KR20080025034A

KR20080025034A - Ｑｔ 간격 조절 방법

Info

Publication number: KR20080025034A
Application number: KR1020077018992A
Authority: KR
Inventors: 제랄드 노박; 루크 트루엔; 에릭 유엔; 슈세안 쉬엔
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.; 루크 트루엔; 제랄드 노박; 에릭 유엔; 슈세안 쉬엔
Priority date: 2005-01-20
Filing date: 2006-01-11
Publication date: 2008-03-19
Also published as: TW200637540A; MX2007008845A; IL184730A0; CR9322A; NO20074175L; AU2006206778A1; NZ556497A; US7846968B2; ZA200706916B; WO2006078524A1; US20070010578A1; CN101146527A; CA2595599A1; BRPI0606484A2; EA200701536A1; EP1850841A1; JP2008528489A; AR052885A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 및 화학식 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 방법에 관한 것이다;

여기에서 페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1 - 5 개의 할로겐 원자로 치환되고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고, 여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.

Description

ＱＴ 간격 조절 방법{METHODS FOR QT INTERVAL CONTROL}

관련된 출원에 대한 전후-참조

본 발명은 2005년 1월 20일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/645,447호의 이익을 청구한다. 이 가출원은 본원에서 참고 문헌으로 포함된다.

발명의 배경

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 약리학 및 심장학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 심실의 탈분극 및 재분극 속도를 변경하는 방법을 제공한다. 더욱 명확하게, 본 발명은 특정 카바메이트 화합물을 사용하여 QT 간격을 치료적으로 변경하는 방법을 제공한다.

관련된 기술의 설명

심장 박동은 최대 펌핑 효율을 얻기 위해, 심방 및 심실 수축의 정확한 협동에 의존하는 정교하게 조절되는 일이다. 심근 흥분 및 수축의 규칙적으로 떨어진 파동은 동방결절에서 시작되고, 잘 정의된 방식으로 심장 도처로 퍼진다. 심전도 (ECG 또는 EKG)는 기능 상태 및 건강에 대한 중요한 정보를 제공하고, 심장에서 전 기적 활성의 모든 것을 요약하여 반영한다. 전기 리드 (Electrical leads)는 신체의 특정 위치에 놓여지고, 심장 탈분극 및 재분극으로 인한 전기 활성이 각 리드에 의해 기록된다.

ECG의 크기 및 방향은 전류가 흐르는 방향 및 탈분극하는 근육의 크기에 의존한다. 따라서, 심방이 탈분극 (및 수축) 할 때의 파동은 심실이 수축할 때에 비해 더 작다. 이는 심방의 크기가 심실보다 훨씬 작기 때문이다. 심실의 재분극 (T-파동)은 심실 탈분극과 같은 방향 (양성)이다. 이는 심실이 내부에서 외부로 (심장내막에서 심장외막으로) 탈분극하지만, 재분극은 외부에서 내부로 (심장외막에서 심장내막으로) 발생하기 때문이다.

P-파: 심장주기는 동방결절의 자발적 점화 세포 (firing cell)가 역치에 도달하고, 활동전위를 생성하는 것으로 시작된다. 이는 심방 메스 (mass)를 통해 왼쪽 및 아랫쪽으로 퍼지는 탈분극파를 생성한다. 과분극된 심방은 갑자기 탈분극되고, ECG는 양성 편향을 기록한다.

전체 심방이 탈분극 되었을 때, 파동은 0으로 되돌아간다. 그 후, 전류가 방실결절을 통과하는 동안, 약 0.1 초의 지체됨이 있다. 방실결절이 탈분극될 때, 이는 푸르키니에 섬유 (Purkinje fiber)의 탈분극을 유발시킨다. 이 조직은 탈분극이 전체 심실에 걸쳐 동시적으로 발생하도록, 심실을 통해 전류를 퍼트린다.

그 후, 심실이 탈분극하여, QRS 군을 야기한다. 3개의 피크는 전류가 심실을 통해 내부에서 외부로 퍼지는 방식에 기인하며, 조직 덩어리가 왼쪽 측면보다 오른쪽 측면이 더 크기 때문이다. 심실이 완전히 탈분극 되었을 때, QRS 군은 완료된 다.

T-파: 심실의 재분극은 T 파를 유도한다. 심실은 재분극되지만, T 파는 여전히 양성이다. 이는 심장이 외부에서 내부로, 탈분극 (이는 내부에서 외부로)의 반대 방향으로 재분극 하기 때문이다. 이것이 심장주기의 끝이다.

QT 간격은 QRS 군의 시작과 T 파의 끝 사이의 시간이다. 이 간격은 심실의 탈분극 및 재분극에 필요한 시간을 나타낸다. 심실의 탈분극 및 재분극 기간은 다음을 포함하는 많은 조건에 의해 영향을 받을 수 있다; 유전 변이, 심장 질환, 전해질 균형 및 많은 다른 유용한 약물. 많은 경우, 이들 조건의 임의의 것에 의해, 특정 지점을 넘는 QT 간격의 연장은 심실이 치명적일 수 있는 부정맥의 위험에 처하게 되는 위태로운 상황을 야기할 수 있다. 따라서, QT 간격의 기간을 조절하는 방법, 특히 이를 단축 하는 것이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 일부, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기에 유용한 방법 및 화합물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 형태를 포함하는 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 변경하는 방법을 제공한다:

상기식에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, 여기에서, 상기 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 치환되었거나, 또는 치환되지 않았으며, 여기에서 상기 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노에서 독립적으로 선택되는 5 개 이하의 치환체로 치환되었거나, 또는 치환되지 않았으며, 여기에서 아미노는 C₁-C₄ 알킬, 니트로 또는 시아노로 임의로 일 또는 이치환 되며; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명의 구체예는 X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅가 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 독립적으로 선택되는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함한다.

특정한 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소 또는 염소에서 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된다. 다른 구체예에서, X₁은 염소이고, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다.

다른 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소이다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기 위한 화학식 1 또는 화학식 2의 에난티오머를 제공한다. 특정한 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 그의 단일 에난티오머 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 우세한 에난티오머 혼합물의 형태일 수 있다.

다른 측면에서, 하나의 에난티오머는 약 90 % 이상의 범위로 우세하다. 추가적인 측면에서, 하나의 에난티오머는 약 98 % 이상의 범위로 우세하다.

본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 여기에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 독립적으로 선택된다

본 발명의 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 화합물의 투여는 하나 이상의 치료제의 투여 전, 후, 또는 그와 동시에 수행될 것이다. 이들 치료제는, 단독으로 QT 간격을 단축시킬 수 있고, 본 발명의 화합물과 함께 부가적 또는 상승적인 방식으로 작동할 수 있으며, 또한 원하지 않거나 심지어 위험한 방식으로 대상의 QT 간격을 연장하는 원치 않는 특성을 부작용으로 가지는 치료제를 포함할 수 있는, 다른 화합물을 포함한다.

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기 위한 화학식 1 또는 화학식 2의 예방적 또는 치료적 유효량은 약 0.01 mg/Kg/투여 - 약 150 mg/Kg/투여의 범위이다.

특정한 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 하나 이상의 에난티오머를 포함하는, 대상의 QT 간격을 변경하기 위한 약제학적 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하고, 그로써 상기 조성물은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상에 투여된다.

특정한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기 전 비정상 QT 간격을 가지지 않을 것이고, QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 계획된 투여, 또는 전해질 비정상성 또는 심장 질환 때문에, 비정상 QT 간격이 발생할 위험이 있는 것으로 판정된 대상 또는 환자일 것이다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자는 정상 한계내에서 QT 또는 QTc 간격을 가질 수 있으나, 알려져 있는 유전적 소인, 또는 개인력 또는 가족력 및/또는 알려져 있거나 또는 알려져 있지 않은 원인으로 인해 이러한 위험을 암시하는 유효 생체지표 때문에 심실 부정맥의 위험이 있을 수 있다.

다른 측면에서, 대상 또는 환자는 투여 시점에서 ECG 또는 다른 전기생리학적 시험에 기초하여 위험하게 연장된 QT 간격이 발생할 위험에 있는지가 결정될 것이다.

도 1. 시험 화합물로 치료한 대상에서 시간에 따른 QTc 및 혈장 농도의 기저선으로부터의 변화.

본 발명은 항간질 약물 (AED) 또는 항경련제로의 용도도 있는 특정 카바메이트 화합물이 또한 인간 대상에서 QTc 간격을 단축시킨다는 발견에 일부 기초한다. 작용의 정확한 메커니즘은 명확하지 않지만, 본 발명의 화합물은 예상치 않게 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 감소시키는 것으로 발견되었다.

다른 잘 알려져 있는 약물 또한 QT 간격을 단축시킨다. 이들 약물은 리도카인, 나트륨 통로 차단제, 국소마취제 및 1b류 항부정맥제 및 또한 1b류 형 항부정맥제이며, 증가된 QT 간격과 연관된, 디지탈리스 및 다형 심실빈맥에 의해 유발되는 심실 부정빈맥, 즉, 심실성 부정맥 (Torsade de point (TdP))의 치료에 사용되는 항간질 약물 (AED)인 페니토인을 포함한다.

본 약리적 특성은, QT 간격이 비정상 또는 위험할 수 있는 정도로 연장되는 것이 문제인 다양한 상황에서 본 발명의 화합물이 치료적으로 유용하도록 한다. 이는 QT 간격이 급성 또는 만성으로 연장되는 상황을 포함한다. 게다가, 이는 QT 또는 QTc가 유전적 인자, 즉, 롱 QT 증후군에 기초하여 연장되거나, 또는 QT 연장이 약물의 효과, 또는 제한하는 것은 아니지만, 심장허혈을 포함하고, 심근 손상을 야기하는 심장의 병태에 기인한다.

따라서, 본 발명의 일면은, 본 발명의 화합물의 하나의 치료적 유효 용량을 단독으로, 또는 다른 치료적으로 유용한 화합물과 병용으로 투여하는 것을 포함하는, 유전적 또는 선천성 원인에 의한 대상에서 QT 연장을 교정하는 방법을 제공한다. 대상에서 연장된 QT 간격의 이러한 유전적 또는 선천성 원인은 제한하는 것은 아니지만, 롱 QT 증후군을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 QT 간격을 연장할 수 있는 다른 약물을 투여받고 있는 환자에서, QT 간격을 짧게 하거나, 또는 정상화하는 방법이다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 치료적 유효 용량을, 다른 약물 또는 치료제에 의해 QT 간격이 비정상적으로 연장된 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 투여는 QT 연장 약물의 투여 전 또는 후에 발생할 수 있거나, 또는 둘 이상의 약물이 동시적으로, 개별적으로 또는 화합한 고정 용량 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 제한하는 것은 아니지만, 저칼륨증, 저마그네슘증, 액체 단백질식, 기아, 중추신경질환 및 심장 질환에 기인하는 후천적 QT 연장을 가진 대상에서 QT 간격의 기간을 정상화하거나, 또는 감소시키는 방법이다. 이들 방법은 후천성 롱 QT 증후군을 가진 대상에게 본 발명의 화합물의 하나 이상의 치료적 유효 투여량을 단독으로, 또는 다른 치료적으로 유효한 약물과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.

정의

여기에서, "QT 간격"은 탈분극 및 재분극이 심실에서 발생하기에 필요한 시간을 의미한다. 이는 Q 파 (QRS군의 초기 부분)와 T 파 끝 사이의 시간 간격으로 ECG에서 측정된다.

본원에서 사용되는 "QTc" (보정된 QT 간격)는 몇몇 가능한 알고리즘의 하나로 심장박동수에 대하여 보정된, 측정한 QT 간격을 의미한다. 하나의 식은 1920년 바젯 (Bazett)에 의해 가정된 것이고, 이는 QTc (Bazett) =QT/RR1/2로 계산되며, 여기에서 RR1/2은 분당 박동수인 심장박동수의 제곱근이다. 다른 식은 QTc (Friderica)=QT/RR1/3로 계산되는 프리데리시아 (Fridericia) 식이며, 여기에서 RR1/3은 분당 박동수인 심장박동수의 세제곱근이다. 세번째 식은 개별 보정법 (Individual Correction Method)으로, 여기에서 시험 약물의 복용 후 (post-dose) QTc 수치는 식 QTc = QT + bi(1-RR)으로 결정되며, 여기에서 bi는 약물 시도 0일에 사전처리된 기저선 및 위약 처리로부터 수집한 데이터로 결정된 선형 회귀 모델 QT = α + βRR을 통해 각 개인에 대하여 추정된 경사도이다.

본원에서 사용되는, "연장된 QTc"는 남성중 440 milliseconds, 여성중 460 milliseconds 보다 큰 QTc (프리데리시아)를 의미한다. 성인 남성에서 일반적인 QTc는 430 milliseconds 미만이고, 경계선은 431 - 450 milliseconds이며, 500 milliseconds 초과는 분명히 중요하며, 성인 여성에서, 일반적인 QTc는 450 milliseconds 미만이고, 경계선은 451 - 470 milliseconds이며, 500 milliseconds 초과는 분명히 중요하다.

본원에서 사용되는, "롱 QT 증후군 (Long QT Syndrome)"은 상염색체열성 및 선천성 감음난청과 연관된 제르벨 랑에-닐슨 증후군 (Jervell and Lange-Nielsen syndrome) 및 로마노-워드 증후군 (Romano-Ward syndrome) 및 일반적 청력과 연관된 염색체 우세 건조 및 다른 선천성 롱 QT 증후군을 포함하는 선천성 롱 QT 증후군을 의미한다. 로마노-워드 증후군에 관여하는 유전 이상은 염색체 11, 7 및 3번에서 각각 KVLQT1, BERG 및 SCN5A 유전자의 이종접합 돌연변이를 포함하고; 염색체 4번 위치가 또한 포함될 수 있다. KVLQT1 및 BERG 유전자는 모두 칼륨 통로를 코딩한다. 이들 통로의 활성화 실패는 일반적으로 활동전위 기간을 연장하고 이른 후탈분극을 유발한다. SCN5A 유전자는 나트륨 통로 소단위 (subunit)를 코팅하고; 이 통로의 불활성화 실패 또한 활동전위 기간을 연장시킨다. KVLQT1 유전자에서 이종접합 돌연변이는 로마노-워드 증후군을 야기하는 반면, 동종접합 돌연변이는 제르벨 랑에-닐슨 증후군을 야기한다. 감염된 개인은 일반적인 범위내에 있는 QT 간격을 가질 수 있지만, 롱 QT 증후군에서 보정된 QT 간격 (QTc)은 남성에서 보통 460 milliseconds, 여성에서 470 milliseconds를 초과한다. QT 간격은 일반적으로 줄이는데 실패하거나, 또는 운동으로 연장될 수 있다. 롱 QT 증후군이 있는 환자는 심실성 부정맥 (Torsade de point (TdP))의 위험이 있으며, 이는 실신 또는 급심장사를 야기할 수 있다. 느린 심박수 또는 심실휴지는 QT 간격의 서맥-의존성 연장에 의해 TdP를 촉진시킬 수 있다; 택일적으로, 롱 QT 증후군의 일부 형태에서, 카테콜아민 자극, 예를 들어, 공포 또는 격심한 활동은 후천성 롱 QT 증후군 (TdP)을 촉진한다.

본원에서 사용되는, "심실성 부정맥 (Torsade de pointes (TdP))"은 실신 및 급사와 연관된 급속 다형 심실 부정맥을 의미한다.

본원에서 사용되는, "후천성 롱 QT 증후군"은 상술한 유전적 조건에 기인하지 않은 연장된 QT 간격의 상태를 의미하고, 보통 전해질 이상, 예를 들어, 저칼륨증 및 저마그네슘증과 연관되었거나, 액체 단백질식, 기아, 중추신경 질환 및 서맥부정맥, 또는 약물, 예를 들어 삼환계 항우울제, 페노티아진, 비진정성 항히스타민, 예를 들어 테르페나딘 및 아스테미졸 (그의 레벨은 예를 들어 케토코나졸과 같이 간 대사를 저해하는 약물에 의해 상승될 수 있음), 마크롤라이드 항생제, 예를 들어 에리트로마이신, 펜타미딘, 프로부콜, 시사프리드 (cisapride) 및 IA류 및 III류 항부정맥제 약물 또는 제한하는 것은 아니지만, 표 1에 열거된 것을 포함하는 다른 약물에 의해 유발된다. 원인에 관계없이, 후천성 롱 QT 증후군은 대상을 TdP에 걸리기 쉽게 할 수 있다.

본원에서 사용되는, "심실세동 (VF)"은 순차적 심장 수축의 실패 및 심박출량 유지 불능을 야기하는 붕괴된 전기적 활성이 특징인 악성 부정맥이다. VF는 저산소증 및 결국은 급심장사를 야기한다.

본원에서 사용되는, "심실조동"은 매우 급성인, 혈행동태적으로 불안정한 심실성빈맥 (VT)이고, 이는 전형적으로 VF로 진행된다.

본원에서 사용되는, "대상" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되었고, 여기에서 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 임의의 포유류 대상 또는 환자를 의미하도록 사용되었다. 포유류는 인간 환자 및 비-인간 영장류 및 실험 동물, 예를 들어 토끼, 래트, 마우스 및 다른 동물을 포함한다.

본원에서 사용되는, "치료를 필요로 하는 대상"은 임의의 이유에 의하여 연장된 QTc 간격을 갖거나, 이러한 효과를 갖는 것으로 알려진 약물의 계획된 투여 때문에 연장된 QTc가 발생할 위험이 있는 임의의 개인을 포함하고, 게다가, "치료를 필요로 하는 대상"은 또한 병태 또는 예후, 즉, 비정상 심박이 발생할 가능성이 있고, 본 발명의 화합물로 치료하여 이로울 수 있는 임의의 개인을 포함한다.

본원에서 사용되는, "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 연장된 QT 간격의 예방 또는 완화에 있어서 성공적인 임의의 징후를 유도하는 작용을 의미한다.

또한, "치료 (treatment)" 또는 "치료하다 (to treat)"는 QT 연장의 병리적 과정을 개선, 예방, 전환, 정지, 또는 저해시키는 임의의 작용을 포함하는 것으로 의도되었다. 징후의 치료 또는 완화는 EKG, 또는 다른 물리적 시험 기술의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.

본원에서 사용되는, "치료 효과"는 대상에서 QT 간격의 치료적 변경을 의미한다. 이는 제한하는 것은 아니지만, 롱 QT 증후군의 유전적 또는 선천성 형태를 가진 대상 또는 약물의 원하지 않은 부작용, 또는 전해질 또는 심장병리학에 의한 QT 간격의 연장의 후천적 형태를 가진 대상에서, QT 간격의 기간을 감소시키는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는, "치료적 유효량"은 본 발명의 하나 이상의 화합물이 이러한 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에서 상기 정의된 치료적 효과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 치료적 효과는 대상의 QT 간격의 일반화일 수 있거나, 또는, 정상 범위로 돌아가지 않더라도, 연장된 QT 간격의 치료적으로 유용한 단축 (shorting)이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 감소시킬 목적의 약물 제조에 사용될 것이다.

본 발명의 일부 구체예에서, 본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 카바메이트 화합물은 단독으로, 또는 적어도 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들어, 다른 항부정맥제, 또는 QT 간격을 변경할 수 있는 약물과 함께 투여될 것이다. 이들 구체예에서, 본 발명은 환자에서 QT 간격을 변경하는 방법을 제공한다. 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에서 개시된 카바메이트 화합물의 하나의 유효량을 QT 간격을 변경하는 능력, 또는 본 발명의 화합물의 QT 변경 효과를 증대시키는 능력을 가진 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 병용으로 투여하는 단계를 포함한다. 이들 둘 이상의 화합물의 투여는 동시적 또는 연속적으로, 즉, "동시 투여 (concomitant administration)" 또는 "병용 투여 (combination administration)"일 수 있다.

본원에서 사용되는, 본 발명의 화합물과 치료제 또는 알려진 약물의 "동시 투여" 또는 "병용 투여"는 알려진 약물 및 화합물이 치료적 효과를 가지는 시기에 약물 및 하나 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 일부 경우에, 이러한 치료적 효과는 상승적일 것이고, 다른 경우에, 본 발명의 화합물의 하나는 다른 치료제의 원하지 않는/불리한 QT 간격 연장 효과를 저지할 것이다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 화합물의 투여에 대하여, 동시적 (즉, 동일한 시간에), 이전, 또는 이후의 투여를 포함한다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 특정한 약물 및 본 발명의 화합물에 대한 적절한 투여 시점, 순서 및 용량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.

상기의 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 하나 이상의 하기 특성을 갖는 화합물에서 선택될 수 있을 것이다; 대상에서 QT 간격 기간의 증가를 유발하거나, 롱 QT 증후군을 가진 환자 또는 심장 질환 또는 장애의 다른 형태를 가진 환자에서 심장부정맥을 야기하는 것과 연관됨. 게다가, 상기 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 대상에서, QT 간격을 변경하는 것으로 알려진 임의의 약제일 수 있다.

하기 표 1은 QT 연장을 유도하는 것으로 알려졌고/알려졌거나, 유전적, 선천성 또는 후천성 롱 QT 증후군을 가진 대상이 심장부정맥, 예를 들어, 심실성 부정맥 또는 다른 심실부정맥이 발생할 가능성을 증가시키는 것으로 알려진 일부 약제를 열거하였다.

표 1

QT 간격 연장을 유도할 수 있는 약제 ( 일반명 및 상표명):

알부테롤 (Albuterol) (Ventolin®, Proventil®), 알푸조신 (Alfuzosin) (Uroxatral®), 아만타딘 (Amantadine) (Symmetrel®), 아미오다론 (Amiodarone) (Pacerone®), 아미오다론 (Cordarone®), 아미트리프틸린 (Amitriptyline) (Elavil®), 아목사핀 (Amoxapine) (Asendin®), 암페타민/덱스트로암페타민 (Amphetamine/dextroamphetamine) (Adderall®), 암피실린 (Ampicillin) (Omnipen®), 암피실린 (Principen®), 삼산화비소 (Trisenox®), 아토목세틴 (Atomoxetine) (Strattera®), 아지트로마이신 (Azithromycin) (Zithromax®), 베프리딜 (Bepridil) (Vascor®), 클로랄 하이드레이트 (Noctec®), 클로로퀸 (Chloroquine) (Arelan®), 클로르프로마진 (Chlorpromazine) (Thorazine®), 시프로플록사신 (Ciprofloxacin) (Cipro®), 시사프리드 (Cisapride) (Propulsid®), 클라리트로마이신 (Clarithromycin) (Biaxin®), 클로미프라민 (Clomipramine) (Anafranil®), 코카인 (Cocaine), 데시프라민 (Desipramine) (Pertofrane®), 덱스트로암페타민 (Dextroamphetamine) (Dexadrine®), 디소피라미드 (Disopyramide) (Norpace®), 도부타민 (Dobutamine) (Dobutrex®), 도페틸리드 (Dofetilide) (Tikosyn®), 돌라세트론 (Dolasetron) (Anzemet®), 돔페리돈 (Domperidone) (Motilium®), 도파민 (Dopamine) (Intropine®), 독세핀 (Doxepin) (Sinequan®), 드로페리돌 (Droperidol) (Inapsine®), 에페드린 (Broncholate®), 에페드린 (Rynatuss®), 에피네프린 (Bronkaid®), 에피네프린 (Primatene®), 에리트로마이신 (E.E.S.®), (Erythrocin®), 펠바메이트 (Felbamate) (Felbatrol®), 펜플루라민 (Fenfluramine) (Pondimin®), 플레카이니드 (Flecainide) (Tambocor®), 플루코나졸 (Fluconazole) (Diflucan®), 플루옥세틴 (Fluoxetine) (Prozac®, Sarafem®), 포스카네트 (Foscarnet) (Foscavir®), 포스페니토인 (Fosphenytoin)(Cerebyx®), 갈란타민 (Galantamine) (Reminyl®), 가티플록사신 (Gatifloxacin) (Tequin®), 그라니세트론 (Granisetron) (Kytril®), 할로판트린 (Halofantrine) (Halfan®), 할로페리돌 (Haloperidol) (Haldol®), 이부틸리드 (Ibutilide) (Corvert®), 이미프라민 (Imipramine) (Norfranil®), 인다파미드 (Indapamide) (Lozol®), 이소프로테레놀 (Isoproterenol) (Isupres®), 이소프로테레놀 (Medihaler-Iso®), 이스라디핀 (Isradipine) (Dynacirc®), 이트라코나졸 (Itraconazole) (Sporanox®), 케토코나졸 (Nizoral®), 레발부테롤 (Levalbuterol) (Xopenex®), 레보플록사신 (Levofloxacin) (LevaquinLevomethadyl (Orlaam®)), 리튬 (Eskalith®), 리튬 (Lithobid), 메소리다진 (Mesoridazine) (Serentil®), 메타프로테레놀 (Metaproterenol) (Alupent®), 메타프로테레놀 (Metaprel®), 메타돈 (Methadone) (Dolophine, Methadose®), 메틸페니데이트 (Methylphenidate) (Ritalin®, Concerta®), 멕실레틴 (Mexiletine) (Mexitil®), 미도드린 (Midodrine) (ProAmatine®), 모엑시프릴/HCTZ (Moexipril/HCTZ) (Uniretic®), 목시플록사신 (Moxifloxacin) (Avelox®), 니카르디핀 (Nicardipine) (Cardene®), 노르에피네프린 (Levophed®), 노르트리프틸린 (Nortriptyline) (Pamelor®), 옥트레오티드 (Octreotide) (Sandostatin®), 온단세트론 (Ondansetron) (Zofran®), 파록세틴 (Paroxetine) (Paxil®), 펜타미딘 (Pentamidine) (NebuPent®), 펜타미딘 (Pentam®), 펜테르민 (Phentermine) (Fastin®), 펜테르민 (Adipex®), 페닐에프린 (Phenylephrine) (Neosynephrine®), 페닐프로판올아민 (Phenylpropanolamine) (Dexatrim®), 페닐프로판올아민 (Acutrim®), 피모지드 (Pimozide) (Orap®), 프로카인아미드 (Procainamide) (Pronestyl), 프로카인아미드 (Procan®), 프로트리프틸린 (Protriptyline) (Vivactil®), 슈도에페드린 (Pseudoephedrine) (PediaCare®), 슈도에페드린 (Sudafed®), 퀘티아핀 (Quetiapine) (Seroquel®), 퀴니딘 (Quinidine) (Quinaglute®), 퀴니딘 (Cardioquin®), 리스페리돈 (Risperidone) (Risperdal®), 리토드린 (Ritodrine) (Yutopar®), 살메테롤 (Salmeterol) (Serevent®), 세르트랄린 (Sertraline) (Zoloft®), 시부트라민 (Sibutramine) (Meridia®), 소탈롤 (Sotalol) (Betapace®), 스파르플록사신 (Sparfloxacin) (Zagam®), 타크롤리무스 (Tacrolimus) (Prograf®), 타목시펜 (Tamoxifen) (Nolvadex®), 텔리트로마이신 (Telithromycin) (Ketek®), 테르부탈린 (Terbutaline) (Brethine®), 티오리다진 (Thioridazine) (Mellaril®), 티자니딘 (Tizanidine) (Zanaflex®), 트리메토프림-설파 (Trimethoprim-Sulfa) (Sulfa®), 트리메토프림-설파 (Bactrim®), 트리미프라민 (Trimipramine) (Surmontil®), 바르데나필 (Vardenafil) (Levitra®), 벤라팍신 (Venlafaxine) (Effexor®), 보리코나졸 (Voriconazole) (VFend®), 지프라시돈 (Ziprasidone) (Geodon®).

본 발명의 카바메이트 화합물

본 발명은 치료를 요하는 대상에서, QT 간격의 치료적 조절에 있어서 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트를 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 사용된 카바메이트 에난티오머를 포함하는 카바메이트 화합물을 합성하고, 정제하기에 적절한 방법은 해당분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트의 순수한 에난티오머 형태 및 에난티오머 혼합물은 미국 특허 5,854,283, 5,698,588 및 6,103,759호에 기술되었고, 이들의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함되었다.

본 발명에 따른 대표적인 카바메이트 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 것들을 포함한다:

상기식에서,

R₁, R₂, R_{3 및} R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, X₁, X₂, X₃, X_{4 및} X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본원에서 사용되는, "C₁-C₄ 알킬"은 치환되거나, 또는 치환되지 않은, 1 - 4 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소를 의미한다. 특히, "알킬"의 정의에 포함되는 것은, 임의로 치환된 지방족 탄화수소이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않았거나, 또는 페닐로 치환되었다.

본원에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로 사용되는 "페닐"은 치환되었거나, 또는 치환되지 않은, 6 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 환 기이다. 특히, "페닐"의 정의에 포함되는 것은, 임의로 치환된 페닐기이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구체예에서, "페닐"기는 치환되지 않았거나, 또는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환되었다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, X₂, X₃, X_{4 및} X₅는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X_{4 및} X₅는 독립적으로 염소 또는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

본 발명의 화합물상에서 치환체 및 치환 양식은, 해당 분야의 숙련자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정하고, 해당 분야에서 알려진 기술 및 본원에서 제공되는 방법으로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있다.

대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트는, 예를 들어, 하기의 화합물을 포함한다:

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 분리된 에난티오머의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 화학식 1의 분리된 S-에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물이 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는데 사용된다. 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 분리된 R-에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물이 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 것에 사용되었다. 다른 구체예에서, 화학식 1의 분리된 S-에난티오머 및 화학식 2의 분리된 R-에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물이 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 것에 사용되었다.

본 발명은 또한, 화학식 1 또는 화학식 2의 에난티오머의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 일면에서, 하나의 에난티오머가 우세할 것이다. 혼합물중 우세한 에난티오머는 혼합물에서 존재하는 다른 에난티오머의 어떤 것보다도 더 많은 양으로, 예를 들어 50 %를 초과하는 양으로 혼합물에 존재하는 것이다. 일면에서, 하나의 에난티오머는 90 % 정도, 또는 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 % 또는 98 % 또는 그 이상의 정도로 우세할 것이다. 바람직한 일구체예에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물중 우세한 에난티오머는 화학식 1의 S-에난티오머이다. 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 조성물중 우세한 에난티오머는 화학식 2의 R-에난티오머이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물중 독점적인 에난티오머, 또는 우세한 에난티오머로 존재하는 에난티오머는 화학식 3 또는 화학식 5 (여기에서, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, R_{3 및} R₄는 상기와 같이 정의됨), 또는 화학식 7 또는 화학식 8로 나타내었다.

본 발명은 화학식 1 및 화학식 2로 나타내는 화합물의 에난티오머 및 에난티오머 혼합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 형태를 사용하는 방법을 제공한다:

화학식 1 또는 화학식 2의 카바메이트 에난티오머는 페닐 환에 인접한 지방족 탄소인 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소를 함유한다.

분리된 에난티오머는 대응하는 에난티오머가 실질적으로 없는 것이다. 따라서, 분리된 에난티오머는 분리 기술을 통해 분리되었거나, 또는 대응하는 에난티오머가 없도록 제조된 화합물을 의미한다.

본원에서 사용되는, "실질적으로 없는"은 화합물이 하나의 에난티오머가 두드러지게 더 큰 비율로 구성된 화합물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 바람직한 에난티오머를 적어도 약 90 중량 %로 포함한다. 본 발명의 다른 구체예에서 화합물은 바람직한 에난티오머를 적어도 약 99 중량%로 포함한다. 바람직한 에난티오머는 라세미 혼합물에서 고성능 액체 크로마토크래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 해당분야의 숙련자에게 알려져 있는 임의의 방법으로 분리될 수 있거나, 또는 바람직한 에난티오머는 본원에서 기술된 방법으로 제조될 수 있다.

바람직한 에난티오머의 제조 방법은 해당분야의 숙련자에게 알려져 있으며, 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomer, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolution p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)에 기술되었다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 미국 특허 3,265,728 (이의 명세서는 본원에서 그의 전체가 모든 목적으로서 참조로 포함되었음), 3,313,692 (이의 명세서는 본원에서 그의 전체가 모든 목적으로서 참조로 포함되었음) 및 이전에 참조된 미국 특허 5,854,283, 5,698,588 및 6,103,759 (이의 명세서는 본원에서 그의 전체가 모든 목적으로서 참조로 포함되었음)에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.

약제로서의 카바메이트 화합물:

본 발명은 약제로서의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 에난티오머 혼합물 및 분리된 에난티오머를 제공한다. 카바메이트 화합물은 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기 위해 사용되는 약제로 제제화된다.

일반적으로, 본 발명의 카바메이트 화합물은 경구, 볼 (buccal), 국소, 전신 (예: 경피, 비강내, 또는 좌약으로), 또는 비경구적 (예: 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사)를 포함하는, 치료 약물을 투여하기 위한 해당분야에 알려져 있는 임의의 방법으로 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 신경계로 화합물을 직접 투여하는 것은, 예를 들어, 펌프 기기가 있거나, 또는 없이 두개내 또는 척추내 바늘 또는 도관을 통해 전달하는 뇌내, 뇌실내, 대뇌실내, 경막내, 수조내, 척수강내 또는 척수 주위 투여 경로로의 투여를 포함할 수 있다.

조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제제, 용액, 현탁액, 유탁액, 시럽, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태일 수 있고; 본 발명의 화합물의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 병용으로 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있으며, 그들 및 조성물의 제제화 방법은 Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences , 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참조문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이의 발표문은 본원에서 그의 전체를 참고로 모든 목적을 위하여 포함한다. 적절한 액체 담체, 특히 주사할 수 있는 용액은 물, 식염수, 덱스트로스 수용액 및 글리콜을 포함한다.

카바메이트 화합물은 수성 현탁액으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합한 카바메이트 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검 및 분산 또는 습윤제, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드 (예: 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합물 (예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합생성물 (예: 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물 (예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함할 수 있다.

수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스, 아스파탐 또는 사카린을 포함할 수 있다. 제제는 오스몰농도로 조절될 수 있다.

본 방법에서 사용하는 오일 현탁액은 카바메이트 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유에 현탁시키거나, 또는 광물유 예를 들어, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 비후제, 예를 들어, 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제는 맛 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있고, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스이다. 이들 제제는 항산화제 예를 들어, 아스코르브산의 첨가로 보존될 수 있다. 주사할 수 있는 오일 운반체의 예는 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997을 참고한다. 본 발명의 약제학적 제제는 또한, 수중유 유탁액의 형태일 수 있다. 유상은 상술한 식물성 오일 또는 광물유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

적절한 유화제는 자연산 검, 예를 들어, 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 자연산 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 유탁액은 또한, 감미제 및 향미제를 시럽 및 엘릭시르의 제제로 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한, 점활제 (demulcent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

선택된 화합물은 단독으로, 또는 다른 적절한 성분과 배합되어 에어로졸 제제로 만들어져 (즉, 이들은 "분무화 (nebulized)"될 수 있음) 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제는 적합한 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등으로 압축화될 수 있다.

비경구적 투여, 예를 들어, 관절내 (intraarticular) (in the joints), 정맥내, 근육내, 진피내, 복막내 및 피하 경로에 적합한 본 발명의 제제는, 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무균 주사 용액 및 현탁화제, 용해화제, 비후제, 안정제 및 보존제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함할 수 있다. 허용가능한 운반체 및 용매중 사용될 수 있는 것은 물 및 링거액 등장성 염화나트륨이다. 또한 무균 고정유가 용매 또는 현탁화제로 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여, 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사제의 제제에 또한 사용될 수도 있다. 이들 용액은 무균이고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질은 없다.

화합물이 충분히 용해되는 경우, 이들은 적절한 유기 용매, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하거나, 또는 사용하지 않으면서 보통의 염수에서 직접 용해될 수 있다. 미세하게 분할된 화합물의 분산은 수성 녹말 또는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액, 또는 적절한 오일, 예를 들어 낙화생유에서 조제될 수 있다. 이들 제제는 통상적인, 잘 알려져 있는 살균 기술로 살균될 수 있다. 제제는 생리학적 조건과 비슷하게 하기에 필요한 약제학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들어, pH 조절 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소듐 락테이트 등을 함유할 수 있다.

이들 제제에서, 카바메이트 화합물의 농도는 넓게 변화할 수 있고, 선택되는 투여의 특정한 방식 및 환자의 필요에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여를 위해, 제제는 무균 주사 제제, 예를 들어, 무균 주사 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 이들 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사제는 또한, 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액중 무균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 추천되는 제제는 단위 용량 또는 다회 용량 (multi-dose)의 밀봉된 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알로 존재할 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 상술된 종류의 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 카바메이트 화합물은 경구 투여될 수 있고, 경구 투여되는 것이 바람직하다. 조성물중 본 발명의 화합물의 양은 조성물의 유형, 단위 투약의 크기, 부형제의 종류 및 해당 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있는 다른 인자에 따라 넓게 변화할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들어, 카바메이트 화합물을 0.000001 중량 % (% W) - 10 중량%, 바람직하게는 0.00001 중량% - 1 중량%로 포함할 수 있고, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다.

경구 투여용 약제학적 제제는 경구 투여에 적합한 투약으로 해당분야에 알려져 있는 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 제제가 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정 (dragee), 캡슐, 액체, 로젠지 (lozenge), 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등의 단위 투약 형태로 제제화되도록 한다.

경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예를 들어, 희석제, 예를 들어, 물, 염수 또는 PEG 400에 현탁화된 포장된 핵산의 유효량; (b) 각각 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴과 같은 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐, 새쉐 (sachet) 또는 정제; (c) 적절한 액체중 현탁액; 및 (d) 적절한 유탁액으로 구성될 수 있다.

경구용 약제학적 제제는 본 발명의 화합물과 고체 부형제의 배합을 통해, 수득한 혼합물을 임의로 갈고, 과립의 혼합물을 처리하고, 정제 또는 당의정 코어 (core)를 얻기 위해 필요하다면 적절한 부가적인 화합물을 첨가한 후 수득될 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충진제이고, 제한하는 것은 아니지만, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 녹말; 셀룰로오스 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스; 및 아라비아 및 트래거캔스를 포함하는 검; 및 단백질 예를 들어, 젤라틴 및 콜라겐을 포함한다. 필요하다면, 붕괴제 또는 용해제, 예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염, 예를 들어, 소듐 알지네이트가 첨가될 수 있다.

정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 녹말, 감자 녹말, 미세결정 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 다른 부형제, 착색제, 충진제, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제, 염료, 붕괴제 및 약제학적으로 융화될 수 있는 담체의 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제 (flavor), 예를 들어 수크로스중 활성성분 및 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 베이스 (base)중 활성 성분을 포함하는 파스틸, 또는 활성 성분 외에 해당 분야에 알려져 있는 담체를 함유하는 수크로스 및 아카시아 유탁액, 젤 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 약물의 직장 투여를 위한, 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제제는 약물을 보통 온도에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 화합물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제제 (예를 들어, 스테로이드 흡입제, 참고 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)를 포함하는, 비강내, 안내, 질내 및 직장내 경로를 통해 투여될 수 있다 .

본 발명의 화합물은 경피적으로, 국소적 경로를 통해, 도포 막대기 (applicator sticks), 용액, 현탁액, 유탁액, 젤, 크림, 연고, 페이스트 (pastes), 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로 제제화되어 전달될 수 있다.

캡슐화 물질 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있고, 여기에서 "조성물"은 활성 성분을 캡슐화 물질을 다른 담체와 함께, 또는 없이 제제로 병용하여 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한, 체내에서 서방용 미세구로 전달될 수 있다. 일구체예에서, 미세구는 피하적으로 서서히 방출되는 약물 (예: 미페프리스톤 (mifepristone))-함유 미세구의 진피내 주사를 통해 (참고 Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; 생물분해성 및 주사가능한 젤 제제로 (참고 예: Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); 또는, 경구 투여용 미세구로 (참고 예: Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997) 투여될 수 있다. 경피 및 진피내 경로 모두, 수 주, 또는 수 개월에 걸친 지속적인 전달이 가능하다. 카셰 (Cachet)가 또한 본 발명의 화합물의 전달에 사용될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포막과 융합하거나, 또는 흡수되는 (endocytosed) 리포솜을 사용하여, 즉, 세포내이입에 의한 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 리포솜에 부착되는 리간드를 사용함으로서 전달될 수 있다. 리포솜을 사용하여, 특히, 리포솜 표면이 표적 세포에 대하여 특정한 리간드를 운반하거나, 그렇지 않으면 특정한 기관에 우선적으로 향하는 경우, 카바메이트 화합물의 전달을 생체내에서 표적 세포에 집중시킬 수 있다 (참고 예: Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

본 발명의 약제학적 제제는 염으로 제공될 수 있고, 제한하는 것은 아니지만, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하는 많은 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 수성 또는 유리 염기 형태에 상응하는 다른 프로톤성 용매에서 더욱 녹기 쉬운 경향이 있다. 다른 경우에서, 바람직한 제제는 예를 들어, 하기의 임의의 것 또는 전체를 함유할 수 있는 동결건조된 분말일 수 있다: 1 mM - 50 mM 히스티딘, 0.1 % - 2 % 수크로스, 2 % - 7 % 만니톨, 4.5 - 5.5의 pH 범위, 이는 사용전 완충제와 화합된다.

약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약제학적으로 허용가능하고, 원하는 약리적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 의미한다. 이러한 염은 화합물중 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 형성되는 것들을 포함한다. .

적절한 유기 염은 유기 염기, 예를 들어 아민 염기, 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등과 함께 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 모 화합물(parent compound)중 아민 부분과 무기산 (예: 염산 및 브롬화수소산) 및 유기산 (예: 아세트산, 시트르산, 말레산 및 알칸- 및 아렌-설폰산 예를 들어, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)의 반응에서 형성되는 산 부가염을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 에스테르는 화합물중 존재하는 카복시, 설포닐옥시 및 포스포녹시기로부터 형성되는 에스테르를 포함한다. 두개의 산성 기가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 일(mono)-산-일-염 또는 에스테르 또는 이(di)-염 또는 에스테르이고; 유사하게, 두개 이상의 산성 기가 존재하는 경우, 이러한 기의 일부, 또는 전체는 염화, 또는 에스테르화될 수 있다.

본 발명에서 지명된 화합물은 염화되지 않거나, 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화되고/되거나 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명명은 본래의 (염화되지 않고, 에스테르화되지 않은) 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 모두 포함하는 것으로 의도되었다. 본 발명은 화학식 1 및 화학식 2의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 1 또는 화학식 2의 에난티오머의 하나 이상의 결정 형태가 존재할 수 있고, 이러한 것은 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 카바메이트 화합물외에, 대상에서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 의한 QT 간격을 치료적으로 유용한 방법으로 조절하는데 유용한, 임의로 적어도 하나의 다른 치료제를 함유할 수 있다.

약제학적 조성물을 제제화하는 방법은 다수의 문헌, 예를 들어, Marcel Dekker, Inc에서 출판된 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets . Second Edition. Revised and Expanded. Volume 1-3, Lieberman et al 편; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volume 1-2, Avis et al 편; 및 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems . Volume 1-2, Lieberman et al 편에서 기술되었고, 이의 명세서는 본원에서 그의 전체가 모든 목적을 위해 참고 문헌으로 포함되었다.

약제학적 조성물은 일반적으로, 무균, 실질적으로 등장성이고, 미국 식품의약청의 모든 GMP (Good Manufacturing Practice) 규제에 따라 제제화된다.

투약 계획

본 발명은 대상에서, 카바메이트 화합물을 사용해서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 방법을 제공한다. 대상에서, 카바메이트 화합물을 사용해서 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기에 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료적 또는 약제학적 유효 용량으로 정의된다. 이러한 목적에 효과적인 투약 일정 및 양, 즉, 투약 또는 투약 계획은 질병의 단계, 환자의 물리적 상태, 연령 등을 포함하는 다양한 인자에 달려있다. 환자에 대한 투약 계획을 계산할 때, 투여 방식도 또한 고려된다.

해당 분야의 숙련된 기술자는 과도한 실험 없이, 해당기술 및 본 명세서를 고려하여, 본 발명의 실습을 위한 특별한 치환된 카바메이트 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다 (참고 예: Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (VoIs. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calculations). 치료적으로 유효한 용량은 또한 활성제의 임의의 독성 또는 해로운 부작용의 하나이고, 임상적인 용어에서 치료적으로 이로운 효과가 더욱 중요하다. 각각의 특별한 대상에 대하여, 특정한 투약 계획은 개인적인 필요 및 화합물의 투여를 관장하거나, 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 평가되고, 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것이 추가로 유념된다.

치료 목적을 위해, 본원에 개시된 조성물 또는 화합물은 대상에게 단일 볼러스 전달 (single bolus delivery), 장기간에 걸친 지속적인 전달, 또는 반복 투여 프로토콜 (예를 들어, 매시간, 매일, 또는 매주 반복 투여 프로토콜)로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 예를 들어, 하루 1회 이상, 주당 3회, 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 매일 1 또는 2회 경구 투여된다.

본 발명의 화합물로 치료하는 계획은 예를 들어, 대상이 QT 간격을 연장시키는 약물 또는 약을 받은 후 시작할 수 있다. 일구체예에서, QT 연장 효과를 갖는 화합물, 예를 들어 향정신성 약물로 치료된 대상, 또는 연장된 QT가 발생할 위험과 연관된 질병, 예를 들어 심장 허혈을 가진 대상이 본 발명의 카바메이트 화합물로 치료 계획을 시작할 수 있다.

특정한 구체예에서, 카바메이트 화합물은 정해진 시기 (주, 월, 년) 동안 매일 투여될 수 있다. 수행하는 내과의는 치료적 유효 레벨에 도달하는 카바메이트 화합물을 결정하는 방법을 알 것이며, 예를 들어, 환자의 임상 시험, 또는 혈액 또는 뇌척수액중 약물 레벨을 측정하는 것이다.

이와 관련하여, 생물학적 활성제(들)의 치료적 유효 투약은 장기간의 치료 계획내에서 반복되는 투약을 포함할 수 있고, 이는 대상에서, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는데 임상적으로 중요한 결과를 야기할 것이다. 본문에서 유효 투약의 결정은 전형적으로 동물 모델 연구, 이어서 인간 임상 시험에 기초하고, 대상에서 발생, 또는 목적화한 노출 징후 또는 상태의 중증성을 상당하게 감소시키는 유효한 투약 및 투여 프로토콜을 결정함으로서 유도된다. 이에 관한 적절한 모델은, 예를 들어, 뮤린 (murine), 래트, 돼지, 고양이, 비인간 영장류 및 해당분야에서 알려져 있는 다른 허용된 동물 모델 대상을 포함한다. 택일적으로, 유효한 투약은 시험관내 모델 (예: 면역 및 조직병리학적 분석)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델을 사용하면, 생물학적인 활성제(들)의 치료적 유효량 (예: 원하는 반응을 유도하기 위해 비강내로 유효하거나, 경피적으로 유효하거나, 정맥내로 유효하거나 또는 근육내로 유효한 양)을 투여하기 위한 적절한 농도 및 투여량을 결정하는데 전형적으로 보통의 계산 및 조절만 요구된다.

본 발명의 예시적인 구체예에서, 화합물의 단위투약 형태는 표준 투여 계획을 위해 제조된다. 이러한 방법으로, 조성물은 내과의의 지시로 용이하게 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 예를 들어, 단위 투약은 패킷화한 분말, 바이알 또는 앰플 및 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 제조된다.

조성물의 이들 단위 투약 형태에 존재하는 활성 화합물은 환자의 특정한 요구에 따라 예를 들어, 약 10 mg - 약 1 gram 이상의 양으로, 하루에 1회 또는 여러번 투여하는 것으로 존재할 수 있다. 약 1 gram의 최소한의 일일 투여량으로 치료 계획을 시작하여, 카바메이트 화합물의 혈액 레벨은 더 많이, 또는 더 적은 투여량이 처방된 것인지를 결정하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물의 유효 투여는 예를 들어, 약 0.01 mg/kg/투여 - 약 150 mg/kg/투여의 경구, 또는 비경구적 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는 약 0.1 /mg/kg/투여 - 약 25 mg/kg/투여, 더욱 바람직하게는 약 0.2 - 약 18 mg/kg/투여일 수 있다. 따라서, 본원에서 기술된 투약 단위당 함유된 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어 평균 중량 70 kg을 가진 대상에 대하여, 약 1 mg/day - 약 7000 mg/day일 수 있다.

카바메이트 화합물을 포함하는 약제가 적절한 담체에서 제제화된 후, 적절한 용기에 담기고, 변경된 QT 간격의 조절 또는 치료에 대하여 라벨을 붙일 수 있다. 부가적으로, 다른 약제는 변경된 QT 간격 또는 다른 장애 또는 병태의 치료에서 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하지만, 원하지 않는 부작용을 가지는, QT 간격의 연장을 가지는 상기 다른 치료제가 용기에 담길 수 있고, 지시된 질병의 치료에 대하여 라벨을 붙일 수 있다. 이러한 라벨링은 예를 들어, 각 약제의 양, 빈도 및 투여 방법에 관한 지시를 포함할 수 있다.

화학식 7의 화합물의 심혈관 조사결과

본 발명의 카바메이트 화합물의 심혈관 효과의 연구는 상기 화학식 7로 입증되었고, 이후 "시험 화합물"로 언급한 것은 단일-중심, 이중맹검, 무작위, 3-웨이크로스오버 (3-waycrossover), 위약- 및 활성적 조절 연구이다. 시험 화합물을 1,500 mg/day (일일 750 mg을 2회로)의 투여량에서, 급성 투약 후 (250 mg, 1일) 및 항정상태 (7일)에서 연구하였다. 또한, 8 - 10일에, 지연되는 치료 후 효과를 평가하였다. 목시플록사신 (Moxifloxacin) (400 mg, 단일 경구 투여)을 1일 및 7일 모두에서, QT/QTc의 평가에 대한 활성 대조군으로 사용하였다.

기록한 38명의 대상중 35 명은 모든 3 개의 치료 조건을 완료하였다 (위약, 목시플록사신, 시험 화합물). 두명의 대상이 최종 치료기간의 처음 3일간 받은 후 (목시플록사신 1명, 시험 화합물 1명), 선택적으로 철회하였고, 나머지 1명은 처음 치료기간 (위약) 후, 임의의 다른 치료를 받기 전 유해 사례 (기도 감염) 때문에 철회하였다. 이에 따라, 모든 38명의 대상은 위약 치료를 완료하였고, 36명의 대상은 시험 화합물 치료를 완료하였으며 (및 부가적인 대상은 시험 화합물에 대한 0일 및 1일의 데이터를 제공함), 36명은 목시플록사신 치료를 완료하였다 (및 1명은 목시플록사신에 대한 0일 및 1일의 데이터를 제공함). 모든 38명의 대상을 안전 평가에 포함하였고; 모두 약물 레벨 측정을 수집하였으며, 모두 가능한 ECG 기록을 데이터 분석에 포함시켰다.

시험 화합물의 약물동태학은 단일- 및 복수 투여량 투여 후, 선형 및 비례적이었다. 목시플록사신의 전신 노출은 1일 및 7일, 2번의 단일 400 mg 투여량 사이에서 일관되었다.

연구 집단은 38명 (남성 20명 및 여성 18명)의 건강하고, 18 - 50세이며, 정상적인 12-리드 ECG를 갖고 (정상 동방결절리듬, QTc 및 QRS 간격), 심혈관 질환의 병력이 없는 성인으로 구성하였다. 기록한 38명의 대상중 35 명은 모든 3 개의 치료 조건을 완료하였다 (위약, 목시플록사신, 시험 화합물). 두명의 대상은 최종 치료기간의 처음 3일간 받은 후 (목시플록사신 1명, 시험 화합물 1명), 선택적으로 철회하였고, 나머지 1명은 처음 치료기간 (위약) 후, 어떤 것도 받기 전 유해 사례 (기도 감염) 때문에 철회하였다.

연구 집단은 38명 (남성 20명 및 여성 18명)의 건강하고, 18 - 50세이며, 정상적인 12-리드 ECG를 갖고 (정상 동방결절리듬, QTc 및 QRS 간격), 심혈관 질환의 병력이 없는 성인으로 구성하였다. 기록한 38명의 대상중 35 명은 모든 3 개의 치료 조건을 완료하였다 (위약, 목시플록사신, 시험 화합물). 두명의 대상은 최종 치료기간의 처음 3일간 받은 후 (목시플록사신 1명, 시험 화합물 1명), 선택적으로 철회하였고, 나머지 1명은 처음 치료기간 (위약) 후, 어떤 다른 치료를 받기 전 유해 사례 (기도 감염) 때문에 철회하였다. 따라서, 모든 38명의 대상은 위약 치료를 완료하였고, 36명의 대상은 시험 화합물 치료를 완료하였으며 (및 부가적인 대상은 시험 화합물에 대한 0일 및 1일의 데이터를 제공함), 36명은 목시플록사신 치료를 완료하였다 (및 1명은 목시플록사신에 대한 0일 및 1일의 데이터를 제공함). 모든 38명의 대상을 안전 평가에 포함하였고; 모두 약물 레벨 측정을 수집하였으며, 모두 가능한 ECG 기록을 데이터 분석에 포함시켰다.

각각의 치료 기간중, 0일 (기저선), 1일 (초기 치료) 및 7일 (항정상태 치료)와 동일한 때에 11개의 12-리드 ECG를 수집하였고; 4개의 부가적인 ECG를 7일째의 최종 투여 후 (치료 후), 정확히 24, 36, 48 및 72 시간에 수집하였다.

동일한 대상의 모든 ECG 기록을 동일한 익명의 심장병전문의에 의해 판독하게 하였다. QRS 군의 개시에서 T 파의 끝인 QT 간격을 측정하였다. 평가에서 사용한 주요 QTc 변수를 하기에 열거하였다. 기저선 (ΔQTc)으로부터의 변화를 시간-대항 (time-matched) 수치를 사용하여 계산하였다. 각각의 대상 및 치료에 대하여 12 시간 투약 간격 동안 각 시점에 걸쳐 평균하여 하기의 변수를 계산하였다.

MaxΔQTc QTc 간격에서 기저선으로부터의 최대 변화

MeanΔQTc QTc 간격에서 기저선으로부터의 평균 변화

t_max _,Δ _QTc MaxΔQTc의 시간

ΔQTc, t_max QTc 간격에서 t_max에서 기저선으로부터의 변화

초기 (1일) 및 항정상태 (7일) 모두에 대한 치료 효과, 시험 화합물, 위약 및 목시플록사신에 대한 meanΔQTc를 3개의 다른 QT 보정법에 기초하여, 하기의 표 2에 나타내었다.

표 2. QTc 간격에 대한 초기 및 항정상태 치료 효과¹: 예비처리 기저선으로부터의 평균 변화 (연구 시험 화합물)

¹데이터를 평균 (범위)로 나타내었다. 위약에 비교되는 P-수치. 모든 측정을 ms로 제공하였다. 0.05 레벨에서 통계적으로 유의한 차이를 별표로 표시하였다.

²3가지 방법을 사용하여 QTc를 계산하였다: 바젯의 제곱근 식, 프리데리시아의 세제곱근 식 및 개별 보정법 (여기에서, 투약 후 QTc 수치를 화학식 QTci = QTi + bi(1-RR)를 사용하여 측정하였고, 여기에서 bi는 약물 시도 0일에 사전처리된 기저선 및 위약 처리로부터 수집한 데이터로 결정된 선형 회귀 모델 QT = α + βRR을 통해 각 개인에 대하여 추정된 경사도임).

예비치료 기저선 (0일)과 비교하여, 시험 화합물은 평균 QTc-F 간격을 초기 치료 (1일) 후 3.1 ms로; 항정상태에서는 11.2 ms로 감소시켰다. 두 변화는 통계적으로 유의하였다. 활성 대조군 (단일 경구 투여량 400 mg에서 목시플록사신)은 QTc 간격을 기대한 대로 증가시켰다. 이러한 증가는 오직 1일에서 (7일에서는 아님) 기저선에 비해 통계적으로 유의하였다.

시험 화합물에 의한 QTc 감소에 관하여, 성별 효과는 없었다. 시험 화합물의 QTc 단축 효과는 7일의 최종 투여 후 24 시간내에 사라졌다. 8 - 10일에 QT/QTc 간격에 대하여, 명백한 지연된 치료 후 효과는 없었다.

프리데리시아 보정법으로, QTc에 대한 초기 및 항정상태치료 효과를 표 1에 나타내었다. 기저선에 비교한 항정상태 (7일)에서의 QTc 단축은 시험 화합물로 처리한 14명의 대상, 1명의 위약 처리 대상 및 목시플록사신을 받은 5명의 대상중 30 - 60 ms였다. 이들중 화합물 치료를 받은 2명의 대상 및 위약을 받은 1명의 대상은 350 ms 보다 약간 낮은 QTc-F를 가졌다. 3명의 대상에서 관찰된 가장 낮은 QTc-F 수치는 348 ms였다. QTc-F에서 기저선에 비교한 최대 감소는 시험 화합물에서 47 ms, 위약에서 32 ms, 목시플록사신에서 45 ms였다.

결론

예비치료 기저선 (0일)에 비해, 시험 화합물은 QTc-F 간격을 초기 치료 (1일) 후 3.1 ms로, 항정상태 (7일)에서 11.2 ms로 통계적으로 유의하게 감소시킨다. 다수의 시점에 걸친 이러한 효과의 일관성 및 최종 투여 후 24 시간내에 그것이 사라지는 것에 기초하여, QTc의 단축은 시험 화합물 치료의 효과로 판단된다.

인용된 참고문헌

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본 발명은 본원에 기술한 특정한 구체예의 용어에 제한되지 않고, 이는 본 발명의 각각의 측면을 하나로 예시하는 것으로 의도된 것이다. 본 발명의 많은 변형 및 변화는 그의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있고, 해당 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본 발명의 범위내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 본원에서 열거된 것 외에도, 해당 분야의 숙련자에게는 상기의 기술 및 수반된 도면으로부터 명백할 것이다. 그러한 변형 및 변화는 첨부한 청구항의 범위내에 해당되도록 의도하였다. 본 발명은 첨부한 청구항의 용어에 의해서, 이러한 청구항이 부여한 동등물의 전체 범위에 따라 제한될 수 있다.

Claims

치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 방법:

상기식에서,

페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1 - 5 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고, 여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
제 1항에 있어서, X가 염소인 방법.
제 1항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
제 1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆이 수소에서 선택되는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하는 방법:

상기식에서,

페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1 - 5 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고, 여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
제 5항에 있어서, X가 염소인 방법.
제 5항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
제 5항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆이 수소에서 선택되는 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 90 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 98 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머가 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머인 방법:

상기식에서,

페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1 - 5 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고, 여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
제 11항에 있어서, X가 염소인 방법.
제 11항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
제 11항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆이 수소에서 선택되는 방법.
제 11항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 90 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 11항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 98 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머가 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 형태인 방법:
제 17항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 90 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 17항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 에난티오머가 약 98 %를 초과하는 정도로 우세한 방법.
제 1항 또는 5항에 있어서, 치료를 필요로 하게 하는 환자에 대한 인자(들)은 유전적 소인, 전해질 비정상성, QT 연장 약물의 효과 및 심장에 대한 임의 종류의 손상 또는 외상으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
제 20항에 있어서, 치료를 필요로 하게 하는 환자에 대한 인자(들)가 QT 연장 약물의 효과인 방법.
제 21항에 있어서, QT 연장 약물이 알부테롤 (Albuterol) (Ventolin®, Proventil®), 알푸조신 (Alfuzosin) (Uroxatral®), 아만타딘 (Amantadine) (Symmetrel®), 아미오다론 (Amiodarone) (Pacerone®), 아미오다론 (Cordarone®), 아미트리프틸린 (Amitriptyline) (Elavil®), 아목사핀 (Amoxapine) (Asendin®), 암페타민/덱스트로암페타민 (Amphetamine/dextroamphetamine) (Adderall®), 암피실린 (Ampicillin) (Omnipen®), 암피실린 (Principen®), 삼산화비소 (Trisenox®), 아토목세틴 (Atomoxetine) (Strattera®), 아지트로마이신 (Azithromycin) (Zithromax®), 베프리딜 (Bepridil) (Vascor®), 클로랄 하이드레이트 (Noctec®), 클로로퀸 (Chloroquine) (Arelan®), 클로르프로마진 (Chlorpromazine) (Thorazine®), 시프로플록사신 (Ciprofloxacin) (Cipro®), 시 사프리드 (Cisapride) (Propulsid®), 클라리트로마이신 (Clarithromycin) (Biaxin®), 클로미프라민 (Clomipramine) (Anafranil®), 코카인 (Cocaine), 데시프라민 (Desipramine) (Pertofrane®), 덱스트로암페타민 (Dextroamphetamine) (Dexadrine®), 디소피라미드 (Disopyramide) (Norpace®), 도부타민 (Dobutamine) (Dobutrex®), 도페틸리드 (Dofetilide) (Tikosyn®), 돌라세트론 (Dolasetron) (Anzemet®), 돔페리돈 (Domperidone) (Motilium®), 도파민 (Dopamine) (Intropine®), 독세핀 (Doxepin) (Sinequan®), 드로페리돌 (Droperidol) (Inapsine®), 에페드린 (Broncholate®), 에페드린 (Rynatuss®), 에피네프린 (Bronkaid®), 에피네프린 (Primatene®), 에리트로마이신 (E.E.S.®), (Erythrocin®), 펠바메이트 (Felbamate) (Felbatrol®), 펜플루라민 (Fenfluramine) (Pondimin®), 플레카이니드 (Flecainide) (Tambocor®), 플루코나졸 (Fluconazole) (Diflucan®), 플루옥세틴 (Fluoxetine) (Prozac®, Sarafem®), 포스카네트 (Foscarnet) (Foscavir®), 포스페니토인 (Fosphenytoin)(Cerebyx®), 갈란타민 (Galantamine) (Reminyl®), 가티플록사신 (Gatifloxacin) (Tequin®), 그라니세트론 (Granisetron) (Kytril®), 할로판트린 (Halofantrine) (Halfan®), 할로페리돌 (Haloperidol) (Haldol®), 이부틸리드 (Ibutilide) (Corvert®), 이미프라민 (Imipramine) (Norfranil®), 인다파미드 (Indapamide) (Lozol®), 이소프로테레놀 (Isoproterenol) (Isupres®), 이소프로테레놀 (Medihaler-Iso®), 이스라디핀 (Isradipine) (Dynacirc®), 이트라코나졸 (Itraconazole) (Sporanox®), 케토코나졸 (Nizoral®), 레발부테롤 (Levalbuterol) (Xopenex®), 레보플록사신 (Levofloxacin) (LevaquinLevomethadyl (Orlaam®)), 리튬 (Eskalith®), 리튬 (Lithobid), 메소리다진 (Mesoridazine) (Serentil®), 메타프로테레놀 (Metaproterenol) (Alupent®), 메타프로테레놀 (Metaprel®), 메타돈 (Methadone) (Dolophine, Methadose®), 메틸페니데이트 (Methylphenidate) (Ritalin®, Concerta®), 멕실레틴 (Mexiletine) (Mexitil®), 미도드린 (Midodrine) (ProAmatine®), 모엑시프릴/HCTZ (Moexipril/HCTZ) (Uniretic®), 목시플록사신 (Moxifloxacin) (Avelox®), 니카르디핀 (Nicardipine) (Cardene®), 노르에피네프린 (Levophed®), 노르트리프틸린 (Nortriptyline) (Pamelor®), 옥트레오티드 (Octreotide) (Sandostatin®), 온단세트론 (Ondansetron) (Zofran®), 파록세틴 (Paroxetine) (Paxil®), 펜타미딘 (Pentamidine) (NebuPent®), 펜타미딘 (Pentam®), 펜테르민 (Phentermine) (Fastin®), 펜테르민 (Adipex®), 페닐에프린 (Phenylephrine) (Neosynephrine®), 페닐프로판올아민 (Phenylpropanolamine) (Dexatrim®), 페닐프로판올아민 (Acutrim®), 피모지드 (Pimozide) (Orap®), 프로카인아미드 (Procainamide) (Pronestyl), 프로카인아미드 (Procan®), 프로트리프틸린 (Protriptyline) (Vivactil®), 슈도에페드린 (Pseudoephedrine) (PediaCare®), 슈도에페드린 (Sudafed®), 퀘티아핀 (Quetiapine) (Seroquel®), 퀴니딘 (Quinidine) (Quinaglute®), 퀴니딘 (Cardioquin®), 리스페리돈 (Risperidone) (Risperdal®), 리토드린 (Ritodrine) (Yutopar®), 살메테롤 (Salmeterol) (Serevent®), 세르트랄린 (Sertraline) (Zoloft®), 시부트라민 (Sibutramine) (Meridia®), 소탈롤 (Sotalol) (Betapace®), 스파르플록사신 (Sparfloxacin) (Zagam®), 타크롤리무스 (Tacrolimus) (Prograf®), 타목시펜 (Tamoxifen) (Nolvadex®), 텔리트로마이신 (Telithromycin) (Ketek®), 테르부탈린 (Terbutaline) (Brethine®), 티오리다진 (Thioridazine) (Mellaril®), 티자니딘 (Tizanidine) (Zanaflex®), 트리메토프림-설파 (Trimethoprim-Sulfa) (Sulfa®), 트리메토프림-설파 (Bactrim®), 트리미프라민 (Trimipramine) (Surmontil®), 바르데나필 (Vardenafil) (Levitra®), 벤라팍신 (Venlafaxine) (Effexor®), 보리코나졸 (Voriconazole) (VFend®), 지프라시돈 (Ziprasidone) (Geodon®)으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
제 21항에 있어서, 치료를 필요로 하게 하는 환자에 대한 인자(들)가 롱 QT 증후군 (Long QT Syndrome)에 대한 유전적 소인인 방법.
제 23항에 있어서, 치료를 필요로 하게 하는 환자에 대한 인자(들)가 대상 ECG에서 임의의 이유로 연장된 QT 간격이 존재하는 것인 방법.
제 1항 또는 5항에 있어서, 화합물 (또는 에난티오머), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 병용 투여되는 방법.
제 25항에 있어서, 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제가, 알부테롤 (Albuterol) (Ventolin®, Proventil®), 알푸조신 (Alfuzosin) (Uroxatral®), 아 만타딘 (Amantadine) (Symmetrel®), 아미오다론 (Amiodarone) (Pacerone®), 아미오다론 (Cordarone®), 아미트리프틸린 (Amitriptyline) (Elavil®), 아목사핀 (Amoxapine) (Asendin®), 암페타민/덱스트로암페타민 (Amphetamine/dextroamphetamine) (Adderall®), 암피실린 (Ampicillin) (Omnipen®), 암피실린 (Principen®), 삼산화비소 (Trisenox®), 아토목세틴 (Atomoxetine) (Strattera®), 아지트로마이신 (Azithromycin) (Zithromax®), 베프리딜 (Bepridil) (Vascor®), 클로랄 하이드레이트 (Noctec®), 클로로퀸 (Chloroquine) (Arelan®), 클로르프로마진 (Chlorpromazine) (Thorazine®), 시프로플록사신 (Ciprofloxacin) (Cipro®), 시사프리드 (Cisapride) (Propulsid®), 클라리트로마이신 (Clarithromycin) (Biaxin®), 클로미프라민 (Clomipramine) (Anafranil®), 코카인 (Cocaine), 데시프라민 (Desipramine) (Pertofrane®), 덱스트로암페타민 (Dextroamphetamine) (Dexadrine®), 디소피라미드 (Disopyramide) (Norpace®), 도부타민 (Dobutamine) (Dobutrex®), 도페틸리드 (Dofetilide) (Tikosyn®), 돌라세트론 (Dolasetron) (Anzemet®), 돔페리돈 (Domperidone) (Motilium®), 도파민 (Dopamine) (Intropine®), 독세핀 (Doxepin) (Sinequan®), 드로페리돌 (Droperidol) (Inapsine®), 에페드린 (Broncholate®), 에페드린 (Rynatuss®), 에피네프린 (Bronkaid®), 에피네프린 (Primatene®), 에리트로마이신 (E.E.S.®), (Erythrocin®), 펠바메이트 (Felbamate) (Felbatrol®), 펜플루라민 (Fenfluramine) (Pondimin®), 플레카이니드 (Flecainide) (Tambocor®), 플루코나졸 (Fluconazole) (Diflucan®), 플루옥세틴 (Fluoxetine) (Prozac®, Sarafem ®), 포스카네트 (Foscarnet) (Foscavir®), 포스페니토인 (Fosphenytoin)(Cerebyx®), 갈란타민 (Galantamine) (Reminyl®), 가티플록사신 (Gatifloxacin) (Tequin®), 그라니세트론 (Granisetron) (Kytril®), 할로판트린 (Halofantrine) (Halfan®), 할로페리돌 (Haloperidol) (Haldol®), 이부틸리드 (Ibutilide) (Corvert®), 이미프라민 (Imipramine) (Norfranil®), 인다파미드 (Indapamide) (Lozol®), 이소프로테레놀 (Isoproterenol) (Isupres®), 이소프로테레놀 (Medihaler-Iso®), 이스라디핀 (Isradipine) (Dynacirc®), 이트라코나졸 (Itraconazole) (Sporanox®), 케토코나졸 (Nizoral®), 레발부테롤 (Levalbuterol) (Xopenex®), 레보플록사신 (Levofloxacin) (LevaquinLevomethadyl (Orlaam®)), 리튬 (Eskalith®), 리튬 (Lithobid), 메소리다진 (Mesoridazine) (Serentil®), 메타프로테레놀 (Metaproterenol) (Alupent®), 메타프로테레놀 (Metaprel®), 메타돈 (Methadone) (Dolophine, Methadose®), 메틸페니데이트 (Methylphenidate) (Ritalin®, Concerta®), 멕실레틴 (Mexiletine) (Mexitil®), 미도드린 (Midodrine) (ProAmatine®), 모엑시프릴/HCTZ (Moexipril/HCTZ) (Uniretic®), 목시플록사신 (Moxifloxacin) (Avelox®), 니카르디핀 (Nicardipine) (Cardene®), 노르에피네프린 (Levophed®), 노르트리프틸린 (Nortriptyline) (Pamelor®), 옥트레오티드 (Octreotide) (Sandostatin®), 온단세트론 (Ondansetron) (Zofran®), 파록세틴 (Paroxetine) (Paxil®), 펜타미딘 (Pentamidine) (NebuPent®), 펜타미딘 (Pentam®), 펜테르민 (Phentermine) (Fastin®), 펜테르민 (Adipex®), 페닐에프린 (Phenylephrine) (Neosynephrine®), 페닐프로판올아민 (Phenylpropanolamine) (Dexatrim®), 페닐프로판올아민 (Acutrim®), 피모지드 (Pimozide) (Orap®), 프로카인아미드 (Procainamide) (Pronestyl), 프로카인아미드 (Procan®), 프로트리프틸린 (Protriptyline) (Vivactil®), 슈도에페드린 (Pseudoephedrine) (PediaCare®), 슈도에페드린 (Sudafed®), 퀘티아핀 (Quetiapine) (Seroquel®), 퀴니딘 (Quinidine) (Quinaglute®), 퀴니딘 (Cardioquin®), 리스페리돈 (Risperidone) (Risperdal®), 리토드린 (Ritodrine) (Yutopar®), 살메테롤 (Salmeterol) (Serevent®), 세르트랄린 (Sertraline) (Zoloft®), 시부트라민 (Sibutramine) (Meridia®), 소탈롤 (Sotalol) (Betapace®), 스파르플록사신 (Sparfloxacin) (Zagam®), 타크롤리무스 (Tacrolimus) (Prograf®), 타목시펜 (Tamoxifen) (Nolvadex®), 텔리트로마이신 (Telithromycin) (Ketek®), 테르부탈린 (Terbutaline) (Brethine®), 티오리다진 (Thioridazine) (Mellaril®), 티자니딘 (Tizanidine) (Zanaflex®), 트리메토프림-설파 (Trimethoprim-Sulfa) (Sulfa®), 트리메토프림-설파 (Bactrim®), 트리미프라민 (Trimipramine) (Surmontil®), 바르데나필 (Vardenafil) (Levitra®), 벤라팍신 (Venlafaxine) (Effexor®), 보리코나졸 (Voriconazole) (VFend®), 지프라시돈 (Ziprasidone) (Geodon®)으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
제 26항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 또한 항부정맥 약물로 구성된 그룹에서 선택될 수 있는 방법.
화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 에난티오머, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는, 심실의 탈분극 및 재분극 기간 및 그에 따른 QT 간격을 치료적으로 유용한 방식으로 조절하기 위한 약제학적 조성물:

상기식에서,

페닐은 X에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1 - 5 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고, 여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
적절한 패키지 또는 용기중에 제 28항의 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 제형을 그의 적절한 사용에 대한 정보 또는 지시와 함께 포함하는 키트.
제 1항 또는 5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 0.01 mg/kg/투여 - 약 100 mg/kg/투여인 방법.
제 1항 또는 5항에 있어서, 환자가 연장된 QT 또는 QTc 간격을 나타내지 않는 방법.
제 1항 또는 5항에 있어서, 환자가 투여 시기에 연장된 QT 간격이 발생할 위험이 있는 방법.
제 1항 또는 5항에 있어서, 환자가 투여 시기에 ECG 상에서 연장된 QT 간격이 발생된 방법.