DE60103546T2

DE60103546T2 - Verwendung von carbamat verbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neuropathischen- , cluster- und migräneartigen kopfschmerzen

Info

Publication number: DE60103546T2
Application number: DE60103546T
Authority: DE
Inventors: E. Ellen CODD; P. Richard SHANK; E. Katherine ROGERS; R. Carlos PLATA-SALAMAN; Boyu Zhao
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2021-07-17
Also published as: JP2004504362A; TR200401511T4; EA005648B1; EA200300042A1; NO20030299L; MY127317A; CZ2003445A3; BG107529A; UA74195C2; NZ523851A; HUP0302940A3; EP1305082B1; AU7349301A; HUP0302940A2; US20060183795A1; ATE267629T1; CN1250213C; US20040266866A1; CN1458853A; PT1305082E

Description

Bereich der Erfindung
Diese Patentanmeldung beansprucht den Zeitrang der U.S.-Patentanmeldung Aktenzeichen Nr. 60/219,657, angemeldet am 21. Juli 2000, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Carbamat-Enantiomers bei der Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen. Genauer gesagt betrifft diese Erfindung die Verwendung eines halogenierten 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamat-Enantiomers, im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen.
Hintergrund der Erfindung
Die unter dem Ausdruck neuropathische Schmerzen zusammengefaßten Zustände stellen einen Bereich von andauerndem medizinischen Bedarf dar.
Neuropathischer Schmerz ist als Schmerz definiert, der durch eine aberrante somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem verursacht wird und schließt schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, post-herpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, post-Schlaganfallschmerzen, Multiple Sklerose-assoziierte Schmerzen, Neuropathien-assoziierte Schmerzen, wie zum Beispiel in idiopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis, HIV-assoziierte neuropathische Schmerzen, Krebs-assoziierte neuropathische Schmerzen, Handwurzelkanal-assoziierte neuropathische Schmerzen, Rückenmarksverletzung-assoziierte Schmerzen, komplexe regionale Schmerzsyndrome, Fibromyalgie-assoziierte neuropathische Schmerzen, lumbare und und cervikale Schmerzen, Reflex-sympathische Dystrophie, Phantom-Lappensyndrom und andere chronische und lähmender Zustand-assoziierte Schmerzsyndrome ein.
Cluster-Kopfschmerz (auch Raeder's-Syndrom, Histamin-Cephalalgie und splenopalatine Neuralgie genannt) ist durch eine Reihe von kurzlebigen Attacken von periorbitalen Schmerzen auf einer fast täglichen Basis über einen relativ kurzen Zeitraum hinweg (zum Beispiel über 4 bis 8 Wochen), gefolgt von einem schmerzfreien Intervall, gekennzeichnet. Migräne-Kopfschmerz ist eine ebenfalls periodisch wiederauftretende Erkrankung, die mit paroxymalen Schmerzen, Erbrechen und Photophobie assoziiert sein kann. Migräne-Kopfschmerzen schließen ein, und sind nicht begrenzt auf, klassische Migräne (Migräne mit Aura: assoziiert mit prämonitorischen, sensorischen, Motor- oder visuellen Symptomen) und herkömmliche Migräne (Migräne ohne Aura). Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierte Schmerzen sind auch klinische Indikationen mit signifikantem nicht-erfülltem medizinischen Bedarf.
Neuropathische Scherzen, Migräne- und Cluster-Kopfschmerzen sind alle mit Veränderungen in der neuronalen Erregung assoziiert (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565–572; Aurora S.K., et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469–76; Brau M.E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137–44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63–73; Kontinen V.K., et al., Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333–9). Verschiedene antiepileptische Wirkstoffe (AEDs), die die neuronale Erregbarkeit stabilisieren, sind bei neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen effektiv (Delvaux V. and Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 42–46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103–110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, 566–72).
Neuropathische Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierte Schmerzen sind weit verbreitete Erkrankungen, die Leiden verursachen.
Substituierte Phenylalkylcarbamat-Verbindungen wurden in U.S.-Patent Nr. 3,264,728 von Bossinger, et al. als brauchbar zur Behandlung des zentralen Nervensystems beschrieben, die Tranquilizer-, sedatierende und Muskel-relaxierende Eigenschaften aufweisen, der Formel:
worin R₁ entweder Carbamat oder Alkylcarbamat ist, das von 1 bis 3 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthält; R₂ ist entweder Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Hydroxyalkyl, enthaltend von 1 bis 2 Kohlenstoffe; R₃ ist entweder Wasserstoff oder Alkyl, enthaltend von 1 bis 2 Kohlenstoffe und X kann Halogen, Methyl, Methoxy, Phenyl, Nitro oder Amin sein.
Ein Verfahren zur Induktion der Beruhigung und Muskelentspannung mit Carbamaten wurde in U.S.-Patent Nr. 3,313,692 von Bossinger et al. beschrieben, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel:
in der W einen aliphatischen Rest darstellt, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält, worin R₁ einen aromatischen Rest darstellt, R₂ Wasserstoff oder einem Alkylrest, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt und X Wasserstoff oder Hydroxy oder Alkoxy und Alkyl-Radikale, die weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten, darstellt oder den Rest:
in dem B einen organischen Aminrest der Gruppe bestehend aus heterozyklischen, Ureido- und Hydrazino-Resten und den Rest-N(R₃)₂ darstellt, worin R₃ Wasserstoff oder ein Alkylrest darstellt, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält.
Optisch reine Formen von Halogen-substituierten 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamaten und -dicarbamaten wurden auch in U.S.-Patent Nr. 6,103,759 von Choi, et al. als effektiv für die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich Konvulsionen, Epilepsie, Schlaganfall und Muskelspasmen und als brauchbar in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems beschrieben, insbesondere als Antikonvulsiva, Antiepileptika, neuroprotektive Mittel und zentral wirkende Muskelrelaxierende Mittel, der Formeln:
worin ein Enantiomer vorherrscht und worin der Phenylring an X mit einem bis zu fünf Halogenatomen ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen substituiert ist und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer Phenylgruppe mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano. Reine enantiomere Formen und enantiomere Gemische wurden beschrieben, wobei eines der Enantiomere in dem Gemisch für die Verbindungen, die durch die oben genannten Formeln dargestellt werden, vorherrscht; bevorzugterweise herrscht eines der Enantiomere in einem Ausmaß von 90% oder mehr vor und am meisten bevorzugt ungefähr 98% oder mehr.
Ein Halogen-substituiertes 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamat-Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, wurde bisher nicht als brauchbar zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen oder Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen beschrieben.
Kürzliche prä-klinische Studien haben bis jetzt nicht erkannte pharmakologische Eigenschaften ergeben, die vermuten lassen, daß ein Monocarbamat-Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, bei der Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen brauchbar ist. Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung eines Monocarbamat-Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht, zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen zu lehren.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt den Prozent-maximalen möglichen Effekt (% MPE) als eine Funktion der Dosis in dem Chung-Modell eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren:
worin
Phenyl an X substituiert ist mit einem bis fünf Halogenatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod; und
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄ Alkyl; worin C₁-C₄ Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl (worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano).
Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen ein, wobei sich die neuropathischen Schmerzen aus chronischen oder lähmenden Zuständen ergeben, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist.
Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen ein, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist.
Ausführungsformen schließen die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen in einem Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, ein.
Ausführungsformen schließen die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, ein. Für ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, herrscht bevorzugterweise ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vor.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren:
worin Phenyl an X substituiert ist mit einem bis fünf Halogenatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod; und
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄ Alkyl; worin C₁-C₄ Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl (worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano).
Die vorliegende Anmeldung schließt die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, ein, wobei X Chlor ist, bevorzugterweise ist X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert.
Die vorliegende Anmeldung schließt auch die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, ein, wobei R₁ und R₂ bevorzugterweise aus Wasserstoff ausgewählt sind.
Eine Ausführungsform schließt die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, ein, wobei X Chlor ist; bevorzugterweise ist X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert.
Die vorliegende Anmeldung schließt auch die Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, ein, wobei R₁ und R₂ bevorzugterweise aus Wasserstoff ausgewählt sind.
Für ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, herrscht bevorzugterweise ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vor.
Eine Ausführungsform schließt die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen ein, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (Ia), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrschend ist:
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; worin C₁-C₄-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl (worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano).
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung eines Enantiomers der Formel (Ia), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrschend ist, ein, wobei R₁ und R₂ bevorzugterweise aus Wasserstoff ausgewählt sind.
Für ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrschend ist, herrscht bevorzugterweise ein Enantiomer der Formel (Ia) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (Ia) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vor.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen ein, umfassend Verabreichen an ein Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (Ib), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (Ib) vorherrschend ist:
Für ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (Ib) vorherrschend ist, herrscht bevorzugterweise ein Enantiomer der Formel (Ib) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vor. Weiter bevorzugt herrscht ein Enantiomer der Formel (Ib) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vor.
Andere Kristallformen eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, können existieren und sind als solche als in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen vorgesehen.
Es ist dem Fachmann im Stand der Technik ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung als Enantiomere und enantiomere Gemische davon vorhanden sind. Ein Carbamat-Enantiomer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formel (I), Formel (Ia) und Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, enthält ein asymmetrisches chirales Kohlenstoffatom an der Benzyl-Position, das das alipathische Kohlenstoffatom, angrenzend an den Phenylring ist (dargestellt durch das Sternchen in den Strukturformeln).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie beschrieben in den vorher angegebenen Bossinger '728-Patent, Bossinger '692-Patent und Choi '759-Patent präpariert werden.
Es ist vorgesehen, daß die Definition von jedem Substituenten oder Variablen an einer bestimmten Position in einem Molekül unabhängig von ihrer Definition anderswo in dem Molekül sein kann. Es wird verstanden, daß Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen dieser Erfindung durch einen Fachmann im Stand der Technik ausgewählt werden können, um Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die chemisch stabil sind und die leicht durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren, so wie den hier angegebenen Verfahren, synthetisiert werden können.
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen in einem Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, vor, umfassend, Verabreichen an das Subjekt einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemischs, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrscht.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen ein, die aus chronischen oder lähmenden Zuständen herrühren. Die chronischen oder lähmenden Zustände, die zu den neuropathischen Schmerzen führen, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, post-herpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, post-Schlaganfall-Schmerzen, Multiple Sklerose-assoziierte Schmerzen, Neuropathien-assoziierte Schmerzen, wie zum Beispiel bei idiopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis, HIV-assoziierte neuropathische Schmerzen, Krebs-assoziierte neuropathische Schmerzen, Carpal-Tunnel-assoziierte neuropathische Schmerzen, Rückenmarksverletzung-assoziierte Schmerzen, komplexes Regional-Schmerz-Syndrom, Fibromyalgie-assoziierte neuropathische Schmerzen, lumbare und cervicale Schmerzen, Reflex-sympathische Dystrophie, Phantom-Lappen-Schmerzen und mit anderen chronischen und lähmenden Bedingungen assoziierte Schmerz-Syndrome.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt auch die Verwendung eines Carbamats zur Vorbeugung oder Behandlung von Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen in einem Subjekt, das dieser Behandlung bedarf. Cluster-Kopfschmerzen-assoziierte Schmerzen sind durch eine Serie von kurzlebigen Attacken auf einer fast täglichen Basis über eine relativ kurze Zeitdauer hinweg, gefolgt von einem schmerzfreien Intervall, gekennzeichnet. Migräne-Kopfschmerzen-assoziierte Schmerzen sind durch blindmachende Schmerzen, Erbrechen, Photophobie und Wiederauftreten in regelmäßigen Intervallen gekennzeichnet und, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, klassische Migräne-Kopfschmerz-assoziierte Schmerzen (Migräne mit Aura) und herkömmliche Migräne-Kopfschmerz-assoziierte Schmerzen (Migräne ohne Aura).
Eine Ausführungsform der Erfindung schließt auch die Verwendung eines Carbamats zur Verlangsamung oder Verzögerung des Forschreitens von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen in einem Subjekt ein, das dieser Behandlung bedarf, umfassend Verabreichen an das Subjekt einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Forme (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist.
Der Ausdruck "Verlangsamung oder Verzögerung des Forschreitens von" neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen ist als ein Minimieren der Schwere, Dauer und Frequenz der klinischen Manifestationen, die mit neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen in einem Subjekt assoziiert sind einschließend gedacht.
Ein Beispiel der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verabreichung an das Subjekt einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemisches, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt auch die Verwendung eines Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen ein.
Ein anderes Beispiel der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verabreichen an das Subjekt einer therapeutisch effektiven Menge eines Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemisches, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen, die bei der Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen brauchbar sind.
Ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon kann durch jede herkömmliche Route der Verabreichung verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenös (iv), intramuskulär (im), subkutan (sc), transdermal, buccal, nasal, sublingual, okular, rektal und vaginal. Zusätzlich kann die direkte Verabreichung an das Nervensystem einschließen, und ist nicht begrenzt auf, intrazerebrale, intraventrikuläre, intrazerebroventrikuläre, intrathekale, intrazisternale, intraspinale oder peri-spinale Routen an Verabreichung durchzuführen über intrakraniale oder intravertebrale Nadeln oder Katheter mit oder ohne Pumpenvorrichtungen. Es wird dem Fachmann im Stand der Technik leicht ersichtlich sein, daß jede Dosis oder Frequenz der Verabreichung, die den hier beschriebenen therapeutischen Effekt zur Verfügung stellt, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist.
Die therapeutisch effektive Menge eines Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder enantiomeren Gemischen, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon kann von ungefähr 0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr 100 mg/kg/Dosis reichen. Bevorzugterweise kann die therapeutisch effektive Menge von ungefähr 0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr 25 mg/kg/Dosis vorliegen. Weiter bevorzugt kann die therapeutisch effektive Menge von ungefähr 0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr 10 mg/kg/Dosis vorliegen. Am meisten bevorzugt kann die therapeutisch effektive Menge von ungefähr 0,01 mg/kg/Dosis bis ungefähr 5 mg/kg/Dosis betragen. Daher kann die therapeutisch effektive Menge des aktiven Inhaltsstoffs, pro Dosiseinheit (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und ähnliches), wie hier beschrieben, von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 7000 mg/Tag für ein Subjekt, das zum Beispiel ein durchschnittliches Gewicht von 70 kg aufweist, betragen.
Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit mit den Erfordernissen der Subjekte (einschließlich Faktoren, die mit dem besonderen Subjekt, das behandelt wird assoziiert sind, die das Alter des Subjekts, das Gewicht und die Ernährung, die Stärke der Präparation, das Fortschreiten des Erkrankungszustands und die Art und Zeit der Verabreichung einschließen) variieren.
Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können leicht durch den Fachmann bestimmt werden und werden zu einem Bedarf führen, die Dosis auf einen geeigneten therapeutischen Spiegel einzustellen. Die Verwendung von entweder täglicher Verabreichung oder post-periodischer Dosierung kann angewendet werden. Bevorzugterweise wird ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon oral oder parenteral verabreicht. Weiter bevorzugt wird ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon oral verabreicht.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon wie hier beschrieben, getrennt zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder gemeinsam in getrennten Kombinations- oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Vorteilhafterweise kann ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden oder die gesamte tägliche Dosis kann über eine kontinuierliche Zufuhr oder in abgeteilten Dosierungen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher als alle solche Verfahren und Schemata der gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung umfassend verstanden werden und der Ausdruck "Verabreichen" soll in Übereinstimmung damit ausgelegt werden.
Der Ausdruck "Subjekt", wie hier verwendet, betrifft ein Tier, bevorzugterweise ein Säugetier, am meisten bevorzugt einen Menschen, der das Objekt der Behandlung, Beobachtung oder eines Experiments war.
Der Ausdruck "therapeutisch effektive Menge" wie hier verwendet, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem (bevorzugterweise einem Tier, weiter bevorzugt einem Säugetier, am meisten bevorzugt einem Menschen) die durch einen Forscher, Veterinär, Arzt oder anderen Kliniker erwünscht ist, was die Erleichterung der Symptome der Erkrankung oder der Abweichung, die behandelt wird, einschließt, hervorruft.
Wie hier verwendet, ist der Ausdruck "Zusammensetzung" dazu gedacht, ein Produkt einzuschließen, das die angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das sich direkt oder indirekt aus Kombinationen der angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen ergibt.
Um eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird ein Enantiomer der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist als der aktive Inhaltsstoff eng mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungstechniken vermischt, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der Form der Präparation, die für die Verabreichung gewünscht ist (z.B. oral oder parenteral). Geeignete pharmazeutische akzeptable Träger sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser pharmazeutisch akzeptablen Träger können im Handbook of Pharmaceutical Excipients, publiziert durch die American Pharmaceutical Association und die Pharmaceutical Society of Great Britain gefunden werden.
Verfahren zur Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden in zahlreichen Publikationen, wie zum Beispiel Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Bände 1–3 herausgegeben von Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Bände 1–2, herausgegeben von Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Bände 1–2, herausgegeben von Lieberman et al; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc., beschrieben.
Bevorzugterweise liegt eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdosisform, wie zum Beispiel einer Tablette, Pille, Kapsel, Caplet, Gelkapsel, Pastille, Granula, Pulver, sterile parenterale Lösung oder Suspension, abgemessenes Aerosol oder flüssiges Spray, Tropfen, Ampulle, Autoinjektionsvorrichtung oder Suppositorium zur Verabreichung durch orale, intranasale, sublinguale, intraokulare, transdermale, parenterale, rektale, vaginale, Inhalations- oder Insufflationsmittel vor. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form vorliegen, die für die einmal-wöchentliche oder einmal-monatliche Verabreichung geeignet ist oder kann so angepaßt sein, um eine Präparation für die intramuskuläre Injektion zur Verfügung zu stellen.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine feste Dosierungsform für die orale Verabreichung aufweist, wie zum Beispiel einer Tablette, Pille, Kapsel, Caplet, Gelkapsel, Lutschtablette, Granulat oder Pulver (jeweils unmittelbare Freisetzung, Zeit-kontrollierte Freisetzung und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung einschließend) schließen geeignete Träger und Hilfsstoffe ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Gleithelfer, disintegrierende Mittel und ähnliches. Falls gewünscht, können die Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet, Gelatine-beschichtet, Film-beschichtet oder enterisch beschichtet sein.
Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird der prinzipielle aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Träger gemischt (z.B. herkömmlichen Tablettierungs-Inhaltsstoffen, wie zum Beispiel Verdünnungsmitteln, Bindern, Haftmitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Anti-Haftmitteln und Gleit-helfenden Mitteln) gemischt. Süßungsmittel und Aromastoffe können zu kaubaren festen Dosierungsformen hinzugefügt werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Farbstoffe und Beschichtungen hinzugefügt werden oder auf die feste Dosierungsform aufgebracht werden, für eine Erleichterung der Identifizierung des Wirkstoffs oder für ästhetische Zwecke. Diese Träger werden mit dem pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff formuliert, um eine genaue und geeignete Dosierung des pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffs mit einem therapeutischen Freisetzungsprofil zur Verfügung zu stellen.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine flüssige Dosierungsform für die orale, topische und parenterale Verabreichung aufweist, kann jedes der herkömmlichen pharmazeutischen Medien oder Hilfsstoffe verwendet werden. Daher, schließen für flüssige Einheits-Dosierungsformen, wie zum Beispiel Suspensionen (d.h. Kolloidale, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Träger und Hilfsstoffe ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, pharmazeutisch akzeptable Befeuchtungsmittel, dispergierende Mittel, Flockungsmittel, verdickende Mittel, pH-kontrollierende Mittel (d.h. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Aromastoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel (d.h. um das mikrobielle Wachstum, usw. zu kontrollieren) und ein flüssiges Vehikel kann verwendet werden. Nicht alle der oben angegebenen Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform erforderlich sein. Die flüssigen Formen, in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen oder Verabreichung durch Injektion inkorporiert sein können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie zum Beispiel Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel.
Biologische experimentelle Beispiele
Die Aktivität eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wurde in den folgenden experimentellen Beispielen evaluiert und ist dazu gedacht, einen Weg zur Verdeutlichung jedoch nicht zur Begrenzung der Erfindung zu sein.
Das um die antiallodynischen Aktivitäten eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren zu testen verwendete Verfahren war das Verfahren zur Messung von Allodynie, wie gefunden in dem Chung-Modell (Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355–363).
Beispiel 1
Evaluierung von antiallodynischer Aktivität (manuell angewandte von Frey-Sonden)
Tiere
Pathogen-freie männliche Albino-Sprague-Dawley-Ratten, 200 g, wurden von Harlan Industries (Indianapolis, IN) erworben in einem 12-h Licht/Dunkel-Zyklus (Licht an bei 06:00) in einem klimatisierten Raum mit Futter und Wasser, erhältlich ad libidum bis zum Zeitpunkt des Testens und Futterentzug 18 Stunden vor der Testung gehalten.
Chirurgischen Verfahren und Messung von Allodynie
Die Ratten wurden mit Isofluran-inhalierender Anästhesie betäubt. Der linke lumbare Spinalnerv auf der Höhe von L5 wurde fest ligiert (4-0 Seiden-Nahtmaterial), distal zum dorsalen Wurzelganglion und vor dem Eintreten in den skiatischen Nerv, wie durch Kim und Chung beschrieben. Die Einschnitte wurden geschlossen, und den Ratten wurde es ermöglicht, sich unter den oben beschriebenen Bedingungen zu erholen. Dieses Verfahren führte zu einer mechanischen Allodynie in der linken hinteren Pfote. Die Kontroll-Operation, wenn durchgeführt, bestand aus einem ähnlichen chirurgischen Verfahren, dem nur die finale Ligation des Spinalnervs fehlte. Mechanische (taktile) Allodynie wurde durch aufzeichnen des Drucks ermittelt, mit dem die betroffene Pfote (ipsilateral zu der Stelle der Nervenverletzung) von einem abgestuften Stimulus zurückgezogen wurde (von Frey-Filamente, die von 4,0 bis 148,1 mN reichten), der von Hand senkrecht auf die plantare Oberfläche der Pfote (zwischen den Fußballen) durch die Drahtnetz-Beobachtungskäfige hindurch zugeführt wurde. Ein Pfoten-Zurückziehungs-Schellenwert (PWT) wurde durch aufeinanderfolgendes Erhöhen und Verringern der Stimulusstärke und der Analyse der Zurückziehungs-Daten unter der Verwendung eines Dixon nicht-parametrischen Tests, wie beschrieben von Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55–63) bestimmt. Normale Ratten, Kontroll-operierte Ratten und die Ratten mit der kontralateralen Pfote zu L5 ligiert überstanden mindestens 148,1 mN (entsprechend 15 g) an Druck ohne eine Antwort. Spinalnerv ligierte Ratten antworteten zu so wenig wie 4,0 mN (entsprechend 0,41 g) an Druck auf die betroffene Pfote. Die Ratten wurden nur dann in die Untersuchung eingeschlossen, wenn sie keine motorische Dysfunktion zeigten (z.B. ein Nachschleppen oder Fallenlassen der Pfote) und ihr PWT unterhalb von 39,2 mN (entsprechend 4,0 g) war. Der PWT wurde dazu verwendet, um den Prozentsatz maximal möglichen Effekts (% MPE) gemäß der Formel % MPE = 100 × (PWT – CT) / (CO – CT)zu berechnen.
Datenanalyse
Wie in Tabelle 1 unten zusammengefaßt, wurde das Enantiomer der Formel (Ib) im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren auf eine antiallodynische Aktivität in dem Chung-Modell von neuropathischen Schmerzen bei einer Dosis von 30 mg/kg, po, gescreent, wobei die Antworten bei 0,5, 1, 2 und 4 Stunden nach der Dosis gemessen wurden. Das Enantiomer der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren zeigte eine allodynische Aktivität bei 30 Minuten nach der Dosis und die Antworten kehrten in einer Stunde auf den Ausgangswert zurück.
Tabelle 1 Antiallodynischer Effekt, gemessen mit manuell angewandten von Frey-Sonden
Wie in 1 gezeigt, waren die antiallodynischen Antworten innerhalb des Dosisbereichs für das Enantiomer der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren von ungefähr 5 mg/kg, po, bis ungefähr 45 mg/kg, po, Dosis-abhängig wobei der maximale %-MPE 60 war, wie bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Die gezeigten Daten stammen von Tests bei 30 Minuten nach der oralen Dosierung, der Zeit des Peak-antiallodynischen Effekts, mit N=5 Tieren pro Dosis. Der berechnete ED₅₀-Wert für das Enantiomer der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, war 30,8 mg/kg.
Beispiel 2
Evaluierung von antiallodynischer Aktivität (elektrische von Frey-Sonden)
Tiere
Pathogen-freie männliche Rj: Wister (Han)-Ratten (300 – 380 g) wurden von Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, Frankreich, erworben. Die Tiere wurden bei einem 12 Stunden Licht/Dunkel-Zyklus (Licht an von 7:00 – 19:00) in einer kontrollierten Umgebungstemperatur von 21 ± 1 °C und einer relativen Feuchtigkeit bei 40–70% gehalten.
Die Tiere hatten einen freien Zugang zu Futter (UAR 113) und Leitungswasser bis zur Testung.
Chirurgisches Verfahren
Die Ratten wurden betäubt (Natriumpentobarbital 40 mg/kg i.p.). Eine Ligatur wurde fest um die linken L5 und L6 Spinalnerven herum gebunden. Die Ratten erhielten eine i.m.-Injektion von 50.000 IU Penicillin (Diamant^®) und es wurde ihnen ermöglicht, sich zu erholen. Dieses Verfahren führte zu mechanischer Allodynie in der linken hinteren Pfote. Zwei Wochen nach der Chirurgie, wenn sich der allodynische Zustand voll entwickelt hatte, wurden die Ratten nacheinander einer taktilen Stimulation von sowohl den nicht-Läsionen und den Läsionenhinteren Pfoten unterzogen.
Messung der Allodynie
Die Tiere wurden auf einen erhöhten Netzboden in Plexiglaskisten (19 × 11,5 × 13 cm) plaziert. Die Spitze einer elektrischen von Frey-Sonde (Bioseb, Modell 1610) wurde dann mit zunehmendem Druck auf die Läsions- und nicht-Läsions-hinteren Pfoten zugeführt und die erforderliche Kraft, um ein Zurückziehen der Pfote zu induzieren, wurde automatisch aufgezeichnet. Vor dem Erhalt der Wirkstoffbehandlung wurden alle Tiere einer taktilen Stimulation unterzogen und zu Behandlungsgruppen zugeordnet, die auf Basis ihrer Schmerzantwort angepaßt wurden. Dieses Verfahren wurde dreimal für jede Pfote durchgeführt und die mittlere Pfotenkraft wurde berechnet, um für jedes Tier Basiswerte zur Verfügung zu stellen. Die Daten wurden als Prozentveränderung (Mittel ± SEM) der Effektivität von den Kontrollen ausgedrückt. Eine statistische Analyse wurde unter der Verwendung von nicht-gepaarten und gepaarten Studenten-t-Tests durchgeführt.
Wirkstoffverabreichung und Testungsplan
Wie in Tabelle 2 unten zusammengefaßt, wurde ein Enantiomer der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren in den Dosierungen 10, 30 und 100 mg/kg (n=8) evaluiert, verabreicht po in einem Volumen von 5 ml/kg. Morphium (128 mg/kg) wurde als Referenzsubstanz verwendet. Die Kontrolltiere erhielten eine po-Verabreichung von Vehikel. Der Test wurde blind 30, 60 und 90 Minuten nach der Wirkstoffverabreichung durchgeführt.
Datenanalyse
Ein Enantiomer der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, erhöhte graduell, jedoch nicht Dosis-abhängig die Pfoten-Zurückziehungs-Latenzen in der Ligatur-Pfote in Antwort auf die taktile Stimulation bei der 60 Minuten-Messung, ohne die nicht-Ligatur-Pfote zu beeinträchtigen. Diese Effekte waren bei den zwei höchsten Dosen (30 und 100 mg/kg) die getestet wurden, signifikant und erschienen deutlicher, als die mit der Morphium-Positivkontrolle beobachteten (38% Veränderung bei 128 mg/kg Morphium). Dieser signifikante antiallodynische Effekt eines Enantiomers der Formel (Ib), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren war bei 90 Minuten post-Dosierung nicht länger vorhanden (ns: p-Wert ist nicht signifikant).
Tabelle 2 Antiallodynische Aktivität von elektronischen von Frey-Sonden

Claims

Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren, oder eines enantiomeren Gemischs, wobei ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerzen-assoziierten Schmerzen:
worin Phenyl an X substituiert ist mit einem bis fünf Halogenatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod; R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl; worin C₁-C₄ Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano.
Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen, worin Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung eines Enantiomers der Formel (I), im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder eines enantiomeren Gemischs, worin ein Enantiomer der Formel (I) vorherrschend ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Cluster- und Migräne-Kopfschmerz-assoziierten Schmerzen, worin Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei X Chlor ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von 90% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei ein Enantiomer der Formel (I) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Enantiomer von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, ein Enantiomer der Formel (Ia) ist, das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist oder ein enantiomeres Gemisch, worin ein Enantiomer der Formel (Ia) vorherrschend ist:
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; worin C₁-C₄ Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano.
Verwendung nach Anspruch 9, worin R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei ein Enantiomer der Formel (Ia) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei ein Enantiomer der Formel (Ia) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Enantiomer der Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, ein Enantiomer der Formel (Ib) ist, im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren oder ein enantiomeres Gemisch, worin das Enantiomer der Formel (Ib) vorherrschend ist:
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Enantiomer der Formel (Ib), das im wesentlichen frei von Enantiomeren ist, ein Enantiomer der Formel (Ib) ist, das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist oder ein enantiomeres Gemisch, worin das Enantiomer der Formel (Ib) vorherrschend ist, wobei Formel (Ib) wie in Anspruch 13 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei das Enantiomer der Formel (Ib) in einem Ausmaß von ungefähr 90% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei das Enantiomer der Formel (Ib) in einem Ausmaß von ungefähr 98% oder mehr vorherrschend ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der neuropathische Schmerz aus chronischen oder Lähmungszuständen resultiert.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die chronischen oder lähmenden Zustände ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus schmerzhafter diabetischer peripherer Neuropathie, post-herpetischer Neuralgie, trigeminaler Neuralgie, post-Schlaganfall-Schmerzen, Multiple Sklerose-assoziierte Schmerzen, Neuropathien-assoziierte Schmerzen, wie zum Beispiel bei idiopathischer oder post-traumatischer Neuropathie und Mononeuritis, HIV-assoziierten neuropathischen Schmerzen, Krebs-assoziierten neuropathischen Schmerzen, Carpal-Tunnel-assoziierte neuropathische Schmerzen, Rückenmarksverletzung-assoziierte Schmerzen, komplexes Regional-Schmerz-Syndrom, Fibromyalgie-assoziierte neuropathische Schmerzen, lumbare und cervicale Schmerzen, Reflex-sympathische Dystrophie, Phantom-Lappen-Schmerzen und mit anderen chronischen und lähmenden Bedingungen assoziierte Schmerz-Syndrome.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Verlangsamung oder Verzögerung des Fortschreitens von neuropathischen Schmerzen und Cluster- und Migräne-Kopfschmerz-assoziierten Schmerzen vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 19, wobei das Enantiomer oder enantiomere Gemisch zur Verabreichung in einer Menge von 0,01 mg/kg/Dosis bis 100 mg/kg/Dosis vorgesehen ist.