CZ2003445A3 - Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy - Google Patents
Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003445A3 CZ2003445A3 CZ2003445A CZ2003445A CZ2003445A3 CZ 2003445 A3 CZ2003445 A3 CZ 2003445A3 CZ 2003445 A CZ2003445 A CZ 2003445A CZ 2003445 A CZ2003445 A CZ 2003445A CZ 2003445 A3 CZ2003445 A3 CZ 2003445A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enantiomer
- formula
- enantiomers
- substantially free
- enantiomeric mixture
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 title claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 6
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- -1 phenylalkyl carbamate compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010054874 Sphenopalatine neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000575 glycinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M propyromazine bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)C(C)[N+]1(C)CCCC1 OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy
Oblast techniky
Vynález uplatňuje prioritu z US patentové přihlášky pořadové č. 60/219857, podané 21.7.2000, která je zde uvedena jako odkaz.
Vynález se týká použití karbamátového enantiomeru při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na způsob použití halogenovaného enantiomeru 2-fenyl-1,2-ethandiolmonokarbamátu v podstatě neobsahujícího další enantiomery pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Dosavadní stav techniky
Stavy souhrnně označované jako neuropatické bolesti tvoří oblast trvalého lékařského zájmu.
Neuropatické bolest je definována jako bolest způsobená aberantním somatosenzorickým zpracováním v periferním nebo centrálním nervovém systému a zahrnuje diabetickou periferní neuropatii, post-herpetickou neuralgii, neuralgií trigeminu, bolest po iktu, bolest spojenou s roztroušenou sklerózou, bolesti spojené s neuropatiemi jako je idiopatická nebo post-traumatická neuropatie a mononeuritida, HlV-asociované neuropatické bolesti, neuropatické bolesti asociované s nádory,
01-0157-03-Če neuropatické bolesti spojené se syndromem karpálního tunelu, bolesti asociované s poraněním míchy, syndrom komplexní regionální bolesti, neuropatické bolesti asociované s fibromyalgií, bolesti krční a bederní páteře, reflexní sympatickou dystrofii, fantomovou bolest končetin a jiné chronické a invalidizující bolestivé stavy.
Histaminová bolest hlavy (též označovaná jako Raederův syndrom, histaminová cefalalgie a sfenopalatinální neuralgie) je charakterizována sérií krátkých atak periorbitální bolesti vyskytujících se téměř denně během relativně krátké doby (například během 4 až 8 týdnů), po které následuje období bez bolestí. Migrenózní bolest hlavy je také periodickým onemocněním, které může být spojeno s paroxysmální bolestí, zvracením a fotofobií. Mezi migrenózní bolesti hlavy patří, například, klasická migréna (migréna s aurou: asociovaná s varovnými sensorickými, motorickými nebo vizuálními příznaky) a běžná migréna (migréna bez aury). Bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy jsou také klinickým stavem bez uspokojivé léčby.
Neuropatické bolesti, migréna a histaminová bolest hlavy jsou spojeny se změnami v excitabilitě neuronů (Multeners W.M., et al, Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6),
The occipital cortex is experimental evidence,
565-572; Aurora S.K, et al, hyperexcitable in migraine:
Headache, 1999, Jul-Aug, 39 (7), 469-76; Brau M.E., et al, Effect of drugs ušed for neuropathic pain management on tetrodotoxinresistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology. 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury. Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, ·· ·· • · · ·
01-0157-03-Če J íj”:
• · · ·
Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropatii, Anesthesiology, 2001, Feb. 94(2), 333-9). Různé antiepileptické léky (AED), které stabilizují excitabilitu neuronů, jsou účinné v léčbě neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy (Delvaux V. and Schoenen J. , New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 4246; Johannessen
C.U., Mechanisme of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 a Magnus
L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999,40 Suppl 6, S66-72).
Neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy jsou častým onemocněním, které způsobuje značné utrpení jedinců.
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v patentu US 3 265728, Bossinger, et al (zde uveden formou odkazu), jako sloučeniny použitelné při léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalově-relaxační vlastnosti, a které mají obecný vzorec:
•Ri kde Ri znamená buď karbamátovou skupinu, nebo alkylkarbamátovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu nebo hydroxyalkýlovou skupinu obsahuj ící
01-0157-03-Če až 2 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; a X může znamenat atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, fenylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu.
Způsob pro indukci zklidnění a svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v patentu US 3 313 692, Bossinger, et al (zde uveden formou odkazu), a tento způsob využívá podání sloučeniny obecného vzorce:
X
R -Q-W-X
I r2 z
kde W znamená alifatický radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku, přičemž Rx znamená aromatický radikál, R2 znamená atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo radikál:
O
II
-0—C—B z
kde B znamená organický aminový radikál zvolený z množiny sestávající z heterocyklu, ureidoradikálu a hydrazinoradikálu a radikálu -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-1,2-ethandiol monokarbamátů a dikarbamátů byly též popsány v patentu US 6 103 759, Choi, et al (zde uveden formou • ·
01-0157-03-Če odkazu), jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulsiva, antiepileptika, neuroprotektivní činidla a centrálně působící svalová relaxancia mající obecný vzorec:
kde převládá jeden enantiomer a kde fenylový kruh je substituovaný na X jedním až pěti atomy halogenu zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou každý zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíky případně substituovanou fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkyloxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomerní formy a enantiomerní směsi, kde převládá jeden enantiomer; výhodně jeden enantiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Enantiomer halogenem substituovaného 2-fenyl-l,2-ethandiol monokarbamátu obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I, nebyly dříve popsány jako sloučeniny použitelné pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti nebo bolesti asociované s histaminovou • 4
4
01-0157-03-Če
· · • · · 4 • 4 44 4 a migrenózní bolestí hlavy.
(i)
Nové preklinické studie odhalily dříve nerozpoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že monokarbamátový enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, je použitelný v prevenci nebo léčbě neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy. Proto je předmětem předkládaného vynálezu použití enantiomeru monokarbamátu obecného vzorce I v podstatě neobsahuj ícího jiné enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje procento maximálního možného účinku (% MPE) v závislosti na dávce v Chungově modelu enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery.
• ·
01-0157-03-Če ·* • · · • · · · · ·· · · ♦ ···♦ • · · « * ·· ·
Podstata vynálezu
| Vynález | se týká použití | enantiomeru obecného | vzorce I |
| v podstatě | prostého jiných enantiomerů nebo | použití | |
| enantiomerní | směsi, ve které | převládá enantiomer | obecného |
| vzorce I | |||
| 9H | |||
| ? X-4r | |||
| o |
(I) , kde substituent X na fenylovém cyklu reprezentuje jeden až pět atomů halogenu nezávisle zvolených z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu; a
Rx a R2 jsou nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
pro výrobu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti související s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Vynález zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I
01-0157-03-Če
v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I, viz výše uvedená definice, pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti, která vzniká v důsledku chronického nebo invalidizujícího onemocnění.
V jednom provedení předkládaný vynález zahrnuje použití enantiomerů obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I, viz výše uvedená definice, pro prevenci nebo léčbu bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Použití podle vynálezu zahrnuje použití enantiomerů obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které enantiomer obecného vzorce I převládá. Pro enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, platí, že enantiomer obecného vzorce I tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer obecného vzorce I přibližně 98 % nebo více.
Vynález se týká použití enantiomerů obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I
(I) , kde substituent X na fenylovém cyklu reprezentuje jeden až
| 0157-03-Če | 9 | ·· 99 • 9 9 9 • · 99 • 9 9 · · • 9 9 9 9· 99 | ·· ♦ 9· 9 * * · 9 9 9 * ♦ ♦ * 9 9 9 • 9999999 99 • · 9 9 9 ·· ♦ 99 |
| pět atomů halogenu | nezávisle | zvolených | z množiny |
| sestávající z atomu | fluoru, atomu chloru, | atomu bromu | |
| a atomu jodu; a | |||
| x a R2 jsou nezávisle | zvolené z | množiny sestávající z |
atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
pro výrobu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti související s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Použití podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery, kde X znamená atom chloru; přičemž výhodně se substituent X nachází v ortho pozici fenylového kruhu.
Použití podle vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery, kde Rx a R2 výhodně znamenají atom vodíku.
Použití podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, kde X znamená atom chloru; a výhodně se substituent X nachází v ortho pozici fenylového kruhu.
01-0157-03-Če
• · · • ···
Použití podle vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, kde Ri a R2 znamenaj í výhodně atom vodíku.
Pro enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, platí, že enantiomer obecného vzorce I tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer obecného vzorce I přibližně 98 % nebo více.
Jedno provedení podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I podle nároku 1, kde je enantiomerem v podstatě prostým jiných enantiomeru. obecného vzorce I enantiomer obecného vzorce Ia v podstatě prostý jiných enantiomerů nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ia:
Cl OH
kde
Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
Použití podle vynálezu dále zahrnuje použití
01-0157-03-Če ·· ·· ·« * • · · · · · · í · ·· · · · · • · « · ' · · ··«« • · ♦ · · · · • · • · • · · ·· · enantiomeru obecného vzorce Ia v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které převažuje enantíomer obecného vzorce Ia; a kde Ri a R2 výhodně znamenají atom vodíku.
Pro enantiomerní směs, ve které převažuje enantíomer obecného vzorce Ia, platí, že enantíomer obecného vzorce Ia tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantíomer obecného vzorce Ia přibližně 98 % nebo více.
Jedno provedení podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantíomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde je v podstatě jiných enantiomerů prostým enantiomerem obecného vzorce I v podstatě jiných enantiomerů prostý enantíomer obecného vzorce Ib nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantíomer obecného vzorce Ib:
Pro enantiomerní směs, ve které převažuje enantíomer obecného vzorce Ib, platí, že enantíomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantíomer obecného vzorce Ib přibližně 98 % nebo více.
Mohou existovat další krystalické formy enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery a i tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu existují jako enantiomery a enantiomerní směsi.
·· 9
01-0157-03-Če ·· • ·· • · • · · • ·
Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce I, sloučeninu obecného vzorce Ia a sloučeninu obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující další enantiomery obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické pozici, což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturálních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným v citovaném Bossingerově '728 patentu (zde uveden formou odkazu), Bossingerově '692 patentu (zde uveden formou odkazu) a Choiově '759 patentu (zde uveden formou odkazu).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislé na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substituenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být odborníkem v oboru vybrány za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru.
Vynález zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy u jedince, který takovou léčbu potřebuje.
Jedno provedení vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti vznikající v důsledku chronického nebo invalidizujícího onemocnění u jedince. Mezi chronická nebo invalidizující onemocnění vedoucí k neuropatické bolesti patří, například, bolestivá diabetická periferní neuropatie, post-herpetická neuralgie, neuralgie trigeminu,
01-0157-03-Ce • ·
• · · • ···* . · • · • · · • ·» * · • · bolest po iktu, bolest spojená s roztroušenou sklerózou, bolest spojená s neuropatiemi jako je idiopatická nebo post-traumatická neuropatie a mononeuritida, HlV-asociovaná neuropatická bolest, neuropatická bolest asociovaná s nádory, neuropatická bolest spojená se syndromem karpálního tunelu, bolest asociovaná s poraněním míchy, syndrom komplexní regionální bolesti, neuropatická bolest asociovaná s fibromyalgií, bolest krční a bederní páteře, reflexní sympatická dystrofie, fantomová bolest končetin a jiné chronické a invalidizující bolestivé stavy.
Jedno provedení vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu histaminové a migrenózní bolesti hlavy u jedince, který potřebuje takovou léčbu. Histaminová bolest hlavy je charakterizována sérií krátkých atak periorbitální bolesti vyskytujících se téměř denně během relativně krátké doby, po které následuje období bez bolestí. Migrenózní bolest hlavy je charakterizována oslepující bolestí, zvracením, fotofobií a recidivami v pravidelných intervalech a zahrnuje, například, klasickou migrénu (migrénu s aurou) a běžnou migrénu (migrénu bez aury).
Další provedení vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro zpomalení nebo oddálení progrese neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy u jedince, který potřebuje takovou léčbu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I.
Termín „zpomalení nebo oddálení progrese
01-0157-03-Če ·· ·· · ··
··♦« · ·· 9 • · · • · · » • · ·* · •99
9 neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy znamená minimalizaci frekvence, závažnosti a trvání klinických příznaků asociovaných s neuropatickou bolestí a bolestí asociovanou s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy u jedince.
Enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, lze kombinovat s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
Farmaceutický prostředek obsahující enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, může být podán jakýmkoliv běžným způsobem podání, například orálně, pulmonálně, intraperitoneálně (i.p.), intravenózně (i.v.), intramuskulárně (i.m.), podkožně (s.c.), transdermálně, bukálně, nasálně, sublinguálně, okulárně, rektálně a vaginálně. Dále přímé podání do centrálního nervového systému zahrnuje, například, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulární, intrathekální, intracisternální, intraspinální nebo peri-spinální způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katétrů s pumpou nebo bez pumpy. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede k terapeutickému efektu, je vhodná pro použití v předkládaném vynálezu.
Terapeuticky účinné množství enantiomeru obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebo enantiomerní směsi, ve které enantiomer obecného vzorce I
01-0157-03-Če ·* ·· ·· • · · • '· * · · • · · ·· ·« ·>
·* • · • ···· • ·» • r * • * · • 9 · · • · · ···· » · · ·· m převládá, nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tyto substance, může být od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro jedince majícího průměrnou hmotnost přibližně 70 kg.
Dávky se mohou lišit podle požadavků jedince (včetně faktorů spojených s léčeným jedincem, jako je věk, hmotnost, dietní zvyklosti, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání).
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem v oboru a budou upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito buď denní podávání, nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně je enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, nebo farmaceutický prostředek obsahující tyto složky, podán orálně nebo parenterálně. Výhodněji je enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující jiné enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, nebo farmaceutický prostředek obsahující tyto složky, podán orálně.
Při použití podle vynálezu je enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující jiné enantiomery nebo
01-0157-03-Če • · · · ··· ··· • ©·· · ··« · · · · • ·· · · · ······· ···· • · · · · · · ·· · •· ·· ·· · ·· · enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I nebo farmaceutický prostředek, který obsahuje tyto složky, podán samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo jedné kombinované formě. Výhodně je enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které enantiomer obecného vzorce I převažuje, nebo farmaceutický prostředek obsahující tyto složky podán v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním podáním rozdělená do dvou, třech nebo čtyř denních dávek. Předkládaný vynález proto zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované, a termín podání zahrnuje všechny takové formy podání.
Termín „jedinec, jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Termín „terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáni (výhodně u živočicha, lépe u savce a nejvýhodněji u člověka), kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Termín „prostředek, jak je zde použit, označuje výrobek obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako výrobek, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Při přípravě farmaceutického prostředku podle • 4 4 4 · · • 4 4 4 · 4 · · • · 4 4444 4 4 4 «44 · · · · ·
4 4 4 4 ·
01-0157-03-Če vynálezu se enantiomer obecného vzorce I v podstatě neobsahující další enantiomery nebo enantiomerní směs, ve které převažuje enantiomer obecného vzorce I, jako aktivní složka, důkladně smísí s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde může mít nosič různé formy, které se zvolí v závislosti na požadované formě prostředku (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou v oboru známy. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v „The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikováno American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets., Second Edition. Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis et al; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Lieberman et al; publikováno Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určené pro podání orálním, intranazálním, sublinguálním, intraokulárním, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insuflačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulární injekci.
01-0157-03-Če • · · · ··· · · · • · · · · · · · βι ··· • · · · · e « ···· · · · ··· ···· · · · · · · • · ·· ·· · »· ·
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jakou je tableta, kapsle, pilulka, pastilka, gelová kapsle, granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním), patří mezi vhodné nosiče a přísady ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, maziva, činidla podporující rozpadavost a podobně. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety za použití standardních technik potaženy cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem.
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojiva,adheziva, činidla podporující rozpadavost, kluzná činidla, antiadhezivní činidla a maziva). Sladidla a ochucovadla mohou být přidána pro dosažení poživatelných dávkových forem pro orální podání. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a rovněž z estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za zisku přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s výhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku s kapalnou dávkovou formou pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická média nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jakými jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky, patří mezi vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčecí činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkovatění, zahušúovací činidla, činidla upravující pH (tj . pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, ochucovadla, konzervační činidla (tj . činidla kontrolující
01-0157-03-Če ·· ·· ··· ··· • · · · · · · ··· • · ·· · · · · ···· • · · · · * ······· · ··· ···· ·· · ·· · • · · · · · · · · · růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny výše uvedené složky jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu obsaženy pro orální nebo injekční podání, zahrnují například vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s poživatelnými oleji, jakým je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Aktivita enantiomerů obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery při léčbě neuropatické bolesti se hodnotila v následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Postupem pro testování antiallodynní aktivity enantiomerů obecného vzorce I v podstatě neobsahujícího další enantiomery byl postup pro testování allodynie uvedený v Chung Model (Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
Příklad 1
Hodnocení antiallodynní aktivity (manuálně aplikované Von Freyho sondy) . 1 • ·
01-0157-03-Če
Zvířata
Samci albinických Sprague-Dawley krys bez patogenů o hmotnosti 200 g byli zakoupeni od Harlan Industries (Indianapolis, IN) a byli chováni při cyklu světlo/tma 12 h (světlo v 6:00 h) v boxu s řízenými podmínkami, s potravou a vodou dostupnými podle potřeby do testování a s tím, že potrava byla odebrána 18 h před testováním.
Chirurgický výkon a měření allodynie
Krysy byly uvedeny do anestesie inhalací isofluranu. Levý lumbální míšní nerv na úrovni L5 byl těsně ligován (4-0 hedvábný steh) distálně od dorsálního kořenového ganglia před vstupem do nervus ischiadicus, jak popisují Kim a Chung. Incise se uzavřely krysy se nechaly zotavit za výše popsaných podmínek. Tento postup vede k mechanické allodynii na levé zadní tlapce. Falešná operace, pokud byla provedena, se skládala z podobného chirurgického zákroku, pouze bez ligace míšního nervu. Mechanická (taktilní) allodynie se hodnotila pomocí zaznamenávání tlaku, při kterém ipsilaterální tlapka (postižená) ucukne při gradovaném stimulu (von Freyova vlákna v rozmezí od 4,0 mN do 148,1 mN), který se aplikoval rukou kolmo k povrchu tlapky mezi polštářky skrz klec. Práh pro ucuknutí tlapky (PWT) se určil postupným zvyšováním a snižováním síly stimulu a analýzou dat za použití Dixonova neparametrického testu, jak je popsán v Chaplan at al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogret J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L, Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosoi Meth, 1994, 53, 55-63). Normální krysy, falešně operované krysy a kontralaterální tlapky krys s ligovaným L5
01-0157-03-Če odolávaly alespoň 148,1 mN (ekvivalent 15 g) tlaku bez reakce. Krysy s ligovaným míšním nervem odpovídaly již na 4,0 mN (ekvivalent 0,41 g) tlaku na postiženou tlapku. Krysy byly zařazeny do pokusu pouze tehdy, pokud nevykazovaly motorickou dysfunkci ((například vláčení tlapky) a jejich PWT byl nižší než 39,2 mN (ekvivalent 4,0 g) . PWT Byl použit pro výpočet % maximálního možného efektu (% MPE) podle vzorce:
% MPE=100x(PWT—CT)/(CO-CT).
Analýza dat
Jak je shrnuto v následující tabulce I, enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující další enantiomery se testoval na antiallodynní aktivitu v Chungove modelu neuropatické bolesti při dávce 30 mg/kg p.o. s reakcí měřenou za 0,5 h, 1 h, 2 h a 4 h po aplikaci dávky. Enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující další enantiomery vykazoval antiallodynní aktivitu ve 30 min po podání dávky a reakce se vrátila k základním hodnotám za 1 h.
Tabulka I
Antiallodynní efekt hodnocený za použití manuálně aplikovaných Von Freyových sond
| Dávka (mg/kg) | % Maximálního možného efektu | n |
| 30 | 51 | 5 |
Jak je uvedeno na obr. 1, byly antiallodynní reakce závislé na dávce pro enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující další enantiomery od přibližně 5 mg/kg p.o. do přibližně 45 mg/kg p.o., s maximální
01-0157-03-Če % MPE 60, což bylo pozorováno při nejvyšší testované dávce. Uvedená data se získala 30 min po orální aplikaci, což je doba nejvyššího antiallodynního účinku, s N=5 zvířat pro dávku. Vypočtená hodnota ED50 pro enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující jiné enantiomery byla 30,8 mg/kg.
Příklad 2
Hodnocení antiallodynní aktivity (elektronické Von Freyovy sondy)
Zvířata
Samci Rj : Wistar (Han) krys (300 g až 380 g) bez patogenů byli zakoupeni od Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Zvířata se chovala za cyklu světlo/tma 12 h (světlo od 7:00 h do 19:00 h) při kontrolované teplotě 21±1 °C a při relativní vlhkosti 40 % až 70 %. Zvířata měla do testování volný přístup k potravě (UAR 113) a vodovodní vodě.
Chirurgický výkon
Krysy se uvedly do anestesie (pentobarbital sodný 40 mg/kg i.p.). Provedla se těsná ligace levého L5 a L6 míšního nervu. Krysám se podala i.m. injekce 50 000 IU penicilinu (obchodní označení Diamant) a nechaly se zotavit. Tento postup vedl k mechanické allodynii v levé zadní tlapce. Dva týdny po chirurgickém výkonu, kdy se allodynní stav plně rozvinul, se krysy postupně taktilně stimulovaly.
01-0157-03-Če • · · • · · · · · ·
Měření allodynie
Zvířata se umístila do plexisklových boxů na elevovanou mřížku (boxy 19x11,5x13 cm). Konec elektronické Von Freyovy sondy (Bioseb, Model 1610) se potom aplikoval se stoupajícím tlakem na postižené a nepostižené tlapky a síla nutná pro ucuknutí tlapky se automaticky zaznamenávala. Před léčbou lékem se všechna zvířata podrobila taktilní stimulaci a přiřadila se do skupin podle bolestivé odpovědi. Tento test se provedl 3krát pro každou tlapku a průměrná síla pro tlapku se použila jako základní skóre pro zvíře. Data se vyjádřila jako procentuální změna (průměry ±SEM) účinnosti ve srovnání s kontrolami. Statistická analýza se provedla za použití nepárového a párového testu Student t.
Podávání léků a testovací protokol
Jak je shrnuto v následující tabulce 2, enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující další enantiomery se testoval při dávkách 10 mg/kg, 30 mg/kg a 100 mg/kg (n=8), podaných p.o. v objemu 5 ml/kg. Jako referenční substance se použil morfin (128 mg/kg). Kontrolním zvířatům se p.o. podalo vehikulum. Test byl proveden slepě 30 min, 60 min a 90 min po podání léku.
Analýza dat
Enantiomer obecného vzorce Ib v podstatě neobsahující jiné enantiomery graduálně, ale ne způsobem závislým na dávce, zvyšuje latenci ucuknutí ligované tlapky v reakci na taktilní stimulaci při 60 min měření bez ovlivnění ·
01-0157-03-Če » 9 9 9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 99» » » 99 999 9999999 »999 99 9 9
9 9 9 99 9 9 neligované tlapky. Tyto účinky byly signifikantní ve 2 nejvyšších testovaných dávkách (30 mg/kg a 100 mg/kg) a byly významnější než účinky pozorované pro morfin jako pozitivní kontrolu (38% změna při 128 mg/kg morfinu). Tento signifikantní anti-allodynní efekt enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě neobsahujícího další enantiomery nebyl přítomen 90 min po aplikaci dávky (ns: p hodnota není statisticky významná).
Tabulka 2
Antialodynní aktivita elektronických Von Freyových sond
| Dávka (mg/kg) | % změna | N | P |
| 0 | 0 | 8 | |
| 10 | 65 | 8 | ns |
| 30 | 80 | 8 | <0,05 |
| 100 | 72 | 8 | <0,05 |
φφ
01-0157-03-Če • · φ • φ · · φ • · · · · · ·
ΦΦΦ·· φ φ φ · · · • φ · · · · · «φ *
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I (I) , kde substituent X na fenylovém cyklu reprezentuje jeden až pět atomů halogenu nezávisle zvolených z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu; aRx a R2 jsou nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;pro výrobu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti související s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.01-0157-03-Če «· · · · · · · * · • · · · · · * · · 4» ··«· · · · · ···· • · ♦ » · · · ···· · · · *««·
- 2. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsí, ve které převládá enantíomer obecného vzorce I (I) , kde substituent X na fenylovém cyklu reprezentuje jeden až pět atomů halogenu nezávisle zvolených z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu; aRi a R2 jsou nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;pro výrobu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti.
- 3. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantíomer obecného vzorce I kde substituent X na fenylovém cyklu reprezentuje jeden až pět atomů halogenu nezávisle zvolených z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu; aRx a R2 jsou nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;pro výrobu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu bolesti související s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy.
- 4. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituent X znamená atom chloru.
- 5. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní9» 9*9 99« ♦ · 999 94999 9 9*4 9 9 · 99 999 9999999 9949·99 99 9 4 9 *01-0157-03-Če směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde se substituent X nachází v ortho pozici fenylového kruhu.
- 6. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsí, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde Ri a R2 znamenají atom vodíku.
- 7. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde enantiomer obecného vzorce I tvoří přibližně 90 % nebo více.
- 8. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde enantiomer obecného vzorce I tvoří přibližně 98 % nebo více.
- 9. Použití enantiomeru obecného vzorce I podle nároku 1, kde je enantiomerem v podstatě prostým jiných enantiomerů obecného vzorce I enantiomer obecného vzorce Ia v podstatě prostý jiných enantiomerů nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ia:• · ·· · · · ·· · ···· ··· ··» kdeRi a R2 jsou nezávisle zvoleny z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je případně substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
- 10. Použití enantiomeru obecného vzorce Ia v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ia podle nároku 9, kde Ri a R2 znamenají atom vodíku.
- 11. Použití enantiomeru obecného vzorce Ia v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ia podle nároku 9, kde enantiomer obecného vzorce Ia tvoří přibližně 90 % nebo více.
- 12. Použití enantiomeru obecného vzorce Ia v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ia01-0157-03-Če ·· ·» ·· · ·· · • · ♦ · · 9 · · · · • ·Φ· · · * « ·♦·· • · ♦ · · · · ···· · · · ·«·« podle nároku 9, kde enantiomer obecného vzorce Ia tvoří přibližně 98 % nebo více.
- 13. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomeru nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde je v podstatě jiných enantiomerů prostým enantiomerem obecného vzorce I v podstatě jiných enantiomerů prostý enantiomer obecného vzorce Ib nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib:
- 14. Použití enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 13, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 90 % nebo více.
- 15. Použití enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 13, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 98 % nebo více.01-0157 - 03-Ce
- 16. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomemí směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 2, kde je v podstatě jiných enantiomerů prostým enantiomerem obecného vzorce I v podstatě jiných enantiomerů prostý enantiomer obecného vzorce Ib nebo enantiomemí směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib:Cl QHIb
- 17. Použití enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomemí směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 16, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 90 % nebo více.
- 18. Použití enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomemí směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 16, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 98 % nebo více.
- 19. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomemí směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle01-0157-03-Če • Φ Φ· φφ · φφφ φφφ φφφ φ·· • φ φ · φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ ·*···· φφφ φ « · · *· φ φ φ φ nároku 2, kde neuropatické bolesti vznikají v důsledku chronického nebo invalidizujícího onemocnění.
- 20. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 19, kde jsou chronická nebo invalidizující onemocnění zvolena ze skupiny zahrnující diabetickou periferní neuropatii, post-herpetickou neuralgii, neuralgii trigeminu, bolest po iktu, bolest spojenou s roztroušenou sklerózou, bolesti spojené s neuropatiemi jako je idiopatická nebo post-traumatická neuropatie a mononeuritida, HlV-asociované neuropatické bolesti, neuropatické bolesti asociované s nádory, neuropatické bolesti spojené se syndromem karpálního tunelu, bolesti asociované s poraněním míchy, syndrom komplexní regionální bolesti, neuropatické bolesti asociované s fibromyalgií, bolesti krční a bederní páteře, reflexní sympatickou dystrofii, fantómovou bolest končetin a jiné chronické a invalidizující bolestivé stavy.
- 21. Použití enantiomeru obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 16, kde je terapeuticky účinným množstvím množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.
- 22. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě01-0157-03-Če ·· ·« ·· · ·· ··♦· ·♦· · · ···· ···· · · • · · · · ♦ 9999999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 »99 99 99 9 99 9 • · ·♦· prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 3, kde je v podstatě jiných enantiomerů prostým enantiomerem obecného vzorce I v podstatě jiných enantiomerů prostý enantiomer obecného vzorce Ib nebo enantiomerní směs, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib:
- 23. Použití enantiomerů obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 22, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 90 % nebo více.
- 24. Použití enantiomerů obecného vzorce Ib v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce Ib podle nároku 22, kde enantiomer obecného vzorce Ib tvoří přibližně 98 % nebo více.
- 25. Použití enantiomerů obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 1, kde je léčivem léčivo pro zpomalení nebo oddálení01-0157-03-Če99 99999 999 9999 9 99 9 999 9 999 « 99 9 9 9 9 9999 99 9 9«999999 99 9 99 999 9 9 99 9 9 9 9 progrese neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství v podstatě jiných enantiomerů prostého enantiomeru obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, ve které enantiomer obecného vzorce I převažuje, jedinci, který takovou léčbu potřebuje.
- 26. Použití enantiomeru obecného vzorce I v podstatě prostého jiných enantiomerů nebo použití enantiomerní směsi, ve které převládá enantiomer obecného vzorce I podle nároku 25, kde je terapeutickým účinným množstvím množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.Zastupuj e:01-0157-03-Če
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21965700P | 2000-07-21 | 2000-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003445A3 true CZ2003445A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=22820176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003445A CZ2003445A3 (cs) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020107283A1 (cs) |
| EP (1) | EP1305082B1 (cs) |
| JP (1) | JP5271473B2 (cs) |
| KR (1) | KR100792814B1 (cs) |
| CN (1) | CN1250213C (cs) |
| AT (1) | ATE267629T1 (cs) |
| AU (2) | AU7349301A (cs) |
| BG (1) | BG107529A (cs) |
| BR (1) | BR0112713A (cs) |
| CA (1) | CA2416819C (cs) |
| CZ (1) | CZ2003445A3 (cs) |
| DE (1) | DE60103546T2 (cs) |
| DK (1) | DK1305082T3 (cs) |
| EA (1) | EA005648B1 (cs) |
| ES (1) | ES2221651T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302940A3 (cs) |
| IL (2) | IL154052A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000619A (cs) |
| MY (1) | MY127317A (cs) |
| NO (1) | NO330055B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523851A (cs) |
| PL (1) | PL365701A1 (cs) |
| PT (1) | PT1305082E (cs) |
| SK (1) | SK1962003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200401511T4 (cs) |
| UA (1) | UA74195C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002007822A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200301403B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2283106C2 (ru) | 2001-02-27 | 2006-09-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные карбаматов для использования для лечения боли |
| PT1408954E (pt) | 2001-07-16 | 2009-07-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática |
| DE60217493T2 (de) * | 2001-07-16 | 2007-11-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Verwendung von carbamat-verbindungen zur prävention oder behandlung von neuropathischen schmerzen und migräneartigen kopfschmerzen |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| WO2004054608A2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Agennix Incorporated | Lactoferrin in the reduction of pain |
| US7183381B2 (en) * | 2004-10-26 | 2007-02-27 | Agennix, Inc. | Composition of lactoferrin related peptides and uses thereof |
| US7846968B2 (en) * | 2005-01-20 | 2010-12-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Methods for QT interval control |
| KR101541383B1 (ko) | 2006-03-30 | 2015-08-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
| WO2008063284A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| US20150057351A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Sucampo Ag | Method for treating neuropathic pain |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| HU191549B (en) * | 1984-04-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| PL337234A1 (en) * | 1997-06-05 | 2000-08-14 | Sanofi Synthelabo | Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application |
| ATE324108T1 (de) * | 2001-02-27 | 2006-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur verwendung bei der prävention oder behandlung der bipolaren erkrankung |
| PT1401424E (pt) * | 2001-02-27 | 2007-02-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compostos carbamato para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos |
| CN1262272C (zh) * | 2001-02-27 | 2006-07-05 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸酯化合物 |
-
2001
- 2001-07-16 CA CA2416819A patent/CA2416819C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 CZ CZ2003445A patent/CZ2003445A3/cs unknown
- 2001-07-16 TR TR2004/01511T patent/TR200401511T4/xx unknown
- 2001-07-16 DE DE60103546T patent/DE60103546T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 NZ NZ523851A patent/NZ523851A/en unknown
- 2001-07-16 IL IL15405201A patent/IL154052A0/xx unknown
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022322 patent/WO2002007822A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-16 KR KR1020037000914A patent/KR100792814B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-16 UA UA2003010559A patent/UA74195C2/uk unknown
- 2001-07-16 PT PT01952773T patent/PT1305082E/pt unknown
- 2001-07-16 MX MXPA03000619A patent/MXPA03000619A/es active IP Right Grant
- 2001-07-16 EA EA200300042A patent/EA005648B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 DK DK01952773T patent/DK1305082T3/da active
- 2001-07-16 AU AU7349301A patent/AU7349301A/xx active Pending
- 2001-07-16 AT AT01952773T patent/ATE267629T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 JP JP2002513552A patent/JP5271473B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 HU HU0302940A patent/HUP0302940A3/hu unknown
- 2001-07-16 ES ES01952773T patent/ES2221651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 US US09/906,251 patent/US20020107283A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 SK SK196-2003A patent/SK1962003A3/sk unknown
- 2001-07-16 AU AU2001273493A patent/AU2001273493B2/en not_active Ceased
- 2001-07-16 PL PL01365701A patent/PL365701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 CN CNB01815798XA patent/CN1250213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 BR BR0112713-6A patent/BR0112713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 EP EP01952773A patent/EP1305082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 MY MYPI20013443 patent/MY127317A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030299A patent/NO330055B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-20 IL IL154052A patent/IL154052A/en unknown
- 2003-02-05 BG BG107529A patent/BG107529A/bg unknown
- 2003-02-20 ZA ZA200301403A patent/ZA200301403B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 US US10/868,633 patent/US20040266866A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/194,876 patent/US20060183795A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-20 US US12/505,765 patent/US20090281179A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090281179A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| US20090105334A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| CA2454047C (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401156B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. |