NO166227B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO166227B
NO166227B NO832329A NO832329A NO166227B NO 166227 B NO166227 B NO 166227B NO 832329 A NO832329 A NO 832329A NO 832329 A NO832329 A NO 832329A NO 166227 B NO166227 B NO 166227B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
compound
group
mixture
Prior art date
Application number
NO832329A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832329L (no
NO166227C (no
Inventor
Isao Hayakawa
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57112040A external-priority patent/JPS591489A/ja
Priority claimed from JP57216545A external-priority patent/JPS59106488A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO832329L publication Critical patent/NO832329L/no
Publication of NO166227B publication Critical patent/NO166227B/no
Publication of NO166227C publication Critical patent/NO166227C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielle 9-fluor-10-substituerte-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyrer med den generelle formel (I) og fysiologisk tålbare salter derav,
hvori Ri står for en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylr/ amino- eller alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og er karakterisert, ved at en forbindelse med formel (II)
hvori X2 står for et halogenatom og R2 står for et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe, omsettes med et cyklisk amin med formel R^-H, hvori R2 betyr en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe, som kan være substituert med en hydroksyl-, en eventuelt beskyttet amino-, eller en alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og deretter fjernes om ønsket beskyttelses-gruppen og ester-delen hydrolyseres.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Europeisk publisert patentansøkning 47.005 beskriver 9-fluor-10-substituerte-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre og det BRD off. skrift 2.914.258 beskriver 9-fluor-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benz(i, j) kinolizin-2-karboksylsyre. Den erkjennelse som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse er at det ble funnet at innføring av en metylengruppe (=CI-:2) i de tricykliske forbindelser medfører utmerket antibakteriell aktivitet.
I den foreliggende fremstilling menes med alkylgrupper alkylgrupper med 1-4 karbonatomer.
Forbindelsene som fremstilles i samsvar med oppfinnelsen kan være et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre som saltsyre og svovelsyre eller en organisk syre som sure aminosyrer, f.eks. aspårtinsyre og glutaminsyre, uronsyre, f.eks. glukuronsyre og galakturonsyre, sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, karboksylsyrer som f.eks. vinsyre og lignende.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har utmerket antibakteriell virkning mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, spesielt mot Pseudomonas aeruginosa.
Med henvisning til foretrekkes substituert pyrrolidinyl-gruppe, spesielt 3-amino-l-pyrrolidinyl-gruppe og 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl-gruppe.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse med formel (I) illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
hvori Ri er som tidligere angitt, R2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe og X2 representerer et halogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelse med formel (II) med forbindelsen med formel (III) gjennomføres vanligvis i fravær av løsnings-middel eller i nærvær av et polart løsningsmiddel som vann, alkoholer, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin og lignende i 1 - 6 timer ved 50 - 200°C, foretrukket ved 100 - 150°C. Alternativt kan den ovennevnte reaksjon gjennomføres i nærvær av en syreakseptor som et tertiært amin, f.eks. trietylamin og dimetylånilin, en uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat og lignende, ved et molforhold på 1,0 - 1,2
av syreakseptoren pr. mol av forbindelsen med formel (II). Når reaksjonen gjennomføres i nærvær av syreakseptor kan forbindelsen med formel (III) foretrukket anvendes i mengde på 1,0 mol til 1,2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II) og når reaksjonen gjennomføres i fravær av syreakseptor kan forbindelsen med formel (III) foretrukket anvendes i mengder på 2 - 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Når forbindelsen med formel (III) er et cyklisk amin substituert med en amino-gruppe, beskyttes aminodelen med en beskyttende gruppe og den beskyttede forbindelse tillates å reagere med forbindelsen med formel (II). Deretter kan den beskyttende gruppe elimineres fra den resulterende forbindelse til å frembringe den ønskede forbindelse med formel
(I) .
Reaksjonene anvendt for å fjerne den beskyttende gruppe inkluderer en vanlig hydrolyse med en syre eller en base og en vanlig katalytisk reduksjon.
Hydrolysen er gunstig for å fjerne den beskyttende gruppe som f.eks. en tertiær metoksykarboksyl-gruppe, etoksykarbonyl-gruppe, acyl-gruppe, f.eks. acetyl-gruppe og trifluoracetyl-gruppe, tosyl-gruppe og lignende og den katalytiske reduksjon er gunstig for eliminering av en beskyttende gruppe som 4-metoksybenzyl, benzyl, benzhydryl og lignende.
Når forbindelsen med formel (II) hvori R2 er en alkyl-gruppe omsettes med forbindelsen med formel (III) blir esterdelen av produktet spaltet ved hydrolyse med en syre eller en base.
Hydrolysen av esterdelen med en base gjennomføres vanligvis
i et løsningsmiddel som en vandig alkohol eller en blanding av vann og et organisk polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd og dimetylformamid, i 15 minutter til 2 timer ved romtemperatur til 100°C. Eksempler på base inkluderer uorganiske baser som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat og lignende. Basen anvendes van- < ligvis i en mengde på 1 - 5 mol pr. mol esterforbindelse.
Hydrolysen av esterdelen med en syre gjennomføres vanligvis ved oppvarming av esterforbindelsen i en uorganisk syre som ' f.eks. saltsyre, eller en blanding av en uorganisk syre og en alkohol som f.eks. metanol under tilbakeløp i 30 minutter til 5 timer eller ved oppvarming av esterforbindelsen i en blanding av et uorganisk syre og en organisk syre som f.eks. edikksyre i 30 minutter til 5 timer ved 100 - 130°C. Den uorganiske syre anvendes vanligvis i en mengde på 2 mol - 10 mol pr. mol esterforbindelse. Når den uorganiske syre anvendes i overskudd kan den virke som også som et løsnings-middel .
Man kan øyensynlig fra beskrivelsen med hensyn til fjernelse av beskyttende gruppe og spaltning av esterdelen se at det er mulig å fullføre de ovennevnte to reaksjoner samtidig ved hydrolyse.
Utgangsmaterialet med formel (II) kan fremstilles ved prosessen angitt i det følgende:
hvori Xi er et fluoratom og X2 er som tidligere angitt, X3 representerer et halogenatom og R3 representerer en alkyl-gruppe .
Det vil si at forbindelsen med formel (A) får reagere med
et epihalogenhydrid i nærvær av en syreakseptor for å frem-stille forbindelsen med formel (B) og produktet oppvarmes med en katalytisk mengde tinn-diklorid i en alkohol for å frembringe forbindelsen med formel (C). Forbindelsen med formel
(C) behandles med et oksydasjonsmiddel inneholdende vannfri kronisyre som f.eks. Jones-reagens for å frembringe forbindelsen
med formel (D) og produktet reduseres i nærvær av en kata-lysator som Raney-nikkel, palladium-sort og lignende for å danne forbindelsen med formel (E). Forbindelsen med formel
(E) oppvarmes med et dialkylalkoksymetylenmalonat til å danne forbindelsen med formel (F) og produktet oppvarmes i en
polyfosforsyre eller en ester derav til å danne forbindelsen' med formel (G). Forbindelsen med formel (G) hydrolyseres selektivt for å frembringe forbindelsen med formel (H) ved behandling med et aluminiumhalogenid og produktet behandles med et halogenerende middel som tienylklorid for å frembringe forbindelsen med formel (J). Forbindelsen med formel (J) behandles med en syreakseptor som et tertiært amin, spesfikk 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecen, til å frembringe forbindelsen med formel (Ilb) og deretter hydrolyseres produktet på en lignende måte som beskrevet tidligere for å frembringe forbindelsen med formel (Ila) .
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er vist i tabell 1.
la -. 9-f luor-10- (3-hydroksy-l-pyrrolidinyl) -3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre
lb: 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre
Som det kan sees fra tabell 1 fremviser forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen en meget god antibakteriell aktivitet, spesielt 3-hydroksy-l-pyrrolldinyl-forbindelsene (Ia) fremviser en meget sterk antibakteriell aktivitet mot Gram-positive bakterier og 3-amino-l-pyrrolidinyl-forbindelser (Ib) fremviser en meget sterk antibakteriell virksomhet mot Pseudomonas aeruginosa. Denne utmerkede virkning fremgår klart ved å sammenligne tabell 1 med tabellene i beskrivelsene i de tidligere nevnte europeiske patentansøkninger 47005 og BRD off.skrift 2914258.
Med hensyn til giftigheten av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er den akutte giftighet (LD5Q) av forbindelsen (Ia, natriumsaltet) 333 mg/kg og for forbindelsen (Ib, metalsulfonsyre-addisjonsalt) mer enn 320 mg/kg og
for forbindelsen (Id, saltsyre-addisjonsaltet) 252 mg/kg bestemt i mus (i.v.).
F remstilling, av utqanqsmaterial
7,0 g 2,3-difluor-6-nitrofenol, 7,0 g epikloridin, 15 g kaliumkarbonat og 600 mg kaliumiodid ble tilsatt til 150
ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 85 - 9Q°C (badetemperatur). Uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørr-het under vakuum og deretter ble resten fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av og
resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 6,1 2,3-difluor-6-nitrofenyl-oksiranyl-metyleter som en lysegul olje.
15.0 g av det ovennevnte produkt og 0,3 ml tinn-diklorid ble tilsatt til 60 ml vannfri metanol og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i to timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. 16.1 g 1-(2,3-difluor-6-nitrofenoksy)-3-metoksy-2-propanol ble oppnådd som en olje fra kloroformlaget. 15 g av det ovennevnte produkt ble oppløst i 150 ml aceton og 50 ml Jones-reagens fremstilt fra 32 g vannfri kromsyre, 64 ml vann og 16 ml konsentert svovelsyre ble tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring og avkjøling i et isblandet bad. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur og ytterligere to timer ved romtemperatur. Uoppløselig material ble samlet ved filtering og vasket med aceton og kloroform. Vaskeløsningene ble kombinert med filtratet og blandingen ble inndampet til tørrhet og deretter ble resten fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering med kloroform-eluerings-middel til å gi 10,6 g 1-(2,3-difluor-6-nitrofenoksy)-3-metoksy-2-propanol med et smeltepunkt 39-42 C.
Analyse for C1QHgF2N05
Teoretisk C 45,99, H 3,47 , N 5,36
Funnet C 45,79, H 3,26 , N 5,29
9,5 g av det ovennevnte produkt ble oppløst i 100 ml etanol. Etter tilsetning av 10 ml Raney-nikkel ble det redusert katalytisk under normalt atmosfæretrykk og katalysatoren fjernet ved filtering. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering til å gi 3,9 g av et oljeaktig
produkt. 3,5 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3,0 g av det ovennevnte produkt og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 105-115°C (badetemperatur). Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 4,1 g dietyl (7,8-difluor-3-metoksymetylen-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksasin-4-yl)metylen-malonat med et smeltepunkt 81°C.
Analyse for C18<H>21<F>2<N>°6
Teoretisk C;56,10, H 5,49, N 3,64
Funnet C 56,25, H 5,47, N 3,74
3,0 g av det ovennevnte produkt ble tilsatt til 20 g poly-fosfat (fremstilt fra fosforsyre-anhydrid og etanol) og blandingen ble oppvarmet i 1,5 timer ved 120-125°C (badetemperatur) . Isavkjølt vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det dannede bunnfall ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering med kloroform-elueringsmiddel og deretter omkrystallisert fra en blanding av diklormetal og diisopropyleter til å gi 1,7 g etyl 9,10-difluor-3-metoksymetyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylat med et smeltepunkt 238°C som fine nåler.
Analyse for C, ,H., cFoN0c
1 16 15 2 5
Teoretisk C 56,64, H 4,46, N 4,13
Funnet C 56,51, H 4,44 N 4,02
1,7 g av det ovennevnte produkt ble tilsatt til 100 ml diklormetan og en blanding av 6,0 g aluminiumbromid og 10 ml etantiol,. ble tilsatt dråpevis til blandingen under av-kjøling i et isbladet bad. Temperaturen av den resulterende blanding ble hevet til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 timer ved den samme temperatur. Løsningsmidlet
ble avdestillert og isavkjølt vann ble tilsatt til resten.
Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol til å gi 1,1 g etyl-9,10-difluor-3-hydroksymetyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylat med et smeltepunkt 268-270°C som fine nåler.
Analyse for ci5Hi3<F>2N05
Teoretisk C 55,39, H 4,03, N 4,31
Funnet C 55,66, H 4,23, N 4,29
400 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 30 ml kloroform av 3 ml tionylklorid ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum
og resten ble oppløst i kloroform. Blandingen ble vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumdikarbonat og vann og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol til å gi 220 mg etyl-3-klormetyl-9,10-difluor-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(l,2,3-de), 1,4-benzoksazin-6-karboksylat med smeltepunkt 250-251°C som fine nåler.
Analyse for C15H12C1F2N04
Teoretisk C 52,42, H 3,52, N4,08
Funnet C 52,26, H 3,45, N 4,10
200 mg av det ovennevnte produkt ble suspendert i 30 ml vann-fritt benzen og 230 mg 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecen ble tilsatt til blandingen og deretter ble den resulterende blanding kokt under tilbakeløp i 1 time. Kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering og omkrystallisert fra en blanding
av diklormetan og diisopropyleter til å gi 120 mg etyl 9,10-dif luor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karb'oksylat med et smeltepunkt 258-263 C.
NMR (DMSO-d6, ppm)
5,47, 5,89 (hver 1H, d, J=2,5 Hz, C3=CH2)
Analyse for <C>15H11F2N04
Teoretisk C 58,64, H 3,61, N 4,56
Funnet C 58,22, H 3,33, N 4,47
EKSEMPEL 1
100 mg etyl-9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karboksylat ble oppløst i 3 ml dimetylsulfoksyd og 100 mg N-metylpiperazin ble tilsatt til blandingen og deretter ble den resulterende blanding omrørt i 6 timer ved 120-130°C (bac- temperatur) . Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og resten ble resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromato-graf ering til å 100 mg pulver. Pulveret ble suspendert i 10 ml etanol og 1 ml av en 3% vandig oppløsning av natrium-hydroksyd ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre og ble gjort basisk med natrium-bikarbonat og deretter ekstrahert med kloroform.
Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet avdestillert. Resten ble fjernet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering og omkrystallisert fra etanol til 25 mg difluor-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt 200-201°C (fine nåler).
NMR (CDC13, ppm)
4,83 (2H, S. C2-H2)
5,26, 5,61 (hver 1H, d, J=3,0 Hz, C3CH2)
8,83 (1H, s, C5-H)
7,63 (1H, d, J=12Hz, Cg-H)
Analyse for C18H18FN3°4•V2H20
Teoretisk C 58,69, H 5,20, N 11,41
Funnet C 58,98, H 4,97, N 11,35
EKSEMPEL 2
900 mg etyl-9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridod, 2, 3-de)-l, 4-benzoksazin-6-karboksylat ble suspendert i 20 ml etanol og 5 ml av en vandig oppløsning inneholdende 500 mg kaliumhydroksyd ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk reagere i 3 timer ved 50-60°C (badetemperatur). Løsningsmidlet ble avdestillert og 10 ml ble tilsatt til resten og blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av saltsyre.
Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med vann og deretter tørket til å gi 810 mg 9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benz-oksazin-6-karboksylsyre som et hvitt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol til gi fine nåler med smeltepunkt 273-276°C (spaltning).
NMR (DMS0-d6, ppm)
5,14 (2H, s, C2-H2)
5,66, 6,13 (hver 1H, d, J=2Hz, C3=CH2)
Analyse for C13H7<F>2N04
Teoretisk C 55,92, H 2,53, N 5,02
Funnet ' C 55,69, H 2,70, N 4,93
100 mg av det ovennevnte produkt og 200 mg 3-hydroksy-pyrrolidin ble tilsatt til 3ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble
omrørt i 6 timer ved 120-130°C (bad--temperatur) . Løsnings-midlet ble avdestillert under vakuum og resten ble vasket to ganger med vann og med en blanding av dietyleter og etanol (4:1 på volumbasis) og deretter tørket til å gi" et gult pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol til gi 72 mg 9-fluor-10-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre som gule nåler med smeltepunkt 288-289°C (spaltning).
Analyse for C17H15<F>N205
Teoretisk C 58,96, H 4,37, N 8,09
Funnet C 59,07, H 4,63, N 8,01
EKSEMPEL 3
130 mg 9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre og 300 mg 3-tert.-butoksykarbonylaminopyrrolidin ble tilsatt til 3 ml dimetylsulfoksyd og blandingen fikk reagere i 3 timer ved 100-110 C (badetemperatur). Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble vasket med dietyleter og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og deretter omkrystallisert fra benzen til å gi 125 mg 10-(3-tert.-butoksykarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt 219-220°C som glinsende gule krystaller.
80 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 2 ml trifluor-edikksyre og 1 ml anisol ble tilsatt til blandingen og deretter fikk den resulterende blanding stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr-het under vakuum og en vandig oppløsning av natriumdikarbonat ble tilsatt til resten inntil blandingen ble svakt basisk. Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med vann. Bunnfallet ble tørket og omkrystallisert fra en stor mengde av en blanding av kloroform og etanol til å 45 mg 10-(3-amino-l-pyrrodinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(l,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med et smeltepunkt 260-265°C (spaltning).
NMR (DMSO-d6, ppm)
4,83 (2H, s, C2-H2)
5,16, 5,55 (hver 1H, C3=CH2)
Analyse for C17H16FN3°4"1/2H2°
Teoretisk C 57,63, H 4,83, N 11,86
Funnet C 58,03, H 4,78, N 11,90
EKSEMPEL 4
600 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre ble suspendert i en blanding av 20 ml vann og 20 ml metanol og deretter ble 2,2 ml 1-normal saltsyre tilsatt dertil til å gi en gul opplesning. Uoppløselig material ble fjernet ved filtering og filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum. 30 ml etanol og 20 ml dietyleter ble tilsatt til resten i form av en slurry. Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med dietyleter og deretter tørket i 30 timer ved 70-80°C under redusert trykk (1 mm Hg) til å gi 600 mg av det tilsvarende salt-
sure salt som gule fine nåler.
Saltet smeltet ved 270-285°C og dekomponerte gradvis ved denne temperatur.
Analyse for Cl7H16FN304.HC1.1/4H20
Teoretisk C 52,86, H 4,50, N 10,88
Funnet C 52,75, H 4,51, N 10,87
EKSEMPEL 5
220 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre ble suspendert i 10 ml etanol og 10 ml av en etanol-oppløsning inneholdende 100 mg metansulfonsyre ble tilsatt
dråpevis ved romtemperatur under omrøring Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter ved 50-60°C og deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet ved romtemperatur. Den gule rest ble vasket med vannfri etanol og deretter tørket i 40 timer ved 60°C under redusert trykk
(1 mm Hg) til å gi 250 mg av det tilsvarende metansulfon-syresalt som et gult pulver med et smeltepunkt 263-265°C.
(spaltning).
Analyse for Cl7H16FN3C>4 .CH3S03H
Teoretisk C 48,98, H 4,57, N 9,52
Funnet C 49,20, H 4,60, N 9,55

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielle 9-fluor-10-substituerte-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridod, 2, 3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karboksylsyrer med den generelle formel (I) og fysiologisk tålbare salter derav, hvori Ri står for en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl-, amino- eller alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori X2 står for et halogenatom og R-2 står for et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe, omsettes med et cyklisk amin med formel Ri~H, hvori R^ betyr en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe, som kan være substituert med en hydroksyl-, en eventuelt beskyttet amino-, eller en alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og deretter fjernes om ønsket beskyttelses-gruppen og ester-delen hydrolyseres.
NO832329A 1982-06-29 1983-06-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. NO166227C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57112040A JPS591489A (ja) 1982-06-29 1982-06-29 ピリドベンゾオキサジン誘導体
JP57216545A JPS59106488A (ja) 1982-12-10 1982-12-10 ベンゾキノリジン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832329L NO832329L (no) 1983-12-30
NO166227B true NO166227B (no) 1991-03-11
NO166227C NO166227C (no) 1991-06-19

Family

ID=26451292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832329A NO166227C (no) 1982-06-29 1983-06-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0101829B1 (no)
KR (1) KR900004145B1 (no)
AU (1) AU555103B2 (no)
CA (1) CA1203802A (no)
DE (1) DE3368637D1 (no)
DK (1) DK158987C (no)
ES (1) ES523664A0 (no)
FI (1) FI74283C (no)
GR (1) GR77524B (no)
IE (1) IE55532B1 (no)
NO (1) NO166227C (no)
PH (1) PH22140A (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
NO172846C (no) * 1987-12-25 1993-09-15 Daiichi Seiyaku Co Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.
KR20020045347A (ko) * 2000-12-08 2002-06-19 박영구 유리제품용 하부금형 냉각구조

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2953974C2 (no) 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0101829A3 (en) 1984-08-22
FI74283C (fi) 1988-01-11
DK158987B (da) 1990-08-13
AU1636883A (en) 1984-01-05
DK158987C (da) 1991-01-07
AU555103B2 (en) 1986-09-11
KR840005444A (ko) 1984-11-12
FI832310L (fi) 1983-12-30
NO832329L (no) 1983-12-30
DE3368637D1 (en) 1987-02-05
NO166227C (no) 1991-06-19
FI832310A0 (fi) 1983-06-23
FI74283B (fi) 1987-09-30
EP0101829B1 (en) 1986-12-30
EP0101829A2 (en) 1984-03-07
IE831503L (en) 1983-12-29
PH22140A (en) 1988-06-01
DK297583D0 (da) 1983-06-28
ES8504190A1 (es) 1985-04-16
KR900004145B1 (ko) 1990-06-16
DK297583A (da) 1983-12-30
GR77524B (no) 1984-09-24
IE55532B1 (en) 1990-10-24
ES523664A0 (es) 1985-04-16
CA1203802A (en) 1986-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1167840A (en) Benzoxazine derivatives
NO840557L (no) Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse
NO166227B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer.
US4539401A (en) Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents
US4535161A (en) Benzoquinolizine derivatives
KR0125115B1 (ko) (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
US4826985A (en) Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
US4238611A (en) Polysubstituted derivatives of 10-piperazinodibenzo (b,f) thiepine
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
NO170153B (no) Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater
KR0128029B1 (ko) 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
KR100440192B1 (ko) 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
KR940009792B1 (ko) 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
US4923859A (en) Pyrido-benzothiazine derivatives having high antibacterial activity and high bioavailability to tissues
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR960015032B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR100230131B1 (ko) 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법
FI69071B (fi) Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
JPS62187473A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
JPS6360990A (ja) ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体
JPH0518816B2 (no)
JPS6058755B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソニコチン酸類