メタノン０−　（２−（３−カルボキシピ
ペリジンｌ−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．３２（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ノン／メタノール１／１）。

１施１ ｉ）−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）（２−チエニル）−メタノ：１０−　（２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩：Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．９２（逆相、Ｗｈａｔｍ
ａｎ　ＫＣｌ　８Ｆ：　メタノール／水４／１）。

実１１九Ｕ ■）−（２−メチル−１，２，４−）リアゾール−３−
イル）−（２−チエニル）−メタノン０−　（２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル）オキシム
塩酸塩：Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．９０（逆相、Ｗｈａｔｍ
ａｎ　ＫＣｌ　８Ｆ：メタノール／水４／１）　。

実崖貰且 ｆｆ）−（３−アジドフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）−メタノン０−　（２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル）オキシム： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．２０（ＳｉＯｚ　、メタノール）
。

裏施拠■ ｆｉ）−（２−メトキシフェニル）−（３−メチル−２
へチエニル）−メタノン０−　（２−（３−エトキシカ
ルボキシルビベリジン−１−イル）エチル）オキシム：
Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３５（ＳｉＯｚ　％　シクロヘキ
サン／酢酸エチル１／１）　。

裏隻班■ （Ｒ）−（２−アジドフェニル）フェニルメタノン０−
Ｃ２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル
〕オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．１４（５１０ｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／１）。

１崖側■ 旦）−ジフェニルメタノンＯ−（２−（３−カルボキシ
ピペリジン−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩：Ｔｉ
ｃ　ｒｆ、　０．３８（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタン／
メタノール１／ｌ）。

実１１井口 ■）−ビス（３−エチル−２−チエニル）メタノン０（
２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル］
オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３０（５ｉ（ｈ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／ｌ）。

災施貫■ ■）−（２，４−ジクロロフェニル）＝（３−メチル−
２−チエニル）−メタノンＯ−（２−（３−カルボキシ
ピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｔｌ
ｃ　ｒｆ、　０．５２（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタン／
メタノール１／１）　。

災胤阻■ １）−（３−メトキシフェニル）フェニルメタノン［（
２−（３−カルボキシピペリジン−■−イル）エチル〕
オキシム塩酸塩ニ ガ、ｐ、１８０〜１８５°Ｃ０ 裏施■別 １）−（３−メトキシフェニル）−（２−メトキシフェ
ニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１８５〜１９０’Ｃ。

１施ｍ ■）−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノ
ンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）
エチル）オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２３０〜２３２°Ｃ０ １旅Ｕ ｌ）−（２−メチルフェニル）＝（３−メチル−２−チ
エニル）メタノンＯ−（２−（３−エトキシカルボキシ
ルビベリジン−１〜イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｈ
１ρ、１２４〜１２５．５°Ｃ０ 実直桝Ｕ ｌ）−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−（３−
メチル−２−チエニル）メタノンｏ−（２−（３−カル
ボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
；門、ｐ、１７０〜１７５°Ｃ０ １旌尉旦 ■）−ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−　（２
−（３−カルポキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．４９（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／１）。

娠）　−Ｎ　−（２−クロロエチル）ニベッコット酸エ
チルエステルを出発物質として用いて、次の３エ」）−
光学異性混合物を（方法Ａ、実施例１に従って）調製し
た。

尖施■益 ジフェニルメタノン０−　（２−（３−カルボキシピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｍ、ｐ、
２３４　〜２３５　　°Ｃ０ 実Ｊｄ相団 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニル
）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１
−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３０（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノール　１／１）。

尖施尉Ｕ （１−メチル−２−イミダゾーリル）フェニルメタノン
Ｏ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．０７（ＳｉＯｘ　　；メタノール
／ジクロロメタン　１／ｌ）。

災胤炭皿 フェニル−（２−ピリジニル）メタノン０−　（２−（
３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Ｍ、ｐ、６１〜６３℃。

皇施■毅 フェニル−（２−ビローリル）メタノン０−　（２−（
３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１７２．５〜１７６°Ｃ，。

実施■則 ビス（４−クロロフェニル）メタノンＯ−（２−（３−
カルボキシピペリジン−１，イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ　Ｏ，２５（ＳｉＯｚ、ジクロロメタン／
メタノール１／Ｉ）。

裏施炎… （３−アジドフェニル）フェニルメタノンｏ−（２−（
３カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．３０（ＳｉＯｚ　、メタ／−ル）
。

