JP6954582B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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項2.不整脈の治療及び/又は予防用である、項1に記載の医薬組成物。
項3.心室性不整脈の治療及び/又は予防用である、項1に記載の医薬組成物。
項4.QT延長性の心室性不整脈の治療及び/又は予防用である、項1に記載の医薬組成物。
項5.QT延長症候群の治療及び/又は予防用である、項1に記載の医薬組成物。
LQT8でCACNA1C-A582D変異を有する患者の末梢血から、iPS細胞を分離調製した。方法の詳細は、下記文献(1)に準拠した。また、健常者由来のiPS細胞も、以前の論文(2)のように調製した。心筋細胞への分化誘導は、embryoid bodies (EBs) formation法を用いた(3)。分化誘導後、培養20日目にコラゲナーゼとトリプシンを用いて、培養皿より単離し培養に移行した。詳細は(3)を参照。
(1)Okita K, Yamakawa T, Matsumura Y et al. An efficient nonviral method to
generate integration-free human-induced pluripotent stem cells from cord blood and peripheral blood cells. Stem Cells 2013;31:458-66.
(2)Kiyonaka S, Wakamori M, Miki T et al. RIM1 confers sustained activity and neurotransmitter vesicle anchoring to presynaptic Ca2+channels. Nat Neurosci 2007;10:691-701.
(3)Yang L, Soonpaa MH, Adler ED et al. Human cardiovascular progenitor cells develop from a KDR+embryonic-stem-cell-derived population. Nature 2008;453:524-8.
LQT8患者及び健常者のiPS細胞由来の心筋細胞から、GenElute Mammalian Genomic DNA Miniprep kit (Sigma-Aldrich, St 119 Louis, MO, USA)を用いて、ゲノムを分離した。これに、古典的なPCR-サンガー法により遺伝子検査行い、CACNA1C-A582D変異が前者で発現していることを確認した。分析は、3130 Genetic Analyzer及びBig Dye Terminator v3.1 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)を用いて行った。
iPS細胞から心筋細胞に分化誘導後、コラゲナーゼ及びトリプシンを用いて単離し、ゼラチンでコートしたカバーガラス上に、短期間培養し電気生理学実験に供した。測定は全細胞型パッチクランプを用い、記録はAxon 700B Multiclamp及びDigidata 1440 digitizer hardware (Axon instruments, CA, USA)を用いて行った。また、データ解析には、pClamp 10.4のソフト(Moleculr Devices, CA, US)を使用した。心筋活動電位の記録は、心筋分化後6-8週間後の細胞を用い、電流固定モードで記録した。l-cis-ジルチアゼムはAbcam (Cambridge, UK)から購入し、d-cis-ジルチアゼムはSigma-Aldrich (St Louis, MO, USA)から購入した。10μMのl-cis-ジルチアゼム又はd-cis-ジルチアゼムを含む溶液をデータ取得の5分前に適用した。方法論の詳細は文献(4)に従った。
(4)最新パッチクランプ実験技術法.吉岡書店,京都,2011
全てのデータは平均±標準誤差で示している。2つの正規分布したデータの群の間の比較はスチューデントのt検定を用いて行い、イントラセルの比較は対応のあるt検定を使用して行った。p<0.05の場合に統計学的に有意であるとした。
図2に、典型的な健常者(control)由来の細胞及びLQT8患者由来の細胞(LQT8-hiPSC-CM)における全細胞型パッチクランプ法によるCaチャネルを通るバリウム電流記録の典型例を示す。バリウムイオンをキャリアーとして使用することにより、いわゆるCa依存性Ca電流の不活性化の関与を除外することができ、電位依存性Ca電流の不活性化を観察することができる。図2Bには、0 mVに脱分極したときの2つの電流トレースを重ね合わせて示しており、これらの情報から、LQT8-hiPSC-CMは、健常者由来の細胞と比べてピークのバリウム電流を減少すること無く、その不活性化が遅延していることが分かる。
l-cis-ジルチアゼムの作用を検討した結果を図3−5に示す。
d-cis-ジルチアゼムの作用を検討した結果を図6−7に示す。
Claims (2)
- l-cis-ジルチアゼム又はその塩を含む、QT延長性の心室性不整脈の治療及び/又は予防用医薬組成物。
- l-cis-ジルチアゼム又はその塩を含む、QT延長症候群の治療及び/又は予防用医薬組成物。
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