MX2007008845A

MX2007008845A - Metodos para control del intervalo qt.

Info

Publication number: MX2007008845A
Application number: MX2007008845A
Authority: MX
Inventors: Gerald Novak; Eric Yuen; Luc Truyen; Shuchean Chien
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2005-01-20
Filing date: 2006-01-11
Publication date: 2007-11-08
Also published as: EP1850841A1; NO20074175L; ZA200706916B; AR052885A1; TW200637540A; CR9322A; BRPI0606484A2; NZ556497A; IL184730A0; AU2006206778A1; CN101146527A; EA200701536A1; KR20080025034A; US7846968B2; JP2008528489A; CA2595599A1; WO2006078524A1; US20070010578A1

Abstract

Esta invencion se relaciona con metodos para controlar la duracion de despolarizacion y repolarizacion del ventriculo cardiaco y por lo tanto del intervalo QT, de manera terapeuticamente utiles en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de la formula (I) y la formula (II) o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo (ver formulas); en donde fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno que se seleccionan del grupo que consiste de fluor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 atomos de carbono esta opcionalmente sustituido con fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, amino, nitro y ciano.

Description

MÉTODOS PARA CONTROL DEL INTERVALO QT INTERREFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. número de serie 60/645,447 presentada el 20 de enero del 2005. Esta solicitud provisional se incorpora en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona de manera general con los campos de farmacología y cardiología. En particular, la presente invención proporciona métodos para alterar la tasa de despolarización y repolarización de los ventrículos del corazón. Más específicamente, está invención proporciona métodos para el uso de ciertos compuestos carbamato para alterar terapéuticamente el intervalo QT.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA El latido del corazón es un evento controlado con precisión que se basa en la coordinación exacta de las contracciones auriculares y ventriculares para obtener eficiencia máxima de bombeo. Las ondas separadas regularmente de excitación y contracción del miocardio se originan en el nodo SA y se diseminan a través del corazón de una manera bien definida. El electrocardiograma (ECG o EKG) proporciona información útil acerca del estado funcional y la salud e igualmente refleja la sumatoria de toda la actividad eléctrica en el corazón. Los electrodos eléctricos se colocan en el cuerpo en lugares específicos y la actividad eléctrica que resulta de la despolarización y repolarización del corazón se registra por cada electrodo. El tamaño y dirección de ECG depende de la dirección en la que fluye la corriente eléctrica y de la magnitud del músculo que es despolarizado. Por lo tanto, cuando se despolarizan (y se contraen las aurículas), la onda es más pequeña en comparación a lo que sucede cuando se contraen los ventrículos. Esto es debido a que la masa de las aurículas es mucho menor que la de los ventrículos. La repolarización de los ventrículos (la onda T) está en la misma dirección (positiva) que la despolarización ventricular. Esto es debido a que los ventrículos se despolarizan del interior al exterior (endocardio a epicardio) mientras que la repolarización se produce desde el exterior al interior (epicardio a endocardio). Onda P: El ciclo cardíaco comienza con células que se activan espontáneamente en el nodo SA que alcanzan el umbral y generan potenciales de acción. Esto produce una onda de despolarización que se dispersa hacia la izquierda y hacia abajo a través de la masa auricular. Las aurículas después se hiperpolarízan súbitamente y se despolarizan y el ECG registra una deflexión positiva. Cuando la totalidad de las aurículas se despolarizan, la onda regresa a 0. Después, existe un retraso de aproximadamente 0.1 segundos mientras la corriente eléctrica pasa a través del nodo AV. Cuando el nodo AV se despolariza, activa la despolarización de las fibras de Purkinje. Este tejido dispersa la corriente eléctrica a través de los ventrículos de manera que la despolarizacíón se produce a través de la totalidad del ventrículo simultáneamente. A continuación los ventrículos se despolarizan lo que resulta en el complejo QRS. Los 3 picos se deben a la manera en que la corriente se dispersa a través de los ventrículos, desde el interior al exterior y debido a que la masa de tejido es mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. Cuando los ventrículos se despolarizan completamente, se finaliza el complejo QRS. Onda T: La repolarización del ventrículo se dirige a la onda T. Aunque los ventrículos se repolarizan, la onda T aún es positiva. Esto es debido a que el corazón repolariza desde el exterior al interior, la dirección opuesta de despolarización (la cual es desde el interior al exterior). Este es el fin del ciclo cardíaco. El intervalo QT es el tiempo entre el inicio del complejo QRS y el fin de la onda T. Este intervalo representa el tiempo que se requiere para la despolarización y repolarización del ventrículo. La duración de la despolarizacíón y repolarización del ventrículo se puede alterar por muchas condiciones que incluyen: variación genética, cardiopatía, equilibrio electrolítico y muchos otros medicamentos que de otra manera son útiles. En muchos casos, la prolongación del intervalo QT más allá de cierto punto, por cualquiera de estas condiciones, puede resultar en una situación peligrosa en la cual el ventrículo se encuentra en riesgo para posibles arritmias mortales. Por lo tanto, se necesitan métodos para controlar la duración del intervalo QT y especialmente para acortarlo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona, en parte a métodos y compuestos útiles para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo y por lo tanto el intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles. En consecuencia, la presente invención proporciona métodos para alterar, de una manera terapéuticamente útil, el intervalo QT de un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2: Fórmula 1 Fórmula 2 o una sal o forma de éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri, R2, R3 y R son independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está sustituido o no sustituido con fenilo, y en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amíno, en donde el amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o ciano; y Xi, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula 1 o de fórmula 2, en donde X^ X2, X3, X y X5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, Xi, X2, X3, X y X5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro. En otras modalidades, Xi se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo. En otra modalidad, X-¡ es cloro, y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad, R^ R2, R3 y R son hidrógeno.

La presente invención proporciona enantiómeros de fórmula 1 o fórmula 2 para controlar la duración de la despolarizacíón y repolarización del ventrículo y por lo tanto del intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles, en un sujeto en necesidad del mismo. En algunas modalidades, un compuesto de fórmula 1 o de fórmula 2 estará en forma de un enantiómero único del mismo. En otras modalidades, un compuesto de fórmula 1 o de fórmula 2 estará en forma de una mezcla enantiomérica en la cual, un enantiómero predomina con respecto a otro enantiómero. En otro aspecto, un enantiómero predomina en un intervalo desde aproximadamente 90% o mayor. En un aspecto adicional, un enantiómero predomina en un intervalo desde aproximadamente 98% o mayor. La presente invención también proporciona métodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2, en donde R^ R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X1 f X2. 3, 4 y X5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. En modalidades de la presente invención, la administración de uno o más compuestos de fórmula 1 o fórmula 2 se producirá antes, después o simultáneamente con la administración de uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes terapéuticos incluyen otros compuestos que por si mismos pueden acortar el intervalo QT y pueden funciona de una manera aditiva o sinergística con los compuestos de la invención y también pueden incluir agentes terapéuticos que tienen como un efecto secundario adverso la propiedad no deseada de prolongar el intervalo QT o sujetos, de una manera indeseable o incluso peligrosa. La presente invención proporciona métodos que comprenden administrar de manera profiláctica o terapéutica al sujeto una composición que comprende por lo menos un compuesto que tiene fórmula 1 o fórmula 2. En algunas modalidades de la presente invención, una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo y por lo tanto el intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles está en un intervalo desde aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 150 mg/kg/dosis. En algunas modalidades, una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica para alterar el intervalo QT de los sujetos comprende uno o más de los enantiómeros de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 que incluye una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, por lo que dicha composición se administra al sujeto en necesidad del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas comprenden por lo menos un compuesto que tiene fórmula 1 o fórmula 2 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se administran a un sujeto en necesidad del mismo. En algunas modalidades, un sujeto o paciente en necesidad de tratamiento no tendrá un intervalo QT anormal antes de la administración de un compuesto de la invención y puede ser un sujeto o un paciente que se determina que se encuentra en riesgo de desarrollar un intervalo QT anormal debido a la administración planeada de un medicamento que se sabe que prolonga el intervalo QT o debido a una anomalía electrolítica o cardiopatía. En algunas modalidades, el sujeto o paciente en necesidad de tratamiento puede tener un intervalo QT o QTc dentro de los límites normales pero puede estar en riesgo de arritmia ventricular debido a una predisposición genética conocida o debido a antecedentes personales o familiares y/o un biomarcador validado que sugiera dicho riesgo, debido a causas conocidas o desconocidas. En otro aspecto, el sujeto o paciente se le determinará que se encuentra en riesgo para desarrollar un intervalo QT prolongado peligrosamente en base en un ECG u otra prueba electrofisiológica al momento de administración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es el cambio del valor inicial en QTc y la concentración plasmática con respecto al tiempo en sujetos tratados con el compuesto de prueba.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que ciertos compuestos carbamato que también tienen utilidad como medicamentos antiepilépticos (AED) o anticonvulsivantes también acortan el intervalo QTc en sujetos humanos. No está claro el mecanismo de acción preciso. No obstante, los compuestos de esta invención se ha encontrado inesperadamente que disminuyen la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo y por lo tanto el intervalo QT de maneras terapéuticamente útiles. Otros medicamentos bien conocidos también acortan el intervalo QT. Estos medicamentos incluyen lidocaína, un bloqueador de canal de sodio, un anestésico local y un agente antíarrítmico clase 1 b, y la fenitoina, un medicamento antiepíléptico (AED) que también es un antiarrítmico tipo clase 1 b y se ha utilizado para tratar taquiarritmias ventriculares inducida por digitalis y taquicardia ventricular polimórfica asociada con un intervalo QT aumentado, es decir, Torsade de point (TdP).

