BG107529A - Карбаматни съединения за използване при профилактика или лечение на невропатична болка, мигренозна невралгия и болка свързана с мигрена - Google Patents

Карбаматни съединения за използване при профилактика или лечение на невропатична болка, мигренозна невралгия и болка свързана с мигрена Download PDF

Info

Publication number
BG107529A
BG107529A BG107529A BG10752903A BG107529A BG 107529 A BG107529 A BG 107529A BG 107529 A BG107529 A BG 107529A BG 10752903 A BG10752903 A BG 10752903A BG 107529 A BG107529 A BG 107529A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
enantiomer
pain
enantiomers
free
Prior art date
Application number
BG107529A
Other languages
English (en)
Inventor
Ellen Codd
Richard Shank
Katherine ROGERS
Carlos Plata-Salaman
Boyu Zhao
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22820176&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107529(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG107529A publication Critical patent/BG107529A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на терапевтично ефективно количество на енантиомер с формуласвободен от други енантиомери, или на енантиомерна смес, в която енантиомерът с посочената формулапреобладава, за профилактика или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена. Във формулата фенилът е заместен приХ с 1-5 халогенни атома, независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; R1 и R2 са независимо избрани от групата, състояща сеот С1-С4 алкил, в който С1-С4 алкил е в даден случай заместен с фенил. Фенилът в даден случай е заместен със заместители, независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано.

Description

Тази патентна заявка защитава приемуществата на US патентна заявка Сериен Номер 60/219,657, подадена на 21 Юли, 2000,която тук е цитирана.
Изобретението се отнася до използване на карбаматен енантиомер при профилактика, или лечение на невропатична болка мигренозна невралгия и на болка, свързана с мигрена. Поспециално, това изобретение се отнася до използване на халогениран 2-фенил-1,2-етандиол монокарбаматен енантиомер свободен от други енантиомери за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Състоянията, групирани под израза невропатична болка, включват област на постоянна медицинска необходимост.
Невропатична болка се дефинира като болка, причинена от отклоняващо се соматосензорно развитие в периферната, или централната нервна система и включва болезнена диабетична периферна невропатия, постхерпесна невралгия, невралгия на тройния нерв, болка след удар, болка, свързана с мултиплетна склероза, болка, свързана с невропатии, като идиопатична, или посттравматична невропатия и мононеврити, невропатична болка, свързана с HIV, невропатична болка, свързана с рак, невропатична болка, свързана с карпален тунел, болка, свързана с увреждане на гръбначния стълб, синдром на комплексна местна болка, невропатична болка, свързана с фибромиалгия, лумбална и цервикална болка, рефлексна симпатична дистрофия, синдром на фантомна болка на крайник и други хронични синдроми и синдроми на болка, свързани с омаломощаващо състояние.
Мигренозна невралгия (наречено също синдром на Raeder, хистаминова цефалалгия и сфенопалатинова невралгия) се характеризира чрез серии от краткотрайни атаки на периорбитална болка почти ежедневно за относително кратък период от време (например, 4 до 8 седмици), последвани от интервал без болка. Мигренната болка е също периодично повтарящо се разтройство, което може да бъде свързано с пароксимална болка, повръщане и светофобия. Мигренните болки включват, но не се ограничават до класическа мигрена (мигрена с аура: свързана с предварителни сетивни, двигателни, или визуални симптоми) и обикновена мигрена (мигрена без аура). Мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена са също клинически индикации със значителна медицинска нужда.
Невропатична болка, мигрена и мигренозна невралгия всички са свързани с изменения в нервната възбудимост (Mulleners W.M., et al, Visual Cortex Excitability in Migaraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine:experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. and
Loeser J.D., Pain followimg spinal cord injury, Spinal cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophisiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Различни анти-епилептични лекарства (AEDs), които стабилизират нервната възбудимост са ефективни при невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена (Delvaux V, and Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol.Belg., 2001,Mar, 101(1), 42-46; Johannessen
C.U., Mehanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem.lnt., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72).
Невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена са широко разпространени състояния, които причиняват страдание.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Заместени фенил алкил карбаматни съединения са описани в US патент № 3,265,728 на Bossinger, et al (тук включени, чрез цитиране) като полезни при лечение на централната нервна система, които имат успокояващи, седативни и мускулно релаксиращи свойства с формула:
където Ri означава карбамат, или алкил карбамат, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата група; R2 означава водород, хидрокси, алкил, или хидрокси алкил, съдържащ от 1 до 2 въглерода;
R3 означава водород, или алкил, съдържащ от 1 до 2 въглерода; и X може да бъде халоген, метил, метокси, фенил, нитро, или амино.
Метод за постигане на успокояване и мускулна релаксация с карбамати е описан в US патент № 3,313,692 на Bossinger, et al (тук въведен чрез цитат) чрез прилагане на съединение с формула:
X
R-С w—X
R в която W означава алифатен радикал, съдържащ по-малко от 4 въглеродни атома, където Ri означава ароматен радикал, R2 означава водород или алкилов радикал, съдържащ по-малко от 4 въглеродни атома, и X означава водород, или хидрокси, или алкокси и алкилови радикали, съдържащи по-малко от 4 въглеродни атома, или радикала:
О у:· в която В означава органичен аминов радикал от групата, състояща се от хетероциклични, уреидени и хидразинови радикали и радикалът -N(R3)2, в който R3 означава водород, или алкилов радикал, съдържащ по-малко от 4 въглеродни атома.
Оптически чисти форми на халоген заместени 2-фенил-1,2етандиол монокарбамати и дикарбамати са описани също в US патент № 6,103,759 на Choi, et al (тук, дадени чрез цитат) като ефективни за лечение и профилактика на разтройства на централната нерва система, включващи конвулсии, епилепсия, удар и мускулен спазъм; и като полезни при лечението на заболявания на централната нервна система, специално като антиконвулсанти, антиепилептични, нервнозащитни средства и централно действащи мускулни релаксанти, с формулите:
където един енантиомер преобладава и където фениловият пръстен е заместена при X с един до пет халогенови атома, избрани от флуор, хлор, бром или йод и R1f R2, R3, R4, R5 и R6 всеки поотделно са избрани от водород и алкилови групи с права, или разклонена верига с един до четири въглерода, евентуално заместени с фенилова група със заместители, избрани от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкилокси, амино, нитро и циано. Чисти енантиомерни форми и енантиомерни смеси са описани, в които един от енантиомерите преобладава в сместа за съединенията, представени с формулите по-горе; за предпочитане един от енантиомерите преобладава до степен от около 90%, или повече; и най-добре, около 98% или повече.
Халоген заместен 2-фенил-1,2-етандиол монокарбаматен енантиомер с Формула (I) без други енантиомери, или енантиомерна смес, където енантиомер с Формула (I) преобладава, преди не е бил описван като полезен за профилактика, или лечение на невропатична болка, или мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена.
Формула (I)
Съвременни предварителни клинични изследвания са разкрили по-рано не познати фармакологични свойства, които предполагат, че монокарбаматен енантиомер с Формула (I) без други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава е полезен при профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена. Следователно, обект на настоящото изобретение е използване на монокарбаматен енантиомер с Формула (I) без други енантиомери, или енантиомерна смес, където енантиомер с Формула (I) преобладава при профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена.
Кратко описание на чертежите
Фигура 1 показва максимално възможен ефект в проценти (%МРЕ) като функция от дозата в модела Chung на енантиомер с Формула (I) свободен от други енатиомери.
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (I) свободен от други енантиомери за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена като се прилага на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (I) в която фениловият пръстен е заместен при X с един до пет халогенни атома, независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; и
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и Ci-C4 алкил; където Ci-C4 алкил по избор е заместен с фенил (в която фенилът евентуално е заместен с заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, СгС4 алкил, С-|-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Предпочитани изпълнения на изобретението включват използване на терапевтично ефективно количество от фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) пребладава за профилактика, или лечение на невропатична болка; където невропатичната болка е в резултат от хронични, или немощни състояние, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват използване на терапевтично ефективно количество от фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) пребладава за профилактика, или лечение на мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена; където невропатичната болка е в резултат от хронични, или немощни състояния, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това.
Предпочитани изпълнения включват използването на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава за получаването на медикамент за профилактика или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена на пациент, нуждаещ се от това.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват използването на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с
Формула (I) преобладава, за предпочитане, енантиомер с Формула (I) преобладава до степен от около 90%, или повече. Най-добре, енантиомер с Формула (I) преобладава до степен от около 98%, или повече.
Подробна описание на изобретението
Настоящото изобретение включва използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (I) в която фениловият пръстен е заместен при X с един до пет халогенни атома независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; и
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и СГС4 алкил; където СГС4 алкил по избор е заместен с фенил (в която фенилът евентуално е заместен с заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, СГС4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящото изобретение включва използването на енантиомер с Формула (I) свободен от други енантиомери, където X е хлор, за предпочитане X е заместен при орто позиция на фениловия пръстен.
Настоящото изобретение включва използването на енантиомер с Формула (I) свободен от други енантиомери, където Ri и R2, за предпочитане, са избрани от водород.
Изпълнение отнастоящото изобретение включва използването на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енатиомерна смес, където енантиомер с Формула (I) преобладава, в която X означава хлор; за предпочитане, X е заместен в орто позиция на фениловия пръстен.
Настоящото изобретение също включва използването на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава, в която Ri и R2 ,за предпочитане, са избрани от водород.
За енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава, за предпочитане, енантиомер с Формула (I) преобладава до степен около 90%, или повече. Най-добре, енантиомер с Формула (I) преобладава до степен около 98%, или повече.
