FI93955C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten O-substituoitujen oksiimijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten O-substituoitujen oksiimijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93955C FI93955C FI892388A FI892388A FI93955C FI 93955 C FI93955 C FI 93955C FI 892388 A FI892388 A FI 892388A FI 892388 A FI892388 A FI 892388A FI 93955 C FI93955 C FI 93955C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- oxime
- thienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
93955
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten O-substituoitu-jen oksiimijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien O-alkyloitujen oksii-5 mien ja niiden suolojen valmistusta. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia V-aminovoihapponeurotransmissiosysteemin epänormaalin toiminnan kliinisen hoitoon.
Viime vuosina on suoritettu runsaasti V-aminovoi-happoon (seuraavassa käytetään nimitystä GABA) kohdistuvia 10 farmakologisia tutkimuksia, joka on inhiboiva hermovälit-teinen aine nisäkkään keskushermosto-systeemissä.
GABA:n uudelleen-sisäänoton estyminen johtaa tämän inhiboivan hermovälitteisen aineen saatavuuden lisääntymiseen synaptisessa haarakkeessa, johtaen lisääntyneeseen 15 GABA-ergiseen aktiivisuuteen. Lisääntynyt GABA-erginen aktiivisuus voi olla hyödyllinen hoidettaessa, esimerkiksi, ahdistuneisuutta, tuskaisuutta ja epilepsiaa samoin kuin lihas- ja liikuntasairauksia (katso, esimerkiksi, julkaisua Progress in Medicinal Chemistry 22, (1985) 68 -20 112 (toimittaneet G.P. Ellis ja G.B. West, Elsevier
Science Publishers, B.V.).
Hyvin tunnettu ja tehokas GABA:n uudelleen-sisäänoton ehkäisijä synaptisesta haarakkeesta esisynaptisiin hermopäätteisiin ja hermotukisoluihin on, esimerkiksi, ..25 piperidiini-3-karboksyylihappo (nipecotic-happo). Kuiten kin, ollen suhteellisen polaarinen yhdiste ja sen vuoksi kykenemätön kulkeutumaan veri-aivo-esteen läpi, piperidii-ni-3-karboksyylihaposta sellaisenaan ei ole todettu olevan mitään käytännöllistä hyötyä lääkkeenä.
30 US-patenttijulkaisuissa 4 383 999 ja 4 514 414 | (SmithKline Beckman Corporation) ja FI-patenttihakemuksis- sa 870 810 ja 870 059 (= FI-patentit 89 355 ja 89 481) (Novo Industri A/S) eräiden N-(4,4-disubstituoitu-3-buten- 1-yyli )-atsaheterosyklisten karboksyylihappojen on väitet-35 ty olevan GABA-sisäänoton inhibiittoreita. Lisäksi Fl-pa- • 2 93955 tenttihakemus 864 246 (Warner-Lambert Company) väittää, että l-aryylioksialkyylipyridiini-3-karboksyylihapot ovat myöskin GABA:n uudelleen-sisäänoton inhibiittoreita.
Julkaisun J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984) 109 5 mukaisestiN-(4,4-difenyyli-3-buten-l-yyli)nipecotic-happo (nimitys SK&F 89976A), N-(4,4-difenyyli-3-buten-l-yyli)-guvacine (nimitys SK&F 100330A), N-(4,4-difenyyli-3-buten- 1-yyli)homo-B-proliini (nimitys SK&F 100561) ja N-(4-fe-nyyli-4-(2-tienyyli)-3-buten-l-yyli)nipecotic-happo(nimi-10 tys SK&F 100604J) ovat oraalisia GABA:n sisäänoton inhi biittoreita. Nämä tiedot ovat koottuina julkaisussa Epilepsy Res. 1 (1987) 77 - 93.
Guvacine on 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok-syylihappo ja homo-B-proliini on pyrrolidiini-3-etikkahap-15 po.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten O-substituoitu-jen oksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 20 A=N-0-(CH2)nCH(R3)(CH2)mR4 (I) jossa
. <. 25 A on j;C tai ^^CH-CH
• 9^·---- 2
RZ RZ
jolloin R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta imi-datsolyyliä, fenyyliä, pyridinyyliä, pyrrolyyliä, tienyy-30 liä tai 1,2,4-triatsolyyliä, jolloin kukin rengas voi olla : substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentil- la ryhmästä C^-alkoksi, atsido, syano, halogeeni, hydrok-si, C1.4-alkyyli, nitro ja trifluorimetyyli; R3 on vety tai C^-alkyyli; n on O tai 1; m on 0 tai 1; ja R4 on syklinen 35 aminohapporyhmä, jonka kaava on 3 93955 R6
\C°X
/\ - (II)
"l_y R
5 jossa R5 on vety tai hydroksi, R6 on vety, tai R5 ja R6 tarkoittavat yhdessä lisäsidosta; ja X on amino, hydroksi tai C^-alkoksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoi-10 tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, X:n ollessa hydroksi, myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja ja mahdollisesti alkyloituja ammoniumsuolo-ja. Kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat paremman rasvaha-kuisuuden ja ovat täten käyttökelpoisempia aivoihin siir-15 tymisen kannalta, ja niillä on paljon suurempi affiniteetti GABArn sisäänottokohtiin lähtöaminohappoihin verrattuna, ja sen vuoksi ne omaavat mielenkiintoisia ja käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.
On osoitettu, että yleiskaavan I mukaisilla uusilla 20 yhdisteillä ilmenee GABA:n uudelleen-sisäänottoa ehkäiseviä ominaisuuksia ja ne omaavat hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia keskushermostosysteemin suhteen, eli ne aiheuttavat selektiivistä GABA-ergisen aktiivisuuden lisääntymistä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää, < 25 esimerkiksi, ahdistuneisuuden, tuskaisuuden, epilepsian ja tiettyjen lihas- ja liikuntasairauksien hoitamiseen. Niille voi löytyä käyttöä myös rauhoituslääkkeinä ja hypnoottisina lääkkeinä.
Kaavassa I ainakin toinen ryhmistä R1 ja R2, jotka 30 ovat samoja tai erilaisia, ja jotka ovat mahdollisesti " · " substituoituja, on ensisijaisesti fenyyli, pyrrolyyli tai tienyyli.
R*:n ja R2:n määritelmissä imidatsolyyli on 2-imid-atsolyyli, 4-imidatsolyyli tai 5-imidatsolyyli; pyridyyli 35 on 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; pyrrolyyli on . 93955 4 2-pyrrolyyli; tienyyli on 2-tienyyli tai 3-tienyyli ja 1,2,4-triatsolyyli on 1,2,4-triatsol-3-yyli tai 1,2,4-tri-atsol-5-yyli.
Termi halogeeni R*:n ja/tai R2:n substituenteissa 5 merkitsee fluoria, klooria, bromia ja jodia, ensisijaises ti fluoria, klooria ja bromia, ja ensisijaisemmin fluoria ja klooria.
R3 on ensisijaisesti vety, metyyli tai etyyli, ensisijaisemmin R3 on vety.
10 Ensisijaisesti n + m = 0, 1 tai 2, ensisijaisemmin n + m = 1.
R5 on ensisijaisesti vety tai merkitsee yhdessä R6:n kanssa lisäsidosta.
R6 on vety tai merkitsee yhdessä R5:n kanssa lisä-15 sidosta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmässä termillä C^-alkyyli tarkoitetaan esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, syklopropyyliä tai tert-butyyliä, metyylin, etyylin ja syklopropyylin ollessa en-20 sisijäisiä ryhmiä. C1.4-alkoksi voi olla esim. metoksi tai etoksi.
Esimerkkejä spesifisistä ja ensisijaisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: (R)-difenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksipiperidin-l-25 yyli)etyyli]oksiimi (1) < · (R)-(2-metyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-noni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli) etyyli ]oksiimihydro-kloridi (2) (R)-bis(3-metyyli-2-tienyyli)metanoni-0-[2-(3-kar-30 boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi (3) ; : : (R)-( 2-etyylifenyyli )-( 3-metyyli-2-tienyyli )meta- noni-0- [2— ( 3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli] oksiimihyd-rokloridi (4) (R)-(3-metyyli-2-tienyyli)-(2-tienyyli)metanoni-0-35 [2-(3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimi (5) V ' » 5 93955 (R)-(2-metyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-noni-O-[2-( 3-karboksipiperidin-1-yyli )etyyli]oksiimihyd-roklorldi (10)
Difenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksipiperidin-l-5 yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi (25) (2-metyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)metanoni-0-(2-( 3-karboksipiperidin-1 -yyli) etyyli ] oksi imihydroklo-ridi (26)
Difenyylimetanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetra-10 hydropyridin-1-yyli)etyyli]oksiimi (45) ( 2-metyylifenyyli )fenyylimetanoni-0-[2-(3-karboksi- 1.2.5.6- tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydroklori-di (50) (3-fluorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-15 (3-karboksi-l, 2, 5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksii- mihydrokloridi (51) ( R)-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksipiperidin-1-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi (53) 20 (2,4-dikloorifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli )metano- ni-0-(2-( 3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli) etyyli] oksiimihydrokloridi (58)
Bis(2-metyylifenyyli)metanoni-0-(2-(3-karboksi- 1.2.5.6- tetrahydropyridin-l-yyli) etyyli ]oksiimihydroklori- , . 25 di (64) (2-kloori fenyyli) f enyylimetanoni-O- [2-( 3-etoksikar-bonyyli-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli] oksiimihydrokloridi (76) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-30 ditiosuolat ja metallisuolat ja mahdollisesti alkyloidut ' ammoniumsuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä geometrisina ja optisina isomeereinä ja tämän keksinnön piiriin sisällytetään kaikki niiden isomeerit ja seokset. Isomee-35 rit voidaan erottaa standardimenetelmien keinoin kuten 6 93955 kromatograafisin menetelmin tai fraktiokiteyttämällä suoloja optisesti aktiivisten happojen tai emästen kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joita on 5 muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, maitohapon, maleiinihapon, ftaalihapon ja fumaarihapon kanssa.
Yhdisteitä, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia, voi-10 daan valmistaa seuraavin tavanomaisin menetelmin: Menetelmä A: /OH 0-(CH ) CH(R3)(CH,) r4 / 3 4 / * n 2 n
A—n * Y(cn~) CH(RJ)(CH-) -> A—N
15 2 * (V) (VI) (I)
Kaavan V mukaisen oksiimin, jossa A on edellä mää-20 ritelty, annetaan reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3, R4, n ja m ovat edellä määriteltyjä, ja Y on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni tai p-tolueeni-sulfonaatti. Tämä reaktio voidaan suorittaa polaarisessa, inertissä liuottimessa, esim. asetonissa, etanolissa tai , „ 25 N,N-dimetyyliformamidissa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin l · tai natriumhydridin läsnäollessa enintään kiehumislämpöti-lassa 1-72 tunnin aikana.
Menetelmä B: 30 /OH , .0(αι2)η€Η(ΐι3)(σΗ2)Λί
A-=.N + Y(CH2)nCH(R3)(CH2)BZ -*· A
(V) (VII) (VIII) 35 4 0-(CH_) CH(R3)(CH,) R4 l; »-,,/ 2 ” 2 * n) ' · · 7 93955
Kaavan V mukainen oksiimi, jossa A on edellä määritelty, alkyloidaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y' on sopiva reaktiokykyinen poistuva ryhmä, kuten bromi tai p-tolueenisulfonaatti, ja Z on vähemmän labiili 5 ryhmä, esim. kloori (tai vaihtoehtoisesti sellainen ryhmä kuten hydroksi, joka voidaan muuttaa reaktiokykyiseksi poistuvaksi ryhmäksi), ja R3, n ja m ovat edellä määriteltyjä. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimes-sa, esim. asetonissa, etanolissa tai N,N-dimetyyyliform-10 amidissa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumhyd-ridin läsnäollessa enintään kiehumislämpötilassa 1-72 tunnin aikana.
Tämän reaktion tuotteen VIII, jossa A, R3, n, m ja Z ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida R4H:n kans-15 sa, jossa R4 on aminohappo tai edellä spesifioitu aminohappo johdannainen. Tämä alkylointireaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin ja katalyytin, esim. alkalimetal-lijodidin läsnäollessa enintään kiehumislämpötilaa vastaa-20 vassa lämpötilassa 1-96 tunnin aikana.
Jos menetelmissä A) ja B) on valmistettu estereitä, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on OH, voidaan valmistaa hydrolysoimalla esteriryhmä, ensisijaisesti huoneen lämpötilassa alkalimetallihydroksidin vesiliuoksen ja al-r#.c-25 koholin kuten metanolin tai etanolin seoksessa, noin 0,5 -6 tunnin aikana.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan ketonin tai aldehydin reagoida hydroksyy-liamiinin (tai sen hydrokloridin) kanssa liuottimessa ku-30 ten etanolissa tai pyridiinissä (katso esim. W.E. Bach- . mann, Org. Syn., (1967) 70; W.G. Honey ym., J. Pharm.
• €
Sei., 66 (1977) 1 602 - 1 606; S. Rossi ym., Farm. Ed. Sei., 24 (1969) 685 - 703 tai P.L. Huerta ym., J. Pharm. Sei., 66 (1977) 1 120 - 4.
35 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan aminohapon (R4H), joka on suojattu esi-• · merkiksi etyyliesterinä, reagoida 2-halogeenietanolin 93955 ' 8 esim. 2-bromietanolin kanssa emäksen, esim. trietyyliamii-nin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Liuotin voi olla tarkoituksenmukaisesti etanoli, asetoni, metyylietyy-liketoni tai Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Tämän jälkeen seuraa 5 halogenointi sopivalla halogenointiaineella inertissä liuottimessa kiehumislämpötilassa 0,5 - 24 tunnin aikana. Liuotin voi olla tarkoituksenmukaisesti tolueeni ja halo-genointiaine voi olla esimerkiksi tionyylikloridi.
