CN1250213C - 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的氨基甲酸酯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要该预防或治疗的患者有效剂量的一种基本上不含其他对映异构体的式(I)对映体或其中一种式I对映体占优势的对映体混合物：式(I)中苯基在X位置被1到5个独立选自氟、氯、溴、碘的卤原子所取代；R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基可任选被苯基取代(其中苯基可任选被独立选自氢、卤素、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
Description
发明领域
本专利申请要求2000年7月21日提出的美国专利申请序列号60/219,657的权利，据此将其通过引用并入本文。
本发明涉及一种使用氨基甲酸酯对映体预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法。更具体地说，本发明涉及一种使用基本上不含其他对映体的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯对映体来预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法。
发明背景
属于术语神经性疼痛的症状带来了持续的药物需求。
神经性疼痛被定义为在外周或中枢神经系统由异常体觉处理引起的疼痛，包括疼痛的糖尿病外周神经病、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后的疼痛、多发性硬化相关的疼痛、神经病相关的疼痛如自发或创伤后的神经病和单神经炎中的疼痛、HIV相关的神经性疼痛、癌症相关的神经性疼痛、腕管相关的神经性疼痛、脊髓损伤相关的疼痛、复杂的局部疼痛综合症、纤维肌痛(fibromyalgia)相关的神经性疼痛、腰部和颈部疼痛、反射交感性营养不良、幻肢综合症和其他与慢性神经病变或退行性神经病变相关的疼痛综合症。
丛集性头痛(也称作Raeder氏综合症、组胺疼痛和蝶腭神经痛)的特征是在相对短的时段里(例如，4到8周)，一系列几乎是每天的短暂的眶周疼痛的发作，中间以无痛期间隔。偏头痛也是一种周期性反复的功能障碍，伴有突发性的疼痛、呕吐和畏光。偏头痛包括但不限定于典型偏头痛(有先兆的偏头痛：伴有先兆性感觉的、运动的或视觉的综合症)和普通偏头痛(无先兆症状的偏头痛)。丛集性头痛和偏头痛相关的疼痛也是没有相应药物供给的临床适应症。
神经性疼痛、偏头痛和丛集性头痛都与神经元兴奋性的改变有关(Mulleners W.M.等，有先兆和无先兆偏头痛中的视觉皮层兴奋性(Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura)，Headache，2001年6月，41(6)，565-572；Aurora S.K.等，偏头痛中枕骨皮层是兴奋过度的：实验证据(The occipital cortex is hyperexcitable inmigraine：experimental evidnece)，Headache，1999年7月-8月，39(7)，469-76；Brau M.E等，用于神经性头痛治疗的药物对大鼠感觉神经元中抗河豚毒素Na(+)电流的影响，Anesthesiology，2001年1月，94(1)，137-44；Siddall P.J.和Loeser J.D.，脊髓损伤后的疼痛(Pain followingspinal cord injury)，Spinal Cord，2001年2月，39(2)，63-73；KontinenV.K.等，Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergicbut not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model ofneuropathy，Anesthesiology，2001年2月，94(2)，333-9)。各种稳定神经元兴奋的抗癫痫药物(AED)对神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛有效(Delvaux V.和Schoenen J，治疗面部疼痛和头痛的新一代抗癫痫药(New generation anti-epileptics for facial pain andheadache)，Acta Neurol.Belg.，2001年3月，101(1)，42-46；JohannessenC.U.，丙戊酸盐的作用机理：一个评论(Mechanisms of action ofvalproate：a commentatory)，Neurochem.Int.，2000年8月-9月，37(2-3)，103-110和Magnus L.，加巴喷丁的非癫痫用途(Nonepileptic uses ofgabapentin)，Epilepsia，1999，40Suppl 6，S66-72)。
神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛是引起痛苦的广泛症状。
Bossinger等的美国专利No.3,265,728(将其通过引用并入本文)已描述了下式的取代苯基烷基氨基甲酸酯化合物，它们对治疗中枢神经系统有用，具有安静、镇静和放松肌肉的特性：
其中R1是氨基甲酰氧基或在烷基里含有1至3个碳原子的烷基氨基甲酰氧基(alkyl carbamate)；R2是氢、羟基、含有1至2个碳的烷基或羟基烷基；R3是氢或含1至2个碳的烷基；X可以是卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等已在美国专利3,313,692(将其通过引用并入本文)中描述了一种通过给予下式的化合物用氨基甲酸酯引起镇静和肌肉放松的方法：
其中W代表一个少于4个碳原子的脂肪族基团，R1代表一个芳香族基团，R2代表氢或者一个少于4个碳原子的烷基，X代表氢或羟基或少于4个碳原子的烷氧基和烷基或基团：
其中B代表一个选自杂环、脲基、肼基的有机胺基团和基团-N(R3)2，其中R3代表氢或一个少于4个碳原子的烷基。
旋光纯形式的具有下式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯也已在Choi等的美国专利6,103,759中被描述(因此将其通过引用并入本文)，它对治疗和预防包括惊厥、癫痫、中风和肌肉痉挛在内的中枢神经系统疾病有效；可用于治疗中枢神经系统疾病有帮助，特别是用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护剂和中枢作用肌肉放松剂：
其中一种对映体占优势，而且其中苯环在X被1至5个选自氟、氯、溴或碘原子的卤素原子取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和含1至4个碳的被具有取代基的苯基任选取代的直链或支链烷基，所述取代基选自氢、卤素、烷基、烷氧基，氨基、硝基和氰基。描述了上式所示化合物的纯的对映体形式和对映体混合物，其中混合物中以一种对映体占优势；优选一种对映体占优势至大约90％或更高的程度，更优选大约98％或更高。
先前还没有报道基本上不含其他对映体的式(I)的卤素取代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯对映体或其中一种式(I)的对映体占优势的对映体混合物能预防或治疗神经性疼痛或丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛。
式(I)
最近的临床前研究已揭示一些以前未被认识的药理学特性，即基本上不含其他对映体的式(I)的单氨基甲酸酯对映体或其中一种式(I)的对映体占优势的对映体混合物能预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛。因此，本发明的目的是公开一种用基本上不含其他对映体的式(I)的单氨基甲酸酯对映体或其中一种式(I)的对映体占优势的对映体混合物预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法。
附图简述
图1显示在基本上不含其他对映体的式(I)对映体的Chung模型中，作为剂量函数的最高可能效果的百分比(％MPE)。
发明概述
本发明涉及一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的基本上不含其他对映体的式(I)对映体：
式(I)
其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1和R2独立地选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
发明的实施方案包括一种预防或治疗慢性神经病变或退行性神经病变引起的神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的一种药用组合物，该组合物包含一种药学上可接受的载体和一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物。
发明的实施方案包括一种预防或治疗丛集性头痛和有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的一种药用组合物，该组合物包含一种药学上可接受的载体和一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物。
所述方法的实施方案包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物在制备用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的药物中的用途。
所述方法的实施方案包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物的用途。对于其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物而言，优选一种式(I)对映体占优势至大约90％或更高的程度。更优选一种式(I)对映体占优势至大约98％或更高的程度。
发明详述
本发明涉及一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体：
式(I)
其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1和R2独立地选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体的用途，其中X是氯；优选X在苯环邻位取代。
本方法还包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体的用途，其中R1和R2优选选自氢。
本方法的一个实施方案包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物的用途，其中X是氯，优选X在苯环邻位取代。
本发明也包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物的用途，其中R1和R2优选选自氢。
对于其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物而言，优选一种式(I)对映体占优势至大约90％或更高的程度。更优选一种式(I)对映体占优势至大约98％或更高的程度。
本方法的一个实施方案包括一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(Ia)对映体或其中一种式(Ia)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ia)
其中R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法也包括一种基本上不含其他对映体的式(Ia)对映体或其中一种式(Ia)对映体占优势的对映体混合物的用途，其中R1和R2优选选自氢。
对于其中一种式(Ia)对映体占优势的对映体混合物而言，优选一种式(Ia)的对映体占优势至大约90％或更高的程度。更优选一种式(Ia)的对映体占优势至大约98％或更高的程度。
本方法的一个实施方案包括一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予需要所述预防或治疗的患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体或其中一种式(Ib)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ib)
对于其中一种式(Ib)个对映体占优势的对映体混合物而言，优选一种式(Ib)对映体占优势至大约90％或更高的程度。更优选一种式(Ib)的对映体占优势至大约98％或更高的程度。
一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体可能存在其他晶体形式，并且同样地被包括在本发明中。
对于本领域技术人员而言，本发明化合物以对映体及其对映体混合物形式存在是显而易见的。一种基本上不含其他对映体的选自式(I)、式(Ia)和式(Ib)的氨基甲酸酯对映体在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)
可以按前面提及的Bossinger的’728号专利(通过引用并入本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用并入本文)和Choi的’759号专利(通过引用并入本文)中的描述制备本发明的化合物。
对一个分子中特定位置上的任何取代基或变化的定义与分子中别处的定义无关。理所当然的，本领域的一般技术人员能够选择本发明化合物的取代基和取代模式以得到那些化学稳定的且能容易地用本领域已知技术和那些前面提到的方法合成的化合物。
本发明预期一种预防或治疗需要该预防或治疗的患者的神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物。
本发明的一个实施方案包括一种预防或治疗需要该预防或治疗的患者由慢性神经病变或退行性神经病变引起的神经性疼痛的方法。引起神经性疼痛的慢性神经病变或退行性神经病变包括但不仅限于：疼痛的糖尿病外周神经病、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后的疼痛、多发性硬化相关的疼痛、神经病相关的疼痛如自发或创伤后的神经病和单神经炎中的疼痛、HIV相关的神经性疼痛、癌症相关的神经性疼痛、腕管相关的神经性疼痛、脊髓损伤相关的疼痛、复杂的局部疼痛综合症、纤维肌痛相关的神经性疼痛、腰部和颈部疼痛、反射交感性营养不良、幻肢综合症和其他与慢性神经病变或退行性神经病变相关的疼痛综合症。
本发明的一个实施方案也包括一种预防或治疗需要该预防或治疗的患者的丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的方法。丛集性头痛相关疼痛的特征是在一个相对短的时段里，一系列几乎每天的短暂发作，中间以无痛期间隔。有或没有先兆的偏头痛的特征是令人失去判断力的疼痛(blinding pain)、呕吐、畏光和定期复发；包括但不仅限于典型的偏头痛相关疼痛(有先兆的偏头痛)和普通的偏头痛相关疼痛(无先兆的偏头痛)。
本发明的一个实施方案也包括一种减慢或延缓需要该治疗的患者神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛发展的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物。
术语“减慢或延缓有或没有先兆的神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛的发展”意欲包括使患者与神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛有关的临床表现的严重程度、持续时间和发作频率最小化。
本发明方法的一个实施例包扩给予患者治疗有效量的在药用组合物中的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物。本发明的方法也包括一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物在制备用于预防或治疗有或没有先兆的神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛的药物中的用途。
本发明方法的另一个实施例包括给予患者治疗有效量的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或它们与一种或多种对预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛有用的试剂相结合的药用组合物。
一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径给予，包括但不限于口服给药、肺部给药、腹膜内给药(ip)、静脉内给药(iv)、肌内给药(im)、皮下给药(sc)、经皮给药、口腔含化给药、经鼻给药、舌下给药、眼部给药、直肠给药和阴道给药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于脑内给药、心室内给药、脑室内给药、鞘内给药、脑池内给药、脊柱内给药或者使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内的针或导管递送的近脊髓给药途径。对本领域人员而言，显而易见，任何能产生本文所述的疗效的剂量或给药频率都适用于本发明。
一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物的治疗有效量可以从大约0.01mg/Kg/剂到大约100mg/Kg/剂。优选治疗有效量可以从大约0.01mg/Kg/剂到大约25mg/Kg/剂。更优选治疗有效量可以从大约0.01mg/Kg/剂到大约10mg/Kg/剂。最优选治疗有效量可以从大约0.01mg/Kg/剂到大约5mg/Kg/剂。因而，对于比如一个70公斤平均体重的患者而言，这里说明的每剂量单位(如片剂、胶囊、粉剂、注射液、栓剂、一茶匙的量等)所含活性成分的治疗有效量可以从大约1毫克/天到大约7000毫克/天。
然而，剂量可以根据患者的需要(包括与施治的特定患者相关的因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂的浓度、疾病症状的发展和给药方式与时间)而变化。
本领域人员可以很容易地确定最佳的给药剂量，将导致需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以周期后给药。优选口服或非肠道给予一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物。更优选口服一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物。
依照本发明的方法，这里说明的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间单独给药，也可以以分包组分或单个组分的形式协同给药。为了方便，一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物或其药用组合物可以每日一剂也可以将总的每日剂量通过连续的递送系统给予或每日两次、三次或四次的分包剂量给予。因此，本发明应理解为包含所有这些同时或交互的治疗方法和制度，术语“给予(给药)”据此进行解释。
本文所用术语“患者”指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人类。
本文所用术语“治疗有效量”指活性化合物或药物在研究者、兽医、医生和其他临床医生所探索的组织系统(优选动物；更优选哺乳动物；最优选人类)中引起生物学或药物反应的量，反应包括所治疗的疾病或功能障碍症状的缓和。
本文所用术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由几个特定量的特定成分结合产生的任何产品。
为制备本发明的一种药用组合物，根据常规的药学混合技术，将一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中一种式(I)对映体占优势的对映体混合物作为活性成分与一种制药的载体混合，载体可以多种多样，这取决于想要的给药途径(比如，口服或胃肠外给药)的剂型。合适的药学上可接受的载体在本领域为人所熟知。一些这样药学上可接受的载体可以在由美国药学协会和大不列颠药学会出版的
药学赋形剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)上找到。
配制药用组合物的方法在许多出版物上已有说明，如MarcelDekker公司出版的Lieberman等编的
药物剂型：片剂，第二版，增 补本(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded)，1-3卷；Avis等编的
药物剂型：胃肠外药物 (Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications)，1-2卷；和Lieberman等编的
药物剂型：分散系(Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Svstems)，1-2卷。
优选药用组合物以单位剂型如片剂、丸剂、胶囊、囊片、gelcap、锭剂、颗粒剂、粉剂、无菌的胃肠外溶液或混悬液、以仪表计量的气雾剂或液体喷雾剂、点滴、安瓿、自动注射器或栓剂通过口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或注入的方式给药。另一个选择是将组合物做成一种适合于一星期一次或一个月一次给药的剂型或者制成适应肌肉注射的制剂。
在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊、囊剂、gelcap、锭剂、颗粒剂或粉剂(每种都包括立即释放、定时释放和缓释制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加物包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂可以用标准的技术进行食包衣、凝胶包衣、薄膜包衣或肠溶包衣。
为制备固体剂型，可将主要的活性成分与药学载体(如常规的制锭成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型里可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的适口性。另外，为了药物易于识别或好看，固体剂型可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药学活性物一起配制，伴随治疗的释放曲线，提供药学活性物正确的合适的剂量。
在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质和赋形剂。这样，对于液体单位剂型，如悬浮液(也就是胶体、乳液和分散体)和溶液，可以使用合适的载体和添加物，包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮结剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲液)、渗透剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即为了抑制微生物等生长)和液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有的成分。可以结合本发明的新组合物口服或注射给药的液体剂型包括但不限于水溶液、经适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏剂和类似药学媒介物矫味的乳剂。
生物学试验实施例
在以下的实验实施例中评价了用于治疗神经性疼痛的一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体的活性，意在对本发明进行说明而非限制本发明。
检测一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体的抗异常性疼痛活性的步骤就是测量Chung模型中的异常性疼痛的步骤(Kim S.H.和Chung J.M.，一个通过部分大鼠脊神经结扎造成外周神经病的实验模型(An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced bySegmental Spinal Nerve Ligation in the Rat)，Pain，1992，50，355-363)。
实施例1
抗异常性疼痛活性测定(手动Von Frey探子)
动物
无病原体、雄性Sprague-Dawley白鼠，200g，购自HarlanIndustries(Indianapolis，IN)，饲养在空调房里，12小时光照/黑暗循环(06:00开灯)，实验前随意进食和饮水，检测前18小时禁食。
实验手术步骤和异常性疼痛的测量方法
用异氟烷吸入麻醉法麻醉大鼠。按Kim和Chung所说的，在脊神经节远侧和进入坐骨神经之前，紧紧结扎左侧腰部L5级脊神经(4-0丝缝线)。闭合切口，使大鼠在上述条件下恢复。这个步骤导致左后爪机械性的异常性疼痛。做一个假手术，手术步骤相似仅缺乏最后的脊神经结扎。透过铁丝网观察笼，记录受影响爪(在损伤神经的同侧)受到用手产生的垂直于爪的脚底表面(在脚垫之间)的分级刺激(Von Frey细丝，4.0至148.1mN)而缩回时的压力，从而评定机械性的(触觉的)异常性疼痛。按Chaplan等所说的(Chaplan S.R.，Bach F.W，Pogrel J.W.，Chung J.M.和Yaksh T.L，Quantitative Assessment ofTactile Allodynia in the Rat Paw，J Neurosci Meth，1994，53，55-63)，由连续地增强和减小刺激强度并用Dixon非参数检验法分析回缩数据来测定爪回缩的极限(PWT)。正常的大鼠、假手术的大鼠和L5结扎大鼠的对侧爪能经受住至少148.1mN(相当于15克)的压力而无反应。脊神经结扎大鼠的受影响的爪对小至4.0mN(相当于0.41克)的压力就有反应。只有那些确实没有运动官能障碍(如爪慢移动或下垂)和PWT低于39.2mN(相当于4.0克)的大鼠才用于研究。根据下面的公式，用PWT来计算最高可能效果的百分比(％MPE)：
％MPE＝100×(PWT-CT)/(CO-CT)。
数据分析
如下表1归纳的，在口服30mg/kg剂量的Chung的神经性疼痛模型中，测量服药0.5、1、2和4小时后的反应来筛选基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体的抗异常性疼痛活性。在服药30分钟后，基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体表现出抗异常性疼痛活性，而1小时后反应又回归基线。
表1
手动Von Frey探子评定抗异常性疼痛效果
| 剂量(mg/Kg) | 最高可能效果％ | n |
| 30 | 51 | 5 |
按照图1，在口服大约5mg/kg到大约45mg/kg基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体时，在剂量范围内抗异常性疼痛反应是剂量依赖的，最高剂量测试时观察到最大的％MPE是60。已有的数据来自于每个剂量5只动物，在口服药物后30分钟，出现抗异常性疼痛峰值时的检测。算得的基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体的ED50值是30.8mg/kg。
实施例2
抗异常性疼痛活性评价(电子Von Frey探子)
动物
无病原体，雄性RJ：Wistar(Han)大鼠(300-380克)，购自ElevageJanvier，53940Le Genest-Saint-Isle，法国。将动物饲养于12小时光照/黑暗循环(7:00-19:00开灯)，环境温度控制在21±1℃，相对湿度保持在40-70％。实验前自由进食(UAR 113)和饮水。
实验手术步骤
麻醉大鼠(腹膜内给予40mg/kg戊巴比妥钠)。围绕左侧L5和L6脊神经扎紧。给大鼠肌内注射50,000单位青霉素(Diamant)并让其苏醒。这一步骤产生左后爪的机械性的异常性疼痛。手术后两个星期，当异常性疼痛状态完全发生了，使大鼠连续地经受对未损伤的和损伤的后爪的触觉刺激。
异常性疼痛的测量
将动物放在有机玻璃盒(19×11.5×13厘米)抬高的栅格底板上。将电子的Von Frey探针(Bioseb，Model 1610)的末端加在损伤和未损伤的后爪上并不断增加压力，自动记录引起爪回缩所需的力。接受药物治疗之前，所有的动物接受触觉刺激并根据它们疼痛反应的基线分到不同的治疗组。这个步骤每一只爪进行3次，计算平均爪力以得到每只动物的基线分。结果表示成相比对照组的效果改变的百分比(平均值±SEM)。用非配对和配对的斯氏t检验进行统计学分析。
给药和检测时间表
如下表2总结的，在10、30和100mg/kg剂量下(n＝8)，评价一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体，以5mL/kg口服给药。将吗啡(128mg/kg)用作参照物质。对照组动物口服赋形剂。在给药后30、60和90分钟，进行盲试。
数据分析
一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体在60分钟测量中，逐渐地但非剂量依赖地增加了结扎爪对触觉刺激发生爪回缩的反应时间，对未结扎爪无影响。这些效果在2个最高剂量(30和100mg/kg)检测中是显著的，而且似乎比吗啡阳性对照所观察到的效果(128mg/kg吗啡有38％改变)更显著。一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体的这种显著的抗异常性疼痛效果在服药后90分钟消失(ns：p值不显著)
表2
抗异常性疼痛活性电子Von Frey探针
| 剂量(mg/Kg) | 变化％ | n | p |
| 01030100 | 0658072 | 8888 | ns＜0.05＜0.05 |
Claims (24)
1.一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或一种其中式(I)对映体占优势的对映体混合物在制备预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的药物中的用途：
式(I)
其中
苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
2.一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或一种其中式(I)对映体占优势的对映体混合物在制备预防或治疗神经性疼痛的药物中的用途：
式(I)
其中
苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
3.一种基本上不含其他对映体的式(I)对映体或一种其中式(I)对映体占优势的对映体混合物在制备预防或治疗丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的药物中的用途：
式(I)
其中
苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
4.权利要求1的用途，其中X是氯。
5.权利要求1的用途，其中X在苯环邻位取代。
6.权利要求1的用途，其中R1和R2选自氢。
7.权利要求1的用途，其中一种式(I)对映体占优势至90％。
8.权利要求1的用途，其中一种式(I)对映体占优势至98％。
9.权利要求1的用途，其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体是一种基本上不含其他对映体的式(Ia)对映体或一种其中式(Ia)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ia)
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
10.权利要求9的用途，其中R1和R2选自氢。
11.权利要求9的用途，其中一种式(Ia)对映体占优势至90％。
12.权利要求9的用途，其中一种式(Ia)对映体占优势至98％。
13.权利要求1的用途，其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体是一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体或其中式(Ib)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ib)。
14.权利要求13的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至90％。
15.权利要求13的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至98％。
16.权利要求2的用途，其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体是一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体或其中式(Ib)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ib)。
17.权利要求16的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至90％。
18.权利要求16的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至98％。
19.权利要求2的用途，其中神经性疼痛由慢性神经病变或退行性神经病变引起。
20.权利要求19的用途，其中所述慢性神经病变或退行性神经病变选自疼痛的糖尿病外周神经病、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后的疼痛、多发性硬化相关的疼痛、神经病相关的疼痛如自发或创伤后的神经病和单神经炎中的疼痛、HIV相关的神经性疼痛、癌症相关的神经性疼痛、腕管相关的神经性疼痛、脊髓损伤相关的疼痛、复杂的局部疼痛综合症、纤维肌痛相关的神经性疼痛、腰部和颈部疼痛、反射交感性营养不良、幻肢综合症和其他与慢性神经病变或退行性神经病变相关的疼痛综合症。
21.权利要求3的用途，其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体是一种基本上不含其他对映体的式(Ib)对映体或其中式(Ib)对映体占优势的对映体混合物：
式(Ib)。
22.权利要求21的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至90％。
23.权利要求21的用途，其中所述式(Ib)对映体占优势至98％。
24.权利要求1的用途，其中所述药物用于减慢或延缓神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛发展。
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