Предпочитано изпълнение от изобретението включва използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (1а), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (1а) преобладава за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (la) където
R-ι и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и СГС4 алкил; където СГС4 алкил по избор е заместен с фенил (в която фенилът евентуално е заместен с заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, СГС4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
Нстоящото изобретение също включва използването на енантиомер с Формула (1а), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (1а) преобладава и където R! и R2 ,за предпочитане, са избрани от водород.
w За енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (1а) преобладава, за предпочитане, енантиомер с Формула (1а) преобладава до степен от около 90%, или повече. Най-добре, енантиомер с Формула (1а) преобладава до степен от около 98%, или повече.
Предпочитано изпълнение от изобретението включва използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (lb), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която преобладава енантиомер с Формула (lb) за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (lb)
За енантиомерна смес, в която преобладана енантиомер с Формула (lb), за предпочитане, преобладава енантиомер с Формула (lb) до степен от около 90%, или повече. Най-добре, енантиомер с Формула (lb) преобладава до степен от около 98%, или повече.
Други кристални форми на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери могат да съществуват и като такива се имат предвид да бъдат включени в настоящото изобретение.
Очевидно е за специалистите в науката, че съединенията от изобретението са представени като енантиомери и техни енантиомерни смеси. Карбаматен енантиомер, избран от групата, състояща се от Формула (I), Формула (1а) и Формула (lb), свободен от други енантиомери, съдържа асиметричен хирален въглероден атом при бензиновата позиция, който е алифатния въглерод, съседен на фениловия пръстен (представен чрез звездичка в структурните формули).
Съединения от настоящото изобретение могат да бъдат получени както са описани в по-рано цитирания патент на Bossinger 'W' '728 (даден тук чрез цитат), патент на Bossinger ‘692 (даден чрез цитат) и патент на Choi ‘759 (даден чрез цититат).
Определя се, че дефиницията на който и да е заместител, или променлива при специфично разположение в молекула да бъде независима от неговите дефиниции другаде в тази молекула. Разбра се, че заместители и структури на заместване на съединенията от това изобретение могат да бъдат избрани от специалист в областта на науката, за да осигури съединения, които са химически стабилни и които могат лесно да бъдат синтезирани чрез методи, известни в науката също както и тези методи, заявени тук.
Настоящото изобретение разглежда използване на терапевтично ефективно количество от енатиомер с Формула (I), свободен от други енатиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава за профилактика, или лечение на невропатична блока и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, като се прилага на пациент, нуждаещ се от това.
Специфично изпълнение на настоящото изобретение включва метод за профилактика, или лечение на невропатична болка в резултат от хронични, или омаломощаващи състояния в пациент, нуждаещ се от това. Хроничните и омаломощаващи състояния, които водят до невропатична болка включват, но не се ограничават до, болезнена диабетична периферна невропатия, постхерпесна невралгия, невралгия на тройния нерв, болка след удар, болка, свързана с мултиплетна склероза, болка, свързана с невропатии, като идиопатична, или пост-травматична невропатия и мононеврити, невропатична болка, свързана с HIV, невропатична болка, свързана с рак, невропатична болка, свързана с карпален тунел, болка, свързана с увреждане на гръбначния стълб, синдром на комплексна местна болка, невропатична болка, свързана с фибромиалгия, лумбална и цервикална болка, рефлексна симпатична дистрофия, синдром на фантомна болка на крайник и други хронични и синдроми на болка, свързани с омаломощаващо състояние.
Изпълнение на настоящото изобретение също включва метод за профилактика, или лечение на мигренозна невралгия, главоболие и болка, свързана с мигрена при пациент, нуждаещ се от това. Болката, свързана с мигренозна невралгия и главоболие,свързано с мигрена, се характеризира със серии от кратковремени атаки почти ежедневно за относително кратък период от време, последвано от интервал без болка. Болката, свързана с мигрена се характеризира с ослепяваща болка, повръщане, светофобия и повтаряне при постоянен интервал; и включва, но не се ограничава до: болка, свързана с класическа мигрена (мигрена с аура) и болка, свързана с обикновена мигрена (мигрена без аура).
Изпълнение на изобретението също включва използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (I), свободен от други енатиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава за забавяне, или задържане развитието на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, прилагано на пациент, нуждаещ се от това.
Изразът “ забавяне, или задържане на” невропатична болка и мигренозна невралгия, и болка, свързана с мигрена се предвижда да включва свеждане до минимум на остротата, продължителността и честотата на клиничните проявявания, свързани с невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена при пациент.
Пример за използване на настоящото изобретение се състои в прилагане на пациент на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава във фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава. Настоящото изобретение също включва използването на енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери и енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава за получаването на медикамент за профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена.
Друг пример от използването, съгласно настоящото изобретение се състои в прилагане на пациент на терапевтично ефективно количество от енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав в комбинация с един, или повече агенти, полезни при профилактика, или лечение на невропатична болка и мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена.
Енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав може да бъде приложен по какъвто и да е конвенционален начин на прилагане, включващ, но не ограничаващ до орален, пулмонарен, интраперитонеален (ip), интравенозен (iv), мускулно (im), подкожно (sc), трансдермално, букално, назално, подезично, окуларно, ректално и вагинално. В допълнение, прилагане директно към нервната система може да включва, но не се ограничава до, интрацеребрално, интравентрикуларно, интрацеребровентикуларно, интратекално, интрацистернално, интраспинално, или периспинални начини на прилагане чрез доставяне през интракраниални или интравертебрални игли, или катетри с, или без помпени устройства. За специалист в областта на науката ведната ще бъде очевидно, че каквато и да е доза и честота на прилагане, която осигурява терапевтичния ефект, описан тук е подходящо за използване в настоящото изобретение.
Терапевтично ефективното количество от енантиомер с Формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав може да бъде от около 0.01 mg/Kg/доза до около 100 mg/Kg/доза. За предпочитане, терапевтично ефективното количество може да бъде от около 0.01 mg/Kg/доза до около 25 mg/Kg/доза. Най-добре, терапевтично ефективното количество може да бъде от около 0.01 mg/Kg/доза до около 10 mg/Kg/доза. Още подобре, терапевтично ефективното количество може да бъде от около 0.01 mg/Kg/доза до около 5 mg/Kg/доза. Следователно терапевтично ефективното количество от активния ингредиент съдържащо се в доза (например, таблетка, капсула, прах, инжекция, супозитория, пълна чаена лъжица и подобните), както е описано тук може да бъде от около 1 mg/ден до около 7000 mg/ден за пациент, например със средно тегло от 70 Kg.
Дозировките, обаче, могат да бъдат променяни в зависимост от изискванията на пациента (включвайки фактори, свързани с отделния пациент, който ще се лекува, включвайки възраст, тегло и диета, интензитет на рецептурата, развитие на болестното състояние и начина и времето на прилагане).
Оптимални дозировки за прилагане могат лесно да бъдат определени от специалистите в областта на науката и ще дадат резултат при регулиране на дозата до подходящо терапевтично ниво. Може да се използва ежедневно прилагане, или постпериодично дозиране. За предпочитане, енантиомер с формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав се прилага орално, или парентерално. Най-добре, енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с Формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав се прилага орално.
В съответствие с използването, съгласно настоящото изобретение, енантимер с формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав, описан тук, може да бъде прилаган отделно, при различни времена по време разбира се на терапията, или едновремено на отделни комбинирани, или единични комбинирани форми. Благоприятно, енантиомер с формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава, или негов фармацевтичен състав може да бъде прилаган в единична дневна доза, или обща дневна доза може да бъде давана чрез непрекъснато доставяне, или на дози, разделени на две, три или четири пъти на ден. Истинското изобретение следователно трябва да бъде разбирано като обхващащо всички такива методи и режими на едновременно, или редуващо се лечение и изразът “прилагане” да бъде интерпретиран съобразно това.
Изразът “пациент” , така както се използва тук, се отнася до животно, за предпочитане млекопитаещо, най-добре човек, който е обект на лечение, наблюдение, или експеримент.
Изразът “терапевтично ефективно количество”, така както се използва тук, означава, че количеството на активното съединение, или фармацевтичното средство, което предизвиква биологичния или медицински отговор в тъканна система (на животно; за предпочитане млекопитаещо; най-добре, човек), която се открива от изследовател, ветеринар, медицинско лице, или други лекари, което включва
облекчаване на симптомите на заболяването, или разтройството, което ще се лекува.
Изразът “състав”, така както се използва тук, е предназначен да обхване продукт, съдържащ специфичните ингредиенти в определени количества, също както и всеки продукт, който дава резултат, директно или индиректно, от комбинации на специфичните ингредиенти в определените количество.
За да се получи фармацевтичен състав от изобретението, енантиомер с формула (I), свободен от други енантиомери, или енантиомер смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава като активния ингредиент напълно се смесва с фармацевтичен носител, съгласно конвенционални методи за фармацевтично компаундиране, който носител може да приема голямо разнообразие от форми, зависейки от формата на рецептурата, желана за прилагане (например, орално, или парентерално). Подходящи фармацевтично приемливи носители са също добре известни в науката. Описания на някои от тези фармацевтично приемливи носители могат да бъдат намерени в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, публикуван от American Pharmaceutical Society of Great Britain.
Методи за формулиране на фармацевтични състави са описани в многобройни публикации, такива като Pharmaceutical Dosage Forms;Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volume 1-3, edited by Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms;Parenteral Medications, Volume 1-2, edited by Avis et al., and Pharmaceutical Dosage Forms; Diisperse Systems, Volume 1-2, edited by Lieberman et al.published by Marcel Dekker, Inc.
За предпочитане, фармацевтичен състав е в единица дозирана форма, такава като таблетка, хапче, капсула, каплет, гелкап, малка таблетка, гранула, прах, стерилен парентерален разтвор, или суспензия, дозирани аерозолен, или течен спрей, капка, ампула, автовпръскващо устройство, или супозитория за прилагане чрез орални, интраназални, подезични, интраокулярни, подкожни, парентерални, ректални, вагинални, инхалационни, или вдухващи начини. Алтернативно, съставът може да бъде представен във форма, подходяща за прилагане веднъж седмично, или веднъж месечно, или може да бъде приспособена да осигури рецептура за мускулно инжектиране
При получаване на фармацевтичен състав с твърда дозирана форма за орално прилагане, такава като таблетка, хапче, капсула, каплет, гелкап, малка таблетка, гранула, или прах (всяка включваща състави за незабавно отделяне, отделяне с времето и забавено отделяне), подходящи носители и добавки включват, но не се ограничават до разредители, гранулиращи средства, омазнители, свързващи средства, плъзгащи средства, дезинтегриращи средства и подобните. Ако се желае, таблетките могат да бъдат покрити със захар, покрити с желатин, покрити с филм, или ентерично покрити чрез стандартни методи..
За получаване на твърда дозирана форма основният активен ингредиент се смесва с фармацевтичен носител (например, конвенционални ингредиенти за таблетиране, такива като разредители, свързващи средства, адхезиви, дезинтегриращи средства, омазващи средства, антислепващи средства и плъзгащи средства). Подсладители и ароматизатори могат да бъдат добавени към дъвчащи твърди дозирани форми, за да се подобри приятния вкус на оралната дозирана форма. Допълнително, оцветители и покриващи средства могат да бъдат добавени към твърдата дозирана форма за лесно идентифициране на лекарството, или за естетичност. Тези носители се формулират с фармацевтично активния ингредиент, за да се подобри точната и вярна доза на фармацевтичния активен ингредиент с терапевтично оосвобождаващ профил.
При получаване на фармацевтичен състав с течна дозирана форма за орално, местно и парентерално прилагане може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди, или ексципиенти. Така, за течна единица дозирани форми, такива като суспензии (т.е., колоиди, емулсии и дисперсии) и разтвори, подходящи носители и добавки включват, но не се ограничават до фармацевтично приемливи омокрящи средства, дезинтегранти, флокуланти, уплътнители, средства, контролиращи pH (т.е., буфери), осмотични средства, оцветители, ароматизатори, консерванти (т.е., да контролират микробиалното развитие, т.н.) и течен носител може да се използва. Не всички от изброените по-горе компоненти ще са необходими за всяка течна дозирана форма. Течните форми, в които новите състави от настоящото изобретение могат да бъдат въведени за прилагане орално, или чрез инжектиране, но не се ограничават до водни разтвори, подходящи ароматизирани сиропи, или маслени суспензии и ароматизирани емулсии с ядливи масла, такива като масло от памучено семе, сусамово масло, кокосово масло, или фастъчено масло също както елексири и подобни фармацевтични носители.
Биологични Експериментални Примери
Активността на енантиомер с формула (I), свободен от други енантиомери за използване при лечението на невропатична болка се оценява при следните експериментални примери и се има в предвид на бъдат средство за илюстриране, но не ограничаващи изобретението.
Методът, използван да се изпита антиалодинична активност на енантиомер с формула (I), свободен от други енантиомери, беше метода за измерването на алодиниа, установена в Chung Модел (Kim S.H. and Chung J.М., Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Оценяване на антиалодинична активност (Ръчно приложени Von Frey Проби)
Животни
Здрави, мъжки бели Sprague-Dawley плъхове, 200 д, бяха набавени от Harian Industries (Indianapolis, IN) и бе поддържан 12часов цикъл светло/тъмно (светлина се включва 06:00 часа) в стая с регулиран климат с вода и храна на разположение ad libitum до времето на изпитване и храната се отстранява 18 hr преди изпитване.
Оперативен метод и измерване на алодиниа
Плъховете се анестезират с изофуранов инхалант. Левият лумбален гръбначен нерв при нивото на L5 здраво се лигира (4-0 копринен конец) дистално към дорсалния корен на нервния възел и преди да влезе в седалищния нерв, както е описано от Kim and Chung. Разрезите се затварят и плъховете се отставят да се възстановят при описаните по-горе условия. Този метод дава резултат при механична алодиниа в лявата задна лапа. Имитираната операция, когато се изпълнява, се състои в подобен оперативен метод, само че без крайното лигиране на гръбначния нерв. Механична (тактилна) алодиниа се преценява чрез записване на налягането, при което засегната лапа (странично до мястото на увредения нерв) се отдръпва от степенувани стимули (von Frey нишки, разполагащи се от 4.0 до 148.1 mN) приложени от ръка перпендикулярно на повърхността на ходилото на лапата (между стъпалата) през мрежести клетки за наблюдение. Прагът на отдръпване на лапата (PWT) се определя чрез последователно увеличаване и намаляване на силата на стимула и данните при отдръпване се анализират, използвайки непараметрично изпитване Dixon, така както се описва от Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M., and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodinia in the Rat Paw, J.Neurosci Meth, 1994, 53, 56-63). Нормални плъхове, симулирано оперирани плъхове и срещу страничната лапа на L5 лигирани плъхове се отдръпват най-малко 148.1 mN (еквивалентно на 15 д) налягане без отговор. Плъхове с лигиран гръбначен нерв отговарят толкова малко колкото 4.0 mN (еквивалентно на 0.41 д) от налягането на засегната лапа. Плъхове се включват в изследването само, ако те не проявяват двигателна дисфункция (например, палата се влачи, или пада) и тяхната PWT е под 39.2 mN (еквивалентно на 4.0 g). PWT се използва да се изчисли % максимално възможен ефект (%МРЕ), съгласно формулата:
% МРЕ = 100 х (PWT-CT)/(CO -СТ).
Анализ на данните
В таблица 1 по-долу са дадени накратко, енантиомерът с формула (I), свободен от други енантиомери се класифицира за антиалодинична активност в модела Chung на невропатична болка при доза от 30 mg/kg, ро, с отговори, измерени при 0.5, 1, 2 и 4 часа след дозиране. Енантиомерът с формула (I), свободен от други енатиомери проявява антиалодинична активност при 30 минути след дозиране и отговори, върнати до основна линия от един час.
Таблица 1
Антиалодичен ефект, определен с ръчно приложени Von Frey проби
Доза (mg/Kg) %Максимален възможен ефект η
51 5
Според фигура 1, антиалодиничните отговори са зависими от дозата напречна на доза-обхват за енантиомера с формула (lb), свободен от други енантиомери от около 5 mg/kg, р.о. до около 45 mg/kg, р.о. с максимум %МРЕ 60, наблюдавано при най-високата изпитвана доза. Показаните данни са от изпитване при 30 минути след орално дозиране, времето на пика на антиалодиничния ефект, с N=5 животни за доза. Изчислената ED50 стойност на енатиомера с формула (lb), свободен от други енантиомери беше 30.8 mg/kg.
Пример 2
Оценяване на антиалодинична активност (електронно Von Frey проби)
Животни
Здрави, мъжки Rj:Wistar плъхове (300-380 д) се доставят от Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-lsle, France. Животните се поддържат при цикъл 12-часа светло/тъмно (светлината се включва от 7:00-19:00) при контролирана околна температура от 21 ± 1°С и относителна влажност, поддържана при 40-70%. Животните имат свободен достъп до храна (UAR 113) и вода до изпитването.
Оперативен метод
Плъховете се анестезират (натриев пентабарбитал 40 mg/kg i.p.). Лигатура здраво се стяга около левите L5 и L6 гръбначни нерви.
Плъховете се инжектират с i.m. инжекция от 50 000 IU Penicillin (Diamant®) и се оставят да се възстановят. Този метод дава резултат при механична алодиниа в лявата задна лапа. Две седмици след операцията, когато алодиничното състояние напълно се развива, плъховете последователно се подлогат на осезаема стумулация, на неповредените и на повредените задни лапи
Измерване на алодиниа
Животните се поставят върху повдигнат решетъчен под в
Plexiglass кутии (19 х 11.5 х 13 cm). Върха на електронна Von Frey w проба (Bioseb, Model 1610) се прилага c повишено налягане към повредените и неповредените задни лапи и силата, изисквана да се индуцира отдръпване на лапата автоматически се записва. Преди да получат лекарството, всички животни се подлагат на осезаема стимулация и се отнасят към третираните групи, подбрани на базата на техния отговор на болка. Тази процедура се провежда 3 пъти за всяка лапа и средната сила на лапата се изчислява да осигури основни драскотини за животно. Данните се изразяват като процентно изменение (средни величини ± SEM) на ефективност от контролите. Статистически анализ се извършва, използвайки w несдвоени или сдвоени изпитвания на Student.
Прилагане на лекарство и Изпитване
Както е дадено накратко в Таблица 2 по-долу, енантиомер с формула (lb) свободен от други енантиомери се оценява при дозите
10, 30 и 100 mg/kg (η = 8), прилагани р.о. в обем 5 ml_/kg. Морфин (128 mg/kg) се използва като контролна субстанция. Контролни животни получават р.о. прилагане на носител. Изпитването се провежда контролно 30, 60 и 90 минути след прилагане на лекарството.
Анализ на данните
Енантиомер с формула (lb) свободен от други енантиомери постепенно, но без зависимост от дозата увеличава латентностите на отдръпване на лапата в превързаната лапа в отговор на осезаема стимулация при 60 минутно измерване без въздействие на непревързаната лапа. Тези ефекти са значителни при 2 най-високи дози (30 и 100 mg/kg) изпитвани и очевидно по-отбелязани в сравнение с тези, наблюдавани с морфиновия положителен контрол (38% промяна при 128 mg/kg морфин). Този значителен антиалодиничен ефект на енантиомер с формула (lb) свободен от други енантиомери не е по-дълъг след дозиране от 90 минути (ns: р стойност не е значителна)

Claims (26)

1. Използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава за профилактика или лечение на невропатична болка, мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, прилагано на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (I) в която фенил е заместен при X с един до пет халогенни атома независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; и
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и
С1-С4 алкил; където СГС4 алкил е евентуално заместен с фенил (където фенилът е евентуално заместен със заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, С1-С4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
2. Използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава за профилактика или лечение на невропатична болка, прилагано на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (I) в която фенил е заместен при X с един до пет халогенни атома независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; и
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1-С4 алкил; където СГС4 алкил е евентуално заместен с фенил (където фенилът е евентуално заместен със заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, СГС4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
3. Използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава за профилактика или лечение на мигренозна невралгия и болка, свързана с мигрена, прилагано на пациент, нуждаещ се от това:
Формула (I) λв която фенил е заместен при X с един до пет халогенни атома независимо избрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром и йод; и
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и
СГС4 алкил; където СГС4 алкил е евентуално заместен с фенил (където фенилът е евентуално заместен със заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, СГС4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
4. Използване, съгласно претенция 1, където X е хлор.
5. Използване, съгласно претенция 1, където X е заместен в орто позиция на фениловия пръстен.
6. . Използване, съгласно претенция 1, където Rt и R2 са избрани от водород.
7. Използване, съгласно претенция 1, където енантиомер с формула (I) преобладава до степен от около 90% или повече.
8. Използване, съгласно претенция 1, където енантиомер с формула (I) преобладава до степен от около 98% или повече.
9. Използване, съгласно претенция 1, където енатиомерът с формула (I) свободен от други енантиомери е енантиомер с формула (la) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (la) преобладава:
Формула (la) в която
Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и СГС4 алкил; където СГС4 алкил е евентуално заместен с фенил (в който фенилът е евентуално заместен със заместители независимо избрани от групата, състояща се от халоген, Ci-C4 алкил, СГС4 алкокси, амино, нитро и циано).
10. Използване, съгласно претенция 9, където Ri и R2 са избрани от водород.
11. Използване, съгласно претенция 9, където енантиомер с формула (la) преобладава до степен от около 90% или повече.
12. Използване, съгласно претенция 9, където енантиомер с формула (la) преобладава до степен от около 98% или повече.
13. Използване, съгласно претенция 1, където енантиомерът с формула (I) свободен от други енантиомери е енантиомер с формула (lb), свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (Ib) преобладава:
Формула (Ib)
14. Използване, съгласно претенция 13, където енантиомерът с формула (Ib) преобладава до степен от около 90% или повече.
15. Използване, съгласно претенция 13, където енантиомерът с формула (Ib) преобладава до степен от около 90% или повече.
16. Използване, съгласно претенция 2, където енантиомерът с формула (I) свободен от други енантиомери е енантиомер с формула (Ib), свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомерът с формула (Ib) преобладава:
ci 9Н
Формула (lb)
17. Използване, съгласно претенция 16, където енантиомерът с формула (lb) преобладава до степен от около 90% или повече.
18. Използване, съгласно претенция 16, където енантиомерът с формула (lb) преобладава до степен от около 98% или повече.
19. Използване, съгласно претенция 2, където невропатичната болка е в резултат от хронични или омаломощаващи състояния.
20 Използване, съгласно претенция 19, където хроничните и омаломощаващи състояния са избрани от групата, състояща се от болезнена диабетична периферна невропатия, постхерпесна невралгия, невралгия на тройния нерв, болка след удар, болка, свързана с мултиплетна склероза, болка, свързана с невропатии, като идиопатична или посттравматична невропатия и мононеврити, невропатична болка, свързана с HIV, невропатична болка, свързана с рак, невропатична болка, свързана с карпален тунел, болка, свързана с увреждане на гръбначния стълб, синдром на комплексна местна болка, невропатична болка, свързана с фибромиалгия, лумбална и цервикална болка, рефлексна симпатична дистрофия, синдром на фантомна болка на крайник и други хронични и синдроми на болка, свързани с омаломощаващо състояние.
21 Използване съгласно претенция 16, където терапевтично ефективното количество е от около 0.01 mg/Kg/доза до около 100 mg/Kg/доза.
22 Използване, съгласно претенция 3, където енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери е енантиомер с формула (Ь) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, където енантиомер с формула (Ь) преобладава:
Формула (lb)
23. Използване, съгласно претенция 22, където енантиомерът с формула (Ь) преобладава до степен от около 90% или повече.
24. Използване, съгласно претенция 22, където енантиомерът с формула (Ь) преобладава до степен от около 98% или повече.
25. Използване, съгласно претенция 1, където използването е използване на терапевтично ефективно количество от енантиомер с формула (I) свободен от други енантиомери или енантиомерна смес, в която енантиомер с формула (I) преобладава за забавяне или отлагане на развитието на невропатична болка мигренозна невропатия и болка, свързана с мигрена като се прилага на пациент, нуждаещ се от това.
26. Използване, съгласно претенция 25, където терапевтично ефективното количество е от около 0.01 mg/Kg/доза до около 100 mg/Kg/доза.
BG107529A 2000-07-21 2003-02-05 Карбаматни съединения за използване при профилактика или лечение на невропатична болка, мигренозна невралгия и болка свързана с мигрена BG107529A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21965700P 2000-07-21 2000-07-21
PCT/US2001/022322 WO2002007822A2 (en) 2000-07-21 2001-07-16 Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107529A true BG107529A (bg) 2003-09-30

Family

ID=22820176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107529A BG107529A (bg) 2000-07-21 2003-02-05 Карбаматни съединения за използване при профилактика или лечение на невропатична болка, мигренозна невралгия и болка свързана с мигрена

Country Status (28)

Country Link
US (4) US20020107283A1 (bg)
EP (1) EP1305082B1 (bg)
JP (1) JP5271473B2 (bg)
KR (1) KR100792814B1 (bg)
CN (1) CN1250213C (bg)
AT (1) ATE267629T1 (bg)
AU (2) AU7349301A (bg)
BG (1) BG107529A (bg)
BR (1) BR0112713A (bg)
CA (1) CA2416819C (bg)
CZ (1) CZ2003445A3 (bg)
DE (1) DE60103546T2 (bg)
DK (1) DK1305082T3 (bg)
EA (1) EA005648B1 (bg)
ES (1) ES2221651T3 (bg)
HU (1) HUP0302940A3 (bg)
IL (2) IL154052A0 (bg)
MX (1) MXPA03000619A (bg)
MY (1) MY127317A (bg)
NO (1) NO330055B1 (bg)
NZ (1) NZ523851A (bg)
PL (1) PL365701A1 (bg)
PT (1) PT1305082E (bg)
SK (1) SK1962003A3 (bg)
TR (1) TR200401511T4 (bg)
UA (1) UA74195C2 (bg)
WO (1) WO2002007822A2 (bg)
ZA (1) ZA200301403B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1404312T3 (da) * 2001-02-27 2011-03-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse ved smertebehandling
PL368112A1 (en) * 2001-07-16 2005-03-21 Ortho-Mcnell Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
PT1408954E (pt) 2001-07-16 2009-07-28 Ortho Mcneil Janssen Pharm Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
AU2003293500A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-09 Agennix Incorporated Lactoferrin in the reduction of pain
WO2006047744A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Agennix Incorporated Compositions of lactoferrin related peptides and uses thereof
EA200701536A1 (ru) * 2005-01-20 2008-02-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способы контроля интервала qt
EA020459B1 (ru) 2006-03-30 2014-11-28 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Иммуногенная композиция
EP2076135A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
US20150057351A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Sucampo Ag Method for treating neuropathic pain

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278380A (en) * 1962-02-06 1966-10-11 Armour Pharma Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds
US3265728A (en) 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
HU191549B (en) * 1984-04-11 1987-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives
US4868190A (en) * 1988-12-27 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
BR9810742A (pt) * 1997-06-05 2000-09-12 Sanofi Synthelabo Derivados de 5-naftalen -1il-1,3-dioxana, preparação dos mesmos e aplicação em terapia
IL157588A0 (en) * 2001-02-27 2004-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders
DK1408953T3 (da) * 2001-02-27 2006-08-21 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse til forebyggelse eller behandling af bipolær sygdom
NZ551954A (en) * 2001-02-27 2008-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP1305082B1 (en) 2004-05-26
DK1305082T3 (da) 2004-09-13
UA74195C2 (uk) 2005-11-15
BR0112713A (pt) 2003-07-22
AU7349301A (en) 2002-02-05
DE60103546T2 (de) 2005-06-09
NO20030299L (no) 2003-03-12
AU2001273493B2 (en) 2005-08-11
JP2004504362A (ja) 2004-02-12
HUP0302940A3 (en) 2012-02-28
ATE267629T1 (de) 2004-06-15
PT1305082E (pt) 2004-09-30
US20090281179A1 (en) 2009-11-12
CA2416819A1 (en) 2002-01-31
DE60103546D1 (de) 2004-07-01
US20040266866A1 (en) 2004-12-30
ZA200301403B (en) 2004-06-15
HUP0302940A2 (hu) 2003-12-29
EP1305082A2 (en) 2003-05-02
CZ2003445A3 (cs) 2004-08-18
WO2002007822A3 (en) 2002-05-30
MY127317A (en) 2006-11-30
MXPA03000619A (es) 2004-07-30
CN1458853A (zh) 2003-11-26
NO330055B1 (no) 2011-02-14
KR20030022300A (ko) 2003-03-15
US20060183795A1 (en) 2006-08-17
IL154052A (en) 2008-07-08
SK1962003A3 (en) 2004-08-03
NZ523851A (en) 2004-09-24
EA005648B1 (ru) 2005-04-28
JP5271473B2 (ja) 2013-08-21
IL154052A0 (en) 2003-07-31
TR200401511T4 (tr) 2004-08-23
CN1250213C (zh) 2006-04-12
ES2221651T3 (es) 2005-01-01
KR100792814B1 (ko) 2008-01-14
PL365701A1 (en) 2005-01-10
WO2002007822A2 (en) 2002-01-31
EA200300042A1 (ru) 2003-06-26
CA2416819C (en) 2011-03-22
NO20030299D0 (no) 2003-01-20
US20020107283A1 (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090281179A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain
AU2001273493A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
US20090105334A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
RU2299729C2 (ru) Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью
AU2002322442B2 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
AU2002354909A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
AU2002322442A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
ZA200401156B (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain.