JP2824661B2 - アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 - Google Patents
アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規０−アルキル化オキシム類及びその
塩、その調剤方法、該化合物を含有する組成物並びにこ
れらのγ−アミノ酪酸神経伝達系の異常機能の臨床学的
利用に関するものである。
塩、その調剤方法、該化合物を含有する組成物並びにこ
れらのγ−アミノ酪酸神経伝達系の異常機能の臨床学的
利用に関するものである。
（従来技術及び発明が解決しようとする課題） 近年、哺乳動物中枢神経系における抑制性神経伝達体
（inhibitory neurotransmitter）であるγ−アミノ酪
酸（以下、GABAという）に関する数多くの薬学的研究が
行われている。
（inhibitory neurotransmitter）であるγ−アミノ酪
酸（以下、GABAという）に関する数多くの薬学的研究が
行われている。
GABA再摂取の抑制の結果、増大されたエルグ（ergi
c）活性を導くシナプス間隙における抑制性神経伝達体
の利用が高められる。増大されたエルグ活性は、例えば
不安（anxiety）、痛み（pain）及び癲癇並びに筋肉及
び運動障害（muscular and move ment disorders）等の
処置に有効である〔例えば、Progress in Medical Chem
istry 22（1985）68−112（G.P.Ellis and G.B.West
編、Elsevier Science Publishers,B.V.）を参照のこ
と〕。
c）活性を導くシナプス間隙における抑制性神経伝達体
の利用が高められる。増大されたエルグ活性は、例えば
不安（anxiety）、痛み（pain）及び癲癇並びに筋肉及
び運動障害（muscular and move ment disorders）等の
処置に有効である〔例えば、Progress in Medical Chem
istry 22（1985）68−112（G.P.Ellis and G.B.West
編、Elsevier Science Publishers,B.V.）を参照のこ
と〕。
シナプス前部神経末端及びグリア細胞中へのシナプス
間隙からのGABA再摂取の公知かつ効力のある抑制剤とし
ては、例えばピペリジン−３−カルボン酸〔ニペコット
酸（nipecotic acid）〕がある。しかしながら、比較的
に極性の高い化合物であり、又それゆえに血液−脳関門
を交叉（cross）できないので、ピペリジン−３−カル
ボン酸自身は、薬剤としての実用性を見出されていな
い。
間隙からのGABA再摂取の公知かつ効力のある抑制剤とし
ては、例えばピペリジン−３−カルボン酸〔ニペコット
酸（nipecotic acid）〕がある。しかしながら、比較的
に極性の高い化合物であり、又それゆえに血液−脳関門
を交叉（cross）できないので、ピペリジン−３−カル
ボン酸自身は、薬剤としての実用性を見出されていな
い。
米国特許第4,383,999号及び同第4,514,414号明細書
（SmithKline Beckman Corporation）並びに欧州特許出
願第86903274号及び同第87300064号（Novo Industri A/
S）において、Ｎ−（4,4−ジ置換−３−ブテン−１−イ
ル）−アザ複素環式カルボン酸の誘導体がGABA再摂取の
抑制剤として開示されている。更に又、欧州特許出願第
86115478.9号（Warner−Lambert Company）は、１−ア
リーロキシアルキルピリジン−３−カルボン酸もまたGA
BA再摂取の抑制剤であることを開示している。
（SmithKline Beckman Corporation）並びに欧州特許出
願第86903274号及び同第87300064号（Novo Industri A/
S）において、Ｎ−（4,4−ジ置換−３−ブテン−１−イ
ル）−アザ複素環式カルボン酸の誘導体がGABA再摂取の
抑制剤として開示されている。更に又、欧州特許出願第
86115478.9号（Warner−Lambert Company）は、１−ア
リーロキシアルキルピリジン−３−カルボン酸もまたGA
BA再摂取の抑制剤であることを開示している。
J.Pharm.Exp.Therap.228（1984）109によると、Ｎ−
（4,4−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）ニペコッ
ト酸（SK ＆ F 89976Aと言う）、Ｎ−（4,4−ジフェニ
ル−３−ブテン−１−イル）グバシン（SK ＆ F 100330
Aと言う）、Ｎ−（４−ジフェニル−３−ブテン−１−
イル）ホモ−β−プロリン（SK ＆ F 100561と言う）及
びＮ−（4,4−フェニル−４−（２−チエニル）−３−
ブテン−１−イル）ニペコット酸（SK ＆ F 10060Jと言
う）は、GABA再摂取の経口的抑制剤である。これらのデ
ータは、Epilepsy Res.１（1987）77−93に要約されて
いる。
（4,4−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）ニペコッ
ト酸（SK ＆ F 89976Aと言う）、Ｎ−（4,4−ジフェニ
ル−３−ブテン−１−イル）グバシン（SK ＆ F 100330
Aと言う）、Ｎ−（４−ジフェニル−３−ブテン−１−
イル）ホモ−β−プロリン（SK ＆ F 100561と言う）及
びＮ−（4,4−フェニル−４−（２−チエニル）−３−
ブテン−１−イル）ニペコット酸（SK ＆ F 10060Jと言
う）は、GABA再摂取の経口的抑制剤である。これらのデ
ータは、Epilepsy Res.１（1987）77−93に要約されて
いる。
ここで、グバシンとは、1,2,5,6−テトラヒドロ−ピ
リジン−３−カルボン酸であり、ホモ−β−プロリンと
は、ピロリジン−３−酢酸である。
リジン−３−カルボン酸であり、ホモ−β−プロリンと
は、ピロリジン−３−酢酸である。
（発明の構成） 本発明は、０−置換基がピペリジン−３−カルボン酸
（ニペコット酸）の誘導体又は一般式IIで表されるGABA
様環式アミノ酸部分のいずれかを含有する新規の０−置
換オキシム類に関するものである。本発明による化合物
は、一般式Ｉ 〔但し、 （式中、R1及びR2は同一又は異なり、それぞれフラニ
ル、イミダゾール［＝イミダゾリル（imidazolyl）］、
オキサゾーリル［＝オキサゾリル（oxyazolyl）、フェ
ニル、ピラゾーリル［＝ピラゾリル（pyrazolyl）、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピローリル［＝ピロリル（pyrrolyl）、チアゾーリル
［＝チアゾリル（thiazolyl）、チエニル、又は1,2,4−
トリアゾール［＝1,2,4−トリアゾリル（triazolyl）を
表す。）を有する。これらの各環は、必要により低級ア
ルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、ア
ミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、ニトロ、メルカプト、及びトリフルオロメチル
より成る群から選ばれた１、２又は３の置換基により置
換されてもよい。R3は、水素又は低級アルキルを表し、
又ｎ及びｍは、それぞれ独立して０〜２の整数を表す。
R4は下記一般式II （式中、R5は水素を表し； R6は水素を表し； Ｘはヒドロキシである。） で表される環式アミノ酸部分を表す。］ で表される０−置換オキシム類又はその薬学的に容認さ
れた酸付加塩である。第Ｉ式で表される化合物は、より
親油性であり、又それ故に脳に対してより有効であり、
さらに、母系アミノ酸と比較してGABA摂取部位に対して
はるかに親和性を示し、又それ故に該化合物は、興味深
くかつ有効な薬学的性質を有するものである。
（ニペコット酸）の誘導体又は一般式IIで表されるGABA
様環式アミノ酸部分のいずれかを含有する新規の０−置
換オキシム類に関するものである。本発明による化合物
は、一般式Ｉ 〔但し、 （式中、R1及びR2は同一又は異なり、それぞれフラニ
ル、イミダゾール［＝イミダゾリル（imidazolyl）］、
オキサゾーリル［＝オキサゾリル（oxyazolyl）、フェ
ニル、ピラゾーリル［＝ピラゾリル（pyrazolyl）、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピローリル［＝ピロリル（pyrrolyl）、チアゾーリル
［＝チアゾリル（thiazolyl）、チエニル、又は1,2,4−
トリアゾール［＝1,2,4−トリアゾリル（triazolyl）を
表す。）を有する。これらの各環は、必要により低級ア
ルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、ア
ミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、ニトロ、メルカプト、及びトリフルオロメチル
より成る群から選ばれた１、２又は３の置換基により置
換されてもよい。R3は、水素又は低級アルキルを表し、
又ｎ及びｍは、それぞれ独立して０〜２の整数を表す。
R4は下記一般式II （式中、R5は水素を表し； R6は水素を表し； Ｘはヒドロキシである。） で表される環式アミノ酸部分を表す。］ で表される０−置換オキシム類又はその薬学的に容認さ
れた酸付加塩である。第Ｉ式で表される化合物は、より
親油性であり、又それ故に脳に対してより有効であり、
さらに、母系アミノ酸と比較してGABA摂取部位に対して
はるかに親和性を示し、又それ故に該化合物は、興味深
くかつ有効な薬学的性質を有するものである。
一般式Ｉで表される新規化合物がGABA再摂取抑制性質
を示し、又中枢神経系に対して有効な製薬学的性質を有
すること、即ち、該化合物がGABAエルグ活性の選択的増
強を引き起こすことが示されている。一般式Ｉで表され
る化合物は、例えば痛み、不安、癲癇及び一定の筋肉及
び運動障害等の処置に用いることができる。又、該化合
物は、鎮痛剤及び催眠剤としても用ることができる。
を示し、又中枢神経系に対して有効な製薬学的性質を有
すること、即ち、該化合物がGABAエルグ活性の選択的増
強を引き起こすことが示されている。一般式Ｉで表され
る化合物は、例えば痛み、不安、癲癇及び一定の筋肉及
び運動障害等の処置に用いることができる。又、該化合
物は、鎮痛剤及び催眠剤としても用ることができる。
一般式Ｉにおいて、少なくとも核R1及びR2の一つは、
同一又は異なり、又必要により置換されてもよいのであ
るが、フラニル、オキサゾーリル、フェニル、ピラゾー
リル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロ
ーリル、チアゾーリル、チエニル、又は1,2,4−トリア
ゾーリルよりなる群から選ばれることが好ましく、より
好ましくは、フェニル、ピローリル、チアゾーリル又は
チエニルよりなる群から選ばれる。
同一又は異なり、又必要により置換されてもよいのであ
るが、フラニル、オキサゾーリル、フェニル、ピラゾー
リル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロ
ーリル、チアゾーリル、チエニル、又は1,2,4−トリア
ゾーリルよりなる群から選ばれることが好ましく、より
好ましくは、フェニル、ピローリル、チアゾーリル又は
チエニルよりなる群から選ばれる。
R1及びR2の定義において、フラニルとは、２−フラニ
ル又は３−フラニルであり；イミダゾーリルとは、２−
