NO177853B - Analogifremgangsmåter for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmåter for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO177853B NO177853B NO921852A NO921852A NO177853B NO 177853 B NO177853 B NO 177853B NO 921852 A NO921852 A NO 921852A NO 921852 A NO921852 A NO 921852A NO 177853 B NO177853 B NO 177853B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- added
- mixture
- solution
- stirred
- room temperature
- Prior art date
Links
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 halogen p-toluenesulfonate Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 37
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- QTDZOWFRBNTPQR-UHFFFAOYSA-N guvacine Chemical compound OC(=O)C1=CCCNC1 QTDZOWFRBNTPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FOJILUGUSLGZEP-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCBr)C1=CC=CC=C1 FOJILUGUSLGZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQGRGIMCHFMUPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-diphenylpropoxy)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCOCCO)C1=CC=CC=C1 XQGRGIMCHFMUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMQZETQFZHIYJG-UHFFFAOYSA-N 2-(n-phenylanilino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCO)C1=CC=CC=C1 CMQZETQFZHIYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJQVJALCMKHKON-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)prop-2-enoxy]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=CCOCCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJQVJALCMKHKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- OIYMUIUXMYAXIX-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 OIYMUIUXMYAXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXYXWHHLZGKBY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 DTXYXWHHLZGKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZYPYODXRZFSFO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCBr)C1=CC=CC=C1 YZYPYODXRZFSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASPTXMNAZJCKAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-1-(2-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 ASPTXMNAZJCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NNHFTYXKYCVPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbut-3-enyl)-3-piperidinecarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TXQKSMSLZVKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFICCWUOLFFHIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-1-(2-methylphenyl)prop-1-enyl]-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCBr)C1=CC=CC=C1C IFICCWUOLFFHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUDJCQOZVFNVBA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-1-(3-methoxyphenyl)prop-1-enyl]-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CCBr)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 CUDJCQOZVFNVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBUUNCHXRYOS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylprop-1-enylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CC)C1=CC=CC=C1 KYVBUUNCHXRYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOJZHHRRXKQGCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-diphenylprop-2-enoxy)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCOCCO)C1=CC=CC=C1 XOJZHHRRXKQGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQFHLLUYXLOPC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCOCCO)C1=CC=CC=C1C MVQFHLLUYXLOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKROPOOTUWZHNK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)propoxy]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCOCCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 SKROPOOTUWZHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQXKBQIMGKSIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoxy]ethanol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(=CCOCCO)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JMQXKBQIMGKSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFOQXMRTHCOPNV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methylphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCOCCO)C1=CC=CC=C1 JFOQXMRTHCOPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTLYLMFBUAJUOY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chlorophenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethanol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(=CCOCCO)C1=CC=CC=C1 DTLYLMFBUAJUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCYGLKLHAPSYPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CCOCCO)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BCYGLKLHAPSYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBDZPVKHZYXAY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CCOCCO)C=2C=CC=CC=2)=C1 SEBDZPVKHZYXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWXJQELMIGERCS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methylphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(C(=CCOCCO)C=2C=CC=CC=2)=C1 HWXJQELMIGERCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)C1=CC=CC=C1 IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIBOPZGRSWIEAR-UHFFFAOYSA-N 3-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCOCCCO)C1=CC=CC=C1C HIBOPZGRSWIEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- SIWKFEYJTQMKTI-XMMPIXPASA-N ethyl (3r)-1-[3-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]propyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCCOCC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C SIWKFEYJTQMKTI-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LLARFZATMLMOHC-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[4-[2-(n-phenylanilino)ethoxy]butyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCCCOCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LLARFZATMLMOHC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AJISSLAWYYNFPB-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-(3,3-diphenylpropoxy)ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AJISSLAWYYNFPB-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- MNKRGYFCMPLOFD-FSRHSHDFSA-N (3r)-1-[2-[2-(n-phenylanilino)ethoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MNKRGYFCMPLOFD-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- BGXDCRMBQQWIQC-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)=CCOCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 BGXDCRMBQQWIQC-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- RKOBYHPLQYHYCI-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis(2-methylphenyl)propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)CCOCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 RKOBYHPLQYHYCI-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- UVEVGEMNJRVUDN-FSRHSHDFSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCC=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UVEVGEMNJRVUDN-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- XBRCTKXSZUTPJP-FSRHSHDFSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XBRCTKXSZUTPJP-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- FUFVJCCLLCNFDR-LJQANCHMSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FUFVJCCLLCNFDR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- URUUHUPBJXSCMT-FSRHSHDFSA-N (3r)-1-[2-[3,3-bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCC(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 URUUHUPBJXSCMT-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- SIIPFGMKKDNUNA-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-[3-(2-methylphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCOCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 SIIPFGMKKDNUNA-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- IFFUPUDXXIEGAY-ZUDXCALOSA-N (3r)-1-[2-[3-(2-methylphenyl)-3-phenylpropoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCOCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 IFFUPUDXXIEGAY-ZUDXCALOSA-N 0.000 description 1
- NVFGOZNPXFIHQJ-HXUWFJFHSA-N (3r)-1-[2-[3-(3-chlorophenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCC=C(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 NVFGOZNPXFIHQJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SJAKMUPAKVBZON-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=CCOCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 SJAKMUPAKVBZON-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- XBSRVDCQODPIHJ-TXMHOICOSA-N (3r)-1-[2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(CCOCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 XBSRVDCQODPIHJ-TXMHOICOSA-N 0.000 description 1
- JTPDIGXUIPTNSZ-JOCHJYFZSA-N (3r)-1-[2-[3-(3-methylphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(=CCOCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JTPDIGXUIPTNSZ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- XWQWPJWGQCTSCO-WTQRLHSKSA-N (3r)-1-[2-[3-(3-methylphenyl)-3-phenylpropoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCOCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XWQWPJWGQCTSCO-WTQRLHSKSA-N 0.000 description 1
- NCMZLXZFWVABTC-DWUQZJAVSA-N (3r)-1-[2-[3-phenyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCC(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 NCMZLXZFWVABTC-DWUQZJAVSA-N 0.000 description 1
- STGXIRDYJVBSNJ-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[2-[4-(n-phenylanilino)butoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOCCCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 STGXIRDYJVBSNJ-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- WQDBGUHYVRQVMC-VZYDHVRKSA-N (3r)-1-[3-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)=CCOCCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 WQDBGUHYVRQVMC-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- NOKXZAXVBCZJJB-VZYDHVRKSA-N (3r)-1-[3-[3,3-bis(2-methylphenyl)propoxy]propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)CCOCCCN1C[C@H](C(O)=O)CCC1 NOKXZAXVBCZJJB-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- GLTPZVKMSBUXJQ-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[4-[2-(n-phenylanilino)ethoxy]butyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCCOCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLTPZVKMSBUXJQ-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- ZLCSEXDMBHZNOE-VEIFNGETSA-N (3r)-1-[5-(n-phenylanilino)pentyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLCSEXDMBHZNOE-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- FUESIYSAMXENEI-ZMBIFBSDSA-N (3r)-1-[6-(n-phenylanilino)hexyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCCCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FUESIYSAMXENEI-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- QUXJYCCDIANNFE-GNAFDRTKSA-N (3r)-1-[8-(n-phenylanilino)octyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCCCCCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUXJYCCDIANNFE-GNAFDRTKSA-N 0.000 description 1
- TWVLLLRIEPJUHB-LWVFNDBTSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-1-[2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC(C(CCOCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 TWVLLLRIEPJUHB-LWVFNDBTSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCGNDFMHCGKKE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=CCBr)C=2C=CC=CC=2)=C1 ITCGNDFMHCGKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNNTFJWISBFJO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=CCBr)C=2C=CC=CC=2)=C1 BFNNTFJWISBFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQDZZZZXCWJSY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CCBr)C=2C=CC=CC=2)=C1 LWQDZZZZXCWJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSCVPKJEOLPJA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1-phenylprop-1-enyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C(=CCBr)C=2C=CC=CC=2)=C1 PMSCVPKJEOLPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASZCKQEHQQNHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyl-4-thiophen-2-ylbut-3-enyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CS1 ZASZCKQEHQQNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPBLECRLJTOOD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,3-diphenylpropoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CCOCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RJPBLECRLJTOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXJLKSTVGUMRL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-1-(4-chlorophenyl)prop-1-enyl]-4-chlorobenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=CCBr)C1=CC=C(Cl)C=C1 FPXJLKSTVGUMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMHEFRDSWPQQI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-1-enyl]-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=CCBr)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LWMHEFRDSWPQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBRUNNGZVBWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[1-(2-methylphenyl)prop-1-enyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CC)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 QXBRUNNGZVBWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBDJLYOMQTXKI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(1-phenylprop-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(=CC)C1=CC=CC=C1 WPBDJLYOMQTXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMQFUNIAZQFOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-phenyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoxy]ethanol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=CCOCCO)C1=CC=CC=C1 RRMQFUNIAZQFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMPBGXUJWUHNZ-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[2-(3,3-diphenylprop-2-enoxy)ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ARMPBGXUJWUHNZ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- YJZQIMCQGFRLRR-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-1-[2-[2-(n-phenylanilino)ethoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YJZQIMCQGFRLRR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HRJIAYUQXWGEQK-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C HRJIAYUQXWGEQK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- GBFXPSKUUNJZHM-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 GBFXPSKUUNJZHM-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- FARJNISKTZKRCD-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3,3-bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FARJNISKTZKRCD-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- LHGRBTHXIFTUSH-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)prop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC(OC)=C1 LHGRBTHXIFTUSH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SGZVAJHAPHIIGX-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3-(3-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-enoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCC=C(C=1C=C(OC)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 SGZVAJHAPHIIGX-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- JGABDMXZWMWFLR-LETIRJCYSA-N ethyl (3r)-1-[2-[3-phenyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOCCC(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JGABDMXZWMWFLR-LETIRJCYSA-N 0.000 description 1
- JDUAVQPMMUBOPG-HSZRJFAPSA-N ethyl (3r)-1-[6-(n-phenylanilino)hexyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCCCCCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JDUAVQPMMUBOPG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- MIRJGPRWVWWNQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CCCNC1 MIRJGPRWVWWNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRAPYPRELJYSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(3,3-diphenylpropoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)=CCCN1CCOCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JLRAPYPRELJYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=CC=[C-]1 LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- UWSUNLXZUUXEKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chloroethoxy)ethyl]-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCOCCCl)C1=CC=CC=C1 UWSUNLXZUUXEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogi fremgangsmåter for fremstilling av nye N-substituerte azaheterocykliske kar/boksylsyrer og estere av disse i hvilke en substituert alkylkjede danner en del av N-substituenten og salter av disse.
De senere årene har det blitt utført mye farmakologisk forskning som angår t-aminosmørsyre (heretter kalt GABA), en hemmende neurotransmittor i pattedyrenes sentralnervesystem.
Hemmingen av GABA-opptaket resulterer i øket tilgjengelighet av denne hemmende neurotransmittoren i den synaptiske spalten og således til øket GABA-ergisk aktivitet. Øket GABA-ergisk aktivitet kan være nyttig i behandlingen, for eksempel av engstelse, smerte og epilepsi så vel som muskulære forstyrrelser og bevegelsesforstyrrelser (se for eksempel P. Krogsgaard-Larsen et al., Progress in Medicinal Chemistry, 22
(1985) 68-112).
En velkjent og kraftig hemmer for GABA-opptaket fra den synaptiske spalten inn i de presynaptiske nerveendene og glial cellene er for eksempel piperidin-3-karboksylsyre (nipecotinsyre). Da dette er en relativt polar forbindelse og derfor ikke istand til å krysse blod-hjerne barrieren, har piperidin-3-karboksylsyre selv ikke funnet noen praktisk bruk som et medikament.
I US-PS 4.383.999 og US-PS 4.514.414 (SmithKline Beckman Corporation) og i EP 236342 så vel som i EP 231996 (Novo Industri A/S) er det gjort krav på noen derivater av N-(4,4-disubstituert-3-butenyl)-azaheterocyklisk karboksylsyre som er hemmere av GABA-opptaket. I EP-PS 342635 og EP-PS 374801, blir det gjort krav på N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer i hvilke en oxim etergruppe og vinyleter-gruppe er deler av N-substituenten, som hemmere for GABA-opptaket. I EP-PS 221572 (Warner-Lambert Company) blir det gjort krav på l-aryloxyalkylpyridin-3-karboksylsyre som inhibitorer av GABA-opptaket.
Ifølge Yunger, L.M. et al., J. Pharm.Exp. Therap. 228 (1984) 109, er N-(4,4-di feny1-3-buten-l-yl)nipecotinsyre (benevnt SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-buten-l-yl )guvacin (benevnt SK&F 100330A), N-(4,4-di feny1-3-buten-l-yl) homo-B-prol in (benevnt SK&F 100561) og N-(4-fenyl-4-(2-thienyl)-3-buten-1-yl)nipecotinsyre (benevnt SK&F 100604J) oralt aktive hemmere av GABA-opptak. Disse dataene er oppsummert i Krogsgaard-Larsen, P. et al., Epilepsy Res. 1 (1987) 77-93.
Guvacin er 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre.
Oppfinnelsen angår analogi fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere av disse, med den generelle formel I
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, C^_^ alkyl eller C 1-6 alkoksy; s er 1, 2 eller 3; X er -0-; r er 2, 3 eller 4; eller hvor Y er
og R<1>, R<2>, s og r har den samme betydning som definert over og X er -0- eller -CH2-; R<4> og R<5> står for hydrogen eller kan sammen stå for en binding hvor R<6> er 0H eller C^_g alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter av disse; og geometriske og optiske isomerer av disse, karakterisert
ved at det består av
A) å bringe i reaksjon en forbindelse med formel II
hvor Y, r, s og X er som definert over og Z er en passende avspaltbar gruppe som halogen p-toluensulfonat eller mesylat, med en forbindelse med formel III hvor R<4>, R<5> og R<6> er som definert over for å danne en forbindelse med formel I, eller B) hydrogenering av en forbindelse med formel IV:
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, r, s og X er som ovenfor definert for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<4> og R<5> er begge står for hydrogen og Y står for
Analogi fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan inndeles i to fremgangsmåter; fremgangsmåte A og fremgangsmåte B.
Fremgangsmåte A
Bringe i reaksjon en forbindelse med formel II
hvor Y, r, s og X er som definert over og Z er en passende avspaltbar gruppe som halogen, p-toluen sulfonat eller mesylat med en azaheterocyklisk forbindelse med formel III
hvor R<4>, R^ og r<6> er som ovenfor definert, for å danne en forbindelse med formel I. Denne alkyleringsreaksjonen kan bli utført i et oppløsningsmiddel som aceton, dibutyleter, 2-butanon, tetrahydrofuran eller toluen i nærvær av en base for eksempel kaliumkarbonat og en katalysator for eksempel et alkalimetalljodid ved en temperatur opp til tilbakeløps-kjølingstemperatur for det benyttede oppløsningsmiddelet i fra 1 til 120 timer.
Fremgangsmåte B
Forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R<4> og R^ ikke representerer en binding og Y representerer kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel IV:
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, r, s og X er som definert over ved hydrogenering. Denne hydrogenering kan bli utført i et oppløsningsmiddel (for eksempel metanol) i nærvær av en katalysator (for eksempel palladium på karbon) ved et trykk på for eksempel 1 til 10 atmosfærer i fra for eksempel 0,5 til 18 timer.
Forbindelsene med formel II og IV kan enkelt bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
Under visse forhold kan det være nødvendig å beskytte mellomproduktene som blir brukt i fremgangsmåtene over for eksempel en forbindelse med formel III med passende beskytt-elsesgrupper. Karboksylsyregruppen kan for eksempel bli esterifisert. Introduksjon eller fjerning av slike grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOrnie ed. (New York, 1973).
Hvis estere er blitt fremstilt etter fremgangsmåte A og B, kan forbindelsene med formel I hvor R<6> er OH bli fremstilt ved hydrolyse av estergruppen, fortrinnsvis ved romtemperatur i en blanding av en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning og en alkohol som metanol eller etanol , for eksempel i 0,5 til 6 timer.
Forbindelsene med formel I kan eksistere som geometriske og optiske isomerer og alle isomerer og blandinger av dem er omfattet her. Isomerer kan bli separert ved hjelp av standard fremgangsmåter som kromatografiske teknikker eller frak-sjonen krystal1 i sering av passende salter.
Forbindelsene med formel I, kan eventuelt eksistere som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller, når karboksylsyregruppen ikke er esterifisert, som farmasøytisk akseptable metallsalter eller, eventuelt alkylerte ammonium-salter.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har forbindelsene med formel I som omfatter de avledet av uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpeter-syre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, ftalinsyre, sitron-syre og fumarsyre.
Forbindelsene med formel I har mer lipofile, og er således mer tilgjengelige for hjernen, så vel som meget større affinitet til GABA-opptaks setene enn de opprinnelige forbindelsene uten N-substituenten ( det vil si piperidin-3-karboksylsyre (nipecoteinsyre) og 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre (guvacin)). De kan derfor inneha interessante og nyttige farmakologiske egenskaper.
Det har blitt vist at de nye forbindelsene med den generelle formel I som hemmer opptaket av GABA fra den synaptiske spalten, innehar nyttige farmakologiske egenskaper i sentral-nervesystemet, ved at de kan forårsake selektiv forsterking av GABA -ergisk aktivitet. Forbindelsene med formel I kan bli brukt til å behandle, for eksempel smerte, engstelse, ektrapyrimidinal dyskinesi, epilepsi og enkelte muskulære forstyrrelser og bevegelsesforstyrrelser. De kan også finne nytte som sedativer, hypnotika og antidepressive midler.
Farmakologiske fremgangsmåter
Verdier for in vitro hemming av [<3>H]-GABA opptak for disse forbindelsene ble oppnådd hovedsakelig ved fremgangsmåten til Fjalland (Acta Pharmacol. Toxicol. 42 (1978) 73-76). Kortikalt vev fra hannkjønn wistar rotter ble forsiktig homogenisert for hånd ved hjelp av en glass/PTFE homogenisa-tor i 10 volumer 0,32 M sucrose. Inkubering ble utført i 40 mM tris HC1 buffer (pH 7,5 ved 30°C). inneholdende 120 nM NaCl, 9,2 nM KC1, 4 mM MgS04, 2,3 mM CaCl2 og 10 mM glucose i 60 minutter ved 30°C.
Verdier av hemming av GABA-opptaket for noen representative forbindelser er vist i tabell.
Forbindelser med formel I er nyttige fordi de kan ha klar farmakologisk aktivitet hos mennesker. I særdeleshet er forbindelser med formel I nyttige på grunn av sin hemming av GABA-opptak.
For indikasjonene over vil doseringen variere avhengig av den brukte forbindelsen med formel I, på administråsjonsmåten og den ønskede terapien. Tilfredsstillende resultater blir riktignok vanligvis oppnådd med en dosering fra ca 0,5 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra ca 1 mg til 500 mg av forbindelsen med formel I, passende gitt fra 1 til 5 ganger daglig, eventuelt i doseringsform for forsinket frigiving. Vanligvis inneholder doseringsformer passende for oral administrasjon fra ca 0,5 mg til va 1000 mg, fortrinnsvis fra ca 1 mg til va 500 mg av forbindelsene med formel I administrert med en farmasøytisk bærer eller fortynner. Ingen toksiske effekter har blitt observert.
Forbindelsene med formel I kan bli administrert i form av farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hvis mulig som et metall eller laverealkylammoniumsalt. Slike saltformer viser tilnærmet den samme aktiviteten som den frie base-formen.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger som består av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette og vanligvis inneholder også slike sammensetninger en farmasøytisk bærer eller fortynner. Sammensetningene som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter og fremkomme i konvensjonelle former, for eksempel kapsler, tabletter, oppløsninger eller suspensjoner.
Den benyttede farmasøytiske bæreren kan være en konvensjonell fast eller flytende bærer. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talk, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann.
Tilsvarende kan bæreren eller fortynneren omfatte et hvilket som helst tidsforsinkende materiale som er kjent i teknikken, som glycerol monostearat eller glyceryl distearat, alene eller blandet med en voks.
Hvis det blir brukt en fast bærer for oral administrasjon, kan preparatet bli omdannet til tabletter, plassert i en hard gelatinkapsel i pulver eller pelletform eller den kan være i form av en troche eller pastill. Mengden av fast bærer vil variere vidt, men den vil vanligvis være fra ca 25 mg til ca 1 g. Hvis en flytende bærer blir brukt, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril injeserbar væske som en vandig eller ikke-vandig væske suspensjon eller oppløsning.
Vanligvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen fordelt i enhetsdoseringsformer som består av 50 til 200 mg av aktivt stoff i eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fra 1 til 500 mg/dag, det vil si ca 100 mg pr. dose, når den blir administrert til en pasient, det vil si menneseker, som et medikament.
En typisk tablett som kan bli fremstilt ved konvensjonell
tablettfremstillingsteknikk inneholder:
K. i erne:
Administråsjonsveien kan være en hvilken som helst vei som effektivt transporterer den effektive forbindelsen til det riktige eller ønskede sted for virkning, som oralt eller parentalt, hvor den orale veien er foretrukket. Analogi fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I og preparater som inneholder dem,er videre vist i de følgende eksempler, som ikke må bli ansett som begrensende.
I det følgende er TLC tynnsjikt kromatografi, THF er tetrahydrofuran, CDCl<3> er deuterio kloroform og DMSO-d^ er heksadeuterio dimetylsulfoksid. Strukturene til forbindelsen blir bekreftet ved elementanalyse og NMR, hvor toppene som er utpekt for benzhydrylin, allylin, og vinylinprotoner i forbindelsen i tittelen er oppgitt når dette er riktig. NMR spekter ble tatt på et Bruker WM 400 MHz apparat med tetrametylsi lan som referanse. M. P. er smeltepunkt og er gitt i °C. HPLC-analyse ble utført ved hjelp av tre reversfase systemer, A: en 5 pm C18 4x200 mm kolonne eluert med en 35 til 80* gradient av 0,1* TFA/acetonitril og 0,1* TFA/vann i løpet av 30 minutter og T = 25° C; B: en 5 pm C18 4x250 mm kolonne eluert med en 30 til 50* gradient med acetonitril og 0,2 M ammoniumsulfatbufferoppløsning (pH 3,3) i løpet av 25 minutter og T = 35° C; C: en 5 pm C18 4x250 mm revers fase kolonne eluert med 50* acetonitril og 0,1 M ammoniumsulafat-bufferoppløsning (pH 3,3) i løpet av 30 minutter og T = 35°C. TFA er trifluoreddiksyre. Kolonnekromatografi ble utført ved hjelp av teknikker beskrevet av W. C. Still et al, J. Org. Chem. 43, (1978) 2923-2925 på Merck silica gel 60 (Art. 9385). Forbindelsene som er brukt som startmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som enkelt kan bli fremstilt ved metoder som er kjent per se.
EKSEMPEL 1
(R )-N-(2-(2-(difenylamino )etoksy )etyl )-3-piperidin-karboksyl-syreetylester (fremgangsmåte A).
En blanding av natriumhydrid (0,70 g, 0,023 mol, 80* olje dispergsjon) og difenylamin (3,4 g, 0,020 mol) i tørr dibutyleter (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 1 time under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50°C og 2,2'-diklordietyleter
(10 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og de flyktige bestanddelene ble fjernet under vakuum og etterlot 4,6 g rå 2-klor-l-(2-(difenylamino)-etoksy)etan som en olje. Denne oljen ble oppløst i tørr dibutyleter (10 ml) og etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (3,7 g, 0,024 mol) og kaliumkarbonat (3,3 g, 0,024 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 2 timer under en atmosfære av nitrogen og så omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble underkastet flash kromatografi på silicagel (150 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 3,8 (48* av kalkulert fra difenylamin) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,22 (Si02; n-heptan/THF = 7:3).
EKSEMPEL 2
(R)-N-(2-(2-(difenylamino)etoksy)etyl )-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
Esteren fremtilt i eksempel 1 (3,5 g, 8,8 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (1,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (2,2 ml) ble tilstt under avkjøling av reaksjonskaret i et isbad og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi resten som ble krystallisert fra aceton. Dette ga 1,5 g (43*) av forbindelsen i tittelen.
M.P. 145-148"C. Beregnet for C22<H>28C1N2°3•1H2°:
C, 64,9*; H, 7,2*; Cl, 8,8*; N, 6,9*; funnet:
C, 64,6*; H, 7,4*; Cl, 9,0*; N, 6,7*.
EKSEMPEL 3
(R )-N-(6-(difenylamino )-l-heksyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester
En blanding av natriumhydrid (0,7 g, 0,023 mol, 80* olje dispergsjon) og difenylamin (3,4g, 0,020 mol) i tørr dibutyleter (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 1 time under en atmosfære av nitrogen. Reak-sj onsblandingen ble avtøl og 1,6-dibromheksan (3,1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 3 timer og avkjølt til 40°C. Etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (3,5 g, 0,022 mol) og kaliumkarbonat (3,1 g, 0,022 mol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 16 timer under nitrogenatmosfære. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash kromatografi på silicagel (200 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 3,4 g (42* beregnet fra difenylamin) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,26 (Si02; n-heptan/THF = 7:3.
EKSEMPEL 4
(R)-N-(6-(dif eny 1 am i no ) - 1-heksyl ) -3-piperidinkarboksylsyre-hydroklor id
Esteren fremstilt i eksempel 3 (3,4 g, 8,3 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (1,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (2,3 ml) ble tilsatt under avkjøling av reaksjonskaret i isbad og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi en rest som ble rekrystallisert fra etylacetat. Dette ga 2,8 g (81 *) av forbindelsen i tittelen.
M. P. 143-146°C. beregnet for C24<H>33C1N202<:>
C, 69,1*; H, 8,0*; Cl, 8,5*; N, 6,7*; funnet:
C, 69,2*; H, 8,2*; Cl, 8,6*; N, 6,5*.
Forbindelsene i eksemplene 5 til 9 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende til de-beskrevet i eksemplene 3 og 4.
EKSEMPEL 5
( R ) - N- ( 3 - ( di f eny lam i no ) -1-propyl )-3-piperidinkarboksylsyre-hydroklorid
M. P. 146-151°C. beregnet for C21<H>27C1N202<:>
C, 67,3*; H, 7,3*; Cl, 9,5*; N, 7,5*; funnet:
C, 67,1*; H, 7,4*; Cl, 9,4*; N, 7,5*.
EKSEMPEL 6
(R)-N-(4-di fenylamino)-1-butyl)-3-piperidinkarboksylsyre-hydroklorid
M. P. 196-198"C. Beregnet for C22<H>29C1N202<:>
C, 67,9*, H, 7,5*; Cl, 9,1*; N, 7,2*; funnet:
C, 67,7*; H, 7,7*; Cl, 8,9*; N, 7,0*.
EKSEMPEL 7
(R ) - N - ( 5 - ( difenylamino )-l-pentyl )-3-piperidinkarboksylsyre-hydroklorid
M. P. 175-178°C. beregnet for C23<H>31C1N202<:>
C, 68,2*; H, 7,8*; Cl, 8,8*; N, 6,9*; funnet:
C, 67,8*; H, 7,8*; Cl, 8,7*; N, 6,6*.
EKSEMPEL 8
(R)-N-(7-(difenylamino )- 1-heptyl )-3-piperisinkarboksylsyre-hydroklorid
M. P. 115-120"C. beregnet for C25H35C1N202<:>
C, 69,7*; H, 8,2*; Cl, 8,2*; N, 6,5*; funnet:
C, 69,5*; H, 8,3*; Cl, 8,2*; N, 6,4*.
EKSEMPEL 9
(R )-N-(8-(di fenylamino )-l-oktyl ) - 3-piperidinkarboksylsyre-hydroklorid
M.P. 80-86°C. Beregnet for C26<H>37C1N202<:>
C, 70,2*; H, 8,4*; Cl, 8,0*; N, 6,3*; funnet:
C, 69,8*; H, 8,5*; Cl, 7,8*; N, 6,2*.
EKSEMPEL 10
(R)-N-(4-(2-(difenylamino)etoksy)-l-butyl)-3-piperidin-karboksylsyrehydroklorid
3,4-dihydro-2H-pyran (92,5 g, 1,1 mol) ble dråpevis tilsatt til 2-brometanol (125 g, 1,0 mol) på isbad. Temperaturen ble holdt mellom 25 og 30° C under tilsetningen. Når tilsetningen var fullført ble en konsentrert saltsyreoppløsning (1 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fraksjonert under vakuum for å gi 147 g (70*) 2-brometyl tetrahydropyran-2-yl-eter.
En blanding av natriumhydr id (2,0 g, 0,050 mol, 60* olje dispergsjon), difenylamin (7,6 g, 0,045 mol) og tørr dietylenglykoldimetyleter (30 ml) ble omrørt i 3 timer ved 135°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på isbad og 2-brom-etyltetrahydropyran-2-yl-eter (10,5 g, 0,050 mol) og tørr dibutyleter (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 120°C. Blandingen ble avkjølt, helt i vann (300 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammensatte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble oppløst i isopropanol (150 ml) og en 4 N svovelsyreoppløsning (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og pH ble justert til 7 med 4 N-natriumhydroksydoppløsning. Den nøytraliserte blandingen ble helt på vann (1 1) og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (200 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 5,4 g (56*) 2-(difenylamino)etanol.
Natriumhydrid (0,4 g, 10,0 mmol, 60* olje dispergsjon) ble suspendert i tørr dibutyleter (25 ml) og under nitrogenatmosfære ble 2-(difenylamino)etanol (2,1 g, 10,0 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og så oppvarmet til 130°C i 1 time. Litiumhydrid (0,1 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 80° C og 1-brom-4-klorbutan (2,0 g, 11,7 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 12 timer og så ble mer l-brom-4-klorbutan (4,0 g, 23,4 mmol) tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Dibutyleter (25 ml) ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen og så ble vann (25 ml) forsiktig tilsatt. Den organiske fasen ble tatt av, tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (100 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 2,0 g l-klor-4-(2-(difenyl-amino )etoksy )buten.
En blanding av l-klor-4-(2-(difenylamino)etoksy)buten (2,0 g, 6,6 mmol), etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (1,1 g, 7,0 mmol), kaliumkarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) og tørr dibutyleter ble oppvarmet til 150°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (150 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 1,5 g (34* kalkulert fra 2-(difenylamino)-etanol) av (R)-N-(4-(2-(difenylamino )etoksy)-l-butyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,23 (Si02; n-heptan/THF = 7:3).
(R)-N-(4-(2-(difenylamino)etoksy)-l-butyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (1,5 g, 3,5 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (0,85 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (1,7 ml) ble tilsatt under avkjøling av reaksjonskaret i isbad og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi en rest som ble krystallisert fra aceton. Dette ga 1,1 g (73*) av forbindelsen i tittelen.
HPLC retensjonstid = 26,9 minutter (system A). Beregnet for <C>24<H>33<C1N>2°3<: >C, 66,6*; H, 7,7*; Cl, 8,2*; N, 6,5*;
Funnet: C, 66,6*; H, 7,7*; Cl, 8,4*; N, 6,3*.
Forbindelsene i eksemplene 11 og 12 ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i eksempel 10.
EKSEMPEL 11
( R)-N- ( 3 - ( 3-difenylamino-l-propyloksy)-l-propyl)-3-piperidin karboksylsyrehydroklorid
M. P. 138-140°C. Beregnet for C24<H>33CIN2O3<:>
C, 66,6*; H, 7,7*; Cl, 8,2*; TS, 6,5*; funnet:
C, 66,9*; H, 7,8*; Cl, 8,2*; N, 6,4*.
EKSEMPEL 12
(R)-N-(2-(4-difenylamino-l-butyloksy)etyl)-3-piperidin karboksylsyrehydroklorid
HPLC-retensjonstid = 27,0 minutter (system A).
EKSEMPEL 13
(R)-N - ( 2 - 3 , 3-difenyl-l-propyloksy )etyl )-3-piperidin-karboksylsyre-etylester
En blanding av natrium hydrid (0,80 g, 0,020 mol, 60* olje dispergsjon) og 3,3-difenyl-l-propanol (4,25 g, 0,020 mol) i tørr dibutyleter (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så oppvarmetotil tilbakeløpskjølingstemperatur i 2,5 time under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60°C og 2-brometyl-tetrahydro-2-pyranyleter (4,2 g, 0,020 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur . i 16 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann og det organiske oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silica gel (150 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel ga 2,6 g av en olje, som ble oppløst i isopropanol (25 ml). En 4 N svovelsyreoppløsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Diklormetan (250 ml) ble tilsatt og den utskilte organiske fasen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og en 5* natriumbikarbonatoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fordampet under vakuum for å gi 2,5 g (49*) av 2-((3,3-difenyl-l-propyloksy)-etanol som en olje.
En oppløsning av 2-(3,3-difenyl-l-propyloksy)etanol (2,5 g, 0,010 mol) i tørr THF (20 ml) ble plassert på isbad og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (4,0 ml, 2.5M) ble tilsatt dråpevis under nitrogen atmosfære. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og så oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og p-toluensulfonyl klorid (2,1 g, 0,011 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og så oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 1 time. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble dt tilsatt tørr kaliumkarbonat (2,0 g, 0,015 mol) og etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (2,0 g, 0,0125 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kjølingstemperatur i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt på vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silica gel (150 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga 0,9 g (11* av beregnet fra 3,3-difenyl-l-propanol ) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,24 (Si02; n-heptan/THF = 7,3). ^ NMR (CDC13) 4.10 (t, 1H).
EKSEMPEL 14
(R )-N-(2-(3,3-difenyl-l-propyloksy)etyl )- 3-p iperidin-karboksylsyrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 13 (0,9 g, 2,3 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksyoppløsning (0,6 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt bed romtemperatur i 4 timer. Konsentrert saltsyreoppløsning (0,7 ml) ble tilsatt ved avkjøling av reaksjonskaret i isbad og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble krystallisert fra aceton. Dette ga 0,5 g (54*) av forbindelsen i tittelen.
M.P. 178-179°C. Beregnet for C23<H>3oClN03:
C, 68,4*; H, 7,5*; Cl, 8,8*; N, 3,5*; funnet:
C, 67,9*; H, 7,5*; Cl, 8,8*; N, 3,3*
XE NMR (DMS0-d6) S 4,12 (t, 1H).
EKSEMPEL 15
N - ( 2 - ( 3 , 3-di f enyl -1 - propyloksy )etyl )-l,2,5 ,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyre-etylester
En oppløsning av n-butyl 1 itium i heksan (20 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til tørr etylenglykol (40 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l,l-difenyl-l-propen (13,7 g, 50 mmol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble helt på vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (150 g) med en blanding av cykloheksan og etylacetat (7:3) som elueringsmiddel ga 6,2 g (48*) 2-(3,3-difenyl-3-propen-lyloksy)etanol.
2-( 3,3-difenyl-3-propen-l-yloksy)etanol (4,0 g, 15,7 mmol) ble oppløst i tørr dioksan (80 ml) og omrørt under en atmosfære av hydrogen i 3 timer ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalysator (50* vandig pasta) og så filtrert. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 4,0 g (100*) 2-(3,3-difenyl-l-propyloksy )etanol.
En oppløsning av 2-(3,3-difenyl-l-propyloksy)etanol (3,9 g, 15 mmol) i tørr THF (30 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (6,0 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og oppvarmet til til-bakeløpskjølingstemperatur ved 1,5 time og så avkjølt til romtemperatur, p-toluensulfonylklorid (2,9 g, 15 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylathydro-klorid (3,8 g, 10 mmol) og kaliumkarbonat (5,0 g, 38 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og så oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå over natten og så fortynnet med isvann (25 ml) og etylacetat (100 ml). Den separerte organiske fasen ble ekstrahert med 10* sitronsyre-oppløsning (4 x 50 ml) og de sammenslåtte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat (25 ml). Den sure, vandige fasen ble justert til pH 5 med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi 1,9 g (32*) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,21 (Si02: n-hptan/THF = 7:3). XE NMR (CDC13) S 4,12 (t, 1H); 7,00 (m, 1H).
EKSEMPEL 16
N-( 2-( 3 , 3-difenyl-l-propyloksy )etyl )-l,2 ,5 ,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksylsyrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 15 (1,9 g, 4,8 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (1,5 ml) ble tilsatt under avkjøling av reaksjonskaret i isbad og diklormetan (500 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble strippet to ganger med aceton og krystallisert fra etylacetat. Dette ga 1,5 g (78*) av forbindelsen i tittelen som et krystalinsk faststoff.
M. P. 155-156°C. Beregnet for C23<H>28C1N03:
C, 68,7*; H, 7,0*; Cl, 8,8*; N, 3,5* funnet:
C, 68,2*, H, 7,2*; Cl, 8,8*; N, 3,4*
<*>H NMR (DMS0-d6) S 4,13 (t, 1H); 7,02 (m, 1H).
EKSEMPEL 17
(R )-N-( 2-( 3-fenyl-3-( 3-( trif luormetyl )fenyl )-l-propyloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (16 ml, 2,5M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til tørr etylenglykol (40 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur. 3-brom-l-fenyl-l-(3-(trifluormetyl)-fenyl )-l-propen (12,0 g, 35 mmol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble helt på vann (300 ml) og esktrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (150 g) med en blanding av cykloheksan og etylacetat (7:3) som elueringsmiddel ga 5,9 g (52*) 2-(3-fenyl-3-(3-(trifluormetyl)fenyl)-2-propen-l-yloksy)etanol.
2-( 3-fenyl-3-(3-(trifluormetyl)fenyl )-2-propen-1-yloksy )-etanol (5,0 g, 15,5 mmol) ble oppløst i tørr dioksan (80 ml) og omrørt under en atmosfære av hydrogen i 18 timer ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalysator (50* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble avdampet under vakuum for å gi 4,0 g (95*) 2-(3-fenyl-3-(3-trifluormetyl )fenyl )-l-propyloksy )etanol . <1>H NMR (CDC13) S 4,20 (t, 1H) .
En oppløsning av 2-(3-fenyl-3-(3-trifluormetyl)fenyl)-l-propyloksy)etanol (4,8 g, 15 mmol) i tørr THF (35 ml) under nitrogenatmosføre ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (6,0 ml, 2.5M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur, varmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 1 time og avkjølt ved romtemperatur, p-toluensulfonylklorid (2,9 g, 15 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kjølingstemperatur i 1,5 time og så avkjølt til romtemperatur. Etyl-(R )-3-piperidinkarboksylat (3,2 g, 20 mmol) og kaliumkarbonat (2,8 g, 20 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann (100 ml) og etylacetat (150 ml). Den adskilte organiske fasen ble vasket med en fortynnet natriumbikarbonat oppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Flash-kromatograf i av resten på silicagel (100 g) med en blanding av cykloheksan og etylacetat (7:3) som elueringsmiddel ga 2,4 g (35*) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,11 (Si02; cykloheksan/etylacetat = 7,3). <!>h NMR (CDC13) S 4,20 (t, 1H).
EKSEMPEL 18
(R )-N-(2-(3-fenyl-3-(3-(trifluormetyl )fenyl )-1-propyloksy )-etyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 17 (2,4 g, 5,2 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (1,1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (1,6 ml) ble tilsatt under avkjøling på isbad og diklormetan (400 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble strippet to ganger med aceton og oppløst i toluen (50 ml). Den organiske opp-løsningen ble ekstrahert med vann (2 x 50 ml) og de sammenslåtte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Vann ble avdampet fra den vandige fasen under vakuum for å gi resten som ble strippet med diklormetan. Dette ga 0,8 g (33*) av forbindelsen i tittelen som et amorft faststoff.
HPLC retensjonstid = 11,4 minutter (system A). Beregnet for c24H29clF3NO3'H20: C- 58.8*; H, 6,4*; Cl, 7,5*; N, 2,9* funnet: C, 58,6*; H, 6,5*. Cl, 7,5*; N, 2,7* ^ NMR (DMS0-d6) S 4,30 (dt, 1H).
EKSEMPEL 19
( R ) -N- (2-(3,3-Bis( 4-kl or f enyl ) -1-propyloksy )etyl )-3-pi per-idinkarboksylsyre-es ter
2-( 3,3-bis(4-klorfenyl)-2-propen-l-yloksy)etanol (4,5 g, 14,0 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 35) le oppløst i tørr dioksan (50 ml) og omrørt under en atmosfære av hydrogen i 18 timer ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på
karbonkatalysator (50* vandig pasta) og så filtrert. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en olje som ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (100 g) med en blanding av cykloheksan/etylacetat (6:4) som elueringsmiddel. Dette ga 3,5 g (78*) av 2-(3,3-bis(4-klorfenyl)-l-propyloksy)etanol. TLC: rf = 0,40 (Si02; n-heptan/etyl acetat = 3:7). <*>H NMR (CDC13) S 4,08 (t, 1H).
En oppløsning av 2-(3,3-bis(4-klorfenyl)-l-propyloksy)etanol (3,5 g, 10,8 mmol) i tørr THF (25 ml) under ni trogenatmosfaere ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av n-butyl1itium, i heksan (4,3 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, p-toluensulfonylklorid (2,1 g, 10,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum med aceton (30 ml) ble tilsatt resten. Blandingen ble filtrert og til filtratet ble det tilsatt etyl-(R)-3-piperidin-karboksylat (1,8 g, 11,5 mmol) og kaliumkarbonat (1,5 g, 10,8 mmol). Blandingen ble varmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 3 timer og så omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (200
g) ved en blanding av n-heptan og etylacetat (6:4) som elueringsmiddel ga 2,0 g (40*) av forbindelsen i tittelen som
en olje. TLC: rf = 0,17 (Si02; n-heptan/etylacetat = 7:3). ^-H NMR (CDCI3) å 4,13 (t, 1H).
EKSEMPEL 20
(R )-N-( 2 - ( 3 , 3-bi s ( 4-klorfenyl )-1-propyloksy )etyl )-3-piper-idinkarboksylsyrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 19 (1,9 g, 4,0 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml) og en 4 N natriumhydroksydoppløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning (1,5 ml) ble tilsatt under avkjøling på isbad og diklormetan (400 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble strippet to ganger med acetom og krystallisert fra etylacetat. Dette ga 1,4 g (74*) av forbindelsen i tittelen som et krystalinsk materiale. M.P. 165-167°C.
HPLC retensjonstid = 13,7 minutter (system A)
<*>H NMR (DMS0-d6) S 4,20 (t, 1H).
EKSEMPEL 21
( R )-N- ( 2- ( 3 , 3-di f enyl -2-propen-1-y 1 oksy )etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (fremgangsmåte B)
Til en vel omrørt oppløsning av propiofenon (20,1 g, 0,15 mol) i tørr dietyleter (125 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av fenylmagnesium- . bromid (55 ml, 3 M i dietyl eter) i tørr dietyleter (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og en blanding av mettet ammoniumkloridoppløsning (100 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 0,5 N saltsyreoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en fast rest som ble gnidd med cykloheksan (100 ml). Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 26,4 g (83*) 1,1-difenyl-l-propanol.
En blanding av 1,1-difenyl-l-propanol (64 g, 0,30 mol), isopropanol (300 ml) og en 5 N oppløsning av svovelsyre (150 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (600 ml) og ekstrahert med toluen (3 x 150 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en fast rest som ble støtt med iso-oktan. Faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi 28,8 g (49*) 1,1-difenyl-l-propen.
En blanding av 1,1-difenyl-l-propen (17,0 g, 0,10 mol), karbon tetraklorid (100 ml), benzoylperoksid (0,2 g) og N-bromsuccinimid (17,8 g, 0,10 mol) ble oppvarmet til til-bakeløpskjølingstemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 3-brom-1,1-difenyl-l-propen i et kvantitativt utbytte.
En oppløsning av n-butyll itium i heksan (7,3 ml, 2,5 M) ble dråpvis tilsatt under nitrogen atmosfære til etylenglykol (20 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l,1-difenyl-l-propen (5,0 g, 18,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ved 80°C i 0,5 time og til slutt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) fasene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (150 g) med n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel ga 2,9 g (62*) 2-( 3,3-difenyl-2-propen-l-yloksy )-etanol.
En oppløsning av 2-(3,3-difenyl-2-propen-l-yloksy)etanol (3,0 g, 11,8 mmol) i tørr THF (30 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt ved 10°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,0 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur og p-toluensulfonylklorid (2,3 g, 12,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (2,7 g, 17,7 mmol) og kaliumkarbonat (2,5 g, 17,7 mmol ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt på isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og natriumsitratbufferoppløsning (2 x 100 ml, pH 6). Den organiske fasen ble så ekstrahert med 5* sitronsyreoppløsning
(3 x 75 ml) og de sammenslåtte sure vandige ekstraktene ble 5 vasket med etylacetat (25 ml). Til den sure vandige oppløs-ningen ble det tilsatt en 4 N natriumhydroksydoppløsning inntil pH 11 og denne oppløsningen ble øyeblikkelig ektrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske
ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningen ble io avdampet under vakuum for å gi 1,5 g (33%) av forbindelsen i tittelen som en olje. TLC: rf = 0,20 (Si02; n-heptan/THF = 7:3). J-H NMR (CDC13) 5 4,08 (d, 2H); 6,22 (t, 1H).
EKSEMPEL 22
15 (R ) -N-( 2 - ( 3 , 3-di f enyl-2-propen-l-yloksy )etyl)-3-pi per idin-karboksyl syrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 21 (1,4 g, 3,6 mmol) ble oppløst
i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (0,9 <20>ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Konsentrert saltsyreoppløsning (2,0 ml) ble tilsatt under avkjøling på isbad og diklormetan (250 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over
natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under <25> vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble ristet med aceton. Dette ga 0,85 g (60*) av forbindelsen i tittelen som et krystalinsk faststoff. M. P. 160-165°C.
<50>HPLC retensjonstid = 16,6 minutter (system A).
<i>H NMR (DMS0-d6) S 4,03 (d, 2H); 6,22 (t, 1H).
EKSEMPEL 23
(R )-N-( 2-(3-(2-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yl-oksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Propiofenon (6,7 g, 50 mmol) ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-metylfenylmagnesium klorid (30 ml av en 2,0 M oppløsning i dietyleter) og tørr THF (50 ml) under nitrogenatmosfære. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 5 timer. Overskudd av mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 10,4 g (92*) l-(2-metyl fenyl)-l-fenyl-l-propanol. TLC: rf = 0,50 (Si02; n-heptan/ THF = 7:3). l-(2-metylfenyl)-l-fenyl-l-propanol (10,4 g, 46 mmol) ble oppløst i isopropanol (100 ml) og en 4 N svovelsyreopp-løsning (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 18 timer og avkjølt ved romtemperatur. Vann (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi 9,0 g (91*) l-(2-metylfenyl)-l-fenyl-l-propen.
Til en oppløsning av l-(2-metylfenyl )-l-fenyl-l-propen (9,0 g, 43 mmol) i karbontetraklorid (40 ml), ble det tilsatt N-bromsuccinimid (7,7 g, 43 mmol) og benzylperoksyd (0,1 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølings-temperatur i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silicagel og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi 9,3 g (76*) 3-brom-l-(2-metylfenyl)-l-f enyl-l-propen.
En oppløsning av n-butyl1 itium i heksan (13,0 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (30 ml) ved 10°C. Da tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l-(2-metylfenyl )-1-fenyl-1-propen (9,3 g, 32 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 100 timer. Blandingen ble helt på vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (200 g) med en blanding av n-heptan og THF (4:1) som elueringsmiddel ga 3,9 g (45*) 2-(3-(2-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol. TLC: rf = 0,20 (Si02; n-heptan/THF = 7:3).
En oppløsning av 2-(3-(2-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy )etanol (3,4 g, 12, 5 mmol) i tørr THF (30 ml) under nitrogenatmosfaere ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,5 ml, 2,5 M) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur og p-toluensulfonyl klorid (2,6 g, 13,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (2,9 g, 18,8 mmol) og kaliumkarbonat (2,6 g, 18,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt på is (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med 10* natriumsitratoppløsning (2 x 100 ml, pH 6). Den organiske fasen ble ekstrahert med en 5* sitronsyreoppløsning (4 x 75 ml) og de sammenslåtte sure vandige ekstraktene ble vasket med toluen (50 ml). Til den sure vandige oppløsningen ble det tilsatt 4 N natrium-hydroksydoppløsning inntil pH 9 og oppløsningen ble straks ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for å gi 2,3 g (4 5*) (R)-N-(2-(2-(2-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)-etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,23 (Si02; n-heptan/THF = 7:3).
(R )-N-( 2-( 3-(2-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yl-oksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-ester (2,3 g, 5,6 mmol) ble oppløst
i etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløsning (1,4 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning ble tilsatt under avkjøling av reaksjonskaret på isbad inntil pH 1 og diklormetan (250 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsnings-middelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble krystallisert fra aceton. Dette ga 1,75 g (76*) av forbindelsen i tittelen.
M.P. 145-150°C. beregnet for C24H30C1N03:
C, 69,3*; H, 7,3*; Cl, 8,5*; N, 3,4* funnet:
C, 69,0*; H, 7,4*; Cl, 8,5*; N, 3,4*
<X>H NMR (DMS0-d6) S 3,86 (d, 2H); 6,42 (t, 1H).
EKSEMPEL 24
(R)-N-(2-(3-(2-metylfenyl)-3-fenyl-l-propyloksy)-etyl )-3-piperidin karboksylsyrehydroklorid
Syren fremstilt i eksempel 23 (1,0 g, 2,4 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml) og omrørt under en atmosfære ved hydrogen i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalysator (50* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og etterlot en rest som ble behandlet med etylacetat for å gi 0,8 g (80*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff. M. P. 137-140'C.
HPLC retensjonstid = 17,1 minutter (system A).
<i>H NMR (DMS0-d6) S 4,30 (t, 1H).
EKSEMPEL 25
( R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl ) feny1 ) - 2 -propen-1-yloksy )etyl)-3-piperidinkarboksylsyre
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (34,2 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (8 ml) under 15°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. En oppløsning av 3-brom-1,l-bis(4-(trifluormetyl)fenyl)-l-propen (35 g, 0,086 mol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) i toluen (40 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer og så ved 55°C i 36 timer. Vann (300 ml) ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (250 + 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvannsoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble strippet først med metanol og så med diklormetan. Dette ga 33,1 g (99*) 2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl )-fenyl)-2-propen-l-yloksy)etanol. TLC: rf = 0,50 (Si02; diklormetan/metanol =19:1).
En blanding av 2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl)fenyl)-2-propen-l-yloksy)etanol (25,0 g, 64 mmol) og trietylamin (16,2 g, 0,16 mol) i tørr toluen (100 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av metansulfonylklorid (14,6 g, 0,13 mol) i tørr toluen (100 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 45 minutter ved 5°C og så i 30 minutter ved 15°C. Vann ble tilsatt (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med to små porsjoner toluen. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt etyl-(R)-3-piperidin karboksylat (20,1 g, 0,13 mol) og kaliumkarbonat (22,1 g, 0,16 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 2 dager og så omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble oppløst i en blanding av etylacetat (125 ml) og vann (75 ml). En 10* sitronsyreoppløsning ble tilsatt inntil pH 4 og fasene ble separert. Den organiske fasen ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble oppløst i toluen (150 ml). En blanding av en 34* sitronsyreoppløsning (56 ml) og vann (150 ml) ble ekstrahert en gang til med en blanding av en 34* sitronsyreoppløsning (20 ml) og vann (50 ml). Til de sammenslåtte, vandige ekstraktene ble det tilsatt etylacetat (150 ml) og overskudd av 5* vandig natriumbi-karbonatoppløsning. Fasene ble separert, den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 21,7 g (64*) (R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl )fenyl ) - 2 - propan-l-yloksy )etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,60 (Si02; diklormetan/metanol/eddiksyre = 20:2:1).
(R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl)fenyl )- 2-propen-1-yloksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (2,0 g, 3,8 mmol) ble oppløst i etanol (30 ml) og en IM natriumhydrok-sydoppløsning (17 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum og diklormetan (100 ml) ble tilsatt. En konsentrert saltsyreoppløsning ble tilsatt (1,9 ml) og fasen ble separert. Etylacetat ble tilsatt den organiske fasen som så ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 2,0 g (99*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff.
HPLC retensjonstiden =7,8 minutter (system C).
<1>H NMR (DMS0-d6) S 4,07 (d, 2H); 6,50 (t, 1H).
EKSEMPEL 26
(R)-N-(2-(3,3-bis(4-(trifluormetyl)fenyl)-1-propyl-oksy )-etyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Syren fremstilt i eksempel 25 (1,6 g, 3,0 mmol) ble oppløst i metanol (45 ml) og omrørt under en atmosfære av hydrogen i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalystor (35* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og etterlot en rest som ble strippet flere ganger med dietyleter for å gi 1,6 g (97*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff.
HPLC retensjonstiden =6,9 minutter (system C).
<!>h NMR (DMS0-d6) 5 4,44 (t, 1H).
EKSEMPEL 27
(R)-N-(2-(3-(3-metoksyfeny1 )-3-(2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
En oppløsning av etylmagnesiumbromid i dietyleter (58 ml, 3 M) ble dråpevis ved romtemperatur tilsatt en blanding av 3-metoksybenzonitril (21,2 g, 0,159 mol) og tørr THF (250 ml). Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, 3 timer ved 40" C til sist omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (250 ml) ble tilsatt fulgt av en, mettet ammoniumkloridoppløsning (250 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Fasene ble separert og den vandige ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 25,9 g (99*) 3'-metoksypropiofenon.
Til en oppløsning av 2-metylfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 4,9 g magnesiumspon og 24 ml 2-bromtoluen) i tørr THF (300 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3'-metoksypropiofenon (25,9 g, 0,16 mol) i tørr THF (200 ml). Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 2 timer. Vann (250 ml) ble tilsatt fulgt av en mettet ammoniumkloridoppløsning (250 ml) og blandingen sto rolig over natten. En 4 N saltsyre-oppløsning ble tilsatt inntil det ble oppnådd en klar oppløsning og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (690 g) med en gradient av n-heptan i etylacetat for å gi 28,2 g (55*) l-(3-metoksyfenyl )-l-(2-metylfenyl)-l-propanol.
En blanding av l-(3-metoksyfenyl)-l-(2-metylfenyl)-l-propanol (26,2 g, 0,10 mol) isopropanol (300 ml) og en 6 N oppløsning av svovelsyre (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en 4 N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammeslåtte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (800 g) med n-heptan som elueringsmiddel for å gi 18,4 g (76*) 1-(3-metoksyfenyl )-l-(2-metylfenyl)-l-propen.
En blanding av l-(3-metoksyfenyl )-l-(2-metylfenyl)-l-propen (18,3 g, 0,077 mol), karbontetraklorid (80 ml), benzoylperoksid (0,15 g) og N-bromsuccinimid /14,2 g, 0,080 mol) ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt over natten ved romtemperatur, filtrert og filtratet ble avdampet under vakuum for å gi 3-brom-l-(3-metoksyfenyl)-l-(2-metylfenyl)-l-propen i et kvantitivt utbytte.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (32,2 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (60 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. En oppløsning av 3-brom-l-(3-metoksyfenyl )-l-(2-metylfenyl )-l-propen (24,4 g, 77 mmol) i toluen (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager og ved 65°C i 6 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum, vann (250 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 + 100 ml) og de sammensatte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (320 g) ved en blanding av cykloheksan og etylacetat gradient som elueringsmiddel ga 16,6 g ( 72%) 2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-(2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy)etanol.
En oppløsning av 2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-(2-metylfenyl)-2-propen-1-yloksy )etanol (7,6 g, 25,4 mmol) i tørr toluen (150 ml) ble avkjølt på isbad under oppløsning av n-butyllitium i heksan (11,2 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur og p-toluensulfonylklorid (5,3 g, 28 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etyl-(R)-3-piper-idinkarboksylat (8,8 g, 50 mmol) og kaliumkarbonat (7,7 g, 50 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Toluen (100 ml), aceton (50 ml) og kaliumjodid (1,7 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 75°C i 84 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble utsatt for flash-kromatografi på silicagel (250 g) en blanding av n-heptan og etylacetat (4:1) som elueringsmiddel for å gi 7,5 g (68*) (R)-N-(2-(3-metoksyfenyl)-3-(2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,20 (SK^; etylacetat).
(R)-N-(2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-(2-metyl feny1 ) -2-propen-l-yloksy)etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (7 ,3 g, 16,7 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml) og en 50* natriumhydrok-sydoppløsning (6,7 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og vann (250 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 25 ml) og den vandige fasen ble nøytralisert med konsentrert saltsyreoppløsning. Deler av oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum og pH ble justert til 1 med konsentrert saltsyre. Den sure vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 250 + 150 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-middelet avdampet under vakuum. Resten ble krystalisert fra aceton og så rekrystal isert fra en blanding av toluen og metanol for å gi 5,1 g (68*) av forbindelsen i tittelen.
M: P. 180-182'C. Beregnet for C25<H>32CINO4:
C, 67,3*; H, 7,2*; Cl, 8,0*; N, 3,1* funnet:
C, 67,3*; H, 7,4*; Cl, 7,9*; N, 3,0*
<X>H NMR (DMS0-d6) S 3,85 (d, 2H), 6,43 (t, 1H).
EKSEMPEL 28
(R )-N-( 2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-(2-metylfenyl)-l-propyloksy )-etyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Syren fremstilt i eksempel 27 (2,0 g, 4,5 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalysator (65* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og etterlot en fast rest som ble rekrystalisert fra en blanding av aceton/etylacetat for å gi 0,30 g (23*) av forbindelsen i tittelen.
M. P. 132-138°C. Beregnet for C^<B>^CINC^; 1/2H20:
C, 65,7*; H, 7,7*; Cl, 7,8*; N, 3,1* funnet:
C, 65,4*; H, 7,6*; Cl, 8,2*; N, 2,9*
<1>H NMR (DMS0-d6) S 4,23 (t, 1H).
EKSEMPEL 29
(R )-N- ( 2-( 3 , 3-bi s ( 2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (14 ml, 2,5 M) ble dråpevis under en nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (28 ml) ved 0°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l,l-bis(2-metylfenyl)-l-propen (10,5 g, 35 mmol, fremstilt på en måte tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 70°C i 24 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (250 g) med en blanding av n-heptan og etylacetet (10:1) som elueringsmiddel ga 3,0 g (30*) 2-(3,3-bis(2-metylfenyl)-2-propen-l-yloksy)etanol.
En oppløsning av 2-(3,3-bis(2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy )etanol (3,0 g, 10,7 mmol) i tørr toluen (100 ml) ble avkjølt på isbad og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (4,7 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og p-toluensulfonylklorid (2,2 g, 11,7 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etyl-(R )-3-piperidin-karboksylat (3,4 g, 21,4 mmol) og kaliumkarbonat (2,9 g, 21,4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så ved 75°C i 12 timer. Kaliumjodid (0,9 g) ble tilstt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølings-temperatur i 15 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Flash-kromatograf i av resten på silicagel (150 g) med en gradient av n-heptan i etylacetat som elueringsmiddel ga 2,2 g (49*)
( R ) -N- ( 2 - ( 3 , 3-bis ( 2-metylfenyl ) - 3-pr open-1-yl )oksyetyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,55 (SiOg; etylacetat/metanol = 9:1).
(R )-N-( 2-(3,3-bis (2-metylfenyl )-2-propen-l-yloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (2,2 g, 5,1 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml) og 12 N natriumhydroksydoppløsning (2,1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (5 x 20 ml). pH ble justert til 1 med konsentrert saltsyre og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 250 + 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi en rest som ble krystallisert fra etylacetat og endelig
rekrystallisert fra en blanding av metanol og toluen. Dette ga 1,4 g (66*) av forbindelsen i tittelen.
M. P. 188-19CPC. Beregnet for C25<H>32C1N03:
C, 69,8*. H, 7,5*; N, 3,3* funnet
C, 70,0*; H, 7,7*; N, 3,2*
<1>H NMR (DMS0-d6) S 3,95 (d, 2H); 5,90 (t, 1H).
EKSEMPEL 30
(R)-N-(2-(3,3-bis(2-metyl fenyl )-l-propyloksy )etyl )-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Syren fremstilt i eksempel 29 (1,1 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (25 ml) og omrørt under hydrogenatmosfaere i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalystor (35* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og etterlot en rest som ble behandlet med en blanding av etylacetat og aceton og filtrert for å gi et faststoff som ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og toluen for å gi 0,75 g (67*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff.
M. P. 193-195°C. beregnet for C23<H>34C1N03:
C, 69,5*; H, 7,9*; N, 3,2* funnet:
C, 69,5*; H, 8,3*; N, 3,2*
1-H NMR (DMS0-d6) § 4,38 (t, 1H) .
EKSEMPEL 31
(R)-N-(3-(3,3-bis(2-metylfenyl )-2-propen-1-yl-oksy )-l-propyl)-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (15,2 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til 1,3 propandiol (31 ml) på isbad. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l,l-bis(2-metylfenyl )-l-propen (11,5 g, 38 mmol, fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og ved 75°C i 36 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-middelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (300 g) med en gradient av n-heptan i etylacetat som elueringsmiddel ga 3,5 g (31*) 3-(3,3-bis(2-metyl fenyl)-2-propen-l-yloksy)-l-propanol.
En oppløsning av 3-(3,3-bis(2-metylfenyl)-2-propen-l-yloksy)-1-propanol (3,45 g, 11,6 mmol) i tørr toluen (150 ml) ble avkjølt på isbad og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,1 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og p-toluensulfonylklorid (2,44 g, 12,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etyl (R)-3-piperidin-karboksylat (4,5 g, 23,3 mmol) og kaliumkarbonat (3,2 g, 23,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer og så ved 75°C i 12 timer. Kaliumjodid (1,0 g) og aceton (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 15 timer. Aceton (50 ml) ble tilsatt og den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum. Flash-kromatograf i av resten på silicagel (280 g) med en gradient av n-heptan i etylacetat som elueringsmiddel ga 2,6 g (52*)
(R)-N-(3-(3,3-bis(2-metylfenyl)-2-propen-l-yloksy)-l-propyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,52 (Si02; metanol/etylacetat = 1:9).
(R)-N-(3-(3,3-bis(2-metylfenyl)-2-propen-l-yloksy)-l-propyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (2,6 g, 6,0 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml) og en 12 N natriumhydroksydoppløs-ning (2,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Vann (250 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). En 2 M
saltsyreoppløsning ble tilsatt den vandige fasen inntil pH 1 og blandingen ble ektrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble behandlet ved en blanding av etylacetat og aceton og endelig rekrystal1isert fra en blanding av metanol og toluen. Dette ga 1,3 g (49*) av forbindelsen i tittelen. TLC: rf = 0,47 (Si02; metanol/diklormetan = 1:1).
M. P. 156-158°C. Beregnet for C26H34C1N03:
C, 70,3*; H, 7,7*; N, 3,2* funnet:
C, 70,3*; H, 7,7*; N, 2,9*
<1>H NMR (DMS0-d6) S 3,89 (d, 2H); 5,87 (t, 1H).
EKSEMPEL 32
(R )-N-( 3-( 3 ,3-b is (2-metylfenyl ) -1-propyloksy )-l-propyl )-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Syren fremstilt i eksempel 31 (0,75 g, 1,7 mmol) ble oppløst i metanol (25 ml) og omrørt under hydrogenatmosfaere i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalystor (35* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og etterlot en rest som ble behandlet med en blanding av etylacetat og aceton og filtrert for å gi et faststoff som ble rekrystallisert fra toluen for å gi 0,20 g (26*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff. TLC: rf = 0,39 (Si02; metanol/diklormetan = 1:1).
M.P. 186-187°C. Beregnet for C2fe<H>36ClN03:
C, 70,0*. H, 8,1*; N, 3,1* funnet:
C, 69,7*; H, 8,2*; N, 3,0*
<1>H NMR (DMS0-d6) S 4,39 (t, 1H).
EKSEMPEL 33
( R)-N-(2-(3-(3-metoksyfenyl )-3-feny1-2-propen-1-yl-oksy )-etyl)-3-piperidinkarboksylsyre
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (76 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (30 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l-(3-metoksy-fenyl)-l-fenyl-l-propen (57,5, g, 0,19 mol, fremstilt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) i toluen (40 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 84 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (250 + 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi resten som ble strippet først med metanol og så med diklormetan. Dette ga 53,1 g- (99*) 2-(3-(3-metoksyfenyl )-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol. TLC: rf = 0,41 (Si02; kloroform/- metanol = 19:1).
En blanding av 2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy )etanol (52 g, 0,18 mol) og trietylamin (46 g, 0,46 mol) i tørr toluen (200 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt under 10'C og en oppløsning av metansulfonylklorid (41,7 g, 0,36 mol) i tørr toluen (200 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Når tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 5°C og så i 0,5 time med ca 15°C. Vann ble tilsatt (250 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Den fraskilte organiske fasen ble vasket med en 5* natriumbikarbonatoppløsning, saltvann og tørket over natriumsulfat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble redusert til ca 500 ml under vakuum. Etyl-(R)-3-piperidin-karboksylat (57,2 g, 0,36 mol) og kaliumkarbonat (62,8 g, 0,46 mol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til til-bakeløpskjølingstemperatur i 48 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoffet ble vasket forst med toluen og så med etylacetat. De sammensatte organiske filtratene ble avdampet under vakuum til en oljeaktig rest som ble oppløst i etylacetat (250 ml). Vann (150 ml) ble tilsatt og pH ble justert til 4 med 10* sitronsyreoppløsning. Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med vann (150 ml). De sammenslåtte vandige fasene ble ekstrahert med etylacetat (150 ml) og kastet. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 5* natriumbikarbonatoppløsning, saltvann, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Resten ble oppløst i toluen (150 ml) og en oppløsning av tartarsyre (42 g) i vann (120 ml) ble tilsatt. Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble ekstrahert med en annen oppløsning av tartarsyre (12 g) i vann (50 ml). De sammenslåtte vandige ekstraktene ble ekstrahert med etylacetat (200 ml) som ble kastet. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt den sure vandige fasen som ble gjort alkalisk med overskudd av natriumbikarbonatoppløsning. Den utskilte organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi 46,6 g (60*) (R )-N^(2-(3-(3-metoksyfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,36 (Si02;
kloroform/metanol/eddiksyre = 20:2:1).
(R )-N-(2-(3-(3-metoksyfenyl )-3-fenyl-2-propen-l-yl-oksy)-etyl)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (25 g, 59 mmol) ble oppløst i 96* etanol (275 ml) og en 12 N natriumhydroksyd-oppløsning (22 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum og diklormetan ble tilsatt (250 ml). En konsentrert saltsyreoppløsning (29,5 ml) ble tilsatt under avkjøling av reaksjonskaret i isbad. Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Opp-løsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble oppløst i vann (250 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med toluen (3 x 50 ml) og dietyleter (50 ml). Det
organiske ekstraktet ble kastet og vann ble avdampet i den vandige fasen under vakuum for å gi 25 g (98%) av forbindelsen i tittelen som olje. TLC: rf = 0,23 (Si02; kloroform/metanol/eddiksyre = 80:15:5).
HPLC retensjonstiden = 12,0 og 12,4 minutter (system B).
3-H NMR (DMS0-d6) S 4,02 (t, 2H); 6,25 (dt, 1H).
EKSEMPEL 34
(R )-N-(2-(3-(3-metoksyfenyl )-3-fenyl-l-propyloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyrefumarat
Syren fremstilt i eksempel 33 (20,0 g, 46,3 mmol) ble oppløst i metanol (300 ml) og omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbon katalysator (35* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og etterlot en rest som ble strippet med diklormetan for å gi 19,2 g (96*) av forbindelsen i tittelen som et skum. Materialet ble utsatt for reversfase kolonnekromatografi med en blanding av metanol, en 2 M vandig ammoniakkoppløsning og en 3* vandig natriumkloridoppløsning (60:10:30) som elueringsmiddel. Dette ga 12,0 g (53*) av forbindelsen i tittelen som et faststoff.
HPLC-retensjonstiden = 11,0 minutter (system B).
<X>H NMR (DMS0-d6) S 4,05 (t, 1H).
EKSEMPEL 35
(R )-N-( 2- (3,3-bis (4-klorfenyl )-2-propen-l-yloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (15,0 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (30 ml) ved 10°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l,l-bis(4-klorfenyl)-l-propen (13,0 g, 38 mmol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble helt i vann (100 ml) og esktrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De sammensatte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (200 g) med en blanding av n-heptan og etylacetat (3:2) som elueringsmiddel ga 8,1 g (66*) 2-(3,3-bis(4-klorfenyl )-2-propen-l-yloksy)etanol, MP. 93-95°C.
En oppløsning av 2-(3,3-bis(4-klorfenyl)-2-propen-l-yloksy)-etanol (4,0 g, 12,4 mmol) i tørr THF (25 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt til 10°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,4 ml, 2,5 M) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og p-toluensufonylklorid (2,6 g, 13,8 mmol) ble tilsatt. BLandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (1,9 g, 12,1 mmol) og kalium karbonat (3,4 g, 24,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 18 timer. THF (50 ml) ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Flash-kromatografi av resten på silicagel (100 g) med en blanding av n-heptan og etylacetat (3:2) som elueringsmiddel ga 0,6 g (11*) av forbindelsen i tittelen som olje. <*>H NMR (CDC13) 5 4,02 (d, 2H); 6,20 (t, 1H).
EKSEMPEL 36
(R ) -N- ( 2 - ( 3 , 3-bis ( 4-klorfenyl ) - 2-propen-l-yloksy )-etyl )-3-piperidinkarboksylsyrehydroklorid
Esteren fremstilt i eksempel 35 (0,6 g, 1,3 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og en 12 N natrium hydroksydoppløsning (0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. En konsentrert saltsyreoppløsning ble tilstt under avkjøling på isbad til pH 1 og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum for å gi en resten som ble ristet med aceton. Dette ga 0,3 g (50*) av forbindelsen i tittelen som faststoff.
M.P. 203-204-'C. Beregnet for C23<H>26C13N03.H20:
C, 56,5*; H, 5,8*; Cl, 7,3*; N, 2,9* funnet:
C, 56,6*; H, 5,5*; Cl, 7,4*; N 2,6*
<1>H NMR (DMS0-d6) S 4,02 (d, 2H); 6,30 (t, 1H).
EKSEMPEL 37
(R)-N-(2-(3-(3-klorfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yl-oksy)etyl )-3-piperidinkarboksylsyre
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (75 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (150 ml) ved 5°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. 3-brom-l-(3-klorfenyl)-l-fenyl-l-propen (58,5 g, 0,19 mol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi resten som ble strippet først med metanol og så med diklormetan. Dette ga 52,2 g (96*) 2-(3-(3-klorfenyl )-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol. TLC: rf = 0,10 (Si02; N-heptan/etylacetat = 4:1).
En blanding av 2-(3-(3-klorfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol (52,2 g, 0,18 mol) og trietylamin (45,7 g, 0,45 mol) i tørr toluen (200 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt til 5"C i en oppløsning av metansulfonylklorid (41,4 g, 0,36 mol) i tørr toluen (200 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Når tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 5°C. Vann ble tilsatt (250 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Fasen ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med en liten mengde toluen. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble redusert under vakuum til ca 500 ml. Etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (56,8 g, 0,36 mol) og kaliumkarbonat (49,9 g, 0,36 mol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 7 dager. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt i vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med natriumsitratbufferoppløsning (pH 5) og så ekstrahert med en 34* vandig tartarsyreoppløsning (3x 100 ml). De sammenslåtte sure vandige ekstraktene ble helt i en blanding av is (3 1) og etylacetat (400 ml). Katriumhydroksydpellets (27,2 g) ble tilsatt inntil pH ble målt til ca 4 og fasene ble adskilt. Den organiske fasen ble vasket med 5* natriumbikarbonatoppløsning (3 x 150 ml) og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi 57,5 g (74*) (R )-N-( 2-( 3-pi per idinkar-boksyl sy re-etyl es ter som en olje. TLC: rf = 0,45 (Si02; diklormetan/metanol/eddiksyre =20:2:1).
(R )-N-( 2-( 3-klorfenyl )-3-f enyl-2-propen-l-yl-oksy )etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (3,0 g, 7,0 mmol) ble oppløst ved 96* etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydrok-sydoppløsning (1,75 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og diklormetan ble tilsatt (100 ml). En konsentrert saltsyreoppløsning (2,9 ml) ble tilsatt under avkjøling på isbad. Fasene ble adskilt og fra den organiske fasen ble oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum. Vann (100 ml) ble tilsatt resten og den vandige oppløsningen ble vasket med en liten mengde etylacetat. Den vandige fasen ble redusert under vakuum til ca 50 ml og diklormetan (250 ml) ble tilsatt. En 4 N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt inntil pH var målt til 8,3. Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Oppløsnings-
middelet ble inndampet under vakuum for å gi 2,7 g (96*) av forbindelsen i tittelen.