Esta propiedad farmacológica permite que los compuestos de la invención sean terapéuticamente útiles en una diversidad de situaciones en donde la prolongación del intervalo QT a un grado anormal o posiblemente peligroso sea un problema. Esto incluye situaciones en donde el intervalo QT se alarga ya sea de manera precisa o crónicamente. Además, esto incluye condiciones en las cuales QT o QTc se prolonga en base en factores genéticos, es decir, el síndrome de QT largo, o en donde el alargamiento de QT se debe al efecto de medicamentos o condiciones patológicas del corazón, que incluyen, pero que no se limitan a isquemia cardíaca y daño resultante al miocardio. Por lo tanto, un aspecto de esta invención proporciona métodos para corregir la prolongación de QT en un sujeto debido a causas genéticas o congénitas que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención ya sea solo o combinado con otro compuesto terapéuticamente útil. Dichas causas genéticas o congénitas de un intervalo QT prolongado en un sujeto, incluyen, pero no se limitan al síndrome QT largo. Otros aspectos de la presente invención son métodos para acortar o normalizar el intervalo QT en un paciente a quien se le administra otro medicamento que puede producir una prolongación del intervalo QT. Los métodos comprenden la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención a un sujeto cuyo intervalo QT de otra manera se prolongaría anormalmente debido a otro medicamento o agente terapéutico. La administración se puede llevar a cabo ya sea antes o después de la administración del medicamento que prolonga QT o dos o más medicamentos se pueden administrar de manera simultánea, ya sea separados o combinados en un formato de dosis fija. Otros aspectos adicionales de la invención son métodos para normalizar o reducir la duración del intervalo QT en sujetos con QT larga adquirida que se debe a condiciones patológicas que incluyen pero que no se limitan a: hipocalemia, hipomagnenemia, dieta de proteína líquida, ayuno, enfermedad del sistema nervioso central y cardiopatías. Estos métodos comprenden administrar a un sujeto con el síndrome de QT larga adquirida una dosificación terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención solos o combinados con otro medicamento terapéuticamente eficaz.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "intervalo QT" significará el tiempo que se requiere para que se produzca despolarización y repolarización en el ventrículo cardíaco. Esto se mide en el ECG como el intervalo de tiempo entre la onda Q (la parte inicial del complejo QRS) y el fin de la onda T. Como se utiliza en la presente, el término "QTc" (intervalo QT corregido) significará el intervalo QT medido, corregido para frecuencia cardíaca por medio de uno o de varios posibles algoritmos. Una fórmula es aquella postulada por Bazett en 1920, que se calcula como QTc (Bazett) = QT/RR1/2, en donde RR1/2 es la raíz cuadrada de la frecuencia cardíaca, en latidos por minuto. Otra fórmula es la fórmula de Friderica calculada como QTc (Friderica) = QT/RR1/3, en donde RR1/3 es la raíz cúbica de la frecuencia cardíaca, en latidos por minuto. La tercera fórmula es el método de corrección individual en el cual se determinan los valores QTc posteriores a la dosis de medicación a prueba utilizando la fórmula QTc = QT + bi(1-RR), es la pendiente calculada para cada sujeto individual vía los modelos de regresión lineal QT = a + ßRR, determinado a partir de los datos recolectados a partir de valores iniciales antes del tratamiento en el día 0 de un ensayo de medicación y a partir de tratamiento con placebo. Como se utiliza en la presente, el término "QTc prolongada" significa una QTc (Friderica) media mayor de 440 milisegundos en hombres y mayor de 460 en mujeres. La QTc normal en adultos del género masculino es menor de 430 milisegundos, el límite es 431 -450 milisegundos más de 500 milisegundos es de preocupación clara, en mujeres adultas la QTc normal es menor de 450 milisegundos, el límite es de 451-470 milisegundos y más de 500 mílisegundos es de preocupación clara. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome de QT larga" significa el síndrome congénito de QT larga que incluye los síndromes de Jervell y Lange-Nielsen, autosómico recesivo y asociado con sordera sensorineural congénita y el síndrome de Romano-Ward, autosómico dominante y relacionado con la escucha normal y otros síndromes QT largos congénitos. Las anomalías genéticas responsables del síndrome de Romano-Ward incluye mutaciones heterocigóticas de los genes KVLQT1 , BERG y SCN5A en los cromosomas 11 , 7 y 3, respectivamente; un locus en el cromosoma 4 también puede ser involucrado. Los genes tanto KVLQTI como BERG codifican para canales de potasio. La falla de estos canales para activarse de manera normal prolonga la duración del potencial de acción y provoca despolarizaciones posteriores tempranas. El gen SCN5A codifica para subunidades de canal de sodio; una falla de este canal para inactivar también prolonga la duración del potencial de acción. Las mutaciones heterocigóticas en el gen KVLQTI resultan en el síndrome de Romano-Ward mientras que las mutaciones homocigóticas resultan en el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen. El intervalo QT corregido (QTc) en el síndrome QT largo, habitualmente es mayor de 460 milisegundos en hombre y 470 milisegundos en mujeres, aunque los individuos afectados pueden tener intervalos QT que se encuentren dentro del intervalo normal. El intervalo QT falla en acortarse normalmente o puede prolongarse con el ejercicio. Los pacientes con un síndrome de QT largo se encuentran en riesgo de Torsada de point (TdP), lo que pueda resultar en un síncope o muerte cardíaca súbita. Las frecuencias ventriculares lentas o pausas ventriculares pueden precipitar TdP debido a prolongación dependiente de bradicardia del intervalo QT; alternativamente, en algunas formas del síndrome QT largo, la estimulación con catecolamina, tal como susto o esfuerzo, puede facilitar un síndrome QT largo adquirido (TdP).

Como se utiliza en la presente, el término "Torsade de Pointes (TdP)" significa una arritmia ventricular polimórfica rápida asociada con el síncope y muerte súbita. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome QT largo adquirido" significará una condición de un intervalo QT prolongado no debido a condiciones genéticas expuestas en lo anterior y habitualmente relacionadas con anomalías en los electrolitos tales como hipocalemia e hipomagnesemia, o que son causados por una dieta de proteína líquida, ayuno, enfermedad de sistema nervioso central y bradiarritmias o por medicaciones tales como: antidepresores tricíchcos, fenotiazinas, antihistaminas no sedantes tales como terfenadina y astemizol (cuyas concentraciones pueden ser elevados por medicamentos que inhiben el metabolismo hepático tal como quetoconazol), antibióticos macrólidos tales como eritromicina, pentamidina, probucol, cisapride y medicamentos antiarrítmicos Clase IA y Clase III u otros medicamentos que incluyen pero que no se limitan a los que se incluyen en el cuadro 1. El síndrome QT largo adquirido, sin importar la causa, puede predisponer al sujeto a TdP. Como se utiliza en la presente, el término "fibrilación ventricular (VF)" es una arritmia maligna caracterizada por actividad eléctrica desorganizada que resulta en un fallo de la contracción cardíaca secuencial y la incapacidad de mantener el gasto cardíaco. VF resulta en hipoxemia y finalmente muerte cardíaca súbita.

Como se utiliza en la presente, el término "aleteo ventricular" es es una taquicardia ventricular (VT) hemodinámicamente inestable y extremadamente rápida que típicamente avanza a VF. Los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan en la presente de manera intercambiable y se han utilizado en la presente para indicar a cualquier sujeto mamífero o paciente en quien se pueda administrar las composiciones de la invención. El término mamíferos incluye a pacientes humanos y primates no humanos así como animales experimentales tales como conejos, ratas y ratones y otros animales. Como se utiliza en la presente, el término "un sujeto en necesidad de tratamiento" puede incluir a cualquier individuo que tenga un intervalo QTc prolongado por cualquier razón o quien se encuentre en riesgo de desarrollar QTc prolongada debido a la administración planeada de un medicamento que se sabe que tiene este efecto. Además, el término "un sujeto en necesidad del tratmiento" también puede incluir a cualquier individuo cuya condición clínica o pronóstico, es decir, probabilidad de desarrollar un ritmo cardíaco anormal, se puede beneficiar del tratamiento con los compuestos de esta invención. El término "tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere a acciones que provocan algún signo de éxito en la prevención o disminución de un intervalo QT prolongado. Por lo tanto, el término "tratamiento" o "tratar" se pretende que incluya cualquier acción que mejore, evite, invierta, suprima o inhiba el proceso patológico de prolongación QT como se define y utiliza en la presente dicho término. El tratamiento o disminución de los síntomas se pueden basar en parámetros objetivos o subjetivos; que incluya en los resultados de un EKG u otra técnica de examen físico. Como se utiliza en la presente, el término "efecto terapéutico" se refiere a una alteración terapéutica del intervalo QT en un sujeto. Esto puede incluir, pero no se limita a disminuir la duración del intervalo QT en un sujeto quien tiene una forma genética o congénita de síndrome QT largo o un sujeto quien tiene una forma adquirida de prolongación de su intervalo QT debido a un efecto secundario no deseado de uso de medicación o debido a patología por electrolitos o cardíaca. El término "una cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en la presente, significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se define en lo anterior, en un sujeto o paciente en necesidad de dicho tratamiento. Dicho efecto terapéutico puede ser la normalización del intervalo QT de los sujetos o puede ser un acortamiento terapéuticamente útil de un intervalo QT prolongado incluso si no regresa al intervalo normal. En algunas modalidades los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento con el propósito de disminuir la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto del intervalo QT, de una manera terapéuticamente útil.

En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos carbamato adecuados para uso en la práctica de esta invención se administrarán ya sea solos o de manera concomitante con por lo menos uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, con otros medicamentos antiarrítmicos o medicamentos que puedan alterar el intervalo QT. En estas modalidades, la presente invención proporciona métodos para alterar el intervalo QT en un paciente. El método incluye las etapas de: administrar a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de uno de los compuestos carbamato descritos en la presente en combinación con una cantidad eficaz de uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales que tengan la capacidad de alterar el intervalo o la capacidad de aumentar los efectos de alteración de QT de los compuestos de la invención. La administración de estos dos o más compuestos puede ser simultáneamente o en serie, es decir, la "administración concomitante" o "administración de combinación". Como se utiliza en la presente, el término "administración concomitante" o "administración de combinación" de un compuesto, agente terapéutico o medicamento conocido con un compuesto de la presente invención significa la administración del medicamento y uno o más compuestos en un momento tal que tanto el medicamento conocido como el compuesto tendrán un efecto terapéutico. En algunos casos, este efecto terapéutico será sinergístico y en otros casos el efecto de uno de los compuestos de la invención será opuesto al efecto de alargamiento del intervalo QT no deseado/adverso de otro agente terapéutico. Dicha administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (es decir, al mismo tiempo), anterior o subsecuente del medicamento con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Una persona habitualmente experta en la técnica no tendrá dificultad en determinar la sincronización apropiada, la secuencia y las dosificaciones de administración para medicamentos particulares y compuestos de la presente invención. Uno o más de los compuestos o agentes terapéuticos adicionales se pueden seleccionar de compuestos que tengan una o más de las siguientes propiedades: provocar un incremento en la duración del intervalo QT en un sujeto, que se ha asociado con provocar arritmias cardíacas en pacientes con síndrome QT largo o en sujetos con otra forma de enfermedad o trastorno cardíaco. Además, uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales puede ser cualquier agente conocido que altere el intervalo QT en un sujeto. El cuadro 1 a continuación incluye algunos agentes que se sabe provocan prolongaciónd e QT y/o que se sabe incrementan la probabilidad de que sujetos con el síndrome de QT largo genético, congénito o adquirido desarrollen una arritmia cardíaca tal como Torsade de pointes u otra arritmia ventricular.

CUADRO 1 Agentes que pueden provocar prolongación del intervalo QT (nombres genéricos y comerciales): Albuterol (Ventolin R, ProventilMR) Alfuzosina (UroxatralMR), Amantadina (SymmetrelMR), Amiodarona (Pacerone R) Amiodarona (CordaroneMR), Amitriptilina (ElavilMR) Amoxapina (AsendinMR), Anfetamina/dextroanfetamina (AdderallMR), Ampicilina (Omnipen R), Ampicilina (Principen R), Trióxido de arsénico (TrisenoxMR), Atomoxetina (Strattera R), Azitromicina (ZithromaxMR), Bepridilo (VascorMR), Hidrato de doral (NoctecMR), Cloroquina (ArelanMR), Clorpromazina (ThorazineMR), Ciprofloxacina (CiproMR), Cisaprida (PropulsidMR), Claritromicina (Bíaxin R), Clomipramina (AnafranilMR), Cocaína (Cocaine), Desipramina (PertofraneMR), Dextroamfetamina (DexadríneMR), Disopiramida (NorpaceMR), Dobutamina (DobutrexMR), Dofetilida (TikosynMR), Dolasetron (Anzemet R), Domperidona (MotiliumMR), Dopamina (lntropíneMR), Doxepin (SinequanMR), Droperidol (lnapsineMR), Efedrina (BroncholateMR), Efedrina (RynatussMR), Epinefrina (BronkaidMR), Epinefrina (PrimateneMR), Eritromicina (E.E.S MR), (Erytrocin R), Felbamato (FelbatrolMR), Fenfluramina (PondiminMR), Flecainida (TambocorMR), Fluconazol (DiflucanMR), Fluoxetina (ProzacMR, Sarafem R), Foscarnet (FoscavirMR), Fosfenitoína (CerebyxMR), Galantamina (ReminylMR), Gatifloxacin (TequinMR), Granisetron (KytrilMR), Halofentrina (Halfan R), Haloperidol (Haldol R), Ibutilida (Corvert R), Imipramina (NorfranilMR), Indapamida (LozolMR), Isoproterenol (lsupresMR), Isoproterenol (Medihaler-lsoMR), Isradipina (DynacircMR), Itraconazol (SporanoxMR), Quetoconazol (NizoralMR), Levalbuterol (XopenexMR), Levofloxacina (LevaquinLevomethadyl (orlaamMR), Litio (EskalithMR), Litio (Lithobid), Mesorídazina (SerentilMR), Metaproterenol (AlupentMR), Metaproterenol (MetaprelMR), Methadona (Dolophine, MethadoseMR), Fenídato de metilo (RítalinMR, ConcertaMR), Mexiletina (Mexitil R), Midodrina (ProAmatineMR), Moexipril/HCTZ (UnireticMR), Moxifloxacin (AveloxMR), Nicardípina (CardeneMR), Norepinefrina (LevophedMR), Nortriptilína (Pamelo . Octreótido (Sandostatin R), Ondansetron (ZofranMR), Paroxetina (PaxilMR), Pentamidina (NebuPentMR), Pentamidina (PentamMR), Fentemina (FastinMR), Fentermina (AdipexMR), Fenilefrina (NeosynephrineMR), Fenilpropanolamina (DexatrimMR), Fenilpropanolamina (AcutrimMR), Pimozida (OrapMR), Procainamida (Pronestyl) Procainamida (Procan R), Protriptilína (VivactilMR), Pseudoefedrina (PediaCare R), Pseudoefedrina (SudafedMR), Quetíapina (SeroquelMR), Quinidina (QuinagluteMR), Quinidina (CardioquinMR), Risperidona (RísperdalMR), Ritodrina (YutoparMR), Salmeterol (ServentMR), Sertralina (ZoloftMR), Sibutramina (MeridiaMR), Sotalol (BetapaceMR), Esparfloxacina (ZagamMR), Tacrolimus (PrografMR), Tamoxifen (Nolvadex R), Telitromicina (KetekMR), Terbutalina (BrethineMR), Tioridazina (MellarilMR), Tizandina (ZanaflexMR), Trimetoprim-Sulfa (SulfaMR), Trimetoprim-Sulfa (BactrimMR), Trimipramina (SurmontilMR), Vardenafil (LevitraMR), Venlafaxina (Efferox R), Voriconazol (VFendMR), Ziprasidona (GeodonMR).

Los compuestos carbamato de la invención La presente invención proporciona métodos para utilizar monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanodiol en el control terapéutico del intervalo QT en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. Los métodos adecuados para sintetizar y purificar compuestos carbamato, que incluyen enantiómeros de carbamato utilizados en los métodos de la presente invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las formas enantioméricas puras y las mezclas enantioméricas de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanodiol se describen en las patentes de Estados Unidos Números 5,854,283, 5,698,588 y 6,103,759, cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos carbamato representativos de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos que tienen la fórmula 1 o la fórmula 2: Fórmula 1 Fórmula 2 en donde R-i, R2, R3 y R son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y X^ X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a hidrocarburos alifáticos sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquilo" a aquellos hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidos. En una modalidad preferida de la presente invención, el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está no sustituido o sustituido con fenilo. Como se utiliza en la presente, el término "fenilo", ya sea que se utilice sólo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido que tiene 6 átomos de carbono. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "fenilo" aquellos grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en una modalidad preferida de la presente invención el grupo "fenilo" está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro o ciano. En una modalidad preferida de la presente invención, Xi es flúor, cloro, bromo o yodo y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, X^ X2, X3, X4 y X5 son independientemente cloro o hidrógeno.

En otra modalidad preferida de la presente invención, Ri, R2, R3 y R4 son todos hidrógeno. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar con una persona habitualmente experta en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en el arte así como métodos que se proporcionan en la presente. Los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanodiol representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos: Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 Fórmula 7 Fórmula 8 La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de fórmula 1 o fórmula 2. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica comprende el enantiómero S aislado de fórmula 1 que se utiliza para controlar la duración de la despolarización y repolarizacíón del ventrículo cardíaco y por lo tanto del intervalo QT, de maneras terapéuticamente útiles en un sujeto. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de fórmula 2 se utiliza para controlar la duración de la despolarización y repolarizacíón del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles en un sujeto. En otra modalidad, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de fórmula 1 y el enantiómero R aislado de fórmula 2 se pueden utilizar para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de una manera terapéuticamente útil en un sujeto. La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de fórmula 1 o fórmula 2. En un aspecto de la presente invención, predominará un enantiómero. Un enantiómero que predomine en la mezcla es aquel que está presente la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo en una cantidad mayor de 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará en un grado de 90% o en el grado de 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ó 98% o mayor. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 es el enantiómero S de fórmula 1. En otra modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 2 es el enantiómero R de fórmula 2. En una modalidad preferida de la presente invención, el enantiómero que está presente como el único enantiómero o como el enantiómero predominante en una composición de la presente invención está representado por la fórmula 3 o fórmula 5 en donde Xi, X2, X3, X4, X5, Ri, R2, R3 y R son como se define en lo anterior, o por la fórmula 7 o fórmula 8.

Fórmula 3 Fórmula 5 Fórmula 8 La presente invención proporciona métodos de uso de enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por fórmula 1 y fórmula 2 o una sal o forma de éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Un enantiómero carbamato de fórmula 1 o fórmula 2 contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, el cual es el carbono alifático adyacente al anillo fenilo. Un enantiómero que es aislado es aquel que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Por lo tanto, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa vía técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. El término "sustancialmente libre", como se utiliza en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica que incluye cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales o enantiómeros preferidos se pueden preparar por métodos que se describen en la presente. Los métodos para la preparación de enantiómeros preferidos pueden ser conocidos por una persona experta en la técnica y se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981 ); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemístry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wílen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optícal Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la patente de Estados Unidos número 3,365,728 (cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo propósito), 3,313,692 (cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo propósito) y las patente de Estados Unidos a las que se hizo referencia previamente números 5,854,283, 5,698,588 y 6,103,759 (cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos).

Compuestos carbamato como sustancias farmacéuticas La presente invención proporciona mezclas enantioméricas y enantíómeros aislados de fórmula 1 y/o fórmula 2 como sustancias farmacéuticas. Los compuestos carbamato se formulan como sustancias farmacéuticas utilizadas para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT en maneras terapéuticamente útiles en un sujeto. En general, los compuestos carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier método conocido en la técnica para administrar medicamentos terapéuticos que incluyen las vías oral, bucal, tópica, sistémica, (por ejemplo transdérmíca, ¡ntranasal o por supositorios) o parenteral (por ejemplo intramuscular, subcutánea o inyección intravenosa). La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo la administración por vía intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, ¡ntramedular o perimedular por suministro por medio de agujas intracraneales o ¡ntravertebrales o catéteres con o sin dispositivos de bomba. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y pueden comprender por lo menos un compuesto de esta invención combinado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por las personas habitualmente expertas en la técnica y los excipientes así como los métodos de formulación de las composiciones se pueden encontrar en dichas referencias estándar tal como Alfonso AR: Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo propósito. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles. Los compuestos carbamato se pueden proporcionar como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente que mejore la suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que se encuentre de manera natural (por ejemplo lecitina); un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol) o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa, aspártame o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad. Las suspensiones oleosas para uso en los presentes métodos se pueden formular al suspender un compuesto carbamato en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral agradable al paladar, tal como glícerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbíco. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito en lo anterior o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas como se encuentran en la naturaleza tal como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos como se encuentran de manera natural tal como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tal como monooleato de sorbitano y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilensorbitano. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador o un agente colorante. El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados se puede elaborar en formulaciones en aerosol (es decir, puede ser "nebulizado") para ser administrado vía inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral tales como, por ejemplo por vía ¡ntraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, ¡ntradérmica, intraperitoneal y subcutánea pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas de inyecciones estéril isotónicas las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes que mejoren la suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservadores. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están el agua y solución de Rínger, así como cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se pueden utilizar convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando que incluye monoglicéridos o diglícérídos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico de igual manera se pueden utilizar en la preparación de sustancias inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de material indeseable. Cuando los compuestos son suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden estar constituidas en almidón acuoso o una solución de carboximetílcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como ajuste de pH y agentes amortiguadores, agentes que ajustan la toxicidad, por ejemplo acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de un compuesto carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente en volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado para las necesidades del paciente. Para administración IV, la formulación puede ser preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes que mejoran la suspensión, adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en diluyentes parenteralmente aceptables no tóxicos o en solvente tal como una solución de 1 ,3-butanodiol. Las formulaciones de encargo se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, tales como ampolletas y frascos. Las soluciones y suspensiones para inyección se puede preparar a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos de la clase descrita previamente.

Un compuesto carbamato adecuado para uso en la práctica de esta invención puede ser y preferiblemente se administra por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente en base en el tipo de composición, tamaño de la dosificación unitaria, clase de excipientes y otros factores bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0.000001 por ciento en peso (% en peso) hasta 10% en peso del compuesto carbamato, de manera preferible 0.00001 % en peso hasta 1 % en peso en donde el resto es excipiente o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular utilizando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para administración oral. Dichos portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas sean formuladas en formas de dosificación unitarias como comprimidos, pildoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, comprimidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc. adecuadas para ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de: (a) soluciones líquidas tales como una cantidad eficaz del ácido nucleico empacado suspendido en díluyentes, tal como agua, solución salina p PEG 400; (b) cápsulas, saquitos o comprimidos, cada uno con una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, granulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente triturado de una mezcla resultante y procesado de la mezcla de granulos después de agregar compuestos adicionales adecuados sí se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son materiales de relleno de carbohidrato o proteínas e incluyen, pero no se limitan a azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa y otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxímetilcelulosa, hidroxipropílmetilcelulosa o carboxímetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen goma arábiga y goma de tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, los agentes desintegrantes o solubilizantes se pueden agregar, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, materiales de relleno, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes desintegrantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de comprimido pueden comprender al ingrediente activo en un sabor, por ejemplo sacarosa así como pastillas que comprendan al ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones de goma acacia, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas habituales pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía ¡ntranasal, intraocular, intravaginal e ¡ntrarectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para ejemplos de inhalantes esferoides véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995, Tjwa, Ann. Allergy Asthama Immunol. 75: 107-111 , 1995). Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar transdérmicamente por una vía tópica, se pueden formular como barras aplicadoras, soluciones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. Los materiales encapsulantes también pueden ser utilizados con los compuestos de la presente invención y, como se utiliza en la presente, el término "composición" puede incluir al ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar vía inyección intradérmica de microesferas que contienen al medicamento (por ejemplo mífepristona), el cual se libera lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Bíomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradable e inyectable (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). Ambas rutas transdérmica e intradérmica proporciona suministro constante durante semanas o meses. También se pueden utilizar también obleas en el suministro de los compuestos de la presente invención. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar medíante el uso de liposomas los cuales se fusionan con la membrana celular o son sometidos a endocitosis, por ejemplo mediante la utilización de ligandos unidos al liposoma que se une a los receptores de proteína de membrana de superficie de la célula lo que resulta en endocitosis. Mediante la utilización de liposomas, particularmente cuando la superficie de liposoma presenta ligandos específicos para las células objetivo, o que de otra manera se dirigen de manera preferencial a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto carbamato en células objetivo in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden proporcionar como una sal y se pueden formar con muchos ácidos que incluyen, pero que no se limitan a los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros solventes protónicos en comparación con las formas de base libre correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado el cual puede contener, por ejemplo, cualquiera o la totalidad de lo siguiente: histidina 1 mM-50 mM, sacarosa 0.1 %-2%, manitol 2%-7% e un intervalo de pH de 4.5 a 5.5 que se combina con amortiguador antes de su uso. Las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres se refieren a las sales y esteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Dichas sales incluyen sales que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes en el compuesto son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tales como bases de amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamína, N-metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de porciones amina en el compuesto de origen con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, y ácidos alcano y arenosulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido bencensulfóníco). Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen esteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos. Cuando existen dos grupos ácidos presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser una monosal de monoácido o éster o una disal o éster; y similarmente cuando existen más de dos grupos ácidos presentes, parte o la totalidad de dichos grupos pueden ser salificados o esterificados. Los compuestos mencionados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada o en forma salificada y/o esterificada y la denominación de dichos compuestos se pretende que incluya tanto al compuesto original (no salificado y no esterificado) como a sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye las formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de fórmula 1 y fórmula 2. Más de una forma cristalina de un enantiómero de fórmula 1 o fórmula 2 puede existir y como tales también se incluyen en la presente invención. Una composición farmacéutica de la invención opcionalmente puede contener, además de un compuesto carbamato, por lo menos otro agente terapéutico útil para controlar la duración de la despolarización y repolarizacíón del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de maneras terapéuticamente útiles en un sujeto. Los métodos para formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets. Segunda edición revisada y expandida volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editada por Avís et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1 -2 editada por Lieberman et al; publicadas por Marcel Dekker, Inc, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todo propósito. Las composiciones farmacéuticas generalmente se formulan como una solución estéril, sustancialmente isotónica y en cumplimiento total con las regulaciones de la buena práctica de fabricación (GMP) de la U.S. Food and Drug Administration.

Regímenes de dosificación La presente invención proporciona métodos para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardiaco y por lo tanto el intervalo QT en maneras terapéuticamente útiles en un sujeto que utiliza compuestos carbamato. La cantidad del compuesto carbamato necesario para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT de maneras terapéuticamente útiles en un sujeto se define como la dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz. El protocolo de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, la dosificación o régimen de dosificación dependerán de una diversidad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también debe tomarse en consideración el modo de administración. Una persona con habilidad habitual en la técnica será capaz, sin experimentación indebida, y al haber considerado que con dicha habilidad y esta descripción, puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto carbamato sustituido particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1 -3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Píckard, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente eficaz también es aquella en la cual cualquier efecto secundario tóxico o perjudicial del agente activo se contrarresta o anula en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Debe hacerse notar además que para cada sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se pueden evaluar y ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos. Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente se pueden administrar al sujeto en un suministro en bolo único, por medio de suministro continuo durante un período de tiempo prolongado o con un protocolo de administración repetida (por ejemplo por medio de un protocolo de administración que se repite cada hora, diariamente o semanalmente). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces diariamente, tres veces a la semana o semanalmente. En una modalidad de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una o dos veces al día. Un régimen de tratamiento con los compuestos de la presente invención puede comenzar, por ejemplo, después de que un sujeto recibe un medicamento o una medicación que prolonga el intervalo QT. En una modalidad, un sujeto que está siendo tratado con un compuesto que tiene efectos de prolongación de QT, por ejemplo un medicamento psicotrópico o un sujeto que presenta una enfermedad relacionada con el riesgo de desarrollar QT prolongada, por ejemplo isquemia cardíaca, puede comenzar un régimen de tratamiento con un compuesto carbamato de la presente invención. En algunas modalidades, el compuesto carbamato se puede administrar diariamente por un período de tiempo establecido (semana, mes, año). El médico que atiende sabrá como determinar que el compuesto carbamato ha alcanzado la concentración terapéuticamente eficaz, por ejemplo mediante examen clínico del paciente o al medir las concentraciones de medicamento en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo.

En este contexto, una dosificación terapéuticamente eficaz de uno o varios de los agentes biológicamente activos pueden incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que proporcionen resultados clínicamente significativos para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT de una maneras terapéuticamente útil en un sujeto. La determinación de las dosificaciones eficaces en este contexto típicamente se basa en estudios en modelos animales seguida por ensayos clínicos en humanos y está guiado por la determinación de las dosificaciones eficaces y los protocolos de administración que reducen de manera significativa la presentación o gravedad de los síntomas o condiciones de exposición dirigida en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, los modelos murino, de rata, porcino, felino, primate no humano y otros modelos animales aceptados conocidos por los sujetos en la técnica. De manera alternativa, las dosificaciones eficaces se pueden determinar utilizando modelos in vitro (por ejemplo análisis inmunológico o histopatológico). Utilizando dichos modelos, únicamente cálculos y ajustes habituales se requieren típicamente para determinar una concentración apropiada y una dosis para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios agentes biológicamente activos (por ejemplo cantidades que son intranasalmente eficaces, transdérmicamente eficaces, intravenosamente eficaces o intramuscularmente eficaces para inducir una respuesta deseada).

En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosificación unitaria de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas en base en las instrucciones del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias pueden estar constituidas en polvos envasados, frascos o ampolletas y preferiblemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en las formas de dosificación unitaria de la composición pueden estar presentes en una cantidad, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 gramo o más, para administración diaria simple o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente 1 gramo, las concentraciones en sangre de los compuestos carbamato pueden ser utilizadas para determinar si se indica una dosis mayor o menor. La administración eficaz de los compuestos carbamato de esta invención se puede administrar, por ejemplo, en una dosis oral o parenteral desde aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración será desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis hasta aproximadamente 25 mg/kg/dosís, de manera más preferible desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad eficaz terapéutica del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación como se describe en la presente puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 7,000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg. Después de que se ha formulado una sustancia farmacéutica que comprende un compuesto carbamato en un portador adecuado, se puede colocar en un recipiente apropiado y se puede marcar para control o tratamiento de un intervalo QT alterado. Adicíonalmente, otra sustancia farmacéutica que comprende por lo menos un agente terapéutico útil en el tratamiento de un intervalo QT alterado u otro trastorno o condición pero dicho agente terapéutico adicional tiene, como un efecto secundario no deseado, la prolongación del intervalo QT, se puede colocar en el recipiente también, y se puede marcar para tratamiento de la enfermedad indicada. Dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones respecto a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada sustancia farmacéutica.

Hallazgos cardiovasculares de un compuesto de fórmula 7 El estudio de los efectos cardiovasculares de un compuesto carbamato de la presente invención, que se muestra como fórmula 7 anterior y al que se hace referencia en lo siguiente como "el compuesto de prueba" es un estudio de tipo de centro único, doble ciclo, aleatorizado, de cruce de 3 vías, con control de placebo y sustancia activa. El compuesto de prueba se estudia a una dosis de 1 ,500 mg/día (750 mg, dos veces al día), tanto después de dosificación aguda (250 mg, día 1 ) como en estado estable (día 7). El estudio también evalúa los efectos retrasados posteriores al tratamiento en los días 8-10. Se utiliza moxifloxacina (400 mg, dosis oral única) como un control activo para la evaluación de QT/QTc los días 1 y 7. De 38 sujetos incluidos en el estudio, 35 completaron la totalidad de las 3 condiciones de tratamiento (placebo, moxifloxacina, compuesto de prueba). Dos sujetos prefirieron retirarse después de recibir los primeros 3 d ías del último período de tratamiento (1 en moxifloxacina y 1 en el compuesto de prueba) y por lo menos uno se retiró debido a un suceso adverso (infección de las vías respiratorias) después del primer período de tratamiento (placebo) y antes de recibir cualquier otro tratamiento. Así, la totalidad de los 38 sujetos completaron el tratamiento con placebo, 36 sujetos completaron el tratamiento con el compuesto de prueba (y un sujeto adicional proporcionó datos para los días 0 y 1 en el compuesto de prueba) y 36 completaron el tratamiento con moxifloxacina (y 1 proporcionó datos para los días 0 y 1 en moxifloxacina). La totalidad de los 38 sujetos se incluyeron en la evaluación de seguridad; todas las mediciones de concentración de medicamento recolectadas y todos los registros de ECG disponibles se incluyen en análisis de datos. La farmacocinética del compuesto de prueba es lineal y proporcional después de administración de dosis única y múltiple. La exposición sistémica de moxifloxacina concuerda entre las dos únicas dosis de 400 mg en el día 1 y en el día 7. La población de estudio consiste de 38 adultos sanos (20 hombres y 18 mujeres) con edad entre 18 y 50 años con un ECG normal de 12 electrodos (ritmo de seno normal, intervalos QTc y QRS) y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. De los 38 sujetos incluidos en el estudio 35 completaron la totalidad de las 3 condiciones de tratamiento (placebo, moxifloxacina, compuesto de prueba). Dos sujetos decidieron retirarse después de recibir los primeros 3 días del último período de tratamiento (1 en moxifloxacina y 1 en el compuesto de prueba) y el último se retiró debido a un evento adverso (infección de las vías respiratorias) después del primer período de tratamiento (placebo) y antes de recibir tratamiento alguno. La población de estudio consistió de 38 adultos sanos (20 hombres y 18 mujeres) con edades entre 18 y 50 años con un ECG normal de 12 electrodos (ritmo de seno normal, intervalos QTc y QRS) y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. De los 38 sujetos incluidos en el estudio 35 completaron la totalidad de las 3 condiciones de tratamiento (placebo, moxifloxacina, compuesto de prueba). Dos sujetos decidieron retirarse después de recibir los primeros 3 días del último período de tratamiento (1 en moxifloxacina y 1 en el compuesto de prueba) y el último se retiró debido a un evento adverso (infección de las vías respiratorias) después del primer período de tratamiento (placebo) y antes de recibir cualquier otro tratamiento. Así, la totalidad de los 38 sujetos completaron el tratamiento con placebo, 36 sujetos completaron el tratamiento con el compuesto de prueba (y 1 sujeto adicional proporcionó datos para los días 0 y 1 en el compuesto de prueba) y 36 completaron el tratamiento con moxifloxacina (y 1 proporcionó datos para los días 0 y 1 en moxifloxacina). La totalidad de los 38 sujetos se incluyeron en la evaluación de seguridad; todos recolectaron mediciones de concentración de medicamento y todos los registros de ECG disponibles se incluyen en análisis de datos. Durante cada período de tratamiento se recolectaron 1 1 ECG de 1 2 electrodos al mismo tiempo en el día 0 (valor inicial), día 1 (tratamiento inicial) y el día 7 (tratamiento en estado estable); se recolectaron 4 ECG adicionales exactamente a las 24, 36, 48 y 72 horas después de la última dosis del día 7 (posterior a tratamiento). Todos los registros ECG del mismo sujeto se leen por el mismo cardiólogo quien desconoce el tratamiento. Los intervalos QT, desde el inicio del complejo QRS hasta el fin de la onda T, se determinaron por el método de superposición de medías. Las variables QTc clave utilizadas en la determinación se incluyen a continuación. Se calcula el cambio del valor inicial (?QTc) utilizando los valores coincidentes en tiempo. Se calcularon los siguientes parámetros para cada sujeto y tratamiento al promediar sobre todos los puntos de tiempo durante un intervalo de dosificación de 12 horas. Max?QTc Cambio máximo del valor inicial en el intervalo QTc Media ?QTc Cambio medio del valor inicial en el intervalo QTc tmax, ?QTC Tiempo de Max ?QTc ?QTc, tmax Cambio del valor inicial en el intervalo QTc a tma? Tanto para los efectos de tratamiento iniciales (día 1 ) como en tratamiento en estado estable (día 7), la media ?QTc para el compuesto de prueba, el placebo y la moxifloxacina se muestran en el cuadro 2 a continuación, en base en 3 métodos de corrección QT diferentes.

CUADRO 2 Efecto del tratamiento inicial y en estado estable sobre el intervalo QTc1: Cambio medio para el valor inicial antes del tratamiento (compuesto de prueba de estudio) Día 1 (dosificación aguda) Día 7 (Estado estable) Método de Compuesto placebo Moxifloxacina Compuesto placebo Moxifloxacina corrección2 de prueba N N = 38 N = 37 de prueba N = 38 N = 36 = 37 N = 36 Fpdepcia -06 +67 +02 -31 (-121 a (-31 a 220) -112 (-123 a + 16 (-126 a 49) 130) (-276 a 131) (-138a 160) 18) p = 0025* p<0001* p<0001* p = 0382 Bazet -19 +65 -05 -32 (-119 a (-77 a 273) -74 (-134 a +32 (-165 a 206) 186) (-294 a 180) (-173a289) 88) p = 0346 p<0001* p<0001* p = 0071 Individual -01 +66 +01 -37 (-87 a (-29 a 206) -121 (-113 a +08 (-133a 43) 110) (-378 a 111) (-126 a 155) 19) p = 0002* p<0001* p<0001* p = 0628) 1 Los datos se presentan como media (intervalo) El valor P en comparación con el placebo Todas las mediciones se proporcionan en ms Las diferencias estadísticamente significativas a nivel de 005 se indican por un asterisco 2 Se calcula QTc utilizando 3 métodos la formula de raíz cuadrada de Bazett, la raíz cúbica de Fpdericia y el método de corrección individual (en el cual los valores QTc posteriores a la dosis se determinan utilizando la fórmula Qtci = QTi + b?(1-RR) en donde bi es la pendiente calculada para cada sujeto individual vía los modelos de regresión lineal QT = a + ßRR determinados a partir de los datos recolectados a partir de valores iniciales antes del tratamiento en el día 0 y a partir del tratamiento placebo) En comparación con el valor inicial antes del tratamiento (día 0), el compuesto de prueba reduce la media del intervalo QTc-F después de tratamiento inicial (día 1) en 31 ms, y en un estado estable en 112 ms Ambos cambios son estadísticamente significativos. El control activo (moxífloxacina a una dosis oral única de 400 mg) incrementa el intervalo QTc como se esperaba. Este incremento es estadísticamente significativo en comparación con el valor inicial únicamente en el día 1 pero no en el día 7. No hay un efecto debido al género del paciente, con respecto a la reducción de QTc por el compuesto de prueba. El efecto de acortamiento de QTc del compuesto de prueba desaparece 24 horas después de la última dosis del día 7. No existe efecto post-tratamiento retrasado aparente en los intervalos QT/QTc en los días 8-10. Los efectos del tratamiento inicial y en estado estable sobre QTc por el método de corrección de Fridericia (QTc-F) se muestran en la figura 1. El acortamiento de QTc en estado estable (en el día 7) en comparación con los valores iniciales está entre 30 y 60 ms en 14 sujetos tratados con el compuesto de prueba, un sujeto tratado con placebo y 5 sujetos quienes recibieron moxifloxacina. De estos, dos sujetos recibieron el tratamiento de compuesto de prueba y un sujeto recibió placebo y presentaba QTc-F ligeramente por debajo de 350 ms. El valor más bajo de QTc-F, observado entre 3 sujetos, es de 348 ms. Las disminuciones máximas en QTc-F, en comparación con los valores iniciales, son de 47 ms para el compuesto de prueba, 32 ms para el placebo y 45 ms para moxifloxacina.

Conclusión En comparación con los valores iniciales (día 0 antes del tratamiento), el compuesto de prueba, el compuesto de prueba reduce de manera estadísticamente significativa la media del intervalo QTc-F después de tratamiento inicial (día 1 ) en 3.1 ms y en estado estable (día 7) en 1 1.2 ms. En base en la consistencia de este efecto a través de puntos de tiempo múltiples y su desaparición a las 24 horas después de la última dosis, se considera que el acortamiento de QTc es un efecto del tratamiento del compuesto de prueba.

Referencias mencionadas Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos en la misma medida a si cada publicación individual o patente o solicitud de patente fuera indicada específica e individualmente como incorporada como referencia en su totalidad para todo propósito. La presentación de referencias en la presente se pretende que simplemente resuma las aseveraciones realizadas pos sus autores y no es una admisión de que ninguna referencia constituye técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho a exponer la precisión y pertinencia de las referencias mencionadas. La presente invención no se limita en términos de modalidades particulares descritas en esta solicitud, las cuales se pretende que sean simplemente ilustraciones de aspectos individuales de la invención. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones a esta invención sin por esto apartarse del espíritu y alcance, como será evidente para aquellos expertos en la técnica. Los métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de aquellos mencionados en la presente, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente y los dibujos anexos. Dichas modificaciones y variaciones se pretende que se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención debe estar limitada únicamente en término de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales están autorizadas dichas reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno que se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y Ri , R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro y ciano, en la elaboración de un medicamento útil para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles en un paciente. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenílo. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R^ R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 5.- El uso de un enantiómero o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero se selecciona del grupo que consiste de fórmula (I) y fórmula II redomina: en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno que se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustítuyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro y ciano, en la elaboración de un medicamento útil para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de manera terapéuticamente útiles, en un paciente. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enatiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula (I) y fórmula (II) predomina en un grado de aproximadamente 90% o mayor. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina en un grado de aproximadamente 98% o mayor. 1 1.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) es un enantiómero que se selecciona del grupo que consiste de fórmula (la) y de fórmula (lia) Fórmula (la) Fórmula (lia) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno que se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y R^ R2, R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amíno, nitro y ciano. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es cloro. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula (la) y de fórmula (lia) predomina en un grado de aproximadamente 90% o mayor. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula (la) y de fórmula (lia) predomina en un grado de aproximadamente 98% o mayor. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero se selecciona del grupo que consiste de fórmula (la) y de fórmula (lia) es un enantiómero que se selecciona del grupo que consiste de fórmula (Ib) y fórmula (llb) o una sal o forma de éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (Ib) Fórmula (llb) 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula (Ib) y de fórmula (llb) predomina en un grado de aproximadamente 90% o mayor. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula (Ib) y de fórmula (llb) predomina en un grado de aproximadamente 98% o mayor. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 o 5, en donde uno o varios de los factores que se suministran a pacientes en necesidad de dicho tratamiento se seleccionan del grupo que consiste de: predisposición genética, anomalía electrolítica, el efecto de un medicamento que prolonga QT y daño o traumatismo de cualquier clase al corazón. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde uno o varios de los factores que se suministran al paciente en necesidad de tratamiento es el efecto de un medicamento que prolongue el QT. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento que prolonga el QT se selecciona del grupo que consiste de: Albuterol (VentolinMR, ProventilMR) Alfuzosina (Uroxatral R), Amantadina (SymmetrelMR), Amiodarona (PaceroneMR) Amiodarona (CordaroneMR), Amitriptilina (ElavilMR) Amoxapina (AsendinMR), Anfetamina/dextroanfetamina (AdderallMR), Ampicilina (OmnipenMR), Ampicilina (PrincipenMR), Trióxido de arsénico (TrisenoxMR), Atomoxetina (StratteraMR), Azitromicina (ZithromaxMR), Bepridilo (Vascor R), Hidrato de doral (Noctec R), Cloroquina (ArelanMR), Clorpromazina (ThorazineMR), Ciprofloxacina (CiproMR), Cisaprida (PropulsidMR), Claritromicina (BiaxinMR), Clomipramina (Anafranil R), Cocaína (Cocaíne), Desipramina (PertofraneMR), Dextroamfetamina (DexadríneMR), Disopiramida (NorpaceMR), Dobutamína (Dobutrex R), Dofetilída (Ti osyn R), Dolasetron (AnzemetMR), Domperidona (MotiliumMR), Dopamina (lntropineMR), Doxepin (Sinequan R), Droperidol (lnapsineMR), Efedrina (BroncholateMR), Efedrina (RynatussMR), Epinefrina (BronkaidMR), Epinefrina (PrimateneMR), Eritromicina (E.E.S.MR), (ErytrocinMR), Felbamato (FelbatrolMR), Fenfluramina (PondiminMR), Flecainída (TambocorMR), Fluconazol (Diflucan R), Fluoxetina (ProzacMR, SarafemMR), Foscamet (FoscavirMR), Fosfenitoina (CerebyxMR), Galantamina (ReminylMR), Gatifloxacín (TequinMR), Granísetron (KytrilMR), Halofantrina (HalfanMR), Haloperidol (HaldolMR), Ibutilida (CorvertMR), Imipramina (NorfranilMR), Indapamida (LozolMR), Isoproterenol (lsupresMR), Isoproterenol (Medihaler-lsoMR), Isradipina (DynacircMR), Itraconazol (SporanoxMR), Quetoconazol (Nizoral R), Levalbuterol (XopenexMR), Levofloxacina (LevaquinLevomethadyl (orlaamMR), Litio (EskalithMR), Litio (Lithobid), Mesoridazina (SerentilMR), Metaproterenol (AlupentMR), Metaproterenol (Metaprel R), Methadona (Dolophine, MethadoseMR), Fenidato de metilo (RitalinMR' ConcertaMR), Mexiletina (MexitilMR), Midodrina (ProAmatineMR), Moexipril/HCTZ (UnireticMR), Moxifloxacin (Avelox R), Nicardipina (CardeneMR), Norepinefrina (LevophedMR), Nortriptilina (PamelorMR), Octreótido (SandostatinMR), Ondansetron (ZofranMR), Paroxetina (PaxilMR), Pentamidína (NebuPentMR), Pentamidina (PentamMR), Fentemina (FastínMR), Fentermina (Adi?ex R), Fenilefrina (NeosynephrineMR), Fenilpropanolamina (DexatrimMR), Fenilpropanolamina (AcutrimMR), Pimozida (OrapMR), Procaínamida (Pronestyl) Procainamida (ProcanMR), Protriptilina (Vivactil R), Pseudoefedrina (PediaCareMR), Pseudoefedrina (SudafedMR), Quetiapina (SeroquelMR), Quinidina (QuinagluteMR), Quinídina (CardioquinMR), Risperidona (RisperdalMR), Ritodrina (YutoparMR), Salmeterol (ServentMR), Sertralina (ZoloftMR), Sibutramina (MeridiaMR), Sotalol (BetapaceMR), Esparfloxacína (ZagamMR), Tacrolimus (PrografMR), Tamoxifen (NolvadexMR), Telitromicína (KetekMR), Terbutalina (Brethine R), Tioridazina (Mellaril R), Tizandina (ZanaflexMR), Trimetoprim-Sulfa (SulfaMR), Trimetoprim-Sulfa (BactrimMR), Trimipramina (SurmontilMR), Vardenafil (LevitraMR), Venlafaxina (EfferoxMR), Voriconazol (VFendMR), y Ziprasidona (GeodonMR). 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde uno o varios de los factores que se suministran al paciente en necesidad de dicho tratamiento es una predisposición genética de síndrome QT largo. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o varios factores que vuelven al paciente en necesidad de dicho tratamiento es la presencia de un intervalo QT prolongado en los ECG sujetos, por cualquier razón. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 o 5, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en combinación con uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de: Albuterol (VentolinMR, ProventilMR) Alfuzosina (UroxatralMR), Amantadina (Symmetrel R), Amiodarona (PaceroneMR) Amiodarona (CordaroneMR), Amitriptilina (ElavilMR) Amoxapina (Asendin R), Anfetamina/dextroanfetamina (AdderallMR), Ampicilina (OmnipenMR), Ampicilina (PrincipenMR), Trióxido de arsénico (TrisenoxMR), Atomoxetina (Strattera R), Azitromicina (ZithromaxMR), Bepridilo (VascorMR), Hidrato de doral (Nocte Clorpromazina (ThorazineMR), Ciprofloxacina (CiproMR), Cisaprida (Propulsid R), Claritromicina (BiaxinMR), Clomipramina (AnafranilMR), Cocaína (Cocaine), Desipramína (PertofraneMR), Dextroamfetamina (DexadrineMR), Disopiramida (NorpaceMR), Dobutamina (DobutrexMR), Dofetilida (TikosynMR), Dolasetron (AnzemetMR), Domperidona (MotiliumMR), Dopamina (lntropineMR), Doxepin (SinequanMR), Droperidol (lnapsineMR), Efedrina (BroncholateMR), Efedrina (RynatussMR), Epinefrina (BronkaidMR), Epinefrina (Primatene R), Eritromicína (E.E.S.MR), (ErytrocinMR), Felbamato (FelbatrolMR), Fenfluramina (PondiminMR), Flecainida (TambocorMR), Fluconazol (DiflucanMR), Fluoxetina (ProzacMR, SarafemMR), Foscamet (FoscavirMR), Fosfenitoina (CerebyxMR), Galantamina (ReminylMR), Gatifloxacin (TequinMR), Granisetron (Kytr¡ R), Halofantrina (HalfanMR), Haloperidol (HaldolMR), Ibutílida (CorvertMR), Imipramina (NorfranilMR), Indapamida (LozolMR), Isoproterenol (lsupresMR), Isoproterenol (Medihaler-lsoMR), Isradipina (DynacircMR), Itraconazol (SporanoxMR), Quetoconazol (Nizoral R), Levalbuterol (Xopenex R), Levofloxacina (LevaquinLevomethadyl (orlaamMR), Litio (Eskalith R), Litio (Lithobid), Mesorídazina (SerentilMR), Metaproterenol (AlupentMR), Metaproterenol (MetaprelMR), Methadona (Dolophine, MethadoseMR), Fenidato de metilo (RitalinMR, Concerta R), Mexiletina (MexitilMR), Midodrina (ProAmatineMR), Moexipril/HCTZ (UnireticMR), Moxifloxacin (AveloxMR), Nicardipina (CardeneMR), Norepinefrina (LevophedMR), Nortriptilina (PamelorMR), Octreótido (SandostatinMR), Ondansetron (ZofranMR), Paroxetina (PaxilMR), Pentamidina (NebuPentMR), Pentamidina (Pentam R), Fentemina (FastinMR), Fentermina (AdipexMR), Fenilefrína (NeosynephrineMR), Fenilpropanolamina (DexatrimMR), Fenilpropanolamina (AcutrimMR), Pimozída (Orap R), Procainamida (Pronestyl) Procainamida (ProcanMR), Protriptilina (VivactilMR), Pseudoefedrina (PediaCareMR), Pseudoefedrina (SudafedMR), Quetiapína (SeroquelMR), Quinidina (Quinaglute R), Quinidina (CardioquinMR), Risperidona (RisperdalMR), Ritodrina (YutoparMR), Salmeterol (ServentMR), Sertralina (ZoloftMR), Sibutramina (MeridiaMR), Sotalol (Betapace R), Esparfloxacina (ZagamMR), Tacrolimus (PrografMR), Tamoxífen (NolvadexMR), Telitromicina (KetekMR), Terbutalina (Brethine R), Tioridazina (MellarilMR), Tizandina (ZanaflexMR), Trimetoprim-Sulfa (Sulfa R), Trimetoprim-Sulfa (BactrimMR), Trimipramina (SurmontilMR), Vardenafil (Levitra R), Venlafaxina (EfferoxMR), Voriconazol (VFendMR), y Ziprasidona (GeodonMR). 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde uno o más compuestos adicionalmente, pueden seleccionarse del grupo que consiste de medicamentos antiarrítmicos. 28.- Una composición farmacéutica para controlar la duración de la despolarización y repolarización del ventrículo cardíaco y por lo tanto el intervalo QT, de manera farmacéuticamente útiles, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un enantiómero o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero que se selecciona del grupo que consiste de fórmula I fórmula II : Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenílo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno que se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y R-,, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde el fenílo está opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro y ciano, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 29.- Un equipo, que comprende formas de dosificación terapéuticamente eficaces de la composición farmacéutica de la reivindicación 28 en un empaque o recipiente apropiado junto con información o instrucciones para uso apropiado del mismo. 30.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad de 0.01 mg/kg/dosis a 100 mg/kg/dosis. 31.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el paciente no ha mostrado un intervalo prolongado QT o QTc. 32.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el paciente está en riesgo de desarrollar un intervalo QT prolongado en el momento de dicha administración. 33.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el paciente ha desarrollado un intervalo QT prolongado en un ECG en el momento de dicha administración.