イミダゾーリル、４−イミダゾーリル又は５−イミダゾ
ーリルであり；オキサゾーリルとは、２−オキサゾーリ
ル、４−オキサゾーリル又は５オキサゾーリルであり；
ピラゾーリルとは、３−ピラゾーリル、４−ピラゾーリ
ル、又は５−ピラゾーリルであり；ピラジニルとは、２
−ピラジニル、又は３−ピラジニルであり；ピリダジニ
ルとは、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル又は６−
ピリダジニルであり；ピリジニルとは、２−ピリジニ
ル、３−ピリジニル又は４−ピリジニルであり；ピリミ
ジルとは、２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピ
リミジルであり；ピローリルとは、２−ピローリルであ
り；チアゾーリルとは、２−チアゾーリル、４−チアゾ
ーリル又は５−チアゾーリルであり；チエニルとは、２
−チエニル又は３−チエニルであり；又1,2,4−トリア
ゾーリルとは、1,2,4−トリアゾール−３−イル又は1,
2,4−トリアゾール−５−イルである。
ル又は３−フラニルであり；イミダゾーリルとは、２−
イミダゾーリル、４−イミダゾーリル又は５−イミダゾ
ーリルであり；オキサゾーリルとは、２−オキサゾーリ
ル、４−オキサゾーリル又は５オキサゾーリルであり；
ピラゾーリルとは、３−ピラゾーリル、４−ピラゾーリ
ル、又は５−ピラゾーリルであり；ピラジニルとは、２
−ピラジニル、又は３−ピラジニルであり；ピリダジニ
ルとは、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル又は６−
ピリダジニルであり；ピリジニルとは、２−ピリジニ
ル、３−ピリジニル又は４−ピリジニルであり；ピリミ
ジルとは、２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピ
リミジルであり；ピローリルとは、２−ピローリルであ
り；チアゾーリルとは、２−チアゾーリル、４−チアゾ
ーリル又は５−チアゾーリルであり；チエニルとは、２
−チエニル又は３−チエニルであり；又1,2,4−トリア
ゾーリルとは、1,2,4−トリアゾール−３−イル又は1,
2,4−トリアゾール−５−イルである。
核R1及び／又はR2に対して任意に選択される置換基
は、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシ、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル又はトリフルオロメチルであることが
好ましく、より好ましくは低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシ、アミノ、ハロゲン、又は低級アルキルであ
る。ここで、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素多びヨウ素をいい、好ましくは、フッ素、塩素及び臭
素であり、より好ましくは、フッ素及び塩素である。
は、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシ、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル又はトリフルオロメチルであることが
好ましく、より好ましくは低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシ、アミノ、ハロゲン、又は低級アルキルであ
る。ここで、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素多びヨウ素をいい、好ましくは、フッ素、塩素及び臭
素であり、より好ましくは、フッ素及び塩素である。
R3は、水素、メチル又はエチルであることが好まし
く、より好ましくは水素である。
く、より好ましくは水素である。
ｎ＋ｍは、０、１又は２であることが好ましく、より
好ましくはｎ＋ｍ＝１である。
好ましくはｎ＋ｍ＝１である。
R4は、式IIに相当する構造を有することが好ましい。
R5は、水素である。
R6は、水素である。
一般式Ｉで表される化合物の定義において、用語「低
級アルキル」とは、ほかにことわりがなく、単独で用い
られる場合、炭素数４以下のアルキル基をいい、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル又はtert−ブチルであり、好ましくは、メチル
基、エチル基及びシクロプロピル基である。又、アルコ
キシ、アルキルチオ及びアルキルアミノ等のように組み
合わせて用いられる場合、用語「低級アルキル」とは、
同様に炭素数４以下のアルキル基をいい、好ましくは、
メチル及びエチルであり、それゆえに、好ましい組み合
わせは、それぞれメトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、メチルアミノ及びエチルアミノである。
級アルキル」とは、ほかにことわりがなく、単独で用い
られる場合、炭素数４以下のアルキル基をいい、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル又はtert−ブチルであり、好ましくは、メチル
基、エチル基及びシクロプロピル基である。又、アルコ
キシ、アルキルチオ及びアルキルアミノ等のように組み
合わせて用いられる場合、用語「低級アルキル」とは、
同様に炭素数４以下のアルキル基をいい、好ましくは、
メチル及びエチルであり、それゆえに、好ましい組み合
わせは、それぞれメトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、メチルアミノ及びエチルアミノである。
特定のかつ好ましい一般式Ｉで表される化合物の例と
しては、例えば次のとおりである。
しては、例えば次のとおりである。
即ち、（Ｒ）−ジフェニルメタノン０−〔２−カルボ
キシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
（１）、 （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （２）、 （Ｒ）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩 （３）、 （Ｒ）−（２−エチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （４）、 （Ｒ）−（３−メチル−２−チエニル）−２−（チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム （５）、 （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （10）、 ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （25）、 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （26）、 ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩 （45）、 （２−メチルフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （50）、 （３−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
（51）、 （Ｒ）−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩 （53）、 （2,4−ジクロロフェニル）−（２−メチルチエニル）
メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
（58）、 ビス（２−メチルチエニル）メタノン０−〔２−（３−
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩 （64）、 （２−クロロフェニル）フェニル−メタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （76） 及びこれらの製薬学的適合性酸付加塩及び金属塩並びに
必要によりこれらのアルキル化アンモニウム塩である。
キシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
（１）、 （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （２）、 （Ｒ）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩 （３）、 （Ｒ）−（２−エチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （４）、 （Ｒ）−（３−メチル−２−チエニル）−２−（チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム （５）、 （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （10）、 ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （25）、 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （26）、 ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩 （45）、 （２−メチルフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （50）、 （３−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
（51）、 （Ｒ）−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩 （53）、 （2,4−ジクロロフェニル）−（２−メチルチエニル）
メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩
（58）、 ビス（２−メチルチエニル）メタノン０−〔２−（３−
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩 （64）、 （２−クロロフェニル）フェニル−メタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩 （76） 及びこれらの製薬学的適合性酸付加塩及び金属塩並びに
必要によりこれらのアルキル化アンモニウム塩である。
一般式Ｉで表される化合物は、立体及び光学異性体と
して存在し、又全ての異性体及びその混合物は、本発明
の範疇にはいる。異性体は、クロマトグラフィ技術及び
光学的に活性な酸或いは塩基による塩の分別結晶等の一
般的方法により分離し得る。
して存在し、又全ての異性体及びその混合物は、本発明
の範疇にはいる。異性体は、クロマトグラフィ技術及び
光学的に活性な酸或いは塩基による塩の分別結晶等の一
般的方法により分離し得る。
一般式Ｉで表される化合物の薬学的に容認された酸付
加塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フタル酸及びフマル酸等の無機又は有
機酸から誘導されたものがある。
加塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フタル酸及びフマル酸等の無機又は有
機酸から誘導されたものがある。
一般式Ｉを有する化合物は、以下の従来方法によって
調製し得る。
調製し得る。
方法A: 第Ｖ式で表されるオキシム（式中、Ａは前記のとおり
である。）を、第VI式で表される化合物〔式中、R3、
R4、ｎ及びｍは、前記のとおりであり、又Ｙは水素又は
ｐ−トルエン−スフォネート等の好適な遊離性の基（le
aving group）である。〕と反応させる。この反応は、
極性の不活性溶媒、例えばアセトン、エタノール又はN,
N−ジメチルホルムアミド中、塩基例えば、炭酸カリウ
ム又は水酸化ナトリウムの存在下、還流温度までの温度
にて１ないし72時間行ってもよい。
である。）を、第VI式で表される化合物〔式中、R3、
R4、ｎ及びｍは、前記のとおりであり、又Ｙは水素又は
ｐ−トルエン−スフォネート等の好適な遊離性の基（le
aving group）である。〕と反応させる。この反応は、
極性の不活性溶媒、例えばアセトン、エタノール又はN,
N−ジメチルホルムアミド中、塩基例えば、炭酸カリウ
ム又は水酸化ナトリウムの存在下、還流温度までの温度
にて１ないし72時間行ってもよい。
方法B: 第Ｖ式で表されるオキシム（式中、Ａは前記のとおり
である。）を、第VII式で表される化合物〔式中、Ｙは
臭素又はｐ−トルエン−スルフォネート等の好適な反応
性遊離性の基であり、ｚは塩素なような遊離しにくい基
（又は別に反応性遊離基に転換し得るヒドロキシのよう
な基）であり、又R3、R4、ｎ及びｍは、前記のとおりで
ある。〕によりアルキル化させる。この反応は、好適な
溶媒、例えばアセトン、エタノール又はN,N−ジメチル
ホルムアミド中、塩基例えば、炭酸カリウム又は水酸化
ナトリウムの存在下、還流温度までの温度にて１ないし
72時間行ってもよい。
である。）を、第VII式で表される化合物〔式中、Ｙは
臭素又はｐ−トルエン−スルフォネート等の好適な反応
性遊離性の基であり、ｚは塩素なような遊離しにくい基
（又は別に反応性遊離基に転換し得るヒドロキシのよう
な基）であり、又R3、R4、ｎ及びｍは、前記のとおりで
ある。〕によりアルキル化させる。この反応は、好適な
溶媒、例えばアセトン、エタノール又はN,N−ジメチル
ホルムアミド中、塩基例えば、炭酸カリウム又は水酸化
ナトリウムの存在下、還流温度までの温度にて１ないし
72時間行ってもよい。
この反応の反応生成物VIII（式中、Ａ、R3、ｎ、ｍ及
びｚは前記のとおりである。）を、R4H（但し、R4は前
に特定したとおりのアミノ酸又はアミノ酸誘導体であ
る。）と反応させる。このアルキル化反応は、アセトン
のごとき不活性溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩
基及び例えばアルカリ金属ヨウ化物のような触媒の存在
下、還流温度までの温度に１ないし96時間行ってもよ
い。
びｚは前記のとおりである。）を、R4H（但し、R4は前
に特定したとおりのアミノ酸又はアミノ酸誘導体であ
る。）と反応させる。このアルキル化反応は、アセトン
のごとき不活性溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩
基及び例えばアルカリ金属ヨウ化物のような触媒の存在
下、還流温度までの温度に１ないし96時間行ってもよ
い。
方法C: 第IX式で表されるケトン（式中、Ａは前記のとおりで
ある。）を、第Ｘ式で表されるアルキルヒドロキシルア
ミン（式中、R3、R4、ｎ及びｍは、前記のとおりであ
る。）と例えばエタノール又はピリジン等の不活性溶媒
あるいは混合溶媒中還流温度までの温度にて0.5ないし1
2時間反応させる。
ある。）を、第Ｘ式で表されるアルキルヒドロキシルア
ミン（式中、R3、R4、ｎ及びｍは、前記のとおりであ
る。）と例えばエタノール又はピリジン等の不活性溶媒
あるいは混合溶媒中還流温度までの温度にて0.5ないし1
2時間反応させる。
一定の条件下、好適な保護基により、例えば上記方法
に用いられる中間体（例えばR4H、Ｖ又はVI）における
カルボキシ基を保護する必要がある。Ａがアミノ基を含
有する場合は、アシル化により保護され得、又Ａ及び／
又はR4がヒドロキシ基を含有する場合は、例えばアシル
化によりあるいはエーテル形成により保護され得る。R4
におけるカルボン酸基は、例えばエステル化することが
できる。このような基の導入及び除去は、“Protective
Groups in Organic Chemistry"J.F.W.McOrnic編（New
York,1973）に記載されている。
に用いられる中間体（例えばR4H、Ｖ又はVI）における
カルボキシ基を保護する必要がある。Ａがアミノ基を含
有する場合は、アシル化により保護され得、又Ａ及び／
又はR4がヒドロキシ基を含有する場合は、例えばアシル
化によりあるいはエーテル形成により保護され得る。R4
におけるカルボン酸基は、例えばエステル化することが
できる。このような基の導入及び除去は、“Protective
Groups in Organic Chemistry"J.F.W.McOrnic編（New
York,1973）に記載されている。
エアステルが方法Ａ〜Ｃにおいて調製された場合、一
般式Ｉで表される化合物（式中、ＸはOHである。）は、
エステル基の加水分解により、好ましくは、アルカリ金
属水酸化物水溶液とメタノール又はエタノール等のアル
コールとの混合物中において、室温にて約0.5〜６時間
にて調製することが出来る。
般式Ｉで表される化合物（式中、ＸはOHである。）は、
エステル基の加水分解により、好ましくは、アルカリ金
属水酸化物水溶液とメタノール又はエタノール等のアル
コールとの混合物中において、室温にて約0.5〜６時間
にて調製することが出来る。
一般式Ｖで表される化合物は、エタノール又はピリジ
ン等の溶媒中好適なケトン又はアルデヒドとヒドロキシ
ルアミン（又はその塩酸塩）とを反応させることによっ
て調製することができる（例えば、W.E.Bachmann,Org.S
yn.,（1967）70;W.G.Honey et al.,J.Pharm.Sci.,66（1
977）1602−1060;S.Rossi et al.,Farm.Ed.Sci.,24（19
69）685−703又はP.L.Huerta et al.,J.Pharm.Sci.,66
（1977）1120−４を参照のこと。）。
ン等の溶媒中好適なケトン又はアルデヒドとヒドロキシ
ルアミン（又はその塩酸塩）とを反応させることによっ
て調製することができる（例えば、W.E.Bachmann,Org.S
yn.,（1967）70;W.G.Honey et al.,J.Pharm.Sci.,66（1
977）1602−1060;S.Rossi et al.,Farm.Ed.Sci.,24（19
69）685−703又はP.L.Huerta et al.,J.Pharm.Sci.,66
（1977）1120−４を参照のこと。）。
一般式VIで表される化合物は、例えばトリエチルアミ
ン又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、例え
ばエチルエステルとして保護された好適なアミノ酸（R4
H）と例えば、２−ブロモエタノールのような２−ハロ
エタノールと反応させることによって調製することがで
きる。溶媒としては、エタノール、アセトン、メチルエ
チルケトン又はN,N−ジメチルホルムアミドが便利であ
ろう。続いて、不活性溶媒中にて、還流温度にて0.5な
いし24時間好適なハロゲン化剤によりハロゲン化させ
る。溶媒としては、トルエン、又はハロゲン化剤として
は、例えば塩化チオニルが便利であろう。
ン又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、例え
ばエチルエステルとして保護された好適なアミノ酸（R4
H）と例えば、２−ブロモエタノールのような２−ハロ
エタノールと反応させることによって調製することがで
きる。溶媒としては、エタノール、アセトン、メチルエ
チルケトン又はN,N−ジメチルホルムアミドが便利であ
ろう。続いて、不活性溶媒中にて、還流温度にて0.5な
いし24時間好適なハロゲン化剤によりハロゲン化させ
る。溶媒としては、トルエン、又はハロゲン化剤として
は、例えば塩化チオニルが便利であろう。
一般式Ｘで表される化合物は、例えばアルカリ金属炭
酸塩のような塩基の存在下、例えば、ベンゼン、ピリジ
ン又はエタノールのような好適な溶媒中例えば、還流温
度にて0.5ないし24時間、例えば、アセトンオキシム化
合物Ｖにより０−アルキル化することによって調製する
ことができる。続いて、還流温度にて0.5ないし24時間
溶媒として例えば、10％塩酸を用いて酸性条件下、生成
物を加水分割せしめる（F.G.Villiani et al.,J.Pharm.
Sci.,58（1969）138−141;G.Aichinger et al.,Arznem.
Forsch.19（1969）838−845を参照のこと。）。
酸塩のような塩基の存在下、例えば、ベンゼン、ピリジ
ン又はエタノールのような好適な溶媒中例えば、還流温
度にて0.5ないし24時間、例えば、アセトンオキシム化
合物Ｖにより０−アルキル化することによって調製する
ことができる。続いて、還流温度にて0.5ないし24時間
溶媒として例えば、10％塩酸を用いて酸性条件下、生成
物を加水分割せしめる（F.G.Villiani et al.,J.Pharm.
Sci.,58（1969）138−141;G.Aichinger et al.,Arznem.
Forsch.19（1969）838−845を参照のこと。）。
製薬学的方法 〔3H〕−GABA摂取の生体外抑制を、基本的にはFialla
nd（Act Pharmacol.Toxicol.42（1978）73−76）の方法
によって評価した。
nd（Act Pharmacol.Toxicol.42（1978）73−76）の方法
によって評価した。
雄ウィスタァ（Wistar）ラット皮質組織を、0.32Mシ
ョ糖10容量中ガラステフロンホモジナイザーを用いて手
で緩やかに均質化した。120nM NaCl、9.2KCl、4mM MgSO
4、2.3mM CaCl2及び10mMグルコースを含有する40mMトリ
スHCl緩衝液（30℃にてpH7.5）中、60分間培養を行っ
た。リガンド濃度は、0.2nMであった。
ョ糖10容量中ガラステフロンホモジナイザーを用いて手
で緩やかに均質化した。120nM NaCl、9.2KCl、4mM MgSO
4、2.3mM CaCl2及び10mMグルコースを含有する40mMトリ
スHCl緩衝液（30℃にてpH7.5）中、60分間培養を行っ
た。リガンド濃度は、0.2nMであった。
本発明のいくつかの化合物に関するGABA摂取の抑制の
値を、以下に記録する。
値を、以下に記録する。
第Ｉ式で表される化合物は、ヒトにおいて製薬学的活
性を有しているので、有効である。特に、第Ｉ式で表さ
れる化合物は、GABA摂取の抑制剤として、有効である。
性を有しているので、有効である。特に、第Ｉ式で表さ
れる化合物は、GABA摂取の抑制剤として、有効である。
上記に関して、服用量は、利用される第Ｉ式で表され
る化合物、投与の態様及び所望の治療により異なるであ
ろう。しかしながら、一般に、満足いく結果は、第Ｉ式
で表される化合物約0.5〜約1,000mg、好ましくは、約１
〜約500mgの服用量で得られ、好都合には日に１〜５
度、必要により、持続放出形態にて与えられる。通常、
経口投与に適する服用形態は、製薬学的キャリヤー又は
希釈剤と混合された第Ｉ式で表される化合物約0.5〜約
1,000mg、好ましくは、約１〜約500mgからなる。毒性効
果は、観察されていない。
る化合物、投与の態様及び所望の治療により異なるであ
ろう。しかしながら、一般に、満足いく結果は、第Ｉ式
で表される化合物約0.5〜約1,000mg、好ましくは、約１
〜約500mgの服用量で得られ、好都合には日に１〜５
度、必要により、持続放出形態にて与えられる。通常、
経口投与に適する服用形態は、製薬学的キャリヤー又は
希釈剤と混合された第Ｉ式で表される化合物約0.5〜約
1,000mg、好ましくは、約１〜約500mgからなる。毒性効
果は、観察されていない。
第Ｉ式で表される化合物は、薬学的に容認された酸付
加塩の形態において、あるいは可能な場合、金属又はア
ルキルアンモニウム塩として投与し得る。このような塩
形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性のオーダーを示
す。
加塩の形態において、あるいは可能な場合、金属又はア
ルキルアンモニウム塩として投与し得る。このような塩
形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性のオーダーを示
す。
本発明は、又第Ｉ式で表される化合物又はその薬学的
に容認された塩からなる薬学的組成物に関するものであ
り、通常、該組成物は、又製薬学的キャリヤー又は希釈
剤を含有する。本発明の組成物は、従来技術により調製
することができ、又従来の形態、例えばカプセルあるい
はタブレットであり得る。
に容認された塩からなる薬学的組成物に関するものであ
り、通常、該組成物は、又製薬学的キャリヤー又は希釈
剤を含有する。本発明の組成物は、従来技術により調製
することができ、又従来の形態、例えばカプセルあるい
はタブレットであり得る。
利用される製薬学的キャリヤーは、従来の固体又は液
体キャリヤーでよい。固体キャリヤーの例としては、例
えばラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレート及
びステアリン酸がある。液体キャリヤーの例としては、
例えばシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水があ
る。
体キャリヤーでよい。固体キャリヤーの例としては、例
えばラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレート及
びステアリン酸がある。液体キャリヤーの例としては、
例えばシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水があ
る。
同様に、キャリヤー又は希釈剤は、いかなる当該技術
分野に公知の遅効性（time delay）物質、例えばグリセ
リルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを
単独であるいはワックスとの混合物を含有してもよい。
分野に公知の遅効性（time delay）物質、例えばグリセ
リルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを
単独であるいはワックスとの混合物を含有してもよい。
経口投与用に固体キャリヤーが用いられた場合、調剤
は、タブレット化、粉末状又はペレット状に硬質ゼラチ
ンカプセルに、あるいはトローチ又はロゼンジ状に配し
得る。固体キャリヤーの使用量は、広範に変えられる
が、通常は、約25mg〜約1gである。液体キャリヤーが用
いられた場合、調剤は、シロップ、エマルジョン、軟質
ゼラチンカプセル又は水性又は非水液懸濁液等の滅菌接
種液の形態であり得る。
は、タブレット化、粉末状又はペレット状に硬質ゼラチ
ンカプセルに、あるいはトローチ又はロゼンジ状に配し
得る。固体キャリヤーの使用量は、広範に変えられる
が、通常は、約25mg〜約1gである。液体キャリヤーが用
いられた場合、調剤は、シロップ、エマルジョン、軟質
ゼラチンカプセル又は水性又は非水液懸濁液等の滅菌接
種液の形態であり得る。
本発明の製薬学的組成物は、所望の最終製品を与える
のに適する成分を混合し、顆粒化しかつ圧縮するかある
いは種々に混合しかつ溶解することを含む製薬工業の従
来技術に従って作成することができる。
のに適する成分を混合し、顆粒化しかつ圧縮するかある
いは種々に混合しかつ溶解することを含む製薬工業の従
来技術に従って作成することができる。
投与の経路は、活性化合物を好適な又は所望の場所に
効果的に移動する経路ならいかなるものでもよく、例え
ば経口投与又は非経口があるが、経口投与が好ましい。
効果的に移動する経路ならいかなるものでもよく、例え
ば経口投与又は非経口があるが、経口投与が好ましい。
詳細な説明、以下の実施例及び特許請求の範囲に開示
された特徴は、別個に及び組み合わせて、その種々の形
態で本発明を実現する物質でありえる。
された特徴は、別個に及び組み合わせて、その種々の形
態で本発明を実現する物質でありえる。
（実施例） 第Ｉ式で表される化合物及び該化合物を含有する製剤
を調製する方法を、更に以下の実施例において説明す
る。実施例は、いくつかの好適な実施態様を示す。
を調製する方法を、更に以下の実施例において説明す
る。実施例は、いくつかの好適な実施態様を示す。
以下、tlcは、薄膜クロマトグラフィであり、THFは、
テトラヒドロフランであり、又m.pは、融点である。化
合物の構造は、NMR及び元素分析によって確認する。融
点が与えられた場合、これらは、補正していない。全て
の温度は、℃である。出発物質として用いられる化合物
は、公知化合物又はそれ自体公知の方法で直ちに調製す
ることのできる化合物のいずれかである。カラムクロマ
トグラフィを、Merk kiesegel 60（Art.9385）シリカゲ
ル 上W.C.Still et al.,J.Org.Che43（1978）2923−29
25によって記載されている技術を用いて行った。
テトラヒドロフランであり、又m.pは、融点である。化
合物の構造は、NMR及び元素分析によって確認する。融
点が与えられた場合、これらは、補正していない。全て
の温度は、℃である。出発物質として用いられる化合物
は、公知化合物又はそれ自体公知の方法で直ちに調製す
ることのできる化合物のいずれかである。カラムクロマ
トグラフィを、Merk kiesegel 60（Art.9385）シリカゲ
ル 上W.C.Still et al.,J.Org.Che43（1978）2923−29
25によって記載されている技術を用いて行った。
実施例１（方法Ａ）： （Ｒ）−ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム エチルニペコテートの（Ｒ）−光学異性体（100g、0.
64モル）（A.M.Akkerman et al.Rec.Trav.Chim.70（195
1）,899;G.Bettoni et al.,Gazz.Chim.Ital.,102（197
2）189）を、ドライアセトン（300ml）中、２−ブロモ
エタノール（84.98g、0.68モル）、乾燥粉末炭酸カリウ
ム（176.91g、1.28モル）及びヨウ化カリウム（21.58
g、0.13モル）と混合した。該反応混合物を、室温にて1
8時間、次いで還流温度にて24時間撹拌した。濾過及び
濾液の蒸発により、オイルを得、該オイルを減圧蒸留
（110〜115℃、0.1mmHg）により精製した。収量72.17g
（56％）であった。Tlc rf 0.20（SiO2;ジクロロメタン
／メタノール19/1）。
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム エチルニペコテートの（Ｒ）−光学異性体（100g、0.
64モル）（A.M.Akkerman et al.Rec.Trav.Chim.70（195
1）,899;G.Bettoni et al.,Gazz.Chim.Ital.,102（197
2）189）を、ドライアセトン（300ml）中、２−ブロモ
エタノール（84.98g、0.68モル）、乾燥粉末炭酸カリウ
ム（176.91g、1.28モル）及びヨウ化カリウム（21.58
g、0.13モル）と混合した。該反応混合物を、室温にて1
8時間、次いで還流温度にて24時間撹拌した。濾過及び
濾液の蒸発により、オイルを得、該オイルを減圧蒸留
（110〜115℃、0.1mmHg）により精製した。収量72.17g
（56％）であった。Tlc rf 0.20（SiO2;ジクロロメタン
／メタノール19/1）。
上記のアルコール（19.86g、0.099モル）を、トルエ
ン（125ml）に溶解した。塩化チエニル（14.16g、0.119
モル）のトルエン（50ml）溶液を滴下し、該反応混合物
を、室温にて２時間撹拌した。氷浴中で冷却し、続いて
濾過し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）ニペコット
酸を固体として得た。サンプルを、２−プロパノールか
ら再結晶した。m.p.は、187.5〜194.5℃であった。
ン（125ml）に溶解した。塩化チエニル（14.16g、0.119
モル）のトルエン（50ml）溶液を滴下し、該反応混合物
を、室温にて２時間撹拌した。氷浴中で冷却し、続いて
濾過し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）ニペコット
酸を固体として得た。サンプルを、２−プロパノールか
ら再結晶した。m.p.は、187.5〜194.5℃であった。
上記の塩酸エステル（2.56g、10mモル）に乾燥粉末炭
酸カリウム（5.53g、40mモル）、アセトン（200ml）及
びベンゾフェノンオキシム（3.94g、20mモル）を加え
た。懸濁液を、還流温度にて96時間加熱し、冷却し、そ
して濾過した。溶媒を、濾液から減圧除去して、残留物
を得た。水（100ml）及び酢酸エチル（100ml）を、添加
した。水層を、分離し、更に酢酸エチル（２×100ml）
にて抽出した。化合有機抽出物を、乾燥させ（MgS
O4）、次いで蒸発させて、褐色のオイル（6.2g）を得
た。このオイルを、シクロヘキサン／酢酸エチル（5/
1）で「フラッシュ」クロマトグラフィ溶離することに
よって精製して、ガムとして（Ｒ）−ジフェニルメタノ
ン０−〔２−（３−カルボニルピペリジン−１−イル）
エチル〕オキシム（2.66g、70％）を得た。Tlc rf 0.06
7（SiO2;シクロヘキサン／酢酸エチル5/1）。
酸カリウム（5.53g、40mモル）、アセトン（200ml）及
びベンゾフェノンオキシム（3.94g、20mモル）を加え
た。懸濁液を、還流温度にて96時間加熱し、冷却し、そ
して濾過した。溶媒を、濾液から減圧除去して、残留物
を得た。水（100ml）及び酢酸エチル（100ml）を、添加
した。水層を、分離し、更に酢酸エチル（２×100ml）
にて抽出した。化合有機抽出物を、乾燥させ（MgS
O4）、次いで蒸発させて、褐色のオイル（6.2g）を得
た。このオイルを、シクロヘキサン／酢酸エチル（5/
1）で「フラッシュ」クロマトグラフィ溶離することに
よって精製して、ガムとして（Ｒ）−ジフェニルメタノ
ン０−〔２−（３−カルボニルピペリジン−１−イル）
エチル〕オキシム（2.66g、70％）を得た。Tlc rf 0.06
7（SiO2;シクロヘキサン／酢酸エチル5/1）。
上記のエステル（2.66g、6.99mモル）を、エタノール
（100ml）に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液（6.99m
l）を添加した。室温にて２時間後、該溶液を氷浴中で
冷却し、pHを4N塩酸で３に調整した。ジクロロメタン
（３×50ml）で抽出し、化合留分を乾燥（MgSO4）し、
次いで蒸発して、塩酸塩、水和物としてタイトルの化合
物（1.3g、53％）を得た。m.p.は、241〜242℃であっ
た。
（100ml）に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液（6.99m
l）を添加した。室温にて２時間後、該溶液を氷浴中で
冷却し、pHを4N塩酸で３に調整した。ジクロロメタン
（３×50ml）で抽出し、化合留分を乾燥（MgSO4）し、
次いで蒸発して、塩酸塩、水和物としてタイトルの化合
物（1.3g、53％）を得た。m.p.は、241〜242℃であっ
た。
上記一般法を用いて以下のオキシム誘導体を、調製し
た。
た。
実施例２ （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
実施例３ （Ｒ）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.45℃。
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.45℃。
実施例４ （Ｒ）−（２−エチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.202〜203℃（アセトン）。
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.202〜203℃（アセトン）。
実施例５ （Ｒ）−（３−メチル−２−チエニル）−（２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム： M.p.210〜216℃。
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム： M.p.210〜216℃。
実施例６ （Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−（３−メチル−２
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
実施例７ （Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−（１−メチル−２
−プロピルイル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.29（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
−プロピルイル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.29（SiO2、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
実施例８ （Ｒ）−（１−エチル−２−プロピルイル）−フェニル
メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−
イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.211.5〜215℃。
メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−
イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.211.5〜215℃。
実施例９ （Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−（４−メチル−２
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.31（SiO2;、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.31（SiO2;、ジクロロメタン／メタノール1/
1）。
実施例10 （Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−（３−メチル−２
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.32（SiO2、ジクロロメタノン／メタノール1
/1）。
−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.32（SiO2、ジクロロメタノン／メタノール1
/1）。
実施例11 （Ｒ）−（２−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）−（２−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カ
ルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： Tlc rf.0.92（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
ル）−（２−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カ
ルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： Tlc rf.0.92（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
実施例12 （Ｒ）−（２−メチル1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）−（２−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カ
ルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： Tlc rf.0.90（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
ル）−（２−チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カ
ルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： Tlc rf.0.90（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
実施例13 （Ｒ）−（３−アジドフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.20（SiO2、メタノール）。
チエニル）−メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム： Tlc rf.0.20（SiO2、メタノール）。
実施例14 （Ｒ）−（２−アジドフェニル）フェニルメタノン０−
〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.14（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.14（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例15 （Ｓ）−ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキ
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.38（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
シピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.38（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例16 （Ｒ）−ビス（３−エチル−２−チエニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例17 （Ｒ）−（2,4−ジクロロフェニル）−（３−メチル−
２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.52（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピ
ペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.52（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例18 （Ｒ）−（３−メトキシフェニル）フェニルメタノン０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.180〜185℃。
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.180〜185℃。
実施例19 （Ｒ）−（３−メトキシフェニル）（２−メトキシフェ
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.185〜190℃。
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.185〜190℃。
実施例20 （Ｒ）−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタ
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.230〜232℃。
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.230〜232℃。
実施例21 （Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキフェニル）−（３−
メチル−２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カル
ボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： M.p.170〜175℃。
メチル−２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カル
ボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： M.p.170〜175℃。
実施例22 （Ｒ）−ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−〔２
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.49（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.49（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
（R,S）−Ｎ−（２−クロロエチル）ニペッコット酸
エチルエステルを出発物質として用いて、次の（R,S）
−光学異性混合物を（方法Ａ、実施例１に従って）調製
した。
エチルエステルを出発物質として用いて、次の（R,S）
−光学異性混合物を（方法Ａ、実施例１に従って）調製
した。
実施例23 ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.234〜235℃。
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.234〜235℃。
実施例24 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例25 （１−メチル−２−イミダゾーリル）フェニルメタノン
０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.07（SiO2、メタノール／ジクロロメタン 1
/1）。
０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.07（SiO2、メタノール／ジクロロメタン 1
/1）。
実施例26 フェニル−（２−ピリジニル）メタノン０−〔２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： M.p.61〜63℃。
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： M.p.61〜63℃。
実施例27 フェニル−（２−ピローリル）メタノン０−〔２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： M.p.172.5〜176℃。
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： M.p.172.5〜176℃。
実施例28 ビス（４−クロロフェニル）メタノン０−〔２−（３−
カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： Tlc rf 0.25（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： Tlc rf 0.25（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例29 （３−アジドフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf. 0.30（SiO2、メタノール）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf. 0.30（SiO2、メタノール）。
実施例30 （４−フルオロフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.35（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.35（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例31 （２−クロロフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.35（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.35（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例32 （４−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−メチルフ
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジ
ン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.33（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジ
ン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.33（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例33 （３−アシドフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、メタノール）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、メタノール）。
実施例34 （３−ニトロフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、メタノール）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、メタノール）。
実施例35 ビス（２−ヒドロキシフェニル）メタノン０−〔２−
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： M.p.215〜220℃。（結晶せず。）。
（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： M.p.215〜220℃。（結晶せず。）。
実施例36 ビス（３−メトキシフェニル）メタノン０−〔２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Tlc rf.0.31（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Tlc rf.0.31（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例37 （2,4−ジクロロフェニル）−（３−メチル−２−チエ
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.30（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例38 （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.57（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.57（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1
/1）。
実施例39 （２−メチルフェニル）−（３−メチルフェニル）メタ
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.174〜176℃。
ノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.174〜176℃。
実施例40 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）メチルエチル〕オキシム塩酸塩： M.p.209〜211℃。
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−
１−イル）メチルエチル〕オキシム塩酸塩： M.p.209〜211℃。
実施例41 （３−ヒドロキシフェニル）フェニルメタノン０−〔２
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.40（SiO2、メタノール）。
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.40（SiO2、メタノール）。
実施例42 ビス（２−メトキシフェニル）メタノン０−〔２−（３
−カルボキシピペリジン−１−イル）メチルエチル〕オ
キシムヘミ塩酸塩： Tlc rf.0.52（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
−カルボキシピペリジン−１−イル）メチルエチル〕オ
キシムヘミ塩酸塩： Tlc rf.0.52（逆相、Whatman KCl 8F:メタノール／水
4/1）。
実施例43（方法Ｂ）： ジフェニルメタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム ベンゾフェノンオキシム（3.94g、20mモル）、１−ブ
ロモ−２−クロロエタン（28.7g、200mモル）及び乾燥
粉末炭酸カリウム（5.53g、80mモル）のアセトン（60m
l）溶液を、還流温度にて72時間加熱した。該反応混合
物を、冷却し、続いて濾過し、濾液を蒸発させて、オイ
ル状残留物を得、該残留物を、「フラッシュ」クロマト
グラフィ（ヘプタン／酢酸エチル 19/1で溶離）するこ
とによって精製して、オイルとしてジフェニルメタノン
０−（２−クロロエチル）オキシム（3.82g、73％）を
得た。Tlc rf.0.36（SiO2、ヘプタン／酢酸エチル 9/
1）。
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム ベンゾフェノンオキシム（3.94g、20mモル）、１−ブ
ロモ−２−クロロエタン（28.7g、200mモル）及び乾燥
粉末炭酸カリウム（5.53g、80mモル）のアセトン（60m
l）溶液を、還流温度にて72時間加熱した。該反応混合
物を、冷却し、続いて濾過し、濾液を蒸発させて、オイ
ル状残留物を得、該残留物を、「フラッシュ」クロマト
グラフィ（ヘプタン／酢酸エチル 19/1で溶離）するこ
とによって精製して、オイルとしてジフェニルメタノン
０−（２−クロロエチル）オキシム（3.82g、73％）を
得た。Tlc rf.0.36（SiO2、ヘプタン／酢酸エチル 9/
1）。
上記のクロロエチルオキシム（1.039g、5mモル）を、
アセトン（25ml）に溶解し、ガバシンメチルエステル塩
酸塩（1.776g、10mモル）、乾燥粉末炭酸カリウム（2.0
73g、15mモル）及びヨウ化カリウム（0.75g、5mモル）
を添加した。該反応混合物を、還流温度にて18時間加熱
し、冷却した。濾過し、濾液を蒸発させて、オイルを
得、オイルを、シリカゲル上にて「フラッシュ」クロマ
トグラフィし、シクロヘキサン／酢酸エチル（2/1）で
溶離することによって精製して、ガムとしてジフェニル
メタノン０−〔２−（３−メトキシカルボニル−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム（0.87g、48％）を得た。Tlc rf.0.30（SiO2;ヘプタ
ン／酢酸エチル 1/1）。出発ジフェニルメタノン、０
−（２−ハロエチル）オキシムも又、単離した（0.66
g、50％）。
アセトン（25ml）に溶解し、ガバシンメチルエステル塩
酸塩（1.776g、10mモル）、乾燥粉末炭酸カリウム（2.0
73g、15mモル）及びヨウ化カリウム（0.75g、5mモル）
を添加した。該反応混合物を、還流温度にて18時間加熱
し、冷却した。濾過し、濾液を蒸発させて、オイルを
得、オイルを、シリカゲル上にて「フラッシュ」クロマ
トグラフィし、シクロヘキサン／酢酸エチル（2/1）で
溶離することによって精製して、ガムとしてジフェニル
メタノン０−〔２−（３−メトキシカルボニル−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム（0.87g、48％）を得た。Tlc rf.0.30（SiO2;ヘプタ
ン／酢酸エチル 1/1）。出発ジフェニルメタノン、０
−（２−ハロエチル）オキシムも又、単離した（0.66
g、50％）。
上記のメチルエステル（0.81g、2.39mモル）を、エタ
ノール（25ml）に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液
（2.396mモル）を添加した。該溶液を、室温にて４時間
撹拌し、2N塩酸によりpHを２まで酸性化した。この液体
を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出し、化合有機抽
出物を乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発して、ガムを
得、凍結乾燥してヘミ塩酸塩としてのタイトルの化合物
（0.895g、89％）を得た。Tlc rf 0.40（SiO2、ジクロ
ロメタン／メタノール 1/1）。分析値:C、65.6;H、6.
3:N、7.05;Cl、4.9。C21H22N2O3・1/2HCl・H2Oは、Ｃ、
65.2;H、6.4;N、7.2;Cl、4.6％であることを必要とす
る。
ノール（25ml）に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液
（2.396mモル）を添加した。該溶液を、室温にて４時間
撹拌し、2N塩酸によりpHを２まで酸性化した。この液体
を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出し、化合有機抽
出物を乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発して、ガムを
得、凍結乾燥してヘミ塩酸塩としてのタイトルの化合物
（0.895g、89％）を得た。Tlc rf 0.40（SiO2、ジクロ
ロメタン／メタノール 1/1）。分析値:C、65.6;H、6.
3:N、7.05;Cl、4.9。C21H22N2O3・1/2HCl・H2Oは、Ｃ、
65.2;H、6.4;N、7.2;Cl、4.6％であることを必要とす
る。
上記一般法（実施例45、方法Ｂ）を用いて以下のオキ
シム誘導体を、調製した。
シム誘導体を、調製した。
実施例44 ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.79〜80℃。
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.79〜80℃。
実施例45 （Ｓ）−ビス（３−メチル−２−チエニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム塩酸塩： M.p.168〜169℃。
−〔２−（３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）エ
チル〕オキシム塩酸塩： M.p.168〜169℃。
実施例46 （Ｓ）−（２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−ピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf0.30（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−ピペ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf0.30（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例47 （３−メチル−２−チエニル）（２−チエニル）メタノ
ン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.8（逆相、Whatman KC18F、メタノール／水
4/1）。
ン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf.0.8（逆相、Whatman KC18F、メタノール／水
4/1）。
実施例48 （２−メチルフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf 0.49（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf 0.49（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例49 （３−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.219〜223℃。
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.219〜223℃。
実施例50 （Ｒ）−ビス（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−エトキシカルボニルピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.102〜103℃。
タノン０−〔２−（３−エトキシカルボニルピペリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.102〜103℃。
実施例51 （Ｒ）−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.181〜182℃。
タノン０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.181〜182℃。
実施例52 （２−メチルフェニル）−（３−メチル−２−チエニ
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： M.p.204〜207℃。
ル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩
酸塩： M.p.204〜207℃。
実施例53 ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン０
−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.241〜244℃。
−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.241〜244℃。
実施例54 （2,4−ジクロロフェニル）−（３−メチル−２−チエ
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Tlc rf.0.76（逆相、Whatman KC1 8F:メタノール／水
4/1）。
ニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム
塩酸塩： Tlc rf.0.76（逆相、Whatman KC1 8F:メタノール／水
4/1）。
実施例55 （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.152〜155℃。
ノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.152〜155℃。
実施例56 （２−メチルフェニル）−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： M.p.205〜207℃。
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： M.p.205〜207℃。
実施例57 （Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ
ピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.156〜158℃。
メチルフェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ
ピペリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.156〜158℃。
実施例58 E/Z−２−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチル
−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアルデヒド
０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.195〜200℃。
−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアルデヒド
０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.195〜200℃。
実施例59 ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−〔２−（３−
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.214〜218.5℃。
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.214〜218.5℃。
実施例60 （Ｓ）−ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−〔２
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.39（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル〕オ
キシム塩酸塩： Tlc rf.0.39（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例61 （４−クロロ−２−メチルフェニル）−（２−メチルフ
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Tlc rf.0.45（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
ェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシ
ム塩酸塩： Tlc rf.0.45（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例62 （２−クロロフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.198.5〜200℃。
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.198.5〜200℃。
実施例63 （２−チエニル）フェニルメタノン０−〔２−（３−カ
ルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf 0.45（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
ルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： Tlc rf 0.45（SiO2;ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例64 （２−クロロフェニル）−（２−メチルフェニル）メタ
ノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.223℃（dec）。
ノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.223℃（dec）。
実施例65 （３−メトキシフェニル）フェニルメタノン０−〔２−
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.140〜145℃。
（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.140〜145℃。
実施例66 （３−メトキシフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.190〜195℃。
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.190〜195℃。
実施例67 （４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（２−メチル
フェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： M.p.205〜213℃。
フェニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキ
シム塩酸塩： M.p.205〜213℃。
実施例68 （２−フルオロフェニル）−（２−メチルフェニル）メ
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.195〜196℃（dec）。
タノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.195〜196℃（dec）。
実施例69 ビス（２−メチルフェニル）メタノン０−〔２−（３−
エトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.163〜164.5℃（トルエン／シクロヘキサン）。
エトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.163〜164.5℃（トルエン／シクロヘキサン）。
実施例70 （４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチル
−２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.165〜169℃。
−２−チエニル）メタノン０−〔２−（３−カルボキシ
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： M.p.165〜169℃。
実施例71 （3,4−ジクロロフェニル）−（２−メチルフェニル）
−メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： M.p.258〜260℃。
−メタノン０−〔２−（３−カルボキシ−1,2,5,6−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸
塩： M.p.258〜260℃。
実施例72 ビス（２−エチルフェニル）メタノン０−〔２−（３−
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.130〜135℃。
カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.130〜135℃。
実施例73（方法Ａ）： （R,S）−ジフェニルメタノン０−〔３−（３−カルボ
キシピペリジン−１−イル）プロピル〕オキシム塩酸塩 （R,S）−ニペコット酸エチル（15.72g、100mモル）
を、ドライアセトン（120ml）中、３−ブロモ−１−プ
ロパノール（20.85g、150mモル）及び乾燥粉末炭酸カリ
ウム（20.73g、150mモル）と混合した。該反応混合物
を、還流温度にて３時間加熱して、冷却し、続いて濾過
した。濾液を蒸発させて、オイル（32.8g）を得、ジク
ロロメタンに溶解した。この溶液に、三臭化燐酸（30.4
5g、112.5mモル）を、添加の際に還流を保ちながら滴下
し、滴下終了の際、還流を2.5時間続けた。冷却後、ド
ライメタノール（30ml）を、添加し、該混合物を、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（250ml）と水（250ml）との混
合物中に注いだ。ジクロロメタン層を、分離し、水層
を、酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。化合有機抽
出物を、乾燥（MgSO4）し、蒸発して、オイルを得、オ
イルを、「フラッシュ」クロマトグラフィシクロするこ
とによって精製した。シクロヘキサン／テトラヒドロフ
ラン（3/1）で溶離することによって精製して、ワック
ス状固体としてＮ−（３−ブロモプロピル）ニペコット
酸エチルエステル（7.85g、28％）を得た。分析値Ｃ、4
7.3;H、7.9:N、4.7。C11H20BrNO2・0.2H2Oは、Ｃ、46.
9;H、7.2;N、4.95％であることを必要とする。
キシピペリジン−１−イル）プロピル〕オキシム塩酸塩 （R,S）−ニペコット酸エチル（15.72g、100mモル）
を、ドライアセトン（120ml）中、３−ブロモ−１−プ
ロパノール（20.85g、150mモル）及び乾燥粉末炭酸カリ
ウム（20.73g、150mモル）と混合した。該反応混合物
を、還流温度にて３時間加熱して、冷却し、続いて濾過
した。濾液を蒸発させて、オイル（32.8g）を得、ジク
ロロメタンに溶解した。この溶液に、三臭化燐酸（30.4
5g、112.5mモル）を、添加の際に還流を保ちながら滴下
し、滴下終了の際、還流を2.5時間続けた。冷却後、ド
ライメタノール（30ml）を、添加し、該混合物を、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（250ml）と水（250ml）との混
合物中に注いだ。ジクロロメタン層を、分離し、水層
を、酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。化合有機抽
出物を、乾燥（MgSO4）し、蒸発して、オイルを得、オ
イルを、「フラッシュ」クロマトグラフィシクロするこ
とによって精製した。シクロヘキサン／テトラヒドロフ
ラン（3/1）で溶離することによって精製して、ワック
ス状固体としてＮ−（３−ブロモプロピル）ニペコット
酸エチルエステル（7.85g、28％）を得た。分析値Ｃ、4
7.3;H、7.9:N、4.7。C11H20BrNO2・0.2H2Oは、Ｃ、46.
9;H、7.2;N、4.95％であることを必要とする。
この化合物を、実施例１に要約されたようにアルキレ
ートベゾフェノンオキシムに用いて、続くエステルを、
加水分解してガム状固体としてタイトルの化合物（Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ニペコット酸エチルエステルか
ら0.5g、52％）を得た。Tlc rf 0.70（逆相、Whatman K
C 18F:メタノール／水 8/2）。
ートベゾフェノンオキシムに用いて、続くエステルを、
加水分解してガム状固体としてタイトルの化合物（Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ニペコット酸エチルエステルか
ら0.5g、52％）を得た。Tlc rf 0.70（逆相、Whatman K
C 18F:メタノール／水 8/2）。
（Ｒ）−（２−ブロモエチル）ニペコット酸エチルエス
テル臭酸塩及び2,2−ジアリールアセトアルデヒドオキ
シムを出発物質として用いて以下の化合物を、調製した
（方法Ａ、実施例１）。
テル臭酸塩及び2,2−ジアリールアセトアルデヒドオキ
シムを出発物質として用いて以下の化合物を、調製した
（方法Ａ、実施例１）。
実施例74 E/Z（Ｒ）−2,2−ジメチルフェニルアセトアルデヒド０
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： rf.0.34（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ
ル〕オキシム塩酸塩： rf.0.34（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例75 E/Z（Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）−２−フェニ
ルアセトアルデヒド０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： rf.0.40（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
ルアセトアルデヒド０−〔２−（３−カルボキシピペリ
ジン−１−イル）エチル〕オキシム塩酸塩： rf.0.40（SiO2、ジクロロメタン／メタノール 1/
1）。
実施例76 E/Z−（Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）−２−（２
−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトア
ルデヒド０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−
イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.190〜200℃。
−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトア
ルデヒド０−〔２−（３−カルボキシピペリジン−１−
イル）エチル〕オキシム塩酸塩： M.p.190〜200℃。
実施例77 カプセルの調剤 成分 mg/カプセル （Ｒ）−ジメチルフェニルメタ ノン０−〔２−（３−カルボキシピ ペリジン−１−イル）エチル〕 オキシム 10 マグネシウムステアレート 0.15 酪酸 15 上記成分を、よく混合して、硬質ゼラチンカプセルに
配する。該カプセルを、日に１〜５回の処置を必要とし
てる被験者に経口投与する。
配する。該カプセルを、日に１〜５回の処置を必要とし
てる被験者に経口投与する。
実施例78 錠剤の調剤 成分 mg/カプセル （Ｒ）−ジメチルフェニルメタ ノン０−〔２−（３−カルボキシピ ペリジン−１−イル）エチル〕 オキシム 200 コーンスターチ 50 ポリビニルピロリジン 15 マグネシウムステアレート １ オキシムを、2/3のコーンスターチとよく混合して、
顆粒化する。得られた顆粒を、乾燥し、残りの成分と混
合して、次いで錠剤に圧縮する。
顆粒化する。得られた顆粒を、乾燥し、残りの成分と混
合して、次いで錠剤に圧縮する。
このようにして調剤されるカプセル又は錠剤を経口投
与する。同様に、式Ｉで表される他のオキシムを用いる
ことができる。
与する。同様に、式Ｉで表される他のオキシムを用いる
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンカー・ステーン・ヨルゲンセン デンマーク国、コーベンハーフン・コ ー、オリーミユーレガーデ、12、２ザー ル (72)発明者 ウルズラ・ゾンネンウアルト デンマーク国、バーレルップ、スネペヒ ユイ、15 (56)参考文献 特開 昭54−41330（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−26863（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開2449205（ＤＥ, Ａ１) 西独国特許出願公開2851387（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 251/58 C07D 401/12,409/12 C07D 211/60,211/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中、 （式中、R1及びR2はそれぞれ独立してフラニル、イミダ
ゾーリル、オキサゾーリル、フェニル、ピラゾーリル、
ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピローリル、チアゾーリル、チエニル、又は1,2,4
−トリアゾーリルから成る群より選ばれた芳香族部分を
表し、又はこれら各環は低級アルキルアミノ、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、アミノ、アジド、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ニトロ、メルカ
プト、及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた
１、２又は３の置換基により置換されてもよい。）であ
り； R3は水素又は低級アルキルを表し;n及びｍは０〜２の整
数を表し； R4は下記一般式II （式中、R5は水素を表し； R6は水素を表し； Ｘはヒドロキシである。） で表される環式アミノ酸部分を表す。］ で表される０−置換オキシム類又は薬学的に容認さえた
酸付加塩。 - 【請求項２】R1及びR2が互いに無関係にフラニル、オキ
サゾーリル、フェニル、ピラゾーリル、ピラジニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピローリル、チアゾーリ
ル、チエニル、又は1,2,4−トリアゾールイル、好まし
くはフェニル、ピローリル、チアゾーリル又はチエニル
であり、これら各環は必要により低級アルキルアミノ、
低級アルキルチオ、低級アルコキシ、アミノ、アジド、
シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキ
シ及び低級アルキルより成る群、好ましくは低級アルキ
ルアミノ、低級アルコキシ、アミノ、フルオロ、クロロ
及び低級アルキルより成る群から選ばれた１、２又は３
の置換基により置換される請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R3が水素、メチル又はエチル、好ましくは
水素又はメチルを表す請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】ｎが０、１又は２、好ましくは０又は１で
ある請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。 - 【請求項５】ｍが０、１又は２、好ましくは０又は１で
ある請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。
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