Farmakologisia menetelmiä 10 t3H]-GABA:n sisäänoton estyminen in vitro määritet tiin pääasiallisesti Fjalland'in menetelmällä (Acta Pharmacol. Toxicol. 42 (1978) 73 - 76).
Wistar-urosrottien kuorikudosta homogenoitiin varovaisesti käsin käyttämällä lasista teflon-homogenisaatto-15 ria 10:ssä tilavuudessa 0,32-mol. sakkaroosia. Inkubointi suoritettiin 40-mmolaarisessa tris-HCl-puskurissa (pH 7,5 30 °C:ssa), jossa oli 120 nmoolia NaClra, 9,2 nmoolia KCl:a, 4 mmoolia MgS04:a, 2,3 mmoolia CaCl2:a ja 10 mmoo-lia glukoosia, 60 minuutin aikana 30 °C:ssa. Ligandin kon-20 sentraatio oli 0,2 nmoolia.
GABA:n sisäänoton estymisarvot eräiden keksinnön yhdisteiden osalta on esitetty alla.
Saadut tulokset - [3H]-GABA:n sisäänoton estyminen . . .25 Esimerkki IC50 (nmoolia) in vitro 1 82 2 44 3 30 4 52 30 5 64 25 138 : 26 58 45 48 46 59 35 47 51 83 217 84 129 9 93955
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia, koska ne omaavat farmakologista vaikutusta ihmisillä. Erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia GABA:n sisäänoton inhibiittoreina.
5 Seuraavissa taulukoissa on vertailun vuoksi esi tetty samasta kokeesta saadut tulokset läheisimmille tunnetuille yhdisteille eli Fl-patenttihakemuksen 864 246 ja julkaisun EP-A 66 456 mukaisille yhdisteille.
« ' • 1 ·· .
93955
Fl-hakemuksen 864246 mukaiset yhdisteet: GABA:n sisäänoton estyminen Esimerkki nro IC^n (nM) 5
\ / 1 s' COOH
VII ^ / 3000 10
Cl VIII (^3 290
j^'v^'0'C'C'N^sC00H
15 ^ vi \Jy \ liooo
20 C00H
Cl ¢) ^ . . 25 I I r Π 12000 . c : j<rv^o-c-c-N^cooc2H5
Cl^ 30 II /£~TV Λ\ 35000 =::: O (nJ-cooc2h5 35 • * • c tl 11 93955 GABA:n sisaann*-on estytä
Esimerkki nr-r.
IC,n (nM) 5 IV (Q) 60000 S ' c'C'N v^s cooc 2 h5 10
Cl x ώ I^S 860 ^A0'c'c'n^cooh 15 cf3 J!3 XVII ly 20 X r ' 1 450
'C^^^COOH
JL>* !J
CF3^ J!3
Vf 25 (Q) XVI11 700 CV^
Cl
30 JL
j Φ ^
XIX
ICX c C00H 100 12 93955 EP-julkaisun 66456 mukaiset yhdisteet: GABA:n sisäänoton estyminen Esimerkki nro ICsn (nM) 5
Esim. 1 f? 327 10 °
Esim. 2 332 15 «λ
Esim. 18 610 20 Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaiset yh disteet ovat huomattavasti tehokkaampia GABA:n sisäänoton inhibiittoreita kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Terapeuttisiin tarkoituksiin käytettäessä annostus vaihtelee riippuen käytettävästä kaavan I mukaisesta yh-., 25 disteestä, antotavasta ja toivotusta hoidosta. Tyydyttäviä e r tuloksia saadaan annoksen ollessa noin 0,5 mg - noin
1 000 mg, ensisijaisesti noin 1 mg - noin 500 mg kaavan I
mukaisia yhdisteitä, annettuna sopivasti 1-5 kertana päivittäin, mahdollisesti hidastetusti vapautuvassa muo- 30 dossa. Tavallisesti, suun kautta annettaviksi soveltuvat : f annosmuodot sisältävät noin 0,5 mg - noin 1 000 mg, ensi- • .
sijaisesti noin 1 mg - noin 500 mg kaavan I mukaisia yhdisteitä sekoitettuna farmaseuttisen kantajan tai laimen-timen kanssa. Mitään toksisia vaikutuksia ei ole havaittu. 35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farma seuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa tai ( · V « 13 93955 milloin mahdollista metalli- tai alempialkyyliammoniumsuo-lana. Sellaisilla suolamuodoilla on suunnilleen samaa suuruusluokkaa oleva vaikutus kuin vapailla emäsmuodoilla.
Farmaseuttiset yhdistelmät, jotka sisältävät kaa-5 van I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja tavallisesti myös farmaseuttista kantajaa tai laimenninta, ovat tavanomaisissa muodoissa, esimerkiksi kapseleina tai tabletteina.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja voi olla tavaili) linen kiinteä tai nestemäinen kantaja. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, terra alba, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesium-stearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja 15 vesi.
Samoin kantaja tai laimennin voi olla alalla tunnettua hidastavaa ainesta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia, yksinään tai sekoitettuna vahan kanssa.
20 Jos käytetään suun kautta annettavaksi tarkoitet tua kiinteätä kantajaa, valmiste voidaan tabletoida, panna kovaan gelatiini-kapseliin jauheen tai pelletin muodossa tai lääkenapin tai pastillin muodossa. Kiinteän kantajan määrä vaihtelee laajoissa rajoissa, mutta on tavallisesti , , 25 noin 25 mg - noin 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiini-kapselin tai steriilin injektoitavan nesteen muodossa kuten vesipitoisena tai vedettömän nesteen suspensiona.
Farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan valmistaa nou-30 dattamalla farmaseuttisen teollisuuden tavanomaisia mene-' : telmiä, joita ovat aineosien sekoittaminen, granulointi ja puristaminen tai aineosien eri tavoin tapahtuva sekoittaminen ja liuottaminen sopivalla tavalla halutun lopputuotteen saamiseksi.
35 Antotie voi olla mikä tahansa tie, joka kuljettaa aktiivisen yhdisteen tehokkaasti sopivaan tai haluttuun • V · 93955 ' 14 palkkaan, kuten anto suun kautta tai parenteraalisesti, suun kautta tapahtuvan annon ollessa ensisijainen.
Menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niitä sisältävien valmisteiden valmistamiseksi valaistaan edel-5 leen seuraavissa esimerkeissä. Esimerkit valaisevat eräitä ensisijaisia suoritusmuotoja.
Seuraavassa tie tarkoittaa ohkokromatografiaa, THF on tetrahydrofuraani, DMF on Ν,Ν-dimetyyliformamidi, ja sp. on sulamispiste. Yhdisteiden rakenteet on varmennettu 10 NMR:n ja alkuaineanalyysin perusteella. Milloin sulamispisteet on ilmoitettu, nämä ovat korjaamattomia. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnetuin mene-15 telmin. Kolonnikromatograafinen määritys suoritettiin käyttämällä menetelmää, jota ovat selostaneet W.C. Still ym., J. Org. Chem., 43 (1978) 2 923 - 2 925, Merck
Kieselgel 60 (Art. 9385) - silikageelillä.
Esimerkki 1 (Menetelmä A); 20 (R)-difenyylimetanoni-O- [2-( 3-karboksipiperidin- 1-yyli)etyyli]oksiimi:
Etyyli-nipecotate'n (R)-enantiomeeria (100 g, 0,64 moolia) (A.M. Akkerman ym., Rec. Trav. Chim., 70 (1951), 899; G. Bettoni ym., Gazz. Chim. Ital., 102 (1972) 189) . . 25 sekoitettiin kuivassa asetonissa (300 ml) 2-bromietanoiin (84,98 g, 0,68 moolia), kuivatun, jauhetun kaliumkarbonaatin (176,91 g, 1,28 moolia) ja kaliumjodidin (21,58 g, 0,13 moolia) kanssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja kiehuttaen 24 tuntia. Suodatta-30 maila ja haihduttamalla suodos kuiviin saatiin öljyä, joka ;r r puhdistettiin tislaamalla vakuumissa (110 - 115 eC, 0,1 mmHg), saanto 72,17 g (56 %); tie Rf 0,20 (Si02; di-kloorimetaani/metanoli 19/1).
Edellä saatu alkoholi (19,86 g, 0,099 moolia) 35 liuotettiin tolueeniin (125 ml). Lisättiin tiputtamalla • 15 93955 liuos, jossa oli tionyylikloridia (14,16 g, 0,119 moolia) tolueenissa (50 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämällä jäähauteessä ja suodattamalla sen jälkeen saatiin (R)-N-(2-kloorietyyli)nipe-5 cotic-happoetyyliesteriä kiinteänä aineena. Näyte kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, sp. 187,5 - 194,5 °C.
Edellä saatuun esteri-hydrokloridiin (2,56 g, 10 mmoolia) lisättiin kuivattua, jauhettua kaliumkarbonaattia (5,53 g, 40 mmoolia), asetonia (200 ml) ja bentso-10 fenonioksiimia (3,94 g, 20 mmoolia). Suspensiota lämmitettiin kiehuttaen 96 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta vakuumissa, jolloin saatiin jäännöstä. Lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin edelleen 15 etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeata öljyä (6,2 g). Tämä öljy puhdistettiin " flash"-kromatografioimalla eluoimalla seoksella syklohek-saani/etyyliasetaatti (5/1), jolloin saatiin (R)-difenyy-20 limetanoni-O-[2-(3-etoksikarbonyylipiperidin-l-yyli)etyy- li]oksiimia (2,66 g, 70 %) hartsina, tie rf 0,067 (Si02, sykloheksaani/etyyliasetaatti 5/1).
Edellä saatu esteri (2,66 g, 6,99 mmoolia) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja lisättiin 10-norm. natrium-t , 25 hydroksidi-liuosta (6,99 ml). 2 tuntia huoneen lämpötilas sa oltuaan liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja pH säädettiin arvoon 3 4-norm. kloorivetyhapolla. Uuttamalla di-kloorimetaanilla (3 x 50 ml), kuivaamalla (MgS04) yhdistetyt fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saatiin otsikon 30 yhdistettä hydrokloridina, hydraattina (1,3 g, 53 %), ' : sp. 241 - 242 eC.
Edellä esitetyllä yleisellä menetelmällä valmistettiin seuraavia oksiimi-johdannaisia: »kl 16 93955
Esimerkki 2 (R) - (2 -metyylif enyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta-noni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi: 5 Tie rf 0,30 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 3 (R) -bis( 3-metyyli-2-tienyyli )metanoni-0-[2-(3-kar-boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 45 eC.
10 Esimerkki 4 (R)-(2-etyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-noni-O-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi:
Sp. 202 - 203 °C (asetoni).
15 Esimerkki 5 (R)-( 3-metyyli-2-tienyyli)-( 2-tienyyli )metanoni- 0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimi:
Sp. 210 - 216 °C.
Esimerkki 6 20 (R)-( 3 -metoksif enyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta- noni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi:
Tie rf 0,3 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 7 . . 25 (R)-(2-metyylifenyyli)-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)me- tanoni-O-[2-(3-karboksipiperidin-1-yyli)etyyli]oksiimi:
Tie, rf 0,29 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 8 30 (R) - (1 -etyyli - 2 -py r r o lyy 1 i) f enyy 1 imet anoni-O- [2- ϊ' ' (3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 221,5 - 225 eC.
Esimerkki 9 (R) - (3-metoksif enyyli) - (4-metyyli-2-tienyyli )meta- 35 noni-0-[ 2-(3-karboksipiperidin-l-yyli) etyyli ] oksi imi hydro- kloridi: • ; Tie, rf 0,31 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
17 93955
Esimerkki 10 (R) - (2-metyylif enyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta-noni -0- [ 2 - (3 -karboksipiper id in-1 -yyl i) etyy 1 i ] oks i imihydro -kloridi: 5 Tie, rf 0,32 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 11 (R)-(2-metyyli-l, 2,4-triatsol-3-yyli )-( 2-tienyy-li )metanoni-0-[2-( 3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksii-mihydrokloridi: 10 Tie, rf 0,90 (käänteisfaasi, Whatman KC1 8F, meta- noli/vesi 4/1).
Esimerkki 12 (R)-(2-metyyli-l, 2,4-triatsol-3-yyli )-( 2-tienyy-li )metanoni-0- [2-(3-karboksipiperidin-l-yyli ) etyyli] oksii -15 mihydrokloridi:
Tie, rf 0,90 (käänteisfaasi, Whatman KC1 8F, meta-noli/vesi 4/1).
Esimerkki 13 (R)—(3-atsidofenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-20 noni-0-[ 2-(3-karboksipiperidin-l-yyli) etyyli ]oksiimihydro- kloridi:
Tie, rf 0,20 (Si02, metanoli).
Esimerkki 14 (R) - (2-metyylif enyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta- , , 25 noni-0-[2-(3-etoksikarbonyylipiperidin-l-yyli )etyyli]ok-
L
siimi:
Tie, rf 0,35 (Si02, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1).
Esimerkki 15 30 (R)-(2-atsidofenyyli)fenyylimetanoni-O-[2-(3-kar- ' ! boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,14 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). Esimerkki 16 (S) -di f enyylimetanoni-O- [ 2- (3-karboksipiperidin-35 1-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,38 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
’ · 18 93955
Esimerkki 17 (R)-bis(3-etyyli-2-tienyyli)metanoni-0-[2-(3-kar-boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridii
Tie, rf 0,30 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). 5 Esimerkki 18 (R)-(2,4-dikloorifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)-metanoni-0-[2-(3-karboksipiperidin-1-yyli)etyyli]oksiimi-hydrokloridi:
Tie, rf 0,52 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). 10 Esimerkki 19 (R) - (3-metoksif enyyli) fenyylimetanoni-O- [ 2- (3-kar-boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 180 - 185 °C.
Esimerkki 20 15 (R) — (3-metoksifenyyli) - (2-metoksifenyyli )metanoni- O-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli] oksiimihydrokloridi:
Sp. 185 - 190 eC.
Esimerkki 21 20 (R)-bis( 4-kloori-2-metyylifenyyli )metanoni-0-[2- (3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: Sp. 230 - 232 °C.
