JP2004504362A - 神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(発明の分野)
本特許出願は、2000年7月21日出願の米国特許出願第60/219,657号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)の利益を主張する。
【0002】
本発明は、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療におけるカルバメートの鏡像異性体の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛を予防もしくは治療するための、他の鏡像異性体を実質的に含まないハロゲン化2−フェニル−1,2−エタンジオールモノカルバメートの鏡像異性体の使用方法に向けられる。
【0003】
(発明の背景)
神経障害性疼痛(neuropathic pain)という用語の下にグループ分けされる病状は、継続的な医学的必要性の一領域を構成する。
【0004】
神経障害性疼痛は、末梢もしくは中枢神経系における異常な体性感覚プロセスにより引き起こされる疼痛と定義され、そして、有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、特発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単神経炎におけるようなニューロパシーに関連する疼痛、HIVに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、複合性局所性疼痛症候群、線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、腰部および頸部疼痛、反射性交感神経性ジストロフィ、幻肢症候群、ならびに他の慢性のおよび衰弱させる病状に関連する疼痛症候群を包含する。
【0005】
群発性頭痛(レーダー症候群、ヒスタミン頭痛および蝶口蓋神経痛ともまた呼ばれる)は、比較的短い時間の期間にわたって(例えば4ないし8週間にわたって)ほとんど毎日の眼窩周囲部疼痛の短期発作の連続、次いで疼痛のない間隔を特徴とする。偏頭痛もまた、発作性疼痛、嘔吐および羞明を伴う可能性のある周期的な再発性障害である。偏頭痛は、限定されるものでないが、古典的偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛:感覚、運動もしくは視覚的前駆症を伴う)および普遍的偏頭痛(前兆を伴わない偏頭痛)を挙げることができる。群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛はまた、有意のまだ対処されていない医学的必要性を伴う臨床的適応症でもある。
【0006】
神経障害性疼痛、偏頭痛および群発性頭痛は全部、ニューロンの興奮性の変化と関連する(Mulleners W.M.ら、Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura、Headache、2001、Jun、41(6)、565−572;Aurora S.K.ら、The occipital cortex is hyperexcitable in migraine:experimental evidence、Headache、1999、Jul−Aug、39(7)、496−76;Brau M.E.ら、Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin−resistant Na(+) currents in rat sensory neurons、Anesthesiology、2001、Jan、94(1)、137−44;Siddall P.J.とLoeser J.D.、Pain following spinal cord injury、Spinal Cord、2001、Feb、39(2)、63−73;Kontinen V.K.ら、Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy、Anesthesiology、2001、Feb、94(2)、333−9)。ニューロンの興奮性を安定化する多様な抗癲癇薬(AED)が神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛で有効である(Delvaux V.とSchoenen J.、New generation anti−epileptics for facial pain and headache、Acta Neurol.Belg.、2001、Mar、101(1)、42−46;Johannessen C.U.、Mechanisms of action of valproate:a commentatory、Neurochem.Int.、2000、Aug−Sep、37(2−3)、103−110およびMagnus L.、Nonepileptic uses of gabapentin、Epilepsia、1999、40 Suppl 6、S66−72)。
【0007】
神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛は苦痛を引き起こす広まった病状である。
【0008】
式:
【0009】
【化8】
【0010】
(式中R1はカルバメートもしくはアルキル基中に1から3個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり;R2は水素、ヒドロキシ、1から2個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり;R3は水素もしくは1から2個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり;そしてXはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる)
の、精神安定、鎮静および筋弛緩特性を有する置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療で有用として、Bossingerらへの米国特許第3,265,728号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。
【0011】
式:
【0012】
【化9】
【0013】
(式中Wは4個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中R1は芳香族基を表し、R2は水素もしくは4個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そしてXは水素もしくはヒドロキシもしくは4個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、または基:
【0014】
【化10】
【0015】
(式中、Bは複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基よりなる群の有機アミン基ならびに基−N(R3)2を表し、式中R3は水素もしくは4個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す)
を表す)
の化合物を投与することによる、カルバメートでの沈静および筋弛緩の誘導方法が、Bossingerらへの米国特許第3,313,692号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。
【0016】
痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系の障害を治療および予防するために有効として;また、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系の疾患の治療で有用として、式:
【0017】
【化11】
【0018】
(ここで、1種の鏡像異性体が優位を占め、また、式中、フェニル環はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され、また、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ならびに水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される1ないし4個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される)の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換2−フェニル−1,2−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートが、Choiらへの米国特許第6,103,759号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)にもまた記述されている。純粋な鏡像異性体、および鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優位を占める鏡像異性体の混合物が記述され;好ましくは、鏡像異性体の一方は約90%もしくはそれ以上;ならびに、最も好ましくは約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。
【0019】
他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)のハロゲン置換2−フェニル−1,2−エタンジオールモノカルバメートの鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物は、神経障害性疼痛もしくは群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛を予防もしくは治療するために有用として、以前に記述されていない。
【0020】
【化12】
【0021】
最近の前臨床試験は、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)のモノカルバメートの鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物が、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前に認識されていない薬理学的特性を示した。従って、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療における、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)のモノカルバメートの鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【0022】
(発明の要約)
本発明は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I):
【0023】
【化13】
【0024】
[式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から独立に選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;また、
R1およびR2は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法に向けられる。
【0025】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体、および他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛の予防もしくは治療方法を包含し;ここで、神経障害性疼痛は慢性のもしくは衰弱させる病状から生じる。
【0026】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体、および他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法を包含する。
【0027】
本方法の態様は、それの必要な被験体における、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛を予防もしくは治療するための医薬の製造のための、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【0028】
本方法の態様は、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式(I)の1種の鏡像異性体は約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。より好ましくは、式(I)の1種の鏡像異性体は約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。
【0029】
(発明の詳細な記述)
本発明は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I):
【0030】
【化14】
【0031】
[式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から独立に選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;また、
R1およびR2は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法に向けられる。
【0032】
本方法は、Xが塩素であり;好ましくはXがフェニル環のオルト位で置換される、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体の使用を包含する。
【0033】
本方法はまた、R1およびR2が好ましくは水素から選択される、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体の使用も包含する。
【0034】
本方法の一態様は、Xが塩素であり;好ましくはXがフェニル環のオルト位で置換される、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【0035】
本方法はまた、R1およびR2が好ましくは水素から選択される、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【0036】
式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式(I)の1種の鏡像異性体は約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。より好ましくは、式(I)の1種の鏡像異性体は約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。
【0037】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ia):
【0038】
【化15】
【0039】
[式中
R1およびR2が水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここで、C1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体、もしくは式(Ia)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法を包含する。
【0040】
本方法はまた、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ia)の鏡像異性体、もしくは式(Ia)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含し;そして、式中、R1およびR2は好ましくは水素から選択される。
【0041】
式(Ia)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式(Ia)の1種の鏡像異性体は約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。より好ましくは、式(Ia)の1種の鏡像異性体は約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。
【0042】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib):
【0043】
【化16】
【0044】
の鏡像異性体、もしくは式(Ib)の該鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法を包含する。
【0045】
式(Ib)の該鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式(Ib)の該鏡像異性体は約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。より好ましくは、式(Ib)の該鏡像異性体は約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める。
【0046】
他の結晶形の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体が存在するかもしれず、そしてそれ自体は本発明に包含されることを意図している。
【0047】
本発明の化合物は鏡像異性体およびその鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)、式(Ia)および式(Ib)よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に1個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である(構造式中で*により表される)。
【0048】
本発明の化合物は、以前に参考文献として引用されたBossingerの‘728特許(引用することにより組み込まれる)、Bossingerの‘692特許(引用することにより組み込まれる)およびChoiの‘759特許(引用することにより組み込まれる)に記述されるとおり製造してよい。
【0049】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義も、その分子の別の場所におけるその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択することができることが理解される。
【0050】
本発明は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、該被験者における神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法を企図する。
【0051】
本発明の一態様は、それの必要な被験体における慢性のもしくは衰弱させる病状から生じる神経障害性疼痛の予防もしくは治療方法を包含する。神経障害性疼痛に至る慢性のもしくは衰弱させる病状は、限定されるものでないが、有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、特発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単神経炎におけるようなニューロパシーに関連する疼痛、HIVに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、複合性局所性疼痛症候群、線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィ、幻肢症候群、ならびに他の慢性のおよび衰弱させる病状に関連する疼痛症候群を挙げることができる。
【0052】
本発明の一態様はまた、それの必要な被験体における群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法も包含する。群発性頭痛に関連する疼痛は、比較的短い時間の期間にわたってほとんど毎日の短期発作の連続、次いで痛みのない間隔を特徴とする。偏頭痛に関連する疼痛は、目がくらむほどの疼痛、嘔吐、羞明および規則的間隔での再発を特徴とし;そして、限定されるものでないが、古典的偏頭痛に関連する疼痛(前兆を伴う偏頭痛)および普遍的偏頭痛に関連する疼痛(前兆を伴わない偏頭痛)を挙げることができる。
【0053】
本発明の一態様はまた、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、該被験体における神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の進行の減速もしくは遅延方法も包含する。
【0054】
神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の「進行を減速もしくは遅延させること」という用語は、被験体における神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛に関連する臨床的症状発現の重症度、持続期間および頻度を最小限にすることを包含することを意図している。
【0055】
本発明の方法の一例は、製薬学的に許容できる担体、および他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を含んで成る製薬学的組成物中で、有効量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛を予防もしくは治療するための医薬の製造のための、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【0056】
本発明の方法の別の例は、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物、または神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療で有用な1種もしくはそれ以上の作用物質と組合せのその製薬学的組成物を、被験体に投与することを含んで成る。
【0057】
他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物、またはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内(ip)、静脈内(iv)、筋肉内(im)、皮下(sc)、経皮、口腔内、鼻、舌下、眼、直腸および膣を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により投与してよい。加えて、直接に神経系への投与は、限定されるものでないがポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による脳内、脳室内(intraventricular)、脳室内(intracerebroventricular)、くも膜下、大槽内、脊髄内もしくは脊髄周囲の投与経路を挙げることができる。本明細書に記述される治療効果を提供するいずれの用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
【0058】
他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物、またはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約0.01mg/kg/用量から約100mg/kg/用量までであってよい。好ましくは、治療上有効な量は約0.01mg/kg/用量から約25mg/kg/用量までであってよい。より好ましくは、治療上有効な量は約0.01mg/kg/用量から約10mg/kg/用量までであってよい。最も好ましくは、治療上有効な量は約0.01mg/kg/用量から約5mg/kg/用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位(例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入、坐剤、茶さじ一杯など)あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば70kgの平均重量を有する被験体について約1mg/日から約7000mg/日までであってよい。
【0059】
しかしながら、投薬量は被験体の要件(被験体の齢、重量および食餌、調製物の濃度、疾患状態の前進、ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する)に依存して変動してよい。
【0060】
投与されるべき至適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして適切な治療レベルに用量を調節する必要性をもたらすことができる。連日投与もしくは期間後(post−periodic)投与のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物、またはその製薬学的組成物は、経口もしくは非経口で投与する。より好ましくは、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物またはその製薬学的組成物は経口で投与する。
【0061】
本発明の方法に従って、本明細書に記述される、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物またはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割された組合せ剤もしくは単一の組合せ剤の形態で同時に投与してよい。有利には、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物またはその製薬学的組成物は、単一の1日用量で投与してよいか、あるいは、総1日投薬量を、連続的送達を介して、または1日2、3もしくは4回の分割された用量で投与してよい。本発明は従って、同時のもしくは交替する治療の全部のこうした方法およびレジメンを包含するとして理解されるべきであり、そして、「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【0062】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対照である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0063】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の徴候の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系(好ましくは動物;より好ましくは哺乳動物;最も好ましくはヒト)において生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【0064】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【0065】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分としての、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は投与(例えば経口もしくは非経口)に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、アメリカ薬剤師会(American Pharmaceutical Association)および英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)により刊行されたThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出されるかもしれない。
【0066】
製薬学的組成物の処方方法は、Liebermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第2改稿増補版、第1〜3巻;Avisらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、第1〜2巻;およびLibermanらにより編、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、第1〜2巻;マルセル デッカー インク(Marcel Dekker,Inc.)により刊行のような多数の刊行物に記述されている。
【0067】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入(inhalation)もしくは吸入(insufflation)手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置もしくは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、該組成物は、週1回もしくは月1回の投与に適する形態で提示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【0068】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤(それぞれ即時放出、持効性(timed release)および徐放性(sustained release)製剤を包含する)のような経口投与のための固体の投薬形態を有する製薬学的組成物の製造においては、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを挙げることができる。所望の場合は、錠剤は標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【0069】
固体の投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体(例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的な錠剤加工成分)と混合する。甘味料および着香料を、噛むことができる固体の投薬形態に添加して、該経口投薬形態の嗜好性を向上させてよい。加えて、着色剤およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体を、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するように、製薬学的有効成分とともに処方する。
【0070】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態を有する製薬学的組成物の製造においては、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤(すなわちコロイド、乳剤および分散剤)ならびに溶液のような液体の単位投与剤形について、適する担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、pH制御剤(すなわち緩衝剤)、浸透剤、着色剤、香味料、芳香剤、保存剤(すなわち微生物の成長を制御するためなど)を挙げることができ、そして液体ビヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。本発明の新規組成物が経口でもしくは注入による投与のため組み込まれてよい液体の形態は、限定されるものでないが、水性の溶液、適しては香りをつけられたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香りをつけられた乳剤ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ビヒクルを挙げることができる。
生物学的実験実施例
神経障害性疼痛の治療での使用のための、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体の活性を、以下の実験実施例で評価し、そして具体的説明の一方法であるがしかし本発明を制限することを意図していない。
【0071】
他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体の抗異痛活性を試験するのに使用された手順は、Chungモデルで見出される異痛の測定のための手順であった(Kim S.H.とChung J.M.、An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat、Pain、1992、50、355−363)。
【0072】
実施例1
抗異痛活性の評価(人的に適用されたvon Freyプローブ)
動物
病原体を含まない雄性アルビノシュプラグ−ドーレイ(Sprague−Dawley)ラット(200g)をハルラン インダストリーズ(Harlan Industries)(インジアナ州インジアナポリス)から購入し、そして環境が制御された室中で、12時間の明/暗周期(6:00時に灯りをつける)で維持し、食餌および水が試験の時間まで任意に入手可能でありかつ食餌は試験前18時間に除去した。
外科的処置および異痛の測定
ラットをイソフルラン吸入薬麻酔で麻酔した。L5のレベルの左腰部脊髄神経を、KimとChungにより記述されたとおり、後根神経節に対し遠位かつ坐骨神経への入口の前できつく結紮(4−0絹縫合糸)した。切開を閉鎖し、そしてラットを上述された条件下で回復させた。この処置は左後足に機械的異痛をもたらす。実施された場合の疑似手術は、脊髄神経の最終結紮のみを欠く類似の外科的処置よりなった。機械的(触覚的)異痛は、冒された足(神経損傷の部位に対し同側)が、金網の観察かごを通しての足の足底表面(足蹠の間)に対し垂直に手により適用される段階的刺激(4.0から148.1mNまでの範囲にわたるvon Freyの刺激毛)から引っ込められた圧を記録することにより評価した。足の引っ込めの閾値(PWT)を、Chaplanら(Chaplan S.R.、Bach F.W.、Pogrel J.W.、Chung J.M.とYaksh T.L.、Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw、J Neurosci Meth、1994、53、55−63)により記述されたとおり、刺激の強さを連続的に増大および減少させること、ならびにディクソン(Dixon)のノンパラメトリック検定を使用して引っ込めのデータを分析することにより決定した。正常ラット、疑似手術されたラット、およびL5が結紮されたラットの反対側の足は、応答することなく最低148.1mN(15gに同等)の圧によく耐える。脊髄神経が結紮されたラットは、冒された足で、4.0mN(0.41gに同等)と同じくらい小さい圧に応答する。ラットは、それらが運動機能不全(例えば足のひきずりもしくはぶらさげ(dropping))を表さずかつそれらのPWTが39.2mN(4.0gに同等)より下であった場合のみ試験に包含した。PWTを使用して、式:
%MPE=100×(PWT−CT)/(CO−CT)
に従って、最大の可能な効果の%(%MPE)を計算した。
データ分析
下の表1に要約されるとおり、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体を、30mg/kg、poの用量で神経障害性疼痛のChungモデルで抗異痛活性についてスクリーニングし、応答を投与後0.5、1、2および4時間に測定した。他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体は投与後30分で抗異痛活性を表し、そして応答は1時間までに基礎に戻った。
【0073】
【表1】
【0074】
図1により、抗異痛応答は、約5mg/kg、p.o.から約45mg/kg、p.o.までの、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体について、用量範囲にわたって用量依存性であり、最大の%MPEは、試験された最高用量で観察された60であった。示されたデータは、用量あたりN=5の動物を用いた、経口投与後30分(最高の抗異痛効果の時間)での試験からである。他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体についての計算されたED50値は30.8mg/kgであった。
【0075】
実施例2
抗異痛活性の評価(電子的von Freyプローブ)
動物
病原体を含まない雄性Rj:ウィスター(Wistar)(Han)ラット(300〜380g)を、Elevage Janvier、53940 Le Genest−Saint−Isle、フランスから購入した。動物は21±1℃の制御された周囲温度および40〜70%で維持された相対湿度中、12時間の明/暗周期(7:00から19:00に灯りをつける)で維持した。動物は試験されるまで食餌(UAR 113)および水道水への随意の到達を有した。
外科的処置
ラットを麻酔した(ペントバルビタールナトリウム40mg/kg i.p.)。結紮糸を、左L5およびL6脊髄神経の周囲にきつく結んだ。ラットは50 000IUのペニシリン(ダイアマント[Diamant](商標))のi.m.注入を受領し、そして回復させた。この処置は左後足に機械的異痛をもたらす。外科手術の2週間後、異痛状態が完全に発生した場合に、ラットは、損傷されないおよび損傷されたの双方の後足の触覚的刺激を連続的に受けた。
異痛の測定
動物を、プレキシグラス(Plexiglass)の箱(19×11.5×13cm)中の高められた格子状の床上に置いた。その後、電子的Von Freyプローブ(ビオセブ(Bioseb)、モデル1610)の先端を、圧を増大させつつ、損傷されたおよび損傷されない後足に適用し、そして足の引っ込めを誘導するのに必要とされた力を自動的に記録した。薬物処理を受領する前に、全部の動物が触覚的刺激を受け、そしてそれらの疼痛応答に基づき合致させた処理群に割り当てた。この手順を各足について3回実施し、そして平均の足の力を計算して動物あたりの基礎点数を提供した。データは対照からの有効性の変化のパーセント(平均±SEM)として表した。統計学的分析を、対応のないおよび対応のあるスチューデント(Student)のt検定を使用して行った。
薬物投与および試験計画
下の表2に要約されるとおり、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体を、5mL/kgの容量でp.o.投与された10、30および100mg/kg(n=8)の用量で評価した。モルヒネ(128mg/kg)を参照物質として使用した。対照動物はビヒクルのp.o.投与を受領した。試験は薬物投与30、60および90分後に盲検で実施した。
データ分析
他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体は、結紮されない足に影響を及ぼすことなく、60分の測定で、触覚的刺激に応答して、結紮された足における足の引っ込めの潜伏時間を徐々にしかし用量非依存的に増大させた。これらの影響は試験された2つの最高用量(30および100mg/kg)で有意であり、そしてモルヒネ陽性対照で観察されたもの(128mg/kgのモルヒネで38%の変化)よりもより顕著のようであった。他の鏡像異性体を実質的に含まない式(Ib)の鏡像異性体のこの有意の抗異痛効果は、投与後90分までにもはや存在しなかった(ns:p値は有意でない)。
【0076】
【表2】
【図面の簡単な説明】
【図1】発明にかかる、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体の、Chungモデルにおける用量の関数としての最大の可能な効果のパーセント(%MPE)を示す。
Claims (26)
- 治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I):
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から独立に選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;また、
R1およびR2は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法。 - 治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I):
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から独立に選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;また、
R1およびR2は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経障害性疼痛の予防もしくは治療方法。 - 治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I):
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から独立に選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;また、
R1およびR2は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
の鏡像異性体、もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の予防もしくは治療方法。 - Xが塩素である、請求項1記載の方法。
- Xがフェニル環のオルト位で置換される、請求項1記載の方法。
- R1およびR2が水素から選択される、請求項1記載の方法。
- 式(I)の1種の鏡像異性体が約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項1記載の方法。
- 式(I)の1種の鏡像異性体が約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項1記載の方法。
- R1およびR2が水素から選択される、請求項9記載の方法。
- 式(Ia)の1種の鏡像異性体が約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項9記載の方法。
- 式(Ia)の1種の鏡像異性体が約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項9記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項13記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項13記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項16記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項16記載の方法。
- 神経障害性疼痛が慢性のもしくは衰弱させる病状から生じる、請求項2記載の方法。
- 慢性のもしくは衰弱させる病状が、有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、特発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単神経炎におけるようなニューロパシーに関連する疼痛、HIVに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、複合性局所性疼痛症候群、線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィ、幻肢症候群、ならびに他の慢性のおよび衰弱させる病状に関連する疼痛症候群よりなる群から選択される、請求項19記載の方法。
- 治療上有効な量が、約0.01mg/kg/用量から約100mg/kg/用量までである、請求項16記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約90%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項22記載の方法。
- 式(Ib)の鏡像異性体が約98%もしくはそれ以上の程度まで優位を占める、請求項22記載の方法。
- 方法が、治療上有効な量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式(I)の鏡像異性体もしくは式(I)の1種の鏡像異性体が優位を占める鏡像異性体の混合物をそれの必要な被験体に投与することを含んで成る神経障害性疼痛ならびに群発性頭痛および偏頭痛に関連する疼痛の進行の減速もしくは遅延方法である、請求項1記載の方法。
- 治療上有効な量が、約0.01mg/kg/用量から約100mg/kg/用量までである、請求項25記載の方法。
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