夫施■井 （４−フルオロフェニル）フェニルメタノン０−　（２
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル）オキ
シム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３５Ｃ５ｒＯｔ−、ジクロロメタ
ン／メタノール１／ｌ）。

実」ｌ州■ （２−クロロフエニノリフェニルメタノン０−　（２−
（３カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３５（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノールｌ／１）　。

１益■… （４−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−メチルフ
ェニノリメタノン０−　（２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩；Ｔｉｃ　ｒ
ｆ、　０．３３（ＳｉＯｇ　、ジクロロメタン／メタノ
ール１／ｌ）。

皇施斑井 （３−アジドフェニル）フェニルメタノンＯ−（２−（
３カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３０（ＳｉＯｇ　、メタノール）
。

裏隻■甚 （３−ニトロフェニル）フヱニルメタノ７０−　（２−
（３カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： 丁１ｃ　ｒｆ、　０．３０（！ｌ＋Ｏｚ　、メタノール
）。

実ＪＬｆ江Ｕ ビス（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−（２−（
３カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Ｍ、ｐ、２１５〜２２０°Ｃ，＜結晶せず。）。

１隻■邦 ビス（３−メトキシフェニル）メタノ７０−　（２−（
３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル）オキシ
ム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．３１（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／１）。

裏施舅似 （２，４−ジクロロフェニル）−（３−メチル−２−チ
エニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジ
ン−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩： Ｔｉｅ　ｒｆ、　０．３０（ＳｉＯｚ　、ジクロロメタ
ン／メタノールｌ／１）。

実Ｊｆ！Ｊｌ−４０ （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル
）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．５７（Ｓｔ（ｈ　、ジクロロメタ
ン／メタノール１／ｌ）。

実去ｌ州Ｕ （２−メチルフェニル）−（３−メチルフェニル）メタ
ノン０−　（２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、、ｐ、１７４〜１７６℃。

皇施斑Ｃ （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニル
）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１
−イル）メチルエチル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２０９〜２１１°Ｃ０ 実崖撚り （３−ヒドロキシフェニル）フェニルメタノン０（２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．４０（ＳｉＯｚ　、メタノール）
。

実１１シは ビス（２−メトキシフェニル）メタノン０−　Ｃ２−＜
３カルボキシピペリジン−１−イル）メチルエチル〕オ
キシムヘミ塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、　０．５２（逆相、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｋ
ＣＩ　８Ｆ：メタノール／水４／１）。

４５　　　Ｂニ ジフェニルメタノン０−　（２−（３−カルボキシ−１
，２，５゜６−テトラヒドロビリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム ベンゾフェノンオキシム（３，９４ｇ、　２０　ｍモル
）、１−プロモー２−クロロエタン（２８，７ｇ、２０
０ｍモル）及び乾燥粉末炭酸カリウム（５，５３ｇ、８
０　ｍモル）のアセトン（６０ｄ）溶液を、還流温度に
て７２時間加熱した。該反応混合物を、冷却し、続いて
濾過し、濾液を蒸発させて、オイル状残留物を得、該残
留物を、「フラッシュ」クロマトグラフィ（ヘプタン／
酢酸エチル１９／１で溶離）することによって精製して
、オイルとしてジフェニルメタノン０−（２−クロロエ
チル）オキシム（３，８２ｇ、７３Ｘ）を得た。

Ｔｉｃ　ｒｔ、　０．３６（ＳｉＯｚ　、ヘプタン／酢
酸エチル９／ｌ）。

上記のクロロエチルオキシム（１，０３９ｇ　、５　ｍ
モル）を、アセトン（２５ｄ）に熔解し、ガバシンメチ
ルエステル塩酸塩（１，７７６ｇ　、１０ｍモル）、乾
燥粉末炭酸カリウム（２，０７３ｇ　、１５膳モル）及
びヨウ化カリウム（０，７５ｇ、５鋼モル）を添加した
。該反応混合物を、還２ｉｔ７Ｍ度にて１８時間加熱し
、冷却した。濾過し、濾液を蒸発させて、オイルを得、
オイルを、シリカゲル上にて「フラッシュ」クロマトグ
ラフィし、シクロヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶
離することによって精製して、ガムとしてジフェニルメ
タノンＯ−（２−（３−メトキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム（０，８７ｇ、４８χ）を得た。Ｔｉｃ　ｒｆ、
　０゜３０（Ｓｉｎ！；ヘプタン／酢酸エチル１／ｌ）
。出発ジフェニルメタノン、０−（２−ハロエチル）オ
キシムも又、単離した（０．６６ｇ、　５０χ）。

上記のメチルエステル（０，８１ｇ、２．３９−モル）
を、エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、ＩＯＮ水酸化ナ
トリウム溶液（２，３９６ｔｍモル）を添加した。該溶
液を、室温にて４時間攪拌し、２Ｎ塩酸によりｐｌ＋を
２まで酸性化した。この液体を、ジクロロメタン（３Ｘ
　５０−）で抽出し、化合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ
４）　シた。溶媒を蒸発して、ガムを得、凍結乾燥して
ヘミ塩酸塩としてタイトルの化合物（０，８９５ｇ　、
８９Ｘ）を得た。　Ｔｉｃ　ｒｆ　Ｏ，４０Ｃ５ｉＯｚ
、ジクロロメタン／メタノール１／１）。分析値ＦＣ，
６５，６；Ｈ，６，３，Ｎ、７．０５　ｉ　Ｃ１，４，
９、ＣｚＪｚｚＮｚ（ｈ　・１／２ＨＣＩ−ＨｚＯは、
Ｃ，６５，２：Ｈ１６，４；　Ｎ、　７．２　　；ＣＬ
　４．６χであることを必要とする。

上記一般法（実施例４５、方法Ｂ）を用いて以下のオキ
シム誘導体を、調製した。

実施■並 ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０−　［２
−（３カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリ
ジン−ｌイル）エチル］オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、７９〜８０’Ｃ。

実施例［ 旦）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０−
（２−（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１６８〜１６９°Ｃ０ 尖施阻■ ｑ）−（２−メチルフェニル）＝（３−メチル−２−チ
エニル）メタノンＯ−［２−（３−カルボキシ−ピペリ
ジン１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ　Ｏ，３０（ＳｉＯｚ；ジクロロメタン／
メタノール１／ｌ）　。

１詣拠り （３−メチル−２−チエニル）（２−チエニル）メタノ
ンし［２−（３−カルボキシ−Ｌ２，５．６−チトラヒ
ドロピリジン＝１−イル）エチル］オキシム塩酸塩：Ｔ
ｉｃ　ｒｆ　Ｏ，８（逆相、Ｗｈａｔ＋＋ａｎ　ＫＣｌ
８Ｆ　、メタノール／水４／ｌ）。

尖胤桝観 （２−メチルフェニル）フェニルメタノン０−　（２−
（３カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−ｌ−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ　Ｏ，４９（ＳｉＯｚ；ジクロロメタン／
メタノール１／１）。

次１Ｊ引迂 （３−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン虹［２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル］オキシム塩酸
塩：Ｍ、ｐ、２１９〜２２３’Ｃ。

尖隻±ユ 旦）−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メタ
ノン０−　［２−（３−エトキシカルボニルピペリジン
−■−イル）エチル］オキシム塩酸塩： 肥ρ、１０２〜１０３°Ｃ０ 尖旅斑皿 」）−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタ
／　７０−　［２−（３−カルボキシピペリジン−１−
イル）エチル］オキシム塩酸塩： Ｈ３Ｐ、１８１−１８２　’Ｃ。

裏施■社 （２−メチルフェニル）（３−メチル−２−チエニル）
メタノンＯ−（２−（３−エトキシカルボニル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕
オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１１６〜１１７°Ｃ０ 夫嵐例公 （２〜メチルフエニル）−（３−メチル−２−チエニル
）メタノン匹−（２−（３−カルボキシ−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２０４〜２０７°Ｃ０ 裏施斑几 ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン灸
−（２−（３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−
チトラヒドロピリジン＝１６イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： ｈ、１．１５７〜１５９°Ｃ０ １隻阻汀 ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン免
−（２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒ
ドロビリジン−ｌ−イル）エチル）オキシム塩酸塩：Ｈ
３Ｐ、２４１〜２４４°Ｃ０ 実】Ｉ彫坦 （２，４−’、；クロロフェニル）−（３−メチル−２
−チエニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシ−１
，２，５，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）エチ
ル］オキシム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ、　０．７６（逆相、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｋ
ＣＩ　８Ｆｓメタノール／水４／１）。

