KR101785072B1

KR101785072B1 - 하지 불안 증후군의 치료방법

Info

Publication number: KR101785072B1
Application number: KR1020127032127A
Authority: KR
Inventors: 스잔 마리에 멜닉; 덩칸 폴 테일러
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-27
Publication date: 2017-10-12
Also published as: KR20130087384A; WO2012002688A2; CN103025326A; CA2801243A1; US8623913B2; EP2588099A2; ES2638074T3; HK1178796A1; US20120004301A1; EP2588099A4; JP5921539B2; WO2012002688A3; JP2013531008A; CA2801243C; CN103025326B; EP2588099B1

Abstract

본 발명은 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드를 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 하지 불안 증후군의 치료방법에 관한 것이다.

Description

하지 불안 증후군의 치료방법{METHODS OF TREATING RESTLESS LEGS SYNDROME}

본 발명은 하지 불안 증후군의 치료 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 하지 불안 증후군의 치료를 위하여, 다른 약물 치료와 병행하거나 혹은 단독으로, 카바메이트 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

하지 불안 증후군(Restless Legs Syndrome, RLS)는 만성적이고 진행성인 신경 운동 장애로서, 4가지 진단기준에 의해 특징화할 수 있다: 1) 감각 유무에 관계없이 팔다리를 움직이고 싶은 충동(urge to move the limbs); 2) 움직이지 않을 때 증상이 더 심해짐; 3) 움직임으로써 완화; 및 4) 증상은 저녁이나 밤에 시작되거나 더 나빠짐(Bayard et al., 2008; Ondo, 2009). 상기 감각은 항상 불편하게 여겨지나 반드시 통증이 있는 것은 아니며, 무릎과 발목사이의 다리에서 심하게 발생하는 경향이 있다(Ondo, 2009). RLS는 상기 증상 경험이 있는 약 1/3의 성인중 약 10%가, 치료를 요하는 중간 내지 심각한 수준의 강도를 갖는 것으로 보고되고 있다. RLS에 대해, 특히 18세 이전에 초기 발병이 되는 환자에서 유전적 소인(predisposition)이 있는 것으로 여겨진다.

RLS의 우세한 증상중 하나는 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS))의 존재이다. PLMS는 수면중에 반복적이고 정형화된 사지 운동이 주기적으로 나타나는 것으로 정의된다. RLS 환자의 약 80%가 PMLS를 갖는 것으로 나나타나, PMLS가 RLS에만 나타나는 것은 아니다(Bayard et al., 2008; Ondo, 2009). 많은 RLS 치료법은 PLMS를 감소시킨다(Bayard et al., 2008). 추가적으로, RLS 환자들은 우울하거나(Hornyak, 2010) 불안할 수 있다. 환자들은 수면에 들거나 지속함에 어려움이 있어 수면 패턴이 방해된다.

RLS의 최근 첫번째 치료는 pramipexole 및 ropinirole을 포함하는 비-에그로타민 도파민 길항제를 포함한다(Fulda & Wetter, 2005; Bayard et al., 2008). 이들 약물의 부작용은 구토, 저혈압, 주간 졸림, 및 몇몇 증상악화를 포함한다. 빠른 작용개시로 Carbidopa/levodopa 의 병용이 추천되기도 하지만, 장관 문제, 두통, 증상 악화 등이 흔한 부작용이다.상기 증상 악화(augumentation)이라 함은 팔 또는 다리와 같은 신체의 다른 부분에서, 주간에 이전에 발생한 강도보다 더 큰 강도로 RLS 증상이 증가되는 것을 말한다(Bayard et al., 2008; Ondo, 2009). 두번째 치료법으로는 gabapentin, opioids, benzodiazepine 및 ergotamine dopamine 길항제 (cabergoline 및 pergolide)을 포함한다. 이들 약물은 비-에그로타민 도파민 길항제와 함께 사용될 수 있다. Gabapentin 은 복합이완 신경병증성 통증(comorbid neuropathic pain) 환자에서는 첫번째 치료로 여겨지며, 전체 수면시간, 수면 효율, 저주파 수면 및 1단계 수면과 같은 수명 인자를 개선시키는 것으로 나타났다(Ondo, 2009).

오피오이드와 benzodiazepines는 약물 중독 위험성이 매우 높다. 또한, 주간 졸림현상은 gabapentin 및 benzodiazepine에서 매우 흔한 부작용이다. ergotamine dopamine 길항제로 치료하는 경우 심장 밸브 이상(cardiac valvulopathy), 복막후근(retroperitoneal), 심심막(pericardial) 및 폐섬유증 (pleuropulmonary fibrosis) 의 위험성을 증가시킨다. (Ferini-Strambi, 2009). 선택적 세로토닌 재흡수 저해제는 PLMS를 포함하는 RLS 증상을 증가시키므로 추천하지 않는다(Bayard et al., 2008; Hornyak, 2010). 도파민과 노르에피네프린 재흡수 저해제인 Bupropion은 PLMS 증상을 감소시키고, RLS 증상을 신속히 개선시킨다 (Kim et al., 2005; Hornyak, 2010).

첫 번째 치료제로서 도파민 길항제를 선택하는 경우, RLS 환자는 도파민 생성 시스템에서 몇몇 비정상적 현상을 나타낸다(Bayard et al., 2008; Ondo, 2009). 즉, 대조군에 비해, RLS 환자의 도파민 활성에서 향상된 일주기 변화(circadian variation)가 나타난다(Allen et al., 2001; Bayard et al., 2008). 철은 타이로신을 도파민으로 전환시키는 효소인 타이로신 히드록실라제의 공동-인자이다. 따라서, RLS 환자는 도파민 생성 활성의 불균형을 나타낸다.

구심 시스템(Afferent system)은 또한 RLS의 통증 생리와 관련이 있다. 통증 임계치가 정상적인 경우에, 아래 사지의 핀에 찔릭 자욱(pin prick) 등급은 상당히 증가한다(Stiasny-Kolster et al., 2004). 따라서, 신경병증 통증의 통각 과민증 서브타입에 관련성이 있다.

따라서, 아래 다리 감각, PLMS, 수면 장애 및 우울증 및 신경병변 통증을 포함하는 중복이환들의 치료 효율을 향상시키고, 부작용을 감소시키는, 하지 불안 증후군의 치료 필요성이 있다.

본 발명은, 하기 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 신규 용도, 하지 불안 증후군의 치료, 하지 불안 증후군과 관련된 증상의 개선, 및/또는 하지 불안 증후군과 관련된 증상의 약화 또는 제거에 관한 것이다:

(1)

상기 식에서,

R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수1 내지 3개의 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

x 는 R의 수를 나타내고, 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;

R₁ 및 R₂ 는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 탄소수1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁ 및 R₂ 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 하지 불안 증후군의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 하지 불안 증후군의 증상들을 약화 또는 제거하는 방법에 관한 것이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는 하지 불안 증후군 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는, 대상의 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 개선하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는, 대상의 하지 불안 증후군의 증상들을 약화 또는 제거하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 있어, 하지 불안 증후군을 치료하거나, 하지 불안 증후군의 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 상기 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은, 대상의 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 개선하는, 대상의 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 개선용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 것이다.

추가의 구현예에 있어, 본 발명은 대상의 하지 불안 증후군의 증상들을 약화 또는 제거하거나, 대상의 하지 불안 증후군의 증상들을 약화 또는 제거용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 것이다.

화학식 (1)의 화합물은, 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 혹은 화학식 (1)의 상기 화합물의 하나의 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물이다. 하나의 이성질체는, 약 90% 이상, 바람직하게는 약 98% 이상으로 우세하다.

거울상 이성질체는, 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체이거나, 구조식 (1b)에 의해 나타내어지는 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체이다:

(1a) 또는

(1b)

바람직하게는, R, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되고, 이는 하기 화학식으로 나타내어진다:

본 발명의 구현예는, 식 (1b)의 거울상 이성질체인, 다른 이성질체가 실질적으로 없는 식 (1)의 거울상 이성질체 혹은, 식(1b)의 거울상 이성질체가 지배적인 거울상 이성질체의 혼합물을 사용하기 위한 방법을 포함한다. (주: 식 (1b)의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 아래 아미노기는 종이 면 안으로 돌출된다) 이는, 절대 배열(R)인 우선성 (D) 거울상 이성질체이다.

도 1은 마우스에서 자발적 활동(이동 거리)에 대한 시험 화합물의 영향을 보여주는 도면이다.

본 발명의 이러한 목적과 다른 목적들이 이어지는 본 발명의 상세한 설명과 첨부된 청구범위로부터 보다 완전하게 이해될 것이다.

본 발명은 화학식 (1)을 가지는 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체(racemate) 또는 이들의 혼합물, 또는 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 아미드를 활성성분으로서 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 하지 불안 증후군의 치료방법; 화학식 (1)을 가지는 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체(racemate) 또는 이들의 혼합물, 또는 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 아미드를 활성성분으로서 포함하는 하지 불안 증후군 치료용 약학적 조성물; 및/또는 하지 불안 증후군을 치료하거나, 하지 불안 증후군의 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 상기 식 (1)의 화합물 또는 또는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체(racemate) 또는 이들의 혼합물, 또는 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 아미드에 관한 것이다:

(1)

상기 식에서,

R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;

x 는 R의 수이고, 1 내지 3의 정수이되 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;

R₁ 및 R₂ 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁ 및 R₂ 는 연결되어 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

본 발명은 또한, 식 (1a) 또는 식 (1b),또는 이들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물이나 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다:

또는

상기 식에서, Rx, R₁ 및 R₂는 위에서 정의된 바와 같다.

