PT95970B

PT95970B - Processo de preparacao e acidos carboxilicos aza-heterociclicos substituidos em n e de composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT95970B
Application number: PT95970A
Authority: PT
Inventors: Knud Erik Andersen; Lars Jacobs Stray Knudsen; Ursula Sonnewald; Per Olaf Sorensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1998-01-30
Also published as: NO921852L; FI97541B; DE69031312D1; NZ236155A; PT95970A; ATE157086T1; IL96370A; EP0502031A1; DK0502031T3; AU6746490A; US5198451A; ZA909305B; FI97541C; CA2073189A1; DK588189D0; AU660919B2; FI922268A0; FI922268A; CA2073189C; NO177853B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

AM8ITO_PO INVENTO

O presente Invento refere-se a novos ácidos carboxilicos aza-heterocíclicos substituídos em N e a seus ésteres, nos quais uma cadeia alquilo substituinte faz parte do substituinte de N, e a seus sais, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização para a tratamento clínico do funcionamento anormal do sistema de neurotransmissão do ácido fí-aminobutírico.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Nos últimos anos tem sido efectuada muita investigação farmacológica em relação ao ácido tf -aminobutírico (daqui em diante designado por GABA), um neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central dos mamíferos.

A inibição da absorção de GABA resulta numa disponibilidade aumentada desse neurotransmissor inibidor na fenda sináptica e, portanto, em actividade GABAérgica acrescida. Uma actividade GABAérgica acrescida pode ser útil no tratamento de, por exemplo, ansiedade, dor e epilepsia, bem como de perturbações musculares ou do movimento (ver, por exemplo, P. Krogsgaard-Larsen et al., Progress in Medicinal Chemistry, 22 (1985) 68-112).

Um inibidor potente, bem conhecido, da absorção de GABA, da fenda sináptica para terminações nervosas pré-sinápticas e células gliais é, por exemplo, o ácido piperidina—3-carboxílico (ácido nipecótíco). No entanto, sendo um composto relativamente polar e, portanto, incapaz de atravessar a barreira sangue-cérebro, o ácido piperidina—3-carboxílico não tem utilidade prática como medicamento.

Nas memórias descritivas das patentes US n° 4 383 999 e nS 4 514 414 (SmithKlíne Beckman Corporation) e na EP 236342, bem como na EP 231996 (Novo Industri A/S), reivindicam-se alguns derivados de ácidos carboxilicos N-(4,4-dissubstituídos-3-butenil)-aza-heterocíclicos como inibidores da absorção de GABA- Na EP 342635 e na EP 374801, respectivamente (Novo Industri A/S) são

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carboxílicos aza-heterocíclicos substituídos sm N, nos quais um grupo éter-oxima e um grupo éter-viníTico fazem parte do substituinte de N. Á EP 221572 (Warner-Lambert Company) reivindica que os ácidos 1-ariloxialquilpiridina—3-carboxílicos são inibidores da absorção de GABA.

De acordo com Yunger, L.M. et al., J.Pharm.Exp.Therap. 228 (1984) 109, o ãcido N-(4,4-difeni1-3-buten-1-i1)nipecótíco (designado por SK&F 89976A), a N-(4,4—difeni1-3-buten-1-il)guvacina (designada por SK&F 100330A), a N-(4,4-difeni1-3-buten-1-il)homo-p-pro1ina (designada por SK&F 100561) e o ácido N-(4-feni1-4-(2-tieni1)-3-buten-1-i1)nipecótico (designado por SK&F 100604J) são inibidores oralmente activos da absorção de GABA- Esses dados são resumidos em Krogsgaard-Larssn, P. et al . , Epílepsy Res. 1 (1987) 77-93.

A guvacina é o carboxi!ico.

ácido 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridina-3DESCRIÇÃO DO INVENTO presente invento refere-se a novos ácidos carboxilicos aza-heterocíclicos substituídos em N e a seus ésteres nos quais uma cadeia alquilo substituída faz parte do substituinte de N. Os compostos de acordo com o invento têm a fórmula geral I

(D na qual Y á

R¹ /

r2 / ch-ch₂-_:

C=CHou ,1 / N-CHnas quais R e R^Δ são, um independentemente do outro

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-5ÍI

cicloalquilo Cg_g, fenilo ou tienilo, todos podendo estar opciona1 mente substituídos com halogéneo, trif!uorometi1 o, alquilo C-j_g ou alcoxi C-j_§; s á 1, 2 ou 3; X é -CHg-, -0- ou I q o —N-R , em que FH é hidrogénio ou alquilo C^_g; r é 2, 3 ou 4; cada um dos R^ e R® representa hidrogénio ou podem representar em conjunto uma ligação e R® é OH ou alcóxiCj_g.

Os compostos de fórmula I podem existir na forma de isómeros geométricos e ópticos e todos os isómeros e suas misturas são aqui incluídos. Os isómeros podem ser separados através de métodos padrão, tais como técnicas cromatográficas ou cristalização fraccionada de sais apropriados.

Os compostos de acordo com o invento podem, opcionalmente, existir na forma de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou - quando o grupo ãcido carboxílico não estiver esterificado - na forma de sais de metais farmaceuticamente aceitáveis ou sais de amónio - cpcionalmente alquilados.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I incluem aqueles que são derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, como os ácidos clorídrico , bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, maleico, ftálico, cítrico e fumárico.

Os compostos de fórmula I têm uma lipofilía maior - e, portanto, uma maior disponibilidade para o cérebro - , bem como uma muito maior afinidade para os locais de absorção de GABA do que os compostos progenitores sem o substituinte em N (i.e. ãcido piperidina-3-carboxílico (ácido nipecótico) e ácido 1,2,5,5-tetra-hidropiridina-3-carboxílico (guvacina)). Portanto, podem possuir propriedades farmacológicas interessantes e úteis.

Foi mostrado que os novos compostos de fórmula geral I, que inibem a absorção de GABA a partir da fenda sináptica, possuem propriedades farmacológicas úteis no sistema nervoso central, causando um aumento selectivo da actividade GABAérgica. Os compostos de fórmula I podem ser utilizados para tratar, por exemplo, dor, ansiedade, discinesia extrapiramidal, epilepsia e

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determinadas perturbações musculares e do movimento. Também podem ser úteis como sedativos, hipnóticos e antidepressivos.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados pelos processos seguintes:

Processo A

Fazer reagir um composto de fórmula II

Y-(CH₂)_s-X-(CH₂)_r-2 (ID na qual Y, r, s e X são tal como definidos acima e Z é um grupo que se despede adequado, como halogéneo, g—toluenossulfonato ou mesilato, com um composto aza-heterocíclico de fórmula III

(III)

composto de fórmula I. Esta reacção de alquilação pode ser efectuada num solvente como acetona, éter dibutilico, 2-butanona, tetra-hidrofurano ou tolueno, na presença de uma base, e.g., carbonato de potássio, e de um catalisador, e.g., um iodeto de metal alcalino, a uma temperatura até â temperatura de refluxo para o solvente utilizado, durante, por exemplo, 1 a 120 h.

Processo B:

Os compostos de fórmula geral I, na qual R^ e R$ não representam uma ligação e Y representa

R¹

2“

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-7também podem ser preparados a partir de um composto de fórmula

IV:

R⁽

R (IV) na qual R\ R^, r4, r, s e X são tal como definidos acima, por hidrogenação. Esta hidrogenação pode ser efectuada num solvente (s.g., metanol) na presença de um catalisador (e.g., paládio em carbono), a uma pressão de, e.g., 1 a 10 atm, durante, e.g., 0,5 a 18 h.

Os compostos de fórmula II e IV podem ser prontamente preparados através de processos familiares aos conhecedores da arte.

Em determinadas circunstâncias, pode ser necessário proteger os intremediários utilizados nos processos acima, e.g,, um composto de fórmula III, com grupos protectores apropriados. 0 grupo ácido carboxílico pode, por exemplo, ser esterifiçado. A introdução e remoção desses grupos é descrita em Protective Craups in Organic Chemistry J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973).

Se se tiverem preparado ésteres nos processos A e B, podem preparar-se compostos de fórmula I, na qual R⁶ é OH, por hidró!i se do grupo éster, de preferência à temperatura ambiente, numa mistura de uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino e de um álcool, como o metanol ou o etanol, por exemplo, durante cerca de 0,5 a 6 h.

Processos farmacológicos

Os valores para a inibição in vitro da absorção de [^Η]-ΘΑΒΑ para estes compostos foram determinados essencial mente pelo processo de FJalland (Acta Bharmacol.Toxico!. 42 (1978) 73-78).

Homogeneizou-se suavemente à mão tecido cortical de

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1803pt10 ratazana Wistar macho, utilizando um homogeneizador de vidro/PTFE, em 10 volumes de sacarose 0,32 M. Fez-se a incubação num tampão Tris HCI 40 mM (pH 7,5, a 30°C), contendo 120 nM de NaCl, 9,2 nM de KC 1, 4 mM de MgS0₄, 2,3 mM de CaCl₂ e 10 mM de glucose (durante 60 min., a 30°C).

Na Tabela I registam-se os valores da inibição da absorção de GABA para alguns compostos representativos.

TABELA I

Inibição da absorção de [^H]-GÁBA

nô do exemplo	-50 (nM) in vitro
2	108
4	670
8	222
14	51
16	49
18	43
22	251
28	69
31	47
34	75

Os compostos de fórmula I são úteis porque podem ter uma actividade farmacológica significativa no Homem. Em particular, os compostos da fórmula I são úteis como consequência da sua inibição da absorção de GABA.

Para as indicações acima, a dosagem variará na dependência do composto de fórmula I empregue, do modo de administração e da terapia desejada. No entanto, em geral, obtêm-se resultados satisfatórios com uma dosagem de cerca de 0,5 mg a cerca de 1 000 mg, e, preferivelmente, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de

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compostos de fórmula I, ministrados convenientemente 1 a 5 vezes por dia, opcionalmente numa forma de libertação sustida» Em geral, as formas de dosagem adequadas para administração oral compreendem de cerca de 0,5 mg a cerca de 1 000 mg, preferivelmente, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg dos compostos de fórmula I, misturados com um veículo ou diluente farmacêutico. Não se observaram efeitos tóxicos.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados na forma de sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis ou, quando possível, na forma de um sal de metal ou de um alquilamónio inferior. Essas formas sal manifestam aproximadamente a mesma ordem de actividade do que as formas base livre.

Este invento também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula Ϊ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, em geral, essas composições também contêm um veículo ou diluente farmacêuticos. As composições que contêm os compostos deste invento podem ser preparadas por técnicas convencionais e são apresentadas em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões.

veículo farmacêutico utilizado pode ser um veículo sólido ou líquido convencional- Exemplos de veículos sólidos são a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ãgar, pectina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite e ãgua.

Analogamente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material retardante conhecido na arte, como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo, isolado ou misturado com uma cera.

Se se usar um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser posta na forma de comprimido, introduzida numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pelota ou pode estar na forma de uma pastilha ou trocisco. A quantidade de

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-10veículo sólido variará muito, mas será, em geral, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se se usar um veículo líquido, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injectével estéril, como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa Em geral, os compostos deste invento são distribuídos em formas de dosagem unitária que compreendem 50-200 mg de ingrediente activo em, ou juntamente com, um veículo farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é 1-500 mg/dia, e.g. , cerca de 100 mg por dose, quando ministrado a doentes, e.g., humanos, na forma de uma droga.

Um comprimido típico, que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de preparação de comprimidos, contêm:

Interior:

Composto activo (na forma de composto livre ou sal deste)

Dióxido de silício coloidal (Areosi 1®S Celulose microcristalina (Avicel^)

Goma celulósica modificada (Ac-Di-So)®) Estearato de magnésio

Revestimento:

100 mg

1.5 mg mg

7.5 mg

HPMC aprox.

*Mywaceti© 9-40 T aprox.

mg 0,9 mg

Monoglicérido acilado utilizado como plastificante no revestimento em película

A via de administração pode ser qualquer via que transporte eficazmente o compostos activo até ao local de acção apropriado ou desejado, como oral ou parenteral, sendo preferida a via oral.

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EXEMPLOS

O processo para preparar compostos de fórmula I e preparações que os contêm é ilustrado com mais pormenor nos exemplos seguintes, os quais, no entanto, não devem ser interpretados como limitativos.

Daqui em diante, TLC será cromatografia em camada fina, THF será tetra-hidrofurano, CDClg é clorofórmio déuterado © DMSO-dg será dimetiIsulfóxido hexadeuterado. As estruturas dos compostos são confirmadas por análise elementar e RMN, apresentando-se, quando apropriado, os picos atribuídos aos protões benzidrílicos, alílícos a vinílicos dos compostos dos títulos. Os espectros de RMN foram traçados num aparelho Bruker WM 400 MHz, utilizando tetrametilsilano como referência. 0 'P,F„ é o ponto de fusão e é dado em °C. A análise por HPLC foi efectuada utilizando três sistemas de fase inversa, A: uma coluna C 18 5 pm de 4x200 mm, eluindo com um gradiente de 35—80% de TFA a 0,1%/acetonitrilo e TFA a 0,1%/água ao longo de 30 minutos e a T = 25°C; B: uma coluna C 18 5 pm de 4x250 mm, eluindo com um gradiente de 30-50% de acetonitrilo e solução tampão de sulfato de amónio 0,1 M (pH de 3,3), ao longo de 25 minutos e a T = 35°C; C: uma coluna C 18 5 pm de 4x250 mm de fase inversa, eluindo com acetonitrilo a 50% e solução tampão de sulfato de amónio 0,1 M (pH 3,3), ao longo de 30 minutos e a T = 35°C. 0 TFA é o ácido trifluoroacêtico. A cromatografia em coluna foi efectuada utilizando a técnica descrita por W.C. Still et al, J. Org. Chem. 43, (1978) 2923-2925 em sílica gel 60 Merck (Art. 9385). Os compostos utilizados como materiais de partida são compostos conhecidos ou são compostos que podem ser prontamente preparados através de processos conhecidos per se.

Aqueceu-se uma mistura da hidreto de sódio (0,70 g; 0,023

EXEMPLO 1

Éster etílico do ácido (R)-N-(2-(2-(difenilamino)etoxi)etil)-3-piperidinacarboxí1ico (Processo A)

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mol; dispersão em óleo a 80%) e de difenilamina (3,4 g; 0,020 mol) em éter dibutílico seco (30 ml) à temperatura de refluxo, durante 1 h, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 50°C e adicionou-se éter 2,2'-diclorodietílico (10 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 16 h. Arrefeeeu-se a mistura reaccional, filtrou-se e removeram-se os componentes voláteis in vácuo, ficando 4,6 g de 2-cloro-1-(2(difsni1amino)etoxi)etano bruto, na forma de um óleo. Dissolveu-se esse óleo em éter dibutílico seco (10 ml) e adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (3,7 g; 0,024 mol) e carbonato de potássio (3,3 g; 0,024 mol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 2 h, sob uma atmosfera de azoto, e, depois, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Ádícionou-se acetato de etilo (50 ml), filtrou-se a mistura e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (150 g) , utilizando uma mistura de n-heptano e de THF (4:1) como eluente. Obteve-se 3,8 g (48%, calculados a partir da difeni1amina) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,22 (SiOg; n-heptano/THF = 7:3).

EXEMPLO 2

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(2-(difenilamino)etoxi)etil)-3-piperidinacarboxí1ico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 1 (3,5 g; 8,8 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 5 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ãcido clorídrico (2,2 ml), com arrefecimento do recipiente de reacção num banho de gelo, e adicionou-se dic1©rometano (300 ml). Secou-se a emulsão resultante com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo, que se cristalizou a partir de acetona. Obteve-se 1,5 g (43%) do composto do título.

P.F.: 145-148°C.

Calculado para 022^?8θ^2θ3 * ^2θ^: θ 64,3%;

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-13H 7,2%; Cl 8,8%; N 6,9%; Determinado: C 64,6%; H 7,4%; Cl 9,0%; N 6,7% .

EXEMPLO 3

Éster etílico do ácido (P.)-N-(6—(difeni1amino)-1-hexi1)—3píperidinacarboxílico

Aqueceu-se uma mistura de hidreto de sódio (0,7 g; 0,023 mol; dispersão em óleo a 80%) e de difenilamina (3,4 g; 0,020 mol) em éter dibutílico seco (30 ml), à temperatura de refluxo, durante 1 h, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se 1,6-dibromo-hexano (3,1 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 3 h, e, depois, arrefeceu-se até 40°C. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (3,5 g; 0,022 mol) e carbonato de potássio (3,1 g; 0,022 mol) e aqueceu—se a mistura à temperatura de refluxo, durante 16 h, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml), filtrou-se a mistura e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (200 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de THF (4:1) como eluente- Obteve-se 3,4 g (42%, calculados a partir da difenilamina) do composto do título na forma de um óleo. TLC: rf — 0,26 (SiC^; n—heptano/THF = 7:3).

EXEMPLO 4

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(6-(difenilamino)-1-hexil)-3-piperidinacarboxílico

Díssolveu-se o éster preparado no Exemplo 3 (3,4 g; 8,3 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (2,3 ml), com arrefecimento do recipiente de reacção num banho de gelo e adicionou-se diclorometano (300 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um

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resíduo, que se cristalizou a partir de acetato de etilo. Obteve—se 2,8 g (81%) do composto do título.

P.F. : 143-146°C. Calculado para ^24^33θ^Ν£θ£:

C 69,1%; H 8,0%; Cl 8,5%; N 6,7%; Determinado:

C 69,2%; H 8,2%; Cl 8,6%; N 6,5% .

Os compostos dos Exemplos 5-9 foram preparados por processos semelhantes aos descritos nos Exemplos 3 e 4.

EXEMPLO 5

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(3-(difenilamino)-1-propil)-3-piperidinacarboxílico

J

P.F. : 146-151°C. Calculado para 021^27θ^2θ2^:

C 67,3%; H 7,3%; Cl 9,5%; N 7,5%; Determinado:

C 67,1%; H 7,4%; Cl 9,4%; N 7,5% .

EXEMPLO 6

Hidrocloreto do ácido (R)-W-(4-(difenilamino)-1-buti1)-3-piperidinacarboxílico

P.F. : 196-198°C. Calculado para ^22^29θ^^2θ2^:

C 67,9%; H 7,5%; Cl 9,1%; N 7,2%; Determinado:

C 67,7%; H 7,7%; Cl 8,9%; N 7,0% .

EXEMPLO 7

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(5-(difenilamino)-1-pentil)-3-piperidinacarboxílico

P.h. : 175-178°C. Calculado para θ23^31θ^2θ2^:C 68,2%; H 7,8%; Cl 8,8%; N 6,9%; Determinado:

C 67,8%;· H 7,8%; Cl 8,7%; N 6,6% .

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EXEMPLO 8

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(7-(difenilamino)-1-heptil)-3-piperidinacarboxílico

P.F. : 115-120°C. Calculado para C2gH35ClhÍ2Q2^:

C 69,7%; H 8,2%; Cl 8,2%; N 6,5%; Determinado:

C 69,5%; H 8,3%; Cl 8,2%; N 6,4% .

EXEMPLO 9

Hidrocloreto do ácido (R)-H-(8-(difenilamino)-1-octil)-3-piperidinacarboxílico

P.F. : 80-86°C. Calculado para θ26^37θ ^ί*^2θ2^:

C 70,2%; H 8,4%; Cl 8,0%; N 6,3%; Determinado:

C 69,8%; H 8,5%; Cl 7,8%; N 6,2% .

EXEMPLO 10

Hidrocloreto do ácido (R)-N—(4—(2—(difenilamino)etoxi)—1—butil)— -3-piperidinacarboxilico

Adicionou-se gota a gota 3,4-di-hidro-2H-pirano (92,5 g; 1,1 mol) a 2-bromoetanol (125 g; 1,0 mol), num banho de gelo. Manteve-se a temperatura entre 25-30°C durante a adição. Completada a adição, adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (1 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite, â temperatura ambiente. Fraccionou-se a mistura in vácuo, obtendo-se 147 g (70%) de éter 2-bromoetil-tetra-hidropiran-2-ílico.

Agitou-se durante 3 h, a 135°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de hidreto de sódio (2,0 g; 0,050 mol; dispersão em óleo a 60%), difenilamina (7,6 g; 0,045 mol) e éter dimetílico de dietilenoglicol seco (30 ml). Arrefeceu-se a mistura reacional utilizando um banho de gelo e introduziram-se éter 2-bromoetiltetra-hidropiran-2-ílico (10,5 g; 0,050 mol). e éter dibutílico seco (15 ml) e, depois, agitou—se a mistura durante 3

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h, a 120°C. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em ãgua (300 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Sacaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em isopropanol (150 ml) e adicionou-se uma solução 4 N de ácido sulfúrico (30 ml). Agitou-se a mistura a 60°C durante 30 minutos e ajustou-se o pH a 7 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Verteu-se a mistura neutralizada em água (1 1) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 250 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (200 g) , utilizando uma mistura de n-heptano e THF (4:1) como eluente- Obteve-se 5,4 g (55%) de 2-(difenilamino)etanol.

Suspendeu-se hidreto de sódio (0,4 g; 10,0 mmol; dispersão em óleo a 60%) em éter dibutílico seco (25 ml) e adicionou-se 2-(difenilamino)etanol (2,1 g; 10,0 mmol), sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente e, depois, aqueceu-se a 130“C durante 1 h. Adicionou-se hidreto de lítio (0,1 g) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura até 80°C e adicionou-se 1-bromo-4-clorobutano (2,0 g; 11,7 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 12 h e, depois, adicionou-se outra porção de 1-bromo-4-clorobutano (4,0 g; 23,4 mmol). Continuou-se o aquecimento durante mais 24 h. Adicionou-se éter dibutílico (25 ml) à mistura reaccional fria e, depois, adícíonou-se água (25 ml), cuidadosamente. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (100 g), utilizando uma mistura de n-heptano e THF (4:1) como eluente. Obteve-se 2,0 g de 1-cloro-4-(2-(difenilamino)etoxi)butano.

Aqueceu-se uma mistura de 1-cloro-4~(2~(difeni1 a 1amino)etoxi)butano (2,0 g; 6,6 mmol), (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (1,1 g; 7,0 mmol), carbonato de potássio (1,0 g; 7,2 mmol) e éter dibutílico seco, a 150°C, durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se o

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solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (150 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de THF (4:1) como eluente. Obteve-se 1,5 g (34%, calculados a partir do 2-(difenilamino)etanol) do éster etílico do ácido (R)-N-(4-(2-(difeni1amino)etoxi)-1-buti1)-3-piperidinacarboxílico,na forma de um óleo. TLC; rf = 0,23 (SiGg; n-heptano/THF = 7:3).

QLssolveu-se o éster etílico do ácido (R)-M-(4-(2-(difenilamino)etoxi)-1-butil)-3-piperidinacarboxílico (1,5 g; 3,5 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (0,85 ml). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (1,7 ml) com arrefecimento do recipiente de reacção num banho de gelo e adicionou—se diclorometano (300 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo que se cristalizou a partir de acetona. Obteve-se 1,1 g (73%) do composto do título.

Tempo de retenção em HPLC = 26,9 minutos (sistema Á) .

Calculado para C24H33ON2G3^:

C 66,6%; H 7,7%; Cl 8,2%; N 6,5%;

Determinado: C 66,6%; H 7,7%; Cl 8,4%; N 6,3% .

Os compostos dos Exemplos 11 e 12 foram preparados por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 10.

EXEMPLO 11

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(3-(3-difenilamino-1-propiloxi)-1-propil)-3-piperidinacarboxílico

P.F. : 138-140°C. Calculado para C24H33ON2O3:

C 66,6%; H 7,7%; Cl 8,2%; N 6,5%; Determinado:

C 66,9%; H 7,8%; Cl 8,2%; N 6,4% .

EXEMPLO 12

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(4-difenilamino-1-butiloxi)etil)-3-piperidinacarboxí1ico

Tempo de retenção em HPLC = 27,0 minutos (sistema A).

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EXEMPLO 13

Éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3,3-difeni1-1-propiloxi)eti1)-3—ρí perid i nacarboxilico

Agitou-se uma mistura de hidreto de sódio (0,80 g; 0,020 mol; dispersão em óleo a 60%) e de 3,3-difenil-1-propanol (4,25 g; 0,020 mol) em éter dibutílico seco (30 ml), à temperatura ambiente, durante 30 minutos, e, depois, aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2,5 h, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até S0°C e adicionou-se éter

2-bromoeti1tetra-hidro-2-ρiranί1ico (4,2 g; 0,020 mol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 16 h, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional, lavou-se com égua e evaporou-se o solvente orgânico in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (150 g) , utilizando uma mistura de n-heptano e THF (4:1) como eluente, produziu 2,6 g de um óleo, que se dissolveu em isopropanol (25 ml). Adicionou-se uma solução 4 N ds ácido sulfúrico (10 ml) e agitou-se a mistura a 60°C, durante 1 h. Introduziu-se diclorometano (250 ml) e lavou-se a fase orgânica separada com água (2 x 100 ml) e com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% (100 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, obtendo-se 2,5 g (491) de 2-(3,3-dífsníl-1-propiloxi)etanol, na forma de um óleo.

Colocou-se num banho de gelo uma solução de 2-(3,3-tíífenil-1-propi loxi) etanol (2,5 g; 0,010 mol) em THF seco (20 ml) e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (4,0 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto. Quando terminou a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 0,5 h e, depois, aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1 h. Árrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (2,1 g; 0,011 mol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 0,5 h, e, depois, aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 1 h. Adicionou-se carbonato de potássio seco (2,0 g; 0,015 mol) e

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(R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (2,0 g; 0,0125 mol) à mistura reaccional arrefecida e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 h. Verteu-se a mistura reaccional arrefecida em água (200 ml) e extrectou-ss com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (150 g) , utilizando uma mistura de n-heptano e de THF (4:1) como eluente. Obteve-se 0,9 g (11$, calculados a partir do 3,3-dífenil-1-propanol) do composto do titulo, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,24 (SÍ0₂; n-heptano/THF = 7:3). RMN ¹H, δ (CDClg) 4,10 (t, 1H).

EXEMPLO 14

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-difenil—1-propiloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 13 (0,9 g; 2,3 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (0,6 ml). Agitou-se a mistura reaccional è temperatura ambiente, durante 4 h. Adicionou-se solução concentrada de ácido clorídrico (0,7 ml) arrefecendo o recipiente de reacção num banho de gelo e adicionou-se diclorometano (300 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, obtendo-se um resíduo oleoso, que foi cristalizado a partir de acetona. Obteve-se 0,5 g (54$) do composto do título.

P.F.: 178-179°C. Calculado para C₂₃H_3OC1NQ₃:

C 68,4$; H 7,5$; Cl 8,8$; N 3,5$; Determinado:

C 67,9$; H 7,5$; Cl 8,8$; N 3,3$ .

RMN 'hi (DMSO-dg) δ 4,12 (t, IH).

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-20EXEMPLO 15

Éster etílico do ácido N-(2-(3,3-difeníl-1-propiloxi)etil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexanos (20 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol seco (40 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se

3-bromo-1,1-difeni1-1-propeno (13,7 g; 50 mmol; preparado de modo análogo ao processo descrito no Exemplo 23) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 48 h. Verteu-se a mistura em água (100 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou—se o solvente i n vacuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (150 g) , utilizando uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (7:3) como eluente, originou 6,2 g (48%) de 2-(3,3-dífeni1-3-propen-1—i1oxi)etanol.

Dissolveu-se 2-(3,3-difenil-3-propen-1-iloxi)etanol (4,0 g;

15,7 mmol) em dioxano seco (80 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 3 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 50%) e, depois, filtrou-se. Evaporou-se o solvente in vacuo, obtendo-se 4,0 g (100%) de 2-(3,3-difeni1-1-propiloxi)etanol.

Arrefeceu-se uma solução de 2-(3,3-dífenil-1-propiloxil)etanol (3,9 g; 15 mmol) em THF seco (30 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, até 10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (6,0 ml; 2,5 M) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à temperatura ambiente e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1,5 h e, depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (2,3 g; 15 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Adicionaram-se hidrocloreto de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinacarboxilato de etilo (3,8 g; 20 mmol) e carbonato de potássio (5,0 g; 38 mmol) e agitou-se a

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mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 4 h. Deixou-se a mistura reaccional em repouso durante a noite e dilui-se com gelo-água (25 ml) e acetato de etilo (100 ml). Extractou-se a fase orgânica separada com uma solução de ácido cítrico a 10% (4 x 50 ml) e lavaram-se os extractos aquosos combinados com acetato de etilo (25 ml). Ajustou-se o pH da fase aquosa acídica a 5, com uma solução de bicarbonato de sódio, e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução diluída de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, obtendo-se 1,9 g (32%) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,21 (SiO₂; n-heptano/THF = 7:3). RMN ¹H (CDC1₃) δ 4,12 (t, 1H); 7,00 (m, 1H). EXEMPLO 15

Hidrocloreto do ácido N-(2-(3,3-difenil-1-propiloxi)etí1-1,2,5,6tetra-hidro—3-piridinacarboxílico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 15 (1,9 g; 4,8 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,0 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 5 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (1,5 ml) com arrefecimento do recipiente de reacção num banho de gelo e adicionou-se diclorometano (500 ml). Secou-se a emulsão resultante com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo oleoso que se depurou (stripped’') duas vezes com acetona e cristalizou a partir de acetato de etilo. Obteve-se 1,5 g (78%) do composto do título, na forma de um sólido cristalino. P.F. ; 155-156°C. Calculado para C₂₃H₂gClNO₃:

C 58,7%; H 7,0%; Cl 8,8%; N 3,5% Determinado:

C 68,2%; H 7,2%; Cl 8,8%; N 3,4% .

RMN ¹H (DMSO-d₆) δ 4,13 (t, 1H); 7,02 (m, 1H).

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Éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-feni1-3-(3-(trifluorometil)feni 1)-1-propiloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexanos (16 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol seco (40 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adiei onou-se 3-bromo-1-feni1-1-(3-(trif1uorometi1)feni1)-1-propeno (12,0 g; 35 mmol; preparado de modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 72 h. Verteu-se a mistura em água (300 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (150 g), utilizando uma mistura de ciclo-hexano ε de acetato de etilo (7:3) como eluente, proporcionou 5,9 g (52%) de 2-(3-fenil-3-(3-(trifluorometi1)fen i1)-2-propen-1-i1oxi)etanol.

Di ssolveu-se 2-(3-feni1-3-(3-(trif1uorometi1)feni1)-2-propen-1-iloxi)etanol (5,0 g; 15,5 mmol) em dioxano seco (80 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 5 0 %) e a seguir filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vácuo para dar 4,0 g (95%) de 2—(3fenil-3-(3-trifluorometí1)feni1)-1-propiloxi)etanol. RMN (CDC1₃) S 4,20 (t, 1H).

Arrefeceu-se até 10°C uma solução de 2-(3-feni1-3-(3-trifluorometil)fenil)-1-propiloxi)etanol (4,8 g; 15 mmol) em THF seco (35 ml) mantida sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexanos (6,0 ml; 2,5 M). Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h, à temperatura ambiente, aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adícionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (2,9 g; 15 mmol) e aqueceu-se a mistura à

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-23temperatura de refluxo durante 1,5 h a, depois, arrefscsu-se até â temperatura ambiente. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (3,2 g; 20 mmol) e carbonato de potássio (2,8 g; 20 mmol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante

4,5 h. Diluiu-se a mistura reaccional com gelo-água (100 ml) e acetato de etilo (150 ml). Lavou-se a fase orgânica separada com uma solução diluída de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (100 g), utilizando um® mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (7:3) como eluente, proporcionou 2,4 g (35%) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,11 (Si0₂; ciclo-hexano/etil acetato de etilo = 7:3). RMN ^ΊΗ (CDC1₃) 5 4,20 (t, 1H).

EXEMPLO 18

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3-fenil-3-(3-(trifluorometil)feni1)-1-prop i1oxi)efi1)-3-pí peridinacarboxí1ico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 17 (2,4 g; 5,2 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,1 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 4 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (1,6 ml), com arrefecimento num banho de gelo, e adicionou-se diclorometano (400 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou—se o solvente in vácuo, para dar um resíduo oleoso, que se depurou duas vezes com acetona e se dissolveu em tolueno (50 ml). Extractou-se a solução orgânica com água (2 x 50 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com acetato de etilo (2 x 25 ml). Evaporou-se a água da fase aquosa in vácuo, para dar um resíduo, que se depurou com diclorometano. Obteve-se 0,8 g (33%) do composto do título, na forma de um sólido amorfo.

Tempo de retenção em HPLC = 11,4 minutos (sistema A).

Calculado para C₂₄H₂₉C1F₃NO₃.H_z0: C 58,8%; H 6,4%; Cl 7,5%; N

2,9% Determinado: C 58,6%; H 6,5%; Cl 7,5%; N 2,7%. RMN ¹H (DMSO-d_s) δ 4,30 (dt, 1H).

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EXEMPLO 13

Éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-Clorofenil)—1-propiloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Di sso!veu-se 2-(3,3-bi s(4-clorofeni1)-2-propen-1-i1oxi)etanol (4,5 g; 14,0 mmol, preparado conforme descrito no Exemplo 35, em dioxano seco (50 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 18 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 50%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um óleo que se submeteu a cromatografia flash em sílica gel (100 g) , utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (614) como eluente. Obteve-se 3,5 g (78%) de 2-(3,3-bis(4-clorofenil)-1-propíloxi)etanol. TLC: rf = 0,40 (SiOg; n-heptano/acetato de etilo = 3:7). RMN ¹H (COC1₃) Õ 4,08 (t, 1H).

Arrefeceu-se uma solução de 2-(3,3-bis(4-clorofenil)-1-propiloxi)etanol (3,5 g; 10,8 mmol) em THF seco (25 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, até 10°C, e adicionou-se gota a gota uma solução de n-buti 1-1 ítio em hexanos (4,3 ml ; 2,5 íi) . Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de p_-toluenossulfonilo (2,1 g; 10,8 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Evaporou-se o solvente in vácuo e adicionou-se acetona (30 ml) ao resíduo. Filtrou-se a mistura e adicionou-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (1,8 g; 11,5 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g; 10,8 mmol) ao filtrado. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 h e, depois, agitou-se durante 2 dias â temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou—se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (200 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo (6:4) como eluente, proporcionou 2,0 g (40%) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,17 (SiG^; n-heptano/acetato de etilo = 7:3). RMN ¹H (CDClg) 5 4,13 (t, 1H).

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-25EXEMPLO 20

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-clorofenil)-1-propiloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 19 (1,9 g; 4,0 mmol) em etanol (15 ml) e adicionou-se uma solução 4 N de hidróxido de sódio (3,0 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 h. Ádicionou-se uma solução concentrada de ãcido clorídrico (1,5 ml), com arrefecimento num banho de gelo, e adicionou-se diclorometano (400 ml). Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo oleoso que se depurou duas vezes com acetona e se cristalizou a partir de acetato de etilo. Obteve-se 1,4 g (74%) do composto do título, na forma de um material cristalino.

P.F. : 165-167°C.

Tempo de retenção em HPLC - 13,7 minutos (sistema A) .

RMN ¹H (DMSO-dg) S 4,20 (t, 1H).

EXEMPLO 21

Éster etílico do ãcido (R)-N-(2-(3,3-difenil-2-propen-1-iloxi)-etil)-3-piperidinacarboxílico (Método B)

Adicionou-se uma solução de brometo de fenilmagnésio (55 ml , 3 M em éter dietílico) em éter dietílico seco (25 ml) a uma solução bem agitada de propiofenona (20,1 g; 0,15 mol) em éter dietílico seco (125 ml), mantida sob azoto à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h e adicionou-se uma mistura de solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e de ãgua (50 ml). Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com éter dietílico (100 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução 0,5 N de ácido clorídrico e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo sólido que se triturou com ciclo-hexano (100 ml). Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se

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para dar 26,4 g (83%) de 1,1-difenil-1-propanol.

Aqueceu-se uma mistura de 1,1-difenil-1-propanol (54 g; 0,30 mol), de isopropanol (300 ml) e de uma solução 5 N de ácido sulfúrico (150 ml) à temperatura de refluxo, durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com ãgua (600 ml) e extractou-se com tolueno (3 x 150 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo sólido que se triturou com iso-octano- Recolheu-se o sólido por filtração, obtendo-se 28,8 g (49%) de 1,1-difenil-1-propeno.

Aqueceu-se uma mistura de 1,1-dífenil-1-propeno (17,0 g; 0,10 mol), de tetracloreto de carbono (100 ml), de perôxido de benzoílo (0,2 g) e de N-bromosuccinimida (17,8 g; 0,10 mol) à temperatura de refluxo, durante 18 h. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 3—bromo-1,1-difenil-1-propeno com um rendimento quantitativo.

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (7,3 ml; 2,5 Μ), sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (20 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se

3-bromo-1,1-difenil-1-propeno (5,0 g; 18,3 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 h, a 80°C durante 0,5 h e, por fim, à temperatura ambiente, durante 3 h. Adicionou-se ãgua (100 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (100 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (150 g), utilizando n-heptano e THF (4:1) como eluente, proporcionou 2,9 g (52%) de 2—(3,3-difenil-2-propen-1-iloxi)etanol.

Arrefeceu-se uma solução de 2-(3,3-difenil-2-propen-1iloxí)etanol (3,0 g; 11,8 mmol) em THF seco (30 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, até 10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (5,0 ml; 2,5 M). Agitou-se a

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-27mistura reaccional durante 0,5 h à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de g-toluenossulfonilo (2,3 g; 12,1 mol). Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 h. Adicionaram-se (R)-’3-píperidinacarboxilato de etilo (2,7 g; 17,7 mmol) e carbonato de potássio (2,5 g; 17,7 mmol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 5 h. Verteu-se a mistura reaccional arrefecida em água (100 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 75 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e com uma solução tampão de citrato de sódio (2 x 100 ml , pH 6). A seguir, extractou-se a fase orgânica com uma solução de ácido cítrico a 5% (3 x 75 ml) e lavaram-se os extractos aquosos acídicos, combinados, com acetato de etilo (25 ml). Adicionou-se uma solução 4 N de hidróxido de sódio à soluçSo aquosa acídica até pH 11 e extractou-se essa solução, de imediato, com acetato de etilo (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 1,5 g (33%) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,20 (SÍO2; n-heptano/THF = 7:3). RMN ¹H (CDO3) S 4,08 (d, 2H); 6,22 (t, 1H). EXEMPLO 22

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-difenil-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-píperidinacarboxí1ico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 21 (1,4 g; 3,6 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (0,9 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 3,5 h. Ádicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (2,0 ml), com arrefecimento num banho de gelo, e adicionou-se diclorometano (250 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo oleoso, que se agitou com acetona. Obteve-se 0,85 g (60%) do composto do título, na forma de um sólido cristalino.

P.F. : 160-165°C.

Tempo de retenção em HPLC = 16,6 minutos (sistema A).

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-28RMN '’Η (DMSO-d₆) δ 4,03 (d, 2H); 6,22 (t, 1H).

EXEMPLO 23

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3-(2-metilfenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)eti1)—3-piperidinaoarboxílico

Adicionou-se, gota a gota, propiofenona (6,7 g; 50 mmol) a uma solução de cloreto de 2-metilfenilmagnésio (30 ml de uma solução 2,0 M em éter dietilico) e THF seco (50 ml), sob uma atmosfera de azoto. Completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 5 h. Adicionou-se um excesso de uma solução saturada de cloreto de amónio e extractou-se a mistura com éter dietilico (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com carbonato de potássio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 10,4 g (92%) de 1-(2-meti1feni1)-1-feni1-1-propanol. TLC: rf - 0,50 (SiC^; n-heptano/THF = 7:3).

Dissolveu-se 1-(2-meti1feni1)-1-feni1-1-propanol (10,4 g; 46 mmol) em isopropanol (100 ml) e adicionou-se uma solução 4 N de ácido sulfúrico (50 ml). Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de refluxo durante 18 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (300 ml) e extractou-se a mistura com diclorometano (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução diluída de bicarbonato de sódio, secou—se com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 9,0 g (91%) de 1-(2-meti1feni1)-1-feni1-1-propeno.

Adicionaram-se N-bromossucinimida (7,7 g; 43 mmol) e peróxido de benzoílo (0,1 g) a uma solução de 1-(2-metilfenil)-1-feni1-1-propeno (9,0 g; 43 mmol) em tetracloreto de carbono (40 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 18 h. Filtrou-se a mistura reaccional arrefecida em sílica gel e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 9,3 g (76%) de 3-bromo-1-(2-meti1feni1)-1-feni1-1-propeno.

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1ítio em

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hsxsnos (13,0 ml; 2,5 M), sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (30 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se 3-bromo-1-(2-meti1fenil)-1-feni1-1-propeno (9,3 g; 32 mmol) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 100 h. Verteu-se a mistura em água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3 x 75 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (200 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de THF (4:1) como eluente, proporcionou 3,9 g (45%) de 2-(3-(2-metilfenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol. TLC: rf = 0,20 (SiC^; n-heptano/THF = 7:3).

Arrefeceu-se uma solução de 2-(3-(2-metilfenil)-3-fenil-2-propen—1-iloxi)etanol (3,4 g; 12,5 mmol) em THF seco (30 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, até 10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (5,5 ml; 2,5 M). Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h, à temperatura ambiente, e adicionou-se cloreto de p-toluessulfonilo (2,6 g;

13,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante

1,5 h. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (2,9 g; 18,8 mmol) e carbonato de potássio (2,6 g; 18,8 mmol) e aqueceu-se a mistura â temperatura de refluxo, durante 18 h. Verteu-se a mistura reaccional arrefecida em gelo-água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução tampão de citrato de sódio a 10% (2 x 100 ml; pH 6). Extractou-se a fase orgânica com uma solução de ácido cítrico a 5% (4 x 75 ml) e lavaram-se os extractos aquosos acídicos combinados com tolueno (50 ml). Adicionou-se uma solução 4 N de hidróxido de sódio à solução aquosa acídica, até um pH 9, e extractou-se a solução de imediato com acetato de etilo (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 2,3 g (45%) de éster etílico do ãcido (R)-H-(2-(2-(2-meti1fen i1)-3-fen i1-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,23 (SiO₂; n-heptano/THF - 7:3).

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Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(2-metilfeni 1 )-3-feni1-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico (2,3 g; 5,6 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,4 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 4 h. Adicionou-se uma solução concentrada de ãcido clorídrico, até pH 1, com arrefecimento do rec i pi ente de reacção num banho de gelo e adicionou-se diclorometano (250 ml). Secou-se a emulsão resultante com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo, que se cristalizou a partir de acetona. Obteve-se 1,75 g (76%) do composto do título.

P.F. : 145-150°C. Calculado para 024^(501^03:

C 69,3%; H 7,3%; Cl 8,5%; N 3,4% Determinado:

C 69,0%; H 7,4%; Cl 8,5%; N 3,4% .

RMN ¹H (DMSO-dg) ô 3,86 (d, 2H) ; 6,42 (t, 1H).

EXEMPLO 24

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3-(2-meti1feni1)-3-feni1-1-propi1oxi)eti1)-3-pi peridinacarboxí1ico

Dissolveu—se o ácido preparado no Exemplo 23 (1,0 g; 2,4 mmol) em metanol (20 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 50%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo que se tratou com acetato de etilo, dando 0,8 g (80%) do composto do título, na forma de um sólido.

P.F. : 137-140°C.

Tempo de retenção em HPLC = 17,1 minutos (sistema A).

RMN ^ΊΗ (DMSO-d₆) 6 4,30 (t, 1H).

EXEMPLO 25

Ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluorometi1)feni1)-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em

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hexanos (34,2 ml; 2,5 Μ), sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (8 ml), abaixo de 15°C. Completada a adição, agítou-se a mistura durante 1 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 3-bromo-1,1-fois(4-(trifluorometil)~ fenil)-1-propeno (35 g; 0,086 mol, preparada de modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) em tolueno (40 ml) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 60 h e a seguir, a 55°C, durante 3S h. Adicionou—se água (300 ml) ã mistura reaccional arrefecida e extractou-se a mistura com acetato de etilo (250 + 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo que se depurou, sucessivamente, com metanol e diclorometano. Obteve-se

33,1 g (SS$) de 2-(3,3-bis(4-(trifluorometil)fenil)-2-propen-1-iloxi)etanol. TLC: rf = 0,50 (SiO₂; diclorometano/metanol = 19:1).

Arrefeceu-se até 10°C uma mistura de 2-(3,3-his(4-(trifluorometil)fenil)-2-propen-1-iloxi)etanol (25,0 g; 64 mmol) e de trietilamina (16,2 g; 0,16 mol) em tolueno seco (100 ml) mantida sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfonilo (14,6 g; 0,13 mol) em tolueno seco (100 ml), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Completada a adição, agítou-se a mistura reaccional, durante 45 minutos, a 5°C e, depois, durante 30 minutos, a 15°C. Adicionou-se água (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com duas pequenas porções de tolueno. Lavaramse os extractos orgânicos combinados com salmoura, secaram-se com sulfato de sódio e fíItraram-se. Ádícionou-se, ao filtrado, (R)-S-piperidinacarboxilato de etilo (20,1 g; 0,13 mol) e carbonato de potássio (22,1 g; 0,16 mol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 dias e, depois, agitou-se à temperatura ambiente, durante 2 dias. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo que foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo (125 ml) e de ãgua (75 ml). Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10$,

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até pH 4, e separaram-se as fases. Evaporou-se a fase orgânica in vácuo, para dar um resíduo, que foi dissolvido em tolueno (150 ml). Adicionou-se uma mistura de solução de ácido cítrico a 34% (56 ml) e de água (150 ml) e separaram-se as fases. Extractou-se a fase orgânica mais uma vez, com uma mistura de solução de ácido cítrico a 34% (20 ml) e de água (50 ml). Ádícionou-se acetato de etilo (150 ml) e um excesso de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% aos extractos aquosos combinados.

Separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 21,7 g (64%) de éster etílico do ácido (R) —f£—(2 —(3,3 —b i s- (4 — -(tri f1uorometi1)feni1)-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-piper i di nacarboxílico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,60 (SiO₂; diclorometano/ /metanol/ácido acético = 20:2:1).

Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4— -(trif1uorometi1)fenil)-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico (2,0 g; 3,8 mmol) em etanol (30 ml) e adicionou-se uma solução 1 M de hidróxido de sódio (17 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 3 h. Evaporou-se o solvente i n vácuo e adicionou-se diclorometano (100 ml). Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (1,9 ml) e separaram-se as fases- Adicionou-se acetato de etilo à fase orgânica que depois foi seca sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 2,0 g (99%) do composto do título, na forma de um sólído.

Tempo de retenção em HPLC = 7,8 minutos (sistema C).

RMN ¹H (DMSO-dg) δ 4,07 (d, 2H); 6,50 (t, 1H).

EXEMPLO 26

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluorometi1)feni1)-1-propiloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 25 (1,6 g; 3,0 mmol) em metanol (45 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de

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catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 35%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo que se depurou por diversas vezes com éter dietílico, dando 1,6 g (97%)do composto do título, na forma de um sólido.

Tempo de retenção em HPLC = 6,9 minutos (sistema C).

RMN ¹H (DMSO-dg) Ô 4,44 (t, 1H).

EXEMPLO 27

Hidrocloreto do ácido (R)-N—(2—(3—(3—metoxifenil)—3-(2—metilfe— nil)-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxí1ico

Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etilmagnésio em éter dietílico (58 ml, 3 M) , à temperatura ambiente, a uma mistura de 3-metoxibenzonitrilo (21,2 g; 0,159 mol) e de THE seco (250 ml). Completada a adição, agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente, durante 3 h a 40°C e, por fim, agítou-se durante a noite, à temperatura ambiente. Adícionou-se égua (250 ml), seguida por uma solução saturada de cloreto de amónio (250 ml) e agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. Separaram—se as fases e extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo (100 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 25,9 g (99%) de 3¹-metoxipropiofenona

Adicionou-se gota a gota uma solução de 3¹-metoxipropiofenona (25,9 g; 0,16 mol) em THF seco (200 ml) a uma solução de brometo de 2-meti1fenilmagnésio (preparada a partir de 4,9 g de grânulos de magnésio e de 24 ml de 2-bromotolueno) em THF seco (300 ml). Completada a adição, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 h. Adicionou-se água (250 ml), seguida de uma solução saturada de cloreto de amónio (250 ml) e deixou-se a mistura em repouso durante a noite. Adicionou-se uma solução 4 N de ácido clorídrico até se obter uma solução límpida e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (590 g), utilizando

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um gradiente de n-heptano em acetato de etilo, para dar 28,2 g (551) de 1-(3-metoxifenil)-1—(2-metilfenil)-1-propanol.

Agitou-se uma mistura de 1-(3-metoxifenil)-1-(2-metilfenil)-1-propanol (26,2 g; 0,10 mol), isopropanol (300 ml) e de uma solução 6 N de ácido sulfúrico (150 ml), à temperatura ambiente durante 2 h. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução 4 N de hidróxido de sódio e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente i n vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em sílica gel (800 g) , utilizando n-heptano como eluente, obtendo-se 18,4 g (761) de

1-(3-metoxifeni1)-1-(2-metilfeni1)-1-propeno.

Aqueceu-se uma mistura de 1-(3-metoxifení1)-1-(2-metilfeni 1)-1-propeno (18,3 g; 0,077 mol), de tetracloreto de carbono (80 ml), de peróxido de benzoílo (0,15 g) e de N—bromossussini mi da (14,2 g; 0,080 mol) à temperatura de refluxo durante 5 h. Deixou-se a mistura reaccional em repouso durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vácuo, obtendo-se 3-bromo-1-(3-metoxifenil)-1-(2-metilfenil)-1propeno, com um rendimento quantitativo.

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (32,2 ml; 2,5 Μ), sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (60 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 3-bromo-1-(3-metoxifeni1)-1-(2-meti1feni1)-1-propeno (24,4 g; 77 mmol) em tolueno (50 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 dias e a 65°C durante 6 h. Evaporou-se o solvente in vácuo, adicionou-se água (250 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (2 x 200 + 100 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (320 g), utilizando um gradiente de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo como eluente, proporcionou 16,6 g (72%) de 2-(3-(3-metoxifeni1)-3-(2-meti1fen i1)-2-propen-1-i1oxi)etanol.

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Arrefeceu-se uma solução de 2-(3-(3-metoxifenil)-3-(2meti1feni1)-2-propen-1-iloxi)etanol (7,6 g; 25,4 mmol) em tolueno seco (150 ml) num banho de gelo e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1ítio em hexanos (11,2 ml; 2,5 M). Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (5,3 g; 28 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 h. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (8,8 g; 50 mmol) e carbonato de potássio (7,7 g; 50 mmol) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente, durante 4 h. Adicionaram-se tolueno (100 ml), acetona (50 ml) e iodeto de potássio (1,7 g) e aqueceu-se a mistura reaccional a 75°C durante 84 h. Filtrou-se a mistura reaccional arrefecida e evaporou-se o solvente in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatográfia flash em sílica gel (250 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo (4:1) como eluente, obtendo-se 7,5 g (68%) de éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifeni1)-3-(2-meti1feni1)-2-propen-1-iloxi)etil)-3-píperidinacarboxílíco, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,20 (SiOg; acetato de etilo).

Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifeni 1)-3-(2-meti1feni1)-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-p i peridi nacarboxílico (7,3 g; 16,7 mmol) em etanol (50 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio a 50% (6,7 g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h e adicionou-se água (250 ml). Extractou-se a mistura com éter dietílico (2 x 25 ml) e neutralizou-se a fase aquosa com solução concentrada de ácido clorídrico- Evaporou-se parte do solvente in vácuo e ajustou-se o pH a 1, com ácido clorídrico concentrado. Extractou-se a solução aquosa acídica com diclorometano (2 x 250 + 150 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetona e, depois, recristalizou-se de uma mistura de tolueno e de metanol, obtendo-se 5,1 g (68%) do composto do título.

P.F. : 180-182°C. Calculado para C₂₅H₃₂C1NO₄: C 67,3%; H 7,2%; Cl 8,0%; W 3,1% Determinado:

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C 67,3%; Η 7,4%; Cl 7,9%; Ν 3,0% .

RMN ¹H (DMSO-dg) S 3,85 (d, 2H) ; 6,43 (t, 1H).

EXEMPLO 28

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifenil)-3-(2-metilfeni1)-1-propiloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 27 (2,0, g; 4,5 mmol) em metanol (50 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 65%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo sólido, que se cristalizou de uma mistura de acetona e de acetato de etilo, para dar 0,30 g (23%) do composto do título.

P.F.: 132-138°C. Calculado para C₂₅H₃₄C1MO₄.l/2H₂0:

C 65,7%; H 7,7%; Cl 7,8%; N 3,1% Determinado:

C 65,4%; H 7,6%; Cl 8,2%; N 2,9% .

RMN ¹H (DMSO-dõ) δ 4,23 (t, 1H).

EXEMPLO 29

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metilfenil)-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (14 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera ds azoto, a etilenoglicol (28 ml), a 0°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se 3-bromo-1,1-bis(2-meti1feni1)-1-propeno (10,5 g; 35 mmol, preparado de um modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) a agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 12 h e a 70°C durante 24 h. Adicionou-se água (100 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (250 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo (10:1) como eluente, produziu 3,0

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g (30%) de 2-(3,3-bis(2-metilfenil)-2-propen-1-iloxi)etanol.

Arrefeceu-se uma solução de 2-(3,3-bis(2-meti1feni1)-2-propen-1-iloxi)etanol (3,0 g; 10,7 mmol) em tolueno seco (100 ml), num banho de gelo, e adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1ítio em hexanos (4,7 ml; 2,5 M) . Agitou-se a mistura reacional durante 15 minutos, à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de g-toluenossulfoni 1q (2,2 g ; 11,7 mmol).

Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (3,4 g; 21,4 mmol) e carbonato de potássio (2,9 g; 21,4 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h e, depois, a 75°C durante 12 h. Ádicionou-se iodeto de potássio (0,9 g) e agueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 15 h. Filtrou-se a mistura reaccional arrefecida e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (150 g), utilizando um gradiente de n-heptano em acetato de étilo como eluente produziu 2,2 g (49%) de éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metilfenil)-3-propen-1-il)oxietil)-3-piperidinacarboxílico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,55 (SiO₂; acetato de etilo/metanol = 9:1).

Dissolveu-se éster etílico do ãcido (R)-N-(2-(3,3-bis(2meti1fenil)-2-propen-1-iloxi)-eti1)-3-piperidinacarboxílico (2,2 g; 5,1 mmol) em etanol (20 ml) e adicionou-se solução 12 N de hidróxido de sódio (2,1 ml). Ágitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se água (200 ml) e extractou-s© a mistura com éter dietílico (5 x 20 ml). Ajustou-se o pH a 1 com ácido clorídrico concentrado e extratou-se a mistura com diclorometano (2 x 250 + 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente 1n vácuo, para dar um resíduo que se cristalizou a partir de acetato de etilo e, finalmente, se recristalizou a partir de uma mistura de metanol e de tolueno. Obteve-se 1,4 g (66%) do composto do título.

P.F.: 188-190°C. Calculado para ^C25^H32^C1N03^:

C 69,8%; H 7,5%; N 3,3% Determinado:

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C 70,0%; H 7,7%; N 3,2% .

RMN ¹H (DMSO-dg) 5 3,95 (d, 2K,*); 5,90 (t, 1H).

Exemplo 30

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metilfenil)-1-propiloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 29 (1,1 g; 2,6 mmol) em metanol (25 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 35%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até è secura, ficando

acetona e se filtrou, para dar um sólido, que se recristalizou a partir de uma mistura de metanol e de tolueno para dar 0,75 g (67%) do composto do título, na forma de um sólido.

P.F. ; 193-195,5°C. Calculado para ^c25^H34^C1^°3^:

C 69,5%; H 7,9%; N 3,2% Determinado:

C 69,6%; H 8,3%; N 3,2% .

RMN ¹H (DMSO-dg) δ 4,38 (t, 1H).

EXEMPLO 31

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(3-(3,3-bis(2-metilfenil)-2-propen-1-11oxi)-1-propi1)-3-piperídinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1ítio em hexanos (15,2 ml; 2,5 M) sob atmosfera de azoto, a 1,3-propanodiol (31 ml), num banho de gelo. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se 3-bromo-1,1-bis(2-metilfenil)-1-propeno (11,5 g; 38 mmol, preparado de um modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 48 h, e a 75°C durante 36 h. Adicionou-se égua (100 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (100 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 50 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente

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in vácuo. Uma cromatografia flash do residuo em sílica gel (300 g), utilizando um gradiente de n-heptano em acetato de etilo como eluente, produziu 3,5 g (31%) de 3-(3,3-bis(2-metilfenil)-2—propen-1-iloxi)-1—propanol.

Arrefeceu-se, num banho de gelo, uma solução de 3-(3,3-bis(2-metilfenil)-2-propen-1-iloxi)-1-propanol (3,45 g; 11,6 mmol) em tolueno seco (150 ml) e adicionou-se gota a gota uma solução de n-buti1-1ítio em hexanos (5,1 ml; 2,5 M). Ágitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, à temperatura ambiente, e adicionou-se cloreto de g-toluenossulfonilo (2,44 g; 12,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 h. Adicionaram-se (R)-3-piperidinabarboxílato de etilo (4,5 g; 23,3 mmol) e carbonato de potássio (3,2 g; 23,3 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, a 75°C, durante 12 h. Adicionaram-se iodeto ds potássio (1,0 g) e acetona (40 ml) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo durante 15 h. Adicionou-se acetona (50 ml) e filtrou-se a mistura reaccional arrefecida e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (280 g) , utilizando um gradiente de n-heptano em acetato de etilo como eluente, produziu 2,6 g (52%) de éster etílico do ácido (R)-N-(3-(3,3-bis(2-meti1fenil)-2-propen-1-íloxi)-1-propi1) -3-piperidinacsrboxí1ico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,52 (SÍO2; metanol/acetato de etilo = 1:9).

Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(3-(3,3-bis(2metilfeni1)—2—propen-1-iloxi)-1—propi1)—3—piperidinacarboxí1ico (2,6 g; 6,0 mmol) em etanol (20 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (2,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Adicionou-se água (250 ml) e extractou-se a mistura com éter dietílico (2 x 50 ml). Ádicionou-se uma solução 2 H ds ácido clorídrico à fase aquosa, até se medir uma acidez correspondente a pH 1, e extractou-se a mistura com dicloromstano (3 x 200 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo, que se tratou com uma mistura de acetato de etilo e de acetona e

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fínalmente, se recristalizou a partir de uma mistura de metanol e de tolueno. Obteve-se 1,3 g (49%) do composto do título. TLC: rf - 0,47 (SiOg; metanol/diclorometano = 1:1).

P.F. : 15õ-158°C. Calculado para C2QH34ONO3:

C 70,3%; H 7,7%; N 3,2%; Determinado:

C 70,3%; H 7,7%; N 2,9% .

RMN ¹H (DMSO-dg) 5 3,89 (d, 2H); 5,87 (t, 1H).

EXEMPLO 32

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(3-(3,3-bis(2-metilfenil)-1-propiloxi)-1-propi1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 31 (0,75 g; 1,7 mmol) em metanol (25 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 35%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo, que se tratou com uma mistura de acetato de etilo e de acetona e se filtrou, para dar um sólido, que se recristalizou a partir de tolueno para dar 0,20 g (26%) do composto do título, ns forma de um sólido. TLC: rf = 0,39 (SiOg; metanol/dicloro-

metano = 1:1).
P.F. : 186-187°C		Calculado para C^gh^gClNO
C 70,0%; H 8,1%;	N	3,1%	Determinado:
C 69,7%; H 8,2%;	N	3,0%
RMN ¹H (DMSO-dg)	s	4,39	(t, 1H).

EXEMPLO 33

Ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifeni1)-3-feni1-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-piperídinacarboxí1ico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1ítio em hexanos (76 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (30 ml), a 10“C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se

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-413-bromo-1-(3-metoxifenil)-1-feníl-1-propeno (57,5 g;' 0,19 mol, preparado de um modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) em tolueno (40 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 84 h. Verteu-se a mistura em égua (400 ml) e extractou-se com acetato de etilo (250 + 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e salmoura e secaram—se sobre sulfato de sódio. Evaporou—se o solvente in vácuo, para dar um resíduo, que se depurou com metanol e diclorometano, sucessivamente. Obteve-se 53,1 g (99%) de

2-(3-(3-metoxifeníl)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol. TLC: rf 0,41 (SÍO2; cloroformio/metanol - 19:1).

Arrefeceu-se, abaixo de 10°C, uma solução de 2-(3-(3-metoxifenil)-3-feni1—2-propen-1-iloxi)etanol (52 g; 0,18 mol) e de trietilamina (46 g; 0,46 mol) em tolueno seco (200 ml) mantida sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfonilo (41,7 g; 0,36 mol) em tolueno seco (200 mi), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 h, a 5°C, e, depois, durante 0,5 h, a aproximadamente 15°C. Adicionou-se égua (250 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Lavou-se a fase orgânica separada com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com salmoura e secou— -se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e reduziu-se o filtrado, in vácuo, a 500 ml, aproximadamente. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (57,2 g; 0,36 mol) e carbonato de potássio (62,8 g; 0,46 mol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 48 h. Filtrou-se a mistura reaccional arrefecida e lavou-se o sólido, sucessivamente, com tolueno e acetato de etilo. Evaporaram-se os filtrados orgânicos combinados, in vácuo, até um resíduo oleoso, que se dissolveu em acetato de etilo (250 ml). Adicionou-se água (150 ml) e ajustou-se ο ρΗ a 4, com solução de ácido cítrico a 10%. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (150 ml). Extractaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (150 ml) que se . deitou fora. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%

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e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em tolueno (150 ml) e adicionou-se uma solução de ãcido tartárico (42 g) em água (120 ml). Separaram-se as fases e extractou-se a fase orgânica com outra solução de ácido tartárico (12 g) em água (50 ml). Extrataram-se os extractos aquosos combinados com acetato de etilo (200 ml), que se deitou fora. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) à fase aquosa acídica, que se tornou alcalina com um excesso de uma solução de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica que se separou com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo para dar 46,6 g (60%) de éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,36 (SiO₂; clorof órmio/metanol /ácido acético = 20:2:1).

Dissolveu-se éster etílico do ãcido (R)-H/-(2-(3-(3metoxifení1)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico (25 g, 59 mmol) em etanol a 96% (275 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (22 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 h. Evaporou-se o solvente ín vácuo e adicionou-se diclorometano (250 ml). Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (29,5 ml), arrefecendo o recipiente de reacção num banho de gelo. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo que se dissolveu em água (250 ml). Extractou-se a solução aquosa com tolueno (3 x 50 ml) e éter dietílico (50 ml). Deitaram-se fora os extractos orgânicos e evaporou-se a água da fase aquosa in vácuo, para dar 25 g (98%) do composto do título, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,23 (SiO₂; clorofórmio/metanol/ácido acético = 00:15:5).

Tempo de retenção em HPLC - 12,0 e 12,4 minutos (sistema Bj RMN

1^K (DMSO-dg) δ 4,02 (t, 2H);6,25 (dt, 1H).

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EXEMPLO 34

Fumarato do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metoxifení1)-3-feni1-1-propiloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 33 (20,0 g; 46,3 mmol) em metanol (300 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 35%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo que se depurou com dicíorometano, para dar 19,2 g (36%) do composto do título, na forma de uma espuma. Submeteu-se o material a cromatografia em coluna de fase inversa, utilizando uma mistura de metanol, de uma solução aquosa 2 M de amónia e de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 3% (60:10:30) como eluente. Obteve-se 12,0 g (53%) do composto do título, na forma de um sólido.

Tempo de retenção em HPLC = 11,0 minutos (sistema B).

RMN ¹H (DMSO-d₆) 5 4,05 (t, 1H).

EXEMPLO 35

Éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-clorofeni1)-2—propen-1-iloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (15,0 ml; 2,5 M) sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (30 ml), a 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se 3bromo-1,1-bis(4-clorofenil)-1-propeno (13,0 g; 38 mmol, preparado de modo semelhante ao processo descrito no Exemplo 23) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 72 h. Verteu-se a mistura em água (100 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 75 ml). Secaram—se os extractos orgânicos combinados com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (200 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo 3:2

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-44como eluente, produziu 8,1 g (66%) de 2-(3,3-bis(4-clorofenil)-2-propen-1-iloxi)etanol. P.F. : 93-95°C.

Arrefeceu-se até 10C uma solução de 2-(3,3-bís(4-cloro-fenil)-2-propen-1-iloxi)etanol (4,0 g; 12,4 mmol) em THF seco (25 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, e adicionou—se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (5,4 ml; 2,5 M). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (2,6 g;

13,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionaram-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (1,9 g;

12,1 mmol) e carbonato de potássio (3,4 g; 24,6 mmol) e aqueceu-se a mistura â temperatura de refluxo durante 18 h. Adicionou-se THF (50 ml) à mistura reaccional arrefecida. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o solvente in vácuo. Uma cromatografia flash do resíduo em sílica gel (100 g), utilizando uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo (3:2) como eluente, produziu 0,6 g (11%) do composto do título, na forma de um óleo. RMN H (CDC1₃) S 4,02 (d, 2H); 6,20 (t, 1H).

EXEMPLO 36

Hidrocloreto do ácido (R)-N-(2-(3,3-bis(4-clorofenil)-2-propen-1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o éster preparado no Exemplo 35 (0,6 g; 1,3 mmol) em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (0,5 ml). Ágitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 h. Adícionou-se uma solução concentrada de ãcido clorídrico, até pH 1 , com arrefecimento num banho de gelo e adicionou-se diclorometano (300 ml). Secou-se a emulsão resultante sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente in vácuo para dar um resíduo, que se agitou com acetona. Obteve-se 0,3 g (50%) do composto do titulo, na forma de um sói ido.

P.F. : 203-204°C. Calculado para C₂₃H₂₆C1₃NO₃.H₂0:

C 56,5%; H 5,8%; Cl 7,3%; N 2,9% Determinado:

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-45C 56,6%; H 5,5%; Cl 7,4%; N 2,6% .

RMN !h (DMSO-dg) δ 4,02 (d, 2H); 6,30 (t, IH).

EXEMPLO 37

Ácido (R)-N-(2-(3-(3-clorofeni1)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-1itio em hexanos (75 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (150 ml), a 5°C. Completada a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Adicionou-se 3-bromo-1-(3-clorofenil)-1-fenil-1-propeno (58,5 g; 0,19 mol, preparado de um modo semelhante ao do processo descrito no Exemplo 22) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 96 h. Verteu-se a mistura reaccional em água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar um resíduo que se depurou com metanol e diclorometano, successivamente. Obtiveram-se 52,2 g (96%) de 2-(3-(3-clorofenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol. TLC: rf = 0,10 (SiO₂; n-heptano/acetato de etilo = 4:1).

Arrefeceu-se a 5°C uma mistura de 2-(3-(3-clorofenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol (52,2 g; 0,18 mol) e trietilamina (45,7 g; 0,45 mol) em tolueno seco (200 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfonilo (41,4 g; 0,36 mol) em tolueno seco (200 ml), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 h a 5°C. Adicionou-se água (250 ral) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com uma pequena porção de tolueno. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e reduziu-se o filtrado in vácuo a 500 ml aproximadamente. Ádicionaram-se (R)-S-piperidinacarboxilato de etilo (56,8 g; 0,36

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mol) e carbonato de potássio (49,9 g; 0,36 mol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 7 dias. Verteu-se a mistura reaccional arrefecida em água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução tampão de citrato de sódio (pH 5) e depois extractou-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 34% (3 x 100 ml). Verteram-se os extratos aquosos acidicos combinados numa mistura de gelo-água (31) e acetato de etilo (400 ml). Adicionaram-se pastilhas de hidróxido de sódio (27,2 g) até se medir um pH de ca. de 4 e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% (3 x 150 ml) & secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo para dar 57,5 g (74%) de éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-clorofeni1)-3-feni1-2-propen—1-iloxi)eti1)-3-piperidinacarboxilico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,45 (SiO£; diclorometano/metanol/ácido acético = 20:2:1).

Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-cloro-fení1)-3-feni1-2-propen-l-iloxi)eti1)—3-piperidinacarboxílico (3,0 g; 7,0 mmol) em etanol a 96% (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (1,75 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 5 h. Evaporou-se o solvente in vácuo e adicionou-se diclorometano (100 ml). Adicionou-se uma solução concentrada de ácido clorídrico (2,9 ml) com arrefecimento num banho de gelo. Separaram-se as fases e evaporou-se o solvente da fase orgânica in vácuo. Adicionou-se água (100 ml) ao resíduo e lavou-se a solução aquosa com pequenas porções de acetato de etilo. Reduziu-se a fase aquosa in vácuo até 50 ml, aproximadamente, e adicionou-se diclorometano (250 ml). Adicionou-se uma solução 4 N de hidróxido de sódio, até se medir um pH de 8,3. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente i n vácuo, para dar 2,7 g (96%) do composto do titulo.

Tempo de retenção em HPLC = 16,0 e 16,3 minutos (sistema δ) RMN ^!H (CDC1₃) 6 4,02 (t, 2H); 6,20 (dt, 1H).

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Exemplo 38

Áci do (R)-N-(2-(3— (3-meti1fenil)-3-feni1-2-propen-1-i1oxi)eti1) -3-piperidinacarboxílico

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio em hexanos (73 ml; 2,5 Μ) , sob uma atmosfera de azoto, a etilenoglicol (150 ml), a 5°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se 3-bromo-1-(3-meti1feni1)-1-feni1-1—propen (52 g; 0,18 mol, preparado de um modo semelhante ao descrito no exemplo 23) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 5 dias. Verteu-se a mistura reaccional em água (200 ml) e extractou-se com éter dietílico (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmora e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vácuo para dar um resíduo, que se submeteu a cromatográfia flash em sílica gel (SOO g), utilizando uma mistura tíe n-heptano e de acetato de etilo como eluente. Obteve—se 31 g (64%) de 2-(3—(3—metilfenil)—3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol. TLC: rf = 0,08 (SÍO2; n-heptano/ /acetato de etilo = 4:1).

Arrefeceu-se até 5°C uma mistura de 2-(3-(3-meti1fenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etanol (16 g, 60 mmol) e de trietilamina (15,1 g; 149 mmol) em tolueno seco (75 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfoniZlo (13,7 g; 119 mmol) em tolueno seco (75 ml), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h a 5°C. Adicionou-se água (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com uma pequena porção de tolueno. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmora, secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Adicionou-se (R)-3-piperidinacarboxilato de etilo (10,3 g; 66 mmol) e carbonato de potássio (9,9 g; 72 mmol) ao filtrado e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo durante 6 dias. Adicionou-se outra porção de (R)-3-piperidinacarboxilato

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de etilo (5,3 g) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo durante mais de 24 h. Verteu-se a mistura reaccional em gelo-água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução tampão de citrato de sódio (2 x 100 ml, pH 5) e depois extractou-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (4 x 100 ml). Adicionou-se tolueno (120 ml) aos extractos acídicos combinados e adicionaram-se pastilhas de hidróxido de sódio à mistura até se medir um pH de 8,5. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 9,4 g (39%) de éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-meti1feni1)-3-feni1-2-propen-1-i1oxi)eti1)-3-pí peridinacarboxílico, na forma de um óleo. TLC: rf = 0,50 (SiC^; diclorometano/metanol/écido acético = 20:2:1).

Dissolveu-se éster etílico do ácido (R)-N-(2-(3-(3-metilfenil)-3-fenil-2-propen-1-iloxi)etil)-3-piperídinacarboxílico (3,5 g; 8,6 mmol) em etanol a 96% (10 ml) e adicionou-se uma solução 12 N de hidróxido de sódio (2,2 ml). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente, durante 4 h. Evaporou-se o solvente in vácuo e adicionaram-se diclorometano (100 ml) e água (10 ml). Adicionou—se uma solução concentrada de ácido clorídrico (3,4 ml), com arref ecimento num banho de gelo. Separaram-se as fases e evaporou-se o solvente da fase orgânica in vácuo. Adicionou-se água (100 ml) ao resíduo e lavou-se a solução aquosa com pequenas porções de acetato de etilo. Reduziu-se a fase aquosa in vácuo a 10 ml, aproximadamente. Adicionaram-se diclorometano (250 ml) e égua (40 ml) e ajustou-se o pH da solução a 8,5, com uma solução 4 N de hidróxido de sódio. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo para dar 2,4 g (74%) do composto do título.

Tempo de retenção em HPLC = 17,8 minutos (sistema B) .

RMN ¹H (CDC1₃) δ 4,03 (dd, 2H); 6,17 (t, 1H).

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-49EXEMPLO 39

Ácido (R)-N-(2-(3-(3-metilfenil)-3-feni1-1-propiloxi)etil)-3-piperidinacarboxílico

Dissolveu-se o ácido preparado no Exemplo 38 (8,2 g; 21,6 mmol) em metanol (150 ml) e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 1 h, à temperatura ambiente, na presença de catalisador de paládio a 10% em carbono (pasta aquosa a 35%) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, ficando um resíduo que se dissolveu em diclorometano e se secou sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo, para dar 2,3 g (28%) do composto do título, na forma de uma espuma.

Tempo de retenção em HPLC = 16,0 minutos (sistema B). RMN ¹H (DMSO-dg) 5 4,05 (t, 1H).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para a preparação de ácidos carboxilícos aza-heterocíclicos substituídos em N e de seus ésteres de fórmula geral I ^Rk

R²

C=CH ou

N-CH- nas quais R¹ e R² são, um independentemente do outro, cicloalquilo C₃_q, fenilo ou tienilo, podendo todos eles estar opcionalmente substituídos com halogêneo, trif1uorometi1 o, alquilo C-j_g ou alcoxi C^„g; s é 1, 2 ou 3; X é -CK₂-, ^-0- ou I *3 ₃

-N-R , em que R'-’ é hidrogénio ou alquilo C-j_g; r é 2, 3 ou 4; cada um de e R® representa hidrogénio ou podem representar, em conjunto, uma ligação e R° é OH ou alcoxi Cq_g; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e dos seus isómeros geométricos e óptícos, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II

Y-(CH₂)_s-X-(CH₂)_r-Z (II) na qual Y, r, s e X são como definidos acima e Z é um grupo que se despede, adequado, tal como por exemplo, halogêneo, ptoluenossuLfdnato ou mesilato, com um composto de fórmula III (segue fórmula)

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1803pt10 (III) na qual R^, R® e R® são tal como definidos acima um composto de fórmula I, ou pela hidrogenação de fómula IV:

r

X=CH-(CH₂)_s-X-(CH₂)_r-N

R^z/

R para formarem um composto de (IV) na qual r\ R², R^, R®, R®, r, s e X são tal como definidos acima para formar um composto de fórmula I, na qual cada um de R^ e R®, representa hidrogénio e Y representa ch-ch₂-.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser seleccionado de entre

Ácido (R)-N-(2-(3,3-difeni1-1-propiloxi)eti1)-3-piperidinacarboxílico;

Ácido N-(2-(3,3-difeni1-1-propiloxi)eti1)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinacarboxílico;

Ácido (R)-N-(2-(3-feni1-3-(3-(trifluorometi1)feni1)-1-propiloxi)~ -eti1)-3-piperidinacarboxílico;

Ácido ( R ) - W - (2-(3,3 -b i s ( 4-c 1 or of em* 1) -1 -p r op i loxi ) e t i 1 -3 -p i per i dinacarboxílico;

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-52Áci do (R)-N-(2-(3-(3-metoxí fenil)-3-(2-meti1fenil)-1-propi1oxi)eti1)-3-piperidinacarboxí1ico;

Ácido (R)-N-(3-(3,3-bis(2-metiIfeni1)-2-propen-1-iloxi)-1-propi 1)-3-píperídinacarboxílico ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um ácido carboxílico aza-heterocíclico substituído em N, de acordo com a reivindicação 1, ou um éster deste, com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a dose unitária da composição farmacêutica conter entre 0,5 mg e 1 000 mg e, preferivelmente, entre 1 mg e 500 mg, de um composto de fórmula geral I.