JPS6110575A - １−〔６（２’−置換−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（夏）： 〔上式中。

Ｒ１およびＲは、それぞれ独立して、ヒドロキシルまた
は１〜６個の炭素原子を有するアルコキンを表わし、 Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、未置換
のもしくは置換したフェニル、アルキル部分中に１〜４
個の炭素原子を有する未置換のもしくは置換したアルキ
ルフェニル、または未置換のもしくは置換した複素環式
基である〕で表わされる新規な１−　（６−（２’−置
換−５１、６１、７１、ｓ／−テトラヒドロ−４′−オ
キソーキナゾリノ）〕−３，４−−／ヒドロ−６，７−
二置換−イソキノリン誘導体およびその酸付加塩および
第四級塩に関するＯ 式（１）の化合物は、医薬的に活性であり、とりわけ、
鎮痙、鎮痛および解熱活性を示し、そして急性アルコー
ル中毒における保護作用を有する。

式（１）の化合物において、アルキル基それ自体または
他の基の部分としてのアルキル基は、それぞれ、炭素原
子数に対して与えた制限を考慮し、１〜６個および１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分校の飽和炭化水素
基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−グロビル基、イ
ソブチル基、ｎ−ツチル基、イソブチル基、ｔｌｒｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、インペンチンｉ、ｎ−ヘキ
シル基またはイソヘキシル基である。

アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル
フェニル基としてのＲは、好ましくはぺンジルを表わす
。

フェニル基およびベンジル基は、任意に、好ましくは、
ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素または沃素、好まし
くは塩素；１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ、例えば、メトキシ；１〜６個、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、
メチル；およびトリフルオロメチルから・なる群より選
ばれる１個もしくはそれ以上の、同一または相異力る置
換基によって置換されて−ても・よい。

複素環式基としてのＲ３は、１個もしくはそれ以上の同
一または相異なる異原子を含む飽和または不飽和の炭素
環式基を表わす。異原子として、例えば、窒素、酸素ま
たは硫黄を炭素鎖中に含んで。

−ることか可能であり、そして複素環式環は、好ましく
は５員または６員環である。とりわけ好ましいのは、１
個もしくはそれ以上の窒素原子および／または酸素原子
を有する６負の複素環式基、例えば、ピリジル、１＝２
−５ｐ６−チトラヒドローヒリジニル、モルホリニル、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等である。

複素環式基は、１個もしくはそれ以上の同一または相異
外る置換基によって、例えば、別の複素環式基、例えば
、ピペリジニル基、０１〜４−アルキル基〜フェニル基
、ヒドロキフル基またはカルｌクモイル基によって置換
されていてもよい。

本発明に従い、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義
のものである式（１）の化合物、およびその酸付加塩ま
たは第四級塩は、 下記式（■）： λ 〔上式中、ＲおよびＲ２は前記定義のものであり、およ
びＸは酸素または＝ＮＨ基である〕で表わされる酸、ま
たはその反応性誘導体を、下記式（）： 〔上式中、ＢＳは前記定義したものである〕で表わされ
る化合物、または無機酸もしくは有機酸を用いて形成し
たその塩と、アルカリ性媒体中で縮合させること、およ
び所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物をその酸付加
塩または第四級塩に転化することによって製造する。

多数の医薬的に活性なインキノリン誘導体が当業者に知
られている〔例えば、エアハルトールーズイッヒ（Ｅｈ
ｒｈａｒｔ−Ｒｕａｃｈｉｇ　）、ア、Ａ／ツナイミッ
テル（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　）、ニス、ニーベル
（Ｓ。

Ｅｂｅｌ　）　：シンセティッシェ　アルッナイミッテ
ール（５ｙｎｔｈｅｔｉｓｃｈｅ　Ａｒｚｎｅｌｍｉｔ
ｔｅｌ　）　；フェルラーク　ヒエミー（Ｖｅｒｌａｇ
　Ｃｈｅｍｌｅ　）を参照〕。

医薬的に活性なキナゾリノン誘導体も公知である（アル
メルゴ、イー、エル、エフｈ　（Ａｒｍａｒｅｇｏ。

Ｅ、Ｌ、Ｆ、）：キナゾリノン（Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ
ｅａ　）−フユーズド　ビリミジンズ（Ｆｕｓｅｄ　Ｐ
ｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）。

