JPH05503083A - Ｎ―置換アザ複素環式カルボン酸および薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸および薬理組成物発明の分野 本発明は新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸および置換アルキル鎖か勘−置 換基の一部を構成するそのエステル並びにその塩、これら化合物の製造方法、こ れら化合物を含有する組成物、およびγ−アミノ酪酸神経伝達系の異常機能の臨 床的治療のための該組成物の使用に関する。

発明の背景 近年、γ−アミノ酪酸（以下“ＧＡＢＡ“と言う）、即ち哺乳動物の中枢神経系 における阻害性神経伝達物質に関わる多くの薬理的研究か行われている。

このＧＡＢＡの取り込み阻害はシナプス裂溝におけるこの阻害性神経伝達物質の 高い利用可能性をもたらし、かくして高いＧＡＢＡエルシック活性（ＧＡＢＡ’ 　ｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を与える。高いＧＡＢＡ活性は、例えば不安、 苦痛、癲痴並びに筋肉および運動１５　障害の治療において有用である可能性か ある（例えば、Ｐクロソグスガードーラーセン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒ ｓｅｎ）等の「医薬化学の進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　、　１９８５．２２．　ｐｐ、　６８−１１２を参 照のこと）。

該シナプス裂溝からシナプス前部の神経末端およびダリア細胞への周知の効力の あるＧＡＢＡの取り込み阻害剤は、例えばピペリノン−３−カルホン酸にベコチ ン酸）である。しかし、比較的極性の化合物であり、そのため血液−脳関門を横 切ることかできないので、このピペリジン−３−カルボン酸自体は医薬としての 実用性はない。

米国特許明細書第４．３８３．９９９号および同第４．５１４．４１４号（スミ スクラインベックマン社（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｒｐｏ ｒａｔｉｏｎ））およびＥＰ　２３６３４２並びにＥＰ２３１９９６（ノボイン ダストリＡ／５（Ｎｏｖｏ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ））には、Ｎ−（４，４ −二置換−３−ブテニル）−アサ複素環式カルボン酸の幾つかの誘導体力柘ＡＨ Ａ取り込み阻害剤として特許請求されている。それぞれＥＰ　３４２６３５およ びＥＰ　３７４８０１（ノボインダストリＡ／Ｓ）には、オキツムエーテル基お よびビニルエーテル基力儀−置換基の一部を構成するＮ−置換アサ複素環式カル ホン酸か、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として特許請求されている。

ＥＰ　２２１５７２（ワニナーーランバート社（Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　 Ｃｏｍｐａｎｙ））は１−アリールオキシアルキルビリジン−３−カルボン酸を ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として特許請求している。

ユンガー（Ｙｕｎｇｅｒ）等、　Ｌ、！Ｊ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、 　Ｔｈｅｒａｐ、、　１９８４．２２８．　ｐ、　１０９では、Ｎ−（４，４− ジフェニル−３−ブテン−１−イル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ　８９９７６Ａと 命名）　、　Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）グバシン（Ｓ Ｋ＆Ｆ　１００３３０Ａと命名）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１ −イル）ホモーβ−ブロリ：／（ＳＫ＆Ｆ　１００５６１と命名）およびＮ−（ ４−フェニル−４−（２−チェニル）−３−ブテン−１−イル）ニベコチン酸（ ＳＫ＆Ｆ　１００６０４Ｊと命名）か経口的に活性なＧＡＢＡ取り込み阻害剤で あるとしている。

これらのデータはＰ、クロッグスガードーラーセン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌ ａｒｓｅｎ）等のグバシン（ｇｕｖａｃｉｎｅ）は１．２．５．６−テトラヒド ロビリジン−３−カルボン酸である。

発明の説明 本発明は新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸および置換アルキル鎖か該Ｎ− 置換基の一部を構成するそのエステル類に関する。これらの本発明の化合物は以 下の一般式Ｉで表される・ ここで、ＹはＲ’Ｒ２ＣＨ−ＣＨ，−１Ｒ’Ｒ”Ｃ＝ＣＨ−またはＲ’Ｒ２Ｎ− ＣＨ−を表しく但し、Ｒ’およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１−１ツク０アルキル 基、フェニル基またはチェニル基を表し、これら基の全ては場合により水素原子 、トリフルオロメチル基、Ｃ＋−Ｓアルキル基またはＣｌ−４アルコキシ基によ り置換されていてもよい）、Ｓは１．２または３であり、Ｘは＝ＣＨ２−１−〇 −または＝Ｎ−Ｒ２（ここでＲ３は水素原子またはＣ＋−ｇアルキル基を表す） を表し、ｒは２．３または４てあり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子を表す かあるいは一緒に単結合を表すことかでき、かつＲ６はＯＨまたはＣ１１アルコ キシ基を表す。

上記式Ｉの化合物は幾何および光学異性体としても存在でき、全ての異性体およ びその混合物も本発明に含まれる。異性体は標準的な方法、例えばクロマトグラ フィー技術または適当な塩の分別結晶化により分離できる。

本発明による化合物は場合により製薬上許容される酸付加塩類、またはカルホキ ツル基かエステル化されていない場合には製薬上許容される金属塩あるいは場合 によりアルキル化されたアンモニウム塩として存在できる。

式■の化合物の製薬上許容される酸付加塩類は無機酸または有機酸、例えば塩酸 、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フタール酸、クエン酸お よびフマール酸から誘導される塩である。

式Ｉの化合物はより高い親油性を存し、その結果脳での高い利用性を有し、かつ 勘−置換基をもたない親化合物、即ちピペリジン−３−カルボン酸にベコチン酸 ）および１．２．５．６−チトラヒトロピリジンー３−カルボン酸（グバソン） よりも、ＧＡＢＡ取り込みサイトに対するより一層高い親和性をを存する。従っ て、これらは興味ある青用な薬理特性を存する。

シナプス裂溝からＧＡＢＡの取り込みを阻害する一般式Ｉの新規化合物が、ＧＡ ＢＡエルシック活性を選択的に増強するという意味で、中枢神経系において有用 な薬理的特性を有することが立証されている。式■の化合物は、例えば苦痛、不 安、エクストラピリミジナル（ｅｘｔｒａｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｌ）ジスキネシ ア、癲痴およびある種の筋肉および運動障害を治療するのに有効であり得る。こ れらの化合物は鎮静剤、催眠剤および抗うつ剤としての用途を見出すこともでき る。

一般式Ｉでしめされる化合物は以下の方法により調製できる。

方法Ａ。

以下の一般式１１＋ Ｙ−（ＣＨ，）　、　−Ｘ−（Ｃ）１．）、　−２（［Ｄ（ここでＹ、ｒ、ｓお よびＸは上記定義通りであり、Ｚは適当な脱離基、例えば水素原子、ｐ−トルエ ンスルホネート基またはメソレート基を表す）で示される化合物と、以下の一般 式１１＋ （ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義通りである）で示される化合物とを 反応して、一般式Ｉの化合物を得る。このアルキル化反応は溶媒、例えばアセト ン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で 、塩基、例えば炭酸カリウムおよび触媒、例えばアルカリ金属沃化物の存在下で 、該使用する溶媒の還流温度までの温度にて、例えば１〜１２０時間行うことか できる。

方法Ｂ 一般式ＩにおいてＲ４およびＲ″か単結合ではなく、かつＹかＲ’Ｒ２ＣＨ−Ｃ ）＋２−を表すような式Ｉの化合物は、同様に以下の一般式ＩＶの化合物：（こ こで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’ＳＲ’、ｒ、ｓおよびＸは上記定義通りである） を水添することにより調製できる。この水添は、溶媒（例えば、メタノール）中 で、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下で、例えば１〜１０気圧の圧 力の下で例えば０．５〜１８時間実施することができる。

式ＩＩおよびＩＶの化合物は当業者には馴染みの深い方法により、容易に調製で きる。

幾つかの状況の下では、上記方法において使用する中間体、例えば式ＩＩＩの化 合物を適当な保護基で保護することが必要となる。カルボン酸基は、例えばエス テル化することかできる。このような基の導入および除去は「有機化学における 保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ）」Ｊ、Ｆ、Ｗ、　７７コーニー（！ＪｃＯｒｎｉｅ）　ａ！　（ １９７３，ニューヨーク）に記載されている。

該方法ＡおよびＢにおいてエステルを調製した場合、式ＩにおいてＲ′かＯＨで ある化合物を該エステル基の加水分解により得ることができ、該加水分解は好ま しくは室温にて、水性アルカリ金属水酸化物溶液とアルコール、例えばメタノー ルまたはエタノールとの混合物中で、例えば約０．５〜６時間実施される。

により評価した。

雄つイスタラットの皮質組織を１０容の０．３２Ｍスクロース溶液中で穏やかに ガラス／ＰＴＦＥホモジナイザを使用して手動でホモジナイズした。インキュベ ーションは＋２０　ｎＭＮａｃｌ、９．２　ｎ！ｉ！ＫＣＩ　、４１１４ＷｇＳ ０４．２．３１１１ｊＪＣａＣｌｚおよび１０蘭のグルコースを含有する４０蘭 のトリス（ｔｒｉｓ）ＨＣＩ緩衝液（３０℃にてｐＨ７，５）中で３０°Ｃにて ６０分間実施した。

幾つかの代表的な化合物のＧＡＢＡ取り込み阻害の値を以下の表Ｉに与える。

式Ｉの化合物は、ヒトにおいて顕著な薬理活性を育することから斉用である。

特に、式Ｉの化合物は、これらかＧＡＢＡ取り込み阻害を有する結果として有用 である。

上記の屯に関連して、該化合物の用量が使用する該式Ｉの化合物の種類、投与形 式、および所定の治療に依存して変化するであろう。しかし、一般に約０．５■ 〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１■〜約５００■の範囲の用量で満足な結果が 得られ、これは毎日１〜５回、場合によっては徐放性のものとして投与される。

通常、経口投与に適した投与形式は、式Ｉの化合物約０．５■〜約１０００ｍｇ 、好ましくは約１ｍｇ〜約５００　ｍｇを、製薬担体または希釈剤との混合物と して含む。毒性作用は何等観察されなかった。

式Ｉの化合物は製薬上許容される酸付加塩としであるいは可能な場合には金属も しくは低級アルキルアンモニウム塩として投与できる。このような塩は、該遊離 塩基型のものと同程度の活性を呈する。

本発明は、また式■の化合物または製薬上許容されるその塩を含む薬理組成物に も関連し、通常かかる組成物は製薬用担体または希釈剤をも含む。本発明の化合 物を含む該組成物は公知の方法により調製でき、公知の画形、例えばカプセル剤 、錠剤、液剤または懸濁剤であり得る。

使用する該製薬担体は公知の液体または固体担体であり得る。固体担体の例はラ クトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア ゴム（ａｃａｃｉａ）、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などであ る。液体担体の例はシロップ、ビーナツツ油、オリーブ油および水などである。

同様に、該担体または希釈剤は当分野で公知の任意の放出時間遅延材料、例えば グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはワック スとの混合物を含むことかできる。

経口投与用の固体担体を使用する場合、該処方物は錠剤化するか、散剤またはペ レットとして硬質ゼラチンカプセルに詰めるか、あるいはトローチまたはロゼン ジ形状としてもよい。固体担体の量は広範囲で変化するか、通常は約２５ｍｇ〜 約１ｇの範囲内である。液体担体を使用する場合、該処方物はシロップ、エマル ション、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射液、例えば水性または非水性溶液 または懸濁液の画形であり得る。

一般に、本発明の化合物は、単位服用１当たり５０−２００ｍｇの前動成分を含 むまたは該有効成分を製薬上許容される担体と共に含む単位投薬形式で調剤され る。

本発明の化合物の用量は、薬物として患者、例えばヒトに投与する場合、１〜５ ００ｍｇ／　Ｂ　、例えば１服用１当たり約１００■である。

公知の錠剤化技術により調製できる典型的な錠剤は以下の処方を有する。

コア　活性化合物（遊離化合物または塩として）　１００ｍｇコロイド状二酸化 珪素（エーロシル（Ａｅｒｏｓ　ｉ　ｌ■））　１．５ｍｇ微結晶性セルロース （アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■））　７０ｍｇ変性セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ− ３ｏｌ■）　７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム 被膜　ＨＰｋｌＣ約　９ｍｇ ０マイワセツト（Ｍｙｗａｃｅｔｔ■）９−４０７　約　０．９ｍｇ零フィルム 被覆用の可塑剤として使用するアセチル化モノグリセリド。

投与経路は、該活性成分を適当なまたは所定の作用部位に効果的に輸送する任意 の経路、例えば経口または非経口的経路であり得、経口経路が好ましい。

実施例 式Ｉの化合物の調製法および該化合物を含有する処方物を以下の実施例により更 に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されない。

以下の記載において、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを、ＴＨＦはテトラヒド ロフランを、ＣＤＣｌ、は重水素化クロロホルムをおよびＤＭＳＯ−ｄａは穴型 水素化ジメチルスルホキシドをそれぞれ表す。該化合物の構造は元素分析およｎ ［Ｒにより確認し、該ＩＡＩＲにおいて、表題化合物中のベンズヒドリル、アリ ルおよびビニルプロトンに帰せられるピークを適当と思われる場所で示した。Ｎ ｋｔＲスペクトルはプルツカ−（Ｂｒｕｋｅｒ）Ｗ’Ｍ　４００　Ｎｏ（ｚ装置 を使用し、また標準物質としてテトラメチルシランを使用して測定した。λ（Ｐ 、は融点であり、°Ｃて示した。ＨＰＬＣ分析は３種の逆相系、即ちＡ　：　５ 　μｍ　Ｃ１８４ｘ２０Ｏｍｎカラム、３５−８０％勾配の０．１％ＴＦＡ／ア セトニトリルおよび０．１％ＴＦＭ水でＴ＝２５°Ｃにて３０分に渡り溶出：　 Ｂ　：　５　μｍ　Ｃ１８４ｘ２５０　ｍｍカラム、３０−５０％勾配のアセト ニトリルおよび０．１Ｍの硫酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３，３）でＴ＝３５° Ｃにて５分に渡り溶出：およびＣ：　５　ｕｍ　Ｃ１８，４ｘ２５０　ｍ＋逆相 カラム、５０％アセトニトリルおよび０．１Ｍの硫酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ ３，３）でＴ：３５°Ｃにて３０分に渡り溶出、を使用して実施した。ＴＦＡは トリフルオロ酢酸である。カラムクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（ Ａｒｔ、　９３８５）に関するＷ、　Ｃ，ステイル（Ｓｔｉｌｌ）等の、Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　＋９７８．４３．　ｐｐ、　２９２３−２９２５に記 載の方法を利用して実施した。出発物質として使用した化合物は公知の化合物で あるか、あるいはそれ自体公知の方法により容易に調製できる化合物である。

実施例１　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）エチ ル）−３−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル（方法Ａ）水素化ナトリウム （０，７０ｇ、　０．０２３　Ｍ、　８０％油分散液）とジフェニルアミン（３ ，４ｇ、　０．０２０λ１）との混合物の無水ジブチルエーテル（３０ｍｌ）溶 液を窒素雰囲気下で１時間還流温度にて加熱した。この反応混合物を５０°Ｃに 冷却し、２．２′−ジクロロジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、該混合物 を還流温度にて１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過して揮発性成 分を真空下で除去して、４．６ｇの粗製２−り四ロー１−（２−（ジフェニルア ミノ）エトキシ）エタンを油状物として得た。この油状物を無水ジエチルエーテ ル（１０ｍｌ）に溶解し、次いでエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレー ト（３，７ｇ、　０．０２４λ（）および炭酸カリウム（３，３ｇ、　０．０２ 茹１）を添加した。

この混合物を窒素雰囲気下で還流温度にて２時間加熱し、次いで一夜室温にて撹 拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、この混合物を濾過し、溶媒を真空下 で蒸発させた。得られる残渣を、溶離液としてｎ−へブタンとＴＨＦとの混合物 （４：１）を使用したシリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフ ィー処理にかけた。これにより、３．８ｇ（収率４８％ニジフェニルアミンから 計算）の標記化合物を油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　□　０．２２（Ｓ＋ Ｏｚ：ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ　＝　７：３）。

−カルボン酸塩酸塩 実施例１で調製したエステル（３，５ｇ、　８．８　ｍ）をエタノール（１０ｍ ｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１，５ｍｌ）を添加した。この反 応混合物を室温で５時間撹拌した。濃塩酸溶液（２，３ｍ１）を、該反応容器を 氷−洛中で冷却しつつ添加し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。得ら れたエマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、残 渣を得、該残渣をアセトンから再結晶した。かくして、標記化合物１．５ｇ（４ （３）を得た。Ｍ、Ｐ、　１４５−１４８°Ｃ０元素分析（ＣｚｔＨｔ−ＣＩＮ ｔＯ−・ｌＨ２Ｏとして計算）計算値・Ｃ，６４，９％；８．７．２％；Ｃ１， ８，８％；Ｎ、６．９％実測値：Ｃ，６４，６％；Ｈ，７，４％；Ｃ１，９，０ ％：８．６．７％実施例３　：　（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフェニルアミノ）−１ −ヘキシル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ｌ　水素化ナトリウム（０，７ｇ、　０．０２３　Ｍ、　８０％油分散液）とジ フェニルアミン（３，４ｇ。

０、０２０Ｍ）との混合物の無水ジブチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲 気下で１時間還流温度にて加熱した。この反応混合物を冷却し、１．６−ジブロ モヘキサン（３，１ｍ１）を添加した。この混合物を還流温度にて３時間加熱し 、次いで４０°Ｃに冷却した。

エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（３，５ｇ、　０．０２２ｋｌ ）および炭酸カリウム（３，１ｇ、　０．０２２ＡＩ）を添加し、この混合物を 窒素雰囲気下で還流温度にて１６時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加 し、この混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られる残渣を、溶離液 としてローへブタンとＴＨＦとの混合物（４：１．）を使用したシリカゲル（２ ００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィー処理にかけた。これにより、３． ４ｇ（収率４２％　ジフェニルアミンから計算）の標記化合物を油状物として得 た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．２６（ＳｉＯ□：ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ　＝　７ ：３）。

実施例４　：　（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフェニルアミバー１−ヘキシル）−３− ピペリジンカルホン酸塩酸塩 実施例３で調製したエステル（３，４ｇ、　８．３ｍＭ）をエタノール（ｌｏｍ ｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１，５ｍｌ）を添加した。この反 応混合物を室温で６時間撹拌した。濃塩酸溶液（２，３ＴＩｌ＋）を、該反応容 器を水−浴中て冷却しつつ添加し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。

得られたエマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて 、残渣を得、該残渣を酢酸エチルから再結晶した。かくして、標記化合物２．８ ｇ（８１％）を得た。Ｍ、Ｐ、　１４３−１４６°Ｃ０元素分析（Ｃ２，Ｈ，１ ｃｌＮ、ｏ、として計算）計算値　Ｃ，６９，１％；Ｈ，８，０％：Ｃ１，８， ５％；Ｎ、６．７％実測値：Ｃ，６９，為；Ｈ，８，為：Ｃ１，８，６％；Ｎ、 ６．５％実施例５〜９の化合物は、実施例３および４に記載の方法と同様の方法 で調製した。

実施例５　：　（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフェニルアミノ）−１−プロピル）−３ −ピペリジンカルホン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、　１４６−１５１″Ｃ０ 元素分析（Ｃ２，Ｈ２，ＣＩＮ、Ｏ，として計算）計算値　Ｃ，６７，３％：Ｈ ，７，３％：Ｃ１，９，５％；８．７．５％実測値　Ｃ，６７，１％、Ｈ，７， ４％：Ｃ１，９，４％、Ｎ、７．５％実施例６　：　（Ｒ）−Ｎ−（４−（ジフ ェニルアミノ）−１−ブチル）−３−ピペリジンカルホン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、　１９６−１９８°Ｃ０ 元素分析（Ｃ２，Ｈ，、ＣＩＮ、０．とじて計算）計算値　Ｃ，６７，９％：８ ．７．５％；Ｃ１，９，１％：Ｎ、７．２％実測値　Ｃ，６７，７％：８．７． ７％：Ｃ１，８，９％；Ｎ、７．０％実施例７　（Ｒ）−Ｎ−（５−（′）フェ ニルアミノ）−１−ペンチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、　１７５−１７８℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０．として計算）計算値　Ｃ，６８，２％、Ｈ ，７，８％：Ｃ１，８，８％；Ｎ、６．９％実測値：Ｃ，６７，８％、比　７， ８％；　Ｃ１，８，７％；Ｎ、６．６％実施例８　：　（Ｒ）−Ｎ−（７−（ジ フェニルアミノ）−１−ヘプチル）−３−ピペリジンカルホン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、Ｉｔｓ−１２ｏ°Ｃ０ 元素分析（ＣｚｓＨ３ｓＣ１ｌ’ｂＯｔとして計算）計算値・Ｃ，６９，７％： Ｈ，８，為；Ｃ１，８，２％；Ｎ、６．５％実測値：Ｃ，６９，５％：Ｈ，８， ３％；Ｃ１，８，為；Ｎ、６．４％実施例９　：　（Ｒ）−Ｎ−（８−（ジフェ ニルアミノ）−１−オクチル）−３−ピペリジンカルホン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、　８０−８６°Ｃ０ 元素分析（Ｃｚ＠Ｈ−ｔＣＩＮ２０−として計算）計算値：Ｃ，７０，２％：Ｈ ，８，４％；Ｃ１，ｓ、ｏ％：Ｎ、６．３％実測値　Ｃ，６９，８％；８．８． ５％：Ｃ１，７，８％；Ｎ、６．２％実施例１０　：　（Ｒ）−Ｎ−（４−（２ −（ジフェニルアミノ）−エトキシ）−１−ブチル）−３−ピペリジンカルホン 酸塩酸塩 氷−浴上で２−ブロモエタノール（１２５ｇ、　１．０Ｍ）に３．４−ジヒドロ −耐−ビラン（９２，５ｇ、　１．１Ｍ）を滴下した。この添加中、温度を２５ 〜３０°Ｃに維持した。この添加か完了した後、濃塩酸溶液（１ｍｌ）を添加し 、生成する反応混合物を室温にて一夜撹拌した。この混合物を真空下で分画して 、１４７　ｇ（７０％）の２−ブロモエチルテトラヒドロピラン−２−イルエー テルを得た。

水素化ナトリウム（２，０ｇ、　０．０５０　Ｍ、　６０％油分散液）、ジフェ ニルアミン（７，６ｇ。

０、０４５Ｍ）および無水ジエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ） の混合物を窒素雰囲気下で３時間１３５°Ｃにて撹拌した。この反応混合物を氷 −浴を使用して冷却し、２−ブロモエチルテトラヒドロビラン−２−イルエーテ ル（１０，５ｇ、　０．０５０Ｍ）および無水ジブチルエーテル（１５ｍｌ）を 添加し、次いで該混合物を３時間１２０°Ｃにて撹拌した。この混合物を冷却し 、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ２００ＩｉＩｌ）で抽出した。

併合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。

得られた残渣をイソプロパツール（１５０ｍｌ）に溶解し、訳硫酸溶液（３０ｍ ｌ）を添加した。この混合物を６０°Ｃにて３０分間撹拌し、ｐＨを訳水酸化ナ トリウム溶液で７に調節した。この中和した混合物を水（ＩＩりに注ぎ、酢酢エ チル（２×２５０ｍ１）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で 乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した残渣を、溶離液としてローへブタ ンとＴＨＦとの混合物（４１）を使用したシリカゲル（２００ｇ）上でのフラッ シュクロマトグラフィーに付した。その結果５．４　ｇ（５６％）の２−（ジフ ェニルアミノ）エタノールか得られた。

水素化ナトリウム（０，４ｇ、　１０．０　ｍＭ、　６０％油分散液）を無水ジ ブチルエーテル（２５ｍｌ）中に懸濁し、窒素雰囲気下で２−（ジフェニルアミ ノ）エタノール（２，１ｇ。

１０．０ｍ１Ｊ）を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで１３ ０°Ｃにて１時間加熱した。水素化リチウム（０，１ｇ）を添加し、この混合物 を還流温度にて１時間加熱した。該混合物を８０°Ｃに冷却し、１〜ブロモ−４ −クロロブタン（２，０ｇ、　１１．７ｄｌ）を添加した。この反応混合物を還 流温度にて１２時間撹拌し、次いで更に１−ブロモ−４−クロロブタン（４，０ ｇ、　２３．４　ｍ）を添加した。加熱を更に２４時間継続した。

該冷却した反応混合物にジブチルエーテル（２５ｍｌ）を添加し、次いで水（２ ５ｍｌ）を注意して添加した。有機相を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒 を真空下で蒸発させた。この残渣を、溶離液としてｎ〜へブタンとＴＨＦとの混 合物（４：ｌ）を使用したシリカゲル（ｌｏｏｇ）上でのフラッシュクロマトグ ラフィーに付した。その結果、２．０ｇの１−クロロ−４−（２−（ジフェニル アミノ）エトキシ）ブタンが得られた。

ｌ−クロロ−４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）ブタン（２，０ｇ、　 ６．６ｍＭ）とエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（１，１ｇ、　 ７．０越（）と炭酸カリウム（１，Ｏｇ。

７（ｍｌ）と無水ジブチルエーテルとの混合物を１５０°Ｃにて４時間加熱した 。この混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を溶 離液としてローへブタンとテとの混合物（４・ｌ）を使用したシリカゲル（１５ ０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。その結果、１．５ｇ　（ ２−（ジフェニルアミノ）エタノールから計算した収率３４粉の（Ｒ）−Ｎ−（ ４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）−■−ブチル）−３−ピペリジンカ ルボン酸エチルエーテルを油状物として得た。ＴＬＣ：ｒｆ　＝０．２３　（Ｓ ｉｆｔ：　ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ　＝　７：３）。

（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）−１−ブチル）−３ −ピペリジンカルボン酸エチルエーテル（１，５ｇ、　３．５菌）をエタノール （ＩＯｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０，８５ｍ１）を添加 した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。

濃厚塩酸溶液（１，７ｍ１）を、該反応容器を氷−浴中で冷却しつつ添加し、次 いでジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。生成したエマルションを硫酸ナ トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをアセトンから 再結晶した。

これにより、１．１ｇ（７Ｅの標記化合物を得た。

ＨＰＬＣ滞留時間＝２６．９分（システムＡ）元素分析（Ｃ，、）１．、ｃｌＮ ２０．として計算）計算値　Ｃ６６，６％；Ｎ７．７％：Ｃ１８，２％；Ｎ６． ５％実測値・　Ｃ６６，６％：Ｎ７．７％：Ｃ１８，４％、Ｎ６．３％実施例１ １および１２の化合物は実施例１０と同様な方法により調製した。

実施例＋１　：　（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−ジフェニルアミノ−１−プロピルオ キシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｍ、Ｐ、　１３８−＋４０°Ｃ 元素分析（Ｃ２，Ｈ，、ＣＩＮ、０．とじて計算）計算値　Ｃ６６，６％、８７ ．７％；Ｃ１８，２％、Ｎ　６５％実測値・　Ｃ６６，９％、Ｈ７８％：Ｃ１８ ，２％：８６．４％実施例＋２　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ジフェニルアミ ノ−１−ブチルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ＨＰＬＣ滞留時間＝２７．０分（システムＡ）実施例＋３１　（Ｒ）−Ｎ−（２ −（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカル ホン酸エチルエーテル 水素化すトリウム（０，８０ｇ、　０．０２０八（，６０％油分散液）と、３． ３−ンフェニルー１−プロパツール（４，２５ｇ、　０．０２０ｋｌ）との混合 物を無水ジブチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解した溶液を室温にて３０分間撹拌 し、次いて窒素雰囲気下で２．５時間還流温度にて加熱した。この反応混合物を ６０°Ｃに冷却し、２−ブロモエチルテトラヒトロー２−ピラニルエーテル（４ ，２ｇ、　０．０２０　Ｍ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１６６時 間還流温にて加熱した。該反応混合物を冷却し、水洗し、有機溶媒を真空下で蒸 発させた。得られた残渣の、溶離液としてｎ−へブタンとＴＨＦとの混合物（４ １）を使用したシリカゲル（１５０ｇ）上でのフラノツユクロマトグラフィーに より２６ｇの油状物を得、これをイソプロパツール（２５ｍｌ）に溶解した。州 の硫酸溶液（Ｌｏｍｌ）を添加し、得られる混合物を６０°Ｃにて１時間撹拌し た。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を導入し、分離した有機相を水（２Ｘ１００ ｍｌ）および５％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。該有機相を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、２．５ｇ（４９％）の ２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタノールを油状物として得 た。

２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタノール（２，５ｇ、　０ ．０１０　Ｍ）の無水ＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶液を氷−浴上に配置し、ｎ−ブチ ルリチウムのヘキサン溶液（４，０ｍｌ。

２．５λ（）を窒素雰囲気下で滴下した。この添加か完了した後、該反応混合物 を室温にて０．５時間撹拌し、次いて還流温度にて１時間加熱した。この混合物 を室温まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，１ｇ、　０．０１１ 　Ｍ）を添加した。この混合物を室温にて０．５時間撹拌し、次いで還流温度に て１時間加熱した。冷却した該反応混合物に、無水炭酸化（２，０１ｉ！、　０ ．０１５　Ｍ）および（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキンレート（２，０ｇ、　 ０．０１２５Ｍ）を添加し、生成する混合物を還流温度にて３時間加熱した。冷 却したこの反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下 で蒸発させた。生成した残渣を溶離液としてｎ−へブタンとＴＨＦとの混合物（ ４：ｌ）を使用したシリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィ ーに付した。これにより０．９　ｇ（３，３−ジフェニル−１−プロパツールか ら計算した収率１１％）の標記化合物を油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝ 　０．２４　（Ｓｉｆｔ：　ｎ−へブタン／７１（Ｆ　＝　７＋３）　。’ＨＮ １１ｌＲδ（ＣＤＣｈ）：　４．１０　（ｔ、　ＩＨ）。

実施例１４　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−ブ０ビルオキ シ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 実施例１３で調製したエステル（０，９ｇ、　２．３ｍＭ）をエタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０，６ｍｌ）を添加した。こ の反応混合物を室温にて４時間撹拌した。濃厚塩酸溶液（０，７ｍ１）を、氷− 浴中で該反応容器を冷却しつつ添加し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し た。得られたエマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ せて、油状残渣を得、これをアセトンから再結晶した。これにより、０．５　ｇ （５４％）の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、　１７８−１７９℃ 元素分析（Ｃ２２Ｈ，。ＣｌＮ０．として計算）計算値：Ｃ６８，４％；Ｎ７． ５％：Ｃ１８，８％、Ｎ３．５％実測値　Ｃ６７，９％；Ｎ７．５％；Ｃ１８， ８％、Ｎ３．緊’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　４．１２　Ｑ、　＋Ｈ）。

実施例１５　：　Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチ ル）−１，２，５，６−テトラヒトロー３−ピリジンカルボン酸エチルエステル ローブチルリチウムのへキサン溶液（２０ｍ１．２．５ＬＩ）を、無水エチレン グリコール（４０ｍｌ）にｌＯｏＣにて窒素雰囲気下で滴下した。この添加か完 了した後、この混合物を室温にて０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ジ フェニル−１−プロパン（１３，７ｇ。

５０ｎ−ａ＋、実施例２３に記載の方法と同様にして調製した）を添加し、この 反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ 、酢酸エチル輯×１００ｍ１）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてシク ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（７：３）を使用したシリカゲル（１５０ｇ ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、６．２ｇ（４８℃の２ −（３，３−ジフェニル−３−プロペン−１−イルオキシ）エタノールを得た。

この２−（３，３−ジフェニル−３−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（ ４，０ｇ。

１５、７　ｍｌ）を無水ジオキサン（８０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で、室 温にて、１０％パラジウム担持炭素触媒（５０％水性ペースト）の存在下で３時 間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させたところ、４．０ｇ（１０ ０％）の２−（３，３−ジフェニル−ｌ−ブロピルオキシ）エタノールを得た。

窒素雰囲気下に維持した２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタ ノール（３，９ｇ、１５　ｍＭ）の無水１’ＨＦ　（３０ｍｌ）溶液を１０°Ｃ に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６，０ｍｌ、　２．５Ｍ）を滴 下した。この反応混合物を１時間室温にて撹拌し、還流温度にて１．５時間加熱 し、次いで室温まで冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，９ｇ、　 １５　ｍＭ）を添加し、該混合物を室温にて１゜５時間撹拌した。エチノ吐２． ５．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート塩酸塩（３，８ｇ、　２ ０昆（）および炭酸カリウム（５，０ｇ、　３８　ｍＭ）を添加し、生成した混 合物を室温にて０．５時間撹拌し、次いで還流温度にて４時間加熱した。この反 応混合物を一夜放置し、氷水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（ｌｏｏ　ｍｌ）で 希釈した。分離した有機相を１０％のクエン酸溶液（４ｘ５０　ｍｌ）て抽出し 、併合した水性抽出液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。

該酸性水性相を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した 。

有機抽出液を希薄重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を真空下で蒸発させて、１．９　ｇ（３２％）の標記化合物を油状物として 得た。ＴＬＣ：ｒｆ　□　０．２１　（ＳｉＯｚ：　ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ　＝ 　７：３）　、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　４．１２　（ｔ。

ＩＨ）：　７．００　（ｍ、　ＩＨ）。

ヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩実施例１５て調製したエステル（１，９ ｇ、　４．８越りをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウ ム溶液（１，０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５時間室温にて撹拌した。

濃厚塩酸溶液（１，５ｍｌ）を、氷−浴中で該反応容器を冷却しつつ添加し、次 いでジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加した。得られたエマルションを硫酸ナ トリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、油状残渣を得、これをアセトンで２度 ストリッピングし、酢酸エチルから再結晶した。これにより、１．５ｇ（７８℃ の標記化合物が結晶性固体として得られた。

Ｍ、Ｐ、　＋５５−１５６℃ 元素分析（Ｃ２，Ｈｔ、ＣｌＮ０．とじて計算）計算値：Ｃ６８，７％：８７． ０％、Ｃｌ８．８％：Ｎ３．５％実測値：　Ｃ６８，２％、８７．２％：Ｃｌ８ ．８％、Ｎ３．４％’ＨＮ＆ｒＲ（ＤｈｌＳ橿ｄ、）δ：　４．１３　（ｔ、　 ＩＨ）：　７．０２　（ａ　ＩＨ）ロピルオキシ）エチル）−計ピベリジンカル ボン酸エチルエステルｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１６ｍ１．２．５Ｍ ）を窒素雰囲気下で１０″Ｃ（こて無水エチレングリコール（４０ｍｌ）に滴下 した。この添加の完了後、該混合物を室温（二て０．５時間撹拌した。３−ブロ モ−１−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−プロペ ン（１２、Ｏｇ、　３５ｍＭ、実施例２３に記載する方法と同様にして調製した ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて７２時間撹拌した。この混合物を水 （３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２刈００ｍ１）で抽出した。併合した有機 抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣 を、溶離液としてシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（７：３）を使用した シリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、 ５．９　ｇ（５２％）の２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル ）フェニル）−２−プロペン−１−イルオキソ）エタノールを得た。

２−（３−フェニル−３−（３−（）リフルオロメチル）フェニル）−２−プロ ペン−１−イルオキシ）エタノール（５，０ｇ、　１５．５　酬）を無水ジオキ サン（８０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で、１８時間、室温にて、１０％パラ ジウム担持炭素（５０％水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いで濾過した。こ の濾液を真空下で蒸発させて、４．０　ｇ（９５％）の２−（３−フェニル−３ −（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−プロピルオキソ）エタノール を得た。１Ｈ闇Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：　４．２０　（ｔ、ＩＨ）。

窒素雰囲気下に維持した２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル ）フェニル）−１−プロピルオキシ）エタノール（４，８ｇ、１５　ｄｔ）の無 水ＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液をｌＯｏＣに冷却し、ローブチルリチウムのヘキサン 溶液（６，０ｍｌ、　２．５Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて０．５ 時間撹拌し、還流温度にて１時間加熱し、室温まで冷却した。ｐ−トルエンスル ホニルクロリド（２，９ｇ、　＋５　ｎ１ｌ）を添加し、この混合物を還流温度 にて１．５時間加熱し、次いて室温まで冷却した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジ ンカルボキンレート（３，２ｇ、　２０　ｍｔ＋ｌ）および炭酸カリウム（２， ８ｇ、　２０畝１）を添加し、得られた混合物を還流温度にて４．５時間加熱し た。この反応ｌ見合物を氷水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で 希釈した。分離した有機相を希薄重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてシク ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（７：３）を使用したシリカゲル（１００ｇ ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２４ｇ（３５％）の標記化合 物を油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．１１（ＳｉＯｔ：シクロヘキ サン／酢酸エチル＝　７：３）。’ＨＮＬｆＲ（ＣＤＣＩ、）６４．２０　（＋ 、　ＩＨ）。

実施例１８　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオ ロメチル）フエニノ１）＋プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩実施例１７で調製したエステル（２，４ｇ、　５．％）をエタノール（ １０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１，１ｍｌ）を添加した 。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。濃厚塩酸溶液（１，６ｍりを氷− 浴上で冷却しつつ添加し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）を添加した。得られた エマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、油状残 渣を得、これを２度アセトンでストリッピングし、トルエン（５０ｍｌ）中に溶 解した。このを機溶液を水（２ｘ５０　ｍｌ）で抽出し、併合した水性抽出物を 酢酸エチル（２ｘ２５　ｍｌ）で洗浄した。該水性相から真空下て水・　を除去 し、残渣を得、これをジクロロメタンでストリッピングした。かくして、０．８ ｇ　（３３℃の標記化合物をアモルファス固体として得た。

ＨＰＬＣ滞留時間＝１１．４分（システムＡ）元素分析（Ｃ２，Ｈ，、ＣｌＦ２ Ｎ０．・Ｈ２０として計算）計算値：　Ｃ５８，８％：８６．４％：Ｃ１７，５ ％：８２．９％実測値：　Ｃ５８，６％；Ｈ６，５％；Ｃ１７，５％、Ｎ２，７ ％’Ｈ隣ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ・４．３０　（ｄｔ、　ＩＨ）実施例１９　 ：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピル オキソ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル２−（３，３−ビ ス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１〜イルオキシ）エタノール（４， ５ｇ、　１４．０　ｍｌ実施例３５に記載のように調製した）を無水ジオキサン （５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１８時間、水素雰囲気下で、１０％パラジウム 担持炭素触媒（５０％水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いで濾過した。溶媒 を真空下で蒸発させて、油状物を得、これを、溶離液としてシクロヘキサン／酢 酸エチル混合物（６４）を使用したシリカゲル（ｌｏｏｇ）上でのフラッシュク ロマトグラフィーにかけた。これにより、３．５ｇ（７８％）の２−（３，３− ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピルオキシ）エタノールを得た。ＴＬＣ ：　ｒｆ　＝　０．４０　（Ｓ１０２：　ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３７）。

１眼ＩＲ（ＣＤＣｈ）δ　４．０８　Ｑ、　ＩＨ）。

窒素雰囲気下に維持した、２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プ ロピルオキシ）エタノール（３，５ｇ、１０．８　＋ｍ）を無水ＴＨＦ（２５ｍ ｌ）に溶解した溶液をｌＯｏＣに冷却し、ローブチルリチウムのへキサン溶液（ ４，３ｍｌ、　２．５Ｍ）を滴下した。この添加か完了した後、該反応混合物を 室温にて１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，１ｇ、　１０ ．８　ｍＭ）を添加し、この混合物を室温にて１，５時間撹拌した。溶媒を真空 下で蒸発させ、生成する残渣にアセトン（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を 濾過し、この濾液にエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキンレート（１，８ｇ 、　１１．５　ｍＭ）および炭酸カリウム（１，５ｇ、　１０．８　ｍｌ）を添 加した。この混合物を還流温度にて３時間加熱し、次いて室温にて２日間撹拌し た。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成残渣を、溶離液 としてｎ−へブタンと酢酸エチルとの混合物（６４）を使用したシリカゲル（２ ００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２．０ｇ　（４０℃の 標記化合物を油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＋０．　＋７　（Ｓ＋Ｏｔ： ｎ−へブタン／酢酸エチル＝　７：３）　。’ＨＮＲＩＲ（ＣＤＣ１３）δ：　 ４．１３　（ｔ、　ＩＨ）。

実施例２０　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）− １−プロピルオキシ〉エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩実施例１９で 調製したエステル（１，９ｇ、　４．０ｍＭ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し 、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３，０ｍ１）を添加した。この反応混合物を室 温にて４時間撹拌した。濃厚塩酸溶液（１，５ｍｌ）を氷−浴上で冷却しつつ添 加し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）を添加した。得られた相を分離し、有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて、油状残渣を得、こ れを２度アセトンでストリッピングし、酢酸エチルから結晶化した。かくして、 １．４ｇ（７４％）の標記化合物を結晶性物質として得た。

Ｍ、Ｐ、　＋６５−１６７°Ｃ ＨＰＬＣ滞留時間＝１３．７分（システムＡ）１Ｈ傅ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ 　４．２０　（ｔ、　ＩＨ）ピペリジンカルボン酸エチルエステル（方法Ｂ）室 温にて窒素雰囲気下に維持し、十分に撹拌した、プロピオフェノン（２０，１ｇ 。

０．１５Ｍ）の無水ジエチルエーテル（＋２５　［０１）溶液に、フェニルマグ ネシウムブロミトの無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液（５５ｍｌ、３Ｍジ エチルエーテル溶液）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、飽和塩化ア ンモニウム溶液（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加した。相を分離し、 水性相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。併合した有機相を０．５ Ｎ塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて 、固体残渣を得、これをシクロヘキサン（１００ｍｌ）て圧潰した。この固体を 濾過により集め、乾燥して２６．４　ｇ　（８３％）の１．１−ジフェニル−１ −プロパツールを得た。

１．１−ジフェニル−１−プロパツール（６４ｇ、　０．３０　Ｍ）と５Ｎｌｉ ｉ！酸溶液（１５０ｍｌ）との混合物を還流温度にて１８時間加熱した。この反 応混合物を冷却し、水（６００ｍｌ）で希釈し、トルエン（３ｘ１５０ｍｌ）で 抽出した。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ せて、固体残渣を得、これをイソオクタンで圧潰した。生成した固体を濾過によ り集め、２８．８　ｇ　（４９→の１．１−ジフェニル−１−プロペンを得た。

１．１−ジフェニル−１−プロペン（１７，Ｏｇ、　ｏ、　ｔｏ　Ｍ）と四塩化 炭素（１００ｍｌ）と、ベンゾイルパーオキシド（０，２ｇ）とＮ−プロモサク シンイミド（１７，８ｇ、　ｏ、ｔｏ　Ｍ）との混合物を還流温度にて１８時間 加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ て、定量的収率で３−ブロモ−１，１−ジフェニル−１〜プロペンを得た。

ローブチルリチウムのへキサン溶液（７，３ｍｌ、　２．５Ｍ）を、窒素雰囲気 下で１０°Ｃにてエチレングリコール（２０ｍｌ）に滴下した。この滴下の終了 後、該混合物を室温にて０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ジフェニル −１−プロペン（５，０ｇ、　１８．３酬）を添加し、この反応混合物を室温に て１時間、８０°Ｃにて０．５時間撹拌し、最後に室温にて３時間撹拌した。水 （１００ｍｌ）を添加し、得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し た。相を分離し、有機相を水（２Ｘ５０　ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した残渣を、溶離液としてｎ−へブタ ン／ＴＨＦ　（４：Ｉ）を使用したシリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュク ロマトグラフイーニカケテ、２．９　ｇ（６２ｘ′）（７）２−（３，３−シフ 　工：ルー２−プロヘンー１−イルオキシ）エタノールを得た。

窒素雰囲気下に維持した。２−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル オキシ）エタノール（３，Ｏｇ、　１１．８　ｒｆＭ）の無水’＠”　（３０ｍ ｌ）溶液を１０°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５，０ｍｌ 、　２．５Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、ｐ− トルエンスルホニルクロリド（２，３ｇ、　１２．１　ｍＭ）を添加した。

この混合物を室温にて１時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルホキ ル−ｈ（２，７ｇ、　１７．７酬）および炭酸カリウム（２，５ｇ、　１７．７ 鴎（）を添加し、この混合物を還流温度にて５時間加熱した。冷却した該反応混 合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ７Ｓｍｌ）で抽出した。併合 した有機相を水およびクエン酸ナトリウム緩衝液（２ｘｌＯＯｍ１．　ｐＨ６） で洗浄した。次いで、該有機相を５％クエン酸溶液（３Ｘ　７５ｍ１）で抽出し 、併合した酸性水性抽出液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。該酸性水性溶 液に、ｐＨ１１となるまで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、この溶液を即座 に酢酸エチル（３Ｘ５０　ｍｌ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、１．５ｇ（３π）の標記化合物を 油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　□　０．２０　（ＳＩ０２：　ｎ−ヘプタ ン／ＴＨＦ　＝　７３）　、　’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣｌ２）６４．０８（ｄ、　 ２Ｈ）＋　６．２２　（ｔ、　ＩＨ）。

実施例２２　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 実施例２１で調製したエステル（ｌ、４　ｇ、　３．６ｍＭ）をエタノール（ｌ ｏｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，９ｍｌ）を添加した。こ の反応混合物を室温にて３５時間撹拌した。濃厚塩酸溶液（２，０＋ｎｌ）を氷 −浴上て冷却しつつ添加し、次いでジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添加した。

生成したエマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて 、油状残渣を得、これをアセトンと共に撹拌した。かくして、０．８５　ｇ　（ ６０％）の標記化合物を結晶性固体として得た。

Ｍ、Ｐ、　＋６０−＋６５°Ｃ ＨＰＬＣ滞留時間・１６．６分くシステムＡ）１Ｈ隋＋Ｒ（ＤｈｌＳＯ−ｄｇ） δ　４．０３　（ｄ、　２Ｈ）：　６．２２　（ｔ、　ＩＨ）。

オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩プロピオフェノン（６，７ ｇ、　５０ｒｒＮ）を、窒素雰囲気下で、２−メチルフェニルマグネシウムクロ リド（３０ｍ１．２．０　Ｍノエチルエーテル溶液）および無水ＴＨＦ　（５０ ｍｌ）に滴下した。この添加が終了した後、該反応混合物を還流温度にて５時間 加熱した。

過剰の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、この混合物をジエチルエーテル（２ ×１００ｍ１）で抽出した。併合した有機抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、溶 媒を真空下で蒸発させて、１０．４　ｇ　（９２％）の１−（２−メチルフェニ ル）−１−フェニル−１〜プロパツールを得た。孔Ｃ：　ｒｆ　＝０．５０　（ Ｓｉｎ、：　ｎ−へブタン／ＴＨＦ　＝　７：３）。

■−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−プロパツール（１０，４ｇ、 　４６ｍＭ）をイソプロパツール（１００ｍｌ）に溶解し、詔の硫酸溶液（５０ ｍｌ）を添加した。この反応溶液を還流温度にて１８時間加熱し、次いて室温ま で冷却した。水（３００、ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（２ｘ ２００ｍｌ）で抽出した。併合した有機抽出液を希薄重炭酸ナトリウム溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、９゜Ｏｇ　（９ １％）の１−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−ブロペンヲ得た。

１−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−プロペン（９，０ｇ、　４３ 　ｒｒＭ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液に、Ｎ−プロモサクシンイミド（７， ７ｇ、　４３　ｍ＆Ｄおよびベンゾイルパーオキシド（０，１ｇ）を添加した。

この反応混合物を還流温度にて１８時間加熱した。冷却したこの反応混合物をシ リカゲルを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、９．３ｇ　（７６％）の ３−ブロモー１−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−プロペンを得た 。

Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１３，０ｍ１．２．５）Ｊ）を窒素雰囲気 下で、ｌＯｏＣにてエチレングリコール（３０ｍｌ）に滴下した。この滴下の完 了後、該混合物を室温にて０５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（２−メチルフ ェニル）−１−フェニル−１−プロペン（９，３ｇ、　３２昆（）を添加し、こ の反応混合物を室温にて１００時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍｌ）に 注ぎ、酢酸エチル（３ｘ７Ｓ　ｍｌ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナ トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した残渣を、溶離液とし てローへブタンとＴＨＦとの混合物（４１）を使用したシリカゲル（２００ｇ） 上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３．９ｇ　（４５％′）の２− （３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−Ｉ−イルオキシ ）エタノールを得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝０．２０　（Ｓ１０２：　ｎ−ヘプタ ン／ＴＨＦ　＝　７：３）。

８Ｊ囲気下に維持した、２−（３−（２−メチルフェニル）−計フェニルー２− プロペンー１−イルオキシ）エタノール（３，４ｇ、　１２．５　ｍＭ）の無水 ＴＨＦ　（３０ｍｌ）溶液をｌＯｏＣに冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン 溶液（５，５ｍｌ、　２．５Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて０．５ 時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，６ｇ、　１３．８　ｍＭ） を添加した。この混合物を室温にて１．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピ ペリジンカルボキシレート（２，９ｇ、　１８．８蘭）および炭酸カリウム（２ ，６ｇ、　１８．８品（）を添加し、該混合物を還流温度にて１８時間加熱した 。冷却したこの反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ１０ ０ｍｌ）で抽出した。併合した該有機抽出液を１０％クエン酸ナトリウム緩衝溶 液で洗浄（２Ｘ１００ｍｌ、ｐＨ６）した。有機相を５％クエン１０　酸溶液（ ４Ｘ７５　ｍｌ）で抽出し、併合した酸性水性抽出液をトルエン（５０ｍｌ）で 洗浄した。この酸性水性溶液にｐＨ９となるまで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添 加し、この溶液を即座に酢酸エチルで抽出（２Ｘ　ｌｏｏｍｌ）　した。併合し た有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、２．３ ｇ（４５χ）の（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−メチルフェニル）−３−フェニ ル−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジ１５　ンカルボン 酸エチルエステルを油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．２３　（Ｓｉ Ｏ□。

ｎ−へブタン／ＴＨＦ　＝　７：３）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペ ン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２ ，３ｇ、　５．６ｍＭ）をエタノール（ｌｏｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナ トリウム溶液（１，４ｍ１）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌 した。濃厚塩酸溶液を氷−浴中で該反応容器を冷却しつつｐＨとなるまで添加し 、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添加した。生成したエマルションを硫酸ナト リウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをアセトンから結 晶化した。かくして、１．７５　ｇ　（７（１）の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、　１４５−１５０°Ｃ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，。ＣｌＮ０．とじて計算）計算値：Ｃ６９，渡；Ｎ７．系 ：ＣＩ８．５％、Ｎ３．４％実７１１．１１　（１［・　Ｃ６９，０％：）１７ ．４％；Ｃ１Ｂ、５％：Ｎ３．４％’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ・３．８６ 　（ｄ、　２Ｈ）：　６．４２　（ｔ、　ＩＨ）実施例２４・（Ｒ）−Ｎ−（２ −（３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル士プロピルオキシ）エチル）− ３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩実施例２３て調製した酸（１，０ｇ、　２．４ ｍＭ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で室温にて１時間、１ ０％パラジウム担持炭素触媒（５０％水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いで 濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留する残渣を酢酸エチルで処理し、０．８ｇ　 （８０％）の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、　１３７−１４０℃ ＨＰＬＣ滞留時間＝１７．１分（システムＡ）ＩＨ■（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　４ ．３０　（ｔ、　ＩＨ）実施例２５　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（ ４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチ ル）−３−ピペリジンカルボン酸ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（３４，２ ｍｌ、　２．５　Ｍ）を窒素雰囲気下で１５°Ｃ以下の温度でエチレングリコー ル（８ｍｌ）に添加した。この添加の完了後、該混合物を室温にて１時間撹拌し た。３−ブロモ−１＋ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−プロ ペン（３５ｇ、　０．０８６Ｍ、実施例２３に記載の方法と同様にして調製した ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液を添加し、この反応混合物を室温にて６０時間、 次いて５５°Ｃにて３６時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を冷却した該反応混合 物に添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出（２５０＋　５０ｍ１）　シた。併合 した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で 蒸発させて、残渣を得、これをメタノールおよびジクロロメタンにより連続的に ストリッピングした。かくして、３３．１ｇ（９９℃の２−（３，３−ビス（４ −（１−リフルオロメチル）フェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタ ノールを得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．５０　（ＳｉＯ，＋　ジクロロメタン ／メタノール＝　１９：１）。

窒素雰囲気下に維持した、２−（３，３−ビス（４−（）リフルオロメチル）フ ェニル）−２−プロペン士イルオキシ）エタノール（２５，０ｇ、　６４ｍＬＤ とトリエチルアミン（１６゜２ｇ、　０．１ｆＷ）との混合物の無水トルエン（ １００ｍｌ）溶液を１０°Ｃ（二冷却し、メタンスルホニルクロリド（１４，６ ｇ、　０．１３Ｍ）の無水トルエン（１００ｍｌ）溶液を、温度を１０°Ｃ以下 に維持しつつ滴下した。この滴下の完了後、該反応混合物を５°Ｃ＋二で４５分 および１５°Ｃにて３０分撹拌した。水（１００Ｇ＋１）を添加し、該混合物を 室温にて１５分間撹拌した。相を分離し、水性相を少量のトルエンで２回抽出し た。併合した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した 。該濾液にエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（２０，１ｇ、　ｏ 、　１３　Ｍ）および炭酸カリウム（２２，１ｇ。

０．１６Ｍ）を添加し、得られた混合物を還流温度下で２日間加熱し、次いで室 温にて２日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて残 渣を得これを酢酸エチル（１２５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）に溶解した。１０ ％のクエン酸溶液をＩ）８４となるまで添加し、生成する相を分離した。有機相 を真空下で蒸発させて残渣を得、これをトルエン（１５０ｍｌ）に溶解した。３ ４％クエン酸溶液（５６ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）との混合物を添加し、次いで 相を分離した。該有機相をもう一部３４％クエン酸溶液（２０ｍｌ）と水（５０ ｍｌ）との混合物により抽出した。併合した水性抽出液に、酢酸エチル（１５０ ｍｌ）および過剰の５％重炭酸ナトリウム水性溶液を添加した。相を分離し、有 機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、２１．７ｇ（６４ ％）の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−（１−リフルオロメチル）フェ ニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸 エチルエステルを油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝０．６０　（Ｓ＋０２ ：　ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝　２０：２：Ｉ）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）− ２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ ステル（２，０ｇ、　３．８ｍｔ＋ｔ）をエタノール（３０ｍｌ　）に溶解し、 ｌｋｌの水酸化ナトリウム溶液（１７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を３時 間室温にて撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ） を添加した。濃厚塩酸溶液（１，９ｍ１）を添加し、相を分離した。酢酸エチル を該を機相に添加し、これを次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で 蒸発させて、２．０ｇ　（９９％）の簿記化合物を固体として得た。

ＨＰＬＣ滞留時間・７８分（システムＣ）’Ｈ跳侶（ＤＭＳＯ−ｄ、）６４．０ ７　（ｄ、　２Ｈ）；　６．５０　（ｔ、　ＩＨ）実施例２６１　（Ｒ）−Ｎ− （２−（３，３−ビス（４−（１−リフルオロメチル）フェニル）−１−プロピ ルオキシ）エチル）−３−ピペリノンカルホン酸塩酸塩実施例２５て調製した酸 （１，６ｇ、　３．０ｍ１）をメタノール（４５ｍｌ）に溶解し、室温にて１時 間、水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素触媒（３５詠性ペースト）の存 在下で撹拌し、次いで濾過した。該濾液を蒸発乾固して残渣を得、これをジエチ ルエーテルで数回ストリッピングして、１．６ｇ　（９７％）の標記化合物を固 体として得た。

ＨＰＬＣ滞留時間＝６．９分（システムＣ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ 二　４．４４　（ｔ、ＩＨ）実施例２７１　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メ トキシフェニル）’−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオ キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩エチルマグネシウムプロミド のジエチルエーテル溶液（５８ｍ１．３！ｉｉ）を室温にて計メトキシベンゾニ トリル（２１，２ｇ、０．１５９Ｍ）と無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）との混合物に 添加した。この添加の完了後、該混合物を室温にて１時間、４０°Ｃにて３時間 および最後に室温にて一夜撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、次いで飽和塩 化アンモニウム溶液（２５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１時間 撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。併合し た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、２５．９ 　ｇ　（９９％）の３゛−メトキシプロピオフェノンを得た。

２−メチルフェニルマグネシウムプロミド（４，９ｇのマグネシウム屑と２４ｍ １の２−ブロモトルエンとから調製した）の無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、 ３°−メトキシプロピオフェノン（２５，９ｇ、　Ｏ，１６Ｍ）の無水ＴＨＦ（ ２００ｍｌ）溶液を添加した。この添加の完了後、該混合物を還流温度にて２時 間加熱した。水（２５０ｍｌ）を添加し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２ ５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一夜放置した。ｍｌ塩酸溶液を透明な溶 液か得られるまで添加し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタンの 勾配を使用したシリカゲル（６９０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーに かけて、２８．２　ｇ（５５℃の１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メ チルフェニル）＝１−プロパツールを得た。

１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパツー ル（２６，２ｇ。

０、１０　Ｍ）　、イソプロパツール（３００ｍｌ）および６Ｈｍ酸溶液（１５ ０ｍｌ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。この反応混合物を４Ｎ水酸化ナト リウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出（２Ｘ２００ｍｌ）Ｌ、た。併合した有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣 を、溶離液としてｎ−へブタンを使用したシリカゲル（８００ｇ）上でのフラッ シュクロマトグラフィーにかけて、１８．４　ｇ　（７６％）の１−（３−メト キノフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロペンを得た。

１−（３−メトキシフェニル）−１−（２〜メチルフエニル）−］−プロペン（ １８，３ｇ、　０．０７７八１）と、四塩化炭素（８０ｍｌ）と、ベンゾイルパ ーオキシド（０，１５ｇ）とＮ−プロモサクシンイミド（１４，２ｇ、　０．０ ８０１＋１）との混合物を還流温度にて５時間加熱した。この反応混合物を室温 にて一夜放置し、濾過し、該濾液を真空下で蒸発させて、３−ブロモ−１（３− メトキンフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロペンを定量的収率 で得た。

ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（３２，２ｍｌ、　２．５　Ｍ）を窒素雰囲 気下でｌＯ″Ｃにてエチレングリコール（６０ｍｌ）に添加した。この添加の完 了後、該混合物を室温にて０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（３−メトキ シフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロペン（２４，４ｇ、　７ ７ｍ１１１）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を添加し、得られた反応混合物を室温 にて４日問および６５°Ｃにて６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（ ２５０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出（２Ｘ２００　＋　１０ ０ｍ１）した。併合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で 蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてシクロヘキサンと酢酸エチルとの混 合物の勾配を使用したシリカゲル（３２０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて、１６．６　ｇ　（７２つの２−（３−（３−メトキシフェニル） −３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノールを 得た。

２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロ ペン−１−イルオキシ）エタノール（７，６ｇ、　２５．４菖Ｉ）の無水トルエ ン（１５０ｍｌ）溶液を氷−浴上で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液 （１１，２ｍｌ、　２．５　Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて０．５ 時間撹拌し、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド（５，３ｇ、　２ｓ　ｍＭ）を添 加した。この混合物を室温にて１．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリ ジンカルボキシレート（８，８ｇ、　５０廊１）および炭酸カリウム（７，７ｇ 、　５０己（）を添加し、得られる混合物を室温にて４時間撹拌した。トルエン （１００ｍｌ）、アセトン（５０ｍｌ）および沃化カリウム（１，７ｇ）を添加 し、この反応混合物を７５”Ｃにて８４時間加熱した。

冷却したこの混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶 離液としてローへブタンと酢酸エチルとの混合物（４：１）を使用したシリカゲ ル（２５０ｇ）上でのフラッソユクロマトグラフイーにかけて、７．５　ｇ　（ ６８℃の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキンフェニル）−３−（２−メチ ルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカル ボン酸エチルエステルを油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝０．２０　（Ｓ １０２；酢酸エチル）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェニ ル）−２−プロペン＋イルオキソ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル エステル（７，３ｇ、　１６．７　ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、 ５０％水酸化ナトリウム溶液（６，７ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で ２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）を添加した。この混合物をジエチルエーテルで 抽出（２Ｘ２５ｍｌ）Ｌ、水性相を濃厚塩酸溶液で中和した。溶媒の一部を真空 下で蒸発させ、ｐＨを濃厚塩酸で１に調節した。この酸性水性溶液をジクロロメ タンて抽出（２Ｘ２５０　＋　１５０ｍ１）　シた。併合した有機抽出液を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣をアセトン から結晶化させ、次いでトルエンとメタノールとの混合物から再結晶して、５． １ｇ（６８℃の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、　１８０−１８２℃ 元素分析（Ｃ２Ｓ８２．ＣｌＮ０．とじて計算）計算値：Ｃ６７，３％、Ｎ７． 箆：Ｃ１８，０％；Ｎ３．１％実測値：Ｃ６７，３％：Ｎ７．４％：Ｃ１７，９ ％、Ｎ３．Ｏ％’ＨＮ１（Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　３．８５　（ｄ、　２Ｈ ）；　６．４３　（ｔ、　ＩＨ）ビルオキシ）ブチル）−３−ピペリジンカルボ ン酸塩酸塩実施例２７で調製した酸（２，０ｇ、　４．５ｍＭ）をメタノール（ ５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭 素触媒（６５％７に性ペースト）の存在下で撹拌し、濾過した。この濾液を蒸発 乾固して、固体残渣を得、これをアセトンと酢酸エチルとの混合物から再結晶し て、０．３０　ｇ　（２３℃の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１３２−１３８℃ 元素分析（Ｃ２ＳＨ！、ＣｌＮ０．　・Ｉ／２Ｈ２０として計算）計算値：Ｃ６ ５，７％；Ｈ７，７％；Ｃｌ７．８％；Ｎ３．１％実測値：Ｃ６５，４％；８７ ．６％；Ｃ１８，２％；Ｎ２．９％’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ・４．２３ 　Ｑ、　ＩＨ）実施例２９・（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフ ェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１４ｍ１．２．５Ｍ）を０″Ｃに て窒素雰囲気下でエチレングリコール（２８ｍｌ）に添加した。この添加の完了 後、この混合物を室温にて０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ビス（２ −メチルフェニル）−１−プロペン（１０，５ｇ、　３５ｍＭ、実施例２３に記 載と同様の方法により調製した）を添加し、この反応混合物をう室温にて１２時 間および７０°Ｃにて２４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、得られた 混合物を酢酸エチルで抽出（３Ｘ　１００ｍ１）　した。併合した有機抽出液を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶 離液としてローへブタンと酢酸エチルとの混合物（１０：Ｉ）を使用したシリカ ゲル（２５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、３．０ｇ（３ ０％）の２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル オキシ）エタノールを得た。

２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキソ） エタノール３．０　ｇ、　ｌｏ、７ｍＭ）の無水トルエン（１００ｍｌ）の溶液 を氷−浴上て冷却し、ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（４，７ｍｌ、　２． ５Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、ｐ−トルエンス ルホニルクロリド（２，２ｇ、＋１．７　晶ｆ）を添加した。この混合物を室温 にて２．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（３ ，４ｇ、　２１．４　ＩｒＮ）および炭酸カリウム（２，９ｇ、　２１．４　ｍ ａｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１時間、次いで７５°Ｃにて１２時 間撹拌した。沃化カリウム（０，９ｇ）を添加し、この混合物を還流温度にて１ ５時間加熱した。冷却したこの反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた 。得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル中のローへブタンの勾配を使用した シリカゲル（１５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、２．２ 　ｇ（４９％）の（Ｒ）−Ｎ−（２（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−３ −プロペン−１−イル）オキソエチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエス テルを油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．５５　（Ｓｉｆｔ；酢酸エ チル／メタノール＝９：ｌ）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２，２ｇ 、　５．１ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウ ム溶液（２，１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０５時間撹拌した。

水（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出（５ｘ２ ０　ｍｌ）　した。濃厚塩酸でｐＨをｌに調節し、得られた混合物をジクロロメ タンで抽出（２ｘ２５０　＋ｌｏｏｍｌ）Ｉ、た。併合した有機抽出液を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル から結晶化し、最終的にメタノールとトルエンとの混合物から再結晶させた。こ れにより、１．４ｇ（６６％）の標記化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、　＋８８−＋９０°Ｃ 元素分析（Ｃ２５Ｈ−２ＣＩＮＯ−とじて計算）計算値　Ｃ６９，８％：８７． ５％；Ｎ３．３％実測値　Ｃ７０，０％：Ｈ７，７％：Ｎ３．２％’Ｈ障（Ｒ（ Ｄ入ｌ５Ｏ−ｄ、）δ：　３．９５　（ｄ、　２Ｈ）＋　５．９０　（ｔ、　Ｉ Ｈ）実施例３０　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル ）−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩実施例２ ９て調製した酸（１，１ｇ、　２．６酬）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、 室温にて１時間水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素触媒（３５％水性ペ ースト）の存在下で撹拌し、次いで濾過した。該濾液を蒸発乾固して残渣を得、 これを酢酸エチルとアセトンとの混合物で処理し、濾過して、固体を得、該固体 をメタノールとトルエンとの混合物から再結晶して、０．７５　ｇ　（６７％） の標記化合物を得た。

ｌｔｌ、Ｐ、　＋９３−１９５．５″Ｃ元素分析（Ｃ２，Ｈ２，ＣｌＮＯ３とし て計算）計算値　Ｃ６９，５％：Ｈ７，９％：Ｎ３．２％実測値　Ｃ６９，６％ ：８８．３％、Ｎ　３２％’ＨＮＭＲ（Ｄ入＋５Ｏ−ｄ、）δ　４．３８　（ｔ 、　ＩＨ）実施例３１　：　（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフ ェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジン カルホン酸塩酸塩ローブチルリチウムのへキサン溶液（１５，２ｍｌ、　２．５ 　Ｍ）を、窒素雰囲気下で氷−浴」二で１．３−プロパンツオール（３１ｍｌ） に滴下した。この添加の完了後、該混合物を室温にて０５時間撹拌した。３−ブ ロモ−１，１−ビス（２−メチルフェニル）−１−プロペン（１１，５ｇ、　３ ８１１１！１ｔ、実施例２３と同様にして調製した）を添加し、この反応混合物 を室温にて４８時間および７５°Ｃにて３６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を 添加し、該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。相を分離し、有機相 を水で洗浄（２Ｘ５０　ｍｌ）Ｌ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下 で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル中のｎ−へブタンの勾 配を使用したシリカゲル（３００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにか けて、３．５ｇ（３１％）の３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２− プロペン−１−イルオキソ）−１−プロパツールを得た。

３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ） −１−プロパツール（３，４５ｇ、　１１．６關）の無水トルエン（１５０ｍｌ ）溶液を氷−浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（５，１ｍｌ、 　２．５Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、ｐ−トル エンスルホニルクロリド（２，４４ｇ、　１２．８ｍｌ＋ｌ）を添加した。この 混合物を室温にて３時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレ ート（４，５ｇ、　２３．３酬）および炭酸カリウム（３，２ｇ、　２３．３篩 １）を添加し、得られた混合物を室温にて０．５時間、次いで７５”Ｃにて１２ 時間撹拌した。沃化カリウム（１，０ｇ）およびアセトン（４０ｍｌ）を添加し 、この混合物を還流温度で１５時間加熱した。アセトン（５０ｍｌ）を添加し、 冷却した該混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離 液として酢酸エチル中のｎ−へブタンの勾配を使用したシリカゲル（２８０ｇ） 上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２．６ｇ　（５２％）の（Ｒ） −Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル オキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油状物 として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．５２（Ｓｉｎ、；メタノール／酢酸エチ ル＝Ｉ・９）。

（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１ −イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ ２，６ｇ、　６．Ｏ蕎１）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化 ナトリウム溶液（２，５ｍ１）を添加した。この反応混合物を室温にて０５時間 撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出（ ２Ｘ５０ｍｌＬだ。得られた水性相にｐＨか１となるまで酎の塩酸溶液を添加し 、この混合物をジクロロメタンで抽出（３ｘ　２００ｍ１）　した。併合した有 機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、 これを酢酸エチルとアセトンとの混合物で処理し、最後にメタノールとトルエン との混合物から再結晶した。これにより、１．３ｇ　（４９％）の標記化合物を 得た。ＴＬＣ：　ｒｆ＝　０．４７　（ＳｉＯ□、メタノール／ジクロロメタン ＝にｌ）。

Ｍ、Ｐ、　１５６−１５８°Ｃ 元素分析（Ｃ，，８，４ＣＩＮＯ，として計算）計算値　Ｃ７０，３％；Ｈ７， ７％：Ｎ３．２％実測値　Ｃ７０，３％；Ｈ７，７％、Ｎ２．９％ＩＨ傅侶（Ｄ ＭＳＯ−ｄ、）δ　３．８９　（ｄ、　２Ｈ）：　５．８７　ｏ、　ＩＨ）実施 例３２　：　（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−１− プロピルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩実施例３ １で調製した酸（０，７５ｇ、　１．７　ｒｔＭ）をメタノール（２５ｍｌ）に 溶解し、室温で１時間水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素触媒（３５％ 水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いで濾過した。この濾液を蒸発乾固して残 渣を得、これを酢酸エチルとアセトンとの混合物で処理し、濾過して固体を得、 該固体をトルエンから再結晶して０．２０　ｇ　（２（１）の標記化合物を固体 として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ・ｏ、３９　（ＳｉＯ２：メタノール／ジクロロメ タン・ｌ：１）。

Ｍ、Ｐ、　１８６−１８７°Ｃ 元素分析（Ｃ２，Ｈ，、ＣｌＮＯ２として計算）計算値：Ｃ７０，０％；Ｈ８， １％：Ｎ３．１％実測値：Ｃ６９，′７％；Ｈ８，為：Ｎ３．Ｏ％ＩＨ陪電（Ｄ ＭＳＯ−ｄ、）δ：　４．３９　（ｔ、　ＩＨ）ルオキシ）エチル）−３−ピペ リジンカルボン酸ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（７６ｍ１．２．５Ｍ）を 窒素雰囲気下で、ｌＯｏＣにてエチレングリコール（３０ｍｌ）に滴下した。こ の添加の完了後、該混合物を室温にて０．５時１１＋１撹拌した。３−ブロモー １−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−プロペン（５７，５ｇ、　 ０．１９Ｍ、実施例２３に記載の方法と同様にして調製した）のトルエン（４０ ｍｌ）溶液を添加し、この反応混合物を室温にて８４時間撹拌した。この混合物 を水（４００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２５０＋　１００　ｍｌ）　シ た。併合した有機抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶 媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これを連続してメタノールとジクロロメタン でストリッピングした。これにより、５３．１　ｇ　（９９％）の２−（３−（ ３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタ ノールを得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．４１　（ＳｉＯｚ＋　クロロホルム／ メタノール＝　１９：ｌ）。

窒素雰囲気下に維持した、２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル −２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（５２ｇ、　ｏ、　１８　Ｍ）と トリエチルアミン（４６ｇ、　０゜４６Ｍ）との混合物の無水トルエン（２００ ｍｌ）溶液を１０″Ｃ以下に冷却し、メタンスルホニルクロリド（４１，７ｇ、 　ｏ、　３６　Ｍ）の無水トルエン（２００＋ｎｌ）溶液を、温度を１０°Ｃ以 下に保ちつつ滴下した。この添加の完了後、この反応混合物を５°Ｃにて１時間 、次いで約１５°Ｃで０．５時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、該混合 物を室温にて０．５時間撹拌した。分離した有機相を５％の重炭酸ナトリウム溶 液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。該混合物を濾過し、該濾液の 体積を真空下で約５００　ｍｌまで減少させた。エチル（Ｒ）−３−ピペリジン カルボキシレート（５７，２ｇ、　ｏ、　３６　Ｍ）および炭酸カリウム（６２ ，８ｇ、　ｏ、　４６　！、りを添加し、得られた混合物を還流温度で４８時間 加臥した。冷却したこの反応混合物を濾過し、固体を連続的にトルエンおよび酢 酸エチルで洗浄した。併合した有機濾液を真空下で蒸発して、油状残渣を得、こ れを酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解した。水（１５０ｍｌ）を添加し、１０％ クエン酸溶液でｐＨを４に調節した。相を分離し、有機相を水（１５０ｍｌ）で 洗浄した。併合した水性相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、次いで捨てた 。併合した有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発した。得られた残渣をトルエン（１５０ｍｌ） に溶解し、酒石ａ（４２ｇ）の水（１２０ｍｌ）溶液を添加した。相を分離し、 有機相を別の酒石酸（１２ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液で抽出した。併合した水性 抽出液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、捨てた。酢酸エチル（２００ｍｌ ）を該酸性水性相に添加し、過剰の重炭酸ナトリウム溶液の添加によりアルカリ 性とした。分離した有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した 。溶媒を真空下で蒸発して、４６．６　ｇ　（６０℃の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３ −（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ） エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油状物として得た。ＴＬ Ｃ：　ｒｆ・０．３６　（Ｓ１０２：　クロロホルム／メタノール／酢酸＝　２ ０：２：ｌ）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プロ ペン−１−イルオキ刀エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２ ５ｇ、　５９ｍＭ）を９αエタノール（２７５ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナ トリウム溶液（２２ｍ　ｌ　）を添加した。この反応混合物を室温にて３．５時 間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添加した 。濃厚塩酸溶液（２９，５ｍ１）を、氷−浴中で該反応容器を冷却しつつ添加し た。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発し て残渣を得、これを水（２５０ｍｌ）に溶解した。この水性溶液をトルエン（３ ｘ　５０ｍ１　）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。該有機抽出 液を捨て、該水性相から水を真空下で蒸発させ、２５　ｇ　（９８％′）の標記 化合物を油状物として得た。ＴＬＣ・ｒｆ＝０．２３　（Ｓ＋０２：　クロロホ ルム／メタノール／酢酸；８０・＋５：５）。

ＨＰＬＣ滞留時間＝１２．０および１２．４分（システムＢ）ＩＨ曳（ＤＭＳＯ −ｄ、）δ　４．０２　Ｇ、　２Ｈ）；　６．２５　（ｄｔ、　ＩＨ）実施例３ ４　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル− １−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸フマレート実施例３ ３で調製した酸（２０，０ｇ、　４６．３ｄｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に 溶解し、室温にて１時間水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素触媒（３５ ％水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いて濾過した。この濾液を蒸発乾固して 残渣を得、これをジクロロメタンでストリッピングして、１９．２　ｇ　（９６ ％）の標記化合物を泡状物として得た。この物質を、溶離液としてメタノール、 ＡＩの水性アンモニア溶液および溶塩化ナトリウム溶液（６０：１０：３０）を 使用した、逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。かくして、１２．０　ｇ 　（５３％）の標記化合物を固体として得た。

ＨＰＬＣ滞留時間＝　１１．０分（システムＢ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　４．０５（ｔ、ＩＨ）実施例３５　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス （４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペ リジンカルホン酸エチルエーテルｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５，Ｏ ｍｌ、　２．５　Ｍ）を窒素雰囲気下でｌＯ’ｃにてエチレングリコール（３０ ｍｌ）に添加した。この添加の完了後、該混合物を室温にて０．５時間撹拌した 。３−ブロモ−１，１−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロペン（１３，０ ｇ、　３８ｍＭ、実施例２３に記載の方法と同様にして調製した）を添加し、こ の反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ 、酢酸エチルで抽出（２ｘ７５　ｍｌ）　した。併合した有機抽出液を硫酸ナト リウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発した。得られた残渣を、溶離液としてｎ −へブタンと酢酸エチルとの混合物（３２）を使用したシリカゲル（２００ｇ） 上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、８．１ｇ（６６％′）の２−（ ３，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノ ールを得た。Ｍ、Ｐ、　９３−９５°ｃ０窒素雰囲気下に維持した２−（３，３ −ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（ ４，０ｇ、　１２．４　ｍＭ）ノ無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を１０″ｃに冷却 し、ローブチルリチウムのへキサン溶液（５，４ｍｌ、　２．５Ｍ）を滴下した 。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ ２，６ｇ、　１３．８　ｍ！＋ｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌 した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（１，９ｇ、１２．１　 ｍＭ）および炭酸カリウム（３，４ｇ、　２４．６　ｒｒＭ）を添加し、得られ た混合物を還流温度で１８時間加熱した。冷却したこの反応混合物に、ＴＨＦ（ ５０ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発した。得られ た残渣を、溶離液としてｎ−一＼ブタンと酢酸エチルとの混合物（３：２）を使 用したシリカゲル（１００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、 ０．６ｇ　（１１豹の標記化合物を油状物として得た。ＩＨ隋（Ｒ（ＣＤＣＩり ６４．０２　（ｄ、　２Ｈ）：　６．２０　（ｔ、　ＩＨ）。

実施例３６　：　（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）− ２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩実 施例３５て調製したエステル（０，６ｇ、　１．３ｍＭ）をエタノール（１０ｍ ｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０，５ｍ１）を添加した。この 反応混合物を室温で５時間撹拌した。濃厚塩酸溶液を、氷−洛中で冷却しつつ、 ｐＨが１となるまで添加し、次いでジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。

得られたエマルションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して残 渣を得、これをアセトンと共に撹拌した。かくして、０．３ｇ（５０％）の標記 化合物を固体として得た。

Ｍ、Ｐ、　２０３−２０４°Ｃ 元素分析（Ｃｚ＊Ｈ２＊Ｃ１５ＮＯｓ・Ｈ，０として計算）計算値：Ｃ５６，５ ％；８５．８％：Ｃ１７，３％；Ｎ２．９％実測値：Ｃ５６，６％：Ｎ５．５％ ；Ｃ１７，４％；８２．６％１Ｈμ５（ＩＷＳＯ−ｄｓ）δ：　４．０２　（ｄ 、　２Ｈ）；　６．３０　（ｔ、　ＩＨ）実施例３７　：　（Ｒ）−Ｎ−（２− （３−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ローブチルリチウムのヘキサン溶液（７ ５ｍｌ、　２．５　Ｍ）を窒素雰囲気下で５°Ｃにてエチレングリコール（１５ ０ｍｌ）に滴下した。この添加の完了後、この混合物を室温にて０．５時間撹拌 した。３−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−１−プロペン （５８，５ｇ、　ｏ、　１９　Ｍ、実施例ｎに記載した方法と同様にして調製し た）を添加し、この反応混合物を室温にて９６時間撹拌した。該反応混合物を水 （２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２ｘ２００ｍｌ）　した。併合した 有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発 して残渣を得、これを連続的にメタノールおよびジクロロメタンでストリッピン グした。かくして、５２．２　ｇ　（９（１）の２−（３−（３−クロロフェニ ル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノールを得た。ＴＬ Ｃ：　ｒｆ　＝　０．１０　（ＳｉＯｔ＋　ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４＋１ ）。

窒素雰囲気下に維持した２−（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−２ −プロペン−１−イルオキシ）エタノール（５２，２ｇ、　０．１８　Ｍ）とト リエチルアミン（４５，７ｇ、　０．４５Ｍ）との混合物の無水トルエン（２０ ０ｍｌ）溶液を５°Ｃに冷却し、メタンスルホニルクロリド（４１，４ｇ、　’ ０．３６　Ｍ）の無水トルエン（２００ｍｌ）溶液を、温度を１０℃以下に維持 しつつ滴下した。この添加の完了後、該反応混合物を５°Ｃにて１時間撹拌した 。

水（２５０ｍｌ）を添加し、該混合物を室温にて１０分間撹拌した。相を分離し 、得られた水性相を少量のトルエンで抽出した。併合した有機抽出液を塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物を濾過し、該濾液の体積を真空 下で約５００　ｍｌまで減少させた。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキン レート（５６，８ｇ、　０．３６Ｍ）および炭酸カリウム（４９，９ｇ、　０． ３６　Ｍ）を添加し、得られた混合物を還流温度で７日間加熱した。冷却したこ の混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２Ｘ２００ｍｌ）　シ た。併合した有機抽出液をクエン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５）で洗浄し、次 いで３４％の水性酒石酸溶液で抽出（３Ｘ　１００ｍ１）　した。併合した酸性 水性抽出液を氷水（３Ｉｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との混合物に注いだ。

水酸化ナトリウムペレット（２７，２ｇ）をｐＨか約４となるまで添加し、次い で相の分離を行った。得られた有機相を５％の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（３ Ｘ１５０ｍｌ）Ｌ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、５ ７．５　ｇ　（７４℃の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロフェニル）−３ −フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボ ン酸のエチルエステルを油状物として得た。ＴＬＣ：　ｒｆ　＝　０．４５　（ ＳｉＯ□ニジクロロメタン／メタノール／酢酸＝　２０：２：Ｉ）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブ０ペ ンー１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリノンカルボン酸のエチルエステル（ ３，０ｇ、　７．０ｄＤを９６％エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水 酸化ナトリウム溶液（１，７５ｍ１）を添加した。この反応混合物を室温で５時 間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した 。濃厚塩酸溶液（２，９ｍｌ）を氷−洛中で冷却しつつ添加した。相の分離を行 い、有機相から溶媒を真空下で蒸発した。生成する残渣に水（１００ｍｌ）を添 加し、この水性相を少量の酢酸エチルで洗浄した。この水性相の体積を約５０ｍ １まで真空下で減少させ、ジクロ０メタン（２５０ｍｌ）を添加した。ｐＨか８ ３となるまで、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加した。相を分離し、有機相を 硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、２．７　ｇ、　（９６ ％′）の標記化合物を得た。

ＨＰＬＣ滞留時間冨１６．０および１６．３分（システムＢ）１Ｈ隅ＩＲ（ＣＤ ＣＩ、）６４．０２　（ｔ、　２Ｈ）：　６．２０　（ｄｔ、　ＩＨ＞実施例３ ８・（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３＝フェニル−２−プ ロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ｎ−ブチルリチ ウムのへキサン溶液（７３ｍｌ、　２．５　Ｍ）を窒素雰囲気下で５°Ｃにてエ チレングリコール（１５０ｍｌ）に滴下した。この添加の完了後、この混合物を 室温にて０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）−１− フェニル−１−プロペン（５２ｇ、　ｏ、　１８　Ｍ、実施例２３に記載した方 法と同様にして調製した）を添加し、この反応混合物を室温にて５日間撹拌した 。該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出（２Ｘ２０ ０ｍｌ）　した。併合した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥した。溶媒を真空下で蒸発して残渣を得、これを、溶離液としてｎ−へブタン と酢酸エチルとの混合物を使用したシリカゲル（９００ｇ）上でのフラッシュク ロマトグラフィーにかけた。かくして、３１　ｇ　（６４％）の２−（３−（３ −メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノー ルを得た。ＴＬＣｒｆ　＝０．０８　（Ｓ＋Ｏｔ；　ｎ−へブタン／酢酸エチル ＝４１）。

窒素雰囲気下に維持した２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−２ −プロペン−ｌ−イルオキシ）エタノール（１６ｇ、■−）とトリエチルアミン （１５，１ｇ、　＋４９−）との混合物の無水トルエン（７５ｍｌ）溶液を５° Ｃに冷却し、メタンスルホニルクロリド（１３，７ｇ、　１１９　ｉｍ）の無水 トルエン（７５ｍｌ）溶液を、温度を１０°Ｃ以下に維持しつつ滴下した。この 添加の完了後、該反応混合物を５°Ｃにて１．５時間撹拌した。水（１００ｍｌ ）を添加し、該混合物を室温にて０．５分間撹拌した。相を分離し、得られた水 性相を少量のトルエンで抽出した。併合した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過した。該濾液に、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカル ボキンレート（１０，３ｇ、　６６ｍおよび炭酸カリウム（９，９ｇ、　７２ｍ Ｍ）を添加し、得られた混合物を還流温度で６日間加熱した。更にエチル（Ｒ） −３−ピペリジンカルボキンレート（５，３ｇ）を添加し、得られた混合物を還 流温度で更に２４時間加熱した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸 エチルで抽出（２Ｘ２００ｍｌ）　した。併合した有機抽出液をクエン酸ナトリ ウム緩衝溶液（ｐＨ５）で洗浄（２Ｘ　１００ｍ１）　シ、次いて５％の水性ク エン酸溶液で抽出（４ｘ　１００ｍ１）　した。併合した酸性水性抽出液にトル エン（１２０ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウムベレットをｐＨか約８．５とな るまで添加した。相の分離を行い、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し た。溶媒を真空下で蒸発して、９．４　ｇ　（３９℃の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３ −（３−メチルフェニル）−３−フェニル−２−ブコペンー１−イルオキシ）エ チル）−３−ピペリジンカルホン酸のエチルエステルを油状物として得た。ＴＬ Ｃ：　ｒｆ　□　０．５０　（Ｓｉｎ２；　ジクロ０メタン／メタノール／酢酸 −２０２″ｌ）。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペ ン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸のエチルエステル（ ３，５ｇ、　８．６酬）を９６％エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水 酸化ナトリウム溶液（２，２ｍ１）を添加した。この反応混合物を室温で４時間 撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１ ０＋ｎｌ）を添加した。濃厚塩酸溶液（３，４ｍ１）を氷−洛中で冷却しつつ添 加した。相の分離を行い、有機相から溶媒を真空下で蒸発した。生成する残渣に 水（１００ｍｌ）を添加し、この水性相を少量の酢酸エチルで洗浄した。この水 性相の体積を約１０ｍ１まで真空下で減少させ、ジクロロメタン（２５０ｍｌ） および水（４０ｍｌ）を添加した。この溶液のｐＨを４Ｎの水酸化ナトリウム溶 液を添加して８．５に調節した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥 した。溶媒を真空下で蒸発して、２．４　ｇ、　（７４％）の標記化合物を得た 。

ＨＰＬＣ滞留時間＝１７．８分（システムＢ）ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　 ４．０３　（ｄｄ、　２！Ｈ）：　６．１７　（ｔ、　ＩＨ）実施例３９・（Ｒ ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−１−プロピルオ キシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸 実施例３８で調製した酸（８，２ｇ、　２１．６晶（）をメタノール（１５０ｍ ｌ）に溶解し、室温にて１時間水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素触媒 （３５％水性ペースト）の存在下で撹拌し、次いで濾過した。得られた濾液を蒸 発乾固して残渣を得、これをジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥 した。溶媒を真空下で蒸発して、泡状物として標記化合物２．３ｇ（２８％）を 得た。

ＨＰＬＣ滞留時間＝１６．０分（システムＢ）ＩＨ陪１’Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　４．０５　（ｔ、　ＩＨ）国際調査報告 １＋ｍＴｍ喝’ｍ＾−ｅｂｔａ←・＋ＨａρＣＴ１０に９０１０Ｏ１１’Ｌ’国 際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、ＹはＲ１Ｒ２ＣＨ−ＣＨ２ 、Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＣＨ−またはＲ１Ｒ２Ｎ−ＣＨ−（但し、Ｒ１およびＲ２はそれ ぞれ独立にＣ３−６シクロアルキル基、フェニル基またはチエニル基を表し、こ れら全ての基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルま たはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し；ｓは１、２または ３であり；Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または＝Ｎ−Ｒ３（ここでＲ３は水素または Ｃ１−６アルキルである）を表し；ｒは２、３または４であり；Ｒ４およびＲ５ はそれぞれ水素または一緒に単結合を表すことができ；およびＲ６はＯＨまたは Ｃ１−８アルコキシ基を表す〕で表されるＮ−置換アザ複素環式カルボン酸およ びそのエステル、並びに製薬上許容されるその塩およびその幾何または光学異性 体。
2. ２．（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル） −３−ピペリジンカルボン酸、Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピル オキシ）エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボン酸、 （Ｒ）−Ｎ−（２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニ ル）−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−Ｎ −（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピルオキシ）エチル ）−３−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェ ニル）−３−（２−メチルフェニル）−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピ ペリジンカルボン酸、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル ）−２−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボ ン酸または製薬上許容されるその塩から選択される請求の範囲第１項に記載の化 合物。
3. ３．以下の一般式ＩＩ： Ｙ−（ＣＨ２）３−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ（ＩＩ）（ここで、Ｙ、ｒ、ｓおよび Ｘは上記定義通りであり、Ｚはハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシ レート等の適当な脱離基である）で示される化合物と以下の一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ は上記定義通りである）で示される化合物とを反応させて、一般式Ｉの化合物を 形成するか、あるいは以下の一般式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＶ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｒ、ｓおよびＸは上記定義通 りである）で示される化合物を水素添加して、一般式ＩにおいてＲ４およびＲ５ がそれぞれ水素原子を表し、かつＹがＲ１Ｒ２ＣＨ−ＣＨ２−を表す化合物を生 成することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
4. ４．請求の範囲第１項に記載のＮ−置換複素環式カルボン酸またはそのエステル を含有する薬理組成物。
5. ５．単位投薬量当たり上記一般式Ｉの化合物を、０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好 ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で含有する請求の範囲第４項に記載の薬理組 成物。
6. ６．治療を必要とする対象中のＧＡＢＡ取り込みに関連する中枢神経系疾患の治 療法であって、該疾患を軽減するのに有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物 を該対象に投与することを特徴とする上記方法。
7. ７．治療を必要とする対象中のＧＡＢＡ取り込みに関連する中枢神経系疾患の治 療法であって、該疾患を軽減するのに有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物 を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に薬理組成物として、該対象に投与 することを特徴とする上記方法。