裏旌斑図 （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノンしく２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
：Ｍ、ｐ、１５２〜１５５°Ｃ０ 災施桝荊 （２−メチルフェニル）−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）メタノン貼（２−（３−カルボキシ−１，２，
５，６テトラヒドロピリジンー１−イル）エチル）オキ
シム塩酸塩； Ｍ、ｐ、２０５〜２０７°Ｃ０ 夫崖貫旦 １）−（２−メチルフェニル）−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｍ、ｐ
、１５６〜１５８°Ｃ０ 」１外録 Ｅ／Ｚ−２−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチ
ル−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアルデヒ
ド虹（２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩＝
門、ρ、１９５〜２００’Ｃ。

１隻■卵 ｐ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チ
エニル）メタノ７０−　（２−（３−エトキシカルボニ
ルピペリジン−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩：Ｔ
ｌｃ　ｒｆ、０．３５（Ｓｉ（ｈ、シクロヘキサン／酢
酸エチルｌ／１）。

裏施■皿 ビス（２−メチルフェニル）メタノンＯ−（２−（３−
カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキ、シム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２１４〜２１８．５°Ｃ０ 実ＪＩｄ相渇 旦）−ビス（２−メチルフェニル）メタノン　０−　（
２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕
オキシム塩酸塩： Ｔｌｃ　ｒｆ、０．３９（Ｓｉ（ｈニジクロロメタン／
メタノールｌ／１）。

尖庭炎銭 ｉフェニルメタノン　Ｏ−（２−（３−アミノカルニル
ピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｔｉ
ｃ　ｒｆ、０．４１（ＳｉＯｚ；ジクロロメタン／メタ
ノール９／１）。

実施■釘 （４−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−メチルフ
ェニル）メタノン虹（２−（３−カルボキシ−１，２，
５，６テトラヒドロピリジンー１−イル）エチル］オキ
シム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ、０．４５（ＳｉＯｚ；ジクロロメタン／
メタノール１／ｌ）。

夫施舅餞 （２−クロロフェニル）フェニルメタノ７０−　［２−
（３カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリジ
ン−ｌイル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１９８．５〜２００°Ｃ０ 災施舅鎚 （２−チエニル）フェニルメタノ７０−　（２−（３−
力ルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｔｉｃ　ｒｆ　Ｏ，４５（Ｓｉ（ｈ；ジクロロメタン／
メタノールｌ／１）。

災施桝刊 （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノン０−　［２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−
テトラヒドロビリジン−１−イル）エチル］オキシム塩
酸塩：？１．ｐ、　２２３°Ｃ（ｄｅｃ）。

裏胤桝■ （３−メトキシフェニル）フェニルメタノンシ〔２−（
３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリジ
ン１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： ？１．ｐ、１４０〜１４５°Ｃ０ １施■ｕ （３−メトキシフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン貼（２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩：Ｍ、９．１９０〜１９５°Ｃ０ 夫差朋丑 （４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（２−メチル
フェニル）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシ−１，
２，５，６テトラヒドロビリジンー１−イル）エチル〕
オキシム塩酸塩： ｈ、１．２０５〜２１３°Ｃ６ 災隻貞Ｕ ジフェニルメタノン０−　［２−（３−エトキシカルボ
ニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル］オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１１０〜１１６°Ｃ（トルエン／シクロヘキサ
ン。

尖施桝互 （２−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン貼（２−（３−カルボキシ−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩：Ｍ、９．１９５　〜１９６　　°Ｃ（ｄｅｃ）　　
。

１海１１瓜 （２−クロロフェニル）フェニルメタノン０−　（２−
（３エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル）オキシム塩酸塩：Ｔｌ
ｃ　ｒｆ、０．２５（Ｓ＋Ｏｚ；シクロヘキサン／酢酸
エチル１／１）　。

１施ＩＬＺＺ ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−　（２−（３
−エトキシカルボニル−１，２，５，６−チトラヒドロ
ピリジンー１−　イル）エチル〕オキシム塩酸塩：Ｍ、
Ｉ）、　１６３〜１６４．５°Ｃ（トルエン／シクロヘ
キサン）。

裏朧■到 （４−クロロ−２−メチルフェニル）−（３−メチル−
２−チエニル）メタノン０−　（２−（３−エトキシカ
ルボニルピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
：月、ｐ、　２１３〜２１６°Ｃ 災胤拠及 （４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチル
−２チエニル）メタノン０−　（２−（３−カルボキシ
−１，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−１−イル）
工′チル〕オキシム塩酸塩： ７１．９．１６５〜１６９°Ｃ。

災施炭毅 （３，４−ジクロロフェニル）−（２−メチルフェニル
）メタノンＯ−（２−（３−カルボキシ−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル）オキシ
ム塩酸塩： Ｍ、ｐ、２５８〜２６０　’Ｃ。

災巖拠財 ビス（２−エチルフェニル）メタノン０−　（２−（３
−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： 門、１．１３０〜１３５°Ｃ０ −８２“−八）： 旦」）−ジフェニルメタノンｏ−（３−（３−カルポキ
シピペ１ジンーーイル　プロピル　オキシム皿」）−二
ペコツト酸エチル（１５，７２ｇ　、１００　ｔａモル
）を、ドライアセトン（１２０ｄ）中、３−ブロモ１−
プロパツール（２０，８５ｇ　、１５０１１モル）及び
乾燥粉末炭酸カリウム（２０，７３ｇ　、　１５０ｍモ
ル）と混合した。該反応混合物を、還流温度にて３時間
加熱して、冷却し、続いて濾過した。濾液を蒸発させて
、オイル（３２，８ｇ　）を得、ジクロロメタンに溶解
した。

この溶液に、三臭化燐酸（３０，４５ｇ　、１１２．５
ｍモル）を、添加の際に還流を保ちながら滴下し、滴下
終了の際、還流を２．５時間続けた。冷却後、ドライメ
タノール（３０ｄ）を、添加し、該混合物を、炭酸水素
ナトリウム飽和溶液（２５０ｄ）と水（２５０ｄ）との
混合物中に注いだ。ジクロロメタン層を、分離し、水層
を、酢酸エチル（２Ｘ１５０　ｘｉりで抽出した。化合
有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ、蒸発して、オ
イルを得、オイルを、「フラッシュＪクロマトグラフィ
シクロすることによって精製した。

シクロヘキサン／テトラヒドロフラン（３／１）で溶離
することによって精製して、ワックス状固体としてＬ（
３−ブロモプロピル）ニペコット酸エチルエステル（７
，８５ｇ、２８χ）を得た。　分析値：Ｃ１４７゜３；
８．７．９：　Ｎ、　４．７　、　ＣｚｔｌｚｏＢｒＮ
Ｏｚ　　・０．２１１ｚＱは、Ｃ、４６，９：Ｈ，７，
２，Ｎ、４．９５χであることを必要とする。

この化合物を、実施例１に要約されたようにアルキレー
トベヅフェノンオキシムに用いて、続くエステルを、加
水分解してガム状固体としてタイトルノ化合物（Ｎ−（
３−ブロモプロピル）ニペコット酸エチルエステルから
０．５ｇ、５２χ）を得た６Ｔｉｃｒｆ　Ｏ，７０（逆
相、Ｗｈａｔａ＋ａｎ　ＫＣ１８Ｆ、メタノール／水８
／２）。

（ｌ−（２−７’ロモエチル）ニペコット酸エチルエス
テル臭酸塩及び２．２−ジアリールアセトアルデヒドオ
キシムを出発物質として用いて以下の化合物を、調製し
た（方法Ａ、実施例１）。

実施開邸 Ｅ／Ｚ−（ｆｌｌ−２，２−ジメチルフェニルアセトア
ルデヒド　Ｏ−（２−（３−カルボキシピペリジン−１
−イル）エチル］オキシム塩酸塩： ｒｆ、　０．３４（ＳｉＯｚ、ジクロロメタン／メタノ
ール１／ｌ）。

Ｉｆ！ＪＬ！ Ｅ／Ｚ−（Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）−２〜フ
エニルアセトアルデヒド　０−　（２−（３−カルボキ
シピペリジンｌ−イル）エチル］オキシム塩酸塩： ｒｆ、　０．４０（ＳｉＯｚ、ジクｏｏメタン／メタノ
ール１／１）。

裏施班旺 Ｅ／Ｚ−（ｕ−２−（２−メ（ルア　ｓ、　ニル）−２
−（２−メチル−４トリフルオロメチルフエニル）アセ
トアルデヒド　Ｏ−（２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Ｍ、ｐ、１９０〜２００°Ｃ。

マグネシウムステアレート 酪酸 ０．１５ 上記成分を、よく混合して、硬質ゼラチンカプセルに配
する。該カプセルを、日に１〜５回の処置を必要として
る被験者に経口投与する。

コーンスターチ　　　　　　　　　　　５０ポリビニル
ピロリジン　　　　　　　　１５マグネシウムステアレ
ート　　　　　　１オキシムを、２／３のコーンスター
チとよく混合して、顆粒化する。得られた顆粒を、乾燥
し、残りの成分と混合して、次いで錠剤に圧縮する。

このようにして調剤されるカプセル又は錠剤を経口投与
する。同様に、式Ｉで表される他のオキシムを用いるこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２はそれぞれ独立してフラニル、イミダゾーリル、オ
   キサゾーリル、フェニル、ピラゾーリル、ピラジニル、
   ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピローリル
   、チアゾーリル、チエニル、又は１，２，４−トリアゾ
   ーリルから成る群より選ばれた芳香族部分を表し、又は
   これら各環は低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、
   低級アルコキシ、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、低級アルキル、ニトロ、メルカプト、及び
   トリフルオロメチルより成る群から選ばれた１、２又は
   ３の置換基により置換されてもよい。）であり； Ｒ＾３は水素又は低級アルキルを表し；ｎ及びｍは０〜
   ２の整数を表し； Ｒ＾４は下記一般式II、III又はIV ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾５は水素又はヒドロキシを表し；Ｒ＾６は
   水素を表すかあるいはＲ＾５はＲ＾６と一緒に成って付
   加結合を表し； Ｒ＾７は水素又は低級アルキルを表し； Ｒ＾８は水素又はヒドロキシを表し又ＸはＮＨ＿２又は
   Ｒ＾９−但し、Ｒ＾９はヒドロキシ又はアルコキシであ
   る−であり； 第III式においてｐは１又は２である） で表される環式アミノ酸部分を表す。〕 で表されるＯ−置換オキシム類又は製薬学的適合性酸付
   加塩又は、Ｒ＾９がヒドロキシを表す場合、製薬学的適
   合性金属塩及び必要によりその置換アンモニウム塩。 ２）Ｒ＾１及びＲ＾２が互いに無関係にフラニル、オキ
   サゾーリル、フェニル、ピラゾーリル、ピラジニル、ピ
   リダジニル、ピリミジニル、ピローリル、チアゾーリル
   、チエニル、又は１，２，４−トリアゾールイル、好ま
   しくはフェニル、ピローリル、チアゾーリル又はチエニ
   ルであり、これら各環は必要により低級アルキルアミノ
   、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、アミノ、アジド
   、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロ
   キシ及び低級アルキルより成る群、好ましくは低級アル
   キルアミノ、低級アルコキシ、アミノ、フルオロ、クロ
   ロ及び低級アルキルより成る群から選ばれた１、２又は
   ３の置換基により置換される請求項１に記載の化合物。 ３）Ｒ＾３が水素、メチル又はエチル、好ましくは水素
   又はメチルを表す請求項１又は２に記載の化合物。 ４）ｎが０、１又は２、好ましくは０又は１である請求
   項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。 ５）ｍが０、１又は２、好ましくは０又は１である請求
   項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。 ６）Ｒ＾４が一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾５は水素又はヒドロキシを表すかあるいは
   Ｒ＾５はＲ＾６と一緒に成って付加結合を表し、Ｒ＾６
   は水素又は、Ｒ＾５と一緒に成って付加結合を表し、又
   Ｘは−ＮＨ＿２又はＲ＾９−但し、Ｒ＾９はヒドロキシ
   又はアルコキシ、好ましくはヒドロキシ、メトキシ又は
   エトキシである−である。〕で表される基である請求項
   １ないし５のいずれか一つに記載の化合物。 ７）Ｒ＾４が一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾７は水素又は低級アルキル、好ましくは水
   素、メチル、又はエチルであり、ｐは１又は２であり又
   Ｘは−ＮＨ＿２又はＲ＾９−但し、Ｒ＾９はヒドロキシ
   又はアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ又
   はエトキシである−である。〕で表される基である請求
   項１ないし５のいずれか一つに記載の化合物。 ８）Ｒ＾４が一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾８は水素又はヒドロキシ、好ましくは水素
   であり、又Ｘは−ＮＨ＿２又はＲ＾９−但し、Ｒ＾９は
   ヒドロキシ又はアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシ、
   メトキシ又はエトキシである−である。〕で表される基
   である請求項１ないし５のいずれか一つに記載の化合物
   。