또한, 본 발명의 방법, 조성물 및/또는 용도는, 바람직하게는, 식 (1)의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 (절대 배열 R의) D (또는 우선성) 거울상 이성질체의 용도를 포함한다. 식 (1b)의 구조식에서, 베타탄소에 부착된 아미노기는 종이 평면 내로 돌출된다. 이는 절대 배열 (R)의, 우선성 (D) 거울상 이성질체이다.

바람직하게는, 화학식 (1) 에서, R, R₁ 및 R₂는 수소이고, 하기 구조식에 의해 나타내어진다:

O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀은 또한, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노염화수소산으로 명명된다. 거울상 이성질체 혼합물에서, O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀은, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 98% 이상 우세하다.

식 (1)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 식 (1)의 화합물의 합성을 위한 일부의 반응 스킴은 반포된 미국특허 제5705640호, 미국특허 제5756817호, 미국특허 제5955499호, 및 미국특허 제6140532호에 기재되어 있다. 상기 반응 스킴에 관한 상세 내용뿐만 아니라 특정 화합물의 제조에 대한 대표적 실시예는, 반포된 미국특허 제5705640호, 미국특허 제5756817호, 미국특허 제 5955499호, 및 미국특허 제6140532호에 기재되어 있으며, 이들은 전체로서 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

식 (1)의 화합물의 염과 아미드는 상기 화합물을 적절한 용매 내에서 산(HX)으로 처리함으로써, 혹은 당해 기술 분야에 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (1)로부터 명백하기로는, 본 발명의 화합물의 일부는 적어도 하나 그리고 가능하기로는 더 많은 비대칭 탄소 원자를 가진다. 본 발명은 그 범위 내에 상기 화합물의 입체 화학적으로 순수한 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 라세미체도 포함하고자 한다. 입체 화학적으로 순수한 이성질체 형태는 당해 기술 분야의 공지된 이론의 적용에 의해 수득할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 분별 결정화 및 크로마토그래피 기술 등의 분리 수단에 의해 분리될 수 있으며, 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용한 부분 입체 이성질체의 선택적 결정화에 의해 혹은 카이럴 크로마토그라피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체 이성질체는, 또한 적절한 입체 화학적으로 순수한 출발 물질로부터 합성적으로 혹은 입체 선택적 반응을 사용함에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 해당하는 임의의 분자 상의 민감한기 혹은 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999 에 기재된 것과 같은 전통적인 보호기를 사용함에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당해 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명은 부분적으로는, 전술한 식 (1)의 페닐알킬아미노카바메이트가 신규의 특유한 약리학적 물성을 가지는 것에 대한 발견에 기초한 것이다. 이들 화합물은 여러 동물 모델에서, 하지 불안 증후군의 치료, 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 개선, 약화 또는 제거하는 능력을 가지는 것으로 확인되었다.

아직 작용의 정확한 메커니즘이 이해된 것은 아니지만, 이들 화합물은 하지 불안 증후군의 치료를 위한 기존의 공지된 대부분의 치료법과 동일한 메커니즘에 의해 작용하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로 인해, 식 (1)의 화합물은 특히 하지 불안 증후군 및 하지 불안 증후군과 관련된 증상들의 개선, 약화 또는 제거를 위해 단독 치료 또는 보조적 치료로서의 사용을 위해 적절하다.

하지 불안 증후군과 관련된 증상들은 아래 다리 감각(lower leg sensations), 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS)), 불편한 다리 감각(unpleasant leg sensation), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 불안증(restlessness), 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 주간 수면 (excessive daytime sleepiness) 및 기타 등등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

따라서, 이들 화합물은, 개개의 약물이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있기 때문에, 단독으로 혹은 다른 유용한 약물 치료와 병행하여 안전하게 사용되어 증가된 약효와 감소된 부작용을 제공할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 하지 증후군을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 하지 증후군의 치료방법, 하지 증후군과 관련된 증상들을 개선, 약화 및/또는 제거하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 투여단계에 앞서, 하지 불안 증후군을 갖는 대상을 확인하기 위한 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 하지 불안 증후군을 갖는 대상에 있어서, 아래 다리 감각(lower leg sensations), 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS)), 불편한 다리 감각(unpleasant leg sensation), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 불안증(restlessness), 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 주간 수면 (excessive daytime sleepiness)을 포함하는 하지 불안 증후군의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위하여, 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 하지 불안 증후군의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하는 방법;

본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 포함하며, 아래 다리 감각(lower leg sensations), 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS)), 불편한 다리 감각(unpleasant leg sensation), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 불안증(restlessness), 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 주간 수면 (excessive daytime sleepiness)을 포함하는 하지 불안 증후군의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위한 약학적 조성물; 및/또는

아래 다리 감각(lower leg sensations), 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS)), 불편한 다리 감각(unpleasant leg sensation), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 불안증(restlessness), 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 주간 수면 (excessive daytime sleepiness)을 포함하는 하지 불안 증후군의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하거나, 또는 아래 다리 감각(lower leg sensations), 주기적 사지운동증(periodic limb movements of sleep (PLMS)), 불편한 다리 감각(unpleasant leg sensation), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 불안증(restlessness), 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 주간 수면 (excessive daytime sleepiness)을 포함하는 하지 불안 증후군의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도의, 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드에 관한 것이다.

정의

편의를 위해, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 특허청구 범위에서 사용된 용어들을 여기서 정리한다.

본 발명은 특정 방법론, 프로토콜, 동물종 또는 속, 및 기재된 시약에 제한되지 아니하며, 이들은 변경될 수 있다. 또한, 여기 사용된 용어는, 단지 특정 구현예를 기술할 목적을 가진 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

여기서 사용된, "대상"이라는 용어는, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간 (남성 및 여성 모두)을 지칭하며, 이는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이다.

여기서 사용된, "치료적 유효량" 이라는 용어는, 연구원, 수의사, 의사, 또는 그 외 의료 종사자가 추구하는, 조직계, 동물 또는 인간에서, 치료되는 질환 또는 장애의 증상 또는 징후 중 하나 이상의 경감을 포함하는, 생물학적 혹은 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

"예방적으로 유효한 양"이라는 용어는, 연구원, 수의사, 의사 또는 그 외 의료 종사자에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의, 방지하고자 하는 생물학적 혹은 의학적 사건의 발생의 위험을 방지하거나 예방하는 약제의 양을 의미하고자 하는 것이다.

"약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드"라는 용어는, 통상 적절한 유기 또는 무기 염기와 유리산의 반응에 의해 제조되는, 본 발명에 사용된 화합물의 비독성 염 또는 아미드를 의미한다. 이러한 염의 예는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카아보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카아보네이트, 클로라이드, 클라브라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate) 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실리소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 히드록시나프토에이트(hydroxynapthoate), 요드화물, 이소시오네이트(isothionate), 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 점액산 염(mucate), 냅실레이트(napsylate), 니트레이트, 올레산염(oleate), 옥살레이트, 파마오트(pamaote), 팔미테이트, 판토테산염(panthothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 포타슘, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트(subacetate), 숙시네이트, 탄닌산염(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오다이드(triethiodide), 발러레이트(valerate)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

따라서, 본 명세서에서, "치료가 필요한 환자"라는 용어는, 항우울제 약물 치료에 의해 치료될 수 있는 임의의 감정 장애를 포함하는 상기 증후군 또는 장애, 혹은, 환자의 현재 임상 조건 혹은 예후가 또 다른 약물 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료적 개입과 조합으로 혹은 단독으로 식 (1)의 화합물 중 하나 이상을 투여함으로써 혜택을 받을 수 있는 임의의 다른 장애를 현재 가지고 있거나 혹은 이들이 생길 수 있는 임의의 대상 또는 환자를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는, "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는, 하지 불안 증후군 및 하지 불안 증후군과 관련된 증상들의 상해, 병적 측면, 또는 상태의 예방 또는 개선에서의 성공의 표시를 지칭하며, 경감; 차도; 증상의 감소 또는 상기 상해, 병적 측면 또는 상태를 환자가 보다 더 참을 만하게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴 또는 질병의 악화 속도를 늦추는 것; 악화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 또는 대상의 육체적 혹은 정신적 평안을 향상시키는 것을 포함한다. 치료 또는 징후의 개선은 객관적 혹은 주관적 파라미터에 기초할 수 있으며, 이들 파라미터는, 신체 검사, 신경학적 검사, 및/또는 정신 의학적 평가의 결과를 포함한다. 따라서, "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는, 남성 및 여성 모두에서, 하지 불안 증후군에 대한 임의의 형태의 치료를 위해 본 발명의 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부의 경우에서, 본 발명의 화합물로 치료하는 것은 하지 불안 증후군의 진행을 방지, 억제, 또는 저지하도록 다른 화합물과 조합으로 이루어질 수 있다.

여기서 사용된 바의, "치료적 효과"라는 용어는, 하지 불안 증후군의 증상에서의 효과적인 향상 또는 그의 감소를 지칭한다. 여기서 사용된 바의 "치료적 유효량"이라는 용어는, 하지 불안 증후군의 치료가 필요한 대상 또는 환자에서 상기 정의된 바의 치료적 효과를 가져오는, 본 발명의 상기 화합물 중 하나 이상의 충분한 양을 의미한다.

본 명세서에서, "대상" 또는 "환자"라는 용어는 서로 혼용하여 사용될 수 있으며, 인간 환자를 포함하는 인간 또는 본 발명의 조성물을 투여받을 수 있는 대상을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 포유류를 의미한다. 상기 포유류는 남성 및 여성 환자와, 인간이 아닌 영장류뿐만 아니라, 토끼, 쥐, 및 마우스와 그 외 동물 등의 실험 동물을 포함한다.

당해 약학적 조성물에 대하여 치료적 및 예방적 유효량을 정하기 위한 방법은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물을, 평균 성인에 대하여, 1일 여러번, 예를 들면 1회 내지 2회의 요법으로 통상 약 0.1 mg 내지 400mg의 범위의 1일 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 유효량은 사용된 특정의 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료 대상의 특정 환자와 관련된 인자들, 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 식이 요법과 투여 시간 등에 의해서도 투여량의 조정이 요구될 수 있다.

화합물은, 정맥 내, 경구, 피하, 근육 내, 피부 내(intradermal) 및 비경구 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 전통적인 투여 경로에 의해 대상에 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 식 (1)의 화합물은 임의의 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위해 적절한 형태는, 알약, 겔 캅셀(gelcaps), 정제, 당의정(caplet), 캅셀 (각각 즉각 방출, 지효성, 및 서방형 제제를 포함함), 과립제 및 산제 등의 고체 형태를 포함한다. 또한, 경구 투여를 위해 적절한 형태는, 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼, 및 현탁제 등의 액체 형태를 포함한다. 또한, 비경구 투여를 위해 유용한 형태는, 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물의 제조를 위해, 식 (1)의 화합물 1종 이상 또는 그의 염을 활성 성분으로서, 전통적인 약학적 조제 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합한다. 담체가 필요하며 이는 불활성인 약학적 부형제로서, 바인더, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료, 및 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조성물을 경구형 제형으로 제조함에 있어, 임의의 통상적 약학적 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하고; 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는, 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다. 비경구적 사용을 위해, 상기 담체는, 통상 멸균수를 포함하나, 예를 들어, 용해도를 보조하는 등의 목적을 위해 혹은 보존을 위해, 다른 성분도 포함될 수 있다. 주사형 현탁제도 제조될 수 있는데, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.

투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우, 물론 고체 약학적 담체가 사용된다. 소망하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당피복(sugar coated)되거나 혹은 장피복(enteric coated) 된다. 좌약도 사용될 수 있는데, 이 경우, 코코아 버터가 담체로서 사용될 수 있다. 정제 또는 알약은 피복될 수 있거나, 혹은 그렇지 않으면 지속된 작용의 장점을 제공하는 제형을 생산하도록 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자 상에 봉지체(envelope) 형태일 수 있다. 2종의 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있는데, 장용층은 위장에서의 붕괴에 대하여 저항하는 역할을 하고 내측 성분이 손상되지 않은 채 십이지장으로 들어갈 수 있게 하거나 혹은 방출이 지연될 수 있도록 한다. 다양한 재료가 이러한 장용층 또는 장용 피복으로 사용될 수 있는데, 이러한 재료는, 셀락(shellac), 세틸알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질을 가진 다수개의 폴리머산(polymeric acid)을 포함한다.

활성 약물은 소형의 단일 라멜라형 소낭(vesicle), 커다란 단일 라멜라형 소낭 및 다중 라멜라형 소낭과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파딜콜린(phosphatidylcholines) 등의 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

또한, 활성 약물은, 화합물 분자가 커플링되어 있는 개개의 담체로서 단일클론 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 또한, 활성 약물은 표적 지향성 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는, 폴리비닐-피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성 약물은, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실런 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교된 블록 코폴리머 수화겔 혹은 양친매성(amphophathic) 블록 코폴리머 수화겔 등,약물의 조절 방출을 달성하는 데에 유용한 생분해성 폴리머 부류에 결합될 수 있다.

바람직하게는, 이들 조성물은, 경구, 비경구, 비강, 설하, 또는 직장 투여를 위한, 혹은 흡기(inhalation) 또는 흡입(insufflation)에 의한 투여를 위한, 정제, 알약, 캅셀, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸, 또는 액체 스프레이, 점액(drops), 앰플, 자동 주입 장치 또는 좌약 등의 단위 투여 형태일 수 있다.

대안적으로, 상기 조성물은 일주일에 1회 또는 한달에 1회의 투여에 적절한 형태로 제공될 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트염(decanoate salt) 등 활성 성분의 불용성 염이 근육 내 주사를 위한 창고형 제제(depot preparation)로 제공되도록 구성될 수 있다.

여기서 약학적 조성물은, 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캅셀, 산제, 주사제, 티스픈형, 좌약 등에 따라, 전술한 바와 같은 유효 투여량을 전달하기에 필요한 활성 성분의 양을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 약학적 조성물은, 단위 투여량 유닛 당, 약 25 내지 약 400mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 범위는, 약 50 내지 약 200mg의 활성 성분이다.

본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 실시에서의 사용을 위해 적절한 카바메이트 화합물은 단독으로 혹은 1종 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 동시에 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명은 하지 불안 증후군의 치료 및 하지 불안 증후군과 관련된 증상들을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 치료가 필요한 환자에게, 여기에 개시된 카바메이트 화합물 중 하나의 유효량을, 1종 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 조합으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물에 있어, 치환체 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 종래 기술에서 알려진 방법들뿐만 아니라 여기에 제공된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명은 식 (1)의 단리된 거울상 이성질체의 용도를 포함한다. 바람직한 일구현예에서, 식 (1)의 단리된 S-거울상 이성질체를 포함하는 약학적 조성물은 대상에서의 하지 불안 증후군의 치료를 제공하기 위해 사용된다. 다른 바람직한 구현예에서, 식(1)의 단리된 R-거울상 이성질체를 포함하는 약학적 조성물은 대상에게 하지 불안 증후군의 치료를 제공하기 위해 사용된다.

또한, 본 발명은, 식 (1)의 거울상 이성질체의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 하나의 거울상 이성질체가 우세하다. 상기 혼합물에서 우세한 거울상 이성질체는, 상기 혼합물 내에 존재하는 임의의 다른 거울상 이성질체보다 더 많은 양으로 상기 혼합물 내에 존재하는, 예를 들어, 50% 이상의 양으로 존재하는 것이다. 한 측면에서, 하나의 이성질체는, 90% 정도로 혹은 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 혹은 그 이상의 정도로 우세하다. 바람직한 일구현예에서, 식(1)의 화합물을 포함하는 조성물에서 지배적인 거울상 이성질체는, 식(1)의 S-거울상 이성질체이다.

본 발명은 식(1)에 의해 나타내어지는 화합물의 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체 혼합물을 하지 불안 증후군의 치료에 사용하는 방법을 제공한다. 식(1)의 카바메이트 거울상 이성질체는, 페닐 고리에 인접한 2번째 지방족 탄소인, 벤질 위치에 비대칭 카이럴 탄소를 포함한다.

단리된 거울상 이성질체는 대응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 것이다. 따라서, 단리된 거울상 이성질체는 분리 기술에 의해 분리되었거나, 대응하는 거울상 이성질체가 없이 제조된 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의, "실질적으로 없다"는 용어는, 하나의 거울상 이성질체가 현저하게 큰 비율로 이루어진 화합물을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 90중량% 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 99 중량% 포함한다. 바람직한 거울상 이성질체는 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC), 카이럴 염의 형성과 결정화를 포함하는, 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 혹은 바람직한 거울상 이성질체가 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

약제로서의 카바메이트 화합물

본 발명은 약제로서, 식 (1)의 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 혼합물 및 단리된 거울상 이성질체를 제공한다. 카바메이트 화합물은 약제로서 조제되어 대상에서 하지 불안 증후군의 치료 작용을 제공한다.

일반적으로, 본 발명의 카바메이트 화합물은 경구, 구강(buccal), 국소, 전신 (예를 들어, 경피, 비강, 또는 좌약에 의해), 또는 비경구적 (예를 들어, 근육 내, 피하, 또는 정맥 내 주사)을 포함한, 치료 약물 투여를 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 신경계에 직접 화합물을 투여하는 것은, 예를 들어, 뇌내(intracerebral), 심실내(intraventricular), 뇌실내(intacerebroventricular), 척추 강내(intrathecal), 수조 내(intracisternal), 척수내(intraspinal) 투여, 혹은 펌프 장치를 구비하거나 구비하지 않은 두개 내(intracranial) 또는 척추 내(intravertebral) 니들 혹은 카테터를 경유한 전달에 의한 척추 주위(peri-spinal) 투여 경로를 포함할 수 있다.

조성물은 정제, 알약, 캅셀, 반고체(semisolid), 산제, 지속형 방출 제제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있고; 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 발명의 화합물 적어도 1종을 포함한다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 이들 및, 조성물의 제제화 방법은, Alfonso AR: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, 와 같은 표준 참고 문헌에서 확인될 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체로서, 원용에 의해 본 명세서에 통합된다. 적절한 액체 담체는, 특히 주사 가능한 용액의 경우, 물, 수성 식염 용액, 수성 덱스트로스 용액 및 글리콜을 포함한다.

카바메이트 화합물은 수성 현탁액으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와의 혼합물로 카바메이트 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트검(gum tragacanth) 및 아카시아검 등의 현탁제, 천연 포스파타이드 (예를 들어, 레시틴) 등의 분산 또는 습윤제, 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 지방산과 헥시톨(hexitol)로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염)을 포함할 수 있다.

또한, 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 수크로즈, 아스파탐, 사카린 등의 1종 이상의 감미제를 포함할 수 있다. 제제는 오스모몰 농도(osmolarity)에 대해 조정될 수 있다.

본 방법에서의 사용을 위한 오일 현탁액은 카바메이트 화합물을, 아라키스오일, 올리브 오일, 세서미오일, 또는 코코넛 오일 등의 식물성 오일 내에서, 혹은 액체 파라핀과 같은 광유 내에서 혹은 이들의 혼합물 내에서 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 이러한 오일 현탁액은 밀납, 경화 파라핀, 또는 세틸 알코올 등의 증점제를 포함할 수 있다. 글리세롤, 소르비톨, 또는 수크로즈 등의 감미제는, 맛있는 경구 제제를 제공하도록 부가될 수 있다. 이러한 제제는 아스코르브산 등의 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사 가능한 오일 비히클의 예는, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997를 참조한다. 본 발명의 약학적 제제는 수중유(oil in water) 에멀젼의 형태일 수도 있다. 오일상은 전술한 바와 같은 식물성 오일, 또는 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

적절한 유화제는 아카시아검 및 트라가간트 검 등의 천연 검, 콩 레시틴 등의 천연 포스파타이드, 소르비탄 모노-올레산염 등 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레산염)을 포함한다. 또한, 상기 에멀젼은, 시럽 및 엘릭서의 제제 형태로, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 제제는, 완화약(demulcent), 보존제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

선택한 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과의 조합으로, 에어로졸 제제로 만들어질 수 있어 (즉, 이들은 "분무"될 수 있어), 흡입을 경유하여 투여될 수 있다. 에어로졸 제제는 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등, 가압된 허용 가능한 추진체 내에 놓여질 수 있다.

예를 들어, 관절 내 (관절부 안), 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 복강 내, 및 피하 경로에 의한 등의 경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 제제는, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 (bacteriostat), 및 상기 제제를 목적하는 피투여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성의, 등장성 멸균 주사 용액 및, 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는, 물과 링거 용액, 등장성 염화 나트륨이 있다. 또한, 멸균 고정유(sterlie fixed oil)는 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정 오일이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 올레산 등의 지방산도 주사 가능한 제제에서 사용될 수 있다. 이러한 용액들은 멸균이며, 통상 바람직하지 않은 물질이 전혀 없다.

화합물이 충분히 가용성인 경우, 이들은 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 적절한 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고 통상의 식염수 내에서 직접 용해될 수 있다. 미세 분배된 화합물의 분산액은 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액 내에서 , 혹은 아라키스 오일 등의 적절한 오일 내에서 만들어질 수 있다. 이러한 제제는 전통적인 공지의 멸균화 기술에 의해 멸균화될 수 있다. 상기 제제는, pH 조정 및 완충화제제, 독성 조정제, 예를 들어, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같이 생리학적 조건에 가깝도록 하기 위해 요구되는 바의, 약학적으로 허용 가능한 보조적 성분을 포함할 수 있다.

이들 제제 내에서 카바메이트 화합물의 농도는 큰 폭으로 변할 수 있으며, 환자의 요구 사항 및 선택된 특정 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV투여의 경우, 제제는, 주사 가능한 수성의 또는 기름이 많이 든 현탁액과 같이 멸균의 주사 가능한 제제일 수 있다. 이러한 현탁액은 이들 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균의 주사 가능한 제제는, 1,3-부탄디올의 용액 등, 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의, 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 선택한 제제는, 앰플 및 바이알 등의 단위 투여량 또는 복수개의 투여량의 밀봉 용기로 제공될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 위에서 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 실시에서의 사용을 위해 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있거나 투여된다. 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은, 조성물의 타입, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 다른 요소들에 기초하여 큰폭으로 변화할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들어, 0.000001 중량 백분율 (%w) 내지 50 %w의 카바메이트 화합물, 바람직하게는 0.00001 % w 내지 25% w의 카바메이트 화합물을 포함하고, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다.

경구 투여용 약학적 제제는 경구 투여를 위해 적절한 투여량으로 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체는, 약학적 조성물이 정제, 알약, 산제, 드라제(dragee), 캅셀, 액제, 로젠지(lozenze), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등, 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투여분 형태로 제제화될 수 있도록 한다.

경구 투여를 위해 적절한 조제는, (a) 물, 식염수, 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 등의 희석제 내에서 현탁된 유효량의 약학적 조제 등의 액체 용액; (b) 각각 소정량의 활성 성분을, 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서 포함하는 캅셀, 향낭(sachet), 또는 정제; (c) 적절한 액체 내의 현탁액; 및 (d) 적절한 에멀젼으로 구성될 수 있다.

경구 사용을 위한 약학적 제제는 본 발명의 화합물과 고체 부형제의 혼합을 통해, 선택에 따라 결과로써 얻은 혼합물을 연마하고, 필요한 경우, 정제 또는 드라제 코어를 수득하도록 별도의 적절한 화합물을 부가한 후 과립 혼합물을 처리함으로써 수득할 수 있다. 적절한 고체 부형제는, 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 그 외 식물로부터의 전분; 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스; 및 아라비아 및 트라가간트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

소망하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염 (예를 들어 소디움 알지네이트) 등의 붕해제 또는 가용화제가 부가될 수 있다. 정제는 1종 이상의 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미결정 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 색소, 충전제, 바인더, 희석제, 완충화제, 습윤제, 보존제, 향미제, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 상용성인 담체를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 예를 들어 수크로즈 내의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 뿐만 아니라, 사탕형 알약(pastilles)은, 활성 성분에 부가하여 당해 기술분야에 공지된 담체를 포함하는, 젤라틴, 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아 에멀젼, 겔 등의 불활성 베이스 내의 활성 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제제는 상기 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서는 녹아서 약물을 방출하는, 적절한 비자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리폴이다.

본 발명의 화합물은 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이는 좌약, 흡입제, 산제 및 에어로졸 제제를 포함한다. (예를 들어, 스테로이드 흡입제, 참조: Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)

본 발명의 화합물은 국소 경로에 의해, 경피적으로 전달될 수 있으며, 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도포제(paint), 산제 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 캅셀화 물질이 사용될 수 있으며, "조성물" 이라는 용어는 다른 담체와 함께 혹은 다른 담체 없이, 제제로서 캅셀화 물질과 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 체내에서 서서히 방출되도록 미세구(microsphere)로서 전달될 수도 있다. 한 구현예에서, 미세구는 약물(예를 들어, 미페프리스톤) 함유 미세구의 피부 내 주입을 경유하여 투여될 수 있어 피하로 서서히 방출되거나 (참조: Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); 생분해성 및 주사 가능형 겔 제제로서 투여되거나 (참조: 예를 들어, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); 혹은, 경구 투여를 위한 미세구로서 투여될 수 있다 (참조: 예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). 경피 또는 피부 내 경로는 수 주 또는 수 개월 동안 일정한 전달을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물의 전달에 있어 카시에(Cachet)도 사용될 수 있다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세포막으로 용해(fuse)되거나 혹은, 세포 흡수(endocyte) 되는 리포솜의 사용에 의해, 다시 말해, 엔도시토시스(endosytosis)를 유발하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합된 리포솜에 부착된 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히, 리포솜 표면이 표적 세포에 특정된 리간드를 가지거나, 혹은 그렇지 않으면, 특정 장기로 우선적으로 유도되는 경우, 카바메이트 화합물이 표적 세포로 생체 내 전달되는 것에 촛점을 맞출 수 있다. (참조: 예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)

본 발명의 약학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 여러 가지의 산으로 형성될 수 있다. 염은 대응하는 유리 염기 형태인 수성 용매 또는 그 외 양성자성 용매 내에서 보다 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 바람직한 제제는 예를 들어, 하기 중 임의의 것 혹은 이들 모두를 포함할 수 있는, 감압하 동결 건조된 산제일 수 있다: 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로즈, 2%-7% 만니톨, pH 범위는 4.5 내지 5.5, 사용 전에 완충제와 혼합됨.

약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용될 수 있고, 바람직한 약리학적 물성을 가지는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 화합물 내에 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 생성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기염은, 소디움과 포타슘 등의 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 아민 염기, 예를 들어, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 트로메타민, N 메틸글루카민(N methylglucamine) 등의 유기 염기와 함께 형성된 것을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물 내의 아민 잔기와 무기산 (예를 들어, 염산과 브롬화수소산) 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸술폰산과 아렌술폰산, 예를 들어, 메탄술폰산 및 벤젠 술폰산)의 반응으로부터 형성된 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 에스테르는, 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스포녹시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 2개의 산성기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드는, 단일-산-단일-염 또는 아미드일 수 있거나, 이중염(di-salt) 또는 이중 아미드일 수 있고; 유사하게는, 2개 보다 많은 산성기가 존재하는 경우, 이들 기 중 일부 또는 전부가 염화(salified) 또는 아미드화될 수 있다.

본 발명에서 명명된 화합물은 염화되지 않은 형태 혹은 아미드화되지 않은 형태로 존재할 수 있거나 혹은 염화 및/또는 아미드화된 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 명명은, 원래의 (염화되지 않고 아미드화되지 않은) 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르를 모두 포함하고자 하는 것이다. 본 발명은 식 (1)의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 식 (1)의 거울상 이성질체가 1개 보다 많은 결정 형태를 가지는 경우도 존재할 수 있으며, 이러한 것도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 선택에 따라, 카바메이트 화합물에 부가하여, 하지 불안 증후군의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 식 (1)의 카바메이트 화합물은 이들의 투여를 단순화하기 위해 고정된 투여량 조합으로 다른 하지 불안 증후군의 치료와 함께 물리적으로 합쳐질 수 있다.

약학적 조성물을 제제화하는 방법은, 하기와 같은 다양한 문헌에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 그 전체로써 모든 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 통합된다: Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets. 제2판. 개정 및 확대. Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편집 ; Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등에 의해 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편집; Marcel Dekker, Inc, 출판

약학적 조성물은 일반적으로, 멸균의, 실질적으로 등장성으로 제제화되며, 미국 식품 의약품 안전청의 의약품 제조 품질관리 기준 (GMP)의 모든 규제 내용에 완전히 부합한다.

투여 요법

본 발명은 카바메이트 화합물을 사용하여 포유류에서 하지 불안 증후군의 치료 작용을 제공하는 방법을 제공한다. 하지 불안 증후군을 감소 또는 치료하기 위해 필요한 카바메이트의 양은 치료적 또는 약학적 유효 투여량으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 유효한 투여량 스케쥴 및 양, 즉, 복용 또는 투여 요법은 질병의 단계, 환자의 건강 상태, 연령 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 환자를 위한 투여 요법을 산정함에 있어서, 투여 방식도 고려한다.

당해 기술 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 이러한 기술 및 본 개시 내용을 가지고, 본 발명의 실시를 위해 특정의 치환된 카바메이트 화합물의 치료적 유효량을 정할 수 있을 것이다 (참조: 예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calculations). 치료적 유효량은, 임상학적 측면에서 치료적으로 유익한 효과가 활성 제제의 독성의 혹은 유해한 부작용을 능가하는 것이다. 나아가, 개개의 특정 대상에 대하여, 구체적인 투여 요법은 개인적 요구 사항 및 화합물을 투여하고 이를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간의 경과와 함께 평가되고 조정되어야 함은 주목되어야 한다.

치료를 목적으로 하는 경우, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 화합물은, 연장된 기간에 걸쳐, 연속적인 전달을 경유하여, 단일의 1회분의 약(single bolus)의 전달로 대상에 투여될 수 있거나, 혹은 반복적인 투여 프로토콜로 (예를 들어, 시간 마다, 날마다, 혹은 주마다 반복되는 투여 프로토콜에 의해) 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조제는, 예를 들어, 하루에 1회 이상, 1주일에 3회, 혹은 주마다, 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회 또는 2회 경구 투여될 수 있다.

이러한 맥락에서, 카바메이트 화합물의 치료적 유효 투여량은, 하지 불안 증후군을 치료하기 위해 임상적으로 중요한 결과를 제공하는 연장된 처리 요법 내에서 반복된 투여량을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, 유효한 투여량의 결정은 동물 모델 연구와 이어지는 인간에 대한 임상 실험에 기초하여 이루어지며, 대상에서 표적으로 하는 노출 징후 또는 상태의 빈도 또는 중증도를 현저히 감소시키는 유효한 투여량 및 투여 프로토콜을 결정함에 의해 가이드된다. 이와 관련하여, 적절한 모델은, 예를 들어, 쥐과 동물, 쥐, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술 분야에 공지된 다른 허용되는 동물 모델 대상을 포함한다. 대안적으로, 유효 투여량은 시험관 내 모델 (예를 들어, 면역학적 혹은 조직 병리학적 검정)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델을 사용하면, 생물학적으로 활성인 제제(들)의 치료적 유효량을 투여하기 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어, 소망하는 응답을 이끌어 내도록, 비강 내 투여, 경피 투여, 정맥 내 투여, 또는 근육 내 투여를 위해 유효한 양)을 결정하기 위해 일반적으로는 단지 통상의 계산과 조정만이 필요하다.

본 발명의 예시적 실시예에서, 화합물의 단위 투여 형태는 표준 투여 요법을 위해 준비된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은, 의사의 지시에 따라 보다 적은 양으로 용이하게 다시 나뉘어질 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 패킷화된 산제, 바이알 또는 앰플로 구성되거나, 바람직하게는 캅셀 또는 정제 형태로 구성될 수 있다.

조성물의 이러한 단위 투여 형태에 존재하는 활성 화합물은, 환자의 특정 요구에 따라, 단일 혹은 다수회의 1일 투여를 위해 예를 들어, 약 10mg 내지 약 1그램 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1그램의 최소 1일 투여량으로 치료 요법을 개시함으로써, 카바메이트 화합물의 혈중 수준을 사용하여, 보다 더 크거나 작은 투여량을 지시하는지의 여부를 결정할 수 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물의 효과적인 투여는, 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 150 mg/kg/dose의 경구 또는 비경구 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는, 약 0.1 /mg/kg/dose 내지 약 25 mg/kg/dose, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 18 mg/kg/dose일 수 있다. 따라서, 여기서 기재된 바의, 투여 단위 당 포함된 활성 성분의 치료적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70 kg의 대상에 대하여 약 1 mg/day 내지 약 7000 mg/day일 수 있다.

또한, 본 발명의 방법은 하지 불안 증후군의 치료를 제공함에 있어, 사용을 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 1종 이상의 카바메이트를 포함하는 약학적 조성물은, 가능하기로는 치료적 유익성을 가진 1종 이상의 다른 화합물의 부가와 함께, 적절한 담체 내로 조제화된 후에, 적절한 용기 내에 담겨서 하지 불안 증후군의 치료용으로 라벨이 붙여질 수 있다. 또한, 하지 불안 증후군의 치료에 유용한 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 다른 약제도 상기 용기 내에 담겨서, 지시된 질병의 치료용으로 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨에는, 예를 들어, 각각의 약제의 투여의 양, 빈도, 방법에 관한 지침이 포함될 수 있다.

전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시적 방법으로 상세히 설명되었으나, 통상의 기술자에게 있어, 특정 변경과 개질이 이러한 개시 내용에 포함되며, 한정이 아니라 설명으로 제공된, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 과도한 실험을 거치지 않고 실시될 수 있음은 명백한 사항이다. 하기의 실시예는, 본 발명의 구체적 측면들을 설명하기 위해 제공된 것이며 본 발명을 제한하고자 의도된 것은 아니다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 기술되었으며, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니되며, 이러한 실시예로부터 본 발명이 더 잘 이해될 것이다.

실시예 1

도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 수송체에 대한 결합과, 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌의 흡수에 대해서, 시험 화합물 (O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀)(이하, "시험 화합물"이라 함)을 시험하였다. 상기 시험화합물은, 코카인에 비해서, 도파민, 노르에피네프린 수송체에 대해서는 약하게 결합하고, 도파민, 노르에피네프린의 흡수에 대해서 약한 영향을 나타냄을 확인하였다.

(방법)

시험 화합물의 무게를 측정하고 DMSO에 용해하여 10 또는 100 mM 스톡 용액을 제조하였다. 결합 측정을 위해서 최초 희석으로 분석 버퍼에서 50 또는 500 uM으로 제조하고, 흡수 측정을 위해서, 분석 버퍼에서 1 또는 10mM 용액을 제조하였다. 이어서 DMSO에 첨가된 분석 버퍼에서 추가 희석하여 최종 DMSO 농도가 0.1%를 유지하도록 하였다. Biomek 2000 로봇 워크스테이션을 사용하여 피펫팅을 수행하였다. 시험 화합물의 농도는 하기 표 1에 나타냈다.

	분석	농도범위
결합 측정	hDAT (human dopamine transporter)	21.6 nM -100 uM
	hSERT (human serotonin transporter)	21.6 nM -100 uM
	hNET (human norepinephrine transporter)	21.6 nM -10 uM
흡수 측정	hDAT (human dopamine transporter)	31.6 nM -10 uM
	hSERT (human serotonin transporter)	31.6 nM -100 uM
	hNET(human norepinephrine transporter)	31.6 nM -100 uM

세포 클론( Clonal Cells )에서 hDAT , hSERT 또는 hNET 에 대한 [ ¹²⁵ I] RTI -55의 방사능리간드 결합의 저해:

세포 준비: hDAT, hSERT 또는 hNET inserts가 발현되는 HEK293 세포(American Type Culture Collection, ATCC)들을 37℃ 가습된 10% CO₂ 조건하에 150mm 직경의 tissue culture dish에서 80% 컨플루언스가 되도록 성장시켰고, tissue source로 사용하였다. HEK-hDAT 및 HEK-hSERT 세포들은 5% fetal bovine serum, 5% calf bovine serum, 0.05U 페닐실린/스트렙토마이신 및 퓨로마이신(2 ug/ml)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 배양하였다. HEK-hNET 세포들은 10% fetal bovine serum, 0.05 U 페닐실린/스트렙토마이신 및 게네티신(300 ug/ml)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 배양하였다. 세포막은 다음과 같이 준비하였다. 배지를 플레이트에 붓고, 플레이트를 칼슘 및 마그네슘이 없는 10ml 인산완충액으로 세척하였다. 용해버퍼(10ml; 2 mM HEPES with 1 mM EDTA)를 첨가하였다. 10분 후, 플레이트로부터 세포들을 스크랩한 후, 원심분리기 튜브에 붓고, 30,000 x g 20분으로 원심분리 하였다. 상층액은 제거하였고, 펠릿(pellet)은 폴리트론(Polytron)을 7로 세팅하여 10초간 처리 후 12-13 ml 0.32 M sucrose에 재현탁시켰다. 재현탁 용량은 세포주 내에서의 결합 부위의 밀도에 의존적이며 전체 방사능성 보다 작거나 10%의 결합만 반영하는 것으로 선택되어졌다.

어세이 조건: 각 어세이 튜브는 50 ul 준비된 막(membrane preparation) (약 10-15ug 단백질; 상기 기재), 25 ul 시험 화합물, 비특이적 결합을 정의할 화합물(마진돌 또는 이미프라민), 및/또는 버퍼(Krebs-HEPES, pH 7.4; 122mM NaCl, 2.5 mM CaCl₂, 1.2 mM MgSO₄, 10uM 파르길린(pargyline), 100 uM 트로포론(tropolone), 0.2% 글루코스 및 0.02% 아스코르브산, 25mM HEPES를 함유하는 버퍼, 25 ㎕ [¹²⁵I]RTI-55((-)-2β-Carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane; 40-80 pM 최종 농도)와 250㎕를 채우기 위한 추가적인 버퍼(Krebs-HEPES)를 포함한다. [¹²⁵I]RTI-55의 추가 전에 막은 25℃에서 10분간 시험화합물로 사전배양 하였다. 어세이 튜브들은 25℃에서 90분간 배양하였다. 결합은 Tomtec 96-well cell harvester를 이용하여 GF/C 필터로 여과하여 종료하였다. 필터들은 아주 찬 염분으로 6초간 세척하였다. 신틸레이션 유체를 각 스퀘어에 첨가하였고, 필터에 남은 방사능은 Wallac μ- 또는 베타-플레이트 리더를 이용하여 알아내었다. 5 uM 마진돌(mazindol) (HEK-hDAT 및 HEK-hNET) 또는 5 uM 이미프라민(imipramine) (HEK-hSERT)의 유무에서의 결합 관찰을 통해 특이적 결합을 정의하였다. 2가지 또는 3가지의 독립적인 경쟁 실험들이 2번의 측정으로 수행하였다. 그래프패드프리즘(GraphPAD prism)은 뒤이은 결과를 분석하기 위해 사용하고, Cheng-Prusoff 식(K_i=IC₅₀/(1 +([RTI-55]/K_d RTI-55)))을 사용하여 IC₅₀ 값을 K_i값으로 전환하였다.

재조합 바이오제닉 아민 수송체( Recombinant Biogenic Amine Transporters )들을 발현하는 HEK293 세포들에서의 [ ³ H]신경전달물질 흡수 저해에 대한 여과 어세이:

세포준비: 세포들은 상기 기재한 바와 같은 컨플루언스(confluence)가 되도록 성장시켰다. 배지는 제거하였고, 세포들은 실온에서 인산완충식염수(PBS)로 2번 세척하였다. 3ml Krebs-HEPES buffer(상기 기재한 것과 동일)를 첨가하여 5분간 25℃ 물에서 중탕하였다. 세포들을 조심히 떼어내었고, 피펫으로 가루화(triturate)하였다. 여러 플레이트로부터의 세포들을 결합시켰다. 하나의 플레이트는 시험화합물의 two complete curve에서 데이터를 얻기 위해 필요한 48 웰의 세포를 충분히 제공한다.

흡수 저해 어세이 조건: 어세이는 96 1-ml 바이알에서 수행하였다. Krebs-HEPES (350 ㎕)와 시험화합물, 비특이적 흡수로 정의 되어는 화합물들, 또는 버퍼(50 ㎕)를 바이알에 첨가하였고, 25℃ 물통에 두었다. 특이적 흡수는 5 uM 마진돌(mazindol) (HEK-hDAT 및 HEK-hNET) 또는 5 uM 이미프라민(imipramine) (HEK-hSERT)의 유무에 따라 관찰된 흡수 차이로 정의하였다. 세포(50 ㎕)들을 첨가하였고, 시험화합물과 함께 전배양 하였다. 상기 어세이는 [³H]도파민, [³H]세로토닌, 또는 [³H]노르에피네프린(50 ㎕, 20 nM 최종 농도)을 첨가하여 개시하였다. 0.05%(w/v) 폴리에틸렌이민에 담겨둔 Whatman GF/C 필터들을 통한 여과는 10분 후 흡수를 종결하는데 사용되었다.

IC₅₀들은 각 6개의 약물 농도들로 구성된 triplicate curves에 그래프패드프리즘(GraphPAD Prism) 프로그램을 적용하여 계산하였다. 각 curve의 두번 또는 3번의 독립적인 확인이 이루어졌다.

(결과)

상기 시험 화합물을 라디오리간드([¹²⁵I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 도파민 수송체(HEK-Hdat 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [³H]도파민에 대한 효과, 라디오리간드([¹²⁵I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 세로토닌 수송체(HEK-hSERT 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [³H]세로토닌에 대한 효과, 라디오리간드([¹²⁵I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 노르에피네프린 수송체(HEK-hNET 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [^3H]노르에피네프린에 대한 효과를 시험하기 위해 실험하였다.

HEK-hDAT 세포들에서, 결합부위에 대한 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험 화합물에 의한 [¹²⁵I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 K_i 값은 14,200 nM이었으며, [¹²⁵I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 K_i 값은 236 nM 이었다. 흡수 어세이에서 시험 화합물은 코카인의 효능(IC₅₀ = 385 nM)과 비교하여 2900 nM 의 IC₅₀ 값을 가져 [³H]도파민의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다. 하나가 아닌 힐 코이피션트(Hill coefficient)는 결합 또는 흡수 부위와 복잡한 상호작용을 하는 것을 의미한다.

HEK-hSERT 세포들에서는, 결합부위에 대한 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험 화합물에 의한 [¹²⁵I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 K_i 값은 81,500 nM이었으며, [¹²⁵I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 K_i 값은 361 nM 이었다. 흡수 어세이에서 31,827는 코카인의 효능(IC₅₀ = 355 nM)과 비교하여 100 uM 보다 큰 IC₅₀을 가져 [³H]세로토닌의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다.

HEK-hNET 세포들에서는, 결합부위에 대한 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험 화합물에 의한 [¹²⁵I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 K_i 값은 3700 nM이었으며, [¹²⁵I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 K_i 값은 505 nM 이었다. 흡수 어세이에서 시험화합물은 코카인의 효능(IC₅₀ = 385 nM)과 비교하여 4500 nM 의 IC₅₀ 값을 가져 [³H]노르에피네프린의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다.

얻어진 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

HEK-hDAT cells	시험 화합물	코카인
[¹²⁵I]RTI-55 Binding K_i (nM)	14,200 ± 3,500	236 ± 58
힐 코이피션트	-0.77 ± 0.12	-0.83 ± 0.04
[³H]Dopamine Uptake IC₅₀ (nM)	2900 ± 920	385 ± 54

HEK-hSERT cells	시험 화합물	코카인
[¹²⁵I]RTI-55 Binding K_i (nM)	81,500 ± 2,900	361 ± 65
힐 코이피션트	-2.28 ± 0.05	-0.77 ± 0.04
[³H]Serotonin Uptake IC₅₀ (nM)	>100 μM	355 ± 39

HEK-hNET cells	시험 화합물	코카인
[¹²⁵I]RTI-55 Binding K_i (nM)	3700 ± 1000	505 ± 67
힐 코이피션트	-1.45 ± 0.34	-0.67 ± 0.07
[³H]NE Uptake IC₅₀ (nM)	4400 ± 1100	194 ± 29

수치들은 최소 3개의 독립적인 실험을 통해 얻은 평균 ±SEM를 나타내며, 각 실험은 2번(결합 어세이) 또는 3번(흡수 어세이) 측정하여 수행하였다. 시험화합물의 K_i 또는 IC₅₀이 10 uM 보다 클 때, 두 실험만 수행하였고 표준오차는 기록되지 않았다.

실시예 2

피하(SC)로 10, 30 및 100 mg/kg 투여된 시험화합물은 야생형(wild-type) 및 동형 돌연변이 도파민 수송체 녹아웃(KO) 마우스들의 자발적 활성에 영향을 주는 것으로 측정되었다. 시험 화합물은 양에 의존적으로 KO 마우스들의 활성을 선택적으로 감소시켰으며, 이는 시험 화합물이 도파민 수송체 KO 마우스들의 우울한 하이퍼 모터 액티비티(hyper motor activity)에 매우 효과적인 것을 의미한다.

(방법)

야생형 및 동형의 돌연변이 도파민 수송체 KO 마우스들의(n~10 마우스/유전자형/에이전트; 생체 내 상동재조합에 의해 제조되고 듀크대학 메디컬 센터(Duke University Medical Center, Durham, NC)에서 사육된) 수컷 및 암컷을 전달체 또는 화합물을 1회 주입하여 오픈 필드(open field)에서 자발적 흥분을 실험하였다. 마우스들을 30분간 오픈 필드에 두었고, 전달체(소독한 식수), 2 mg/kg 암페타민(amphetamine), 또는 3가지 농도의 시험화합물(10, 30, 100 mg/kg)로 피하투여 하였다. 모든 약물들은 5mL/kg의 부피로 주어졌다. 추가적 90분동안 동물들은 오픈 필드에 돌려보냈다. 자발적 흥분은 자동화된 Omnitech Digiscan 장치(Accuscan Instruments, Columbus, OH)로 측정하였다. 실험시간이 2시간이 넘어서는 5분 간격으로 흥분을 합산하였다. 수평 활동도(horizontal activity) 또는 운동능력(locomotion)은 cm로 표시되는 총 거리면에서 측정되었고, 수직 활동도(vertical activity) 또는 리어링(rearing)은 수직 빔 브레이크(vertical beam break)의 총 숫자면에서 표현되었고, 스테레오타입(stereotype)은 주어진 빔의 반복적인 브레이크 또는 1초보다 낮은 간격의 빔들의 면에서 수량화하였다. 분석에서는 10마리의 야생형 및 10 마리의 KO마우스들을 각 그룹에 동등하게 수컷 및 암컷으로 배정한 처리군에 두었다.

데이터들은 Statistical Package for Social Sciences programs(version 11.0 for windows; SPSS Science, Chicago, IL)로 분석하였다. 각 종속변수의 결과들은 대상들의 효과(group differences over time) 및 대상들 사이의 효과(tests of main effects and interactions)들의 분산(variance)의 반복적인 분석(RMANOVA)으로 확인하였다. 쌍 비교(pair-wise comparisons)와 맞는 본페로니(Bonferroni)가 사후분석(post-hoc test)으로 이용되었다. p<0.05가 유의도로 고려되었다.

(결과)

기준치(Baseline): KO 마우스들은 야생형 마우스들과 비교하여 더 높은 운동능력, 리어링(rearing) 및 스테리오티피컬(stereotypical)의 활성을 보였다.

약물 치료: 2 mg/kg으로 피하주사한 암페타민(amphetamine)은 각각의 대조군 전달체와 비교하여 야생형 마우스들에서 운동능력, 리어링(rearing) 및 스테리오티피컬(stereotypical)을 증가시켰고, KO 마우스들에서는 감소시켰다. 시험 화합물은 양에 의존적으로 활성을 감소시켰고, 100 mg/kg의 양은 암페타민보다 더 효과적으로 활성을 억제시켰다. 암페타민(AMPH) 및 시험 화합물의 주사 후 90분이 지났을 때 운동 활성(이동거리: cm)이 저하되는 것을 아래의 도면에 나타내었다. 리어링 및 스테리오티피컬 행동도 비슷한 결과를 보였다.

얻어진 결과들은 도 1에 나타내었다.

실시예 3

복강 내에(IP) 30mg/kg 투여된 시험 화합물(O-carbamoyl-(D)-phenylalaninol)은 SNL(sciatic nerve ligation)을 가진 래트들에서 열자극(thermal stimulus)에 대한 PWL(paw withdrawal latency)를 증가시켰다. 이러한 결과는 시험 화합물이 항-열 통각 과민증(anti-thermal hyperalgesic) 특성을 나타내는 것을 나타낸다.

(방법)

영 어덜트(young adult) 스프래그-다우리(Sprague-Dawley)종 수컷 래트(CD(SD)IGS, 150-200g)들을 마스크를 이용하여 산소상태에서 이소플루란(isoflurane)을 가지고 처음에 마취시켰고, Bennett 및 Xie(1988)에 기재된 것에 따라 수술절차를 수행하였다. 우측 좌골신경을 리거처(ligature)로 느슨하게 묶었다. 모든 실험절차는 국제통증연구학회(international association for the study of pain)의 가이드라인에 따라 수행하였다. 행동시험(behavioral test)은 수술 후 최소 14일이 경과한 후에 수행하였다.

시험 화합물을 염분에 용해시켰고 몸무게당 3 mL/kg의 용량으로 30mg/kg을 복강 내에 투여하였다.

열 통각 과민증(thermal hyperalgesia) 시험에서, 열반응은 plantar tester(UGO BASILE, Italy)를 가지고 Hargreaves et al(1998)의 변형 방법으로 HPWL(hindpaw withdrawal latency)를 측정하였다. 래트들은 실온에서 깨끗한 판 유리의 플라스틱 인클로저에 순응시켰다. 복사열원(강도 90)은 타이머로 조절하였고 평활피부를 포함하는 래트의 오른쪽 뒷발의 발바닥 면에 집중시켰다. 조직손상을 방지하기 위해 최대 30초 중단하였다. thermal hyperalgesia predose(0 hr) 및 30 mg/kg 시험 화합물을 투여한 후 1, 4 및 8 시간에 래트들을 평가하였다.

데이터는 평균 ± SEM(standard error of mean)으로 나타내었다. 수술 후 여러가지 특정 시점에서의 신경병증 통증의 신호들은 반복 측정한 One-way Analysis of Variance (followed by Dunnet's post-hoc test)에 의해 수술 전 기간의 신경 병증 통증의 신호들과 비교되었다. P 값이 0.05보다 낮은 경우 유의성 있는 것으로 고려하였다.

(결과)

신경손상 래트들에서의 시험 화합물의 열 통각 과민증 효과를 하기 표 2에 나타내었다. 래트들에게 복강 내로 투여한 시험 화합물은 30 mg/kg, IP로 주입 전 (0 hr) withdrawal latency와 비교하여 유해한 열자극에 대한 PWL(paw withdrawal latency)를 상당히 증가시켰다.

얻어진 결과는 하기 표 3에 나타내었다.

약물 복용 (mg/kg, IP)	주입 후 시간
약물 복용 (mg/kg, IP)	0 hr	1 hr	4 hr	8 hr
시험 화합물 (30, n = 6)	5.17±0.27	6.33±0.14** (22.3%^@)	6.06±0.21* (17.2%)	5.63±0.16 (8.8%)

데이터들은 평균 paw withdrawal latency (sec) ±SEM로 나타내었다.

*P<0.05, ** P<0.01 vs. Paw withdrawal latency (sec) at 0 hr

@% of Antagonism: [((각 시점의 Paw withdrawal latency (sec) / 0 hr 에서의 Paw withdrawal latency (sec))-1)] ×100

실시예 4

여러 수면 파라미터들에서의 시험 화합물(50-150 mg/kg, PO)의 효과는 8 개의 히포크레틴 세포가 제거된 발작성 수면증 마우스들 및 상기 마우스들과 한배 새끼(littermate)인 야생형 마우스들에서 측정되었으며, 상기 효과는 대조 비수면 촉진 화합물인 모다피닐의 효과와 비교하였다. 시험 화합물은 야생형 및 발작성 수면증 마우스들 모두에서 비수면의 바우트(bout)들을 상당히 증가시켰고 발작성 수면증 마우스의 수면 패턴들을 정상화 시킬 수 있었다.

(방법)

폴리그래프 신호(EEG(뇌파검사) 및 EMG(근전도검사))는 SleepSign (Kissei Comtech)으로 관찰하였고, 수면단계(sleep stage)는 비수면(wakefulness), 비렘 수면(non-REM), 및 렘(Rem) 수면을 10초 에퍽 단위로 시각적으로 기록하였다.

기록기준은 다음과 같다: 비수면은 비동기화된 저강도, 혼합된 빈도(>4 Hz)의 EEG 및 높은 EMG 활성으로 특징된다. 리드믹 알파(Rhythmic alpha) (8-9Hz) 웨이브는 (높은 EMG 활성을 가진) 또한 사라질 것이다. 비렘은 감소된 EMG 활성을 가지며(비수면과 비교하여) 동기화되고, 높은 강도, 낮은 빈도 (0.25-4 Hz)로 특징된다. 렘수면에서의 EEG 활성은 비동기화된, 혼합된 빈도, 저강도 웨이브를 가진 비수면과 비슷하다. 감소된 EMG 활성을 가지는 리드믹 알파(8-9Hz) 웨이브 또한 사라질 것이다. 렘수면동안의 EEG 활성은 더 감소되며, 많은 사례에서는 완전히 없었다. 렘수면동안의 EMG trace에서 근연축(muscle twitching)이 보여질 수 있다.

시험 화합물의 3가지 양(50, 100 및 150 mg/kg PO)을 전달체에 더하여 ZT2 (Zeitgeber time: 2 hours after light on) 또는 ZT14 (Zeitgeber time: 2 hours after light off)에 경구로 투여하였고, 수면에서의 효과는 약물 투여 6시간 후에 관찰하였다(수면 데이터는 약물 주입 후 30시간 후에 수집하였고, 이후 분석으로 사용 가능하다). 모다피닐(modafinil)의 양은 50 및 200 mg/kg PO(전달체에 더하여) 이었고, 모다피닐 또한 ZT2 및 ZT14에 투여하였다.

일부 마우스들의 폴리그래프(polygraph) 신호들이 정확하게(특히 bad EMG) 수면 단계를 기록하기에 불충분한 경우, 상기 마우스들로부터 얻어진 데이터들은 제외시켰으며, 최소한의 5마리의 마우스들은(암기에서 가장 많은 양의 시험화합물을 투여한 야생형 마우스들은 제외) 데이터 분석에 포함시켰으며, 상기 마우스들의 수는 도면에 나타내었다.

비수면, 비렘 수면, 렘 수면(누적된 초) 시간에 대한 시험화합물 및 모다피닐의 효과, 6시간 동안 각 수면 단계에서의 에피소드의 개수, 평균 비수면/수면-바우트(bout) 시간(초)을 각 마우스별로 분석하였고, 각 파라미터의 평균을 각 유전자형에 맞게 계산하였다. 비수면 및 수면 시간에 대한 화합물의 효과는 비수면 촉진 효력을 평가하는데 유용하며, 각 수면 단계의 에피소드의 수 및 평균 비수면/수면-바우트(bout) 시간은 수면 프래그먼테이션(fragmentation)을 평가하는 파라미터들이다. 여러 병인(기면증, 특별성 과수면증, 2차 EDS)과 관련된 EDS를 치료하는데 최근 사용되는 2개의 주요 비수면 촉진 화합물인 암페타민 및 모다피닐은 비수면 시간을 증가시키며 정상 및 EDS 조건에서 비수면 바우트 시간을 연장시키는 것으로 알려져 있다.

상기 데이터 분석으로 기면증에 대한 시험 화합물의 비수면 촉진 및 약학적 효과들이 평가되었고, 상기 효과들은 모다피닐의 효과들과 비교되었다. 히포크레틴 결핍 및 야생형 마우스들 사이의 효과 비교는 시험 화합물의 비수면 촉진 효과가 히포크레틴의 유효성과 의존적인지, 및 히포크레틴 리간드 결핍으로 인해 발작성 수면증 마우스들에서의 시험 화합물의 수용 기작의 민감도에 대한 가능한 변화가 있는지를 알아내는데 매우 유용하다.

(결과)

휴면기( resting period ) 동안의 수면에 대한 효과:

야생형 및 히포크레틴-결핍의 발작성 수면 마우스들에서 시험 화합물의 매우 강한 비수면-촉진 효과가 관찰되었다. 상기 효과는 양에 의존적이었으며, 시험 화합물의 50, 100, 150 mg/kg PO의 투여는 대부분의 야생형 및 발작성 수면증 마우스들에서 각각 최대 3, 4 및 5 시간동안 지속적인 비수면을 유도하였다. 상기 기간동안, 비렘 및 렘 수면은 완전히 억제되었다. 시험 화합물을 투여한 후에는 비정상적인 EEG 패턴들은 없었고, 연장된 비수면 후에 일어나는 수면도 팔리그래픽(polygraphic) 평가에 의하면 정상적이었다.

대조적으로, 모다피닐의 비수면 촉진 효과는 그다지 크지 않았으며, 모다피닐 200mg/kg의 비수면 촉진 효과는 대략 시험 화합물의 50 mg/kg과 일치하였다. 그러나 모다피닐은 시험 화합물 50 mg/kg 투여 후 렘 수면을 강하게 감소시키지 않았다. 게다가, 시험 화합물은 강력하게 렘 수면을 감소시켰으며, 이는 모다피닐의 효과와 대조적이었다.

활동기( active period ) 동안의 수면에 대한 효과:

활동기에 화합물들을 투여하여 같은 실험을 반복하였다. 활동기 동안, 발작성 수면증 마우스들은 야생형 마우스들보다 수면상태가 더 길었다. 야생형 동물들은 보통 전달체 투여 후 거의 3시간동안 깨어있는 상태를 유지했다. 명기(light period)동안 관찰된 효과와 비슷하게, 시험 화합물은 야생형 및 발작성 수면증 마우스들에서 양에 의존적으로 비수면 상태를 증가시켰다. 그러나 암기(dark period) 동안에는 기준치보다 높은 비수면으로 인해 야생형 마우스들에서 비수면 촉진 효과는 미묘했고 적은 효과만 관찰되었다. 대조적으로, 발작성 수면증 마우스들에서 비수면 촉진 효과가 확연하게 관찰되었고, 시험화합물을 100 및 150 mg/kg 투여한 후의 상기 마우스들의 비수면 시간은 야생형의 마우스만큼 증가하였고, 이는 상기 화합물이 발작성 수면증 마우스들의 수면/비수면의 시간을 정상화하는 것을 의미한다. 비슷하게 시험 화합물로 인해 발작성 수면증 마우스들에서 비렘 및 렘 수면은 감소하였고, 또한 야생형 마우스들만큼 비렘 및 렘 수면의 시간이 낮아졌다. 비슷하게, 그러나 많이 약한 효과가 상기 마우스들에게 모다피닐을 투여한 후에 또한 보였다. 비록 모다피닐은 양에 의존적으로 발작성 수면증 마우스들의 비수면을 증가시켰으나, 높은 모다피닐의 양(200 mg/kg)은 야생형의 기준치만큼 비수면 시간을 야기하지는 못했다.

인용 참조 문헌

본 명세서에서 인용된 참조 문헌들은, 모든 목적을 위해, 마치 개개의 간행물, 특허, 특허 출원이 그 전체로써 모든 목적을 위해 원용에 의해 통합되도록 특정하게 그리고 개별적으로 지시된 바와 동일한 정도로, 원용에 의해 전체로서 본 명세서에 통합된다.

본 명세서에서의 참조 문헌에 대한 논의는 그 저자들에 의해 이루어진 주장을 단지 요약하고자 의도한 것일 뿐, 어떠한 참조 문헌도 종래 기술을 구성한다고 인정하는 것은 아니다. 출원인은 인용 참조 문헌들의 정확성과 관련성을 문제 삼을 권리를 유보한다.

본 발명은 본 출원에 기재된 특정한 구현예의 관점에 제한되지 아니하며, 이들 구현예는 본 발명의 개개의 측면에 대한 하나의 설명에 불과하다. 본 발명에 대한 다양한 개질과 변경이 본 발명의 사상과 범위를 이탈하지 않고 이루어질 수 있으며, 이는 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 명백한 것이다. 여기에 나열된 것뿐만 아니라, 본 발명의 범위 내에서 기능적으로 균등한 방법과 장치도 전술한 기재 내용으로부터 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 명백한 것이다. 이러한 변경과 개질은 첨부되는 청구항의 범위 내에 속하는 것이다. 본 발명은 첨부되는 청구범위 및 이러한 청구범위에 부여되는 균등물의 전체 범위에 의해서만 제한된다.

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활성 성분으로서, 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 하지 불안 증후군 치료용 또는 하지 불안 증후군과 관련된 증상의 개선용 조성물로서, 상기 하지 불안 증후군과 관련된 증상은 아래 다리 감각, 주기적 사지운동증(PLMS), 불편한 다리 감각, 하지의 움직이고 싶은 충동 및 하지의 불안증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 조성물:

(1)
상기 식에서,
R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소수 1 내지 3개의 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 페닐, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R1 및 R2 는 연결되어, 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
제18항에 있어서,
상기 R은 수소인 조성물.
제18항에 있어서,
R, R1, 및 R2는 수소인 조성물.
제18항에 있어서,
화학식 (1)을 가지는 상기 화합물은 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 또는 화학식 (1)을 가지는 상기 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 우세한 광학적 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제21항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체는 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제22항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체가 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제21항에 있어서,
상기 거울상 이성질체는 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물:
제24항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체가 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체가 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제24항에 있어서,
R, R1 및 R2는 수소이고 x는 1인 조성물.
제21항에 있어서,
상기 거울상 이성질체는 구조식 (1b)에 의해 나타내어지는 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물:
제28항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체가 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제29항에 있어서,
하나의 거울상 이성질체가 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제28에 있어서,
상기 거울상 이성질체는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
제28항에 있어서,
(R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 90% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
제32항에 있어서,
(R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 98% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
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