Esimerkki 22 (R) - (2-metyylif enyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta-. r 25 noni-0- [2-(3-etoksikarbonyylipiperidin-l-yyli )etyyli]ok- siimihydrokloridi:
Sp. 124 - 125,5 eC.
Esimerkki 23 (R)-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tie-30 nyyli )metanoni-0- [2- (3-karboksipiperidin-1 -yyli Jetyyli ] - <♦ oksiimihydrokloridi: t > · ‘ ’ Sp. 170 - 175 °C.
Esimerkki 24 (R)-bis(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karbok-35 sipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: « · ·
II
19 93955
Tic, rf 0,49 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). Käyttämällä lähtöaineena (R, S )-N-( 2-kloorietyyli )-nipecotic-happoetyyliesteriä valmistettiin seuraavia (R, S)-enantiomeerisia seoksia (menetelmän A mukaisesti, 5 Esimerkki 1):
Esimerkki 25
Difenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 234 - 235 eC.
10 Esimerkki 26 ( 2-metyylifenyyli )-(3-metyyli-2-tienyyli )metanoni- 0- [2- (3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli ] oksiimihydroklori-di:
Tie, rf 0,30 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
15 Esimerkki 27 (l-metyyli-2-imidatsolyyli ) fenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimi:
Tie, rf 0,07 (Si02; metanoli/dikloorimetaani 1/1). Esimerkki 28 20 Fenyyli-(2-pyridyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksipi peridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 61 - 63 °C.
Esimerkki 29
Fenyyli- (2-pyrrolyyli )metanoni-0- [ 2- (3-karboksipi-, 25 peridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 172,5 - 176 eC.
Esimerkki 30
Bis( 4-kloori fenyyli )metanoni-0- [2— (3-karboksipipe-ridin-1-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: 30 Tie, rf 0,25 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 31 (3-atsidofenyyli) fenyylimetanoni-O- [2- (3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,30 (Si02, metanoli).
• · · 93955' 20
Esimerkki 32 (4-f luorifenyyli) fenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksi-piperidin-1-yy1i)etyy1i]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,35 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). 5 Esimerkki 33 (2-kloorifenyyli) fenyylimetanoni-O- [2-(3-karboksi-piperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,35 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). Esimerkki 34 10 (4-kloori-2-metyylifenyyli)-(2-metyylifenyyli)me- tanoni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli] oksiimihydrokloridi :
Tie, rf 0,33 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1). Esimerkki 35 15 (3-atsidofenyyli) fenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksi- piperidin-1-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,30 (Si02, metanoli).
Esimerkki 36 (3-nitrofenyyli)fenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksi-20 piperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf, 0,30 (Si02, metanoli).
Esimerkki 37
Bi s (2 -hy dr oks i f enyy 1 i) metanoni -0- [ 2 - (3 -karboksipi -peridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: - ; 25 Sp. 215 - 220 °C (ei kiteytetty uudelleen).
Esimerkki 38
Bis(3-metoksi fenyy1i)metanoni-0-[2-(3-karboksipi-peridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,31 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 30 1/1).
· Esimerkki 39 (2,4-dikloorifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-noni-0- [2-(3-karboksipiperidin-1 -yyli Jetyyli] oksiimihydrokloridi : 35 Tie, rf 0,30 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
* · *. t · li 21 93955
Esimerkki 40 ( 2-kloorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-( 3-karboksipiperidin-l-yyli) etyyli ]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,57 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
5 Esimerkki 41 (2-metyylifenyyli)-(3-metyylifenyyli )metanoni-0-[ 2- (3-karboksipiper idin-1 -yy 1 i) etyy 1 i) oksi imihydroklor idi:
Sp. 174 - 176 °C.
Esimerkki 42 10 (2-metyylifenyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )metanoni- 0- [2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydroklori-di:
Sp. 209 - 211 eC.
Esimerkki 43 15 (3-hydroksif enyyli) fenyylimetanoni-O- [ 2- (3-karbok sipiper idin- 1-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,40 (Si02, metanoli).
Esimerkki 44
Bis(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksipi-20 peridin-l-yyli)-l-metyylietyyli]oksiimi-hemihydrokloridi:
Tie, rf 0,52 (käänteisfaasi, Whatman KC1 8F, meta-noli/vesi 4/1).
Esimerkki 45 (Menetelmä B):
Difenyylimetanoni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5,6-tetra-. 25 hydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimi:
Bentsofenonioksiimi (3,94 g, 20 mmoolia), 1-bromi- 2-kloorietaania (28,7 g, 200 mmoolia) ja kuivattua, jauhettua kaliumkarbonaattia (5,53 g, 80 mmoolia) lämmitettiin kiehuttaen asetonissa (60 ml) 72 tuntia. Reaktioseos 30 jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kui-viin öljymäiseksi jäännökseksi, joka puhdistettiin * “ ’ "flash"-kromatografioimalla (eluoimalla seoksella heptaa- ni/etyyliasetaatti 19/1), jolloin saatiin difenyylimetanoni-O- ( 2-kloorietyyli )oksiimia (3,82 g, 73 %) öljynä, tie 35 rf 0,36 (Si02, heptaani/etyyliasetaatti 9/1).
··· 22 93955
Edellä saatu kloorietyylioksiimi (1,309 g, 5 nunoo-lia) liuotettiin asetoniin (25 ml) ja lisättiin guvacine-metyyliesterihydrokloridia (1,776 g, 10 mmoolia), jauhettua, kuivattua kaliumkarbonaattia (2,073 g, 15 mmoolia) ja 5 kaliumjodidia (0,75 g, 5 mmoolia). Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 10 tuntia ja jäähdytettiin. Suodattamalla ja haihduttamalla suodos kuiviin saatiin öljyä, joka puhdistettiin "flash"-kromatografioimalla silikageelillä, eluoimalla seoksella sykloheksaani/etyyliasetaatti (2/1), 10 jolloin saatiin difenyylimetanoni-0-[2-(3-metoksikarbonyy-li-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimia (0,87 g, 48 %) hartsina, tie rf 0,30 (Si02, heptaanietyyli-asetaatti 1/1). Eristettiin myös lähtöainetta, difenyylimetanoni -O- ( 2-halogeenietyyli )oksiimia (0,66 g, 50 %).
15 Edellä saatu metyyliesteri (0,81 g, 2,39 mmoolia) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja lisättiin 10-norm. nat-riumhydroksidiliuosta (2,39 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 2-norm. kloorivetyhapolla. Neste uutettiin dikloorime-20 taanilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin pois saatiin hartsia, joka pakkaskuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,825 g, 89 %) hemi-hydrokloridina. Tie rf 0,40 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
·: 25 Saatu: C, 65,6; H, 6,3; N, 7,05; Cl, 4,9; « C21H22N2°3 · 1/2HC1. H20 edellyttää: C, 65,2; H, 6,4; N, 7,2; Cl, 4,6 %.
Edellä esitetyllä yleisellä menetelmällä (esimerkki 45, menetelmä B) valmistettiin seuraavia oksiimijohdan-30 naisia:
Esimerkki 46 t ^
Bis(3-metyyli-2-tienyyli)metanoni-0-[2-(3-karbok-si-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi: 35 Sp. 79 - 80 °C.
23 93955
Esimerkki 47 (S) -bis (3-metyyli-2-tienyyli )metanoni-0- [ 2- (3-kar-boksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 168 - 169 eC.
5 Esimerkki 48 (S)-(2-metyylifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli )meta-noni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi:
Tie, rf 0,30 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
10 Esimerkki 49 (3-metyyli-2-tienyyli)-(2-tienyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5, 6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksii-mihydrokloridi:
Tie, rf 0,8 (käänteisfaasi, Whatman KC1 8F, meta- 15 noli/vesi (4/1).
Esimerkki 50 (2-metyylifenyyli)fenyylimetanoni-O-[2-(3-karbok-si-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi: 20 Tie, rf 0,49 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 51 ( 3-fluorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli)ok-siimihydrokloridi: . 25 Sp. 219 - 223 °C.
Esimerkki 52 (R)-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli )metanoni-0- [2-(3-etoksikarbonyylipiperidin-l-yyli )etyyli] oksiimihydro-kloridi: 30 Sp. 102 - 103 eC.
Esimerkki 53 (R)-bis( 4-f luori-2-metyylif enyyli )metanoni-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 181 - 182 °C.
.. · · 24 93955
Esimerkki 54 (2-metyylifenyy 1 i )-(3-metyyli-2-1ienyy 1 i)metanoni- O- [2 — ( 3-etoksikarbonyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: 5 Sp. 116 - 117 eC.
Esimerkki 55 (2 -metyyl i f enyy 1 i) - (3 -metyyl i - 2 -1 ienyyli) metanoni - 0-[2-(3-karboksi-l, 2, 5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli] -oksiimihydrokloridi: 10 Sp. 204 - 207 °C.
Esimerkki 56
Bis( 4-fluori-2-metyylifenyyli)metanoni-O-[2-(3-etoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli] -oksiimihydrokloridi: 15 Sp. 157 - 159 °C.
Esimerkki 57
Bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-( 3-karboksi-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi : 20 Sp. 241 - 244 °C.
Esimerkki 58 (2,4-dikloorifenyyli)-(3-metyyli-2-tienyyli)meta-noni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5, 6-tetrahydropyridin-l-yyli)-etyyli]oksiimihydrokloridi: < 25 Tie, rf 0,76 (käänteisfaasi, Whatman KC1 8F, meta- t noli/vesi 4/1).
Esimerkki 59 (2-kloorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]ok-30 siimihydrokloridi: ; : Sp. 152 - 155 °C.
Esimerkki 60 (2-metyylifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli)-metanoni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-35 yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 205 - 207 °C.
l·· 25 93955
Esimerkki 61 (R) -( 2-metyylifenyyli)-(3-trif luorimetyylifenyy-li )metanoni-0- [2—(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli] oksii-mihydrokloridi: 5 Sp. 156 - 158 °C.
Esimerkki 62 E/Z-2-( 2-metyylifenyyli )-2-( 2-metyyli-4-trifluori-metyylifenyyli)asetaldehydi-0-[2-(3-karboksi-l,2,5,6-tet-rahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: 10 Sp. 195 - 200 °C.
Esimerkki 63 (S) -(2-metyylifenyyli) - (3-metyyli-2-tienyyli )meta-noni-0-[ 2-(3-etoksikarbonyylipiperidin-1-yyli)etyyli]-oksiimihydrokloridi: 15 Tie, rf 0,35 (Si02, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1).
Esimerkki 64
Bis(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi- 1,2,5, 6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydroklo-20 ridi:
Sp. 214 - 218,5 eC.
Esimerkki 65 (S)-bis(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2—(3-karbok-sipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: t- 25 Tie, rf 0,39 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 66
Difenyylimetanoni-O- [ 2- (3-aminokarbonyylipiperi-din-l-yyli)etyyli]oksiimi:
Tie, rf 0,41 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 9/1) 30 Esimerkki 67 (4-kloori-2-metyylifenyyli)-(2-metyylifenyyli)me-tanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2, 5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )-etyyli]oksiimihydrokloridi:
Tie, rf 0,45 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
26 93955
Esimerkki 68 (2-kloorifenyyli )fenyylimetanoni-0-[2-(3-karboksi- 1.2.5.6- tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydroklori-di: 5 Sp. 198,5 - 200 °C.
Esimerkki 69 (2-tienyyli )fenyylimetanoni-0-[2- (3-karboksi- 1.2.5.6- tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydroklori-di: 10 Tie, rf 0,63 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
Esimerkki 70 (3-kloorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli) etyyli ]ok-siimihydrokloridi: 15 Sp. 223 °C (hajoten).
Esimerkki 71 (3-metoksifenyyli)fenyylimetanoni-O-[2-(3-karbok-si-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydro-kloridi: 20 Sp. 140 - 145 °C.
Esimerkki 72 (3-metoksifenyyli)-( 2-metyylifenyyli )metanoni-0-' [2-( 3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]ok- siimihydrokloridi: .· 25 Sp. 190 - 195 °C.
Esimerkki 73 (4-fluori-2-metyylifenyyli)-(2-metyylifenyyli)me-tanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)-etyyli]oksiimihydrokloridi: 30 Sp. 205 - 213 °C.
Esimerkki 74 L S — - '“I -- - -
Difenyylimetanoni-O-[2-(3-etoksikarbonyyli- 1,2,5, 6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi: 35 Sp. 110 - 116 eC (tolueeni/sykloheksaani).
V . * 27 93955
Esimerkki 75 ( 2-fluorifenyyll)-(2-metyylifenyyll)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l, 1,5, 6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]ok-siimihydrokloridi: 5 Sp. 195 - 196 eC (hajoten).
Esimerkki 76 (2-kloorifenyyli)fenyylimetanoni-0-[2-(3-etoksi-karbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksii-mihydrokloridi: 10 Tie, rf 0,25 (Si02, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1).
Esimerkki 77
Bis (2-metyylif enyyli )metanoni-0- [2- (3-etoksikarbo-nyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)etyyli]oksiimihyd-15 rokloridi:
Sp. 163 - 164,5 °C (tolueeni/sykloheksaani).
Esimerkki 78 (4-kloori-2-metyyli f enyyli )-(3-metyyli-2-tienyy-li)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-20 yyli)etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 213 - 216 eC.
Esimerkki 79 (4-fluori-2-metyylif enyyli)-(3-metyyli-2-tienyy-li)metanoni-0-[2-(3-karboksi-l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-. 25 yyli)etyyli]oksiimi-hydrokloridi: o
Sp. 164 - 169 °C.
Esimerkki 80 (3,4-dikloorifenyyli)-(2-metyylifenyyli)metanoni- 0-[2-(3-karboksi-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli) etyyli ]-30 oksiimihydrokloridi: -* Sp. 258 - 260 eC.
Esimerkki 81
Bis(2-etyylifenyyli)metanoni-0-[2-(3-karboksi- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli )etyyli]oksiimihydroklori-35 di:
Sp. 130 - 135 °C.
" ··( 28 93955
Esimerkki 82 (menetelmä A) (R, S) -difenyylimetanoni-O- [ 3- (3-karboksipiperidin- 1-yyli)propyyli]oksiimihydrokloridi: (R,S)-etyyli-nipecotate'a (15,72 g, 100 mmoolia) 5 sekoitettiin kuivassa asetonissa (120 ml) 3-bromi-l-propa-nolin (20,85 g, 150 mmoolia) ja kuivatun, jauhetun kalium-karbonaatin (20,73 g, 150 mmoolia) kanssa. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin öljyksi (32,8 g), 10 joka liuotettiin dikloorimetaaniin. Tähän liuokseen lisättiin tiputtamalla fosforitribromidia (30,45 g, 112,5 mmoolia) kiehuttamalla lisäyksen ajan, ja tämän päätyttyä kiehuttamista jatkettiin 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin kuivaa metanolia (30 ml) ja seos kaadettiin 15 seokseen, jossa oli kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta (250 ml) ja vettä (250 ml). Dikloorimetään!-kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin öljyksi, joka puhdistettiin 20 " flash" -kromatografioimalla. Eluoimalla sykloheksaani/tet- rahydrofuraani-seoksella 3/1 saatiin N-(3-bromipropyyli)-nipecotic-happoetyyliesteriä (7,85 g, 28 %) vahamaisena kiinteänä aineena.
Saatu: C, 47,3; H, 7,9; N, 4,7; . . 25 CuH20BrNO2.0,2 H20 edellyttää: C, 46,9; H, 7,2; N, 4,95 %.
Tätä yhdistettä käytettiin bentsofenonioksiimin alkylointiin, kuten esimerkissä 1 on hahmoteltu, ja sen jälkeen esteri hydrolysoitiin, jolloin saatiin otsikon 30 yhdistettä hartsimaisena kiinteänä aineena (0,5 g, 52 % N- ·. (3-bromipropyyli)nipecotic-happoetyyliesteristä). Tie, rf 0,70 (käänteisfaasi, Whatman KC 18F, metanoli/vesi 8/2).
Käyttämällä lähtöaineina (R)-N-(2-bromietyyli)-nipecotic-happoetyyliesterihydrobromidia ja 2,2-diaryyli-35 asetaldehydioksiimia valmistettiin seuraavia yhdisteitä (menetelmän A mukaisesti, esimerkki 1).
<. 1 ♦ * · 29 93955
Esimerkki 83 E/Z- (R)-2,2-difenyyliasetaldehydi-O-[1-(3-karbok-sipiperidin-l-yyli)etyyliJoksiimihydrokloridi: rf 0,34 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
5 Esimerkki 84 E/Z-(R)-2-(2-metyylifenyyli)-2-fenyyliasetaldehydi-O- [2-( 3-karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]oksiimihydro-kloridi: rf. 0,40 (Si02, dikloorimetaani/metanoli 1/1).
10 Esimerkki 85 E/Z-(R)-2-(2-metyylifenyyli )-2-( 2-metyyli-4-tri-fluorimetyylifenyyli)asetaldehydi-0-[2-(3-karboksipiperidin-l-yyli )etyyli]oksiimihydrokloridi:
Sp. 190 - 200 eC.
15 Esimerkki 86
Kapselien valmistus
Aineosat mg/kapseli 20 (R)-difenyy loimet anoni-0-[2—(3— karboksipiperidin-l-yyli)etyyli]-oksiimi 10
Magnesiumstearaatti 0,15
Laktoosi 15 25 - r ·
Edellä mainitut aineosat sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja pannaan koviin gelatiinikapseleihin. Sellaisia kapseleita annetaan suun kautta hoidon tarpeessa oleville 30 kohteille 1-5 kertaa päivittäin. 1
«M
« • « • « 93955' 30
Esimerkki 87
Tablettien valmistus
Aineosat mg/tabletti 5 - (R)-difenyylimetanoni-O-[2-(3-karboksi-piperidin-l-yyli)etyyli]-oksiimi 200
Maissitärkkelys 50 10 Polyvinyylipyrrolidiini 15
Magnesiumstearaatti 1
Oksiimi sekoitetaan perusteellisesti kahden kolmasosan 15 kanssa maissitärkkelystä ja granuloidaan. Saadut granulaa-tit kuivataan, sekoitetaan jäljellä olevien aineosien kanssa ja puristetaan tableteiksi.
Näin valmistettuja kapseleita tai tabletteja annetaan suun kautta. Samalla tavalla voidaan käyttää muita 20 kaavan I mukaisia oksiimeja.
* « • · « ,, . „ ·
II
I ·
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara O-substituerade oximderivat och farmaceutiskt 5 godtagbara salter därav A=N-0-(CH2)nCH(R3)(CH2)mR4 (I) där 10 A är eller ^"CH-CH R2 R2 ^ 15 varvid R1 och R2 oberoende av varandra betecknar imidazol-yl, fenyl, pyridinyl, pyrrolyl, tienyl eller 1,2,4-tri-azolyl, varvid varje ring kan vara substituerad med en, tvd eller tre substituenter frän gruppen C1_4-alkoxi, azido, cyano, halogen, hydroxi, C^-alkyl, nitro och trifluorme-20 tyl; R3 är väte eller C^-alkyl; n är 0 eller 1; m är 0 eller 1; och R4 är en cyklisk aminosyragrupp med formeln R6 \^C0X -O där R5 är väte eller hydroxi, R6 är väte, eller R5 och R6 tillsammans betecknar en ytterligare bindning; och X är amino, hydroxi eller C1.4-alkoxi, kännetecknat 30 därav, att a) en oxim, som har formeln A=N-0H (V) 35 där A betecknar samma som ovan, omsätts med en förening, som har formeln cc* *· · 35 93955 Y(CH2)nCH(R3)(CH2)mR4 (VI) där R3, R4, n och m betecknar samma som ovan och Y är halo-5 gen, eller b) en oxim, som har formeln A=N-OH (V) 10 där A betecknar samma som ovan, omsätts med en förening, som har formeln Y'(CH2)nCH(R3)(CH2)mZ (VII) 15 där R3, n och m betecknar samma som ovan, Y' är brom och Z är klor, varvid erhälls en förening med formeln A*N-0-(CH2)nCH(R3)(CH2)m-Z (VIII) 20 där A, R3, n, m och Z betecknar samma som ovan, och före-ningen, som har formeln VIII, omsätts med en förening, som har formeln R4H, där R4 betecknar samma som ovan, och om sä önskas, omvandlas föreningen med formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart salt. - · 25
2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - e ♦ t e c k n a t därav, att man framställer en förening med formeln I, där R1 och R2 oberoende av varandra betecknar fenyl, pyrrolyl eller tienyl, varvid varje ring kan vara substituerad med en, tvä eller tre substituenter frän 30 gruppen C1.4-alkoxi, fluor, klor och C1_4-alkyl.
,· 3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, k ä n - netecknat därav, att man framställer en förening med formeln (I), där R3 är väte eller metyl. ·· l
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK270488A DK270488D0 (da) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer |
| DK270488 | 1988-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892388A0 FI892388A0 (fi) | 1989-05-18 |
| FI892388A FI892388A (fi) | 1989-11-19 |
| FI93955B FI93955B (fi) | 1995-03-15 |
| FI93955C true FI93955C (fi) | 1995-06-26 |
Family
ID=8114842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892388A FI93955C (fi) | 1988-05-18 | 1989-05-18 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten O-substituoitujen oksiimijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5039685A (fi) |
| EP (1) | EP0342635B1 (fi) |
| JP (1) | JP2824661B2 (fi) |
| KR (1) | KR900018058A (fi) |
| AT (1) | ATE110064T1 (fi) |
| AU (1) | AU622178B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337123C (fi) |
| DE (1) | DE68917517T2 (fi) |
| DK (1) | DK270488D0 (fi) |
| ES (1) | ES2058383T3 (fi) |
| FI (1) | FI93955C (fi) |
| IE (1) | IE66016B1 (fi) |
| IL (1) | IL90313A0 (fi) |
| NO (1) | NO177262C (fi) |
| NZ (1) | NZ229136A (fi) |
| PH (1) | PH26373A (fi) |
| PT (1) | PT90607B (fi) |
| ZA (1) | ZA893733B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| JP2765876B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1998-06-18 | 科研製薬株式会社 | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 |
| DK93791D0 (da) * | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
| EP0767174A1 (de) * | 1991-11-21 | 1997-04-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze |
| TW266206B (fi) * | 1993-04-28 | 1995-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DK74393D0 (da) * | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
| DK74493D0 (da) * | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
| US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
| US5891895A (en) * | 1996-04-15 | 1999-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Hydroxypyridine derivatives their production and use |
| AU3104097A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-14 | Ciaran Regan | Use of nipecotic acid or guvacine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegenerative disorders |
| CA2361924A1 (en) * | 1999-01-12 | 2000-07-20 | Izumi Kamo | Compositions for treating frequent urination and urinary incontinence |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235931A (en) * | 1967-04-05 | 1980-11-25 | Duphar International Research B.V. | Compounds having pharmacological properties |
| FR2162312B1 (fi) * | 1971-12-10 | 1975-02-07 | Buzas Andre | |
| US4207319A (en) * | 1973-10-19 | 1980-06-10 | Albert Rolland S.A. | Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof |
| FR2248033B1 (fi) * | 1973-10-19 | 1977-03-11 | Cerpha | |
| US4148911A (en) * | 1977-07-08 | 1979-04-10 | Societe Anonyme Dite Albert Rolland S.A. | Method of treating respiratory disorders |
| DE2851387A1 (de) * | 1977-11-28 | 1979-06-07 | Degussa | Aminoaethyloxime mit mindestens einem thienylrest und verfahren zu deren herstellung |
| JPS5626863A (en) * | 1979-08-13 | 1981-03-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel diphenylalkanone oxime derivative |
| AU532700B2 (en) * | 1979-04-02 | 1983-10-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Diphenylalkanoether |
| US4722930A (en) * | 1980-03-01 | 1988-02-02 | John Wyeth And Brother Limited | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives |
| US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
| FI864246A (fi) * | 1985-11-08 | 1987-05-09 | Warner Lambert Co | N-substituerade 3-piperidin- eller 3-pyridinkarboxylsyror samt deras derivat. |
| PT84064B (pt) * | 1986-01-07 | 1989-07-31 | Novo Industri As | Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1988
- 1988-05-18 DK DK270488A patent/DK270488D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-05 PH PH38628A patent/PH26373A/en unknown
- 1989-05-10 US US07/350,151 patent/US5039685A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-11 IE IE153389A patent/IE66016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 IL IL90313A patent/IL90313A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 NZ NZ229136A patent/NZ229136A/en unknown
- 1989-05-16 AU AU34845/89A patent/AU622178B2/en not_active Ceased
- 1989-05-16 NO NO891970A patent/NO177262C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 DE DE68917517T patent/DE68917517T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 EP EP89108850A patent/EP0342635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 AT AT89108850T patent/ATE110064T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 ES ES89108850T patent/ES2058383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 CA CA000599974A patent/CA1337123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 KR KR1019890006609A patent/KR900018058A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-18 PT PT90607A patent/PT90607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1123007A patent/JP2824661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-18 ZA ZA893733A patent/ZA893733B/xx unknown
- 1989-05-18 FI FI892388A patent/FI93955C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK270488D0 (da) | 1988-05-18 |
| CA1337123C (en) | 1995-09-26 |
| PT90607A (pt) | 1989-11-30 |
| FI892388A0 (fi) | 1989-05-18 |
| IE891533L (en) | 1989-11-18 |
| ES2058383T3 (es) | 1994-11-01 |
| FI93955B (fi) | 1995-03-15 |
| PH26373A (en) | 1992-06-01 |
| IE66016B1 (en) | 1995-11-29 |
| US5039685A (en) | 1991-08-13 |
| PT90607B (pt) | 1995-03-01 |
| NZ229136A (en) | 1992-01-29 |
| EP0342635B1 (en) | 1994-08-17 |
| ATE110064T1 (de) | 1994-09-15 |
| IL90313A0 (en) | 1989-12-15 |
| AU622178B2 (en) | 1992-04-02 |
| DE68917517T2 (de) | 1994-12-15 |
| ZA893733B (en) | 1990-02-28 |
| JP2824661B2 (ja) | 1998-11-11 |
| DE68917517D1 (de) | 1994-09-22 |
| JPH0217158A (ja) | 1990-01-22 |
| NO177262C (no) | 1995-08-16 |
| KR900018058A (ko) | 1990-12-20 |
| EP0342635A1 (en) | 1989-11-23 |
| FI892388A (fi) | 1989-11-19 |
| NO891970L (no) | 1989-11-20 |
| NO891970D0 (no) | 1989-05-16 |
| NO177262B (no) | 1995-05-08 |
| AU3484589A (en) | 1989-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2722279B2 (ja) | アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用 | |
| TWI335913B (en) | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases | |
| TWI337607B (en) | Piperidyl- and piperazinyl-alkylcarbamate derivatives, preparation and therapeutic application thereof | |
| EP0636614A1 (fr) | Dérivés de 1-benzènesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| TW201006812A (en) | Trisubstituted pyrazoles | |
| EP0636609A1 (fr) | Dérivés du 1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI93955C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten O-substituoitujen oksiimijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CN1740169B (zh) | 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物 | |
| HUT74090A (en) | Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2785902A1 (fr) | 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer | |
| WO1996034863A1 (en) | Novel heterocyclic chemistry | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2003518065A (ja) | ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| US5231106A (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use | |
| KR20100087148A (ko) | 신규한 아릴 칼륨 채널 차단제 및 그의 용도 | |
| US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
| EP1438291B1 (fr) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| EP1383762B1 (fr) | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants | |
| JP2009149571A (ja) | 鎖状アミン化合物を含有する医薬 | |
| TW200815324A (en) | Straight chain amine compound | |
| US5229404A (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use | |
| US5214054A (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use | |
| EP1383761B1 (fr) | Phenyl- et pyridyl-pipéridines avec une activité du tnf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |