SK1962003A3 - Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain - Google Patents
Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain Download PDFInfo
- Publication number
- SK1962003A3 SK1962003A3 SK196-2003A SK1962003A SK1962003A3 SK 1962003 A3 SK1962003 A3 SK 1962003A3 SK 1962003 A SK1962003 A SK 1962003A SK 1962003 A3 SK1962003 A3 SK 1962003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- enantiomer
- formula
- enantiomers
- substantially free
- enantiomeric mixture
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 title abstract 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 claims 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- -1 phenylalkyl carbamate compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 208000012285 hip pain Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 238000009960 carding Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000575 glycinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M propyromazine bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)C(C)[N+]1(C)CCCC1 OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Použitie enantioméru karbamátových zlúčenín na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy
Oblasť vynálezu
Vynález uplatňuje prioritu z US patentovej prihlášky poradové č. 60/219857, podanej 21.7.2000, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Vynález sa týka použitia karbamátového enantioméru pri výrobe liečiva na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy. Presnejšie je predkladaný vynález zameraný na spôsob použitia halogenovaného enantioméru 2-fenyl-l, 2-etár.i ' olmonokarbamátu v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
Doterajší stav techniky
Stavy súhrnne označované ako neuropatické bolesti tvoria oblasť trvalého lekárského záujmu.
Neuropatická bolesť je definovaná ako bolesť spôsobená aberantným somatosenzorickým spracovaním v periférnom alebo centrálnom nervovom systéme a zahŕňa diabetickú periférnu neuropatiu, post-herpetickú neuralgiu, neuralgiu trigemínu, bolesť po ikte, bolesť spojenú s roztrúsenou sklerózou, bolesti spojené s neuropatiami ako je idiopatická alebo posttraumatická neurooatia a mor.oneuritída, HľV-asociované neuropatické bolesti, neuropatické bolesti asociované s nádormi, neuropatické bolesti spojené so syndrómom karpálneho tunela, bolesti asociované s poranením miechy, syndróm komplexnej regionálnej bolesti, neuropatické bolesti asociované s fibromyalgiou, bolesti krčnej a bedrovej chrbtice, reflexnú sympatickú dystrofiu, fantomovú bolesť končatín a iné chronické a invalidizujúce bolestivé stavy.
Histamínová bolesť hlavy (tiež označovaná ako Raederov syndróm, histamínová cefalalgia a sfenopalatinálna neuralgia) je charakterizovaná sériou krátkych atakov periorbitálnej bolesti vyskytujúcich sa takmer denne počas relatívne krátkej doby (napríklad počas 4 až 8 týždňov), po ktorej nasleduje obdobie bez bolestí. Migrenózna bolesť hlavy je tiež periodickým ochorením, ktoré môže byť spojené s paroxysmálnou bolesťou, zvracaním a fotofóbiou. Medzi migrenózne bolesti hlavy patrí, napríklad, klasická migréna (migréna s aurou: Asociovaná s varovnými senzorickými, motorickými alebo vizuálnymi príznakmi) a bežná migréna (migréna bez aury). Bolesti asociované s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy sú tiež klinickým stavom bez uspokojivej liečby.
Neuropatické bolesti, migréna a histamínová bolesť hlavy sú spojené so zmenami v excitabilite neurónov (Multeners W.M., et al, Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6). 565-572; Aurora S.K, et at,
The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469-76; Brau M. E., et at, Effect of drugs used f or neuropathic pain management on tetrodotoxinresistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology. 2001, Jan, 94(1), 137-44;
Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spínal cord injury. Spínal Cord, 2001, Feb, 39 (2), 63-73 ; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence f or increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibítory tone in the rat spínal nerve ligation model of neuropatii, Anesthesiology, 2001, Feb. 94(2), 333-9). Rôzne antiepileptické lieky (AED), ktoré stabilizujú excitabilitu neurónov, sú účinné v liečbe neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy (Delvaux V. and Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 4246; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 a Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999,40 Suppl 6, S66-72) .
Neuropatické bolesti a bolesti asociované s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy sú častým ochorením, ktoré spôsobuje značné utrpenie jedincov.
Substituované fenylalkyl-karbamátové zlúčeniny boli opísané v US patente č. 3265728, Bossinger, et al. (ktorý je tu uvedený ako odkaz) ako zlúčeniny použiteľné pri liečbe centrálneho nervového systému, ktoré majú trankvilizačné, sedatívne a svalovo-relaxačné vlastnosti, a ktoré majú vzorec:
kde Rx je buď karbamát, alebo alkylkarbamát obsahujúci od 1 do 3 atómov uhlíka v alkylovej skupine: R2 je vodík, hydroxy, alkyl alebo hydroxyalkyl obsahujúci od 1 do 2 uhlíkov; R3 je vodík alebo alkyl obsahujúci od 1 do 2 uhlíkov: a X môže byť halogén, metyl, metoxy, fenyl, nitro alebo amino skupina.
Spôsob na indukciu ukludnenia a svalovej relaxácie za použitia karbamátov bol opísaný v US patente č. 3313692, Bossinger, et al. (ktorý je tu uvedený ako odkaz) a tento spôsob využíva podanie zlúčeniny vzorca:
X
Ri—C—W—x
R2 kde W znamená alifatický radikál obsahujúci menej ako 4 atómy uhlíka, kde Ri znamená aromatický radikál, R2 znamená vodík alebo alkylový radikál obsahujúci menej ako 4 atómy uhlíka a X znamená vodík alebo hydroxy alebo alkoxy a alkylový radikál obsahujúci menej ako 4 atómy uhlíka alebo radikál:
O
II
--O—c—B kde B znamená organický amínový radikál skladajúci sa z heterocyklu, ureido a hydrazínových radikálov a radikálu N(R3)2z kde R3 znamená vodík alebo alkylový radikál obsahujúci menej ako 4 atómy uhlíka.
Opticky čisté formy halogénom substituovaných 2-fenyl-l,2etanediol-monokarbamátov a dikarbamátov boli tiež opísané v US patente č. 6103759, Choi, et at (ktorý je tu uvedený ako odkaz) ako zlúčeniny účinné na liečbu a prevenciu porúch centrálneho nervového systému, vrátane kŕčov, epilepsie, mŕtvice a svalového spazmu; a ako zlúčeniny účinné na liečbu a prevenciu ochorenia centrálneho nervového systému, konkrétne ako antikonvulzíva, antiepileptiká, neuroprotektívne činidlá a centrálne pôsobiaca svalová relaxancia majúca vzorec:
O RKde prevláda jeden enantiomér a kde fenylový kruh je substituovaný na X jedným až piatimi halogénmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm alebo jód a Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 sú každý vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a priamy alebo rozvetvený alkyl s jedným až štyrmi uhlíkmi voliteľne substituovanými fenylovou skupinou so substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, alkyl, alkyloxy, amino, nitro a kyano skupiny. Pre zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca boli opísané čisté enantiomerické formy a enantiomerické zmesi, kde prevláda jeden enantiomér; výhodne jeden enantiomér tvorí približne 90% alebo viacej a najlepšie 98% alebo viacej.
Enantiomér halogénom substituovaného 2-fenyl-l,2etanediol-monokarbamátu vzorca (I) v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry alebo enantiomerické zmes, v ktorej prevláda enantiomér vzorca (I), neboli skôr opísané ako zlúčeniny použiteľné na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti alebo bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
OH
Nové preklinické štúdie odhalili skôr nerozpoznané farmakologické vlastnosti, ktoré naznačujú, že monokarbamátový enantiomér všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúci ďalšie éliautZ. lOíľié i'y Slcbo 6Γι8.Πυ ΙΟΓΠΘΧΤΓϋ. ZiTiSS, V kúCľcj pľcVaZujc enantiomér všeobecného vzorca I, je použiteľný v prevencii alebo liečbe neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histaminovou a migrenóznou bolesťou hlavy. Preto je predmetom vzorca I podstát enantiomér alebo enantiomérne všeobecného vzorca zmesi,
I, pri v ktorej prevažuje výrobe liečiva na prevenciu bolesti asociovanej s histaminovou a migrenóznou hlavy.
Opis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje percento maximálneho možného· účinku (% ΜΡΞ) v závislosti na dávke v Chunaovom modeli enantiomáru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enant ioméry.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitia enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I
kde subsituent X ..s fcnyluvom cykle ľcpľSócutuje jeden az pať atómov halogénu nezávisle zvolených z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu; a
Ri a R2 sú nezávisle vybrané z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,- kde je alkylová skupina s 1 substituovaná fenylovou až 4 atómami uhlíka prípadne skupinou, pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná substituentmi nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxvskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskúpin nitroskupiny a kyanoskupiny;
na výrobu neuropatickej a migrenóznou liečiva určeného na prevenciu bolesti a bolesti súvisiacej bolesťou hlavy.
alebo liečbu s histaminovou
Vynález zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I, pozri hore uvedenú definíciu, na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti, ktorá vzniká v dôsledku chronického alebo invalidižujúceho ochorenia.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzore; I, pozri hore uvedenú definíciu, na prevenciu alebo liečbu bolesti asociovanej s histaminovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
všeobecného ry všeobecného vzorca I prevláda. Pre enanticmérnu zmes, v ktorej prevažuj e enantiomér všeobecného vzorca I, platí, ze enantiomér všeobecného vzorca I tvorí približne 90% alebo viacej. Výhodnejšie tvorí enantiomér všeobecného vzorca I
Vynález sa týka použitia enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitia enantiomérnej zmesi, v prevláda enantiomér všeobecného vzorca I
kde substituent X na fenylovom cykle reprezentuje jeden až päť atómov halogénu nezávisle zvolených z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu; a
R; a Rz sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; kde je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je pripadne substituovaná subst i tuentmi r.ezá’úsle zvolenými s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
na výrobu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bolesti súvisiacej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
Použitie podlá vynálezu za’nŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry, kde X znamená atóm chlóru; pričom výhodne sa substituent X nachádza v orto pozícii fenylového kruhu.
Použitie podľa vynálezu tiež zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry, kde Ri a R2výhodne znamenajú atóm vodíka.
Použitie podľa vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry alebo enantiomérne zmesi, v ktorých prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm chlóru; a výhodne sa substituent X nachádza v orto pozícii fenylového kruhu.
Použitie podľa vynálezu tiež zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry alebo enantiomérne zmesi, v ktorých prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I, kde Ri a R2 znamenajú výhodne atóm vodíka.
Pre enantiomérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I, platí, že enantiomér všeobecného vzorca ľ tvorí približne 9G% alebo viacej. Výhodnejšie tvorí enantiomér všeobecného vzorca I približne 98% alebo viacej.
Jedno uskutočnenie podľa vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde je enantiomérom v podstate znaveným mych enantiornérov všeobecného vzorca I enantiomér všeobecného vzorca la
| v podstate zbavený | iných ena | ntiom.ércv alebo enanciomérna zmes | |
| v ktorej prevláda | enantiomér | všeobecného vzorca la: | |
| Cí | OH | ?1 | |
| * | •SkV H R2 | ||
| 0 , . | |||
| (Ia) , |
kde
R; a R2 sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z arómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná substituentmi nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
Použitie podľa vynálezu ďalej zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca la v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry alebo enantiomérne zmesi, v ktorých prevažuje enantiomér všeobecného vzorca la; a kde Ri a R2 výhodne znamenajú atóm vodíka.
Pre enantiomérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca la, platí, že enantiomér všeobecného vzorca la tvorí približne 50% alebo viacej. Výhodnejšie tvorí
Jedno uskutočnenie podľa vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantlomernej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa náreku 1, kde je v podstate iných enantiomérov zbaveným enantiomérom všeobecného vzorca I v podstate iných enantiomérov zbavený enantiomér všeobecného vzorca lb alebo enantiomérna zmes,
| v ktorej prevláda enantiomér | všeobecného | vzorca lb: | |
| Cl | QH | ||
| ó | » | .0 nh2 | |
| 0 | (lb) . | ||
| Pre enantiomérnu | zmes , | v ktorej | prevažuje enantioméi |
všeobecného vzorca lb, platí, že enantiomér všeobecné;..; vzorca lb tvorí približne 90% alebo viacej. Výhodnejšie tvorí enantiomér všeobecného vzorca lb približne 98% alebo viacej
Môžu existovať ďalšie kryštalické formy enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúce ďalšie enantioméry a aj tieto formy spadajú do rozsahu vynálezu.
Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny podľa vynálezu existujú ako enantioméry a skupiny zahŕňajúcej
Karbamátový enantiomér vybraný zo zlúčeninu všeobecného vzorca I, zlúčeninu všeobecného vzorca la a zlúčeninu všeobecného vzorca lb v podstate neobsahujúce ďalšie enantioméry obsahuje benzylickej pozícii, čo je fenylovým kruhom (ktorý je asymetrický chirálny atóm uhlíka v alifatický atóm uhlíka susediaci s
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobom opísaným v citovanom Bossingerovom '728 patente (ktorý je tu
UVSuSriy lCxÍT:OU OdKcxZ’J.) , EOSS IHy clTOVOľTi '692 pa.ucľitLG (ŕíLOľy “6 tu uvedený formou odkazu) a Choiovom '759 patente (ktorý je tu uvedený formou odkazu).
Predpokladá sa, že definícia akéhokoľvek subsoituentu alebo premennej v určitom umiestnení v molekule je nezávislá na definícii inde v molekule. Musíme si uvedomiť, že substituenty a substitúcie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť im-brané odborníkom v odbore za podmienky, že sú získané zlúčeniny, ktoré sú chemicky stabilné a môžu byť syntetizované technikami známymi v odbore.
Vynález zahŕňa použitie enant iorréru všeobecného vzorca ľ na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bclesťi asociovanej s histamínovou a migréneznou bolesťou hlavy jedinca, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Jedno uskutočnenie vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti vznikajúcej v dôsledku chronického alebo mvalidizujúceho ochorenia jedinca. Medzi chronické alebo invalidizujúce ochorenia vedúce neuropatickej bolesti patrí, napríklad, bolestivá diabetická periférna neuropatia, post-herpetická neuralgia, neuralgia trigemínu, bolesť oo ikte, bolesť spojená s roztrúsenou sklerózou, bolesť spojená s neuropatiami ako je idiopatická alebo post-traumatická neuropatia a mononeuritída, HIVasociovan.
s nádormi, neurooatočká bolesť spojená so syndrómom ounelu, bolesť asociovaná s poranením miechy, syndróm komplexnej regionálnej bolesti, neuropatická bolesť asociovaná s fibromyalgiou, bolesť krčnej a bedrovej chrbtice, reflexná sympatická dystrofia, fantómová bolesť končatín a iné chronické a invalidizujúce bolestivé stavy.
Jedno uskutočnenie vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu histamínovej a migrenóznej bolesti hlavy jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu. Kistamínová bolesť hlavy je charakterizovaná sériou krátkych atakov periorbitálnej bolesti vyskytujúcich sa takmer denne počas relatívne krátkej doby, po ktorej nasleduje obdobie bez bolestí. Migrenózna bolesť hlavy je charakterizovaná oslepujúcou bolesťou, zvracaním, fotofóbiou a recidívami v pravidelných intervaloch a zahŕňa, napríklad, klasickú migrénu (migrénu s aurou) a bežnú migrénu (migrénu bez aury).
Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahŕňa použitie enantioméru všeobecného vzorca I na výrobu liečiva na spomalenie alebo oddialenie progresie neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry alebo enantiomérne zmesi, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I.
Termín spomalenie alebo oddialenie progresie neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy znamená minimalizáciu frekvencie, závažnosti a trvania klinických príznakov asociovaných s neuropatickou bolesťou a bolesťou asociovanou s histaminovou a migrenóznou bolesťou hlavy jedinca.
Enantiornér všeobecného vzoľCä 1 v oodseace neonsanujuci ďalšie enantioméry alebo enantiomérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiornér všeobecného vzorca I môžeme kombinovať s jedným alebo viacerými činidlami použiteľnými na prevenciu alebo liečbu neuropaticke j bolesti a bolesti asociovanej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
Farmaceutický prostriedok obsahuj úci enantiornér všeobecného vzorca
I v podstate enantioméry alebo enantiomérnu zmes, v ktorej prevažuj e enantiornér všeobecného vzorca I, rn.ôže byť podaný akýmkoľvek bežným spôsobom podania, napríklad, orálne, pulmonálne, intraoeritoneálne (i.p.l, intravenózne (i.m.), podkožné (s . c sublinguá?ne, okulárne, podanie do centrálneho intracerebrálne, neriOvého systému zahŕňa, napríklad, intraventrikulárne, intracerebroventrikulárne, intratekálne, intracisternálne, intraspinálne alebo peri-spinálne spôsoby podania pomocou intrakraniálnych alebo intravertebrálnych ihiel alebo katétrov s pumpu alebo bez pumpy. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že akákoľvek dávka alebo frekvencia podávania, ktorá vedie na terapeutický efekt, je vhodná na použitie v predkladanom vyna1e ze.
Terapeuticky účinné množstvo enantioméru všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry alebo enantiomérne zmesi, v ktorej enantiornér všeobecného vzorca I prevláda, .-.lebo faraaceut.ického prostriedku obsahujúceho tieto substancie, môže byť od približne 0,01 mg/’kg/dávku do približne 100 mg/kg/dávku. Výhodne je terapeuticky účinné množstvo od približne 0,01 mg/kg/dávku do približne 25 mg/kg/dávku. Výhodnejšie je terapeuticky účinné množstvo od približne 0,01 mg/kg/dávku do približne 10 mg/kg/dávku. Najvýhodnejšie je terapeuticky účinné množstvo od približne 0,01 mg/kg/dávku do približne 5 mg/kg/dávku. Preto je terapeuticky účinné množstvo aktívnej zložky na dávkovú jednotku (napríklad tabletu, kapsulu, prášok, injekciu, čapík, čajovú lyžičku a podobne) od približne 1 mg/deň do približne 7000 mg/deň pre jedinca majúceho priemernú hmotnosť približne 70 kg.
Dávky sa môžu líšiť podľa požiadaviek jedinca (vrátane faktorov spojených s liečeným jedincom, ako je vek, hmotnosť, diétne zvyklosti, sila prípravku, pokročilosť ochorenia a spôsob a doba podania).
Optimálne dávky na podanie môžu byť jednoducho určené odborníkom v odbore a terapeutickej hladiny.
budú upravované na dosiahnutie vhodnej
Môže byť použité buď denné podávanie, alebo podávanie v určitých intervaloch.
Výhodne je enantiomér všeobecného vzorca I v podstate enantioméry alebo enantioraérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zložky, podaný orálne alebo parenterálne. Výhodnejšie je enantiomér všeobecného vzorca I v podstate neobsahujúci iné enantioméry alebo enantiomérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zložky, podaný orálne.
Pri použití podľa vynálezu je enantiomér všeobecného vzorca x v podstate neobsahujúci iné enantioméry alebo enanciomérnu zmes, v ktorej prevažuje enantiomér všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje tieto zložky, podaný samostatne, v rôznych dobách počas terapie, alebo SuCaSľič V dSxSľiSj rCCiulZ) Σ ΪΊΟ VaHc j alebo jcdľ-Sj KOiTib i. ľiOV3.ľl S ~j forme. Výhodne je enantiomér všeobecného vzorca ľ v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry alebo enanticmérnu zmes, v ktorej enantiomér všeobecného vzorca ľ prevažuje, alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zložky, podaný v jednej dennej dávke, alebo môže byť celková denná dávka podaná kontinuálnym podaním v rozdelene vo dvoch, troch alebo štyroch denných dávkach. Predkladaný vynález preto zahŕňa všetky takéto metódy a režimy podania, simultánne alebo alternované, a termín podanie zahŕňa všetky takéto formy podania.
Termín jedinec”, ako je tu použitý, označuje akéhokoľvek živočícha, výhodne cicavca, najvýhodnejšie človeka, ktorý je objektom liečby, pozorovania alebo pokusu.
Termín terapeuticky účinné množstvo, ako je tu použitý, označuje množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutického činidla, ktoré vyvoláva biologickú alebo lekársku odpoveď v tkanive (výhodne u živočícha, lepšie u cicavca a najvýhodnejšie u človeka), kde táto odpoveď je myslená výskumníkom, zverolekárom, lekárom alebo iným klinikom a kde touto odpoveďou je zmiernenie príznakov liečeného ochorenia alebo poruchy.
Termín prostriedok, ako je tu použitý, označuje výrobok obsahujúci špecifické zložky v špecifických množstvách, rovnako ako výrobok, ktorý vznikol, priamo alebo nepriamo, z kombinovania špecifických zložiek v špecifických množstvách.
Na prípravu farmaceutického prostriedku podľa predkladaného vynálezu sa enantiomér vzorca (I) v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry alebo enantiomerická zmes, v ktorej prevažuje enantiomér vzorca (I) , ako aktívna zložka, dôkladne zmieša s farmaceutickým nosičom za použitia štandardných techník prípravy farmaceutických prostriedkov, kde uvedený nosič môže mať rôzne formy, podlá formy prostriedku (napríklad podľa toho, či sa jedná o orálny alebo parenterálny prostriedok). Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče sú dobre známe v odbore. Opis niektorých z týchto farmaceutický prijateľných nosičov je uvedený v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, ktorá je publikovaná Američan Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Spôsoby prípravy farmaceutických prostriedkov sú opísané v mnohých publikáciách, ako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Lieberman et at; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis at at; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Lieberman et at; publikovanej v Marcel Dekker, Inc.
Výhodne je farmaceutický prostriedok vo forme dávkových jednotiek, ako sú tablety, pilulky, kapsule, pastilky, gélové kapsule, granule, prášky, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, aeorosolové alebo kvapalné spreje, kvapky, ampule, autoinjekčné prostriedky alebo čapíky, ktoré sú určené na podanie orálnym, intranasálnym, sublinguálnym, intraokulárnym, transdermálnym, parenterálnym, rektálnym, vaginálnym, inhalačným alebo insuflačným spôsobom. Alternatívne môže byť prostriedok pripravený vo forme vhodnej na podanie raz za týždeň alebo raz za mesiac alebo môže byť pripravený vo forme vhodnej pre intramuskulárnu injekciu.
Pri príprave farmaceutického prostriedku v solídnej dávkovej forme vhodnej na orálnu aplikáciu, ako je tableta, kapsula, pilulka, pastilka, gélová kapsula, granula alebo prášok (kde každá táto forma môže byť forma s okamžitým uvoľňovaním, načasovaným uvoľňovaním a spomaleným uvoľňovaním) patria medzi vhodné nosiče a prísady riedidlá, granulačné činidlá, klzné činidlá, spojivá, mazadlá, činidlá podporujúce rozpadavosť a podobne. Pokiaľ je to žiadúce, môžu byť tablety potiahnuté cukrom, želatínou, filmom alebo enterálnym poťahom, za použitia štandardných techník.
Pri príprave pevnej dávkovej formy sa hlavná aktívna zložka zmieša s farmaceutickým nosičom (napríklad s bežnými tabletovacími zložkami, ako sú riedidlá, spojivá, adhezíva, činidlá podporujúce rozpadavosť, klzné činidlá, antiadhezivne činidlá a mazadlá). Sladidlá a chuťové korigens môžu byť pridané na dosiahnutie požívatelných dávkových foriem na orálne podanie. Ďalej môžu byť na pevné dávkové formy aplikované farbivá a poťahy, aby sa dosiahla jednoduchá identifikácia liekov a z estetických dôvodov. Tieto nosiče sa spracujú s farmaceutický aktívnym činidlom za zisku presnej, vhodnej dávky farmaceutického činidla s výhodným terapeutickým profilom uvoľňovania.
Pri príprave farmaceutického prostriedku s kvapalnou dávkovou formou na orálne, lokálne a parenterálne podanie môžu byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médiá alebo prísady. Pre kvapalné dávkové formy, ako sú suspenzie (to je koloidy, emulzie a disperzie) a roztoky patria medzi vhodné nosiče a prísady farmaceutický prijateľné zmáčavé činidlá, disperzné činidlá, činidlá spôsobujúce vločkovatenie, zahusťovacie činidlá, činidlá upravujúce pH (to je pufry), činidlá upravujúce ozmotický tlak, farbivá, chuťové korigens, konzervačné činidlá (to je činidlá kontrolujúce rast baktérií) a kvapalné vehikulá. Nie všetky zložky uvedené vyššie sú nutné pre každú dávkovú formu. Kvapalné formy, v ktorých môžu byť nové prípravky podľa predkladaného vynálezu obsiahnuté na orálne alebo injekčné podanie zahŕňajú, napríklad, vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s požívatelnými olejmi, ako je olej z bavlníkových semien, sezamový olej, kokosový olej alebo podzemnicový olej, rovnako ako elixíry a podobné farmaceutické vehikulá.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Aktivita enantioméru vzorca (I) v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry pri liečbe neuropatickej bolesti sa hodnotila v nasledujúcich príkladoch, ktoré sú len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Postup na testovanie antiallodynickej aktivity enantioméru vzorca (I) v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry bol postup iia testovanie allodýnie uvedený v Chungovom Modeli (Kim
S.H. a Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spínal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
Príklad 1
Hodnotenie antiallodynickej aktivity (manuálne aplikovanej
Von Frey sondy)
Zvieratá
Samci albinických Sprague-Dawley krýs, bez patogénov, s hmotnosťou 200 g, sa zakúpili od Harlan Industries (Indianapolis, IN) a chovali sa pri 12 hodinovom cykle svetlotma (svetlo v 6,00) v boxe s riadenými podmienkami potravou a vodou dostupnou podlá potreby do testovania a s tým, že potrava bola odobraná 18 hodín pred testovaním.
Chirurgický výkon a meranie allodýnie
Krysy boli uvedené do anestézie inhaláciou izofluranu. Ľavý lumbálny miechový nerv na úrovni L5 bol tesne ligovaný (4-0 hodvábny steh) dištálne od dorsáIného koreňového ganglia pred vstupom do nervus ischiadicus, ako je opísané v Kim a Chung. Incisie sa uzavreli, krysy sa nechali zotaviť za podmienok opísaných vyššie. Tento postup vedie k mechanickej allodýnii na lavej zadnej labke. Falošná operácia - pokial bola uskutočnená - sa skladala z podobného chirurgického zákroku, len bez ligácie miechového nervu. Mechanická (taktilná) allodýnia sa hodnotila pomocou zaznamenávania tlaku, pri ktorom ipsilaterálna labka (postihnutá) mykne pri gradovanom stimule (von Freyove vlákna v rozmedzí od 4,0 do 148,1 mN) , ktorý sa aplikoval rukou kolmo k povrchu labky medzi vankúšiky cez klietku. Prah pre myknutie labky (PWT) sa určil postupným zvyšovaním a znižovaním sily stimulu a analyzovaním dát za použitia Dixonovho neparametrického testu, ako je opísaný v Chaplan at al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogret J.W., Chung J.M. a Yaksh T.L, Quantitative Assessment of Tactile Allodýnia in the Rat Paw, J Neurosoi Meth, 1994, 53,55-63) . Normálne krysy, falošne operované krysy a kontralaterálne labky krýs s ligovaným L5 odolávali aspoň 148,1 mN (ekvivalent 15 g) tlaku bez reakcie. Krysy s ligovaným miechovým nervom zodpovedali už na 4,0 mN (ekvivalent 0,41 g) tlaku na postihnutú labku. Krysy boli zaradené do pokusu len vtedy, pokial nevykazovali motorickú dysfunkciu ((napríklad vláčenie labky) a ich PWT bol nižší ako 392 mN (ekvivalent 4,0 g) . PWT bol použitý na výpočet % maximálneho možného efektu (% MPE) podľa vzorca:
%ΜΡΕ= 100χ(PWT-CT)/(CO-CT).
Analýza dát
Ako je zhrnuté v nasledujúcej tabulke I, enantiomér vzorca (lb) v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry sa testoval na antiallodynnú aktivitu v Chungovom modeli neuropatickej bolesti pri dávke 30 mg/kg, po, s reakciou meranou za 0,5, 1, a 4 hodiny po aplikácii dávky. Enantiomér vzorca (lb) v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry vykazoval antiallodynnú aktivitu v 30 minútach po podaní dávky a reakcia sa vrátila k základným hodnotám za 1 hodinu.
Tabulka I
Antiallodynný efekt hodnotený za použitia manuálne aplikovaných Von Freyových sond
| Dávka (mg/kg) | % Maximálneho možného efektu | n |
| 30 | 51 | 5 |
Ako je uvedené na obr. 1, boli antiallodynné reakcie závislé na dávke pre enantiomér vzorca (lb) v podstate neobsahujúce ďalšie enantioméry od približne 5 mg/kg, p.o., do približne 45 mg/kg, p. o., s maximálnou % MPE 60, čo bolo pozorované pri najvyššej testovanej dávke. Uvedené dáta sú z testovania v 30 minúte po orálnej aplikácii, čo je doba najvyššieho antiallodynného účinku, s N=5 zvierat pre dávku. Vypočítaná hodnota ED50 pre enantiomér vzorca (lb) v podstate neobsahujúca iné enantioméry bola 30,8 mg/kg.
Príklad 2
Hodnotenie antiallodvnnej aktivity (elektronickej Von Freyovej sondy)
Zvieratá
Samci Rj: Wistar (Han) krýs (300 - 380 g) bez patogénov sa zakúpli od Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Zvieratá sa chovali za 12 hodinového cyklu svetlo-tma (svetlo od 7,00 do 19,00) pri kontrolovanej teplote 21 ± 1 °C a pri relatívnej vlhkosti 40-70%. Zvieratá mali do testovania voľný prístup k potrave (UAR 113) a vodovodnej vode.
Chirurgický výkon
Krysy sa uviedli do anestézie (pentobarbital sodný 40 mg/kg
i.p.). Uskutočnila sa tesná ligácia ľavého L5 a L6 miechového nervu. Krysám sa podala i.m. injekcia 50000 IU Penicillinu (Diamant*) a nechali sa zotaviť. Tento postup viedol na mechanickú allodýniu v ľavej zadnej labke. Dva týždne po chirurgickom výkone, keď sa allodynný stav úplne rozvinul, sa krysy postupne taktilne stimulovali.
Meranie allodýnie
Zvieratá sa umiestnili do plexisklových boxov na elevovanú mriežku (boxy 19 x 11,5 x 13 cm) . Koniec elektronickej Von Freyovej sondy (Bioseb, Model 1610) sa potom aplikoval so stúpajúcim tlakom na postihnuté a nepostihnuté labky a sila nutná na myknutie labky sa automaticky zaznamenávala. Pred liečbou liekom sa všetky zvieratá podrobili taktilnej stimulácii a priradili sa do skupín podľa bolestivej odpovedi. Tento test sa uskutočnil 3-krát pre každú labku a priemerná sila pre labku sa použila ako základné skóre pre zviera. Dáta sa vyjadrili ako percentuálna zmena (priemery ± SEM) účinnosti v porovnaní s kontrolami. Štatistická analýza sa uskutočnila za použitia nepárového a párového Študent's t-testu.
Podávanie liekov a testovací protokol
Ako je zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2, enantiomér vzorca (Ib) v podstate neobsahujúci ďalšie enantioméry sa testoval pri dávkach 10, 30 a 100 mg/kg (n=8), podaných p.o. v objeme 5 ml/kg. Morfin (128 mg/kg) sa použil ako referenčná substancia.
| Kontrolným uskutočnený | zvieratám sa p.o. | podalo vehikulum. Test | bol | ||
| slepo v 30, 60 a | 90 | minútach po | podaní lieku. | ||
| Analýza dát | |||||
| Enantiomér vzorca (Ib) | v | podstate | neobsahujúci | iné | |
| enant ioméry | graduálne, ale | nie | spôsobom | závislým na dávke, |
zvyšuje latenciu myknutia ligovanej labky v reakcii na taktilnú stimuláciu v 60 minúte testu bez ovplyvnenia neligovanej labky. Tieto účinky boli signifikantné v 2 najvyšších testovaných dávkach (30 a 100 mg/kg) a boli významnejšie ako účinky pozorované pre morfin ako pozitívnu kontrolu (38% zmena pri 128 mg/kg morfínu). Tento signifikantný anti-allodynný efekt enantioméru vzorca (Ib) v podstate neobsahujúceho ďalšie enantioméry nebol prítomný po 90 minútach po aplikácii dávky (ns: p hodnota nie je štatisticky významná).
Tabuľka 2
Antialodynná aktivita elektronických Von Freyových sond
| Dávka (mgkg) | % zmena | n | P |
| 0 | 0 | 8 | |
| 10 | 65 | 8 | Ns |
| 30 | 80 | 8 | <0,05 |
| 100 | 72 | 8 | <0,05 |
Claims (26)
1.Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I kde substituent X na fenylovom cykle reprezentuje jeden až päť atómov halogénu nezávisle zvolených z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu; a Ri a R2 sú nezávisle vodíka a alkylovej zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; kde je a1kýlová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná substituentami nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
na výrobu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti a bolesti súvisiacej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
2. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I kde substituent X na fenylovom cykle reprezentuje jeden až päť atómov halogénu nezávisle zvolených z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu; a Rx a R2 sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; kde je alkylová skupina s 1 až
4 atómami uhlíka pripadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je pripadne substituovaná substituentami nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
na výrobu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu neuropatickej bolesti.
3. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I kde substituent X na fenylovom cykle reprezentuje jeden až päť atómov halogénu nezávisle zvolených z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu; a Rj a R2 sú nezávisle vodíka a alkylovej alkylová skupina zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; kde je sl až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná substituentami nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
na výrobu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu bolesti súvisiacej s histamínovou a migrenóznou bolesťou hlavy.
4. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde X znamená atóm chlóru.
5. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde sa X substituent nachádza v orto pozícii fenylového kruhu.
6. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde RT a R2 znamenajú atóm vodíka.
7. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde enantiomér všeobecného vzorca I tvorí približne 90 % alebo viac.
8. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde enantiomér všeobecného vzorca I tvorí približne
98 % alebo viac.
9. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde je enantiomérom v podstate zbaveným iných enantiomérov všeobecného vzorca I enantiomér všeobecného vzorca la v podstate zbavený iných enantiomérov alebo enantiomérna zmes,
kde
Rľ a R2 sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná substituentami nezávisle zvolenými z množiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
10. Použitie enantioméru všeobecného vzorca la v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca la podlá nároku 9, kde Rx a R2 znamenajú atóm vodíka.
11. Použitie enantioméru všeobecného vzorca la v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca la podlá nároku 9, kde enantiomér všeobecného vzorca la tvorí približne 90 % alebo viac.
12. Použitie enantioméru všeobecného vzorca la v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca la podlá nároku 9, kde enantiomér všeobecného vzorca la tvorí približne 98 % alebo viac.
13. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde je v podstate iných enantiomérov zbaveným enantiomérom enantiomérov enantiomérna vzorca lb:
všeobecného vzorca iných zbavený enantiomér všeobecného vzorca zmes, v ktorej lb alebo prevláda enantiomét všeobecného
14. Použitie enantioméru všeobecného vzorca lb v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca lb podlá nároku 13, kde enantiomér všeobecného vzorca lb tvorí približne 90 % alebo viac.
15. Použitie enantioméru všeobecného vzorca lb v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enar.t iomérne j zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca lb podľa nároku 13, kde enantiomér všeobecného vzorca lb tvorí približne 98 % alebo viac.
16. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde je v podstate iných enantiomérov zbaveným enantiornérom všeobecného vzorca
I v podstate iných enantiomérov zbavený enantiomér všeobecného vzorca lb alebo enantiomérna zmes, v ktorej prevláda enantiomét všeobecného vzorca lb:
17. Použitie enantioméru všeobecného vzorca lb v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca lb podľa nároku 16, kde enantiomér všeobecného vzorca lb tvorí približne 90 % alebo viac.
18. Použitie enantioméru všeobecného vzorca lb v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca lb podľa nároku 16, kde enantiomér všeobecného vzorca lb tvorí približne 98 % alebo viac.
19. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde neuropatické bolesti vznikajú v dôsledku chronického alebo invalidizujúceho ochorenia.
20. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 19, kde sú chronické alebo invalidizujúce ochorenia zvolené zo skupiny zahŕňajúcej diabetickú periférnu neuropatiu, postherpetickú neuralgiu, neuralgiu trigemínu, bolesť po ikte, bolesť spojenú s roztrúsenou sklerózou, bolesti spojené s neuropatiami ako je idiopatická alebo posttraumatická neuropatia a mononeuritída,
HIV-asociované neuropatické bolesti, neuropatické bolesti asociované s nádormi, neuropatické bolesti spojené so syndrómom karpálneho tunelu, bolesti asociované s poranením miechy, syndróm komplexnej regionálnej bolesti, neuropatické bolesti asociované s fibromyalgiou, bolesti krčnej a bedernej chrbtice, reflexnú sympatickú dystrofiu, fantómovú bolesť končatín a iné chronické a invalidizujúce bolestivé stavy.
21. Použitie enantioméru všeobecného vzorca lb v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca lb podľa nároku 16, kde je terapeuticky účinným množstvom množstvo od približne 0,01 mg/kg/dávku do približne 100 mg/kg/dávku.
22. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde je v podstate iných enantiomérov zbaveným enant iomérom všeobecného vzorca
I v podstate iných enantiomérov zbavený enantiomér všeobecného vzorca
Ib alebo enantiomérna zmes, v ktorej prevláda enantiomét všeobecného vzorca Ib:
23. Použitie enantioméru všeobecného vzorca Ib v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca Ib podľa nároku 22, kde enantiomér všeobecného vzorca Ib tvorí približne 90 % alebo viac.
24. Použitie enantioméru všeobecného vzorca Ib v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca Ib podľa nároku 22, kde enantiomér všeobecného vzorca Ib tvorí približne 98 % alebo viac.
25. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde je liečivom liečivo na spomalenie alebo oddialenie progresie neuropatickej bolesti a bolesti asociovanej s histaminovou a migrenóznou bolesťou hlavy, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva v podstate iných enantiomérov zbaveného enantioméru všeobecného vzorca I alebo enantiomérnej zmesi, v ktorej enantiomér všeobecného vzorca I prevažuje, jedincovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
26. Použitie enantioméru všeobecného vzorca I v podstate zbaveného iných enantiomérov alebo použitie enantiomérnej zmesi, v ktorej prevláda enantiomér všeobecného vzorca I podlá nároku 25, kde je terapeuticky účinným množstvom množstvo od približne 0,01 mg/kg/dávku do približne 100 mg/kg/dávku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21965700P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| PCT/US2001/022322 WO2002007822A2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1962003A3 true SK1962003A3 (en) | 2004-08-03 |
Family
ID=22820176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK196-2003A SK1962003A3 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020107283A1 (sk) |
| EP (1) | EP1305082B1 (sk) |
| JP (1) | JP5271473B2 (sk) |
| KR (1) | KR100792814B1 (sk) |
| CN (1) | CN1250213C (sk) |
| AT (1) | ATE267629T1 (sk) |
| AU (2) | AU7349301A (sk) |
| BG (1) | BG107529A (sk) |
| BR (1) | BR0112713A (sk) |
| CA (1) | CA2416819C (sk) |
| CZ (1) | CZ2003445A3 (sk) |
| DE (1) | DE60103546T2 (sk) |
| DK (1) | DK1305082T3 (sk) |
| EA (1) | EA005648B1 (sk) |
| ES (1) | ES2221651T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0302940A3 (sk) |
| IL (2) | IL154052A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03000619A (sk) |
| MY (1) | MY127317A (sk) |
| NO (1) | NO330055B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523851A (sk) |
| PL (1) | PL365701A1 (sk) |
| PT (1) | PT1305082E (sk) |
| SK (1) | SK1962003A3 (sk) |
| TR (1) | TR200401511T4 (sk) |
| UA (1) | UA74195C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002007822A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200301403B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2283106C2 (ru) | 2001-02-27 | 2006-09-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные карбаматов для использования для лечения боли |
| PT1408954E (pt) | 2001-07-16 | 2009-07-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática |
| DE60217493T2 (de) * | 2001-07-16 | 2007-11-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Verwendung von carbamat-verbindungen zur prävention oder behandlung von neuropathischen schmerzen und migräneartigen kopfschmerzen |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| WO2004054608A2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Agennix Incorporated | Lactoferrin in the reduction of pain |
| US7183381B2 (en) * | 2004-10-26 | 2007-02-27 | Agennix, Inc. | Composition of lactoferrin related peptides and uses thereof |
| US7846968B2 (en) * | 2005-01-20 | 2010-12-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Methods for QT interval control |
| KR101541383B1 (ko) | 2006-03-30 | 2015-08-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
| WO2008063284A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| US20150057351A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Sucampo Ag | Method for treating neuropathic pain |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| HU191549B (en) * | 1984-04-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| PL337234A1 (en) * | 1997-06-05 | 2000-08-14 | Sanofi Synthelabo | Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application |
| ATE324108T1 (de) * | 2001-02-27 | 2006-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur verwendung bei der prävention oder behandlung der bipolaren erkrankung |
| PT1401424E (pt) * | 2001-02-27 | 2007-02-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compostos carbamato para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos |
| CN1262272C (zh) * | 2001-02-27 | 2006-07-05 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸酯化合物 |
-
2001
- 2001-07-16 CA CA2416819A patent/CA2416819C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 CZ CZ2003445A patent/CZ2003445A3/cs unknown
- 2001-07-16 TR TR2004/01511T patent/TR200401511T4/xx unknown
- 2001-07-16 DE DE60103546T patent/DE60103546T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 NZ NZ523851A patent/NZ523851A/en unknown
- 2001-07-16 IL IL15405201A patent/IL154052A0/xx unknown
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022322 patent/WO2002007822A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-16 KR KR1020037000914A patent/KR100792814B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-16 UA UA2003010559A patent/UA74195C2/uk unknown
- 2001-07-16 PT PT01952773T patent/PT1305082E/pt unknown
- 2001-07-16 MX MXPA03000619A patent/MXPA03000619A/es active IP Right Grant
- 2001-07-16 EA EA200300042A patent/EA005648B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 DK DK01952773T patent/DK1305082T3/da active
- 2001-07-16 AU AU7349301A patent/AU7349301A/xx active Pending
- 2001-07-16 AT AT01952773T patent/ATE267629T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 JP JP2002513552A patent/JP5271473B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 HU HU0302940A patent/HUP0302940A3/hu unknown
- 2001-07-16 ES ES01952773T patent/ES2221651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 US US09/906,251 patent/US20020107283A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 SK SK196-2003A patent/SK1962003A3/sk unknown
- 2001-07-16 AU AU2001273493A patent/AU2001273493B2/en not_active Ceased
- 2001-07-16 PL PL01365701A patent/PL365701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 CN CNB01815798XA patent/CN1250213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 BR BR0112713-6A patent/BR0112713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 EP EP01952773A patent/EP1305082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 MY MYPI20013443 patent/MY127317A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030299A patent/NO330055B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-20 IL IL154052A patent/IL154052A/en unknown
- 2003-02-05 BG BG107529A patent/BG107529A/bg unknown
- 2003-02-20 ZA ZA200301403A patent/ZA200301403B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 US US10/868,633 patent/US20040266866A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/194,876 patent/US20060183795A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-20 US US12/505,765 patent/US20090281179A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090281179A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| US20090105334A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401156B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |