ES2221651T3 - Compuestos carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña. - Google Patents
Compuestos carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña.Info
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Abstract
El uso de un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I), en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y del dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña: Fórmula (I) en la que fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C1-C4, está opcionalmente sustituido con fenilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.
Description
Compuestos carbamato para uso en la prevención o
tratamiento del dolor neuropático y dolor asociado con la cefalea
en racimos y migraña.
La presente solicitud de patente reivindica el
beneficio de la solicitud de patente de Estados Unidos número de
serie 60/219.657 presentada el 21 de Julio de 2000, la cual se
incorpora al presente documento por referencia.
La presente invención se refiere al uso de un
enantiómero de carbamato en la prevención o tratamiento del dolor
neuropático y dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña.
De forma más particular, la presente invención se refiere al uso de
un enantiómero de monocarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
halogenado sustancialmente libre de otros enantiómeros para la
prevención o tratamiento del dolor neuropático y dolor asociado con
la cefalea en racimos y la migraña.
Las afecciones agrupadas bajo el término dolor
neuropático constituyen un área de continua necesidad médica.
El dolor neuropático se define como el dolor
provocado por el procesamiento somatosensorial aberrante en el
sistema nervioso periférico o central e incluye neuropatía
diabética periférica dolorosa, neuralgia posthepética, neuralgia
trigeminal, dolor post-apoplejía, dolor asociado con
la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como
en neuropatía yodopática o post-traumática y
mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor
neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con
el síndrome del túnel carpiano, dolor asociado con lesión en la
médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor
neuropático asociado con la fibromialgia, dolor lumbar y cervical,
distrofia simpática refleja, síndrome fantasma del miembro y otros
síndromes de dolor asociados con afección crónica y
debilitante.
La cefalea en racimos (también denominada
síndrome de Reader, cefalalgia a la histamina y neuralgia
esfenopalatina) se caracteriza por una serie de ataques de corta
duración de dolor periorbital casi diariamente durante un periodo de
tiempo corto (por ejemplo, durante 4 a 8 semanas) seguido de un
intervalo exento de dolor. La migraña es también un trastorno que
recurre periódicamente que puede estar asociado con el dolor
paroxismal, vómitos y fotofobia. La migraña incluye, y no se limita
a esto, migraña clásica (migraña con aura: asociada con síntomas
sensoriales, motores o visuales premonitorios) y migraña común
(migraña sin aura). El dolor asociado con cefalea en racimos y
migraña son también indicaciones clínicas con una necesidad médica
no satisfecha significativa.
El dolor neuropático, la migraña y la cefalea en
racimos están todos asociados con cambios en la excitabilidad
neuronal (Mulleners W.M. y col., Visual Cortex Excitability in
Migraine With and Without Aura, Headache, Junio de
2001, 41(6), 565 - 572; Aurora S. K. y col., The
occipital cortex is hiperexcitable in migraine: experimental
evidence, Headache, Julio - Agosto de 1999,
39(7), 469 - 76; Brau M.E. y col., Effect of drugs used for
neuropathic pain management on
tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat
sensory neurons, Anesthesiology, Enero de 2001, 94(1),
137 - 44; Siddall P. J. y Loeser J. D., Pain following spinal cord
injury, Spinal Cord, Febrero de 2001, 39(2),
63 - 73; Kontinen V. K. y col., Electrophysiologic evidence for
increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone
in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy,
Anesthesiology, Febrero de 2001, 94(2), 333 -
9). Distintos fármacos anti-epilépticos (AED) que
estabilizan la excitabilidad neuronal son efectivos en el dolor
neuropático y dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña
(Delvaux V. y Schoenen J., New generation
anti-epileptics for facial pain and headache,
Acta Neurol. Belg., Marzo de 2001, 101(1), 42
- 46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a
commentatory, Neurochem. Int., Agosto - Septiembre de
2000, 37(2 - 3), 103 - 110 y Magnus L., Nonepileptic
uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6,
páginas 66 - 72).
El dolor neuropático y el dolor asociado con la
cefalea en racimos y la migraña son afecciones ampliamente
extendidas que provocan sufrimiento.
Se han descrito compuestos de alquilcarbamato de
fenilo sustituidos en la patente de Estados Unidos nº 3.265.728 de
Bossinger y col., como útiles en el tratamiento del sistema
nervioso central, que presentan propiedades de tranquilización,
sedación y relajación muscular de fórmula:
en la que R_{1} es bien carbamato
o alquilcarbamato que contienen de 1 a 3 átomos de carbono en el
grupo alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o
hidroxialquilo que contienen de 1 a 2 átomos de carbono; R_{3} es
hidrógeno o alquilo que contienen de 1 a 2 átomos de carbono; y X
puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o
amino.
Se ha descrito en la patente de Estados Unidos nº
3.313.692 de Bossinger y col. un procedimiento para la inducción de
calma y relajación muscular con carbamatos mediante la
administración de un compuestos de fórmula:
en la que W representa un radical
alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde
R_{1} representa un radical aromático, R_{2} representa
hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de
carbono, y X representa hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales
alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el
radical:
en el que B representa un radical
de amina orgánica del grupo constituido por radicales
heterocíclicos, ureido e hidrazino y el radical
-N(R_{3})_{2} en el que R_{3} representa
hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de
carbono.
Se han descrito también formas óptimamente puras
de monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidos con halógeno en la patente de Estados Unidos Nº
6.103.759 de Choi y col.. como efectivos para el tratamiento y
prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo
convulsiones, epilepsia, apoplejía y espasmos musculares; y como
útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central, en particular como anticonvulsivos, antiepilépticos,
agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan
centralmente, de fórmulas:
en las que un enantiómero predomina
y en las que el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan cada uno entre hidrógeno y grupos alquilo
lineales o ramificados con uno a cuatro átomos de carbono
opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describen formas
enantioméricamente puras y mezclas enantioméricas en las que
predomina uno de los enantiómeros en la mezcla para los compuestos
representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente uno de
los enantiómeros predomina en la extensión de aproximadamente un
90% o más; y, lo más preferiblemente, aproximadamente un 98% o
más.
No se ha descrito previamente un enantiómero de
monocarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituido con halógeno de fórmula (I) sustancialmente libre de
otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I), como útil para la prevención o
tratamiento del dolor neuropático o dolor asociado con la cefalea
en racimos o migraña.
Los estudios preclínicos recientes han revelado
propiedades farmacológicas no reconocidas previamente que sugieren
que un enantiómero de monocarbamato de fórmula (I) sustancialmente
libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que
predomina un enantiómero de fórmula (I) es útil en la prevención o
tratamiento del dolor neuropático y dolor asociado a la cefalea en
racimos y migraña. Por tanto, es un objeto de la presente invención
describir el uso de un enantiómero de monocarbamato de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o de una mezcla de
enantiómeros en la que predomina un enantiómero de fórmula (I) en
la prevención o tratamiento del dolor neuropático y dolor asociado
con la cefalea en racimos y migraña.
La figura 1 muestra el efecto posible máximo en
porcentaje (% de MPE) como una función de la dosis en el modelo de
Cheng de un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de
otros enantiómeros.
La presente invención se refiere al uso de un
carbamato para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y
del dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña que
comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula
(I) sustancialmente libre de otros enantiómeros:
en la
que
- fenilo
- está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y
- R_{1} y R_{2}
- se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde alquilo C_{1}-C_{4}, está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Las realizaciones de la invención incluyen el uso
de un carbamato para la prevención o tratamiento del dolor
neuropático; en el que el dolor neuropático resulta de afecciones
crónicas o debilitantes; que comprende la administración a un
sujeto en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente
efectiva de una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla de
enantiómeros en la que predomina un enantiómero de fórmula (I).
Las realizaciones de la invención incluyen el uso
de un carbamato para la prevención o tratamiento del dolor asociado
con la cefalea en racimos y la migraña que comprende la
administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un enantiómero
de fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una
mezcla de enantiómeros en la que predomina un enantiómero de
fórmula (I).
Las realizaciones incluyen el uso de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y dolor
asociado con la cefalea en racimos y la migraña en un sujeto en
necesidad del mismo.
Las realizaciones incluyen el uso de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I). Para una mezcla enantiomérica en la que
predomina un enantiómero de fórmula (I), preferiblemente, predomina
un enantiómero de fórmula (I) en una extensión de aproximadamente
un 90% o más. Más preferiblemente predomina un enantiómero de
fórmula (I) en la extensión de aproximadamente un 98% o más.
La presente invención se refiere al uso de un
carbamato para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y
del dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña que
comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula
(I) sustancialmente libre de otros enantiómeros:
en la
que
- fenilo
- está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y
- R_{1} y R_{2}
- se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde alquilo C_{1}-C_{4}, está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente solicitud incluye el uso de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros en el que X es cloro; preferiblemente X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente solicitud también incluye el uso de
un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros, en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan
preferiblemente entre hidrógeno.
Una realización incluye el uso de un enantiómero
de fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una
mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula
(I) en la que X es cloro, preferiblemente, X está sustituido en la
posición orto del anillo de fenilo.
La presente solicitud también incluye el uso de
un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina
un enantiómero de fórmula (I), preferiblemente, predomina un
enantiómero de fórmula (I) en una extensión de aproximadamente un
90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de fórmula
(I) en la extensión de aproximadamente un 98% o más.
Una realización incluye el uso de un carbamato
para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y dolor
asociado con la cefalea en racimos y migraña que comprende la
administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (Ia)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula
(Ia):
en la
que
- R_{1} y R_{2}
- se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde alquilo C_{1}-C_{4}, está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente invención también incluye el uso de
un enantiómero de fórmula (Ia) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (Ia); y, en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina
un enantiómero de fórmula (Ia), preferiblemente, predomina un
enantiómero de fórmula (Ia) en la extensión de aproximadamente un
90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de fórmula
(Ia) en la extensión de aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye
el uso de un carbamato para la prevención o tratamiento del dolor
neuropático y del dolor asociado con la cefalea en racimos y
migraña que comprende la administración a un sujeto en necesidad
del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina el
enantiómero de fórmula (Ib):
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina
el enantiómero de fórmula (Ib), preferiblemente, predomina el
enantiómero de fórmula (Ib) en la extensión de aproximadamente un
90% o más. Más preferiblemente predomina el enantiómero de fórmula
(Ib) en la extensión de aproximadamente un 98% o más.
Pueden existir otras formas cristalinas de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libres de otros
enantiómeros y como tales se pretende que estén incluidas en la
presente invención.
Es evidente para los especialistas en la técnica
que los compuestos de la invención están presentes como
enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero
de carbamato seleccionado del grupo constituido por fórmula (I),
fórmula (Ia) y fórmula (Ib) sustancialmente libres de otros
enantiómeros contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la
posición bencílica, el cual es el carbono alifático adyacente al
anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas
estructurales).
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar como se describe en la patente 3.265.728 de Bossinger,
patente 3.313.692 de Bossinger y patente 6.103.759 de Choi
referenciadas previamente.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización determinada en una
molécula sea independiente de sus definiciones donde quiera que se
encuentre en la molécula. Se entiende que los sustituyentes y los
modelos de sustitución en los compuestos de la presente invención se
pueden seleccionar por parte de un especialista en la técnica para
proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se
pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la
técnica así como también mediante los procedimientos descritos en
el presente documento.
La presente invención contempla el uso de un
carbamato para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y
dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña en un sujeto en
necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula
(I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula
(I).
Una realización de la presente invención incluye
el uso de un carbamato para la prevención o tratamiento del dolor
neuropático resultante de afecciones crónicas o debilitantes en un
sujeto en necesidad del mismo. Las afecciones crónicas o
debilitantes que llevan al dolor neuropático incluyen, pero sin
limitarse a estas, neuropatía diabética periférica dolorosa,
neuralgia post-hepática, neuralgia trigeminal, dolor
post-apoplejía, dolor asociado con la esclerosis
múltiple, dolor asociado con neuropatías tal como en neuropatía
yodopática o post-traumática y mononeuritis, dolor
neruopático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con
cáncer, dolor neuropático asociado con el síndrome del túnel
carpiano, dolor asociado con lesión en la médula espinal, síndrome
de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con la
fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja,
síndrome fantasma del miembro y otros síndromes de dolor asociados
con afección crónica y debilitante.
Una realización de la presente invención también
incluye el uso de un carbamato para la prevención o tratamiento del
dolor asociado con la cefalea en racimos y con la migraña en un
sujeto en necesidad del mismo. El dolor asociado con la cefalea en
racimos se caracteriza por una serie de ataques de corta duración
casi diariamente durante un periodo de tiempo relativamente corto
seguido de un intervalo exento de dolor. El dolor asociado con la
migraña se caracteriza por dolor cegador, vómitos, fotofobia y
recurrencia a intervalos regulares; e, incluye, pero sin limitarse
a estos, dolor asociado con la migraña clásica (migraña con aura) y
dolor asociado con la migraña común (migraña sin aura).
Una realización de la invención también incluye
el uso de un carbamato para la ralentización o retardo de la
progresión del dolor neuropático y del dolor asociado con la
cefalea en racimos y migraña en un sujeto en necesidad del mismo,
que comprende la administración al sujeto de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula
(I).
Se pretende que el término "ralentización o
retardo de la progresión de" dolor neuropático y dolor asociado
con la cefalea en racimos y migraña incluya la minimización de la
gravedad, duración y frecuencia de las manifestaciones clínicas
asociadas con el dolor neuropático y dolor asociado con la migraña
en un sujeto.
Un ejemplo de la presente invención comprende la
administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) en una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un enantiómero
de fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I). El
procedimiento de la presente invención también incluye el uso de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la prevención o tratamiento del dolor neuropático y dolor
asociado con la cefalea en racimos y migraña.
Otro ejemplo de la presente invención comprende
la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de
otros enantiómeros o mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo en
combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o
tratamiento del dolor neuropático y dolor asociado con la cefalea
en racimos y migraña.
Se puede administrar un enantiómero de fórmula
(I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I) o
composición farmacéutica del mismo mediante cualquier ruta
convencional de administración incluyendo, pero sin limitarse a
oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv),
intramuscular (im), subcutanea (sc), transdermal, bucal, nasal,
sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la administración
directamente al sistema nervioso puede incluir, y sin limitarse a
estas, rutas de administración intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o
peri-espinal por la liberación mediante agujas o
catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos
de bombeo. Será fácilmente evidente para los especialistas en la
técnica que es adecuada cualquier dosis o frecuencia de
administración que proporcione el efecto terapéutico deseado
descrito en el presente documento para su uso en la presente
invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo
puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100
mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva
puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a aproximadamente 25
mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente
efectiva puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a
aproximadamente 10 mg/kg/día. Lo más preferiblemente, la cantidad
terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,01
mg/kg/dosis a aproximadamente 5 mg/kg/dosis. Por tanto, la cantidad
terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenida por
unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo,
inyección, supositorio, cucharilla de té y similares) como se
describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 1
mg/kg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que, por
ejemplo, presente un peso medio de 70 kg.
Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar
dependiendo de los requerimientos de los sujetos (incluyendo
factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo la
edad del sujeto, el peso y la dieta, resistencia de la preparación,
el avance del estado de enfermedad y el modo y tiempo de
administración).
Las dosificaciones óptimas a administrar se
pueden determinar fácilmente por parte de los especialistas en la
técnica y dará lugar a la necesidad de ajustar la dosis a una
cantidad terapéutica apropiada. Se puede emplear administración
diaria o dosificación post-periódica.
Preferiblemente se administra de forma oral o parenteral un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo.
Más preferiblemente, se administra de forma oral un enantiómero de
fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I) o
composición farmacéutica del mismo.
De acuerdo con la presente invención, se puede
administrar de forma separada un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o mezcla enantiomérica
en la que predomina un enantiómero de fórmula (I) o composición
farmacéutica del mismo descrita en el presente documento, en
momentos diferentes durante el curso de la terapia o de forma
concurrente en formas de combinación dividida o formas de
combinación única. De forma ventajosa, se puede administrar un
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo en
una dosis diaria única o se puede administrar la dosificación diaria
total mediante liberación continua o en dosis divididas en dos,
tres o cuatro veces al día. Se entiende, por tanto, que la presente
invención engloba todos los procedimientos y regímenes de
tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administración" se ha de interpretar conforme a esto.
El término "sujeto", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un
mamífero, lo más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se usa en el presente documento, significa
esa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que da
lugar a la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido
(preferiblemente, un animal; más preferiblemente, un mamífero; lo
más preferiblemente, un humano) que se busca por parte de un
investigador, veterinario, doctor médico u otro facultativo, que
implique alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a
tratar.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "composición" se pretende que englobe un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como también cualquier producto que resulte,
directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica de la
presente invención se mezcla de forma íntima un enantiómero de
fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I)
como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con
las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, tal
vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para administración (por ejemplo,
oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de
algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden
encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients,
publicado por American Pharmaceutical Association and the
Pharmaceutical Society de Gran Bretaña.
Se han descrito en numerosas publicaciones los
procedimientos de formulación de composiciones farmacéuticas, tal
como en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition,
Revised and Expanded, volúmenes 1 - 3, editado por Lieberman y
col; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
volúmenes 1 - 2, editado por Avis y col; y Pharmaceutical Dosage
Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 - 2, editado por Lieberman
y col; publicado por Marce Dekker, Inc.
Preferiblemente una composición farmacéutica es
una forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, píldora,
cápsula, tableta, cápsula de gelatina, gragea, gránulo, polvo,
solución o suspensión parenteral estéril, pulverización medida en
aerosol o líquida, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o
supositorio para administración por medios oral, intranasal,
sublingual, intraocular, transdermal, parenteral, rectal, vaginal,
inhalación o de insuflación. De forma alternativa, la composición
se puede presentar en una forma adecuada para administración una
vez a la semana o una vez al mes o se puede adaptar para
proporcionar una preparación para inyección intramuscular.
En la preparación de una composición farmacéutica
que presenta una forma de dosificación sólida para administración
oral, tal como un comprimido, píldora, cápsula, tableta, cápsula de
gelatina, gragea, gránulo o polvo (incluyendo cada uno
formulaciones de liberación inmediata, liberación cronológica y
liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen,
pero sin limitarse a estos, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, ligantes, agentes disgregantes y
similares. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos
con azúcar, recubiertos con gelatina, recubiertos con película o
recubiertos entéricos mediante técnicas convencionales.
Para la preparación de una forma de dosificación
sólida el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo
farmacéutico (por ejemplo, ingredientes de compresión
convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos,
disgregantes, lubricantes, antiadherentes y ligantes). Se pueden
añadir edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación
sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de
dosificación oral. De forma adicional se pueden añadir o aplicar
colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación sólida para
facilidad de identificación del fármaco o para fines estéticos.
Estos vehículos se formulan con el compuesto farmacéutico activo
para proporcionar una dosis exacta, apropiada del compuesto activo
farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
En la preparación de una composición farmacéutica
que presenta una forma de dosificación líquida para administración
oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los
medios o excipientes farmacéuticos usuales. Por tanto, para formas
de dosificación unitarias líquidas, tales como suspensiones (es
decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, se pueden
emplear vehículos y aditivos adecuados que incluyen, pero sin
limitarse a estos, agentes humectantes, dispersantes, agentes de
floculación, espesantes, agentes de control del pH (es decir,
tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas,
fragancias, conservantes (es decir, para controlar el crecimiento
microbiano etc.) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptables.
No todos los componentes enumerados anteriormente se requieren para
cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las que
las composiciones nuevas de la presente invención se pueden
incorporar para la administración oral o mediante inyección
incluyen, pero sin limitarse a estas, soluciones acuosas, jarabes
adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o aceitosas y
emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como también elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
Se valora la actividad de un enantiómero de
fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros para su uso
en el tratamiento del dolor neuropático en los siguientes ejemplos
experimentales y se pretende que sean a modo de ilustración pero
que no limiten la invención.
El procedimiento usado para ensayar la actividad
antialodínica de un enantiómero de fórmula (I) sustancialmente
libre de otros enantiómeros fue el procedimiento para la medida de
la alodinia del modelo de Chung (Kim S. H. y Chung J. M., An
Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental
Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355 -
363).
Se adquieren ratas Sprague-Dawley
albinas macho, libres de patógeno, de 200 g a Harlan Industries
(Indianápolis, IN) y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de
12 horas (luces activadas a las 06:00 horas) en una habitación
climatizada con alimento y agua disponibles a voluntad hasta el
momento del ensayo y se retira el alimento antes del ensayo.
Se anestesiaron las ratas con anestesia por
inhalación con isoflurano. Se lleva a cabo firmemente una ligadura
en el nervio raquídeo lumbar izquierdo a la altura de L5 (sutura
con hilo 4-0) distalmente a los ganglios de raíz
dorsal y previamente a la entrada en el nervio ciático, como se
describen Kim y Chung. Se cierran las incisiones y se deja que las
ratas se recuperen en las condiciones descritas anteriormente. Este
procedimiento da lugar a una alodinia mecánica en la zarpa trasera
izquierda. La operación de simulación, cuando se lleva a cabo,
consiste en un procedimiento quirúrgico similar solo que sin la
ligadura final del nervio raquídeo. Se analiza la alodinia mecánica
(táctil) mediante registro de la presión a la que la zarpa afectada
(ipsilateral al lugar de la lesión en el nervio) se retira frente a
estímulos graduados (filamentos de von Frey que varían de 4,0 a
148,1 mN) aplicados a mano perpendicularmente a la superficie
planal de la zarpa (entre las patas posteriores) a través de jaulas
de observación de alambre. Se determina el umbral de retirada de la
zarpa (PWT) mediante incremento y disminución secuencial de la
resistencia al estímulo y análisis de los datos de retirada usando
un ensayo no paramétrico de Dixon, tal como describen Chaplan y col.
(Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. y Yaksh T.L.,
Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J.
Neurosci Meth, 1994, 53, 55 - 63). Las ratas normales,
ratas operadas para simulación y la zarpa contralateral de ratas
con ligaduras en L5 resisten al menos 148,1 mN (equivalente a 15 g)
de presión sin respuesta. Las ratas con ligadura en el nervio
raquídeo respondieron a presiones tan bajas como 4,0 mN
(equivalente a 0,41 g) sobre la zarpa afectada. Las ratas que se
incluyeron en el estudio fueron solo aquellas que no mostraban
disfunción motriz alguna (por ejemplo arrastre o deformación de la
zarpa) y su PWT estaba por debajo de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g).
El PWT se usó para calcular el efecto máximo posible en % (% MPE)
de acuerdo con la fórmula:
%\ (MPE) =
100\ x\ (PWT - CT) / (CO -
CT)
Tal como se resume en la tabla 1 siguiente, se
estudia el enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre de
otros enantiómeros en cuanto a su actividad
anti-alodínica en el modelo de Chung de dolor
neuropático a una dosis de 30 mg/kg, por vía oral, midiéndose las
respuestas a las 0,5, 1, 2 y 4 horas tras la dosificación. El
enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre de otros
enantiómeros mostró actividad anti-alodínica a los
30 minutos tras la dosificación y las respuestas retornaron al
basal en una hora.
| Dosis (mg/kg) | % de efecto máximo posible | N |
| 30 | 51 | 5 |
Como se observa en la figura 1, las respuestas
antialodínicas eran dependientes de la dosis en el intervalo de
dosis para el enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre de
otros enantiómeros desde aproximadamente 5 mg/kg por vía oral a
aproximadamente 45 mg/kg por vía oral, siendo el % de M.P.E. máximo
60, observado a la mayor dosis probada. Los datos mostrados
corresponden al ensayo a los 30 minutos tras la dosificación oral,
el momento del efecto antialodínico máximo, con N = 5 animales por
dosis. El valor de ED_{50} calculado para el enantiómero de
fórmula (Ib) sustancialmente libre de otros enantiómeros fue de 30,8
mg/kg.
Se adquirieron ratas Rj: Wister (Han) macho,
libres de patógeno (300-380 g) a Elevage Janvier,
53940 Le Genest-Saint-Isle, Francia.
Se mantuvieron los animales en un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas (luces encendidas de 7:00-19:00) a una
temperatura ambiente controlada de 21 \pm 1ºC, y una humedad
relativa mantenida entre 40 - 70%. Los animales disponían de acceso
libre a alimento (UAR 113) y agua corriente hasta el momento del
ensayo.
Se anestesiaron las ratas (pentobarbital sódico
40 mg/kg por vía intraperitoneal). Se lleva a cabo una firme
ligadura en torno a los nervios raquídeos L5 y L6 izquierdos. Las
ratas recibieron una inyección intramuscular de penicilina de 50
000 IU (Diamant®) y se deja que se recuperen. Este procedimiento da
lugar a alodinia mecánica en la zarpa trasera izquierda. Dos
semanas después de la cirugía, cuando se desarrolla completamente el
estado alodínico, se sometieron las ratas de forma consecutiva a
estimulación táctil tanto de las patas traseras no lesionadas como
las lesionadas.
Se colocan los animales sobre una planta de
rejilla elevada en cajas de Plexiglass (19 x 11,5 x 13 cm). Se
aplica luego el extremo del palpador de Von Frey electrónico
(Bioseb, modelo 1610) con presión creciente sobre las zarpas
traseras lesionadas y no lesionadas y se registra automáticamente la
fuerza requerida para inducir la retirada de la zarpa. Antes de
recibir el tratamiento con fármaco se sometieron todos los animales
a estimulación táctil y se asignaron a grupos de tratamiento en
base a su respuesta al dolor. Se lleva a cabo este procedimiento 3
veces para cada zarpa y se calcula la fuerza media sobre la zarpa
para proporcionar valoraciones básicas por animal. Los datos se
expresaron como cambio en porcentaje (media \pm SEM) de
efectividad frente a los controles. Se realiza un análisis
estadístico usando ensayos t de Student de datos emparejados y no
emparejados.
Como se resume en la tabla 2 siguiente, se evalúa
un enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre de otros
enantiómeros a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg (n = 8), administrado
por vía oral en un volumen de 5 ml/kg. Se usa morfina (128 mg/kg)
como sustancia de referencia. Los animales de control recibieron
una administración de vehículo por vía oral. El ensayo se lleva a
cabo con ciego a 30, 60 y 90 minutos tras la administración del
fármaco.
Un enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente
libre de otros enantiómeros aumentaba de forma gradual pero no de
forma dependiente de la dosis las latencias de retirada de la zarpa
en la zarpa con ligadura en respuesta a la estimulación táctil en
la medida a los 50 minutos sin afectar a la zarpa sin ligadura.