HPLC retensjonstiden = 16,0 og 16,3 minutter (system B).
<X>H NMR (CDC13) S 4,02 (t, 2H); 6,20 (dt, 1H).
EKSEMPEL 38
(R)-N-(2-(3-(3-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yl-oksy)etyl)-3-piperidinkarboksylsyre
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (73 ml, 2,5 M) ble dråpevis under nitrogenatmosfære tilsatt til etylenglykol (150 ml) ved 5°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 3-brom-l-(3-metylfenyl )-l-fenyl-l-propen (52 g, 0,18 mol, fremstilt tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (200 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for å gi en rest som ble utsatt f lash-kromatograf i på silicagel (900 g) med en blanding av n-heptan og etylacetat som elueringsmiddel. Dette ga 31 g (64*) 2-(3-(3-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol. TLC: rf = 0,08 (Si02; n-heptan/etylacetat = 4:1).
En blanding av 2-(3-(3-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etanol (16 g, 60 mmol) og trietylamin (15,1 g, 149 mmol) i tørr toluen (75 ml) under nitrogenatmosfære ble avkjølt til 5°C og en oppløsning av metansulfonylklorid (13,7 g, 119 mmol) i tørr toluen (75 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 1,5 time ved 5"C. Vann ble tilsatt (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med en liten mengde toluen. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble tilstt etyl-(R)-3-piperidinkarboksylat (10,3 g, 66 mmol) og kaliumkarbonat (9,9g, 72 mmol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 6 dager. En ny mengde etyl-(R )-3-piperidinkarboksylat (5,3 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur for ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med en natriumsitrat-bufferoppløsning (2 x 100 ml, pH 5) og så ekstrahert med en 5* vandig sitronsyreoppløsning (4 x 100 ml). Toluen (120 ml) ble tilsatt de sammenslåtte sure ekstraktene og natrium-hydroksydpellets ble tilsatt blandingen inntil pH ble målt til 8,5. Fasene ble adskilt og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi 9,4 g (39*) (R )-N-(2-(3-(3-metylfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-yloksy)etyl )-3-piper idinkarboksyl syre-etylester som en olje. TLC: rf = 0,50 (Si02; diklormetan/- metanol/eddiksyre = 20:2:1).
(R )-N-(2-(3-metylfenyl )-3-f enyl-2-pr open-1-yl-oksy) etyl )-3-piperidinkarboksylsyre-etylester (3,5 g, 8,6 mmol) ble oppløst i 96* etanol (10 ml) og en 12 N natriumhydroksyd-oppløsning (2,2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og diklormetan (100 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt. En konsentrert saltsyreoppløsning (3,4 ml ble tilsatt under avkjøling på isbad. Fasene ble adskilt og for den organiske fasen ble oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Vann (100 ml) ble tilsatt resten og den vandige oppløsningen ble vasket med en liten mengde etylacetat. Den vandige fasen ble redusert til ca 10 ml under vakuum. Diklormatan (250 ml) og vann (40 ml) ble tilsatt og opp-løsningens pH ble justert til 8,5 med 4 N natriumhydroksyd-oppløsning. Fasene ble separert og de organiske fasene ble
tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi 2,4 g (74*) av forbindelsen i tittelen.
HPLC-retensjonstid = 17,8 minutter (system B).
<*>H NMR (CDC13) 5 4,03 (dd, 2H); 6,17 (t, 1H).
EKSEMPEL 39
(R)-N-(2-(3-(3-metylfenyl)-3-fenyl-l-propyloksy)-etyl )-3-piperidinkarboksylsyre
Syren fremstilt i eksempel 38 (8,2 g, 21,6 mmol) ble oppløst i metanol (150 ml) og omrørt under en atmosfære av hydrogen i 1 time ved romtemperatur i nærvær av 10* palladium på karbonkatalysator (35* vandig pasta) og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og etterlot en rest som ble oppløst i diklormetan og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum for å gi 2,3 g (28*) av forbindelsen i tittelen som et skum.
HPLC-retensjonstid = 16,0 minutter (system B).
<*>H NMR (DMS0-d6) S 4,05 (t, 1H) .
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer og estere av disse, med den generelle formel I
hvor Y er
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, Ci- b alkyl eller C^_f, alkoksy; s er 1, 2 eller 3; X er -0-; r er 2, 3 eller 4; eller hvor Y er
og R<1>, R<2>, s og r har den samme betydning som definert over og X er -0- eller -CH2-; R<4> og R<5> står for hydrogen eller kan
sammen stå for en binding hvor R^ er 0H eller C^_g alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter av disse; og geometriske og optiske isomerer av disse, karakterisert ved at det består av A) å bringe i reaksjon en forbindelse med formel II hvor Y, r, s og X er som definert over og Z er en passende avspalthar gruppe som halogen p-toluensulfonat eller mesylat,
med en forbindelse med formel III
hvor R<4>, R*5 og r<6> er som definert over for å danne en forbindelse med formel I, eller B) hydrogenering av en forbindelse med formel IV:
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, r, s og X er som ovenfor definert for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<4> og R<5> er begge står for hydrogen og Y står for
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK588189A DK588189D0 (da) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
PCT/DK1990/000302 WO1991007389A1 (en) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921852L NO921852L (no) | 1992-05-11 |
NO921852D0 NO921852D0 (no) | 1992-05-11 |
NO177853B true NO177853B (no) | 1995-08-28 |
NO177853C NO177853C (no) | 1995-12-06 |
Family
ID=8145900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921852A NO177853C (no) | 1989-11-22 | 1992-05-11 | Analogifremgangsmåter for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5198451A (no) |
EP (1) | EP0502031B1 (no) |
JP (1) | JPH05503083A (no) |
AT (1) | ATE157086T1 (no) |
AU (1) | AU660919B2 (no) |
CA (1) | CA2073189C (no) |
DE (1) | DE69031312T2 (no) |
DK (2) | DK588189D0 (no) |
FI (1) | FI97541C (no) |
IE (1) | IE904155A1 (no) |
IL (2) | IL96370A (no) |
NO (1) | NO177853C (no) |
NZ (1) | NZ236155A (no) |
PT (1) | PT95970B (no) |
WO (1) | WO1991007389A1 (no) |
ZA (1) | ZA909305B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK74693D0 (da) * | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
DE69738396T2 (de) * | 1996-05-24 | 2008-12-04 | Smithkline Beecham Corp. | Verwendung von gaba-aufnahme-inhibitoren als mittel gegen husten |
DE10204496A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-21 | Msa Auer Gmbh | Vorrichtung zur Dosierung gas- und/oder dampfförmiger Stoffe |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
US4910312A (en) * | 1985-11-08 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
FI864246A (fi) * | 1985-11-08 | 1987-05-09 | Warner Lambert Co | N-substituerade 3-piperidin- eller 3-pyridinkarboxylsyror samt deras derivat. |
US4772615A (en) * | 1985-11-08 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
PT84064B (pt) * | 1986-01-07 | 1989-07-31 | Novo Industri As | Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
US5006560A (en) * | 1989-12-20 | 1991-04-09 | Schering Corporation | Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents |
-
1989
- 1989-11-22 DK DK588189A patent/DK588189D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-16 IL IL9637090A patent/IL96370A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 IL IL69370A patent/IL96370A0/xx unknown
- 1990-11-19 IE IE415590A patent/IE904155A1/en unknown
- 1990-11-20 NZ NZ236155A patent/NZ236155A/xx unknown
- 1990-11-20 US US07/616,165 patent/US5198451A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-20 ZA ZA909305A patent/ZA909305B/xx unknown
- 1990-11-22 AT AT90917178T patent/ATE157086T1/de active
- 1990-11-22 WO PCT/DK1990/000302 patent/WO1991007389A1/en active IP Right Grant
- 1990-11-22 EP EP90917178A patent/EP0502031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 JP JP3500073A patent/JPH05503083A/ja active Pending
- 1990-11-22 DK DK90917178.7T patent/DK0502031T3/da active
- 1990-11-22 AU AU67464/90A patent/AU660919B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 PT PT95970A patent/PT95970B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-22 DE DE69031312T patent/DE69031312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 CA CA002073189A patent/CA2073189C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-11 NO NO921852A patent/NO177853C/no unknown
- 1992-05-19 FI FI922268A patent/FI97541C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO921852L (no) | 1992-05-11 |
DE69031312T2 (de) | 1998-02-26 |
US5198451A (en) | 1993-03-30 |
PT95970B (pt) | 1998-01-30 |
FI922268A (fi) | 1992-05-19 |
NO921852D0 (no) | 1992-05-11 |
EP0502031B1 (en) | 1997-08-20 |
WO1991007389A1 (en) | 1991-05-30 |
IL96370A0 (en) | 1991-08-16 |
FI922268A0 (fi) | 1992-05-19 |
EP0502031A1 (en) | 1992-09-09 |
FI97541B (fi) | 1996-09-30 |
PT95970A (pt) | 1991-09-13 |
NO177853C (no) | 1995-12-06 |
NZ236155A (en) | 1993-04-28 |
IL96370A (en) | 1995-01-24 |
FI97541C (fi) | 1997-01-10 |
CA2073189C (en) | 1998-04-07 |
ATE157086T1 (de) | 1997-09-15 |
AU6746490A (en) | 1991-06-13 |
DK588189D0 (da) | 1989-11-22 |
ZA909305B (en) | 1991-09-25 |
AU660919B2 (en) | 1995-07-13 |
IE904155A1 (en) | 1991-05-22 |
DE69031312D1 (de) | 1997-09-25 |
DK0502031T3 (da) | 1998-03-30 |
JPH05503083A (ja) | 1993-05-27 |
CA2073189A1 (en) | 1991-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0512901B1 (fr) | Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US5387595A (en) | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists | |
DE60219295T2 (de) | Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten | |
CS1091A3 (en) | 3-aminopiperidine derivatives and method of their production | |
EP1745019A1 (en) | Novel compounds of proline and morpholine derivatives | |
NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
NO300211B1 (no) | Heterosykliske karboksylsyrer, farmasöytiske preparater og anvendelse av karboksylsyrene til fremstilling av preparatene | |
US5604242A (en) | Heterocyclic chemistry | |
NO177853B (no) | Analogifremgangsmåter for fremstilling av N-substituerte azaheterocykliske karboksylsyrer | |
US6156752A (en) | Optically active 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists | |
US5639766A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
JP3113447B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途 | |
CZ198396A3 (en) | Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations | |
JPH08511782A (ja) | N−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類 | |
JP2002508353A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物 | |
EP0705246A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |