FI83647C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-/6-(2'-substituerad-5',6',7',8'-tetrahydro-4'-oxokinazolino)/-3,4 -dihydro-6,7-disubstituerad-isokinolin-derivat. - Google Patents

Description

83647

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-[6-(2'-substi-tuoitu-51,6',7',8'-tetrahydro-4'-oksokinatsolino)]-3,4-di-hydro-6,7-disubstituoitu-isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö liittyy uusiin l-[6-(2'-substituoitu-5',6',7',8'-tetrahydro-4'-oksokinatsolino)]-3,4-dihydro-6,7-disubstitu-oitu-isokinoliinijohdannaisiin, joilla on kaava (I), ::i°o T^r*° „3

jossa H

R1 ja R2 edustavat toisistaan riippumatta hydroksyyliä tai Ci_6-alkoksiryhmää, ja R3 edustaa Ci-g-alkyyliryhmää, substituoimatonta fenyyliryhmää tai halogeeniatomilla tai Ci_g-alkoksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää tai halogeeniatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä substituoitua fenyyli-Ci_4-alkyyliryhmää; tai se edustaa pyridyyli-, piperidino-, piperatsino-, morfolino- tai pyrollidinoryhmää, jotka hetero-syklisinä ryhminä voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla fenyyliryhmällä, hydroksyyli-, karbamoyyli-, Ci_4-alkyyli- tai piperidinoryhmällä.

Etenkin keksintö koskee menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi.

2 83647

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisia, etenkin niillä on spasmolyyttinen, analgeettinen ja antipyreettinen aktiivisuus. Niillä on myös suojaava vaikutus äkillisen alkoholimyrkytyksen yhteydessä.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmät sellaisinaan tai muiden ryhmien osina ovat joko suoraketjuisia tai haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 ja vastaavasti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- tai iso-heksyyliryhmät, kun otetaan huomioon hiiliatomien määrän suhteen annettu rajoitus.

r3 edustaa alkyylifenyyliryhmänä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, edullisesti bentsyyliä.

Fenyyli- ja bentsyyliryhmien halogeenisubstituenteistä tulevat edullisesti kyseeseen esim. fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti kloori, ja alkoksisubstituenteistä ne, joissa on 1 - 6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esim. metok-si. Alkyylisubstituenteista tulevat kyseeseen ne, joissa on 1-4 hiiliatomia, esim. metyyli, sekä trifluorimetyyli.

•: R3 edustaa heterosyklisenä ryhmänä pyridyyli-, piperidino-, piperatsino-, morfolino- tai pyrollidinoryhmää, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla fenyyli-ryhmällä, hydroksyyli-, karbamoyyli-, Ci_4~alkyyli- tai piperidinoryhmällä.

Keksinnön mukaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja niiden happoadditio- ja kvaternaariset suolat valmistetaan saattamalla happo, jolla on kaava (II), 3 83647

COOH

X

jossa R1 ja merkitsevät samaa kuin yllä ja X on happi tai =NH-ryhmä, tai hapon reaktiivinen johdannainen kondensaatioreaktioon yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III),

, NH

R3-C^ (III) nh2 jossa R3 merkitsee samaa kuin yllä, tai siitä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla muodostetun suolan kanssa, alka-lisessa väliaineessa, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai kvaternaari-seksi suolaksi.

Ennestään tunnetaan lukuisia farmaseuttisesti aktiivisia isokinoliinijohdannaisia (ks. esim. Ehrhart-Ruschig, Arznei-mittel, S. Ebel: Synthetische Arzneimittel; Verlag Chemie). Farmaseuttisesti aktiiviset kinatsoliinijohdannaiset ovat myös sinänsä tunnettuja (Armarego, E.L.F.: Quinatsolines -Fused Pyrimidines, Part I, Interscience Publishers, New York 1967 ja GB-hakemusjulkaisu 2 035 316). Ei kuitenkaan tunneta yhtään julkaisua, jossa esitettäisiin näiden rengasjärjestelmien yhdistelmä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettävät kaavan (II) mukaiset keto-esterit, jossa kaavassa R1, r2 ja X merkitsevät samaa kuin yllä, voidaan valmistaa rinnakkaisen FI-patenttihakemuksemme 851456 mukaan esimerkiksi vas 4 83647 taavista diestereistä syklisointireaktion avulla. Mainitussa menetelmässä käytettävät diesterit ovat joko uusia yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. vastaavista tunnetuista diestereistä (jotka ovat tyydyttämättömiä 6,7-asemassa) tai vastaavista disubstituoi-duista l-metyyli-3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisista, jotka ovat sinänsä tunnettuja.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktiivisina johdannaisina voidaan käyttää esim. niiden estereitä tai happoamide-ja, edullisesti niiden estereitä.

Yhdisteet, joilla on kaava (III), jossa R3 merkitsee samaa kuin yllä, ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa orgaanisessa kemiassa tunnettujen menetelmien avulla, esim. saattamalla vastaavat iminoeetteri tai näiden suolat reagoimaan ammoniakin kanssa.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden tai niiden reaktiivisten johdannaisten ja kaavan (III) mukaisten yhdisteiden tai niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamien suolojen välinen reaktio sujuu alkalisessa väliaineessa hyvin jo huoneen lämpötilassa, haluttaessa voidaan kuitenkin reaktiota nopeuttaa korottamalla lämpötilaa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan aikalisinä katalyytteinä käyttää esimerkikisi aikaiimetaliien hydroksideja, esim. natrium- tai kaliumhydroksidiä; alkalimetallien karbonaatteja, esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia; alkalimetallien alkoholaatteja, esim. natrium- tai kaliumalkoholaattia.

Reaktio suoritetaan vesi- tai alkoholipitoisessa väliaineessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, esim. metanolia, etanolia; aromaattisia liuottimia, esim. bentseeniä; eettereitä, esim. tetrahydrofuraania.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voidaan substituentit R1 ja/tai R2 ja/tai R3 muuntaa toisiksi ryhmiksi tähteiden r1, R2 ja vastaavasti R3 määritteiden puitteissa. Esimerkik- 5 83647 si voidaan yhdisteet, jotka sisältävät hydroksyyliryhmiä R1:n ja/tai R2:n paikalla valmistaa desalkylaation avulla vastaavista yhdisteistä, joissa R1 ja/tai R2 ovat alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Desalkylaatio voidaa suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kuumentamalla alkoksiyh-distettä vetybromidissa tai -jodidissa, tai vedettömän alumiini kloridin avulla. Toisaalta voidaan yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Rl ja/tai R2 merkitsevät hydroksyyliä, muuntaa vastaaviksi alkoksijohdannaisiksi tunnetulla tavalla. Metylointi suoritetaan edullisesti diatsoraetaanin tai dimetyylisulfaatin avulla. Korkeammat eetterit voidaan valmistaa esimerkiksi Williamson’n synteesin avulla, käyttämällä alkyylijodideja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa happoadditio-suoloikseen saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.

Suolanmuodostus voidaan suorittaa esim. inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa C-| _6-alkoholissa, suspendoimalla tai liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä tähän liuokseen valittua happoa tai hapon liuosta, joka on muodostettu samasta liuottimesta, kunnes liuoksesta tulee lievästi hapan. Tämän jälkeen happo-additiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, esim. uudelleenkiteytyksen avulla. Uudelleenkiteytyksessä käytettävät liuottimet valitaan kiteytettävän yhdisteen liukoisuus- ja kiteytymisomi-naisuuksien mukaan.

Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan formuloida terapeuttisia tarkoituksia varten. Keksinnön kohteena ovat siten myös farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät aktiivisena aineosanaan ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai 6 83647 tämän fysiologisesti hyväksyttävää suola yhdessä farmaseuttisten kantajien ja/tai täyteaineiden kanssa. Voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettyjä, ja parente-raalisiin tai enteraalisiin antorauotoihin soveltuvia kantajia. Kantajina voidaan siten käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esim. vettä, liivatetta, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, raagnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, kasviöljyjä, kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, arabikumia, polyalkyleeniglykolia ja vaseliinia (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan formuloida tavallisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esim. kiinteän (pyöreät tai kulmikkaat pillerit, lääkeraet, kapselit, esim. kovat liiva-tekapselit) tai nestemäisen (ruiskutettavat öljymäiset tai vesipitoiset liuokset tai suspensiot) olomuodon omaaviksi valmisteiksi. Kiinteän kantajan määrää voidaan vaihdella laajalti, mutta edullisesti se on 25 mg:n ja 1 g:n välillä. Valmisteet voivat valinnanvaraisesti myös sisältää tavallisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostuttavia aineita, suoloja osraottisen paineen säätämiseksi, puskureita sekä väri- ja makuaineita.

Keksinnön mukaiset valmisteet voivat valinnanvaraisesti sisältää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannosten koko valitaan antomuodon reitin mukaan. Farmaseuttiset valmisteet saadaan aikaan käyttämällä tavanomaista tekniikka, mukaanlukien aktiivisen aineosien seulontaa, sekoitusta, rakeistus-ta, puristusta tai liuotusta. Saatavat valmisteet alistetaan tavallisiin lisäkäsittelyihin, kuten sterilisaatioon.

Farmakologisia kokeita varten käytettiin koiras- ja naaraspuolisia CFLP- (LATI-)hiiriä, joista jokainen painoi 18...22 g, sekä koiraspuolisia Han. Wistar (LATI)-rottia, joista jokainen painoi 160...180 g. Koeaineet annettiin suun kautta 5 i Tween 80:tä sisältävän suspension muodossa yksi tunti ennen kokeita. Koeaineiden annokset olivat 30 rag/kg.

i 83647

Koemenetelmät 1. MetratsoHspasrai (MET), hiiret

Esikäsittelyn jälkeen annettiin eläimille ihonalaisesti 125 mg/kg pentyleenitetratsolia. Ne eläimet, joissa ei ilmennyt toonista ekstensoorista spasmia ja jotka jäivät henkiin kokeiden jälkeen, katsottiin suojatuiksi. Seuranta-aika: yksi tunti [Everett, L.M. ja Richards, R.K.: Pharmacol. Exp.

Ther. 8l_, 402 (1944)].

2. Stry|<nj_i_ni^pasmi (STRY), hiiret

Tunti esikäsittelyn jälkeen annettiin eläimille intraperito-neaalisesti 2,5 rag/kg strykniininitraattia ekstensoorisen spasmin aikaansaamiseksi. Ne eläimet, joissa ei ilmennyt spasminmerkkejä käsittelyn jälkeen, katsottiin suojatuiksi [Kerley, T.L. et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 36Ο (1961 )].

3. Analgeet_tineji akt.i_ivisuus. (ANAL), hiiret

Tunti esikäsittelyn jälkeen annettiin hiirille 0.3 ml 0,6 $:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaalisesti säryn aiheuttamiseksi. Writhing-syndrooman taajuus rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Havaitut koeaineilla tapahtuvasta käsittelystä aiheutuvat muutokset suhteutettiin vertailuryhmän writhing-syndrooman taajuuden keskiarvoon, ja ero ilmaistiin prosentteina [Koster, R. et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther.

72, 74 (1941)].

4. An_ti£yreet£i nejn ak;tHv_isuus (PYR), rotat

Rotille aiheutettiin liikalämpöisyyttä ihonalaisesti annetun oluthiivasuspension avulla (0,5 % oluthiivaa, 1 % arabikumia ja vettä suspension tilavuuden saattamiseksi arvoon 0,3 ml). 4 tunnin jälkeen käsiteltiin eläimiä koeaineilla, ja niiden : trakeaalinen lämpötila rekisteröitiin ELAB-lämpömittarin (Type TE-3) avulla joka tunti kaiken kaikkiaan neljän tunnin ajan. Antipreettinen aktiivisuus ilmaistiin niiden eläinten 8 83647 osamääränä (prosentteina), joilla oli 1°C alempi lämpötila käsittelyn jälkeen, pelkästään liuottimena käsitellyn kontrolliryhmän keskimääräisestä lämpötilasta laskettuna [Nimegeers, C.J.E. et ai.: Arzneim. Forsch. 25, 1591 (1975)].

5. j(ki_l_lin_ej2 alkoho_limy£k£t£S (ETA), rotat

Tunnin esikäsittely jälkeen annettiin eläimille intraperito-neaalisesti 3,5 g/kg etyylialkoholia. Nukutusaika rekisteröitiin ja yksittäisten koeryhmien keskimääräiset ajat suhteutettiin vertailuryhmän nukutusaikaan. Ero ilmoitetaan prosentteina.

Farmakologisten kokeiden tulokset esitetään taulukossa I alla.

Koeyhdisteet:

Yhdiste "A": 1-[6,-(2,-piperidino-5,,6,,7,,8,-tetrahydro- -U'-oksokinatsolinyyinj-S,4-dihydro-6,7-di-metoksi-isokinoli ini;

Yhdiste "B": 1-{6’-[2,-(4,,-p-kloorifenyylipiperidino-ä"- oli)-5',6',71,81-tetrahydro-4'-oksokinatso-linyyli )} -3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "C": 1-[6,-(2,-piperidino-4M-karboksamidi- -5',6',7',8’-tetrahydro-4’-oksokinatsolinyyli]--3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "D": 1-{6'-[21-(3”,4",5”-trimetoksifenyyli)- -5’,6',7',8'-tetrahydro-4'-oksokinatsolinyyli]$ -3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "E”: 1-{6*-[2'-(1",2",5",6"-tetrahydro-4"-fenyyli- pyridino)-5·,6',7*,8'-tetrahydro-4'-oksokinatsolinyyli )} -3|4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "F": 1-[6,-[2'-N-(2,,-kloorifenyyli)-piperatsino- -5',6’,7*,8,-tetrahydro-4’-oksokinatsolinyyli]J - - -3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "G": 1 -[6'-[2'-(3"-metyyli)-fenyyli-5*,6 *,71,8 ' - 9 83647 tetrahydro-4’-oksokinatsolinyyli]} -3,4-dihydro--6,7-dimetoksi-isokinoliini;

Yhdiste "H": 1-£6,-[2,-(3"-pyridiini)-5,,6,,7,,8,-tetra_ hydro-41 -oksokinatsolinyyli - 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinOliini;

Yhdiste "I": 1-[6,-(2,-pyrrolidino-5,,6',7,,8,-tetrahydro- -4·-oksokinatsolinyyli)]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini.

Taulukko I

Yhdiste Kouristuksen estävä aktiivisuus (%)

MET STRY ANAL PYR ETA

"A" -40 "B" -40 % -45 % "C" -58 % "D" 40 "E" 40 "F" 40 "G" ED50=21,2 mg/kg "H" -40 % "I" 40 40 ED50=19,3 -40% mg/kg

Tulokset osoittavat, että etenkin yhdisteellä "G" on merkittävä kouristuksen estävä vaikutus. Tämän aineen ED50-arvo on 21,2 rag/kg. Mitä tulee analgeettiseen aktiivisuuteen oli yhdiste "I" koeyhdisteistä tehokkain, sen ED5Q-a^vo oli 19,3 mg/kg. Yhdisteillä "B" ja "I" on oleellinen antipyreet-tinen aktiivisuus, kun taas yhdisteillä "B", "C" ja "H" on merkittävä äkillisen alkoholimyrkytyksen ehkäisevä vaikutus.

10 83647

Keksintöä ryhdytään seuraavassa lähemmin tarkastelemaan seu-raavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1-[6,-(2,-fenyyli-5',6*, 7',8'-tetrahydro-4'-oksokinatsoli-nyyli)]-3,4-dihydro-6,7-diraetoksi-isokinoliini; 16,7 g (0,05 moolia) 1-[(3'-metoksikarbonyyli-4'-okso)-1 -sykloheksyyli]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliiniä ja 8,6 g (0,055 moolia) bentsamidiini-hydrokloridia suspendoi-daan 200 ml:aan etyylialkoholia, jonka jälkeen lisätään liuos, jossa on 1,26 g (0,055 moolia) metallista natriumia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa etanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdytyksellä sekoittaen 6 tuntia, ja liuotin tislataan pois. Jäännös suspendoidaan 100 mlraan vettä, erotetaan vakuumisuodatuksella, pestään vedellä ja sen jälkeen asetonilla, ja kuivataan. Tuote kiteytetään tolueenista.

Taulukossa II annetaan saadun tuotteen sekä 1-[(3'-metoksi-tai -etoks i-karbonyyli-4’-okso)-1-sykloheksyyli]-3,4-dihydro- 6,7-dimetoksi- tai -dietoksi-isokinoliinistä analogisella tavalla valmistettujen 2'-substituoitujen johdannaisten fysikaaliset ja analyyttiset arvot.

Yhdisteiden hydrokloridit valmistetaan suspendoimalla emäkset vesipitoiseen alkoholiin, lisäämällä kloorivetyhapon puolitoistakertainen tilavuusmäärä, haihduttamalla saatu liuos kuiviin, jauhamalla jäännös kuivassa tai 96 trsessa etanolissa, suodattamalla ja lopuksi uudelleenkiteyttämällä saatu tuote.

Il n 83647 o p vo cvj o C VO C— t— (0 ^ (0 00

oooooo CM OO CM O OO tr- (Min’- VO in CO

3 Γ- m O' CM O v— OO VO O O (O LO CO C\J CO

-P - - - - - - ---- - - - - - -

<0 CM VO θ' VO vO O' VO ΙΓι Φ CM in OO 0— VO CO

(XJ C— VO VO Ό VO

m 00

CO

>> >a ^ M V» aj --c <x o CM»— oo σν ov co t— co coooco σν^ o

p O LO O O C- (M t-inro C v— vO V— V- CO

P - - - - - - - - - - - - - - - a) i— vo o vo tn σ> vo m cr> v— m oo aovoco

Ja; C— v— vO VO VO vo CO CO —3 O X Z O X Z ϋ I z o x z o x z o

CU ·Η M

CD i—I Ή

O M O O M

W'-'C CvOCLTl Ove C

m o m <u t— <t3 in tn oo co in oj

X) Op CO <D |p I "Σ. IP t— <D

X W o -3-3 in 03 p- Ω CO (D CM M

>, 3 CM M C— I in co I o

O. M o CM ΐΛ v- CM P

MP C/0 _J P O vo MO) O' cr> w

OM CM

Jät CO f—I rH Ή

Ja: Jät O O O

3 3 i co co co co m

MB M z S O O O

3 m ro t— ro oo ro P- ro o co p- (0— >. o m οσν s σ' SP- sin mm \>a e- oo - p- in - σ' —^ (0 Ja; o cmc— cm co cm en cmvo n in > cd e x <- x m te p· tn oo x t— e co i—im m p- in p- inp- inp- e— p-

(0 (0 O CO CM CM CM CM (M

> b o. o o o o o (0 (0 hai rH Ή ><i i o i o i K s te

(M

/-"V

/—s /*N CO

B E s^, —' W u Dj M M O · co o o — Sl

CC VO vo p- p- OCM

S S S X X

vO VO VO VO VO

o o o o o

I I I I I

CM

te co co co co (O

X X X X X

Il o CP o c_> o o o o o o

V- I I I I I

cc e 0) a) o P i- m a> v- cm co p- in M E T3 3 X e 12 83647 o

-P ^ (M QO

c w in t'- cd ^ cd 00 .— o cm m m cm m co m λ o en 3 c~- »- m co s in m *- cm mono jj - - - ~ ~ ~ - - - ~ - cO mm co c~- vo «— m m o e- m on cd m m «— m *— m •H co tn >, i-H ** cd ^ e <ΐ o o-oo t-moo -=r *- m o -=r m 4-> m^-nj enin® m o> oo m m o -O - - - - - - ---- ► ~ <u m m co o-vo»— m m o> c^-mon jsc m vo *- m m

co cd X

υ x z υ x z υ x z υ x z

»rl »»H »»H

»—l r—l »—l O O O -h --'C mc «-e on cl e— o—· med m cd m cd cu odol,

o m i -u I 4-> I +j m IS

- O CM O O <1) 00 CU -P vO Q

3 ml VO I VO I 0) OO

0.·Η (M V» CM CM H CM

M n J VO VO VO

M on on on /—s

0 3 CM

PC 3 »—l r—l i-H

pc pc o ου 3 o i m m m m »-H cd —i o o o o 3 ό rH m «— mcM m m vo cd >> z o z^r z m z on t-< \tn o - m - m- m cd^ o mcM eMm cmvo cm m > <u e n:*- x m x cm x m cd h »h c^m om o -=r vo if

cd O Cd CM CM CM CM

^ e Q. O O O O

i-H i-H I

x o i o

K X X

<M ^ CM 0| r-s '—r

m r-H

x ^ o o a| ^r o · x m —' sl no

cc m^ O

X m m cm

- VO X X X

o o o o

III I

CM

cc mmm m

XXX X

n o o o o o o o o cc e

CU

CU o u e CO CU VO t— 00 on

•Ή B X3 3 X C

>H

li 13 83647 o 4-> r— =3- m c LO 10 <0 —^ <0 en %« '—<* OO in «3 NOO ΓΟ LO O C\J θ'» C— OO O'^· 3 t-OO^f CO <— Ovi t— t— OO CM»— (O CM O LO o -Li - - - - - - - - - - - - - - - - rt oo LO t— co vo ro co in <- co vo ao t\oo n·? cd LO VO »— LO »— vO VO»— —» CO CO >> >1

rH W

CÖ v^ c

<C3 VO Oi CM <— o LO OLO^T =3- O 03 ΓΟ OO vO CO

4_1 »— VO OO CM CO -=3- CTvCOzJ- CO O' N O vO »— t— -O - - - - - - - - - - - - - - - - 03 COLON- Oi LO ΓΟ OOLO«— N-LOCO ΓΟΙΟΟΟΟΟ _3C LO VO»— LO»- VO VO »—

W

m j

rH

U X Z UECZ O X Z O X Z O X Z O

•H *H

(—I rH -rH *»H

o ·Ή ·Η O ·Η rH r-r i—I

oct, σν c voct, o» o

o -rH 10(003 LO 03 VO CO 03 CO C >rO C

O j_> | +J 4-3 I 03 I 4-1 O 03 (0 CÖ <fl ^ O 03 03 4-3 CO 3 LO 03 4-1 »— 4J-C 4-> 3 .=3-103 LO rH VO I 03 d)w 03 a.-H (M W 0) CM O CMfc«03 M tn J vO\ -P VO \ m σ> en

0 3 m CM CM

J3C 3 rH rH rH Γ-Η ex: ο υ υ o

3 4-1 I OO OO OO oo OO

rHCO-HO O O O O

3 ·>-3 rH 0003 =3- 00 =3- O 00(73 OOin aJ'-' >> ZOO z LO Z=T z 03 -z =r E-ι \ >» 00 - .=3· - vO OO - 03- (I) K o CM vO CM VO CM 03 CMC— CM =3- >a>c χ oo x»— x co xc— X να} »h -h vo LO =r =t -=r =3- c— 1=3- n-lo

COOnJCM CM CM CM CM

ix! E a υ o o o o

1—I

CJ rH rH

X X I CM O I O

OS XX

CM

•»H ·Ή

rH rH

rH >> >» ^ ^ o >3 n. e e —f I I —'

X =3- =3- rH rH

00 vO'·—· 1 1 o υ as u oj 3 ό =* =r

CM -—- *H ·*Η 3 X

X il S-. vo vO

CO >1 Co C_) o 1 a a 1 1

CM LO LO

X OO OO 0O X X

X X X CM CM

il o o υ υ o 00000

r- I I I I I

cc c 03 a> o 4Π L· M <13 O »- CM 00 H- •*H £ r- t— r— «— t~ •o 3 X c

>H I

o 14 83647

4-5 ^ CO CO

cv* pr in

cd ^ cd CO

*« N-/

t— in o X— -=r t'- m co mo ^ in (M

3 in «- oo t— cm om moo in co mo *- 4-5 - - - --- - - - - - - aj ooc— o io md oo ω md co co in t-

cd mo r- in mo LO

•H co w >> >1

rH

CÖ ^ c <<3 mo oo t— -=r o qo in -=r ·=τ en in en +j c\i r- o <— <— o m r- m mo -=r co 4-5 - - - - - - - - - - - - 0) OM C— '— C— MO O' 0OMO0O CO in C- c* vo r- un mo in

CO

cd j O Z Z CJ Z Z O Z Z ϋ K 2 r-H r*H ^ ''“'n rH '"n 'm e o · o · · o · o -h in e ··-> in e ,ι-3 o u, ·<-> t- e ό 04-5 CMjcdcd cm cd cd in Z cd vocdcd ^ o N n £ nj 4> x; N Q £ ojojx: 3 φ -— o '— — (D ^

Q. -H

M CO -J

M

'-M r-l

0 3 O

-X 3 L, rH t*

C£ CC 05 CJ CQ

3 4-5 I CO PO CO CO

i—i cd *h o o o o 3 o -h co e— ro OM ro (mj com cd ^ >> z -t z co z o z en H \ >, e- co - o - <-

Cd O CM t- CM CM CO CM CO CM

> Φ C ZOO Z MO Z OM z t" cd ιΗ ·η cm co cm co coin

cd O cd CM (M CM CM

x S a o o o o su i. m

X I CQ I Z

K z /—v % a| M»-r N—- rH i—l o o -=r =t z z CO MO Mo k o o

CO CO CM CM

z z aa z o u o o

I I I I

cm in in in in « z z z z

CM CM CM OJ

H C_D O O O

O O O O

M- I I I I

cc e 0) a> o 4-5 su w <u in mo e— co •H e «- «— «- r— TD 3 -C e >4 15 8 3 647

Esimerkki 2 1 _[6 * - (2' -piper id ino-5 ,,6,,7,,8t -tetrahydro-1!'-oksokinatso-linyyli)]-3,^-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini 16,7 g (0,05 moolia) 1-[(3'-metoksikarbonyyli-H'-okso)-1-sykloheksyyli]-3> ^-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliiniä ja 9,69 g (0,0275 moolia) piperidinoguanidiini-sulfaattia sus-pendoidaan 200 ml:aan kuivaa etanolia, ja liuos, jossa on 1,26 g (0,055 moolia) metallista natriumia liuotettuna 50 raitaan kuivaa etanolia lisätään suspensioon. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdytyksellä sekoittaen 6 tuntia, ja liuotin tislataan pois. Jäännös suspendoidaan 100 mitään vettä, suodatetaan tyhjössä, pestään vedellä ja asetonilla, ja kuivataan. Haluttu tuote puhdistetaan kiteyttämällä se tolueenista tai etanolista.

Taulukossa III annetaan saadun tuotteen sekä 1-[(3’-metoksi-tai -etoksi-karbonyyli-4f-oksoJ-l-sykloheksyyliJ-Sj^-dihydro- 6,7-dimetoksi- tai -dietoksi-isokinoliinistä analogisella tavalla valmistettujen 2'-substituoitujen johdannaisten fysikaaliset ja analyyttiset arvot.

Yhdisteiden hydrokloridit valmistetaan kuten esimerkissä 1 on selostettu.

O

is 83647 p ^ -=3 c\j oo c vo in in

rt ή rt CO

v» m f- co o nm vo in cu en =3 m in o son 3 oo ro p· oo cm en vo =3 m =3· cvj m omd t- m c~- P - - - - - - - - - - - - - - - - - rt co n- oo t-- vo o -=3 in vo oo m in o 4 vo t- in rt vo »— in »— «— vo 1— in »— »— vo »— •h co n to

tn ή H X

rt —-e <ti 3 cm in in co r- o »- e·- -=3 en m co vo cm co =3 o p cm <- cm r- mroro o vo »- in o cm cm co »- o p - - - - - - - - - - - - - - - - - a) oo o- oo co vo »— =3 m vo oo inio ^ m n- vo -ie vo 1— in »— «— vo»— in »— »— vo »— to rt j

i—I i—I

0X52 0 X 2 O 0X2 0X20 0X2 P rt rt

Ο I I H

01 ^ C H O —I —H Ή *rl ^ tn -H H Λ H

—H O -rl σν I—I in H L · VO H · OO H L · »- o Ό op C-- O lOrt'1-» OO O -H I O rt Ή -=3 e X ^ o i e co e o rt m e m =3 e p rt cm rt to 3 oo rt =3 rt p X rt X oocopx p M Q. -rl f— p l\| p 0) V/ p ή (MP rt τ' 0 M P to J CM rt rtrt rt rtrt M rt to

O -H CM CM

rt i—i h -t*t _te c_l o

3 3 I OO OO -=3- =3 OO

-HB P O O O O O

3 -H OO -rt" =3 ^3" O -=3 CM in -3· rt ^ to 2 in 2 -=3 2 in 2 =3 2 in Ε-ί M \ to O - CM- CO O- »— w ijk o oo cm oo in cm-=3- oot~- ro c-- >rtc x cm x en x cm x en X oo C rt -H -H -=3 sf -=3 .=3 00:3" OO =t :=3-=3 rtrtOrtCM (M CM CM cm > td e α u o o o o rt rt x

rH i—I i—I

X I CM O I CM υ OO o x x xx I I e

O O -=3" -=3 I -H

e e i i -h oi

•rl .rl C C rH P

Ό Ό -H H to rt OO »rH -rl Γ-I *rl r-| .r| tn Ch *r|

CC L C_ O H OH P rt H

rt rt e_, tn p tn rt a. to

O* O. Ci Ci s *H

•rl H OI OI I O. I

a a s s «- i -=3

CM

CC oo OO OO OO oo

XX XX X

MOL) O O O

o o o o o

»- I I I I I

cc e rt rt o P Sh n rt en o »- cm oo

HE»- CM (M CM CM

Ό 3 x e

SH

17 83647 o -P r-^ LO C-- *—

C W '•O 3 NO

rt ^ cfl 00

r~V

«—•=3-00 CO CM On LTlOOO OO t— O (M N in OD

3 m in -T >- o co co co oo en 3- σιοο to oo in oo -p *··>·>· - - ·* --- - - - - - - - (O CM Ό CM ON O Ό m NO NO *— 3 (D (\J in m (O CTi rt in *— *— t— *— in *— in *— *— no P 00 CO >, ίο ^ ι-l cd c

«ajo O Ό O 3 «— in *— ON in ON in CO C— Ό O OO CO

-p C— CM OO 3 C— nD O *— ON 3 C— tn C— *— in CM *— -P - - - - - - - - - - - - - - - - -

(D CM NO CM ON ON NO 3 in *— 3 (O (M (O ITNnOO

in *- *— no*— LO*— in *— *— no*—

(O

CÖ

J

i—I ' l o x z o o κ z o x z o i z u υ x z ^ c o ·ρ ·ρ ^ cm 3 -p in -p ^ cm

o -h nOiHL,· 3 COt-I 3 H NO

o p> CM O O) ’’"O CM Ci* CM O CM O •'"O *— [l, wo i c -P cd I Σ ie icnj ιΣ 3 CO Λ *J £ *— C3 CM (13 00(0X5 O Ω

M Q. -P in -P 03 -3· OO -p 3 -P '-r nO

M [/) J (\| 1) φ CM CM CD CM Φ *-

M

/—•n 0 3 ro ro ro

5* 3 >H rH rH H

j* c* o O o o 3 -P I ro ro oo 3- 3 h (0 ή O CO o o o 3 -r3 rH m cm incM ino no r— 3· oo cd ^ >i z ON Z NO z o z o z o H \>N 3" ro - NO - oo - 3 (OPCO ΓΟΝΟ ΓΟΟΝ ΓΟΟΝ 3* CO ΓΟΟ >d)c χ 3 x on oo x m x in

Cd rH -p 3 UI ON 3* ONIO O NO OLO

(d O Cd CM CM CM ro oo

VJSQ.O O O O O

•H

rH

>.

I—I ιΗ I—I >N

x OO cj · 00 o OO o I I

x x xx*-

t Ή I

I I I O I Ή I -P

C C C C I ·Ρ >» -3- C

I .p I ·ρ I ·ρ ·ρ O C >> I I -P

p CO ·ρ CO ·Ρ CO Ό E 03 I ·ρ ·ρ ·ρ rH -P rH -p rH 43 ·ρ Π3 Q. t- H il Ό >,(0 >,(0 >> (d C X> -P I >>-NC -p

OO toC-P >>C-P >i C -P φ L, Q, ·Ρ ίο O O

cc ·ρο)γη c φ h c φ h α co -p c cc <υ

(130.50 (D a >1 0) Q. >> H 3£ H H (1)3 Q

S ·Ρ >i Oh ·Ρ ί>> Oh ·Ρ O. I ίο 'P 'H .rH

IO.I i a i i a. ι i 3- >» -o txa *— | 3· *—13- *— I 3 *— I I I *— Il

CM

cc OO OO OO OO oo

X XXX X

Il o O o o o o o o o o

*- I III I

cc c O)

03 O -P L

co 03 3 in NO h- CO

•P E CM CM CM CM CM

O 3 I

•C C

iP I

o is 83647 P ό -¾- t~- c vo in rt ^ rt oo /— in m mo cm o -=3· oo c~- o tn r- ,— 3 ^ vo 4 oo ^ cm oo co ·=τ -=r »— P ---- — - — rt t— VO OO N (\J VO Γ- OO vO CTv oo t— o rt m »— c » vo vo »—

•P CO

n to >1 ~ M M rt — c < 3 rt (M on m ct co vo »- oo cm oo vo o co m tno in -=3· cm cm o co in rt m <u in oo s cm ό «— n vo tn e-- e-- ct cc in »— e— «— vo vo CO rt j

rH

0220 U I 2 0 12 O K 2

•rH

r—\

•H O

^ c o rt oo c mc o ·ρ o —i m rt o ·ρ i- Φ m ^ rt o- m op oo o c— co c\j <d <\i · p cm o

O *—> CNl <U 13 I <-} Q) 1C

3 P rt /\ > c— m o rt I ct rt m α -p mx: '-o mow vo p M 00 J to ^ CM P CM —'VO CM 0)

M CT

0 3 CO CM

-i£ 3 r—I M OO

CC CC o o Cl- 3 p i -¾- -3- v=r ro

I rt -P O 2 2 O

3 -m m ^ro oo»- oo cm mnj rt'-' to 2 vo o vö O VO 2 in H \ Co o vo rt-iCO OO OO OO vO OO CT CM t—

> Φ C 2 CM 2 CT 2 CTv 2 CT

rt ·—i ·ρ o vo o -=r o -=r c— ^r rt O rt oo oo oo cm E a o o o o

. . . OM

C CM O

M X 2

X CM O I >> I I

2 2 X -p I O -P

CO i—I CM C M

Il C to » X to I

•=rc p to »- to to -p IIP I a) I I X I c

•P ·ρ ·ρ *p 4-> T— ·p rt *— O *P

M n 3 Mil MCI 3 I M

toJ* -P -p tovO C >1 P C M M to OO >> O CM to - -P to CD -P Cp M to cc c c <u to cm o c p ό -p to w ®rt a >> <u-.p cui-p c to p

Cp to -P I Cp CM C CpvOC PPC

ixo.»- i - to 1--:0 1 a> <u =3- 1 1 1 c=r»- a. 3· in a cm s x

CM

cc 00 ro 00 00 2 2 2 2

MO OOO

O OOO

»- I III

cc c a) <d o

... PC

CO Cl) CT» O »— CM

•p E cm 00 00 ro

X 3 X c X

li

O

19 83647 p C\J vO oo c— *—

C VO LH LO in VO

(0 ^ to CO

u* m c— in r- cm cm *- oo in intoon o ^ m o oo cm in <— cm <— vo o en c\j o c^t-σν P - - - - - - - - - - - - - - - rt e*- oo σν vo oo oo vo o =no oo «— in *— rt vo>— VO r- C~- t— vO t— vO *- •p oo co >> >1 P'

H

rt e <j;3 o- t— r-oin o oo oo cm oo *— ·=τ in in

p vo O' f— CM oo e— ro f- CM O t— O O' (M

P - - - - ~ ~ - - - - - - - - - <p e·— vo oo en in oo cm vo en invooo cm in (\i vO-“ VO’— 0— VO «— vO <—

CO rt ►J

0X2 ϋ S 2 υ K 2 O I Z 0X3

H

.H Li e -PCM-Hin rt ορό

o ·Ρ in*H CM iH OO rt CM O P

op o- o to i -=rotti icp ν-'Ο ie r-c ιη'^Σ oo rt Φ O zr rt cm rt oo CMrtQ p a> M Q. -P o- p CM P CM X! CM Φ \ M CO __3 CM CD O) ^

M

/—N

0 3 CM

-X 3 i—I Ή c_> o

3 P I OO OO OO OO VO

rPrt-PO O O O O

3·!-) H zrt o -=T CO oo CM in VO 0O OI

rt >1 3 in 3^r 3 in 3 o 2 -=r H \ >> co - e cm - oo -

rt -id O CM OO CM VO CM Oi 00-3- oo CO

> 0) e neo x»- x cm x oo xr- rt<P-p oo .zr ^-zr ό zt en m coin

rtOrtCM CM CM CM CM

x e n. o o o o o

t—I

x I I I I CM O

X X

.P ·Ρ ·Ρ

O |H lp C

C >> I >> -P I

p ·ρ —n ·ρ *p

Ό I iH C CO LI

-p OO >> ·Ρ Q) P Ρ·Ρ -P

OO <H I >i ip «M rt I M H

cc o m p >> il in.* >> L -p V >1 .HO) -O >1 L L se o a ^p e >, >, ia) i -p - <p φ Q, O. OO <p CM a. oo e Cp

CM

K oo oo oo oo oo

X X X X X

μ o o o o o o o o o o r- I I I I 1 cc e Φ

<D o P L

co <p oo -=3- in vo e— •P E oo oo oo ro oo

X} 3 X e X

O

20 83647 4-j m t— vo c w in in in

m ^ rt CO

*— 43- o o in >- m o vo en in 3 m m -=r *— 43· r- vo 43· co cm <y> jj M *k M ·« A n ft f< K A ft rt ro id im σ> r— vo co r·— o- vo o rt in'-»— in «— in *— —i co w

X

>t r-N rH <Λ rt C C— <c 3 o vo o -=r m t\i no co -- o 40 o- oo co 43· oo co σ' n in rt 40 — — — 05 00 vO 00 Ον t— in CO O- OO VO *— j* in 5— T- in «— in »- co rt j i—I i—l 0X20 0X20 0X2 ^ -r-t 4~N -H '•N *H rt Ή L· ^ c rt —< t* rt-^t-. o rt ή O)

o—i O rt H 0) I fl H ¢) LO O O 4J

O 4-5 VO o O 4-5 004-5 I Ό c 4-5 '-r O I Ό C 4-5 O ,r~) C 4-5 CO rt rt 05 3 CO rt rt 05 f- rt rt 05 if £ 45 J) M CU -rH tn £ *5 4) OJ x: 4-5 05 Ovi '— 05 M 10 J OJ ^ 0) \ v_^ Q5 \

M

0 3 ro on ovi

30 3 i—I '—I i—I

SS SS O O O

3 4-5 I m 43- PO

i—I rt —< o O O

3 -Ό I-H in CM 4J- o 43- 43- rt ^ >, 2 O' 20 2 4Γ E-h ^>1 43- VO- Ovi rt ss o 00 vo ro 00 00 m > 05 C X 43- X CM XC75 rt Ή ·Ή 43-Lpt O VO 43-43- rt o rt 00 on cm

X E O. O O O

—I -H rH

X o o o

X B X X

00 00 CM

o I c o

H -r-i I C

rH CO fH I --4 >> 4-5 0-1 Ό 00 >t rt I I-H ·|Η

K 4-5 L, - >, C

05 05 4J- >, x 05 E O. '-'CO cu I ·Η I 05 I -Ή

2 CU ·=Γ ϋ-t 43- CU

CM

ps m on on XXX Il o o o 000

<- I I I

PS

c 05

05 O

. 4-5 t,

CO 05 CO en O

••h e on on 43- Ό 3 x e x 21 83647

Esimerkki 3 1-[6'-(2'-fenyyli-5·,6·, 7',8*-tetrahydro-4'-oksokinatsoli-nyyli)]-3,4-dihydro-6,7-dihydroksi-isokinoli i ni-hydrobromid i 8,34 g (0,02 moolia) 1-[6,-(2'-fenyyli-5',6,,7',8'-tetra-hydro-4'-kinatsolinyyli)]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokino-liiniä suspendoidaan 40 mlraan 40 56:sta vetybromidiliuosta, ja suspensiota keitetään hieman öljyhauteella tunnin ajan.

Reaktion edetessä keitettäessä lähtöaine liukenee hitaasti. Reaktion etenemistä valvotaan ohutkerros-kroraatografiän avulla. Reaktion edettyä loppuun, seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja tuote kiteytetään vesipitoisesta etanolista.

Saanto: 78 %

Sulamispiste: 293 - 295°C Yhdisteen C23H2383O38F (549» 26) analyysi: laskettu: C 50,29 ί, H 4,22 %, N 7,65 % saatu: C 50,61 %, H 4,55 ί, N 7,29 ί

Claims (2)

1. 22 8 3 6 47