PT90607B

PT90607B - Processo para a preparacao de derivados de acidos azaciclicocarboxilicos, nomeadamente de oximas o-substituidas

Info

Publication number: PT90607B
Application number: PT90607A
Authority: PT
Inventors: Knud Erik Andersen; Lars Jacobs Stray Knudsen; Ursula Sonnewald; Anker Steen Jorgensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-05-18
Filing date: 1989-05-18
Publication date: 1995-03-01
Also published as: DK270488D0; NO891970L; JPH0217158A; FI93955B; US5039685A; IE66016B1; EP0342635B1; ATE110064T1; ES2058383T3; IE891533L; FI892388A; IL90313A0; PH26373A; JP2824661B2; KR900018058A; AU622178B2; DE68917517T2; NZ229136A; NO177262B; AU3484589A

Description

da fenda sináptico.

69 284 Ref: 320ptl0	-3-	, / • Λ Z
	MEMÓRIA descritiva

presente invento refere-se a novas oximas O-alquiladas e seus sais, a processos para a sua preparação e de composições que os contenham, e ao seu uso para o tratamento clínico do funcionamento anormal do sistema neurotransmissor do ácido tf -aminobutí rico.

Nos anos recentes tem-se levado a cabo muita investigação farmacológica referente ao ácido -aminobutírico (aqui designado por GABA), o qual é um neutotransmissor inibidor do sistema nerv_o so dos mamíferos.

A inibição da re-absorção do GABA resulta no aumento da disponibilidade deste neurotransmissor inibidor na fissura sinápti ca levando ao aumento da actividade érgica do GABA. A maior acti. vidade érgica do GABA pode ser útil no tratamento, por exemplo, da ansiedade, dor e epilepsia bem como de desordens musculares e do movimento (ver, por exemplo, Proqress in Medicinal Chemistry 22 (1985) 68-112 editado por G.P. Ellis e G.B. West. Elsevier Sc_i ence Publishers, Β. V. ) .

Como inibidor forte e bem conhecido da re-absorção do GABA da fissura sináptica para os terminais nervosos pre-sinápticos e células gliois existe o ácido piperidina-3-carboxílico (ácido nip_e cotico). Contudo, sendo um composto relativamente polar e, portanto, incapaz de atravessar a barreira sangue-cérebro, o ácido piperidina-3-carboxílico por si não revelou utilidade prática como droga.

Nas especificaçBes das patentes americanas n^. 4 383 999 e nS. 4 514 414 (SmithKline Beckman Corporation) e nos pedidos de patente europeia nS. 86903274 e nS. 87300064 (Novo Industri A/S) reivindicam-se alguns derivados de ácidos N-(4,4-disubstituídos-3-buten-l-il)-aza-heterocíclicocarboxílicos como inibidores da absorção de GABA. Mais ainda, o pedido de patente europeia ηθ. 86115478.9 (Warner-Lambert Company) reivindica que os ácidos 1-ariloxialquilpiridina-3-carboxílicos são também inibidores da re -absorção deGABA.

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-4De acordo com 3. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984) 109, c ácido N-(,4-difenil-3-buten-l-il)nipecótico (designado por SK&F 89976A, a l\i-(4,4-dif enil-3-buten-l-il) guvacina (designada por SK&F 100330A), a N-( 4,4-dif enil-3-bu te n-1-il) homo-/3-p rol ina (designada por SK&F 100561) e o ácido N-(4-fenil-4-(2-tienil)-3-buten-l-il)nipecótico (designado por SK&F 1006040) são inibidores orais da absorção de GABA. Estes dados são sumarizados em Epilepsy Res. 1 (1987) 77-93.

A guuacina é o ácido 1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbo xílico e a homo-β -prolina é o ácido pirolidina-3-acético.

presente invento refere-se a novas oximas 0-substituídas em que o 0-substituinte contém um derivado do ácido piperidina-3-carboxilico (ácido nipecótico) ou de outra porção de aminoácido cíclico, mimética de GABA, de fórmula geral II, III ou IV. 0s compostos de acordo com o invento têm a fórmula geral I

0-(CH_o) CH(R³)(CH„) R⁴2 n 2 m

A=N (I) em que

A é R^ R^\

C ou CH-CH

R²^ R²^

2 em que R e R são iguais ou diferentes e cada um representa um furanilo, imidazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tieni lo ou 1,2,4-triazolilo. Cada um destes pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo consistindo em alquilamino inferior, alquiltio inferior, a_l coxi inferior, amino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, nitro, mercapto e trifluorometilo. R^ representa hidro génio ou alquilo inferior e n e m são, independentemente um do ojj 4 tro, 0, 1 ou 2. R representa uma porção aminoácido cíclico de fórmula geral II, III ou IV

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(II) (iii) (IV) em que p na fórmula III é 1 ou 2, R^ representa o hidrogénio ou hi droxi, R^ representa o hidrogénio ou R^ juntamente com R^ repre7 senta uma ligação adicional, R representa hidrogénio ou alquilo 8 inferior, R representa o hidrogénio ou hidroxi e X representa 9 9

-NH„ ou R , em que R representa hidroxi ou alcoxi e os sais de 9 adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e quando R é hidroxi também sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente seus sais de amónio alquilados. Os compostos da fórmula I têm uma maior 1 ipofilicidade - e portanto uma maior disponibil_i dade para o cérebro - bem como uma bem mais elevada afinidade para os locais de absorção de GABA comparativamente aos aminoácidos progenitores e eles possuem portanto propriedades farmacológicas interessantes e úteis.

Foi demonstrado que os novos compostos de fórmula geral I exibem propriedades inibidoras da re-absorção do GABA e possuem propriedades farmacológicas úteis no sistema nervoso central, i.e. que eles provocam o aumento selectivo da actividade do GABA érgico. Os compostos da fórmula I podem ser usados para tratar, por exemplo, a dor, a ansiedade, a epilepsia e certas desordens muscci lares e de movimento. Eles podem também ter utilidade como sedativos e hipnóticos.

2

Na fórmula I pelo menos um dos núcleos R e R os quais são iguais ou diferentes, e os quais podem ser opcionalmente subs tituídos, é preferencialmente seleccionado de entre o grupo consistindo em furanilo, oxazolilo, fenilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo ou 1,2,4-triazolilo, mais preferencialmente de entre o grupo consistindo em fenilo, pirrolilo, tiazolilo ou tienilo.

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-61 2

I\la definição de R e R o furanilo é 2-furanilo ou 3-fura nilo, o imidazolilo é 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5-imidazoli. lo; o oxazolilo é 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo; o pi. razolilo ê 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; o pirazinilo é 2-pirazinilo ou 3-pirazinilo; o piridazinilo é 3-piridazi. nilo ou 4-piridazinilo, 5-piridazinilo ou 6-piridazinilo; o pirj, dilo é 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; o pirimidilo é 2-pi. rimidilo, 4-pirimidilo ou 5-pirimidilo; o pirrolilo é 2-pirrolilo; o tiazolilo é 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo; o t_i enilo é 2-tienilo ou 3-tienilo e o 1,2,4-triazolilo é 1,2,4-triazol-3-ilo ou 1,2 ,4-1riazol-5-ilo.

Os substituintes opcionalmente escolhidos para os núcleos 1 2

R e/ou R s3o de preferência alquilamino inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, amino, azido, ciano, halogêneo, hidroxi, alquilo inferior ou tri f luorome til o, mais preferencialmente alquil. amino inferior, alcoxi inferior, amino, halogêneo ou alquilo infe rior. □ termo halogêneo neste sentido designa fluoro, cloro, bro mo e iodo, de preferência fluoro, cloro e bromo e mais preferencialmente fluoro e cloro.

De preferência R^ é hidrogénio, metilo ou etilo, mais pres ferencialmente R é hidrogénio.

De preferência n + m = 0, 1 ou 2, mais preferencialmente n + m = 1.

R tem de preferência uma estrutura correspondente à fórmula II.

R^ é de preferência hidrogénio ou juntamente com R^ representa uma ligação adicional.

r6 é hidrogénio ou juntamente com R representa uma ligação adicional.

R é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo, mais pre ferivelmente metilo.

g

R é de preferência hidrogénio.

X é de preferência R .

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-79 9

R é hidroxi ou alcoxi, preferencial mente R é hidroxi, metoxi ou etoxi» mais preferencialmente R é hidroxi.

Na definição dos compostos de fórmula I o termo alquilo inferior quando usado isoladamente - excepto quando indicado doutra maneira - designa um grupo alquilo com não mais de 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, cicl_o propilo ou terc-butilo, sendo os grupos preferidos metilo, etilo eciclopropilo. Quando usado em combinações como alcoxi, alquiltio e alquilamino o termo alquilo inferior designa semelhantemente um grupo alquilo com não mais de 4 átomos de carbono, de preferência metilo e etilo, de forma que as combinações preferidas sejam metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilamino e etilamino, respectivamente.

São exemplos de compostos específicos e preferidos de fój? mula I os seguintes:

(JR)-Difenilmetanona θ/~ 2-(3-carboxipiperidin-1-il)etil /oxima (l)

Cloridrato de ( R.)-( 2-Metil fenil)-( 3-metil-2-tienil ) metanona 2-(3-carboxipiperidin-l-il) etil_/oxima (2)

Cloridrato de (_R)-Bis( 3-metil-2-tienil)mstanona Cl-/^-2-( 3-carboxipiperidin-l-il ) etil_7oxima (3)

Cloridrato de (R.)-(2-E tilf enil)-( 3-metil-2-tienil) me tanona 0^2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_7ocima (4) (jR )-( 3- Me til-2-tienil)-( 2-tienil) me tanona _D- 2 -( 3-carboxipiper_i din-l-il)etil_7oxima (5)

Cloridrato de (R.)-(2-Me til fenil)-( 3-me ti 1-2-tienil) metano na

2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_Toxima (10)

Cloridrato de Difenilmetanona ^-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil/oxima (25)

Cloridrato de (2-Metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona £-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima (26)

Difenilmetanona _D-/~2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il)etil_7oxima (45)

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-8Cloridrato de (2-Metilf enil) f enilmetanona _0-/~2-( 3-carboxi-l, 2,5 ,

6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxima (50)

Cloridrato de (3-Fluorofenil)-(2-metilfenil)metanona .0-/^-2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxima (51)

Cloridrato de (R.)-Bis (4-fluoro-2-metilfenil) metanona ( 3-ca_r boxipiperidin-l-il)etil_7oxima (53)

Cloridrato de (2,4-Diclorofenil)-(3-metil-2-tienil)metanona 0-/~2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima (58)

Cloridrato de Bis(2-metilfenil)metanona _0-/~ 2-( 3-carboxi-l, 2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxima (64)

Cloridrato de (2-Clorofenil)fenil-metanona _0-^~2-(3-etoxicarbonil -1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima (76) e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais de metais e sais de amónio opcionalmente alquilados daí derivados.

Os compostos de fórmula I podem existir como isómeros geo métricos e ópticos e todos os isómeros e misturas daí derivadas estão aqui incluídas. Cs isómeros podem ser separados por meio de métodos Standard tais como as técnicas cromatográficas ou cris talização fraccionada de sais com ácidos ou bases opticamente activas.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os que são derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como o ácido clorídrico, brómico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, maleico, ftálico e fumárico.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados pelos métodos convencionais seguintes:

Método fl:

OH 0-( CH₂ ) _nCH( R³) ( CH₂ ) _mR⁴

A = N + Y(CH₂)_nCH(R³)(CH₂)_mR⁴ -+ A=N (V) (VI) (I)

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-9Uma oxima de fórmula V, em que A é como se definiu acima 3 4 reage com um composto de fórmula VI, em que R , R , n e m são c_o mo se definiu acima e Y é um grupo de partida tal como um halogjé neo ou p—tolueno-sulfonato. Esta reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte, polar, por exemplo acetona, etanol ou N,l\l-dimetilformamida na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio ou hidreto de sódio a uma temperatura até à tempe. ratura de refluxo durante 1 a 72 horas.

