JPH11502810A

JPH11502810A - ニューロキニンアンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニルピペリジン

Info

Publication number: JPH11502810A
Application number: JP8528073A
Authority: JP
Inventors: マーチンポールギブリン，ジェラード; ジョンシャラット，ピーター
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-03-21
Filing date: 1996-03-19
Publication date: 1999-03-09
Also published as: ZA962200B; EP0815104A1; AU5333596A; US5919803A; GB9505692D0; WO1996029326A1; TW347387B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はＣ_2-4アルコキシ基であり；Ｒ²はであり；Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）のピペリジン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される誘導体、そられの製造方法、並びにタキキニンによって媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ニューロキニンアンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ −２−フェニルピペリジン本発明はピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関する。特に、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンの有効で特異的なアンタゴニストである新規化合物に関する。サブスタンスＰアンタゴニスト活性を有すると記載されている３−アミノピペリジン誘導体は、例えば、ＷＯ−Ａ−９３００３３１、ＷＯ−Ａ−９３０１１７０、ＷＯ−Ａ−９４１３６６３およびＷＯ−Ａ−９５／０８５４９に開示されている。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はＣ_2-4アルコキシ基であり；Ｒ²はであり；Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される誘導体を提供する。 ”薬学的に許容される誘導体”とは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、あるいは受容者に投与したとき、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を（直接的にまたは関節的に）提供しうる他の化合物を意味する。当業者にとって、式（Ｉ）の化合物を改変して、式（Ｉ）の化合物のいずれかの官能基におけるその薬学的に許容される誘導体を提供しうることは明らかなことである。当業者にとって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を２つ以上の位置において誘導しうることは明らかなことである。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬学的に許容される誘導体は、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。一般式（Ｉ）の化合物の適した薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。二塩酸塩が特に適している。シュウ酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に役立つ。溶媒和物は、例えば水和物である。以後、本発明による化合物とは、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体の両方が含まれるものとする。当業者にとって、式（Ｉ）の化合物が少なくとも２つのキラル中心（式（Ｉ）では＊として示す）を含み、そして、従って、２対の光学異性体（すなわち、光学的対掌体）、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形で存在することは明らかなことである。例えば、式（Ｉ）の化合物は、図（ａ）および（ｂ）によって示されるようなシス異性体、または図（ｃ）および（ｄ）によって示されるようなトランス異性体、またはこれらの混合物である。図（ａ）〜（ｄ）によって表される式（Ｉ）の化合物の全ての異性体、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、それらのシス異性体（すなわち、図（ａ）および（ｂ）で表される）の形であるのが好ましい。２Ｓ，３Ｓ異性体（すなわち、図（ｂ）で表されるような）が特に好ましい。 −般式（Ｉ）において、Ｃ_2-4アルコキシ基は直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えばエトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシである。Ｃ_1-4アルキル基は直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イル、ブチル、ブト−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルまたは２−メチルプロプ−２−イルである。 −般式（Ｉ）において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、例えばフッ素、塩素または臭素原子である。Ｒ³は水素原子であるのが好ましい。Ｒ⁴およびＲ⁵は好ましくは水素またはハロゲン原子、例えばフッ素原子であり、例えば、Ｒ⁴はハロゲン、例えばフッ素原子を表し、Ｒ⁵は水素原子を表す。さらに好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は共に水素原子である。好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がエトキシ、プロポキシ、プロプ− ２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシ基であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水素またはハロゲン原子、例えばフッ素原子、さらに好ましくはＲ⁴およびＲ⁵が共に水素原子であるものである。本発明による具体的な化合物には以下の化合物が含まれる：（２−（２−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１− イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１− イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（１−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（２−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（２−メチル−１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン− ３−イル）アミン、（２−（２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン − ３−イル）アミン、およびこれらの薬学的に許容される誘導体、例えば塩、特に二塩酸塩、および溶媒和物。本発明によるさらに具体的な化合物には以下の化合物が含まれる：（２−（２−メチル−２−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン− ３−イル）アミンおよびその薬学的に許容される誘導体。本発明による好ましい化合物は次の化合物である：（２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンおよびその薬学的に許容される誘導体、例えば塩、特に二塩酸塩、および溶媒和物。本発明の化合物は、インビトロおよびインビボのいずれにおいても、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンのアンタゴニストであり、従って、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療に用いられるものである。本発明の化合物は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現する組み換えヒトＮＫ₁レセプターから［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換える能力によって試験管内で測定されるＮＫ₁- レセプター結合親和力を有する。ＣＨＯ膜（３〜５μｇタンパク質／管）を準備し、［３Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０．８ｎＭ）と共に２０℃で４０分間インキュベートした。非特異的結合は１μ Ｍ（＋）ＣＰ９９，９９４の存在下で残っているものとして定義した。本発明の化合物は、例えばフェレットにおける放射誘導嘔吐の抑制能力によって示されるような抗嘔吐活性を有することが分かった。この嘔吐モデルでは、むかつきおよび嘔吐が全身照射（２グレー＝２００ラド）後、約２０分で生じる。試験化合物は照射直後に投与し（例えば、i.p.、p.o.、i.v.、s.c.）、嘔吐におけるその効果を適当な対照との比較によって測定する。抗嘔吐活性は、シスプラチンおよびトコンのような他の催吐薬を使用して行ってもよい。あるいは、試験化合物を照射前または催吐薬で処理する前に、例えば照射の１．５、３または６時間前に投与してもよい。本発明の化合物は、上記試験において０．１〜３ｍｇ／ｋｇ s.c.の投与量で照射誘導嘔吐を抑制することが分かった。本発明の化合物は有効で特異的なＮＫ₁アンタゴニストである。さらに、これらはすぐれた経口バイオアベイラビリティを示し、そして好都合な作用持続時間を有する。本発明の化合物は鎮痛薬として有用であり、特にこれらは術後の痛みのような外傷性痛；上腕叢のような外傷性分離；慢性の痛み、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎において生じるような関節炎痛；ニューロパシー性の痛み、例えばポストヘルペス性神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘導神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、後頭神経障害、膝神経痛、舌咽神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、幻影肢痛；様々な形の頭痛、例えば片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓由来の痛み；胃腸痛；神経捕捉痛；運動障害痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；背下部の痛み、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア；座骨神経痛；アンギナ；強直脊椎症；痛風；熱傷；傷跡痛；かゆみ；および視床痛、例えば発作後視床痛の治療に有用である。本発明の化合物は抗炎症薬としても有用であり、特にこれらはぜん息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、非ステロイド系抗炎症薬誘導損傷、並びにClostridium difficile のような細菌感染の炎症および分泌作用；皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および尿失禁；そして眼および歯の炎症、例えば歯肉炎および歯周炎の治療に有用である。本発明の化合物はアレルギー性疾患、特にじんま疹のような皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の治療にも有用である。本発明の化合物はＣＮＳ疾患、特に精神病、例えば精神分裂病、躁病または痴呆；認識障害、例えばアルツハイマー病；不安；ＡＩＤＳ関連痴呆；糖尿病性神経障害；多発性硬化症；うつ病；パーキンソン病；および薬物乱用依存症の治療にも有用であり、そして本発明の化合物は筋弛緩薬および抗痙攣薬としても作用しうる。本発明の化合物は嘔吐、すなわち吐き気、むかつきおよび嘔吐の治療にも有用である。嘔吐には急性嘔吐、遅延嘔吐および予期嘔吐が含まれる。本発明の化合物はしかしながら誘導嘔吐の治療に有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤のような癌の化学治療薬、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えばシタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他のもの；およびこれらの組み合わせ；放射線病；放射線治療、例えば癌治療におけるような胸部または腹部の照射；カルチノイド症候群；毒物；代謝性疾患または感染、例えば胃炎によって生じる、あるいは細菌またはウイルス性胃腸感染症の際に放出される毒素のような毒；妊娠；前庭障害、例えば乗り物酔い、めまい、もうろう状態およびメニエール病；術後病；透析による嘔吐；プロスタグランジン誘導嘔吐；胃腸閉塞；胃腸運動減退；内臓の痛み、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ；胃−食道逆流、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、溜飲／逆流；胸やけ、例えば症状的胸やけ、夜間胸やけ、並びに食事による胸やけおよび消化不良；器官不全、例えば末期の病気；ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連症状、およびこれらの治療；そして周期性嘔吐症候群によって誘導される。本発明の化合物は胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群；皮膚疾患、例えば乾癬、かゆみおよび日焼け；血管痙攣性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；大脳虚血、例えばクモ膜下出血後の大脳血管痙攣；線維組織形成および膠原病、例えば強皮症およびエオシン好性肝蛭症；免疫増強または抑制関連疾患、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合組織炎；らせんウレアーゼ陽性グラム陰性バクテリア、例えばヘリコバクターピロリ；そして咳の治療にも有用である。本発明の化合物は化粧品による治療、例えば過敏性の皮膚のための化粧品の配合物中にも有用である。従って、本発明は、治療に、特に人間の薬に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。本発明の別の態様として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療用薬剤の製造に用いることも提供する。さらに別の態様では、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法、特に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療方法を提供する。治療には、予防並びに定まった症状の軽減が含まれていることは明らかである。式（Ｉ）の化合物はそのままの薬剤として投与してもよいが、活性成分を医薬配合物として存在させるのが好ましい。従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含み、そして一般的なルートによる投与用に配合された医薬組成物も提供する。そのような組成物は好ましくは薬剤、特に人間の薬剤に適合させた形であり、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて一般的な方法で都合よく配合することができる。式（Ｉ）の化合物は経口、口内、非経口、局所（眼および鼻を含む）、経皮、貯蔵または直腸投与用に、あるいは吸入または注入（口または鼻を通して）による投与に適した形で配合しうる。経口投与では、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、一般的な方法によって製造される錠剤またはカプセルの形をとりうる。錠剤は当業界で周知の方法によって被覆されてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとっても、あるいはこれらは使用前に水または他の適当な賦形剤と共に構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）と共に、一般的な方法によって製造しうる。製剤は緩衝塩、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を必要に応じて含有していてもよい。経口投与用の製剤は、活性化合物を調整放出するのに適したように配合してもよい。口内投与では、組成物は一般的な方法で配合された錠剤またはロゼンジの形をとりうる。本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に配合しうる。注射用配合物は単位投薬の形、例えばアンプルの形で、または多数回分投薬量容器の形で、防腐剤を加えて提供しうる。組成物は懸濁液、溶液、または油性もしくは水性賦形剤中のエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は使用前に適当な賦形剤、例えば発熱物質を含有しない滅菌水と共に構成するための粉末の形でもよい。本発明の化合物は軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは点滴剤（例えば、眼、耳または鼻の点滴剤）の形で局所投与するために配合しうる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤と共に、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて配合しうる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて滅菌法で製造しうる。ローションは水性また油性基剤と共に配合し、そして１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も一般に含有する。点滴剤は水性または非水性と配合し、やはり１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤も含有する。これらは防腐剤を含有していてもよい。経皮投与では、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして、あるいは経皮パッチとして配合しうる。そのような組成物は、例えば、水性または油性基剤と共に、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤および／または着色剤を加えて配合しうる。本発明の化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用組成物に配合してもよい。本発明の化合物はデポ製剤として配合してもよい。そのような長時間作用型配合物は植え込み（例えば、皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与しうる。従って、例えば、本発明の化合物は適当な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えばほんの少し可溶性の塩として配合しうる。鼻内投与では、本発明の化合物は、適当な計量装置または単位投与装置によって投与するための溶液として、あるいは適当な放出装置を使用する投与のための適当な担体を含有する粉末混合物として配合しうる。組成物は、投与方法により、０．１％以上、例えば０．１〜９９％の活性物質を含有しうる。本発明の化合物の提案投与量は０．０５〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。患者の年令および症状によって投与量を定期的に変える必要があることは明らかなことであり、正確な投与量は担当の医者または獣医が最終的に決定する。投与量はまた、投与ルートおよび選択された特定の化合物によっても変わる。望ましいならば、式（Ｉ）の化合物を１種以上の治療薬と共に投与してもよく、そして一般的な方法で好都合なルートにより投与するために配合してもよい。適切な投与量は当業者であれば容易に分かるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は系統的抗炎症姓コルチコステロイド、例えばメチルプレドニソロンまたはデキサメタゾン、ＭＭＰもしくはＴＮＦコンバターゼ阻害剤、ＣＤ２３もしくはＣＤ４抗体または５ＨＴ₃アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンもしくはメトクロプラミドと組み合わせて投与しうる。式（Ｉ）の化合物は交感神経作用薬、例えばエフェドリン、プソイドエフェドリンおよびオキシメタゾリンと組み合わせて投与してもよく、あるいは鎮痛薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばグリシンアンタゴニスト、酸化窒素もしくはその合成の阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬または局部麻酔薬と共に投与しうる。式（Ｉ）の化合物のようなＮＫ₁ レセプターにおいて特異的アンタゴニストである化合物は、ＮＫ₂レセプターにおいて特異的アンタゴニストである化合物と組み合わせて投与しうる。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物は、以下に記載の−般的な方法によって製造しうる。次の記載において、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ は断りがなければ式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。第１の一般的な方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物とを反応させて中間体イミンを形成し、必要ならば、これを単離し、その後、金属水素化物のような適当な金属還元剤、例えばボラン水素化物、アラン水素化物、または金属水素化物複合体、例えば水素化リチウムアルミニウムもしくは硼水素化ナトリウム、または有機金属複合体、例えばボランメチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン（９ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム等を用いてイミンを還元することによって製造しうる。あるいは、接触水素添加は、例えばエタノールのような適当な溶媒中で白金触媒を用いて行いうる。縮合反応は適当な溶媒、例えばアルコール（例えば、メタノール）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン）または塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中、周囲温度ないし反応混合物の還流温度で行うのが好都合である。反応は触媒量の適当な酸性縮合剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸または酢酸および／または分子ふるいのような脱水剤の存在下で行うの好ましく、あるいは反応はディーン−スターク条件下で行ってもよい。還元工程は適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２− ジメトキシエタン、およびアルコール、例えばエタノール中、０℃ないし反応混合物の還流温度で行うのが好都合である。方法（Ａ）は、縮合反応をシアノ硼水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下で行うならば、中間体イミンの単離をしない１工程でも行いうる。従って、後続の還元はこの場合には必要がない。式（II）の化合物は一般的な方法、例えば、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９（参照することによってここに記載されたものとする）に記載のような方法に従って製造しうる。式（III）の化合物は、式（IV）の化合物と適当なアルキル化剤、例えば臭化またはヨウ化Ｃ_2-4アルキルとを、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることによって製造しうる。式（IV）の化合物は、式（Ｖ）の化合物とヘキサメチレンテトラミンとを、トリフルオロ酢酸の存在下、高温で反応させることによって製造しうる。式（Ｖ）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシアニリンまたはその保護誘導体と式（VI）ＣＦ₃−Ｃ（ＯＲ⁷）₃ （VI）（式中、Ｒ⁷はメチルまたはエチルである）の化合物、例えばトリエチルオルトアセテートとを、酢酸中で反応させ、その後、ナトリウムアジドと高温で反応させ、そして、必要ならば、脱保護することによって製造しうる。式（III）の化合物は、式（VII）の化合物を二酸化マグネシウムのような適当な酸化剤で、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で酸化することによって製造しうる。式（VII）の化合物は、式（VIII）の化合物を金属水素化物のような適当な還元剤、例えば硼水素化リチウムで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル、またはエタノールのようなアルコール、またはこれらの混合物中で還元することによって製造しうる。式（VIII）の化合物は、対応する２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエステルから、上記定義通りの式（VI）の化合物、例えばオルトギ酸トリエチル、およびナトリウムアジドと、氷酢酸およびジメチルホルムアミド中、高温で反応させることによって製造しうる。好適な２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエステルは公知であるか、あるいは公知化合物の公知の製造方法、例えば Can ．J．Chem.（1973）、51 、162 -70 のＢｅｒｇｍａｎ等によって記載された方法に従って製造してもよい。別の一般的な方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の化合物と金属水素化物のような適当な還元剤、例えばボラン水素化物と、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で反応させることによって製造しうる。式（IX）の化合物は、式（III）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを、上記方法（Ａ）に記載のような条件下で反応させることによって製造しうる。式（Ｘ）の化合物は公知であるか、あるいは公知化合物の公知の製造方法、例えばヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−０４３６３３４号（参照することによってここに記載されたものとする）に記載の方法に従って製造してもよい。別の一般的な方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（XI）の化合物またはそのアミノ保護誘導体と、Ｌが適当な脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素、ＯＳＯ₂Ｒ^cであり、Ｒ^cがメチル、パラトルオイルまたはトリフルオロメチルであるＬ−Ｃ_2-4アルキルとを、炭酸カリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下、０〜１００℃、例えば室温で反応させ、その後、必要ならば、脱保護することによって製造しうる。式（XI）の化合物は、式（XII）（式中、Ｒ⁸はＣ_1-4アルキル、例えばメチルである）の化合物とボラン−メチルスルフィド複合体とを、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、高温で反応させることによって製造しうる。式（XII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のためのここに記載の類似の方法およびＷＯ−Ａ−９５０８５４９に記載の方法に従って製造しうる。ヒドロキシル官能基のための適当な保護基には、一般的な方法で導入および除去しうるベンジル基が含まれる。例えば、脱保護は接触水素添加によって行いうる。アルデヒド官能基は、一般的な方法で導入および除去しうるアセタールとして保護しうる。例えば、脱保護は酸加水分解によって行いうる。アミノ官能基は、一般的な方法で導入および除去しうるｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）基またはベンジル基によって保護しうる。例えば、ＢＯＣ基の脱保護は酸加水分解によって行いうる。式（III）、（IX）および（XII）の化合物は新規であり、従って、本発明の別の特徴となっている。式（Ｉ）の化合物を塩、例えば薬学的に許容される塩として単離することが望ましい場合、これは遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を適量の適当な酸と、適当な溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で反応させることによって行うことができる。薬学的に許容される塩は、一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の、他の薬学的に許容される塩を含めた別の塩からも製造しうる。式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒からの再結晶または適当な溶媒の蒸発による溶媒分子との会合で相当する溶媒和物を得て容易に単離しうる。一般式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体が必要なとき、これは、例えば、一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の相当する光学的対掌体混合物を分割することによって得る。すなわち、１つの例においては、適当な光学的活性酸を用いて、一般式（Ｉ）の化合物の光学的対掌体混合物との塩を形成しうる。得られた異性体塩混合物を、例えば、分別結晶化によって光学的対掌体塩に分離し、これから一般式（Ｉ）の化合物の必要な光学的対掌体を、必要な遊離塩基への変換によって単離しうる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の光学的対掌体を、ここに記載の一般的な方法を用いて、適当な光学活性中間体から合成してもよい。式（II）の光学活性中間体をその光学的対掌体混合物から製造する特に適したルートは、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を用いる分別結晶化によるものである。すなわち、中間体（II）のシス（Ｓ，Ｓ）形は、その光学的対掌体混合物（例えば、ラセミ混合物）から、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を用いて水性アルコールのような適当な溶媒、例えば水性エタノール中で分別結晶化を行い、得られた塩を単離し、そしてそれを、水性アンモニアを用いるような一般的な方法によって、相当する光学活性遊離塩基に変換することにより得ることができる。２−フェニル−３−アミノピペリジンを製造しそして分割する別の方法は、ＷＯ−Ａ−９４２７９６６（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体は、相当する光学的対掌体混合物のキラルカラム上でのクロマトグラフィーによって、例えばキラル分取 h.p.l.c．によっても得られる。一般式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体は、一般的な方法、例えばここに記載の方法を用いて適当な非対称出発物質から合成することによって、または一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を適当な光学的対掌誘導体、例えば塩に変換し、次に、これらを一般的な手段、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離することによって得ることができる。あるいは、光学的対掌体はさらに誘導体化することなく分離してもよい。標準分割法は、例えば、″Stereochemistry of Carbon Compound″by E.L.Eli el（McGraw Hill，1962）および″Tables of Resolving Agents″by S．H．Wile n に記載されている。上記の様々な一般法は、必要な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階での所望の基の導入に有用であり、これらの一般法はそのような多段法に様々な方法で組み合わせることができることは明らかである。多段法における反応の順序はもちろん、使用反応条件が最終生成物中において望ましい分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。本発明を次の中間体および実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を限定するものではない。全ての温度は℃である。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上で行った。次の略号を使用する：エーテル−ジエチルエーテル。中間体１Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド０℃、窒素下の、４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（０．１９mol）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中の混合物を、無水トリフルオロ酢酸（２７．６ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（６０ｍｌ）で滴加処理した。２４時間後、混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１．５リットル）に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸（１リットル）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させて、表題化合物を白色固体（５２．３ｇ）として得た。 t.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．３６。中間体２（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ −エチリデン）−アミントリフェニルホスフィン担持樹脂（３mmolトリフェニルホスフィン／ｇ樹脂；５８．６ｇ）およびＮ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２０．８ｇ）の四塩化炭素（８００ｍｌ）中の混合物を、窒素下、１８時間、加熱還流した。混合物を冷却し、次に、濾過し、樹脂をジクロロメタン（１リットル）およびエーテル（１リットル）で洗浄した。有機物質を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体（２０．７ｇ）として得た。 t.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．８１。中間体３１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン）−アミン（６６mmol）を、７０℃、窒素下の氷酢酸（２５０ｍｌ）の撹拌されたフラスコに加えた。４分後、ナトリウムアジド（２１０mmol）を加え、３時間加熱を続けた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水（７５０ｍｌ）に注ぎ入れ、そしてジクロロメタン（５００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）を用いるＦＣＣによる精製で、表題化合物を白色固体（１４．５ｇ）として得た。 t.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．２２。中間体４４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（４５．３mmol）のエタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を、室温および周囲圧力にて１０％パラジウム−炭素触媒（６ｇ）上で水素添加した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体（１０．４ｇ）として得た。 t.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２００：８：１））Ｒｆ０．３。中間体５２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）− ベンズアルデヒド４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール（４５mmol）のトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（１８６．９mmol）中の溶液を、１００℃で窒素下、１６時間加熱した。反応混合物を２Ｎ硫酸（２５０ｍｌ）で急冷し、エーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物質を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黒づんだ黄色油状物を得た。ＦＣＣ（ヘキサン／エーテル（２：１））による精製で、表題化合物（８．８ｇ）を薄い黄色の固体として得た。 t.l.c.（ヘキサン／エーテル（２：１））Ｒｆ０．３６。中間体６２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル） −ベンズアルデヒド（１．５６mmol）、炭酸カリウム（７．８mmol）およびヨウ化メチル（７．８mmol）のアセトン（２５ｍｌ）中の混合物を、１８時間、２３ ℃で窒素下、撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、表題化合物を黄色固体（０．４８ｇ）として得た。 t.l.c.（エーテル／ヘキサン（２：１））Ｒｆ０．３８。中間体７［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）− ベンジル］−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩［２Ｓ］−フェニル−ピペリジン−［３Ｓ］−イルアミン（１．１４mmol）、２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．２mmol）、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２．３７ mmol）および酢酸（３滴）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の混合物を、窒素下、２３℃で６４時間撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（４００：１０：１→１００：１０：１）でのＦＣＣによる精製で、無色粘性油状物を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎエーテル性塩化水素（〜１０ｍｌ）で処理した。真空中で蒸発させ、酢酸ｉ−プロピル中で粉砕して、表題化合物を白色固体（２１０ｍｇ）として得た。t.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２００：１０：１））Ｒｆ０．３９。旋光度（ｃ３ｍｇ／ｍｌ水）＋５０．３５°。中間体８［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル） −ベンジル−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル） −ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩（１．０１ｇ、２mmol）のクロロホルム（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で撹拌し、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４０６ｍｇ、４mmol）で処理して透明溶液を得た。次に、これを、三臭化硼素：ジメチルスルフィド複合体（ジクロロメタンの１Ｍ溶液２０ｍｌ；２０mmol）の溶液でゆっくり処理し、反応混合物を窒素下で３日間還流した。さらに試薬（１０ｍｌ、１０mmol）を加え、さらに３日後、混合物を氷浴中で冷却し、撹拌し、メタノール（４０ｍｌ）で処理した。混合物を蒸発乾燥した。この処理をさらに２回繰り返した。得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）との間で分配した。水性相はｐＨ調整（ｐＨ約８に）した後、さらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色の泡状物を得、これをジクロロメタン中の２％、次に５％のメタノールで溶離するシリカ（メルク９３８５）上でのクロマトグラフィーにかけた。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を淡褐色の泡状物（６７２ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４１９（ＭＨ⁺）。中間体９３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２ −フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン（４１８ｍｇ、１mmol）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４０ｍｇ、１．１mmol）で処理し、溶液を１９時間室温で撹拌した。さらに試薬（２４０ｍｇ）を加え、さらに１日後、溶液を蒸発乾燥させた。得られたゴム状物を３：１、次に１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカ（メルク９３８５、７０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけた。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を淡褐色の泡状物（４８７ｍｇ）として得た。ν（ＣＨＢｒ₃）１６６３および１６９０ｃｍ^-1（カルバメートＣ＝Ｏ）。中間体１０３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２− フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］− ２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．４８mmol）の、微粉砕炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６mmol）の懸濁液を含有するジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の溶液を、室温で撹拌し、ヨウ化エチル（４７ｍｇ、０．３mmol）で処理した。２時間後、さらに試薬（４７ｍｇ）を加え、４時間後、反応混合物を蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて黄色のゴム状物を得た。これを３：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカ（メルク９３８５；３０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけた。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を白色泡状物（２２２ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６４７（ＭＨ⁺）。同様に製造した： −中間体１１３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］− ２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）およびｔ−ヨードプロパン（１１１ｍｇ、０．６６mmol）から、表題化合物を白色泡状物（１６７ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６６１（ＭＨ⁺）。中間体１２３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］− ２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０２ｍｇ、０．６５mmol）および１−ブロモブタン（２１２ｍｇ、１．５６mmol）から、表題化合物を白色泡状物（３５２ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６７５（ＭＨ⁺）。中間体１３３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−メチル−１−プロポキシ）−５− （５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝ −［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］− ２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６５mmol）および１−ヨード−２−メチルプロパン（７１０ｍｇ、３．９mm ol）から４０〜５０℃で、表題化合物を薄い黄色の泡状物（１９０ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ６７５（ＭＨ⁺）。中間体１４［２−（２−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１− イル）］−ベンズアルデヒド［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０．９７mmol）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を室温で撹拌し、そして炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ミリモル）および２−ヨードブタン（２６７ｍｇ、１．４５mmol）で処理した。約１８時間後、さらにヨードブタン（２６７ｍｇ、１．４５mmol）を加え、混合物を５０℃で３日間加熱した。次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）との間で分配した。有機相を２Ｎ塩酸（２×２５ｍｌ）および飽和ブライン（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて黄色油状物を得た。これを、３：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカ（メルク９３８５；２０ｇ）上でクロマトグラフィーによって精製した。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、表題化合物を白色泡状物（２４０ｍｇ）として得た。ν（ＫＢｒ粉末）１６８８ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏアルデヒド）。中間体１５［２Ｒ，３Ｒ］−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸［２Ｓ］− （４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−［３Ｓ］−イル−アミン［２Ｒ，３Ｒ］−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸（２．０ｇ）を、ラセミ２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（１．０ｇ）のエタノールおよび水中の６０℃の撹拌溶液へ５分間かけて滴加した。次に、溶液を０．５時間、６０〜７０℃で撹拌した。溶液を一晩、周囲温度で冷却した。固体物質を集め、真空中、７０℃で乾燥した（８０３．５ｍｇ）。 δ（ＣＤ₃ＯＤ）１．５−２．２（ｍ，５Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ），２．８５ −３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．８６（ｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７および５Ｈｚ）。２％イソプロピルアルコールを含有するヘキサンで溶離するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ−Ｈカラム上でのキラルＨＰＬＣは、ただ１つの光学的対掌体を示した（ｔ_R＝３５．８３分）。 t.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１））Ｒｆ０．３６。実施例１［２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）− ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−（［２Ｓ，３Ｓ］− ２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．４５mmol）の、ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ−塩化水素中の溶液を、３．２５時間室温に保ち、次いで蒸発させた。残留物をエタノール中で粉砕して、表題化合物を白色固体として得た。これを真空中、４０℃にて乾燥した（１１０ｍｇ）。実測値Ｃ，５０．６６；Ｈ，５．２３；Ｎ，１５．９４；Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃ Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌ（５１９．４）はＣ，５０．８７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１６．１８％を必要とする。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４４７（ＭＨ⁺）。同様に製造した：−実施例２［２−（１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１ −イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ−塩化水素を用いて３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、０．４mmol）から、表題化合物を白色固体（９３ｍｇ）として得た。実測値Ｃ，５１．０４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１５．２４；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏ（５４０．６４）はＣ，５１．１０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．５４％を必要とする。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４６１（ＭＨ⁺）。実施例３［２−（１−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１− イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩４０℃のジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ−塩化水素を用いて３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（１−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３４５ｍｇ、０．５１mmol ）から、表題化合物をエタノールからの白色結晶として得た（２１８ｍｇ）。実測値Ｃ，５１．７８；Ｈ，５．６２；Ｎ，１５．１３；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ（５５６．４６）はＣ，５１．８０；Ｈ，５．８０；Ｎ，１５．１０％を必要とする。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４７５（ＭＨ⁺）。実施例４［２−（２−メチル−１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩３−｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−メチル−１−プロポキシ）−５ −（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．２７mmol）、および４４℃のジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ−塩化水素から、表題化合物を白色固体として得た（１５６ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４７５（ＭＨ⁺）。Ｒ_F０．５（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：アンモニア）。実施例５［２−（２−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１ −イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩［２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン（６７２ｍｇ、１．６mmol）の、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６mmol）の懸濁液を含有するジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間撹拌し、そして２−ヨードプロバン（８０μｌ、１３６ｍｇ、０．８mol）で処理した。さらにアルキル化剤を１８時間後（８０μｌ）および３日後（８０μｌ）に加えた。さらに１日後、反応混合物を蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相をさらに炭酸水素塩（１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、褐色油状物を得た。これをジクロロメタン中の５％の、次いで最終的に１０％のメタノールで溶離する、シリカ（メルク７７３４；１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけた。必要なフラクションを一緒にし、蒸発させて、黄色泡状物を得た（２９２ｍｇ）。これ（２８２ｍｇ）を熱エタノール（６ｍｌ）に溶解し、溶液を濃塩酸（１２０μｌ）で処理した。結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色結晶質固体（２９４ｍｇ）として得た。δ（Ｄ₂Ｏ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７８（１Ｈ，Ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９）。実測値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，５．５２；Ｎ，１５．５２；Ｆ，１０．７；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆ Ｏ（４６０．５）２ＨＣｌ（５３３．４３）はＣ，５１．７９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１５．７５；Ｆ，１０．６８％を必要とする。実施例６［２−（２−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１− イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩［２−（２−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１ −イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２mmol）および（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン（５６ｍｇ、０．３２mmol）の、氷酢酸（４ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液を、室温で撹拌し、そして酢酸（２ｍｌ）中のトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５１mmol）で処理した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と２Ｍ−炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）との間で分配した。水性相をさらに酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、油状物を得た。これを熱エタノール（１ｍｌ）に溶解し、溶液を濃塩酸（０．７mmol）で処理して、表題化合物をクリーム色の固体（１４０ｍｇ）として得た。質量スペクトル（サーモスプレー＋ｖｅ）ｍ／ｅ４７５（ＭＨ⁺）。Ｒ_F０．３７（１００：８：１ジクロロメタン：エタノール：アンモニア）。実施例７［２−（２−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１− イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩［２Ｓ，３Ｓ］−ビス（４−メチル−ブンゾイルオキシ）−コハク酸［２Ｓ］ −（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−［３Ｓ］−イル−アミン（１５７ｍｇ、０．２７mmol）のジクロロメタン（無水物；３ｍｌ）中の懸濁液を、室温で撹拌し、そしてトリエチルアミン（７８μｌ、５５ｍｇ、０．５４mmol）で処理して溶液を得た。これを［２−（２−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）］−ベンズアルデヒド（７７ｍｇ、０．２７mm ol）、酢酸（氷酢酸；１５μｌ、１６ｍｇ、０．２６mmol）およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（８６ｍｇ、０．４０mmol）で処理した。２．５時間後、溶液を蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色油状物を得た（１１８ｍｇ、９４％）。質量スペクトルはＭＨ⁺４６５を示した。全試料を沸騰エタノール（約３ｍｌ）に溶解し、溶液を濃塩酸（４２μｌ、０．５mmol）で処理した。白色結晶を濾過し、真空下、４０℃で乾燥した（６８ｍｇ、４７％）。微量分析実測値：Ｃ，４９．０２；Ｈ，４．８２；Ｎ，１５．４７；Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₄Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌはＣ，４９．１７；Ｈ，４．８８；Ｎ，１５．６４％を必要とする。薬剤実施例実施例Ａ滅菌配合物ｍｇ／ｍｌ本発明の化合物０．３ｍｇ塩化ナトリウムＵＳＰ６．０ｍｇ酢酸ナトリウムＵＡＰ２．６ｍｇ酢酸１．１ｍｇ注射用水ＵＳＰ全体で１ｍｌにする成分を注射用水の一部に溶解し、そして溶液を最終体積にして、本発明の化合物０．２５ｍｇ／ｍｌにする。溶液を、例えばアンプル、バイアルまたは注射器に満たし、封じることによって、注射用にパッケージしうる。アンプル、バイアルまたは注射器は無菌で満たしおよび／または、例えば１２１℃のオートクレーブに入れることによって最終的に滅菌しうる。経口投与用の錠剤錠剤は、直接圧縮または湿式造粒によるような通常の方法によって製造しうる。錠剤は、標準技術を用いて、適当なフィルム形成材料、例えばOpadry White、タイプＹＳ−１−７０２７でフィルム被覆してもよい。あるいは、錠剤を糖被覆してもよい。実施例Ｂ直接圧縮錠剤ｍｇ／錠剤本発明の化合物０．６ｍｇステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２全体で１５０．００ｍｇにする本発明の化合物を３０メッシュふるいに通し、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。得られた混合物を、９／３２″直径パンチを取り付けた適当な錠剤機を使用して、錠剤に圧縮する。実施例Ｃ湿式造粒実施例Ｂに記載のような配合物を用いうる。本発明の化合物（二塩酸塩）を適当な体積の造粒溶液（精製水、または水中の１０％ＰＶＰＫ２９／３２）に溶解する。乾燥後、粒状物をふるいにかけ、例えば２０メッシュのふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。その後、粒状物を、実施例Ｂに記載のような錠剤に圧縮する。実施例Ｄ座薬本発明の化合物１０．０ｍｇＷｉｔｅｐｓｏｌＷ３２、硬質脂肪全体で２０００．０ｍｇにする超微粉砕薬剤を、溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌＷ３２の一部に、約３６℃で約１５分間、高速ミキサー中でブレンドする。均質化スラリーを、溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌＷ３２の残りに混合し、満足な分散が得られるまで約３６℃でブレンドする。型に２０００ｍｇの配合物を満たす。実施例Ｅカプセルｍｇ／カプセル本発明の化合物１２．０ｍｇポリエチレングリコール９２．８９ｍｇプロピレングリコール全体で２００ｍｇにするポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、必要ならば熱を用いて、共にブレンドする。均質になるまで撹拌する。本発明の超微粉砕化合物を加えてブレンドする。均質になるまで混合する。適当なゼラチン物質に満たして、２００ｍｇの配合物を含有する軟質ゼラチンカプセルを得る。実施例Ｆ経口シロップｍｇ／ｍｌ本発明の化合物６．０ｍｇサッカロース２００ｍｇメチルパラベン１．２ｍｇプロピルパラベン０．１５ｍｇフレーバー剤１．５ｍｇクエン酸０．１ｍｇ精製水全体で１ｍｌにするパラベンを、約９０℃に加熱しておいた少量部の水に溶解する。パラベン溶液を多量部の残りの水に、混合しながら加える。他の成分を加え、溶解する。配合物を最終体積にし、均質になるまで混合する。配合物を容器、例えば単位投与量カップまたは多数回分投与量のビンに満たす。生物学的データ上述のように、本発明の化合物は、上記試験を用いるフェレットにおける放射線誘導嘔吐を抑制することを示した。さらに詳しくは、実施例１の化合物である［２−（２−エトキシ）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１− ィル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩は、照射の１．５時間前にこの化合物を０．１ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．投与したとき、フェレットにおける放射線誘導嘔吐を抑制した。上記の生体内試験の際、本発明の化合物の投与による明らかな悪影響または毒性作用は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はＣ_2-4アルコキシ基であり；Ｒ²はであり；Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体。２．Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素原子である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がエトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト− ２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシである、請求項１または２に記載の化合物。４．（２−（２−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３− イル）アミン、（２−（１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール −１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（１−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール− １−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（２−ブトキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール− １−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（２−メチル−１−プロポキシ）−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、（２−（２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１ −イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イル）アミン、およびこれらの薬学的に許容される誘導体から選択される化合物。５．（２−エトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンおよびその薬学的に許容される誘導体。６．二塩酸塩の形の請求項４または５に記載の化合物。７．治療に使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。９．有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、哺乳動物におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療方法。１０．請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含めたタキキニンによって媒介される症状の治療用薬剤の製造における使用。１１．請求項１で定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の製造方法であって、（Ａ）式（II）の化合物と式（III）の化合物とを反応させ、その後、還元すること；あるいは（Ｂ）式（IX）の化合物を適当な還元剤で還元すること；あるいは（Ｃ）式（XI）の化合物またはそのアミノ保護誘導体と、Ｌが適当な脱離基であるＬ−Ｃ_2-4アルキルとを、塩基の存在下で反応させ、その後、必要ならば、脱保護することを含む方法。