Ｐａｒｔ　■、インターサイエンス　１４プリツクヤー
ズ（Ｉｎｔｅｒｓｅｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉａｈｅｒｓ
　）、ニューヨーク、１９６７年）。しかしながら、こ
れら２つの環系の結合を開示している任意の文献は公知
ではない。

本発明による方法において出発物質として用いる、式中
のＲ，ＲおよびＸが前記定義したものである式（Ｉｔ）
のケト−エステルは、本願出願人の係属中のハンガリー
国特許出願１３９３／８４明細書に従って、例えば、閉
環によって対応するジエステルから製造することができ
る。この方法で用いるジエステルは、新規化合物である
か、または公知の方法によって、例えば、対応する公知
の（６，７−位置において未置換である）ジエステルま
たは当業者に公知の対応する二置換の１−メチル−３，
４−ジヒドロインキノリン誘導体から製造することがで
きる。

式（Ｉｔ）の化合物の反応性誘導体として、例えば、そ
のエステルまたは酸アミド、好ましくはエステルを用い
ることができる。

式中のＲ３が前記定義したものである（１）の化合物は
公知であり、有機化学の分野で公知な方法によって、例
えば、その対応するイミノエーテルまたは塩をアンモニ
アと反応させることによって製造することができる。

式（Ｉｔ）の酸またはその反応性誘導体と、式ＣＩ［ｌ
）の化合物または無機酸もしくは有機酸を用いて形成し
たその塩との反応は、アルカリ性媒体中で室温において
早ぐも円滑に進行するが、所望ならば、温度を上げるこ
とによって反応を促進することができる。

アルカリ性触媒として、例えば、アルカリ金属水酸化物
、例えば、水酸化す）　ＩＪウムまたはカリウム；アル
カリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウ
ム；アルカリ金属アルコラ」ト、例えば、ナトリウムま
たはカリウムアルコラードを、本発明に係る方法に用い
ることができる。

反応は水性または有機媒体中で行なう。有機溶媒として
、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル：芳香族溶媒、例えば、ベンゼン；エーテル、例えば
、テトラヒドロ７ランを用いる。

式ＣＩ）の化合物において、置換基Ｒおよび／またはＲ
および／またはＲを、それぞれ、Ｒ１Ｒ２およびＲの定
義内の他の基に転化することができる。例えば、式中の
Ｒおよび／またはＲ２が１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシである化合物から、脱アルキル化によって、Ｒ
および／またはＲ２としてヒドロキシル基を含む対応す
る化合物を製造することができる。脱アルキル化は。

公知の方法によって、例えば、アルコキシ化合物を臭化
水素または沃化水素を用いて加熱することによりて、ま
たは無水塩化アルミニウムを用いて実施することができ
る。一方１式中のＲおよび／またはＲがヒドロキシルを
表わす式（１）の化合物は、公知の方法により対応する
アルコキシ誘導体に転化することができる。メチル化は
、好ましくは、ジアゾメタンまたは硫酸ジメチルを用い
て行なうが、高級エーテルは、例えば、沃化アルキルを
用いてウィリアムソンの合成により製造するととができ
る。

式（１）の化合物は、適当な酸との反応によりその酸付
加塩に転化することができる。

塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、Ｃ１〜６
脂肪族アルコール中で、式（１）の化合物を前記溶媒中
に懸濁または溶解し、そして選ばれた酸または前記と同
じ溶媒を用いて形成したその酸の溶液を、全体がわずか
に酸性になるまで最初の溶液に加えることによって、実
施することができる。その後、この酸付加塩は、分離し
、例えば、テ過によって反応混合物から取り出すことが
できる。

式ＣＩ）の化合物またはその塩は、所望ならば、一層の
精製、例えば、再晶出に付すことができる。

再晶出に用いる溶媒は、晶出させる化合物のｍｓ度特性
および晶出特性によりて選択する。

式（１）の新規化合物およびその生理学的に許容される
酸付加塩は、治療上の目的に対して製剤化することがで
きる。従って、本発明は、活性成分として最低１種の式
（１）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、
医薬担体および／または賦形剤と共に含んでいる医薬組
成物にも関する。

この目的に対しての通常の担体でありかつ非経口的また
は経腸的投与に適する担体ならびに他の添加剤を用いる
こともできる。担体として、固体化合物または液体化合
物、例えば、水、グラチン、ラクトース、澱粉、ペクチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
、植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油、アラビアゴ
ム、ボリアＡ／キレングリコール、およびワセリン（商
ｌ！　＞を用いることができる。前記化合物を、通常の
医薬製剤として、例えば、固体の形（球状および角状の
錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬グラチンカプセル
剤）に、または液体の形（注射可能な油性または水性の
溶液または懸濁液）に製剤化することができる。固体担
体の量は、広い範囲内で変えることができるが、２５１
ｎ９〜ＩＩの間の量が好ましい。この組成物は、任意Ｋ
、通常の医薬添加剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、浸透圧
調整のための塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも
含有している。

本発明に係る組成物は、任意Ｋ、他の公知な活性成分と
共に式（１）の化合物を含んでいる・単位投与量は投与
経路に依存して選択する。医薬組成物は、活性成分の溶
解、ふるい分け、混合、造粒または加圧を含む通常の方
法によって製造する。

次いで、得られた製剤を、さらに通常の処理、例えば、
滅菌に付す。

薬理試験に対して、おのおの１８〜２２ｇの体重を有す
る両方の性のＣＦＬＰ　（ＬＡＴ　Ｉ　）マウス、およ
びおのおの１６０〜１８０Ｉの体重を有する雄のハフ。

ウィスター（Ｈａｎ、　Ｗｉｓｔａｒ　）　（ＬＡＴＩ
　）ラットを用いた。試験物質を、経口的に、３０〜／
ｋｌＪの投与量で、５憾のＴｗｓｅｎ８０を含有する懸
濁液の形で、試験の１時間前に投与した。

試験方法 １、　メトラゾール痙縮（ＭＥＴ　）、マウス前処理の
後、動物に、１２５■／ｋｇのベンチレンチトラゾール
を皮下的に投与した。持続性の伸筋痙縮を示さず、かつ
試験に生き残った動物を保護されたと考えた。

観察時間：１時間〔工ヴアレット、エル・エム。

（Ｅｖｅｒｅｔｔ、　Ｌ＊Ｍ、　）およびリチャーズ、
アール。

ケイ−（Ｒｌａｈａｒｄｓ、　Ｒ−に’−）　ニジエイ
、ファーマコル、エクスプ、テＡ／　、　（Ｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｅｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈ＠ｒ、　）　８１　ｅ　４０２頁（１９４４年〕〕
。

前処理の１時間後、動物に、２．５＃／ｋｇの硝醗スト
リキニンを腹腔内的に投与して、持続性の伸筋痙縮を惹
起した。処理後痙縮の徴候を示さなかった動物を保護さ
れたと考えた〔カーリ−、ティー、エル、　（Ｋ＊ｒｌ
ｅｙ、　Ｔ、Ｌ、　）等ニジエイ、ファーマコル、エク
スゾ、チル、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）　１３２　、３６０頁（１９６
１年）〕。

３、鎮痛活性（ＡＮＡＬ　）、マウス 前処理の１時間後、マウスに、痛みの刺激として、０．
６１の酢酸溶液０．３ｄを腹腔内的に投与した０苦悶（
ｖｒｌｔｈｌｎｇ　）症候群の頻度を３０分間にわたり
記録した。試験化合物による処理の結果として観察され
た変化を、対照群における苦悶症候群の頻度の平均値に
関係づけ、その差をパーセントで表わした〔コスタ−、
アール・（Ｋｏｓｔａｒ＋Ｒ，）等ニジエイ、ファーマ
コル・エフスジ・チル・（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　７２　ｒ　７４頁（１９
４１年〕〕。

４、解熱活性（ＰＹＲ）、マウス グルーアの酵母懸濁液（水を用ψて０．３ｍ１Ｋ調製し
た０、５％のプルー７の酵母、１係のアラビアゴθを皮
下的に投与して、ラットに高熱を引き起こした。４時間
後に試験物質を用いて動物を処理し、動物の気管の温度
を、１時間毎、合計４時間にわたり、ＥＬＡＢ温度計（
ＴＦ、−３型）を用いて記録した。解熱活性を、溶媒単
独で処理した対照群の平均温度より処理後ＶＣ１℃低い
温度を有した動物のツヤ−セントで表わした〔二メ・ゾ
ールス、シ・−。

ノエイ、イー、　（Ｎｉｍｅｇｓｅｒｓ、　ｅ、Ｊ、ｇ
、）等：アルッナイミッテル　フォルシ、　、　（Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｅｈ、）　２５　：　１
５９１頁Ｃｌ９７５年）〕。

５、急性アルコール中毒（ＥＴＡ　）、ラット前処理の
１時間後、動物にエチルアルコール３．５１１ｋｇを腹
腔内的に投与した。昏睡時間を記録し、個々の試験群の
平均時間を対照群の昏睡時間に関係づけた。その差を・
卆−セントで表わした。

この薬理試験の結果を下記の第１表に示す。

試験化合物： 化合物ｒＡＪ　：　１−　（６’−（２’−ピペリジノ
−５’＋　６’＊　７’ｓ８′−テトラヒドロ−４′−
オキソ−キナシリ斤ル））−３，４−ジヒ１９０−６．
７−シメトキシーインキノリン 化合物ｒＢＪ：１−（６’（２’−（４“−ｐ−クロロ
フェニル−ピペリジノ−４１−オール）−Ｓ／、　６／
。

７′、８′−テトラヒドロ−４′−オキンーキナゾリニ
ル〕）−３，４−ジヒドロ−６，フーシメトキシーイン
キノリン 化合物ｒｃＪ　：　１−　（６’−（２’−ピペリジノ
−４＃−カルデキサミド）　−５ｒ、　ｅ、Ｉ、　７Ｆ
、　Ｂ／−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル
）−３、４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノ
リン 化合物ｒＤＪ　：　１−　（６’−（２’−（３“　４
＃、　５＃−トリメトキ７フェニル）−ｓｌ、　６／、
　７／、　ｓｌ−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾ
リニル〕）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー
インキノリン 化合物ｒＥＪ　：　１−　（６’−（２’−（１’ｔ　
２”ｔ　５”、　６”−テトラヒドロ−４＃−フェニル
−ピリジノ）−５’、　６’、　７’、　８’−テトラ
ヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル））−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−シメトキシーインキノリン 化合物ｒＦＪ：　１−（６’−（２’−Ｎ−（２“−ク
ロロフェニル）−ピペラジノ−ｓｌ、　６／、　７／、
　８／−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル〕
）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーイソキノ
リン 化合物ｒＧｊ　：　１−　（６’−［：　２’−（３“
−メチル）−フェニル−５′、６′、７′、８′−テト
ラヒドロ−４′−オキソキナゾリニル］）−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン化合物ｒＨ
Ｊ　：　’１−　（６’−［２’−（、３”−ピリジン
戸５′。

６／、　７／、　ｓｌ−テトラヒドロ−４′−オキソ−
キナゾリニル））−３，４−ジヒドロ−６゜７−ジメト
キクーイソキノリン 化合物「ＩＪ：１−［６’−（２’−ピロリジノ−５’
ｅ　６’＃　７’＃８′−テトラヒＰロー４′−オキソ
ーキナゾリニル））−３，４−ジヒドロ−６，７−シメ
トキシーインキノリン 第１表 ｒＡＪ　　　　　　　　　　　　−４０ｒＢＪ　　　　
　　　　　　　　　−４０悌　−４５４「ｃ」−５８係 ［ＤＪ　　　　４０ ［ＢＪ　　　　　　　４０ 「ＦＪ　　　　４０ ｒＧＪ　　ＥＩ）５ｏ＝＝２１．２ ｒｎ９／〜 「Ｈ」−４０チ この試験の結果から、とりわけ、化合物ｒＧＪが２１．
２１ｖ／ｋｌｌのＥＤ５ｏ値を有する顕著な鎮痙活性を
示すことがわかった。試験化合物の鎮痛活性に関しては
、化合物ｒＩＪが最も有効であり、１９．３１＃／に９
のＥＤ５ｏ値を有していた。化合物ｒＢＪおよびｒＩＪ
は実質的な解熱活性を示し、そして化合物ｒＢＪ、「Ｃ
」および「Ｈ」は急性アルコール中毒において顕著な保
護作用を有していた。

本発明を以下の限定的でない実施例によってさらに詳細
に説明する。

実施例１ １−　（６’−（２’−フェニル−ｓｌ、　ｓｌ、　７
／、　Ｂ／−テトラヒドロ−４′−オキソキナゾリニル
）〕−３，４−ジヒドロ−６，フーシメトキシーイソキ
ノリン １６．７ｇ（０，０５モル〕の１−　Ｃ（３’−メトキ
７力／Ｉ／ｇニルー４′−オキン）−１−シクロヘキシ
ル）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーインキ
ノリンおよび８．６ｉ０．０５５モル）のベンズアミジ
ンヒドロクロリドを２０窟−門燥エチルアルコール中に
懸濁し、そして乾燥エタノール５０ｄ中ナトリウム金属
１．２６ｇ（０，０５５グラム原子）の溶液を添加した
。この反応混合物な攪拌下に６時間還流し、そして溶媒
を留去した。残渣を、水１００ｄ中に懸濁し、減圧濾過
によって分離し、水および引き続いてアセトンを用いて
洗浄し、そして乾燥させた。この生成物をトルエンから
晶出し友。

得られた生成物、および同様の方法で１−（（３’−メ
トキシ−または−エトキシ−カルイニル−４′−オキソ
）−ｉ−７クロヘキシル’：ｌ−３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−またはジェトキシ−イソキノリンか
ら製造した２′−置換の誘導体の物理的および分析的デ
ータを第■表に示す。

１　前記化合物の塩酸塩は、水性アルコール中にもとの
化合物を懸濁し、１．５倍量の塩酸水溶液を添加し、得
られた溶液を蒸発させ、その残渣を無水または９６チエ
タノールを用いて磨砕し、濾過して最終的に得られた生
成物を再晶出することによ２り製造した。

実施例２ １−Ｃ（６’−（２’−ピイリジノーダｅ　６’　ｅ　
７’　ｅ８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリ
ニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーイ
ソキノリン １６．７１０．０５モル）の１−　Ｃ（３’−メトキシ
カル？二／Ｌ／−４′−オキノ）−１−シクロヘキシル
）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーインキノ
リンおよび９．６９１９（０，０２７５モル）のピ（リ
ジノグアニジンスルフェートを乾燥エタノール２００−
中に懸濁し、乾燥エタノール５０ｄ中ナトリウム金属１
．２６＃（０，０５５グラム原子）の溶液をこの懸濁液
に添加した。この反応混合物を６時間攪拌下Ｋｆｉ流し
、そしてこの醇媒な留去した。この残渣を、水１００ｉ
ｔｊ中に懸濁し、減圧濾過し、水およびアセトンで洗浄
し、そして乾燥させた。得られた目的生成物は、トルエ
ンまたはエタノールからの晶出により精製した。

得られた生成物、および１−（（３’−メトキシーマタ
は一エトキシカルゲニルー４′−オキソ）−１−シクロ
ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー
または一ジェトキシインキノリンから製造した対応する
２′−置換の誘導体の物理的および分析的データを第■
表に示す。

得られた化合物の塩酸塩は、実施例ＩＫ記載の、如くに
製造した。

以下余白 実施例３ １−　（６’−（２’−フェニル−５／　、　６１　、
７１　、８／　−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾ
リニル）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシ
ーイソキノリンヒドロプロミド ８．３４１９（０，０２モル）の１−　（６’−（２’
−フェニル−５／　、　６／　、　７／　、　Ｂ／−テ
トラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル））−３，４
−ジヒドロ−６，７−２メトキシ−イソキノリンを４０
１臭化水素水溶液４０ｄ中に懸濁し、この懸濁液を１時
間にわたり油浴でわずかに煮沸した。

煮沸により反応が進行するに伴って、出発化合物は徐々
に溶解した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによ
って監視した。反応が完全となったとき、混合物を減圧
下に蒸発転調し、そしてこの生成物を水性エタノールか
ら晶出した。

収率ニア８係 融点：２９３〜２９５℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｒ＾３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、未置
   換のもしくは置換したフェニル、アルキル部分中に１〜
   ４個の炭素原子を有する未置換のもしくは置換したアル
   キルフェニル、または未置換のもしくは置換した複素環
   式基である〕で表わされる１−〔６−（２′−置換−５
   ′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−
   キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−
   イソキノリン誘導体およびその酸付加塩および第四級塩
   。 ２、前記Ｒ＾１およびＲ＾２のどちらもメトキシまたは
   エトキシであり、そしてＲ＾３が特許請求の範囲第１項
   に定義したものである、特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体およびその酸付加塩および第四級塩。 ３、１−〔６′−（２′−ピペリジノ−５′，６′，７
   ′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル
   ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
   ノリン；１−｛６′−〔２′−（４″−ｐ−クロロフェ
   ニル−ピペリジノ−４″−オール）−５′，６′，７′
   ，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル〕
   ｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノ
   リン；１−〔６′−（２′−ピペリジノ−４″−カルボ
   キサミド）−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−
   ４′−オキソ−キナゾリニル〕−３，４−ジヒドロ−６
   ，７−ジメトキシ−イソキノリン；１−｛６′−〔２′
   −（３″，４″，５″−トリメトキシフェニル）−５′
   ，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キ
   ナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
   シ−イソキノリン；１−｛６′−〔２′−（１″，−２
   ″，５″，６″−テトラヒドロ−４″−フェニル−ピリ
   ジノ）−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′
   −オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，
   ７−ジメトキシ−イソキノリン；１−｛６′−〔２′−
   Ｎ−（２″−クロロフェニル）−ピペラジノ−５′，６
   ′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾ
   リニル〕｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
   イソキノリン；１−｛６′−〔２′−（３″−メチル）
   −フェニル−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−
   ４′−オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４−ジヒドロ−
   ６，７−ジメトキシ−イソキノリン；１−｛６′−〔２
   ′−（３″−ピリジン）−５′，６′，７′，８′−テ
   トラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル〕｝−３，４
   −ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン；１−
   〔６′−（２′−ピロリジノ−５′，６′，７′，８′
   −テトラヒドロ−４′−オキソ−キナゾリニル）〕−３
   ，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリンか
   らなる群より選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体およびその酸付加塩および第四級塩。 ４、活性成分として最低１種の下記式（ I ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｒ＾３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、未置
   換のもしくは置換したフェニル、アルキル部分中に１〜
   ４個の炭素原子を有する未置換のもしくは置換したアル
   キルフェニル、または未置換のもしくは置換した複素環
   式基である〕で表わされる１−〔６−（２′−置換−５
   ′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−
   キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−
   イソキノリン誘導体またはその生理学的に許容される塩
   を、医薬担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成
   物。 ５、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｒ＾３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、未置
   換のもしくは置換したフェニル、アルキル部分中に１〜
   ４個の炭素原子を有する未置換のもしくは置換したアル
   キルフェニル、または未置換のもしくは置換した複素環
   式基である〕で表わされる１−〔６−（２′−置換−５
   ′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−
   キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−
   イソキノリン誘導体およびその酸付加塩または第四級塩
   の製造方法であって、 下記式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のものであり
   、およびＸは酸素または＝ＮＨ基である〕で表わされる
   酸、またはその反応性誘導体を、下記式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、Ｒ＾３は前記定義したものである〕で表わさ
   れる化合物、または無機酸もしくは有機酸を用いて形成
   したその塩と、アルカリ性媒体中で縮合させること、お
   よび所望ならば、得られた式（ I ）の化合物をその酸
   付加塩または第四級塩に転化することを含む１−〔６−
   （２′−置換−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ
   −４′−オキソ−キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−
   ６，７−二置換−イソキノリン誘導体およびその酸付加
   塩または第四級塩の製造方法。 ６、前記媒体を、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩または
   アルコラードを用いてアルカリ性にする、特許請求の範
   囲第５項記載の製造方法。 ７、最低１種の下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｒ＾３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、未置
   換のもしくは置換したフェニル、アルキル部分中に１〜
   ４個の炭素原子を有する未置換のもしくは置換したアル
   キルフェニル、または未置換のもしくは置換した複素環
   式基である〕で表わされる１−〔６−（２′−置換−５
   ′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−４′−オキソ−
   キナゾリノ）〕−３，４−ジヒドロ−６，７−二置換−
   イソキノリン誘導体またはその生理学的に許容される塩
   を、通常の医薬担体および／または賦形剤と混合するこ
   とを含む医薬組成物の製造方法。