Método B:

OH 0(CHj CH(R³) (CH_n)_Z + Y(CH_n) CH(R³)(CH„) Z -► A=-N 2 n 2 m (V) (VII) (VIII)

R⁴H

0-(CH_o) CH(R³)(CH_o) R⁴2 n 2 m (I)

Uma oxima de fórmula V, em que A é como se definiu acima, ê alquilado com um composto de fórmula VII, em que Y é um grupo reaccional de partida, tal como o bromo ou p-toluenosulfonato e Z é um grupo menos lábil, por exemplo, cloro (ou alternativamente um grupo tal como o hidróxido o qual pode ser convertido num grupo de partida reactivo) e R³, nem são como se definiu acima. Es. ta reacção pode ser levada a cabo num solvente adequado, por exem pio acetona, etanol ου Ν,N-dimetilformamida na presença de uma ba se, por exemplo carbonato de potássio ou hidreto de sódio a uma temperatura até à temperatura de refluxo durante 1 a 72 horas.

□ produto VIII desta reacção em que A, R³, n, m e Z são 4 4 como definidos acima, reage com R H, em que R é um aminoácido ou um derivado de um aminoácido como especificado acima. Esta reacção de alquilaçâo pode ser levada a cabo num solvente inerte, tal como a acetona, na presença de uma base por exemplo, carbonato de potássio e um catalisador, por exemplo um iodeto metálico básico a uma temperatura de até à temperatura de refluxo durante 1 a 96 h.

-1069 284

Ref: 320ptl0 (CH ) CH(R³)(CHj R⁴2 η z m (X)

A= N

O-(CH ) CH(R^)(CH_O) R⁴' 2 η z m (I)

Flétodo C:

□ a= o + h₂n^// (IX)

Uma cetona de fórmula IX, em que A é como definido acima, reage com uma hidroxilamina alqullica de fórmula X, em que R^ e R⁴, nem são como definido acima num solvente inerte, por exemplo etanol ou piridina ou uma combinação de solventes a uma temperatu ra de até α temperatura de refluxo durante 0,5-12 h.

Sob certas circunstâncias pode ser necessário proteger por exemplo os grupos carboxi nos intermediários usados nos métodos acima (por exemplo R Η, V ou UI com grupos protectores adequados.

Em casos em que A contém um grupo amino, este pode ser protegido por acilação e nos casos em que A e/ou R contêm um grupo hidroxi, este pode ser protegido por exemplo por acilação ou por formação 4 de um éter. 0 grupo ácido carboxílico em R pode por exemplo ser este ri fica do. A introdução e remoção de tais grupos é descrita em Protective Groups in Organic Chemistry 3.F.W. McOrnie ed. (Meu York, 1973).

Se os ésteres tivessem sido preparados pelos métodos A-C, os compostos de fórmula I em que X é OH podem ser preparados por hidrólise do grupo éster, de preferência à temperatura ambiente numa mistura de uma solução de hidróxido metálico alcalino e um álcool tal como metanol ou etanol, durante cerca de 0,5 a 6 h.

Ds compostos de fórmula U podem ser preparados por reacção da cetona ou aldeído apropriada com hidroxilamina (ou o seu cloridrato) num solvente tal como o etanol ou piridina (ver, por ex. W.E. Bachmann, Orq. Syn., (1967) 70; W.G. Honey et al. , D. Pharm. Sçj., 66 (1977) 1602-1606; 5. Rossi et al. , Farm. Ed.

Sei., 24 (1969) 685-703 ou P.L. Huerta et al., 0. Pharm. Sei.

(1977) 1120-4.

0s compostos de fórmula UI podem ser preparados por reacção do aminoácido apropriado (R H) protegido por exemplo como um

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-11éster etílico com um 2-haloetanol, por ex. 2-bromoetanol, na presença de uma base, por exemplo trietilamina ou um carbonato metálico alcalino. 0 solvente pode ser convenientemente etanol, acetona, metil etil cetona ou N,N-dimetilformamida. Segue-se a hal_o genação com um agente de halogenação adequado num solvente inerte à temperatura de refluxo durante 0,5 ou 24 h. 0 solvente pode ser convenientemente tolueno e o agente halogenante pode, por exemplo, ser cloreto de tionilo.

Os compostos de fórmula X pode ser preparado por 0-alquilação, por ex. oxima de acetona com o composto VI num solvente adequado, tal como o benzeno, piridina ou etanol na presença de uma base, por ex. um carbonato metálico alcalino, por exemplo à temperatura de refluxo durante 0,5-24 h. 5egue-se a hidrólise do produto sob condições acídicas usando por exemplo ácido clorídrico 10% como solvente à temperatura de refluxo durante 0,5 a

h. (ver F.3. Villiani et al., 3. Pharm. Sei. , 58 (1969) 138-141; G. Aichinger et al., flrznem. Forsch. , 19 (1969) 838-845). Métodos farmacológicos

da pelo método de Fjalland (fleta Pharmacol. Toxicol. 42 (1978) 73-76).

Homogeneizou-se suavemente o tecido cortical de rato de

Wistar usando um homogeneizador manual de vidro e teflon em 10 v_o lumes de sucrose 0,32 Μ. A incubação foi levada a cabo num tampão tris HCI 40 mM (pH 7,5 a 302C) contendo NaCl 120 nM, KC1 9,2 nM, MgSO^ 4 mM, 2,3 CaC^ mM e glucose 10 mM, durante 60 min a 3020.

A concentração de ligando era de 0,2 nM.

0s valores para a inibição de absorção de GABA para alguns compostos do invento são registados abaixo.

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-12Resultados obtidos - inibição da absorção de ^H^-GABA Exemplo ^50 i^{p v}^tro

1	82
2	44
3	30
4	52
5	64
25	138
26	58
45	48
46	59
47	51
83	217

Os compostos de fórmula I são úteis porque possuem activj. dade farmacológica no homem. Os compostos de fórmula I são parti cularmente úteis inibidores de absorção de GABA.

Para as indicações acima a dosagem variará dependendo do composto da fórmula I empregue, do modo de administração e da terapia desejada. Contudo, em geral, obtêm-se resultados satisfatjó rios com uma dosagem de cerca de desde 0,5 mg a cerca de 1000 mg, preferencialmente de desde cerca 1 mg a cerca de 500 mg de compos_ tos de fórmula I, convenientemente administrados 1 a 5 vezes diariamente, opcionalmente numa forma de libertação controlada. Nor malmente, a formas de dosagem adequadas à administração oral compreendem desde cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, de preferência desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de compostos de fórmula I misturados com um diluente ou veículo farmacêutico. Não se obser varam efeitos tóxicos.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados na forma de um sal de adição ácida farmacêuticamente aceitável ou quando possível como um metal ou um sal de alquilamónio de baixo peso molecular. Estas formas tipo sal exibem aproximadamente a mesma ordem de actividade como formas básicas livres.

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-13^ste invento também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável daí derivado e, habitual mente, estas composições ta_m bém contêm um diluente ou veículo farmacêutico. As composições deste invento podem ser preparadas por técnicas convencionais ou aparecer em formas convencionais, por exemplo cápsulas ou comprimidos .

veiculo farmacêutico empregue pode ser um veículo sólido ou líquido. São exemplos de veículos sólidos a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. São exemplos de veículos líquidos o xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água.

Da mesma forma, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de retardamento conhecido dos especialistas, tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, isolado ou misturado com uma cera.

Se se usar um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser preparada em comprimidos, colocada numa cápsu. la de gelatina dura em pó ou em forma de pelotas ou na forma de um comprimido ou pastilha. A quantidade de veiculo sólido variará largamente mas estará normal mente desde cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo liquido for usado, a preparação pode aparecer na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injectável estéril tal como uma suspensão líquida aquosa ou não-aquosa.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser feitas seguindo as técnicas convencionais da indústria farmacêuti ca envolvendo a mistura, granulação e compressão ou variando a mistura e dissolução dos ingredientes como apropriado de forma a dar o produto final desejado.

A via de administração pode ser qualquer via que t ranspo_r te efectivamente o composto activo ao local apropriado ou desejado, tal como oral ou parentericamente, sendo a via oral a preferi, da.

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-14Os aspectos revelados das especificações acima e nos exem pios e reivindicações que se seguem, ambos separadamente ou em qualquer combinação dai derivada, podem ser material para a real_i zação deste inventa em formas diversas dai derivadas.

processa de preparação dos compostos de fórmula I e as preparações que os contenham é ilustrada à frente nos exemplos seguintes. Os exemplos ilustram algumas concretizações pref eridas.

Em seguida, tlc é cromatografia em camada fina, THE é tetra-hidrofurano, DMF é ,_N-dimetil f ormamida e m.p. é ponto de fusão. As estruturas dos compostos são confirmadas por RMN e análi se elementar. Quando são dados pontos de fusão, estes não são corrigidos. Todas as temperaturas estão em SC. Os compostos usa dos como material de partida são compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados expeditamente por mátodos conhecidos de per se. A cromatografia em coluna pode ser levada a cabo usan do a técnica descrita por W.C. Still et al., 3. Org. Chem., 43 (1978) 2923-2925 em sílica gel Kieselgel 60 Merck (Art. 9385). Exemplo 1 (Método A):

(R)-Difenilmetanona 2-(3-carboxipiperidin-l-il) e til__7oxima enantiómero (R) do nipecotinato de etilo (100 g, 0,64 mol) (A.M. Akkerman et al., Rec. Trav. Chim., 70 (1951), 899; G. Bettoni et al., Gazz.Chim. 1 tal., 102 (1972) 189) foi misturado em acetona seca (300 ml) com 2-bromoetanol (84,98 g, 0,68 mol), carbonato de potássio seco em pó (176,91 g, 1,28 mol) e iodeto de potássio (21,58 g, 0,13 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e ao refluxo durante 24 h. A filtração e evaporação do filtrado deu um óleo que foi purificado por destilação in vacuo (110-115SC, 0,1 mmHg), rendimento 72,17 g (56/). Tlc rf 0,20 (SiO^; diclorometano/metanol 19/l).

álcool acima mencionado (l9,68 g, 0,099 mol) foi disso.1 vido em tolueno (125 ml). Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de tionilo (14,16 g, 0,119 mol) em tolueno (50 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Após arrefecimento num banho de gelo seguido de filtração obteve-se o éster etílico do ácido (R)-N-(2-cloroetil)nipecotico

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-15na forma de um sólido. Recristalizou-se uma amostra a partir do

2-propanol, m.p. 187,5-194,5sC.

Ao cloridrato de éster de cima (2,56 g, 10 mmol), adiciona-se carbonato de potássio e pó e seco (5,55 g, 40 mmol), acetona (200 ml) e benzofenona oxima (5,94 g, 20 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 96 h, arrefecida e filtrada. 0 solvente foi removido do filtrado in vacuo de forma a dar um resJL duo. Introduziu-se água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (2x100 ml). 0s extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e eva porados de forma a dar um óleo castanho (6,2 g). Este óleo foi purificado por cromatografia flash com eluente de ciclo-hexano/ /acetato de etilo (5/l) de modo a dar (R)-difenilmetanona £-/”2-(5-etoxicarbonilpiperidina-1-il)etil_/oxima (2,66 g, 70%) na fo_r ma de uma goma, tlc rf 0,067 (SiO^, ciclo-hexano/acetato de etilo 5/1).

éster acima mencionado (2,66 g, 6,99 mmol) foi dissolvj. do de etanol (100 ml) após o que se introduziu uma soluçSo 10 N de hidróxido de sódio (6,99 ml). Após 2 h à temperatura ambiente a solução foi arrefecida num banho de gelo e o pH foi ajustado a 5 com ácido clorídrico 4 N. A extracção com diclorometano (5x50 ml), secagem (MgSO ) das fracções combinadas e evaporação deu o compo^ to do titulo na forma de um cloridrato, hidreto (l,5 g, 55%) m.p. 241-2423C.

Os seguintes derivados de oximas foram preparados pelo processo geral exposto acima:

Exemplo 2

Cloridrato de (R.)-(2-Me tilf enil)-( 5-me til-2-tie nil) metanona £-/~2-(5-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc rf 0,50 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 5

Cloridrato de (R_)-6is ( 5-metil-2-tienil) metanona _0-/~2-( 5-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 45SC

284

Ref: 320ptl0

-16Exemplo 4

Cloridrato de (.R)-(2-E til fe nil)-( 3-metil-2-tie nil) me tanona Cl-/^-2-(3-carboxipiperidin-l-il) e til_7oxima

M.p. 202-2035C (acetona).

Exemplo 5 (R_) -( 3-Metil-2-ti enil)-(2-tienil)metanona 2 - ( 3-carboxipiperi din-l-il)etil _7oxima

M.p. 21D-216°C Exemplo 6

Cloridrato de (_R)-(3-Metoxifenil)-(3-metil-2-tienil)metanona 2 - ( 3-carboxipiperidi n-l-il) etil_/^roxima

Tlc rf 0,3 (SiO^, diclorometano/metanol l/l)

Exemplo 7 (R.)-(2-Metilfenil)-(l-metil-2-pirrolil)metanona

0-/ 2 -(3-carboxipiperidi n-l-il) etil_/oxi ma

Tlc rf 0,29 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 8

Cloridrato de ( R.)-(1-E til-2-pir rol il) fe nil me tanona _0-/~ 2 -(3-carboxipiperidi n-l-il) etil_7oxima M.p. 221,5-22530

Exemplo 9

Cloridrato de (_R) - ( 3-Me tox i f e nil) - (4-me til-2-1 ie nil) me ta nona _0-/~ 2 - ( 3-carboxipiperidi n-l-il) etil_7oxima

Tlc, rf 0,31 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 10

Cloridrato de (R.)-(2-Metil fenil)-( 3-metil-2-tie nil) me tanona £-/”2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima

Tlc, rf 0,32 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

2Β4

Ref: 320ptl0

-17Exemplo 11

Cloridrato de (R.)-(2-metil-l,2,4-triazol-3-il)-(2-tienil)metanona V-f 2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,90 (fase reversa, Whatman KOI BF, metanol/água

4/1).

Exemplo 12

Cloridrato de (R.)-(2-Metil-l,2,4-triazol-3-il)-(2-tienil)metanona 0-Z2-(3 -carboxipiperidin-l-il)etil/7 οχima

Tlc, rf 0,90 (fase reversa, Whatman KOI BF, metanol/água

4/1).

Exemplo 13

Cloridrato de (_R ) - ( 3-A zidof enil)- ( 3-metil-2-1ienil) metanona _0-/~2 -(3-carbox ipiperidin-l-il) etil_/oxima

Tlc, rf 0,20 (SiO , metanol).

Exemplo 14 (R.)- (2-Metilfenil)-( 3-metil-2-tienil)metanona _0-/~”2-(3-etoxicarbonilpiperidin-l-il) etil_/oxima

Tlc, rf 0,35 (SiO^, ciclo-hexano/etilacetato l/l).

Exemplo 15

Cloridrato de (R.)-(2-A zido f enil) f enilme tanona _0-/~2-( 3-car box ipiperidin-l-il )e til_/oxima

Tlc, rf 0,14 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 16

Cloridrato de (S.)-Difenilmetanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)e til_/oxima

Tlc, rf 0,38 (5i0₂, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 17

Cloridrato de (R.)-B is ( 3-e til-2-tie nil) me tanona _0-/~2-( 3-carbox ipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,30 (Si0₂, diclorometano/metanol l/l).

284

Ref: 320ptl0

-18Exemplo 18

Cloridrato de (JR)-(2,4-Diclorof enil)-(3-metil-2-tienil) metanona 0-/~ 2-(3-carboxipiperidin-l-il) e til_/oxima

Tlc, rf 0,52 (SÍO2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 19

Cloridrato de (_R )-( 3-Me tox i fenil) fenil me tanona _0-/~ 2-( 3-carbox ipiperidin-l-il)etil_/oxima

Mp 180-1859C.

Exemplo 20

Cloridrato de (R.)-( 3-Metoxifenil)-(2-metoxif enil) metanona _0-/~2-(3-carboxipiperidin-1-il)e til_/oxi ma

Mp 185-1909C.

Exemplo 21

Cloridrato de (R.)-Bis (4-clorο-2-metil fenil) metanona _0-7~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_/ox ima

Mp 230-232SC.

Exemplo 22

Cloridrato de (_R )-( 2-Me til fe nil)-( 3-metil-2-tie nil) metanona _0-/~2-( 3-etoxicarbonilpiperidin-l-il)etil_7oxima

Mp 124-125,5SC.

Exemplo 23

Cloridrato de (R.)-(4-Cloro-2-metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _0-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Mp 170-1759C.

Exemplo 24

Cloridrato de (Rj-Bis(2-metilfenil)metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima

Tlc, rf 0,49 (SÍO2, diclorometano/metanol l/l).

Usando um éster etílico de ácido (.R ,S.)-N-(2-cloroetil) nipecolico como material de partida prepararam-se as seguintes mis69 284

Ref: 320ptlD

-19turas (_R,S.)-enantioméricas (de acordo com o método A, Exemplo l) Exemplo 25

Cloridrato de Dif enilmetanona _0-/~2-( 3-carbox ip iperi di n-1-il)etil_/oxima

M.p. 234-235SC.

Exemplo 26

Cloridrato de (2-Metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _0-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il) etil_/oxima

Tlc rf 0,30 (SÍO2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 27 (l-Metil-2-imidazolil)fenilmetanona 0-tf2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/ox ima

Tlc rf 0,07 (S1O2; metanol/diclorometano l/l).

Exemplo 28

Cloridrato de fenil-(2-piridil)metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidi -1-il)etil_/oxima

M.p. 61-63SC.

Exemplo 29

Cloridrato de fenil-(2-pirrolil)metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 172,5-17650.

Exemplo 30

Cloridrato de Bis (4-clorof enil) metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc rf 0,25 (S1O2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 31

Cloridrato de (3-Azidofenil)fenilmetanona 2-(3-carboxipiperi din-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,30 (SÍO2, metanol).

284

Ref: 320ptl0

-20Exemplo 32

Cloridrato de (4-Fluorofenil)fenilmetanona 2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,35 (Si0₂, diclorometano/metanol i/l).

Exemplo 33

Cloridrato de (2-Clorofenil)fenilmetanona _0-/~2-( 3-carbox ip iperi din-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,35 (SiO , diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 34

Cloridrato de (4-Cloro-2-metilfenil)-(2-metilfenil)metanona _0-/~ 2-(3-carbox ipiperidin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,33 (Si0₂, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 35

Cloridrato de (3-Azidofenil)fenilmetanona £-/~2-(3-carboxipiperi din-l-il)etil_7oxima

Tlc, rf 0,30 (Si0₂, metanol).

Exemplo 36

Cloridrato de (3-Nitrofenil)fenilmetanona _0-/~2-(3-carboxipiperi din-l-il)etil^/ox ima

Tlc, rf 0,30 (Si0₂, metanol).

Exemplo 37

Cloridrato de Bis(2-hidroxifenil)meta nona _0-/~2-(3-carboxipiperi din-l-il)eti1_7oxima

Np 215-2209C (não recristalizado).

Exemplo 38

Cloridrato de Bis(3-metoxifenil)metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_7 oxima

Tlc, rf 0,31 (Si0₂, diclorometano/metanol l/l).

284

Ref: 320ptl0

-21Exemplo 39

Cloridrato de (2,4-Diclorofenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _0-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il) etil_/oxima

Tlc, rf 0,30 (SÍO2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 40

Cloridrato de (2-C1orofenil)-(2-metilfenil)metanona J3-/^-2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima

Tlc, rf 0,57 (S1O2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 41

Cloridrato de (2-Metilf enil)-( 3-me til fenil) metanona _0-/~2-( 3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Mp 174-17690

Exemplo 42

Cloridrato de (2-Me tilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _0-/~2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

Mp 209-211SC.

Exemplo 43

Cloridrato de (3-Hidroxifenil)fenilmetanona /-/^-2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima

Tlc, rf 0,40 (S1O2, metanol).

Exemplo 44

Hemi-cloridrato de Bis ( 2-metil fenil) metanona /-/~2-( 3-carboxipip_e ridin-l-il)-1-metiletil_/oxima

Tlc, rf 0,52 (fase reversa, Whatman KC1 8E, metanol/água

4/1).

Exemplo 45 (Método B):

Difenilmetanona _0-/~2-(3-carbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7ox ima

Aqueceu-se benzofenona oxima (3,94 g, 20 mmol), 1-bromo-2-cloro-etano (28,7 g, 200 mmol) e carbonato de potássio seco em

284

Ref: 320 ptlO

-22pó (5,53 g, 80 mmol) em acetona (60 ml) ao refluxo durante 72 h.

A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi evaporado até um resíduo oleoso o qual foi purificado por cromatografia flash (eluição com heptano/etil acetato 19/l) de forma a dar difenilmetanona .0-( 2-cloroetil) ox ima (3,82 g, 73/) na forma de um óleo, tlc rf 0,36 (Si0₂, heptano/acetato de etilo 9/l) .

A cloroetiloxima acima referida (l,3D9 g, 5 mmol) foi dis. solvida em acetona (25 ml) e introduziu-se um éster de cloridrato de metil guvacina (l,776 g, 10 mmol), carbonato de potássio seco em pó (2,073 g, 15 mmol) e iodeto de potássio (0,75 g, 5 mmol). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 18 h e arrefecida. A filtração e evaporação do filtrado deu origem a um óleo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, com uma eluição de ciclo-hexano/etil acetato (2/l) de forma a dar difenil. me ta no na 0.-£~ 2-(3-metoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima (0,87 g, 48/) na forma de uma goma, tlc rf 0,30 (SiO^, heptano/acetato de etilo l/l). A difenilmetanana £-(2-haloetil)oxima de partida (0,66 g, 50/) foi também isolada.

éster metílico acima referido (0,81 g, 2,39 mmol) foi dissolvido em etanol (25 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxi. do de sódio 10 N (2,39 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e acidificada a pH 2 com ácido clorídrico 2 N. 0 líquido foi extraída com diclorometano (3x50 ml) e os extractos orgânicos combinados e secos (MgSO^). A evaporação do solvente deu uma goma que foi seca por congelação de forma a dar o composto do título (0,825 g, 89/) na forma de um hemi-cloridrato Tlc rf 0,40 (SiO , declorometano/metanol l/l). Valores encontrados: C, 65,6; H, 6,3; Ν, 7,05; Cl, 4,9. Valor teórico para ^c21^h22^N2⁰3* ^{1//2 HC1}-^H2° - ^C’ ⁶⁵’^{2; H}’ ^ó’^{4; N}’ Cl, 4,6/.

Prepararam-se os seguintes derivados de oxima pelo proces so geral acima indicado (exemplo 45, método B):

284

Ref: 320ptl0

Z'·

-23Exemplo 46

Cloridrato de Bis(3-metil-2-tienil)metanona _0-/^_2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/ox ima

M.p. 79-8 DSC.

Exemplo 47

Cloridrato de (_S)-Bis ( 3-me til-2-tienil) metanona ^-/~2-( 3-carboxi_ piperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 168-169PC.

Exemplo 48

Cloridrato de (S.)-(2-Metilf enil)-( 3-metil-2-tienil)metanona 0-£ 2-(3-carboxipiperidin-l-il) etil_J7 oxima

Tlc rf 0,30 (S1O2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 49

Cloridrato de (3-Metil-2-tienil)-(2-tienil)metanona £-/~2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

Tlc rf 0,8 (fase reversa, Whatman KC18F, me tanol/água 4/l) Exemplo 50

Cloridrato de ( 2-Me til f enil) f enil metanona C)-/^- 2-( 3-ca rbox i-1,2,5 ,

6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,49 (SiO^, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 51

Cloridrato de (3-Fluorofenil)-(2-metilfenil)metanona ,0-/^2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 219-223SC.

Exemplo 52

Cloridrato de (R.)-Bis (4-fluoro-2-me til f enil) metanona 2-(3-eto xicarbonilpiperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 102-1032C.

284

Ref: 320ptl0

-24Exemplo 53

Cloridrato de (R.)-Bis (4-fluoro-2-me til fe nil) metanona _0-/””2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/ox ima M.p. 181-1829C.

Exemplo 54

Cloridrato de (2-Metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _0-/~2-(3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il)etil_/oxima

M.p. 116-1179C.

Exemplo 55

Cloridrato de (2-Metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona ^-/~2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il)e til_/ oxima

M.p. 2Q4-2078C.

Exemplo 56

Cloridrato de Bis(4-fluoro-2-metilfenil)metanona _0-/^_2-(3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il)e til_/oxi ma

M.p. 157-1599C.

Exempla 57

Cloridrato de Bis ( 4-fluo ro-2-me til f enil) me tanona JD-/^-2-( 3-carb ox_i -1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il) e til__/oxima

M.p. 241-2449C.

Exemplo 58

Cloridrato de (2 ,4-Diclorofenil)-(3-metil-2-tienil)metanona _D2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il)etil_/_oxi_ma

Tlc, rf 0,76 (fase reversa, Whatman KC1 8F, metanol/água

4/1).

Exemplo 59

Cloridrato de (2-Clorofenil)-(2-metilfenil)metanona _0-/~2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-1-il) etil__/oxima

M.p. 152-1559C.

284

Ref: 320ptl0

-25Exernplo 60

Cloridrato de (2-Metilfenil)-(3-trifluorometilfenil)metanona £-/^- 2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 205-207SC.

Exemplo 61

Cloridrato de (R_)-(2-Metilfenil)-(3-trifluorometilfenil)metanona £-/2-(3-carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 156-158SC.

Exemplo 62

Cloridrato de E/Z-2-(2-Metilfenil)-2-(2-metil-4-trifluorometilfenil)acetaldeído £-/~2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l -il) etil__/oxima

M.p. 195-2009C.

Exemplo 63

Cloridrato de (S.)-( 2-Metil f enil)-( 3-metil-2-tienil) metanona 0-/~2-( 3-etoxicarbonilpiperidi n-l-il) etil_J/oxima

Tlc, rf 0,35 (Si0₂, ciclo-hexano/etilacetato l/l). Exemplo 64

Cloridrato de Bis ( 2-metil fenil) metanona _0-/~~2-( 3-carboxi-l, 2,5,6 -tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 214-218,590.

Exemplo 65

Cloridrato de (S_)-Bis (2-metil f enil) metanona _0-/~2-(3-carboxipipe ridin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,39 (Si0₂, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 66

Difenilmetanona 0-/~2-(3-aminocarbonilpiperidin-l-il)etil_7oxima Tlc, rf 0,41 (Si0₂, diclorometano/metanol 9/l).

284

Ref: 320ptl0

-26Exemplo 67

Cloridrato de (4-C1oro-2-metilfenil)-(2-metilfenil)metanona _0-/~ 2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/ox ima

Tlc, rf 0,45 (SiC^» diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 68

Cloridrato de (2-Clorof enil) f enilmetanona _0-/~2-( 3-carboxi-l, 2,5 , 6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxima

M.p. 198,5-200°C.

Exemplo 69

Cloridrato de (2-Tienil)fenilmetanona _0-/~2 ( 3-carboxi-l, 2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,63 (SiO , diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 70

Cloridrato de ( 3-Clorof enil)-(2-me til f enil) me tanona _0-/~2-( 3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il) e til_J7oxima

M.p. 2239C (dec).

Exemplo 71

Cloridrato de (3-Metoxifenil)fenilmetanona _0-/~2-( 3-carboxi-l, 2,5 6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 140-1452C.

Exemplo 72

Cloridrato de ( 3-Me toxi fenil)-( 2-metil fe nil) me tanona 2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 190-195°C.

Exemplo 73

Cloridrato de (4-Eluoro-2-metilfenil)-(2-metilfenil)metanona 2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxima

M.p. 205-213SC.

284

Ref: 320ptl0

-27Exemplo 74

Cloridrato de Difenilmetanona ^-/~2-(3-etoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridín-l-il)etil_/oxima

M.p. 110-1169C (tolueno/ciclo-hexano).

Exemplo 75

Cloridrato de (2-Fluorof enil)-(2-metil fenil) metanona _0-/~2-( 3-car boxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_7oxi ma

M.p. 195-1962C (dec).

Exemplo 76

Cloridrato de (2-Clorofenil)fenilmetanona _0-/~2-(3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

Tlc, rf 0,25 (Si0₂, ciclo-hexano/etilacetato l/l).

Exemplo 77

Cloridrato de Bis(2-metilfenil)metanona _0-/~2-( 3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il) e til__7oxima

M.p. 163-164,590 (tolueno/ciclo-hexano).

Exemplo 7S

Cloridrato de (4-C1oro-2-metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona Ç-/~ 2-(3-carbox 1-1,2,5,6-te tra-hidropiridi π-1-il) etil^oxima

M.p. 213-21690.

Exemplo 79

Cloridrato de (4-Fluoro-2-metilfenil)-(3-metil-2-tienil)metanona 2-(3-carboxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridi n-l-il)etil_7oxima

M.p. 165-16990.

Exemplo B0

Cloridrato de ( 3,4-Dicl orof enil)-(2-me til fenil) me tanona _0-/~2-(3-carboxi-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 258-2609C.

284

Ref: 320ptl0

-28Exemplo 81

Cloridrato de Bis(2-etilfenil)metanona _0-/~2-( 3-carboxi-l ,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil_/oxima

M.p. 13O-135QC.

Exemplo 82 (Método A)

Cloridrato de (R.,Sj-Difenilmetanona 3-( 3-carboxipiperidin-l-il)propil_7oxima

Misturou-se (R.,S.)-nipecotato de etilo (15,72 g, 100 mmol) em acetona seca (120 ml) com 3-bromo-l-propanol (20,85 g, 150 mmol) e carbonato de potássio seco em pé (20,73 g, 150 mmol). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 3 h, arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi evaporado a um óleo (32,8 g) o qual foi dissolvido em diclorometano. Nesta solução introduziu-se gota a gota uma solução de tribrometo fosforoso (30,45 g, 112,5 mmol) mantendo o refluxo durante a adição e quando esta adição ficou completa continuou-se o refluxo durante 2,5 h. Após arrefecimento adicionou-se metanol seco (30 ml) e a mistura foi vertida sobre uma mistura de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (250 ml) e água (250 ml). A camada de diclorometano foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato da etilo (2x150 ml).

0s extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados até um óleo o qual foi purificado por cromatografia flash. A eluição com ciclo-hexano/tetra-hidrofurano 3/l deu um éster etíl_i co de ácido N-(3-bromopropil)nipecotico (7,85 g, 28%) na forma de uma cera sólida. Valores encontrados 0, 47,3; H, 7,9; N, 4,7. Valores teóricos para Ο^Η^ΒγΙ'^. 0,2 H₂0 C, 46,9; H, 7,2; N, 4,95%.

Este composto foi usado para alquilar a benzofenona oxima, como se mostrou no exemplo 1, e o éster subsequente foi hidroliza. do de forma a dar o composto do título na forma de um sólido gomo so (0,5 g, 52% de éster etílico de ácido N-(3-bromopropil)nipecóti co. Tlc rf 0,70 (fase reversa, Whatman KC 18E, metanol/água 8/2).

Usando um hidrobrometo de um éster etílico de ácido (_R)-N-(2-bromoetil)nipecótico e uma 2,2-diarilacetaldeido oxima como

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-29materiais de partida prepararam-se os seguintes compostos (de acordo com o método A, Exemplo l).

Exemplo 83

Cloridrato de E/Z-(R)-2,2-Difenilacetaldeldo _0-/~2-( 3-carboxi-piperidin-l-il)etil_7oxima rf 0,34 (SiO , diclorometano/metanol l/l)

Exemplo 84

Cloridrato de E/Z-(R.)-2-(2-Me til f enil )-2-f enil ace taldeí do

0-/-2-(3 -carboxipiperidin-l-il)etil_/oxima rf 0,40 (SÍO2, diclorometano/metanol l/l).

Exemplo 85

Cloridrato de E/Z-(R. )-2-(2-Me tilfenil)-2-(2- me til-4-tri fluoro metil fenil)acetaldeido .0-/”2-(3-carboxi-piperidin-l-il)etil_/oxima

M.p. 190-200QC.

Exemplo 86

Preparação de cápsulas

Ingredientes mg por cápsula (R.)-difenilmetanona .O-/^-2 - (3-carboxipiperidin-l-il)etil_7oxima 10

Esterato de magnésio 0,15

Lactose 15

0s ingredientes são completamente misturados e colocados em cápsulas de gelatina dura. Tais cápsulas foram administradas oralmente a indivíduos com necessidade de tratamento diariamente, de 1-5 vezes.

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Ref: 320ptl0

-30Exemplo 87

Preparação de comprimidos

Ingredientes (R.)-difenilmetanona

0-/2-(3-carboxipiperidin-l-il) etil_/oxima Amido de milho Polivinil pirrolidina Estereato de magnésio mg por comprimido

200

A oxima é completamente misturada com dois terços de amido de milho e granulada. Os grânulos obtidos foram secos, mis. turados com os ingredientes restantes e comprimidos em comprimidos .

As cápsulas ou comprimidos assim preparados são administradas oralmente. Podem usar-se outras oximas de fórmula I de forma semelhante.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de Oximas _O-substituí das de fórmula geral I

0-(CH_o) CH(R³)(CH„) R^{4 x} 2 n 2 m (I) em que ou

CH-CH em que R e R , representam, independentemente um do outro, uma porção aromática seleccionada do grupo consistindo de furanilo, imidazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazj. nilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo ou 1,2,4-triazolilo, sendo cada anel opcionalmente substituido por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilamino inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, ami no, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, 3lquilo inferior, nitro, mercapto e trifluorometilo; R³ representa hidrogénio ou alquilo inferior; nem são inteiros de 0 a 2; R representa uma porção aminoácido cíclico de fórmula geral II, III ou IV em que p na fó_r mula III (II) (III) (IV) é 1 ou 2; R³ representa hidrogénio ou hidroxi; R^ representa hi drogénio, ou R³ juntamente com R^ representam uma ligação adicio7 8 nal ; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R represen69 284

Ref: 520ptl0

-529 9 ta hidrogénio ou hidroxi, e X representa ou R , em que R representa hidroxi ou alcoxi, ou os sais de adição de ácido farma9 ceuticamente aceitáveis, e, quando R representa hidroxi, os sais de metal farmaceuticamente aceitáveis e os seus sais de amónio opcionalmente substituídos, caracterizado por compreender:

a) reacção de uma oxima de fórmula (V) onde A é como ac_i ma definido, com um composto de fórmula (VI), onde R , R^, nem são como acima definidos e Y é um grupo que se despede adequado

OH

Y(CH ) CH(R³)(CH₉) R⁴2 n 2 m (v) (VI) ou

b) alquilação de uma oxima de fórmula (V) onde A é como acima definido, com um composto de fórmula (VII), onde Y é um gru po que se .despede reactivo adequado e Z é um grupo menos lábil e r\ nem são como acima definidos de modo a obter um produto de fórmula (VI11)

DH □(CH₉) CH(R^J)(CH„) Z Zn z m + Y(CH„) CH(R /(Ct-L) Z 2 n 2 m (V) (VII) (VIII) onde A, R , n, m e Z são como acima definidos, o qual é feito rea 4 4 gir com R H onde R ê um aminoácido ou um derivado de aminoácido, de modo a obter um composto de fórmula I ou

c) reacção de uma cetona de fórmula IX onde A é como ac' 5 ma definido com uma alquil-hidroxilamina de fórmula X onde R , nem são como acima definidos

4>|l·

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Ref: 320ptlD

-33O-(CH ) CH(R³)(CH_) R⁴/ 2 n Z m

A = 0 + Η N (IX) (x)
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza 1 2 do por R e R serem independentemente um do outro, furanilo, oxa zolilo, fenilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo ou 1,2,4-triazolilo, de preferência fenilo, pirrolilo, tiazolilo ou tienilo, sendo cada anel opcionalmente substituido por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilamino inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, amino, azido, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, ou alquilo inferior de preferência alquilamino inferior, alcoxi inferior, amino, fluoro, cloro ou alquilo inferior.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R representar hidrogénio, metilo ou etilo, preferen cialmente hidrogénio ou metilo.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por n ser 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por m ser D, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R⁴ ser um grupo de fórmula II (Π) b 5 6 em que R é hidrogénio ou hidroxi ou em que R juntamente com R representa uma ligação adicional; R^ é hidrogénio ou juntamente

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Ref: 320ptl0

-34S 9 com R representa uma ligação adicional e X é -NH₂ ou R em que

Q

R e hidroxi ou alcoxi, de preferência hidroxi, metoxi ou etoxi.
7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R⁴ ser um grupo de fórmula geral III

COX (III) em que R^z é hidrogénio ou alquilo inferior, de preferência hidrogénio, metilo ou etilo, pélou2eXé -NH_O ou R⁹ em que

O

R e hidroxi ou alcoxi, preferencialmente hidroxi, metoxi ou etoxi.
8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R⁴ ser um grupo de fórmula geral IV (IV)

O em que R representa hidrogénio ou hidroxi, de preferência hidrogénio e X representa -NH₂ ou R^y em que R' alcoxi, de preferência hidroxi, metoxi ou etoxi.

é hidroxi ou