Estos efectos fueron significativos en las dos dosis mayores (30 y
100 mg/kg) ensayadas y no se observaron más pronunciadas que las
observadas con el control positivo de morfolina (cambio de un 38%
con 128 mg/kg de morfolina). Este efecto
anti-alodínico significativo de un enantiómero de
fórmula (Ib) sustancialmente libre de otros enantiómeros no se
presentó más en los 90 minutos posteriores a la dosificación (ns:
el valor p no es significativo).
| Dosis (mg/kg) | % de cambio | n | P |
| 0 | 0 | 8 | |
| 10 | 65 | 8 | ns |
| 30 | 80 | 8 | < 0,05 |
| 100 | 72 | 8 | < 0,05 |
Claims (20)
1. El uso de un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I), en
la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento
del dolor neuropático y del dolor asociado con la cefalea en racimos
y migraña:
en la
que
- fenilo
- está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y
- R_{1} y R_{2}
- se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde alquilo C_{1}-C_{4}, está opcionalmente sustituido con fenilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano.
2. El uso de un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I), en
la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento
del dolor neuropático, en el que la fórmula (I) es como se define en
al reivindicación 1.
3. El uso de un enantiómero de fórmula (I)
sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de fórmula (I), en
la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento
del dolor asociado con la cefalea en racimos y migraña, en el que la
fórmula (I) es como se define en la reivindicación 1.
4. El uso de la reivindicación 1, en la que X es
cloro.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que X
está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que
predomina un enantiómero de fórmula (I) en la extensión de
aproximadamente un 90% o más.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que
predomina un enantiómero de fórmula (I) en la extensión de
aproximadamente un 98% o más.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros es un enantiómero de fórmula (Ia) sustancialmente libre
de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina
un enantiómero de fórmula (Ia):
\newpage
en la
que
- R_{1} y R_{2}
- se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde alquilo C_{1}- C_{4}, está opcionalmente sustituido con fenilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
11. El uso de la reivindicación 9, en el que
predomina un enantiómero de fórmula (Ia) en la extensión de
aproximadamente un 90% o más.
12. El uso de la reivindicación 9, en el que
predomina un enantiómero de fórmula (Ia) en la extensión de
aproximadamente un 98% o más.
13. El uso de la reivindicación 2, en el que el
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros es un enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre
de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina
el enantiómero de fórmula (Ib):
14. El uso de la reivindicación 3 en la que el
enantiómero de fórmula (I) sustancialmente libre de otros
enantiómeros es un enantiómero de fórmula (Ib) sustancialmente libre
de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que el
enantiómero de fórmula (Ib) predomina, en donde la fórmula (Ib) es
como se define en la reivindicación 13.
15. El uso de la reivindicación 13 o la
reivindicación 14, en el que el enantiómero de fórmula (Ib)
predomina en una cuantía del aproximadamente 90% o más.
16. El uso de la reivindicación 13 o la
reivindicación 14, en el que el enantiómero de fórmula (Ib)
predomina en una cuantía del aproximadamente 98% o más.
17. El uso de la reivindicación 2, en el que el
dolor neuropático resulta de afecciones crónicas o
debilitantes.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que las
afecciones crónicas o debilitantes se seleccionan del grupo
constituido por neuropatía diabética periférica dolorosa, neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor
post-apoplejía, dolor asociado con la esclerosis
múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como en neuropatía
yodopática o post-traumática y mononeuritis, dolor
neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el
cáncer, dolor neuropático asociado con el síndrome del túnel
carpiano, dolor asociado con lesión en la médula espinal, síndrome
de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con la
fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja,
síndrome fantasma del miembro y otros síndromes de dolor asociados
con afección crónica y debilitante.
19. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para la ralentización o retardo de la progresión del
dolor neuropático y dolor asociado con la cefalea en racimos y
migraña.
20. El uso de la reivindicación 13 o la
reivindicación 19, en el que el enantiómero o la mezcla
enantiomérica es para su administración en una cantidad de 0,01
mg/kg/dosis a 100 mg/kg/dosis.
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