FI69071B - Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat - Google Patents

Description

1 69071 Välituotteina heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfa-moyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät yhdisteet 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 751213

Keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoe-happojohdannaisten valmistuksessa käytettävät välituot-j^q teet.

A__ E2Gn^

N IT

15 X- I

E \ X j no2s ^ \ coor^ R1 20

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava

A

25 Z = C X = Z

\ /

N

R2N02S^^C00R3 30 jossa A on yksinkertainen sidos tai C^-C^-hiilivetyket-ku, joka voi sisältää ketjunjäsenenä myös S-, 0- tai N-atomin ja voi olla substituoitu halogeenilla, alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai heteroaromaattisella ryhmällä, 35 tai A on o—fenyleeni tai kaavan 2 69071

A

- C - C - 5 R8 R7 mukainen ryhmä, jossa Y on yksinkertainen sidos tai C^-Chalky leeni, R^ ja Rg ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai C1-C^-alkyyliä, R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, -C^-alkyyliä tai, kun 10 R^ on vety, voi R2 olla myös C^-C^-alkoksimetyyli, fenoksi-metyyli tai fenyylitiometyyli, tai R^ ja R2 merkitsevät yhdessä suojaryhmää, jolla on kaava -c - A5 15 R4 Rb 4 5 6 jossa R , R , R ovat samoja tai erilaisia alempia alkyyli-ryhmiä, tai yksi niistä on vety, ja toiset kaksi muodostavat 3 yhdessä typpiatomin kanssa renkaan, R on vety, -C^-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, jossa yksi renkaan jäsen voi olla korvat-20 tu O- tai S-atomilla, fenyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa nitro-, -C^-alkyyli- tai -C^-alkoksiryhmillä tai halogeenilla substituoitu bentsyyli, bentshydryyli tai alkanoyyli-oksimetyyli, jonka alkyyliryhmässä on 2-4 hiiliatomia, X on bentsyyli, fenoksi, fenyylitio, fenyylisulfoksi, fenyylisul-25 fonyyli tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla, OH-, CF^-, C^-C^-alkyyli-, -Cg-alkoksi-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmällä, ja kumpikin Z merkitsee erikseen kahta vetyatomia tai yhtä happiatomia, jolloin kummankin Z:n merkitessä kahta vetyatomia R^ ja R2mer-30 kitsevät ryhmää /*5 = C - N 14 R R6 35 Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavasti:

a) yleisen kaavan II

n 3 69071 o · I 11 J0i N°2S/\^ ^COOR3 R2/ mukaiset 3-substituoidut sulfamyvlibentsoehappojohdannaiset, 12 3 10 jossa kaavassa R , R , R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät ovat mahdollisesti suojattuja tavanomaisilla suojaryhmillä, ja Z merkitsee kahta vetyatomia tai happiatomia, pelkistetään Lewis-hap-pojen läsnäollessa boorivedyillä tai kompleksisilla boori-15 hvdrideillä, tai

b) nitrataan yleisen kaavan VIII

I | vm 2 0 BNO S 3

BINU2 COOR

mukaiset sulfamoyylibentsoehappojohdannaiset, jossa kaavassa Y on halogeeniatomi, R3 merkitsee samaa kuin yllä, ja B on yleisen kaavan 25 R1 R5\ = C - / ^R6' 4 5 6 mukainen suojaryhmä, jossa kaavassa R , R ja R ovat saman- 4 laisia tai erilaisia alkyyliryhmiä, jolloin R voi olla myös 4 5 6

30 vety, ja/tai kulloinkin kaksi substituenteista R , R tai R

voi myös olla syklisesti yhteen liittyneinä, ja saadut kaavan IX

?°2

Yx A

3 |) IX

35 bno2s "^A:oor3 4 3 69071 mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, esteröidään, ja saadut kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa B ja Y merkitsevät 3

yllä esitettyä, mutta R on alkyylitähde, saatetaan reaktioon kaavan XH mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa X 5 merkitsee samaa kuin yllä, ja saadut kaavan X

BN02S·^^/^ coor1 2 3 4 5 10 3

mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R ' on mahdollisesti subs-tituoitu 1-4 C-atomia sisältävä alkyylitähde, ja B ja X merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään, ja näin saadut yleisen kaavan XI

15 νΛ2

T il 3· XI

ΒΝΟ,Β^^0011 3

20 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa B, X ja R ' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon yleisen kaavan XII

X"C - A - XII

25 L 7 L

mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa tähde A ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, ja L on "leaving group”, tai molemmat L:t merkitsevät yhdessä happiatomia, ja saadut yleisen kaavan XIII /''Ά'Λ 30 Z= C /C =0 nn y xm HL 3»

BN02S /^\/ COOR

2 35 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa tähteet A, B ja R ', X ja 3 Z merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään Lewis-happojen 4 läsnäollessa boorivedyllä tai kompleksisilla boorihydrideillä, 5

ja saadut yleisen kaavan XIV

5 69071 H«C CH„

XIV

5 BN02S ^X^COOR3 ’ 3 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa A, B, X ja R ' merkitsevät samaa kuin yllä, hydrolysoidaan, ja kohtien a)-b) mukaan saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti hydra-10 taan kaksoissidokset tai niihin viedään eliminaatioreaktiois-sa kaksoissidokset, ja/tai kaavan I mukaiset vapaat karbok- 3 syylihapot (R = H) esteröidään, ja/tai yleisen kaavan I mu- 3 31 kaiset karboksyylihappoesterit (R = R ) muutetaan hydrolyy-sin tai eliminaatioreaktioiden avulla karboksyylihapoiksi 15 (R = H), ja/tai karboksyylihapoista lohkaisemalla suojaryh-mät, vapautetaan hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät, ja/tai 3 kaavan I mukaiset karboksyylihapot (R = H) muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä emäksillä tai hapoilla.

20 Kohdan a) mukaisessa menetelmässä on yllättävää, että onnistutaan pelkistämään kaavan II mukaiset sulfamyylibent-soehappojohdannaiset boorivedyillä tai kompleksisilla boori-hydrideillä Lewis-happojen läsnäollessa ilman että muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Tällä menetelmätavalla saadaan 25 kaavan I mukaisia yhdisteitä erinomaisilla saannoilla.

Kaavan II mukaisia sulfamyylibentsoehappojohdannaisia voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Esimerkiksi kaavan II (Z = O) mukaisia 3-imido-5-sulfamyylibentsoehappojohdannaisia saadaan kirjallisuudesta tunnetuista kaavan XV mukai- 30 sista 3-amino-5-sulSfimyylibentsoehappojohdannaisista, jossa 1 3 kaavassa tähteet R -R ja X merkitsevät samaa kuin yllä, saattamalla nämä aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostukseen pystyvien yleisan kaavan XVI mukaisten dikarboksyylihappo-johdannaisten kanssa, jossa kaavassa A merkitsee samaa kuin 35 yllä, Z on O ja L on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, trialkyyliammoniumryhmä tai aktivoidun esterin tähde OR'.

6 69071 Näissä asylointireaktioissa on molekyylin muissa asemissa olevat hydroksi-, amino- ja/tai merkaptoryhmät suojattava tavanomaisin suojaryhmin.

, rαλ o T2 /V z'Cx/ kV /"£ V°“r X"fAl ^ N02S ^^^^COOR3 L L R1\^ Nxo 3

10 R2// XV XVI /N02S II

R2 X

Sellaisia dikarboksvylihappoja, jotka voidaan muuttaa di-karboksyylihappohalogenideiksi, ovat esim. meripihkahappo, 15 metyylimeripihkahappo, 2,3-dimetyylimeripihkahappo, glutaa-rihappo, 2-metyyliglutaarihappo, ftaalihappo, cis-syklopro-paanidikarboksyylihappo, syklobutaani-1,2-cis-dikarboksyyli-happo, sykloheksaani-1,2-cis-dikarboksyylihappo, bromimeri-pihkahappo tai diglykolihappo. Näiden dikarboksyylihappo-20 johdannaisten reaktio kaavan XV mukaisten aminoyhdisteiden kanssa tapahtuu tunnetun Schotten-Baumann-reaktion olosuhteissa.

Voidaan myös käyttää näiden dikarboksyylihappojen an-hydridejä. Useissa tapauksissa primaaristi muodostuvat kaa-25 van XVII mukaiset karboksyylihappojohdannaiset muuttuvat suoraan imidoyhdisteiksi (II) veden lohjetessa.

/A - COOH °-=\

NH _. II ( Z = O

x A

30 ^

^ NO 2 S VOOR

K2/ XVI1

Reaktiota voidaan helposti seurata ohutlevykromatografi-35 sesti. Aina riippuen reaktio-olosuhteista, varsinkin kuumennettaessa reaktioseosta 150-250°C lämpötiloihin, saadaan renkaan sulkeutumistuotteitä korkeilla saannoilla.

69071 7

Edullisesti käytetään reaktiossa anhydridiä suurehkona ylimääränä, noin 2-3 kertaisena ylimääränä, ja reaktio suoritetaan ilman liuotinta. Käytettäessä tyydyttämättömiä di-karboksyylihappoanhydridejä, kuten esim. maleiinihappoan-5 hvdridiä, niin reaktiossa kaavan XV mukaisten aminoyhdistei-den kanssa 150-250°C lämpötiloissa yhteen sulatuksessa syntyy viskoosi öljy, joka jonkin ajan kuluttua muuttuu veden lohjetessa kaavan XVIII

R6 ^ ^R7 10 |=η

Xx Js. XVIII

r1\ löi 15 r2 /N°2S C°°r3 mukaiseksi tyydyttymättömäksi imidoyhdisteeksi, jossa kaa-13 6 7 vassa tähteet R -R , R , R ja X merkitsevät samaa kuin yllä. Tämän imidoyhdisteen kaksoissidos tekee mahdolliseksi monet eri reaktiot, esim. yhdiste voidaan hydrata, jolloin saadaan 20 sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Z on O, ja A on etyleeniryhmä.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Z merkitsee kahta vetyatomia, voidaan valmistaa erilaisin menetelmin, esim. kaavan XV mukaisista aminoyhdisteistä reaktiossa kaavan XVI

25 mukaisten <o-substituoitujen karboksyylihappojohdannaisten kanssa, jossa kaavassa Z merkitsee kahta vetyatomia, Schotten-Baumann-reaktion olosuhteissa, ja tämän jälkeen svklisoimal-la syntyneet kaavan XIX mukaiset amidoyhdisteet H-L:n lohjetessa.

30

° ^ CH2-L

NH XIX

X I

r1\ NOj S '^COOR3 69071 8

Esimerkkeinä tämän kaltaisista kaavan XVI mukaisista karboksyylihappojohdannaisista mainittakoon: ‘«v-klooripropionihappokloridi, ^-klooripropionihappobromidi, ^-kloorivoihappokloridi, ^J-bromivoihappokloridi, ^bromi-5 voihappofenyyliesteri, trimetyyliammoniumvoihappokloridin kloridi.

Ryhmittymän H-L lohkaisemiseen tarvittavat emäkset ovat edullisesti tertiääristä orgaanisia emäksiä, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai Ν,Ν-dimetyylianiliini, 10 joita lisätään stökiometrisenä määränä tai suurehkona ylimääränä, esim. samanaikaisesti liuottimena.

Keksinnön mukaisessa pelkistyksessä voidaan amido-tai vastaavasti imidojohdannaiset saattaa reaktioon vapaina happoina tai sellaisina suoloina, jotka eivät estä 15 niiden pelkistymistä, kuten esim. alkali- tai maa-alkali-suoloina.

Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla saannolla, on edullista käyttää pelkistysreaktioon 5-sulfamyylibentsoehappoestereitä.

20 Esterit voidaan valmistaa hapoista kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Estereinä tulevat kysymykseen varsinkin alemmat, 1-5 hiiliatomia sisältävät alkyyliesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli- tai n-pentyyli-esteri, bentsyyliesteri tai p-metoksibentsyyliesteri sekä 25 t-butyyliesteri, bentshydryyliesteri ja asyylioksimetyyli-esteri, jonka asyyliesteri, jonka asyylitähde on alemman alifaattisen karbonihapon tähde, esim. asetyyli- tai tert.-butyryylitähde.

Pelkistysaineina tulevat kysymykseen kompleksiset boori-30 hydridit tai diboraani Lewis-happojen läsnäollessa. Pelkistettäessä kaavan II mukaisia laktaameja (Z = 2H) voidaan pelkistys suorittaa diboraanilla Lewis-happojen läsnäollessa. Imidit (Z=0) sen sijaan vaativat hyvien saantojen saamiseksi kompleksisten boorihydridien käyttöä Lewis-happojen läsnä-35 ollessa. Pelkistysaineet voidaan viedä reaktioseokseen käyttäen sopivia suojatoimenpiteitä, kuten sim. typpeä inertti- 9 69071 kaasuna. Käytettäessä diboraania on reaktiosuorituksen kannalta yksinkertaisempaa liuottaa diboraani liuottimeen, ja käyttää tätä liuosta pelkistykseen. Liuottimiksi sopivat erityisesti eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai diety-5 leeniglykolidimetyylieetteri.

Boorin kompleksisina boorihydrideinä käytetään esim. alkaliboronaatteja, kuten litiumboorihydridiä, natrium-boorihydridiä tai kaliumboorihydridiä, tai maa-älkali-boronaatteja, kuten kalsiumboorihydridiä, mutta myös sink-10 kiboorihydridiä tai alumiiniboorihydridiä. Nämä boorihyd- ridit pelkistävät lisättäessä Lewis-happoja reaktioon pannuissa molekyyleissä olevat amidi- tai vastaavasti imidi-rvhmät yllättäen ilman, että ne vaikuttavat olennaisesti karbonihappoesterifunktioon.

15 Lewis-happoina keksinnön kannalta tulevat kysymykseen varsinkin alumiinikloridi, titaanitetrakloridi, tinatetra-kloridi, koboltti-II-kloridi, rauta-III-kloridi, elohopea- I-kloridi, sinkkikloridi ja booritrifluoridi tai sen johdokset, kuten esim. booritrifluoridieetteraatti. Tällöin 20 on olemassa myös mahdollisuus, että reaktiossa booritri- fluoridieteraatin ja esim. natriumboorihydridin kesken voi syntyä in situ diboraania (vrt. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, vol. 1, sivu 199).

25 Erityisen korkean saannon ja erityisen puhtaiden loppu tuotteiden saamiseksi on edullista ensin sekoittaa Lewis-happo kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa ja sitten lisätä kompleksinen boorihydridi.

Erityisen edullista on käyttää Lewis-happoa ylimäärin 30 ja kompleksista boorihydridiä vähintään stökiometrisena määränä pelkistettävän amidiryhmän suhteen.

Edullisia tuloksia saadaan siten esim. lisättäessä titaanikloridin tapauksessa tätä kolminkertainen stökio-metrinen määrä NaBH^:n suhteen, kun taas käytettäessä 35 booritrifluoridieteraattia kompleksista boorihydridiä voidaan käyttää stökiometrisena määränä kulloinkin pelkistettävien amidiryhmien suhteen.

69071 10

Pelkistyksen suorituksessa on ilman merkitystä, ovatko pelkistettävät yhdisteet kaavan II mukaisia imidoyhdisteitä (Z=0) tai amidovhdisteitä (Z=2H). Imido-yhdisteet muuttuvat yllättäen yhden astian reaktiossa suoraan kaavan I mukaisik-5 si sulfamyylibentsoehappojohdannaisiksi. Pelkistys suoritetaan liuottimessa. Liuottimina tulevat kysymykseen eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dietyleeniglykolidimetyylieette-ri (digl^ymi). Liuotin, jossa pelkistys suoritetaan,voi olla sama kuin liuotin, johon pelkistysaine on liuotettu, mutta 10 voi myös olla jokin muu liuotin.

Pelkistys voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Pelkistys voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Kun sekundääriset amidit saatetaan reaktioon diboraanin ja laktaamit diboraanin ja Lewis-hapon 15 kanssa edullisesti hieman korotetussa lämpötilassa (40-60°C), tapahtuu pelkistys kompleksisten boorihydridien ja Lewis-happojen kanssa varsinkin imideillä usein jo erittäin edullisesti lämpötila-alueella 0-20°C. Jos reaktioaika saa olla jonkin verran pitempi, voidaan pelkistys suorittaa myös kyl-20 mässä. Pelkistysaika riippuu käytetyistä reaktiokomponen-teista ja valitusta lämpötilasta.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukaiset 5-sulfamyyli-bentsoehappojohdannaiset liuotetaan yhdessä Lewis-hapon kanssa inerttiin liuottimeen, ja liuokseen 25 lisätään huoneen lämpötilassa kompleksisen boorihydridin liuos tai mahdollisesti kompleksisen boorihydridin suspensio samassa tai eri liuottimessa, minkä jälkeen sekoitetaan jonkin aikaa. Kompleksinen boorihydridi voidaan myös lisätä suoraan kiinteänä. Reaktion edistämiseksi se voidaan suorit-30 taa mahdollisesti myös korotetussa lämpötilassa tai reaktio-seosta voidaan pelkistysaineen lisäyksen jälkeen kuumentaa noin tunnin ajan 40-70°C:ssä.

Eräässä toisessa suoritusmuodossa pelkistettävään substanssiin ja kompleksiseen boorihydridiin lisätään huoneen 35 lämpötilassa Lewis-happo. Kompleksisena boorihydridinä tulee kysymykseen varsinkin natriumboorihydridi. Myös tällöin voi olla edullista nopeamman reaktion saamiseksi Lewis-hapon li- 69071 11 säämisen päätyttyä kuumentaa reaktioseosta 40-70°C:ssä noin tunnin ajan. Reaktion kulkua voidaan seurata ohutlevy-kromatografiän avulla, jolloin esiintyy syntyneen kaavan I mukaisen yhdisteen voimakkaan vaaleansininen fluoresenssi 5 (alueella 366 nm). Pelkistyksessä voivat ryhmässä A mahdollisesti olevat kaksoissidokset samalla pelkistyä.

Lopputuotteiden eristäminen voi tapahtua eri tavoin. Edullisessa eristämismenetelmässä reaktiotuotteen liuokseen lisätään vettä ja pieniä määriä happoa mahdollisesti 10 vielä läsnäolevan pelkistysaineen hävittämiseksi, ja sen jälkeen saatu 5-sulfamyylibentsoehappoesteri saostetaan lisäämällä ei-liuotinta. Käytettäessä dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriä sopii ei-liuottimeksi varsinkin vesi. Syntyneet kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehappoesterit 15 kiteytyvät yleensä erittäin puhtaina lähes kvantitatiivisesti.

Mahdollisesti on tarpeen tämän jälkeen jälleen vapauttaa läsnäolevat suojaryhmillä suojatut yleisen kaavan I mukaisten sulfamyylibentsoehappojohdannaisten tähteessä X olevat substituentit. Esim. p-hydroksiryhmä saadaan saippu-20 oimalla vastaava asetaatti.

Kaavan I mukaisia 5-sulfamyylibentsoehappoja voidaan saada myös suoraan haihduttamalla reaktioseos osittain ylimääräisen pelkistysaineen hajolttamisen jälkeen, lisäämällä laimeata emästä ja mahdollisesti lämmittämällä jonkin aikaa.

25 Emäkseksi sopii esimerkiksi natriumhydroksidi. Kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehapot voidaan tällöin eristää suoraan suoloinaan. Tekemällä happameksi saadaan vapaat hapot. Kaavan II mukaisten 3-imido- tai vastaavasti 3-amido-5-sul-famyylibentsoehappojohdannaisten helppo muodostuminen tekee 30 mahdolliseksi uusien kaavan I mukaisten 5-sulfamyylibentsoe- happojohdannaisten saamisen menetelmätavalla a) erittäin puhtaina ja korkealla tila-aika-saannolla.

Imidien tai amidien pelkistys voidaan suorittaa yhtä hyvällä menestyksellä silloin, kun C-C ketjussa on substi-35 tuentteja, jotka helposti lohkeavat, jolloin muodostuu hii-li-hiili-kaksoissidos. Siten saadaan esimerkiksi käytettä- 69071 12 essä lähtöaineena kaavan VIII mukaisena reaktiokomponent-tina 2-bromimeripihkahappoa kaavan I mukainen 3-pyrrolidii-nijohdannainen, jossa A on

H H

I I

5 -C = C-ryhmä.

3-pyrroliinijohdannaiset voidaan muuttaa kemiallisesti sinänsä tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisesti hyd-raamalla 3-asemassa heterosyklisesti substituoiduiksi kaavan I mukaisiksi sulfamyylibentsoehappojohdannaisiksi, jois-10 sa A on etyleeniryhmä, tai niille voidaan suorittaa tavanomaisia toisiintumisreaktioita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua myös lähtien kaavojen XV tai vastaavasti XI mukaisista 3-aminoyhdisteistä saattamalla nämä reaktioon kaavan L-CH2-A-15 CH2-L mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin molemmat poistuvat ryhmät syklisoituvat kaavan XV tai XI 3-aminoryhmän kanssa kaavan I tai vastaavasti XIV mukaisiksi yhdisteiksi ja 2 HL-moolia lohkeaa.

Tällöin yhdisteet XV tai vastaavasti XI saatetaan reak-20 tioon orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonissa, dimetyyliformamidissa, etanolissa tai tällaisten liuottimien seoksissa, kaavan L-CH2-A-CH2-L mukaisen yhdisteen ylimäärän kanssa, jolloin on tarkoituksen mukaista keittää reaktio-seosta palauttaen ajanjaksona useammasta tunnista useampaan 25 päivään. L-ryhmien merkitessä bromi- tai klooriatomeja on edullista lisätä reaktioseokseen ylimäärin alkalijodidia. Joissakin tapauksissa reaktiota edistää myös apuemäs, kuten esim. pyridiini, trietyyliamiini, NaHCO^ tai Na-ase-taatti.

30 Menetelmässä b) käytettyjä kaavan VIII mukaisia bentsoe- happojohdannaisia saadaan erilaisin menetelmin. Erityisen yksinkertaisesti reaktio tapahtuu lähtien kirjallisuudesta tunnetuista seuraavan kaavan mukaisista sulfamyyliryhmässä substituoimattomista sulfamyylibentsoehappojohdannaisista.

69071 Υ π H2N02S coor3 5 erilaisin kondensaatiomenetelmin, jotka tunnetaan hyvin kirjallisuudesta.

Kirjallisuusviitteistä mainittakoon esimerkiksi seu-raavat: J. Org. Chem. 25 (1960), 352 - 356; Zh. Org. Khim 8 10 (1972), 286 - 291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42;

Zh. Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731 -2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147*-148; Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org.

15 Chem. 27 (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 ja Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 584.

Yleisen kaavan VIII mukaisina yhdisteinä voidaan * keksinnön mukaan käyttää esim. seuraavia johdannaisia: « Ψ «

A

* «r A·

"C

14 69071

I—li—I r-1 I—I J-l rH I—I

cj cj o cj 2 to υ cj m id m co 2 oo m co ro 04 2 2 m 2 2 2 2 cj cj cj cj u a cj

CM

2 cj

CM

2 u

2 I

CJ (N

o 2 u a /=< f \\ // P4 mnsromroffi V _y 2 2 in k s s y

>-cj cj cj cj cj cj I

CO--

0 2 II

(¾-CJ

1 ™ 2 ® /\ >

if) ' ID CJ

04 04 04 I

σ\ cm m frj en 2 2 τ 2 a

2 CJ K CJ 2 2 CJ I

a)

-P

cn Ή τ30 iHCNfn^invor^oo s: -

>H C

It c i 15 < , 69071

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan yllä 4 esitetyillä kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai niiden analogiamenetelmillä. Edellä käytettyjen happojen sijasta voidaan käyttää esimerkiksi myös vastaa-5 via metyyli- tai etyyliestereitä.

Kaavan VIII mukaisten bentsoehappojohdannaisten nitraus voi tapahtua eri menetelmin. Bentsoehappojohdannainen voidaan esim. viedä johonkin tavallisista nit-rausseoksista, joita käytetään vaikeasti nitrattavien 10 aromaattien nitraukseen (vrt. Lehrbuch "Organicum", sivu 288, painos 1967). Menetelmä voidaan suorittaa myös liuottamalla kaavan VIII mukainen bentsoehappo-johdannainen savuavaan rikkihappoon ja suorittamalla nitraus tiputtamalla tähän typpihappoa.

15 On yllättävää, että yleisen kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen onnistutaan nitraamaan, tosin viemällä suojaryhmä B sulfonamidilähteeseen, ilman että muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Reaktiolämpöti-la on suhteellisen alhainen, edullisesti se pide-20 tään 55-70°C:ssä.

Edullisesti käytetään nitraushappona savuavan rikkihapon ja savuavan typpihapon seosta, johon substanssi lisätään, ja reaktioseos lämmitetään 55-60°C:een.

Nitrauksen edistymistä voidaan seurata ohutlevy-25 kromatografiän avulla. Lopputuotteiden eristäminen tapah tuu tavallisella tavalla, esim. kaatamalla reaktioseos jäille ja suodattamalla erottuneet kiteet.

Nitrauksessa voidaan käyttää yleisen kaavan VIII mukaisia happoja tai estereitä, jossa kaavassa tähteet 3 30 Y, B ja R merkitsevät samaa kuin edellä. Nitrattaessa kaavan VIII mukaisia estereitä saadaan esterien ohella pieniä määriä kaavan IX mukaisia happoja (joissa R3 = H) .

Seos voidaan erottaa tavallisella tavalla, esim.

35 käsittelemällä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadut 16 69071 3 kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, este-röidään nyt tavallisella tavalla.

Karboksyyliryhmän esteröimiseksi, muutetaan karboksyylihappo esim. happokloridiksi, josta lisättäessä 5 alkoholeja saadaan vastaavia kaavan IX mukaisia este-reitä.

Esteröintiin sopivia alkoholeja ovat erityisesti alempialkyylialkoholit joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, isopropanoli 10 tai isobutanoli, sekä aralkyylialkoholit, esim. bent-syylialkoholi tai bentshydroli.

Niitä käytetään edullisesti 5-20 kertaisena molaarisena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla liuottimina.

15 Muiden kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan voidaan valmistaa tert.-butyyliesteri tai bents-hydryyliesteri.

Seuraavassa reaktiovaiheessa kaavan IX mukaiset esterit muutetaan reaktiossa kaavan XH mukaisten yhdis-20 teiden kanssa kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi.

Yllättäen havaittiin, että sellaiset yleisen 3 kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee al-kyyliä, voidaan vedettömissä olosuhteissa hyvin tuloksin saattaa reaktioon yleisen kaavan XH mukaisten yhdis-25 teiden kanssa.

Kaavan XH mukaisina yhdisteinä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: fenoli, 4-metyylifenoli, 3-me-tyylifenoli, 2-metyylifenoli, 4-kloorifenoli, 3-trifluo-rimetyylifenoli, 3,5-dimetyylifenoli, 2,4-dimetyylifeno-30 li, 4-metoksifenoli, 3-metoksifenoli, 4-propyylifenoli, tiofenoli ja fenolin kanssa analogisesti substituoidut tiofenolit, N-metyylianiliini, bentseenisulfiinihappo, pyrrolidiini, N-metyylipiperatsiini, 5-metyyli-2-merkap-to-1,3,4-tiadiatsoli tai l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-35 tetratsoli. XH:ssa mahdollisesti läsnäolevat muut funk tionaaliset ryhmät, kuten muut 0H-ryhmät, NHj- tai mer- li 17 69071

M

kaptoryhmät, suojataan tavanomaisilla suojaryhmiliä, esim. asyloimalla.

..... , 4 4

Tärkeä merkitys on yleisen kaavan HOR ja HSR

A

mukaisilla yhdisteillä, joissa R merkitsee edellä mää-5 riteltyä. Erityisen tärkeitä näistä ovat tiofenoli- ja fenolijohdannaiset, jotka voivat olla edellä esitetyn mukaisesti substituoituja.

Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, edullisemmin se suoritetaan kuitenkin liuottimen läsnäolles-10 sa. Erityisen sopivia ovat orgaaniset liuottimet, kuten eetterit ja tert.-karboksamidit, varsinkin diglyymi, dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforihappo-tris-amidi (HMPT).

Yhdisteet X-H saatetaan reaktioon sellaisenaan 15 emästen läsnäollessa tai myös alkali- ja maa-alkalisuo- loinaan. Emäksinä voidaan Käyttää alkoholaatteja tai alkaliamideja.

Tiofenoli- ja fenolijohdannaiset saatetaan reak- tioon anioniensa muodossa, jolloin varsinkin alkali- 20 suolat ja tällöin erityisesti natrium- ja kaliumsuolat ovat osoittautuneet edullisiksi.

Reaktio voi tapahtua liuottimen läsnäollessa < tai ilman liuotinta. Ilman«liuotinta komponentit kuumennetaan esim. lämpötiloihin 100-200°C, edullises-25 ti 140-180°C. Näin saadut tuotteet voidaan eristää ta vallisella tavalla, esim. liuottamalla sulatetuote liuot- « timeen, ja sen jälkeen saostamalla tuote lisäämällä vettä tai orgaanista ei-liuotinta.

«

Erityisen edullista on kuitenkin fenolaattien 30 tai tiofenolaattien saattaminen reaktioon liuottimissa lämpötiloissa 100-200°C, edullisesti 120-160°C.

Liuottimina tulevat^kysymykseen orgaaniset liuottimet, varsinkin tertiääri^et karboksamidit, polyeet-terit tai korkealla kiehuvat liuottimet, kuten HMPT tai 35 tetrametyleenisulfoni. Erityisen edullista on suorittaa < < 18 69071 kaavan IX mukaisen esterin reaktio tertiäärisissä karboksamideissa, kuten esim. dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa. Riippuen valitusta reaktiolämpö-tilasta reaktioaika on 1-6 tuntia.

5 Kaavan I mukaisten lopputuotteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esim. ensin voidaan suodattaa eroon epäorgaaniset suolat ja sitten saostaa reaktiotuote lisäämällä ei-liuotinta, tai reaktioseos voidaan kaataa veteen tai jäille, ja saostunut reaktio-10 tuote eristää.

Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa 4-asemassa 4 4 on SOR tai S0„R , saadaan vastaavista kaavan X mukai-^ 4 sista yhdisteistä, joissa on ryhmä SR , hapettamalla kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä. S-oksideja 15 saadaan esim. hapettamalla peretikkahapolla dimetyyli formamidissa alhaisissa lämpötiloissa, kun taas S-diok-sidit syntyvät lisäämällä ylimäärin hapetusainetta korkeammissa lämpötiloissa.

Kaavan X mukaisten bentsoehappojohdannaisten 20 nitroryhmän pelkistys voi tapahtua tavallisella tavalla, esim. katalyyttisesti hydraamalla. Katalysaattorina käytetään edullisesti Raney-nikkeliä, tai tavallisia jalo-metallikatalysaattoreita, kuten esim. palladium/hiili-tai platinaoksidikatalysaattoria (esim. Organikum 25 sivu 271-277, sivut 507-510).

Liuottimina pelkistyksessä käytetään edullisesti orgaanisia liuottimia, kuten esim. metanolia tai etanolia, etikkaesteriä, dioksaania tai muita polaarisia liuottimia, varsinkin amideja, kuten dimetyyliformami-30 dia, dimetyyliasetamidia tai HMPT:tä.

Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa tai korotetussa lämpötilassa ja korotetussa paineessa, esim. 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavi s sa.

35 Yleisen kaavan XIII mukaisia 3-imidobentsoehappo- is 69071 * johdannaisia (Z = ö) voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Niitä saadaan esimerkiksi saattamalla kaavan XI mukaiset aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostuk-seen pystyvien yleisen kaavan XII mukaisten dikarbck-5 syylihappojohdannaisten kar*ssa. Reaktio suoritetaan siten kuin edellä menetelmän a) luhdalla on kuvattu yhdisteiden XV ja XVI reaktion suhteen kaavan II mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi.

Reaktionkulkua voidaan helposti seurata ohutle-10 vykromatografiällä, sillä aminoyhdisteet XI fluoresoivat 366 m^u:ssä, kun taas saadut yhdisteet eivät fluoresoi.

K

Kaavan XIII mukaiset amidoyhdisteet, joissa Z merkitsee 2 vetyatomia, valmistetaan analogisesti kaa-15 van II mukaisten yhdisteid^i kanssa, joissa Z merkitsee 2 vetyatomia, kuten on kuvattu menetelmäkohdassa a).

Kaavan XII mukaiset karboksyylihappoiohdannaiset « vastaavat yllä kuvattuja ktfavan XVI mukaisia yhdisteitä.

Pelkistettäessä kaavan XIII mukaisia yhdisteitä 20 saadaan yleisen kaavan XIV mukaisia 3-asemassa hetero- syklisesti substituoituja b/entsoehappojohdannaisia. Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla saannolla, on myös tässä edullista suorittaa pelkistys kaavan XIII mukaisille bentsoehappoestereille.

25 Pelkistys tapahtuu menetelmäkohdassa a) kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaisia 5-sulfamyylibentsoehappoja 3 (R =H) saadaan yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden alkalisella hydrolyysillä kuumentamalla näitä 30 kaavan XIV mukaisia yhdisteitä höyryhauteella useampia tunteja natriumhydroksidi- tai kaliumhydroksidiliuoksen kanssa. Tällöin saippuoituu esteri, ja suojaryhmä B sekä mahdolliset muut läsnäolevat suojaryhmät lohkeavat. Kaavan I mukaisia 5-sulfamyylibentsoehappoja 35 (R^=H) voidaan myös saada suoraan hajottamalla 69071 20 ylimääräinen pelkistysaine, haihduttamalla reaktioseos osittain, lisäämällä emästä ja kuumentamalla pitkähkön aikaa. Emäksenä voidaan käyttää esim. natriumhydroksidia. Kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehapot voidaan tällöin 5 eristää suoraan suolojensa muodossa. Happoa lisäämällä saadaan vapaat hapot.

On myös mahdollista viedä suojaryhmät B myöhäisemmässä reaktiovaiheessa esim. kaavojen IX, X, XI tai XIII mukaisiin yhdisteisiin, joissa B merkitsee 2 vetyatomia, 10 ja saada tällä tavoin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joissa R' voi myös olla korvattu R:llä.

Esimerkki 1 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyli- esteri 15 34 g (^0,1 moolia) 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyyli- bentsoehappoa liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan hitaasti 5,4 ml väkevää rikkihappoa ja sitä keitetään palauttaen 10 tuntia. Jäähdytettäessä kiteytyy 3-nitro-4-fenoksi-5-20 sulfamyylibentsoehappometyyliesteri. Se voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/asetonista.

Sp. 181-182°C.

Esimerkki 2 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyli-25 esteri 35 g (^0,1 moolia) 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyyli-bentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 150 ml:aan metanolia, ja suspensio hydrataan autoklaavissa 40-50°C: ssa 100 aty paineessa Raney-nikkelin avulla (5-10 %).

30 Saostunut aminoyhdiste liuotetaan höyryhauteella lisä ten asetonia, ja Raney-nikkeli suodatetaan pois. Liuoksen jäähtyessä siitä kiteytyy puhdasta 3-amino-4-fen-oksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteriä.

Sp. 179°C.

it 35 21 * 69071

Esimerkki 3 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri * 16,1 (0,05 moolia) 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibent-5 soehappometyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan abs.dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten liuokseen tiputetaan hyvin sekoittaen tasaisesti kuitenkin erikseen 11,6 g (0,075 moolia) meripihkahappokloridia liuotettuna 50 ml:aan abs. asetonia ja 8 ml pyridiiniä 50 ml:ssa abs. asetonia, 10 ja seosta keitetään palauttaen. Noin 2 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Seos haihdutetaan ja jäännöksenä saatu öljy liuotetaan pieneen määrään metanolia. Jonkin ajan kuluttua liuoksesta kiteytyy 3-N-sukkinimido-4-fenoksi- 5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri. Lisäämällä hieman 15 vettä saadaan kiteytyminen täydellisemmäksi. Uudelleen kiteytys metanoli/asetonista.

Sp. 270°C.

Esimerkki 4 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamvylibentsoehappometyyli-20 esteri sulatetaan yhteen 2-3 kertaisen moolimäärän kanssa meripihkahappoanhydridiä ja kuumennetaan noin 2 tuntia 160-180°C:ssa. Jäähdyttyä lisätään metanolia, jolloin 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyli-esteri kiteytyy.

25 Esimerkki 5 t 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri 12,3 g (0,03 moolia) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-sul-famyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan tai suspendoi-30 daan 100 mitään abs.diglyymiä. Tähän lisätään suoraan 9 g booritrifluoridieteraattia ja sen jälkeen tiputetaan huoneen lämpötilassa hyvin sekoittaen liuos, jossa on 2,4 g (~* 0,063 moolia) NaBH4:ää 80 ml:ssa diglyymiä. Koska reaktio on eksoterminen, on jäähdytettävä jäävedellä. Reaktio 35 on yleensä päättynyt tiputuksen ja lyhyen jälkisekoituksen jälkeen.

09071 22

Sitten ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan vähäisellä vesimäärällä (kuohuu), liuos suodatetaan ja siihen lisätään sekoittaen noin 300 ml vettä. Kiteisenä erottunut 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-su.lfamyylibentsoehappometyyli-5 esteri kiteytetään uudelleen metanolista, saadaan valkeita kiteitä, sp. 191-192°C.

NMR-luvut: (CDClg, 60 MHz, TMS standardi) =1,73 (m; 4H) , S - 3,26 (m; 4H) , cf= 3,91 (s;3H) ,cT = 5,0 (s; 2H) , ¢/= 6,6-8,0 (m; 7H) ppm.

10 Esimerkki 6 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo 61 g 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-happometyyliesteriä suspendoidaan 350 ml:aan 1-n NaOH:ta, ja suspensioita lämmitetään vesihauteella tunnin ajan.

15 Kirkkaasta liuoksesta saostetaan hyvin sekoittaen 2-n HCl:llä 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-happo. Melkein puhdas raakatuote voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia laattoja, sp. 225-227° (haj.).

20 NMR-luvut: (D,-DMSO, 60 MHz,TMS)<^ = 1,67 (kvasi-s; 4H) ,

O

= 3,21 (kvasi-s; 4H) , </=6,6-8,0 (m; 9H) ppm.

Esimerkki 7 3-N-glutarimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri 25 16,1 g 3-amino-3-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan abs. dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan tasaisesti hyvin sekoittaen 16,8 g glutaarihappokloridia liuotettuna 50 ml:aan abs.asetonia ja 8 ml pyridiiniä 50 ml:ssa 30 abs.asetonissa, ja seos keitetään palauttaen. Noin 3 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metanoliin. Jonkin ajan kuluttua liuoksesta kiteytyy 3-N-glutarimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibent-soehappometyyliesteri. Se voidaan kiteyttää uudelleen glu- 35 kolimonometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 312— 314°C (haj.).

Il 23 69071

Esimerkki 8 * 3-N-piperidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri 15 g 3-N-glutarimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe- 5 happometyyliesteri suspendoidaan 200 ml:aan diglyymiä (di-etyleeniglykolidimetyylieetteri), ja suspensioon lisätään 10 ml booritrifluoridieteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa hyvin sekoittaen 3 g NaBH^sää 150 mltssa diglyymiä. Tämän jälkeen hajotetaan 10 ylimääräinen pelkistysaine pienellä vesimäärällä, liuos suodatetaan ja siihen lisätään sekoittaen 500 ml vettä. Kiteisenä erottunut 3-N-piperidino-4-fenoksi-5-sulfamyyli-bentsoehappometyyliesteri voidaan kiteyttää uudelleen alkoholista. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 198-199°C.

15 NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS)= 1,1 (kvasi-s; 6H), cf =2,86 (kvasi-s? 4H) , </ = 3,92 (s; 3H) , ei =6,7-8,1 (m; 9H) ppm.

Esimerkki 9 3-N-piperidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo 20 8 g 3-N-piperidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe- happometyyliesteriä suspendoidaan 50 ml:aan 1-n NaOH:ta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Syntynyt 3-N-piperidino-4-fenoksi-5-sulfa-myylibentsoehappo saostetaan 2-n HCl:llä ja kiteytetään 25 uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 258-260°C. NMR-luvut: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) of = 1,08 (kvasi-s; 6H) , </ = 2,9 (kvasi-s; 4H),</ = 6,65-8,2 (m? 9H) ppm.

Esimerkki 10 30 3-N-ftaalimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri 16 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-metyyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan abs.dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan 35 hyvin sekoittaen tasaisesti 14 ml ftaalihappodikloridia liuotettuna 50 ml:aan asetonia ja 9 ml pyridiiniä liuotettuna 50 ml:aan asetonia. 3 tunnin kuluttua reaktio on 69071 24 päättynyt. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia ja liuos tiputetaan hyvin sekoittaen jääveden ja 2-n HCl:n seokseen. 3-N-ftaalimido-4-fenoksi- 5-sulfamyylibentsoehappometyvliesteri saostuu vaaleanrus-5 keana sakkana. Uudelleen kiteyttämällä metanoli/asetoni/-vesiseoksesta saadaan valkeita kiteitä, sp. 237-238°C. Esimerkki 11 3-N-isoindolinyyli-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-happome tyyliesteri 10 16 g 3-N-ftaalimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe- happometyyliesteriä liuotetaan tai suspendoxdaan 150 ml:aan diglyymiä, ja tähän lisätään 12 ml booritrifluoridieteraat-tia. Sitten seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 3,6 g NaBH^rää liuotettuna 100 ml:aan diglyymiä ja sekoitetaan 15 vielä 1/2 tuntia 60°C:ssa. Lisättäessä 400 ml vettä saostuu höytymäinen substanssiseos. Sitä keitetään metanolin kanssa, jolloin 3-N-isoindolinyyli-4-fenoksi-5-sulfamyyli-bentsoehappometyyliesteri ei liukene. Se suodatetaan imulla ja kiteytetään n-butanoli/DMF-seoksesta. Saadaan valkeita 20 neulasia, sp. 268-272°C (hajoten). NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS)of = 3,92 (s; 3H),c/= 4,66 (s; 4H),c/= 6,6-8,1 (m; 13H) ppm.

Esimerkki 12 3-N-isoindolinyyli-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-25 happo 2,4 g 3-N-isoindolinyyli-4-fenoksi-5-sulfamyylibent-soehappometyyliesteriä suspendoidaan 50 ml:aan 1-n NaOHsta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. 2-n HClrllä saostetaan 3-N-isoindolinyyli-4-30 fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo, joka kiteytetään uudelleen jääetikasta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 259-261°C (haj.). NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz^MSjc/^ 4,68 (s; 4H),d =6,6-8,0 (m; 13H) ppm.

Esimerkki 13 35 3-N- (2,4-diokso-3-atsabisyklo-/'3,2,07-heptano) -4- fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri 8,1 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo- 25 69071 metyyliesteriä sekoitetaan cis-syklobutaani-1, 2-dikarbo-nihappoanhydridin (6,3 g) ja diglyymin (5 ml) kanssa, ja seosta kuumennetaan 180°C:ssa. Tällöin diglyymi haihtuu. Sulate kiinteytyy noin 1 tunnin kuluttua. Siihen lisätään 5 vielä lämpimänä metanolia. Kiinteä massa hajoaa valkeaksi kidevelliksi. Kiteinen jauhe suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Sp. 284-285°C, Esimerkki 14 3-N-(3-atsabisyklo-/3,2,07-heptano)-4-fenoksi-5-10 sulfamyylibentsoehappometyyliesteri 7,3 g 3-N-(2,4-diokso-3-atsabisyklo-/3,2,07-heptano)- 4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteriä suspen-doidaan 70 mitään diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6 ml booritrifluoridieteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hi-15 taasti jäillä jäähdyttäen 1,5 g NaBH^ liuotettuna 70 mitään diglyymiä. Sekoitetaan vielä noin 15 minuuttia, sitten 3-N-(3-atsabisyklo-/3,2,0y-heptano7~4-fenoksi-5-sulfamyyli-bentsoehappometyyliesteri saostetaan lisäämällä vettä. Uudelleen kiteyttämällä metanolista tai asetonitriilistä 20 saadaan valkeita kiteitä, sp. 176-177°C.

Esimerkki 15 3-N-(3-atsabisyklo-/3,2,oy-heptano)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo 6,2 g 3-N-(3-atsabisyklo-/3,2,07“heptano)-4-fenoksi-25 5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 60 mitään 1-n NaOHtta, ja suspensiota kuumennetaan vesihauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Happo saostetaan sitten 2-n HCltllä hyvin sekoittaen ja kiteytetään uudelleen jääetikasta. Saadaan kellertävänvalkeita levymäisiä 30 kiteitä, sp. 254-255°C (haj.).

69071 26

Esimerkki 16 3-N-(3,5-dioksoraorfolino)-4-fenoksi-5-sulfamyy- 1ibentsoehappometyy1ie ster i 16 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-5 metyyliesteriä sekoitetaan diglykolihappoanhydri- din (15 g) ja diglyymin (10 ml) kanssa yhteen, ja seos kuumennetaan avoimessa kolvissa noin 180°C:een. 1-2 tunnin kuluttua lisätään varovasti metanolia. Jäähtyessä kiteytyy imidi. Diglyymistä kiteyttämällä saadaan valkei-10 ta kiteitä, sp. 295-297°C.

Esimerkki 17 3-N-morfolino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehap- pometyyliesteri 9,4 g 3-N-(3,5-dioksomorfolino)-4-fenoksi-5-sul-15 famyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 100 ml: aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6 ml booritri-fluoridieetteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti jäillä jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen liuos, jossa on 1,9 g NaBH^:ää 100 ml s sr i diglyymiä. Lisäämällä vettä saadaan 20 syntynyt 3-N-morfolino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe- happometyyliesteri saostumaan, sp. 221-222°C metano-lista.

Esimerkki 18 3-N-morfolino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo 25 Vastaavaa metyyliesteriä (esimerkki 17) kuumen netaan 1-n Na0H:n kanssa vesihauteella, kunnes on syn-tynyt kirkas liuos. Lisäämällä 2-n HCl:ää saostuu 3-N-morfolino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo, joka kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan ruskehtavan-30 valkeita kiteitä, sp. 194-197°C (haj.).

Esimerkki 19 3-N-(4-metyyliglutarimido)-4-fenoksi-5-sulfa- myylibentsoehappometyyliesteri 16 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä ja 15 g 4-metyyliglutaarihappoanhydri- diä sekä hieman diglyymiä sekoitetaan velliksi ja kuu- 27 69071 mennetaan 2-3 tuntia 160-180°C:ssa. 3-N-(4-metyyliglu-tarimido)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyli-esteri saostetaan lisäämällä metanolia, saadaan valkeita kiteitä, sp. 315°C glykolimonometyylieetteristä.

5 Esimerkki 20 3-N-(4-metyylipiperidino) -4-fenoksi-5-sulfamyy-libentsoehappometyyliesteri 10,3 g 3-N-(4-metyyliglutarimido)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 100 10 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6,5 ml BF^- eteraattia. Tähän tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,9 g NaBH^ 100 ml:ssa diglyymiä. Tiputuksen jälkeen sekoitetaan vielä 15 minuuttia, ja sitten 3-N-(4-metyylipiperidino)-4-fenoks±-5-sulfamyylibentsoehap-15 pometyyliesteri saostetaan vedellä, saadaan värittömiä kiteitä, sp. 143-144°C metanolista.

Esimerkki 21 3-N-(4-metyylipiperidino)-4-fenoksi-5-sulfamyy-libentsoehappo 20 Vastaavaa metyyliesteriä (esimerkki 20) kuumen netaan vesihauteella 1-n Na0H:n kanssa, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Lisäämällä 2-n HCl:ää saostetaan 3-N-(4-metyylipiperidino)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-happo, saadaan valkeita kiteitä, sp. 243-344°C metano-25 li/vesiseoksesta.

Esimerkki 22 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenoksi-5-sulfa-myylibentsoehappometyyliesteri 16 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehap-30 pometyyliesteriä ja 15 g 3-metyylimeripihkahappoanhyd- ridiä ja hieman diglyymiä sulatetaan yhteen avoimessa kolvissa, ja sulatetta pidetään noin 180°C:ssa noin 2,5 tuntia. Lisättäessä metanolia saadaan kiteistä 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä, josta kiteytettynä glykolimonometyyli- eetteristä saadaan valkeita kiteitä, sp. 272°C.

28 69071

Esimerkki 23 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-4-fenoksi-5-sulfa-myylibentsoehappometyyliesteri 17 g 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenoksi-5-5 sulfamyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 150 ml:aan diglyymiä. Suspensioon lisätään 11 ml BF^-ete-raattia ja sitten tiputetaan jäillä jäähdyttäen 3 g NaBH^:ää liuotettuna 150 ml:aan diglyymiä. Tiputuksen jälkeen syntynyt 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-4-fenoksi-10 5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan ve dellä, saadaan valkeita kiteitä, sp. 145°C metanolis- ta.

Esimerkki 24 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-4-fenoksi-5-sulfamyy-15 libentsoehappo 9 g 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-4-fenoksi-5-sul-famyylibentsoehappometyyliesteriä kuumennetaan 1-n NaOH:ssa vesihauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten saostetaan huoneen lämpötilassa 3-N-(3-metyyli-20 pyrrolidino)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo 2-n HCl:llä. Uudelleensaostamalla CH^OH/H-O:sta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 206-208°C.

Esimerkki 25 3-N-maleinimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-25 happometyyliesteri 16 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-metyyliesteriä ja 15 g maleiinihappoanhydridiä sekä hieman diglyymiä kuumennetaan yhdessä avoimessa kolvissa noin 180°C:ssa. Noin 3 tunnin kuluttua seos saa jääh-30 tyä ja siihen lisätään metanolia ja hieman vettä. 3-N-maleinimido-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyli-esteri saostuu pitkähkön seisotuksen jälkeen. Uudelleen-kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 19 7-198°C.

69071 29

Esimerkki 26 3- N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo-metyyliesteri 4,1 g 3-N-sukkinimido-4-fenok.si-5-sulfamyylibentsoe-5 happometyyliesteriä liuotetaan 40 ml:aan diglyymiä, ja liuokseen lisätään 2,5 ml titaanitetrakloridia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,1 g NaBH^tää 30 ml:ssa diglyymiä, sekoitetaan vielä noin tunnin ajan. Syntynyt 3-N-pyrrolidino-4-fenok-10 si-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä ja kiteytetään metanolista, sp. 191°C.

Esimerkki 27 4- kloori-3-sukkinimido-5-sulfamyylibentsoehappo-metyyliesteri 15 25,4 g 4-kloori-3-amino-5-sulfamyylibentsoehappome- tyyliesteriä, sp. 195-196°C, sekoitetaan hyvin meri-pihkahappoanhydridin (25 g) kanssa, ja seosta kuumennetaan sulana 180°C:ssa 6 tuntia. Sitten seoksen annetaan hitaasti jäähtyä, ja siihen lisätään varovasti CH^OHtta. Tuote 20 kiteytyy. Lisäämällä hieman vettä saadaan kiteytyminen täydellisemmäksi. Uudelleen kiteytys glykolimonometyyli-eetteristä, sp. 267-269°C.

Esimerkki 28 4-kloori-3-pyrrolidino-5-sulfamyylibentsoehappo 25 20 g imidiä (esimerkki 30) suspendoidaan 200 mitään diglyymiä, ja suspensioon lisätään 17 ml BF^-eteraattia. Tähän suspensioon tiputetaan jäillä jäähdyttäen liuos, jossa on 4 g NaBH^tää 200 mlsssa diglyymiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 1/2 tuntia, sitten hydrolysoidaan va-30 rovasti pienellä vesimäärällä. Suodatetaan ja 4-kloori-3-pyrrolidino-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä. Sp. 189-191°C metanolista.

Esteri saippuoidaan 1-n NaOHtlla höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Tehtäessä happameksi pH 4 tään 35 saostuu vapaa happo. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä CH30H/H20:sta, sp. 259-261°C.

69071 30

Esimerkki 29 3-N-sukkinimido-4-fenyylitio-5-sulfamyylibentsoehappo- metyyliesteri 5,8 g 3-amino-4-fenyylitio-5-sulfamyylibentsoehappo-5 metyyliesteriä sekoitetaan meripihkahappoanhydridin (5,9 g) kanssa ja seos sulatetaan yhteen 170°C:ssa. 5 tunnin kuluttua lisätään seokseen jäähtyessä varovasti CH^OHjta. Substanssi erottuu kiteisenä ja kiteytetään uudelleen glykoli-monometyylieetteristä, sp. 250-251°C.

10 Esimerkki 30 3- N-pyrrolidino-4-fenyylitio-5-sulfamyylibentsoehappo 14,7 g imidiä (esimerkki 29) suspendoidaan 100 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 10 ml BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti jäillä jäähdyttäen 2,9 g NaBH4:ää 15 liuotettuna 100 ml:aan diglyymiä. Sekoitusta jatketaan vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten ylimääräinen pel-kistysaine hajotetaan lisäämällä vähän vettä. Tämän jälkeen 3-N-pyrrolidino-4-fenyylitio-5-sulfamyylibentsoehappometyyli-esteri saostetaan vedellä ja kiteytetään metanolista. Saa-20 daan keltaisia kiteitä, sp. 139-140°C.

Esteriä kuumennetaan höyryhauteella 1-n NaOH:n kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos, sitten syntynyt happo saostetaan 1-n suolahapolla pH 3-4:ssä. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 238-239°C metanolista.

25 Esimerkki 31 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamo- yylibentsoehappo 7,2 g (0,02 moolia) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 100 ml:aan 1-n NaOH:ta, 30 ja liuokseen lisätään 10 ml dimetyylisulfaattia. Seosta sekoitetaan hyvin huoneen lämpötilassa. Noin 30 minuutin kuluttua saostuu valkea höyrymäinen aine. Se suodatetaan imulla, ja sitä kuumennetaan 2-n NaOHin kanssa höyryhauteella. Kun on syntynyt kirkas liuos, annetaan sen jäähtyä, ja 4-fenoksi-35 3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamoyylibentsoehappo saos tetaan 2-n HCl:llä. Substanssi voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan keltaisia kuituja, sp. 214-215°C.

69071 31

Esimerkki 32 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyyli- bentsoehappo a) 4-fenoksi-3-N-sukkinimido-5-metyylisulfamoyylibent- 5 soehappometyyliesteri 71 g 3-amino-4-fenoksi-5-metyylisulfa- moyylibentsoehappometyyliesteriä (sp. 188°C) sulatetaan yhteen meripihkahappoanhydridin (87 g) kanssa 180-190°C:ssä.

5 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään varovasti metanolia ja sitten yhtä suuri määrä vettä, jolloin imidi erottuu ki-10 teisenä. Saadaan 4-fenoksi-3-N-sukkinimido-5-metyylisulfamo- yylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 1249-250°C metanolista.

b) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri 67 g 4-fenoksi-3-N-sukkinimido-5-metyylisulfamoyylibent-15 soehappometyyliesteri suspendoidaan 300 ml:aan abs.diglyymiä, ja suspensioon lisätään 40 ml booritrifluoridieetteraattia. Sitten seos jäähdytetään -10°C:een, ja siihen tiputetaan hitaasti ja hyvin sekoittaen 12,2 g NaBH4:ää liuotettuna 300 ml: aan diglyymiä. Lämpötila ei tällöin saa nousta yli 10°C:n.

20 Tiputuksen jälkeen sekoitetaan vielä 10 minuuttia, ja seokseen lisätään sitten varovasti (vaahtoa) vettä. Lisättäessä enemmän vettä reaktiotuote saostuu. Uudelleen kiteyttämällä metanolista saadaan 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-metyyli-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri, sp. 138-139°C.

25 c) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyyli- bentsoehappo 54 g kohdassa b) saatua metyyliesteriä suspendoidaan 500 ml:aan 1-n NaOH:ta, ja suspensiota kuumennetaan sekoittaen höyryhauteella. Kun on saatu kirkas liuos, jäähdytetään ja va-30 paa happo saostetaan 1-n HCl:llä. Uudelleen kiteyttämällä me-tanoli/vesiseoksesta saadaan 4-fenoksi-3-(pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyylibentsoehappo, sp. 245-248°C (hajoaa).

Esimerkki 33 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-35 bentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 124 g (0,9 moolia) kaliumkarbonaattia liuotetaan 800 ml:aan vettä. Tähän liuokseen lisätään annoksittain 1,6 69071 32 moolia p-kresolia ja sitten 112 q (0,4 moolia) 2- kloori-3-nitro-5-karboksibentseenisulfonamidia, ja liuosta kuumennetaan 85°C:een. Sekoitetaan 16 tuntia tässä lämpötilassa, jäähdytetään 25-30°C:een ja liuos 5 tehdään sitten happameksi pH l:een väkevällä suolahapolla. Tällöin erottuva öljy erotetaan vesifaasista, ja sille suoritetaan vesihöyrytislaus. Vaihtoehtoisesti voidaan myös pH säätää 8-9:ään, ylimääräinen fenoli ravistellaan pois etikkaesterin kanssa ja tehdään 10 sitten vesifaasi happameksi. Kun täten ylimääräinen p-kresoli on erotettu, erottuu tuote jäähtyessä kiteisenä. Uudelleenkiteyttämällä asetoni/^O : sta saadaan 3- nitro-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehap-po,sp. 236°C.

15 b) 3-nitro-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyyli- bentsoehappometyyliesteri Esimerkissä 33 a) saatu raakatuote liuotetaan metanoliin, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten lisätään 5-10 % väkevää rikkihappoa (suhteessa lähtö-20 ainebentsoehappoon), ja seosta keitetään palauttaen 8 tuntia. Liuos haihdutetaan nyt 1/3 tilavuuteen ja jäähdytetään 5-10°C:een. Metyyliesteri erottuu kiteisenä, sp. 161-162°C.

c) 3-amino-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-25 bentsoehappometyyliesteri 45 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 150 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä, sitten hydrataan Raney-nik-kelin avulla 5 tuntia 50°C:ssa 100 atm vedyn paineessa. 30 Seoksen jäähdyttyä siitä erotetaan Raney-nikkeli ja liuos haihdutetaan kuiviin. 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi) -5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään uudelleen metanoli/^O: sta, saadaan kiteitä, jotka sulavat 183-185°C:ssä.

li 69071 d) 3-N-sukkinimido-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamo-yylibentsoehappometyyliesteri 27 g (‘-'-'Ο,ΟΒ moolia) 3-amino-4-(4 1 -metyylifenoksi) -5-suifamoyylibentsoehappometyyliesteriä sula-5 tetaan meripihkahappoanhydridin (24 g, o,24 moolia) kanssa ja pidetään sulana 170-190°C:ssä 4 tuntia. Sulatteen jäähdyttyä siihen lisätään varovasti metanolia ja hieman vettä. Tällöin imidi saostuu ja kiteytetään uudelleen CH^OH/i^O:sta. Saadaan kiteitä, jotka sula-10 vat 240-241°C:ssä.

e) 4-(4’-metyylifenoksi)-3 -(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 25,6 g 3-N-sukkinimido-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo metyyliesteriä suspendoi-15 daan 150 ml:aan abs.diglyymiä, ja suspensioon lisätään 16 ml BF-j-eetteraattia Sitten tiputetaan hitaasti ja jäillä jäähdyttäen hyvin sekoittaen liuos, jossa on 4,6 g NaBH^:ää 200 ml:ssa abs.diglyymiä. Lämpötila ei tällöin saisi nousta yli 20°C. Sekoitusta jatketaan 20 vielä 15 minuuttia, sitten tuote saostetaan vedellä. Uudelleenkiteytys CH-j0H:sta, saadaan kiteitä, joilla on sulamispiste 156-157°C.

f) Kohdassa e) saatu metyyliesteri suspendoi-daan 1-n Na0H:hon, ja suspensiota kuumennetaan höyry- 25 hauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten suodatetaan ja tehdään happameksi pH 3:een. Saostunut 4 — (4 * — metyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 230-233°C (haj.).

30 Esimerkki 34 4-(4'-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 35 Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 33a) 69071 34 kanssa käyttäen p-metoksifenolla. Tuote kiteytetään asetoni/vesiseoksesta, sp. 233-234°C.

b) 3-nitro-4-(41-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyylieetteri 5 Analogisesti esimerkin 33b) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 150-152°C.

c) 3-amino-4-(4'-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyy]iesteri analogisesti esimerkin 33c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 176-177°c.

10 d) 3-N-sukkinimido-4-(41-metoksifenoksi)-5- sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 d) kanssa, sp. 226-227°C.

e) 4-(4'-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti 15 esimerkin 33c) kanssa, sp. 190-191°C.

f) 4-(41-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo valmistetaan analogisesti esimerkin 3 3 f) kanssa ja kiteytetään metanoli/vesiseok-sesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 228-229°C.

20 Esimerkki 35 4- (3^51 -dimetyyli f enoksi) -3- (1-pyrrolidinyyli) - 5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 25 Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 3 3 a) kanssa käyttäen 3,5-dimetyylifenolia. Näin saatu raaka-tuote esteröidään suoraan.

b) 3-nitro-4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamo-yylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 30 3 3 b) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 197-198°C.

c) 3-amino-4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamo-yylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 3 3 c) kanssa. Kiteytys'metanolista, sp. 195-196°C.

d) 3-N-sukkinimido-4-(3·,51-dimetyylifenoksi)- 35 5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti

esimerkin 3 3 d) kanssa. Kiteytys metanolista. Sp. sint- N

69071 35 rautuu 220°C:stä lähtien.

e) 4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyy-libentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 a) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 208-209°C.

5 f) Analogisesti esimerkin 33 f) kanssa.

4 - (3 ' , 5 '-dimetyylifenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappo kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, sp. 246-248°C (hajoaa).

Esimerkki 36 10 4 —(4'-kloorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo

Valmistus analogisesti esimerkin 33a) kanssa 15 käyttäen p-kloorifenolia. Kiteytys asetoni/vesiseok- sesta, sp. 248°C.

b) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri

Analogisesti esimerkin 33b) kanssa. Kiteytys 20 metanolista, sp. 171-172°C.

c) 3-amino-4-(41-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri

Analogisesti esimerkin 33c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 198-199°C.

25 d) 3-N-sukkinimido-4-(4'-kloorifenoksi)-5- sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 d) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 266-267°C.

e) 4-(4'-kloorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- 30 sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 e) kanssa. Kiteytys metanoli/vesiseoksesta, sp. 200°C.

f) 4-(41-kloorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo; analogisesti esimerkin 3 3 f) 35 kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 253-254°C.

36

Esimerkki 37 69071 4- (31-trifluorimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamo- 5 yylibentsoehappo; analogisesti esimerkin 33 a) kanssa käyttäen 3-trifluorimetyylifenolia· Kiteytys asetoni/vesiseok-sesta, sp. 210°C.

b) 3-nitro-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 a) kanssa.

10 Kiteytys metanolista, sp. 141-143°C.

c) 3-amino-4-(4'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 186-187°C.

d) 3-N-sukkinimido-4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sul- 15 famoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti 33 d) kanssa.

Kiteytys metanolista sp. 227-228°C.

e) 4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 33 e) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 170-171°C.

20 f) 4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappo; analogisesti esimerkin 33 f) kanssa. Kiteytys jääetikasta, sp. 230-234°C.

Esimerkki 38 4 —(4'-metyylifenoksi)-3N-(3-metyylipyrrolidinyyli)-5-25 sulfamoyylibentsoehappo a) 3N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 20 g 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteriä (katso esimerkki 33 c) sulatetaan yhteen 30 metyylimeripihkahappoanhydridin (18 g) kanssa, ja sulatetta kuumennetaan 180°C:ssa 3 tuntia. Sulatteen jäähdyttyä tuote kiteytetään lisäämällä metanolia. Uudelleen kiteytys asetoni/-vesiseoksesta, sp. 229-230°C.

li 69071 b) 4-(4'-metyylifenoksi)-3N-(3-metyylipyrrolidi-nyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 22 g 3N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4'-metyylifenoksi) -5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspen-5 doidaan 200 ml:aan abs. diglyymiä, ja suspensioon lisätään 13 ml BF^-eetteraattia Sitten tiputetaan hitaasti -5 - 0°C:ssä hyvin sekoittaen 3,3 g NaBH^:ää liuotettuna 200 mlraan diglyymiä. Sekoitusta jatketaan vielä 1 h, ja syntynyt tuote saostetaan vedellä. Kiteytys metanoli/ 10 vesiseoksesta, sp. 177-178°C.

c) 4 —(4'-metyylifenoksi)-3N-(3-metyylipyrroli-dinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 14 g metyyliesteriä (35 b) suspendoidaan 150 ml: aan 1-n Na0H:ta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhau- 15 teella hyvin sekoittaen. Kun on saatu kirkas liuos, jatketaan sekoitusta vielä tunnin ajan, sitten seos tehdään happameksi noin pH 3:een 2-n HCl:llä jäillä jäähdyttäen. Saostunut tuote suodatetaan imulla, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, 20 sp. 220-221°C.

Esimerkki 39 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Menetelmä B

25 a) 4-kloori-4-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino- metyleeniaminosulfonyylibentsoehappo

Liuokseen, jossa on 58,9 g (0,25 moolia) 4-kloori- 5-sulfamoyylibentsoehappoa 183 g:ssa (2,5 moolia) di-metyyliformamidia (DMF); tiputetaan -10°C:ssa 90 ml 183 g: 30 ssa (2,5 moolia) dimetyyliformamidia (DMF), tipute taan -10°C:ssa 90 ml(1,25 moolia) tionyylikloridia. Sitten liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan 2 tuntia, sitten se kaadetaan jäilie, suodatetaan ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 35 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- 38 69071 bentsoehappoa (erittäin hyvällä saannolla), sp. 266-267°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminomety-leen iaminosulfonyy1ibentsoehappo 60 ml:aan 20 %:sta rikkihappoa tiputetaan jäillä 5 jäähdyttäen 42 ml savuavaa typpihappoa, sitten seokseen viedään hitaasti 34,9 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniarainosulfonyyiibentsoe-happoa. 24 tunnin sekoituksen jälkeen 55-60°C:ssa liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, se kaadetaan jäille, 10 ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappoa, sp. 274-276°C.

c) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 15 50,4 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di- metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa keitetään tunnin ajan palauttaen liuoksessa, jossa on 150 ml tionyylikloridia ja 5 tippaa DMF:ää. Ylimääräinen tio-nyylikloridi haihdutetaan tyhjössä, ja kiinteä happo-20 kloridi suspendoidaan 200 ml:aan metanolia. Suspensiota keitetään 1/2 tuntia palauttaen, sitten jäähdytetään, suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 168-169°C. 25 d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety- leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri

Liuosta, jossa on 105 g (0,3 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä ja 47,5 g (0,36 moolia) 30 kaliumfenolaattia 600 ml:ssa DMF:ää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen ja kaliumkloridin suodattamisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen, sitten sekoitetaan vielä tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote liuotetaan 900 ml:aan 35 asetonia, liuos kirkastetaan hiilellä, haihdutetaan 500 ml:ksi, ja laimennetaan 1 litralla metanolia. Tunnin li 39 69071 sekoittamisen jälkeen 10°:ssa sakka suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro- 4- fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä, sp. 191-193°C.

5 e) 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety- leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 61 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy-liesteriä hydrataan Raney-nikkelin avulla metanolissa 10 huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Suoda tuksen jälkeen katalysaattori suspensoidaan lämpimään DMF:ään, suodatetaan ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen. Saadaan kiteistä 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, 15 sp. 255-256°C.

f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli~ bentsoehappometyyliesteri 30 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminome-20 tyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä sulatetaan 180°C:ssa yhteen meripihkahappoanhydri-din (26 g) kanssa. Noin 2 tunnin reaktioajan jälkeen syntynyt imidi seostetaan metanolilla. Uudelleenkiteyt-tämällä n-butanolista saadaan imidi saostetaan metano-25 lilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imi di erittäin hyvällä saannolla, sp. 283-284°C.

g) 3-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happome tyyliesteri 30 23 g (0,05 moolia) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi- 5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy1ibentsoe-happoraetyyliesteriä suspendoidaan 200 ml:aan dietylee-niglykolidimetyylieetteriä (diglyymi), ja suspensioon lisätään 13 ml (0,1 moolia) BF3~eteraattia. Sitten 35 seokseen tiputetaan hitaasti ja jäähdyttäen liuos, jos- 69071 40 sa on 3,8 g (0,1 moolia) NaBH^rää 200 mlrssa diglyymiä, lämpötila pidetään lisäyksen aikana -10 - +5°C:ssa. Sitten seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan kirkas liuos. 1,25 tunnin kuluttua reaktio on 5 päättynyt. Lisäämällä vettä saadaan tuote saostumaan.

Kiteyttämällä metanolista saadaan 4-fenoksi-3-(1-pyrro-lidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy-libentsoehappoesteri, sp. 189-190°C.

h) 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamyyli-10 bentsoehappo 13 g ( 0,03 moolia) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidi- nyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 100 ml:aan 2-n Na0H:ta ja saippuoidaan 80-90°C:ssä hyvin sekoittaen.

15 Kun on saatu kirkas liuos, jatketaan sekoitusta samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan. Sitten jäähdytetään 0°C: een, ja liuokseen lisätään hitaasti ja hyvin sekoittaen 110 ml 2-n suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1/2 tuntia voimakkaasti, sitten erittäin hienojakoisena saostunut 20 tuote suodatetaan imulla välittömästi. Se kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta, saadaan vaaleankeltaisia laattamaisia kiteitä, sp. 226-228°C.

Esimerkki 4.0

Toistetaan esimerkissä 1 esitetty reaktiosarja 25 vaiheeseen c) asti. Sitten saatua 3-nitro-4-kloori-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä kuumennetaan kaliumfenolaatin kanssa 2 tuntia 190-200°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, liuotetaan asetoniin ja epäorgaanisten aineosien erottamisen 30 jälkeen reaktioseosta käsitellään vaiheessa d) kuvatulla tavalla. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyylieste-riä, joka voidaan muuttaa analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan halutuksi lopputuotteeksi.

69071 41

Esimerkki 41 a) Toistetaan esimerkissä 1 esitetty reaktio-sarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyli-5 esterin katalyyttinen hydraus suoritetaan autoklaavissa 50°C:ssa ja 50 atm. paineessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä haluttu 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoesteri eristetään esimerkissä 1 e) kuvatulla tavalla.

10 b) Toistetaan esimerkissä 1 esitetty reaktiosar- ja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappome-tyyliesterin katalyyttinen hydraus suoritetaan dimetyy-liformamidissa (DMF) Raney-nikkelin avulla huoneen läm-15 pötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen DMF-liuos kaadetaan jäille. Saadaan 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp, 255-256°C.

Esimerkki 42 20 Esimerkissä 1 esitetty reaktiosarja toistetaan sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 4-kloo-ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä.

a) 4-kloori-5-N,N-dimetyy1iaminometyleeniamino- 2 5 sulfonyylibentsoehappometyy1iesteri

Liuokseen, jossa on 74,9 g (0,3 moolia) 4-kloori- 5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) dimetyyliformamidia, tiputetaan -10°C:ssa 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatko-30 käsittely suoritetaan esimerkin 1 mukaan. Saadaan 4-kloo-ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, sp. 174-176°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 35 Esimerkissä 1 b) kuvatuissa olosuhteissa saate- 69071 42 taan 36,5 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä reaktioon. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliami-nometyleeniaminosulfonyylibentsoehapon ja 3-nitro-4-kloo-5 ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesterin seos. Seos erotetaan käsittelemällä 5 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadaan 3- nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri, sp. 168-169°C ja hap- 10 pameksi tekemällä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappo, jolla on sp. 270-272°C, ja joka voidaan esimerkissä 1 c) kuvatulla tavalla muuttaa myös esteriksi. Reaktion jatko tapahtuu sitten esimerkissä 1 kuvatun reaktiosarjän mukaisesti.

15 Esimerkki 43

Suoritetaan esimerkissä 1 kuvattu nitraus sillä erotuksella, että metyyliesterin sijasta käytetään etyyliesteriä.

a) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino- 20 sulfonyylibentsoehappoetyyliesteri

Liuokseen, jossa on 65 g (0,25 moolia) 4-kloori- 4- sulfamyylibentsoehappoetyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) DMFrää, tiputetaan -10°C:ssa 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suo- 25 ritetaan esimerkin 1 mukaan. Saadaan kiteistä 4-kloori- 5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap-poetyyliesteriä, sp. 119-121°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminomety1eeni-aminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteri 30 Esimerkissä 5 esitetyissä olosuhteissa saate taan 38,3 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliami-nometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä reaktioon. Nitroesterin ja nitrohapon erottaminen tapahtuu esimerkissä 6 esitetyllä tavalla. Saadaan kiteis-

'M

35 tä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino- li 09071 43 sulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä, sp. 182-184°C, ja tekemällä vesiliuos happameksi saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosul-fonyylibentsoehappoa, sp. 270-272°C, joka on identtinen 5 sulamispisteen mukaan ja sekoitettuna esimerkin 1 b) karbonihapon kanssa.

Esimerkki 44 3- nitro-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 1 kuvattu reaktiosarja 10 vaiheeseen 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety- leeniaminosulfonyylibentsoehappoesteri asti. Tämän jälkeen 100 g 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä keitetään palauttaen 500 ml:ssa 2-n Na0H:ta 2 tuntia. Seoksen jääh-15 dyttyä se tehdään happameksi väkevällä suolahapolla.

Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe-happoa, sp. 254-255°C.

Esimerkki 45 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent- 20 soehappometyyliesteri 36,2 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappoa liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 7 ml:aan väkevää rikkihappoa ja keitetään 4-6 tuntia palauttaen. Jäähtyessä kiteytyy esteri. Uudelleen-25 kiteytys metanolista, sp. 191°C.

Esimerkki 46 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 1 esitetty reaktiosarja 30 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyy1iaminometyleeniaminosul- fonyylibentsoehappometyyliesterin valmistamiseksi.

a) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniamirosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 35 Liuosta, jossa on 21 g (0,06 moolia) 3-nitro4- kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- 44 69071 bentsoehappometyyliesteriä, 7,7 g (0,07 moolia) tiofenolla ja 8,2 g (0,077 moolia) natriumkarbonaattia 100 ml: ssa DMF:ää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja kaadetaan jääveteen, sitten 5 sekoitetaan tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote kiteytetään asetoni/ metanolista. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenyylimerkap-to-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, sp. 207°C.

10 b) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 2 g (0,0047 moolia) 3-nitro-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-15 happometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin kans sa 30 ml:ssa DMF:ää huoneen lämpötilassa ja normaali-paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan imulla, pestään lämpimällä DMF:llä, ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen . 3-amino-4-fenyy1imerkapto-5-N,N-dimetyyliami-20 nometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri saa daan kiteisenä asetonista, sp. 214-215°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 25 35 g (0,089 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto- 5-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappome-tyyliesteriä hienonnetaan yhdessä meripihkahappoanhyd-ridin (26,6 g, 0,2668 moolia) kanssa ja kuumennetaan sitten sulana 2 tuntia 175°C:ssa. Sulatteen jäähdyt-30 tyä 150°C:een se laimennetaan 100 ml:11a DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään DMF/CH-.0H: s ta, sp. 261-263°C.

d) 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- 35 N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- bentsoehappometyyliesteri 69071 45

Liuokseen, jossa on 32 g 3-N-sukkinimido-4-fe-nyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä ja 17,5 ml BF^-ete-raattia 135 mlrssa absoluuttista diglyymiä, tiputetaan 5 hyvin sekoittaen 0-10°C:ssa liuos, jossa on 5,1 g

NaBH^rää 135 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 2 tunnin kuluttua hydrolysoidaan, ja tuote saostetaan lisäämällä enemmän vettä.

e) Saostunutta raakatuotetta keitetään palutta- 10 en 2-n NaOHrn kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos.

4- fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo saostetaan 2-n HCl:llä ja kiteytetään CH^OH/i^O:sta. Sp. 237-238°C, katso myös esimerkki 33.

Esimerkki 47 15 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyyli)/- 5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyy1iami-nometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 20 Liuosta, jossa on 110 g 3-nitro-4-fenyylimerkap- to-5~N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä 400 mlrssa DMFrää, hydrataan Raney-nikkelin (noin 10 g) kanssa 40°C:ssa 100 atm. paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja liuos 25 kaadetaan jäille. Sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään asetonista, sp. 214-215°C.

b) 3N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 30 40 g (^0,1 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto- 5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä sulatetaan yhteen metyylimeripih-kahappoanhydridin (34 g, 0,3 moolia) kanssa ja pidetään 2,5 tuntia 175°C:ssa. Sulatteen jäähdyttyä 150°C:een 35 se laimennetaan 100 ml:11a DMFrää, ja liuos kaadetaan 69071 46 hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään CH3OH:sta, sp. 206-207°C.

c) 4-fenyylimerkapto-3-/i-(3-metvylipyrrolidinyyliy- 5-N,N-dimetyy1iaminometyleeniaminos u1fonyy1ibentsoe-5 happometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 29,4 g 3-N-(3-metyylisukkinimido)- 4-fenyy1imerkapto-5-N,N-dimetyy1iaminometyleenisulfonyy1 i -bentsoehappometyyliesteriä ja 15,9 ml BF^-eetteraattia 120 ml:ssa abs.diqlyymiä, tiputetaan 0-10°C:ssä liuos, jossa on 10 4,65 g NaBH^:ää 120 ml:ssa abs.diglyymiä. 2 tunnin sekoituk sen jälkeen reaktiotuote saostetaan varovasti vedellä. Uudelleen kiteytys CH^OHrsta, sp. 147-148°C.

d) 4-fenyylimerkapto-3-/‘1- (3-metyylipyrrolidinyyli/-5-sulfamoyylibentsoehappo 15 4 g esteriä (esimerkki 47 c) keitetään palauttaen 40 ml:ssa 2-n NaOH:ta 2 tuntia. Saadaan kirkas liuos. Jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 2-n HCltllä pH 2-3:een, jolloin 4-fenyylimerkapto-3-/"l - (3-metyylipyrrolidinyyli)y-5-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Se kiteytetään CH-jOH/^Ojsta, 20 saadaan keltaisia kiteitä, sp. 216-217°C.

Esimerkki 48 4-fenyylisulfoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo

Liuosta, jossa 7,8 g 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidin-25 yyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa 130 mlrssa jääetikkaa ja 20 ml:ssa 30 %:sta Η3θ2, sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Reaktion kulkua seurataan ohutlevykromatografiällä. 20 tunnin kuluttua liuos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Sakka suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttä-30 mällä metanoli/vesiseoksesta saadaan 4-fenyylisulfoksi-3- (1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa keltaisina kiteinä, sp. 142-144°C (hajoaa).

69071 47

Esimerkki 49 4- fenyylisulfoksi-3-/l-(metyylipyrrolidinyyli)/- 5- sulfamoyy1ibentsoehappo

Liuosta, jossa on 6 g 4-fenyylimerkapto-3-/l-(me-5 tyylipyrrolidinyyli)/-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappoa 70 ml:ssa jääetikkaa ja 15 mlsssa 30 %:sta ^2^2' se^°itetaan 5-20°C:ssa. 20 tunnin kuluttua liuos kaadetaan jääveteen. Sakka pestään vedellä, kuivataan ja hydrolysoidaan 30 ml:lla 2-n Na0H:ta 10 2 tuntia 100°C:ssa. Hydrolysaatti suodatetaan ja tehdään happameksi 2-n HClrllä pH 2-3:een kylmässä sekoittaen. Tällöin saostuu 4-fenyylisulfoksi-3-/l-(metyylipyrrolidinyyli) /-5-sulfamoyylibentsoehappo. Kiteyttämällä me-tanoli/vesiseoksesta saadaan keltaisia kiteitä, 15 sp. 143-145°C (hajoaa).

Esimerkki 50 4-(4'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfa- moyylibentsoehappo a) 3-N-sukkinimido-4-(4'-nitrofenoksi)-5-N,N- 20 dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyy1i este ri 35 g:aan 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä lisätään annoksittain -20° - 10°C:ssa 200 ml savua-25 vaa typpihappoa. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan noin 2 litraan jäävettä. Sekoitetaan tunnin ajan, erottunut tuote suodatetaan ja pestään hyvin vedellä, jolloin saadaan 3-N-sukkinimido-4-(4'-nitrofenoksi)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-30 happometyyliesteriä erittäin hyvällä saannolla valkeana kiteisenä jauheena, sp. 260-261°C.

b) 4-(4'-nitrofenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 35 30 g edellä (esimerkki 50 a) saatua imidiä suspen- 69071 48 doidaan noin 250 ml saan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 22 ml BFj-eetteraattia ja senjälkeen tipoittain 50-60°C:ssa NaBH^:n (3,2 g) liuos 250 ml: ssa diglyymiä. 1,5 tunnin kuluttua ylimääräinen pel-5 kistysaine hydrolysoidaan lisäämällä vähän vettä, ja 4-(41-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyylies-teri saostetaan jäävedellä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 216-217°C (metanolista).

10 c) 4-(4'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo 24 g edellä (esimerkki 50 b) saatua esteriä kuumennetaan 1,5 tuntia höyryhauteella 200 ml:ssa 1-n nat-riumhydroksidia, johon on lisätty liuotusvälittäjäksi 15 hieman metanolia, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuok sen jäähdyttyä vapaa happo saostetaan 2-n kloorivety-hapolla. Saadaan vaaleanruskeina kiteinä 4-(4'-nitrofenoksi) -3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happoa, sp. 235-238°C (haj.) (kiteytys glykolimonome-20 tyylieetteri/vesiseoksesta).

Esimerkki 51 4-(4'-aminofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sul- famoyylibentsoehappo 4-(4'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5--25 sulfamoyylibentsoehappo (18,5 g) liuotettuna dimetyyli- formamidiin hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan ja 4-(4'-aminofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan veden 30 avulla. Saadaan ruskeita kiteitä, sp. 234-240°C (haj.) (kiteytys DMF/H20-seoksesta). Yhdiste kiteytyy 1/2 moolin kanssa dimetyyliformamidia, jota ei saada poistettua pitkäaikaisellakaan kuumennuksella 120-150°C:ssa tyhjössä.

69071 49

Esimerkki 5? 4- (41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-bentsyylifenoksi)-5· N,N-dime- 5 tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- pometyyliesteri 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 500 ml saan vedetöntä dimetyyliform-10 amidia ja liuokseen lisätään 77,5 g (9,35 mol) natrium- 4-bentsyylioksifenolaattia. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen samalla hyvin sekoittaen 3-4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saatu samea liuos tiputetaan 3 1 litraan jäävettä. Saostunut keltainen sakka imusuodate-15 taan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään metanolis- ta. Saadaan 94 g 3-nitro-4-(4·-bentsyylioksifenoksi)-5-Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 132°C.

b) 3-amino-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-di- 20 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 94 g 3-nitro-4-(41-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappome-tyyliesteriä liuotetaan 1,5 litraan dimetyyliformami-25 dia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 6-7 tuntia. Seos suodatetaan ja kirkas liuos tiputetaan jääveteen. Saostunut 3-amino-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliami-nometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 kiteytetään metanolista. Saadaan 70 g valkeita kiteitä, sp. 170°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 35 48,3 g (0,1 mol) 3-amino-4-(41-bentsyylioksi- nr 69071 50 f enoksi) -5-N,N-dimetyyliamjnometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja siihen tiputetaan hitaasti ja samalla nopeudel-5 la meripihkahappokloridin (24,5 g, noin 0,16 mol) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia ja pyridii-nin (16 ml, noin 0,2 mol) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia. Noin 2 tunnin keittämisen jälkeen palautus jäähdyttäen reaktioseos haihdutetaan, ja jäännök-10 seen lisätään metanolia. Syntynyt imidi kiteytyy ja voidaan kiteyttää uudelleen metanolista, joka sisältää jonkin verran asetonia. Saadaan 45 g valkeita kiteitä, sp. 228°C.

d) 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidi- 15 nyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosul- fonyylibentsoehappometyyliesteri

Edellä saatu imidi (25,5 g) suspendoidaan 200 ml: aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 16,8 ml BF^-eetteraattia ja sitten huoneen lämpöti-20 lassa tipoittain NaBH^:n (5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä varovasti vettä ja hieman laimeata kloorivetyhappoa (vaah-toaa), ja lopuksi tuote saostetaan vedellä (11). Kiteyt-25 tämällä uudelleen metanolista saadaan 31,6 g 4 — (4' — bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä, sp. 152°C.

e) 4 — <4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidi- 30 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 31 g edellä saatua esteriä (esimerkki 52 <j) suspendoidaan 300 mlraan 2-n natriumhydroksidia, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Se jäähdytetään, ja 4 — (4'-bentsyylioksifenok-35 si)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa (pH noin 3).

69071 51

Happo kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan kellan-valkeita kiteitä, sp. 226-228°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) 1,73 (kvasi-s, 4H) , 3,24 (kvasi-s, 4H) , 5,05 (s. 2H), 6,6-7,9 (m. 13H).

5 Esimerkki s3 4 —(41-hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo 9,5 g 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan veteen, 10 johon on lisätty ekvivalenttinen määrä kaliumhydroksidia, ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa 5 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja 4-(41-hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n kloori-15 vetyhapolla (pH noin 3). Kiteyttämällä CH^OH/^O-seok-sesta saadaan tuote vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 271-273°C. NMR (Dg -DMS0, 60 MHz, TMS) <f: 1,73 (kvas-s, 4H), 3,24 (kvasi-s, 4H), 6,64 (kvasi-s, 4H), 7,24 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,0 (s, leveä, 20 1H).

Esimerkki ^4 4-fenoksi-3-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(3-kloorisukkinimido)-4-fenoksi-5-sulfamo- 25 yylibentsoehappometyyliesteri 51,4 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-l-bentsoe-happometyyliesteriä ja 62,5 g kloorimeripihkahappoan-hydridiä sekoitetaan ja kuumennetaan yhdessä sulana 180°C:ssa 1-2 tuntia. Noin tunnin kuluttua sulate jäh-30 mettyy. Lisättäessä metanolia tuote kiteytyy. Kidemas- sa imusuodatetaan ja pestään hyvin metanolilla. Saatu imidi voidaan kiteyttää asetoni/DMF/^O-seoksesta.

Saadaan valkeita kiteitä, sp. 247-249°C (haj.).

b) 4-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5- 35 sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 33 g (0,075 mol) edellä saatua imidiä suspendoi- 69071 52 daan 200 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 22,7 g (0,16 mol) BF3~eetteraattia. Sitten tiputetaan samalla jäillä jäähdyttäen NaBH^sn (5,9 g, 0,155 mol) liuos 250 ml: ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan sitten 1/2 tuntia 5 huoneen lämpötilassa, ja lopuksi pelkistysaiae hydrolysoidaan 2-n kloorivetyhapolla. Lisäämällä vettä saostuu tuote öljynä. Se erotetaan ja liuotetaan pieneen määrään kuumaa metanolia. Liuoksen jäähtyessä siitä kiteytyy 4-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-10 bentsoehappometyyliesteri, sp. 170-171°C.

c) 4-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Edellä saatu esteri suspendoidaan 1-n natrium-hydroksidiin ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, 15 kunnes saadaan liuos. Sen jäähdyttyä tuote saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa (pH 3-4), tuote kiteytetään uudelleen CH^OH/^O-seoksesta. Jos tuote on punertava, niin punainen väri saadaan häviämään suodattamalla asetoniliuos silikageelikerroksen lävitse. Saa- 20 daan kellanvalkeita kiteitä, sp. 231-232°C.

Esimerkki 55 4-fenoksi-3-(3-pyrrolidin-l-yyli)-5-suifamoyyli- bentsoehappo 4-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-25 yylibentsoehappo liuotetaan d-metyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5-kertainen moolimäärä kalium-tert-butylaattia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, seos tehdään happameksi 2-n kloorivetyhapolla, ja tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä vähäisestä määrästä 30 asetonia tai metanolia saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 275-277°C.

11 69071 53

Esimerkki 56 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(3-kloorisukkinimidi)-4-(4'-metyylifenoksi)- 5 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- bentsoehappometyyliesteri 25 g 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyylies-teriä ja 25,9 g kloorimeripihkahappoanhydridiä sulate-10 taan yhdessä 180°C:ssa. Noin 2,5 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt ja syntynyt imidi saostetaan metano-lilla. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 294-295°C (215-216°C: ssa tuote sintrautuu).

b) 20 g edellä saatua imidiä suspendoidaan diglyy-15 miin, ja suspensioon lisätään 10,3 ml BF^-eetteraat- tia. Sitten tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^:n (3,1 g) diglyymiliuos ja seosta sekoitetaan 2-3 tuntia. öljymäinen tuote saostuu lisättäessä hieman 2-n kloorivetyhappoa ja paljon vettä. Tuote erotetaan ja 20 saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidillä vesi-hauteella. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan tuote 2-n kloorivetyhapolla, saadaan 4-(4'-metyylifenoksi) -3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentsoehapon ja 4-(41-metyylifenoksi)-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-25 sulfamoyylibentsoehapon seosta. Seos kuivataan, liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5-ker-tainen moolimäärä kalium-tert-butylaattia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, sitten seos tehdään hap-pameksi 2-n kloorivetyhapolla huoneen lämpötilassa ja 30 tuote saostetaan vedellä. Saadaan 4-(41-metyylifenoksi)- 3-(3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa, joka kiteytetään uudelleen CH30H/H20-seoksesta tai asetonista, jolloin saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 270-272°C.

69071 54

Esimerkki 5J

4-fenoksi-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo- yylibentsoehappo a) 3-N-(3-fenyylisukkinimido)-4-fenoksi-5-sulfamo- 5 yylibentsoehappometyyliesteri 20 g 3-amino-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteriä ja 32,2 g fenyylimeripihakahappoanhydri-diä sulatetaan ja kuumennetaan 200-210°C:ssa 3 tuntia. Jäähtynyt massa liuotetaan metanoliin ja tiputetaan hi-10 taasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen jääveteen. Saostunut imidi kuivataan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä, saadaan valkeita kiteitä, sp. 187-188°C.

b) 4-fenoksi-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyyli)-5- 15 sulfamoyy1ibentsoehappome tyy1ies te ri 14,4 g (0,03 mol) edellä saatua imidiä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja liuokseen lisätään 16 ml BF^-eetteraattia (0,1 mol), ja sitten liuokseen tiputetaan 50°C:ssa NaBH4:n (3 g, noin 0,08 20 mol) liuos 150 mlrssa absoluuttista diglyymiä, ja seosta sekoitetaan lisäyksen jälkeen noin 1/2 tuntia 50°C: ssa. Pelkistysaine hydrolysoidaan pienellä määrällä kloorivetyhappoa, ja tuote saostetaan vedellä. Uudel-leenkiteyttämällä CH^OH/asetoni-seoksesta saadaan val-25 keitä kiteitä, sp. 175-176°C.

c) Edellä saatua esteriä kuumennetaan 1-n Na0H:n kanssa höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisätään 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3, jolloin 4-fenoksi-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli- 30 bentsoehappo saostuu. Se kiteytetään CH0H/H20-seoksesta tai asetonitriilistä, sp. 216-217°C.

Esimerkki 58 4 — (4'-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo 35 a) 3-nitro-4-(4 *-metyylifenoksi-5-N,N-dimetyyli- 69071 55 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy- liesteri 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesterin (235 g, 0,67 5 mol) ja kalium-4-metyylifenolaatin (140 g, noin 0,96 mol) liuosta 1 litrassa absoluuttista dimetyylisulfoksidia kuumennetaan sekoittaen 90-100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetty liuos tiputetaan hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imu-10 suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 200-201°C.

b) 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 15 171 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-di- metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy-liesteriä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa CHjOH/ etyyliasetaatti/DMF-seoksessa 50°C:ssa 100 atm paineessa 8 tuntia. Seos suodatetaan, sakka pestään dimetyyli-20 formamidilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista, saadaan valkeita kiteitä, sp. 172-173°C.

c) 3-N-(3-fenyylisukkinimido)—4 — (4 *-metyylifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri 25 15 g edellä saatua aminoyhdistettä (esimerkki 5? b) ja 20 g fenyylimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen ja kuumennetaan 2 tuntia 180-190°C:ssa. Lisäämällä metanolia seostetaan imidi. Se kiteytetään etanolista, saadaan valkeita kiteitä, 249-250°C.

30 d) 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrroli- dinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 24,5 g edellä (esimerkki 58 c) saatua imidiä sus-pendoidaan 225 ml:aan absoluuttista diglyymiä ja suspensioon lisätään 24 ml BF^-eetteraattia. Sitten seok-35 seen tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^sn (4,5 g) 69071 56 liuos 200 mlrssa absoluuttista diglyymiä, ja seosta kuumennetaan ja sekoitetaan 60-80°C:ssa tunnin ajan.

Tuote saostetaan jäävedellä, erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla. Saadusta kirk-5 kaasta liuoksesta saostetaan vapaa happo 2-n kloorive-tyhapolla. Kiteyttämällä jääetikka/HjO-seoksesta tai CH^0H/H20-seoksesta saadaan tuote, sp. 204-206°C.

Esimerkki 59 4-(4'-metoksifenyyli)-3-(3-metyyli-l-pyrrolidi-10 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri

Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 5¾ a 15 kanssa käyttäen kalium-4-metoksifenolaattia. Raakatuo-te hydrataan suoraan.

b) 3-amino-4-(4'-metoksifenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 20 Edellä saatu raaka 3-nitroyhdiste hydrataan di- metyyliformamidissa Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa. Raney-nikkeli suodatetaan ja tuote saostetaan suodoksesta vedellä. Kiteyttämällä metano-lista saadaan valkeita kiteitä, sp. 141-143°C.

25 c) 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4'-metoksifenok- si)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri 16 g (noin 0,045 mol) edellä saatua aminoyhdis-tettä sulatetaan yhdessä metyylimeripihkahappoanhydri-30 din (14 g) kanssa 180°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua jäähtyneeseen, vielä juoksevaan seokseen lisätään metanolia. Imidi kiteytyy hitaasti ja se kiteytetään uudelleen CH^OH/asetoniseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 207-208°C.

69071 57 d) 4-(4'-metoksifenoksi)-3-(3-metyyli-l-pyrro-lidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 16,5 (0,033 mol) edellä saatua imidiä suspen-doidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspen-5 sioon lisätään 9 ml BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan sekoittaen 0-10°C:ssa NaBH^rn (2,7 g) liuos 150 ml: ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 15 minuuttia. Raakatuote saadaan saostamalla vähäisellä määrällä kloorivetyhappoa ja runsaalla vesi-10 määrällä, se suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan, kunnes on saatu liuos. Lisäämällä happoa pH-arvoon 3 saadaan vapaa happo, joka kiteytetään CH^OH/I^O-seoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 190°C.

15 Esimerkki fifl 4-fenyylisulfonyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappo

Liuosta, jossa on 11,8 g (0,3 mol) 4-fenyylisulfi-nyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa 20 jääetikkaa (130 ml) ja 30-%:isen vetyperoksidin (20 ml) seoksessa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 30 tuntia. Reaktionkulkua seurataan ohutkerroskromatografi-alla (tolueeni/jääetikka 4:1). Reaktion päätyttyä liuos tiputetaan jääveteen, muodostunut sakka imusuodatetaan, 25 pestään vedellä ja kiteytetään CH-jOH/I^O-seoksesta.

Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 170-172°C, (haj.).

Esimerkki 61 4-(41-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 30 a) 3-nitro-4-(4'-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri

Liuosta, jossa on 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-35 happometyyliesteriä ja 120 g natrium-4-fluorifenolaat- 69071 58 tia 800 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3-4 tuntia 120-130°C:ssa. Kylmä liuos tiputetaan sitten hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuodate-5 taan, pestään hyvin vedellä, digeroidaan asetonin kanssa, kuumentaen ja kiteytetään sitten glykolimonometyy-lieetteristä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 224-225°C.

b) 3-amino-4-(4'-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 10 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 140 g edellä (esimerkki fi1a) saatua nitroyh-distettä liuotetaan dimetyyliformamidiin ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa 15 8 tuntia. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos tiputetaan jääveteen. Saostunut aine erotetaan, pestään metanolilla ja sitten eetterillä. Käytännöllisesti katsoen puhdas tuote voidaan kiteyttää uudelleen glykoli-monometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, 20 sp. 234-236°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 31,6 g edellä (esimerkki 61 b) saatua aminoyhdis-25 tettä ja 20 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yh dessä 180-200°C:ssa. 1,5-2 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia ja vähän vettä. Saostunut tuote erotetaan ja kiteytetään glykolimonometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 291-293°C.

30 d) 4-(4'-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo 34 g edellä (esimerkki 51 c) saatua imidiä sus-pendoidaan 300 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 19 ml BF-j-eetteraattia. Sitten seok-35 seen tiputetaan 0-15°C:ssa NaBH^:n ^ 9) liuos 200 ml:ssa 69071 59 absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin tunnin ajan 30-40°C:ssa eli kunnes on saatu kirkas liuos. Tuote seostetaan jäävedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n NaOH:lla. Kirkkaasta liuoksesta saostetaan kylmässä 5 vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla.

Kiteyttämällä CH^OH/I^O-seoksesta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 250-252°C.

Esimerkki 62 4-(4'-fluorifenoksi)-3-(3'-metyyli-l-pyrrolidi-10 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(3'-metyylisukkinimido)-4-(41-fluorifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri

Reaktio metyylimeripihkahappoanhydridin kanssa 15 suoritetaan samoin kuin esimerkissä 61 c. Saostunut imidi suodatetaan ja pestään metanolilla ja eetterillä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 228-229°C.

b) 4-(4'-fluorifenoksi)—3 — (3'-metyyli-l-pyrroli-dinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo 20 Otsikon yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 61 d kanssa. Kiteytys CH^OH/l^O-seokses-ta 60:40 tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 242-243°C.

Esimerkki 63 25 4-(4'-kloorifenoksi)—3 — (3'-metyyli-l-pyrrolidi- nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 30 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesterin (164 g) ja kalium-p-kloorifenolaatin (117 g) liuosta vastatislatus-sa dimetyyliformamidissa (800 ml) kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 2-3 tuntia. Reaktioseos tiputetaan samalla 35 voimakkaasti sekoittaen 4-kertaiseen määrään jäävettä.

69071 60

Saostunut tuote erotetaan ja puhdistetaan keittämällä CH^OH/asetoniseoksessa. Sp. 227-228°C.

b) 3-amino-4-(4'-kloorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappome- 5 tyyliesteri 130 g edellä saatua (esimerkki S3 a) nitroyhdis-tettä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 1 litrassa dimetyyliformamidia 50°C:ssa 50 atm paineessa 9 tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos 10 haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan keittämällä meta-nolissa. Saadaan valkea tuote, sp. 207-208°C.

c) 3-N-(31-metyylisukkinimido)-4-(41-kloorifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 15 30 g edellä saatua (esimerkki 63 b) aminoyhdis- tettä ja 27,4 g metyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan sulana 190-200°C:ssa 2 tuntia. Imidi saostetaan lisäämällä metanolia ja vähän vettä. Kiteyttämällä me-tanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 162-164°C (kor-20 keaviskoosinen öljy, joka vasta 197-198°C:ssa muuttuu juoksevaksi).

d) 4-(41-kloorifenoksi)-3-(3'-metyyli-l-pyrroli-dinyy1i)-5-su1famoyylibent soehappo 15,3 g edellä saatua (esimerkki 63 c) imidiä 25 suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 8 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-10°C:ssa NaBH^:n (2,35 g) liuos 100 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten tuote 30 saostetaan vedellä. Saatu raakatuote saippuoidaan välit tömästi keittämällä palautusjäähdyttäen 2-n Na0H:n kanssa. Jäähtyneestä kirkkaasta liuoksesta saadaan happo 2-n kloorivetyhapolla. Se kiteytetään CI^OH/HjO-seok-sesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia 35 kiteitä, sp. 257-258°C.

69071 61

Esimerkki 64 3 — (1'-pyrrolidinyyli)-4-{41-metyylipiperatsino)- 5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-metyylipiperatsino)-5-N,N-di- 5 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 34,9 g (0,1 mol) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä, 11 g (12,22 ml, 0,11 mol) N-metyylipiperat-10 siinia, 11,1 g (15,2 ml, 0,11 mol) trietyyliamiinia ja 150 ml dimetyyliformamidia keitetään yhdessä 2,5 tuntia 85°C:ssa. Seos jäähdytetään ja kaadetaan 1 litraan jäävettä. Sakka imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan keltaisia kiteitä, 15 sp. 181-182°C.

b) 3-amino-4-(41-metyylipiperatsino)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 78 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 64 20 a) liuotetaan 700 ml:aan dimetyyliformamidia ja hydra- taan 12 tuntia 50°C:ssa 100 atm paineessa Raney-nikkelin läsnäollessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä digeroidaan eetterissä. Kiteyttämällä metanolista saadaan tuote vaaleankeltaisina 25 kiteinä, sp. 208-209°C.

c) 3-sukkinyyliamino-4-(41-metyylipiperatsino)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri

Edellä saadun aminoyhdisteen (esimerkki 64 b) 30 (9,6 g, 0,25 mol) ja meripihkahappoanhydridin (20 g, 0,2 mol) liuosta 150 ml:ssa asetonitriiliä keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään metanoli/jääetikkaseoksesta. Saadaan kiteitä, 35 sp. 225-227°C.

62 69071 d) 3-sukkinimido-4-(41-metyylipiperatsino)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happome tyy1ie steri 5 g 3-sukkinyyliamino-4-(4'-metyylipiperatsino)-5 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri sekoitetaan tunnin ajan 70°C:ssa 20 ml: ssa 100-%:ista H^PO^rää. Seos kaadetaan jääveteen, liuoksen pH säädetään 5-n natriumhydroksidilla 7:ksif ja seos uutetaan metyleenikloridilla (3 x noin 50 ml).

10 Yhdistetyt uutteet pestään kerran noin 50 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään DMF/metanoliseoksesta, jolloin saadaan kiteinen tuote, sp. 257°C.

e) 3 - (1'-pyrrolidinyyli)-4-(41-metyylipiperatsi- 15 no)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3- sukkinimido-4-(4'-metyylipiperatsino)-5-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy-liesterin (12,6 g) suspensioon 60 ml:ssa diglyymiä lisätään 14 ml BF^-eetteraattia, ja sitten tiputetaan 20 huoneen lämpötilassa 2 g NaBH^:ää 50 ml:ssa diglyymiä.

1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen, sakka suodatetaan ja hydrolysoidaan 50 ml:ssa 1-n NaOH-liuosta 2 tunnin ajan. Vesiliuosta käsitellään aktiivihiilellä, hiili suodatetaan ja suodos tehdään 25 kylmässä happameksi pH-arvoon 3. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan kiteitä, jotka hajoavat 314°C:ssa.

Esimerkki 65 4- fenoksi-3-(3',3'-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)- 30 5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(3',3'-dimetyylisukkinimido)-4-fenoksi- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bent soehappome tyy1iesteri 47 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminome-35 tyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä li 63 69071 ja 47,9 g 3,3-dimetyylimeripihakahappoanhydridiä kuumennetaan yhdessä sulana 180-190°C:ssa noin 1-2 tuntia. Imidi saostetaan metanolilla ja vähäisellä vesimäärällä ja kiteytetään metanolista. Saadaan valkeita kiteitä, 5 sp. 217-218°C.

b) 4-fenoksi-3-(31,3'-dimetyyli-l-pyrrolidinyy-li)-5-sulfamoyylibentsoehappo 43 g edellä saatua imidiä (esimerkki 65 a) sus-pendoidaan 500 ml saan absoluuttista diglyyntiä, ja sus-10 pensioon lisätään 35 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittaan huoneen lämpötilassa NaBH^sn (7 g) liuos 400 ml: ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin 2 tuntia 50-60°C:ssa, sitten tuote saostetaan vedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n NaOH-liuoksella. Vapaa 15 happo saostetaan kylmässä kirkkaasta liuoksesta lisää mällä 2-n kloorivetyhappoa. Tuote kiteytetään CH^OH/^O-seoksesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 244-246°C (haj.).

Esimerkki 66 20 4-fenoksi-3-N-pyrrolidino-5-sulfamoyylibentsoe- happo 10 g 3-N-(W-klooributyyliamino)-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä lisätään sekoittaen 2-n natriumhydroksidiin. Joidenkin minuuttien ku-25 luttua saadaan kirkas liuos, josta 4-fenoksi-3-(2-okso- 1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Kiteyttämällä n-butano-lista saadaan valkeita kiteitä, sp. 285-287°C (haj.). Happo voidaan muuttaa vastaavaksi metyyliesteriksi li-30 säämällä ekvivalenttinen määrä diatsometaania dimetoksi-etaanissa tai diglyymissä, ja saatu metyyliesteri voidaan muuttaa pelkistämällä 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriksi.

69071 64

Esimerkki 67 4-bentsyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo a) 3-N-sukkinimido-4-bentsyyli-5-sulfamoyyli- 5 bentsoehappometyyliesteri 3,9 g 3-amino-4-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteriä (sp. 194-196°C) ja 3,8 g meripihka-happoanhydridiä kuumennetaan yhdessä sulana tunnin ajan 180°C:ssa. Sulatteen jäähdyttyä siihen lisätään varo-10 vasti metanolia ja hieman vettä, jolloin imidi saostuu. Se kiteytetään glykolimonometyylieetteristä, sp. 262-265°C (haj.).

b) 4-bentsyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappometyyliesteri 15 2,5 g 3-N-sukkinimido-4-bentsyyli-5-sulfamoyyli- bentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 25 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 1,9 ml BF^-eeteraattia. Sitten seokseen tiputetaan samalla hyvin sekoittaen 0-5°C:ssa NaBH^tn (0,5 g) liuos abso-20 luuttisessa diglyymissä (25 ml). Sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 20 minuuttia, sitten tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä CH30H:sta tai CH^CNistä saadaan tuote, jonka sp. on 107-109°C.

c) 4-bentsyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo- 25 yylibentsoehappo 1,7 g edellä saatua esteriä liuotetaan 2-n NaOH-liuoksen (20 ml) ja metanolin (10 ml) seokseen, ja liuosta kuumennetaan höyryhauteella 2 tuntia. Liuos suodatetaan, ja suodos tehdään happameksi (pH 3).

30 Erottunut happo suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä tai nitrometaanista. Saadaan vaaleankeltaisia neulasia, sp. 236-238°C. NMR (Dg-DMS0), 60 MHz, TMS) £:1,72 (m, 4H) , 2,92 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 7,1 (m, 5H), 7,57 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

69071 65

Esimerkki 68 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-bentsyylioksi- metyylisulfamoyylibentsoehappo 11 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-5 yylibentsoehappoa, 30 ml 40-%:sta formaldehydiliuosta ja 100 ml bentsyylialkoholia kuumennetaan yhdessä 100°C: ssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan kuumentaen vähäiseen määrään aseto-nitriiliä. Saadaan kiteinen tuote, sp. 148-149°C.

10 Esimerkki 69 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-syklopentyylifenoksi)- 5- sulfamoyy1ibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-syklopentyylifenoksi)-5-N,N- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-15 happometyyliesteri 63 g (0,18 mol) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyylies-teriä ja 0,2 mol natrium-4-syklopentyylifenolaattia (32,4 g:sta 4-syklopentyylifenolia ja 11 g:sta NaOCH^sa) 20 liuotetaan tai vastaavasti suspendoidaan 300 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja seosta keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty samea liuos tiputetaan 2 litraan jäävettä, vaaleankeltainen sakka erotetaan ja kiteytetään metanolista, sp. 198-200°C.

25 b) 3-amino-4-(4'-syklopentyylifenoksi)-5-N,N- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 25 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 69a) hydrataan ravistaen 200 ml:ssa absoluuttista 30 dimetyyliformamidia Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Noin 3 tunnin kuluttua laskettu vetymäärä on sitoutunut, reaktioseos suodatetaan ja suodos tiputetaan jääveteen. Saostunut, käytännöllisesti katsoen puhdas amiini voidaan kiteyttää 35 metanolista, sp. 211°C.

69071 66 c) 3-N-sukkinimido-4-(41-syklopentyylifenoksi)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 19 g edellä saatua amiinia (esimerkki 69 b) 5 ja 10,7 g meripihkahappoanhydridiä kuumennetaan sula na 170-200°C:ssa tunnin ajan. Jäähtyneeseen sulatteeseen lisätään metanolia, erottunut imidi kiteytetään glykolimonometyylieetteristä, sp. 245°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-syklopentyyli- 10 fenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 14 g edellä saatua imidiä (esimerkki 69 c) sus-pendoidaan 150 mlraan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 8,4 g (,75 ml) BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain samalla jäillä jäähdyttäen NaBH^:n 15 (2,1 g) liuos 100 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seos ta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, tuote saostetaan sitten vedellä, erotetaan ja liuotetaan välittömästi 2-n NaOH-liuokseen palautusjäähdytyslämpötilassa. Alkalinen liuos suodatetaan, tehdään happameksi 20 (pH 3-4), ja saatu happo kiteytetään asetonitriilistä, sp. 241-243°C.

Esimerkki 70 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3’,4'-metyleenidioksi- fenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 25 a) 3-nitro-4-(3’,4'-metyleenidioksifenoksi)-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- bentsoehappometyyliesteri 96 g 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 58 g 30 natrium-3,4-metyleenidioksifenolaattia sekoitetaan 500 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 2 tuntia 120°C:ssa. Seos kaadetaan 4 litraan jäävettä samalla sekoittaen. Erottunut vaaleankeltainen tuote kiteytetään n-butanolista tai CH^OH/asetoniseoksesta, sp. 216-217 C.

69071 67 b) 3-amino-4-(3',4'-metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 76 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 70 5 a) liuotetaan noin 500 ml:aan absoluuttista dimetyyli-formamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa 50 atm paineessa 8 tuntia. Suodate-tettu liuos tiputetaan jääveteen, saostunut tuote erotetaan ja kiteytetään metanolista. Saadaan värittömiä kilo teitä, sp. 19Q-191°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(3',41-metyleenidioksifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 44 g edellä saatua amiinia (esimerkki 70 b) 15 ja 30 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180°C: ssa. Noin 2,5 tunnin kuumennuksen jälkeen imidi saos-tetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys metanoli/asetoni-seoksesta, sp. 256-257°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3',4'-metyleenidiok- 20 si)-5-sulfamoyylibentsoehappo 40 g imidiä (esimerkki 70 c) suspendoidaan 300 ml: aan diglyymiä. Suspensio jäähdytetään 0-10°C:seen, ja siihen lisätään 21,5 ml BF^-eetteraattia ja sitten ti-poittain samalla hyvin sekoittaen NaBH^:n (6,2 g) 25 liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa tällöin kohota huoneen lämpötilaan. Saadaan lähes kirkas liuos, josta alkaa pian saostua valkea sakka.1,5 tunnin kuluttua seokseen tiputetaan varovasti (vaah-toaa) 50-100 ml vettä, ja aluksi saostunut tuote suoda-30 tetaan. Lisäämällä edelleen vettä saadaan emäliuokses-ta toinen fraktio. Tuote suspendoidaan 2-n natrium-hydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä kylmään liuokseen 4-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-4 saadaan 35 vapaa happo. Se kiteytetään asetonitriilistä tai 69071 68 CH30H/H20-seoksesta, sp. 237-238°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) 1,8 (kvasi-s, 4 H, 3,3 (kvasi-s, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,14 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).

5 Esimerkki 71 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(31-metoksifenoksi)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(3’-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-10 metyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 81 a kanssa käyttäen natrium-3-metoksifenolaattia ja 3 tunnin reaktioaikaa. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 201°C (glykolimonometyylieetteristä).

15 b) 3-amino-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri

Analogisesti esimerkin 70 b kanssa saadaan värittömiä kiteitä, sp. 176-178°C (glykolimonometyylieette-20 ristä).

c) 3-N-sukkinimido-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 10 g edellä saatua amiinia (esimerkistä 71 b) 25 ja 6,8 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan 180-200°C: ssa. 3 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia, jolloin saadaan otsikon imidi, sp. 211-213°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3’-metoksifenoksi)-5-sulfamoyy1ibentsoehappo 30 9,1 g edellä saatua imidiä (esimerkki 71 b) sus- pendoidaan 80 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 5,4 ml BF^-eette-raattia ja sitten hitaasti NaBH^:n (1,5 g) liuos 50 ml: ssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa kohota huoneen 35 lämpötilaan, ja syntynyt tuote saostetaan vedellä (vaah- <

It 69 6 9 0 71 toaa). Tuote suspendoidaan vielä kosteana 100 ml:aan 2-n NaOH:ta, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä 2-n kloori-vetyhappoa pH-arvoon 3-4 saadaan vapaa happo, sp. 218°C 5 (metanoli/vesiseoksesta).

Esimerkki ,72 3-N-piperidino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamo- yylibentsoehappo a) 3-N-glutaramidi-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N- 10 dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 0,05 mol 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappometyylies-teriä ja 0,2 mol glutaarihappoanhydridiä sulatetaan 15 yhteen 180-220°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua imidi sa-ostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys dimetyyliform-amidista, sp. 288-289°C.

b) 3-N-piperidino-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfa-myylibentsoehappo 20 9,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 72a) sus pendoidaan 100 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 5,15 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain huoneen lämpötilassa NaBH^:n (1,5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Liuos lämpenee jonkin 25 verran, 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen, jolloin tuote saostuu. Vielä kosteata tuotetta kuumennetaan 2-n NaOH-liuoksessa palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Otsikon yhdiste saadaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-4 ja kiteyttämällä 30 metanoli/vesiseoksesta tai jääetikasta, sp. 222-223°C.

Esimerkki 73 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-metyylifenyylitio)-5- su1famoyy1ibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dime-35 tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- pometyyliesteri 69071 70 70 g 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminome-tyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä suspen-doidaan 450 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennetaan 80°C:seen, ja siihen lisätään 5 tipoittain 40 g kalium-p-tiokresolaattia 400 mlissa absoluuttista dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Seos kaadetaan 4 litraan jäävettä, saostunut tuote suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään jääetikasta. Saadaan keltaisia kiteitä, 10 sp. 163-164°C.

b) 3-amino-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 67,7 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-15 d imetyy1iaminometyleeniaminosulfonyy1ibentsoehappome- tyyliesteriä liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos sekoitetaan 2 litraan jää-20 vettä. Saostunut tuote eristetään ja kiteytetään meta- nolista (lisätään aktiivihiiltä). Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- 25 happometyyliesteri 18 g edellä saatua amiinia (esimerkki 73 b) ja 12 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180-200°C:ssa. 90 minuutin kuumennuksen jälkeen imidi saos-tetaan lisäämällä jäähtyneeseen sulatteeseen metanolia.

30 Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 291-293°C.

d) 3-(l-pyrrolidinyyli)—4 — (4'-metyylifenyylitio)- 5-sulfamoyylibentsoehappo 12,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 73 c) sus-pendoidaan 110 ml:aan absoluuttista diglyymiä. 0°C:seen 35 jäähdytettyyn suspensioon lisätään 7 ml BF^-eetteraattia 69071 71 ja sitä tipoittain NaBH^:n (2 g) liuos 70 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaan lähes puhdas 5 tuote, sp. 196-198°C. Saatu 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella, kunnes saadaan kirkas liuos. Saostamalla 4-n HCl:llä saadaan vapaa happo. Se kiteytetään metano-10 li/vesiseoksesta, jääetikasta tai CH^CNjstä, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, sp. 202-204°C.

Esimerkki 74 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo 15 12,8 g 3-amino-4-anilino-5-sulfamoyylibentsoe- happometyyliesteriä suspendoidaan jääetikkaan. Palautus-jäähdyttäen keitettyyn suspensioon tiputetaan 5,6 ml 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania liuotettuna vähäiseen määrään jääetikkaa. Noin 0,5 tunnin reaktioajan jälkeen 20 seos sekoitetaan jääveteen ja saostunut tuote erotetaan.

Saatu epäpuhdas 4-anilino-3-N-pyrrolo-5-sulfamo-yylibentsoehappometyyliesteri liuotetaan metanoliin ja hydrataan Pd/C-katalysaattorin (noin 1 g) läsnäollessa 16 tuntia 100°C:ssa 100 atm paineessa. Seos suodate-25 taan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-n natriumhydroksidiin kuumentaen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisättäessä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 4 saostuu 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo.

30 Tuotteen puhdistamiseksi se liuotetaan vähäi seen määrään asetonia, liuokseen lisätään ylimäärin kyllästettyä HCl-eetteriliuosta ja seos lisätään kaksinkertaiseen eetterimäärään. 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappohydrokloridi saostuu, 35 se erotetaan, pestään asetonilla, liuotetaan 2-n natrium- 72 <59071 hydroksidiin ja seostetaan lisäämällä 2-n kloorivety-happoa pH-arvoon 4. Saostunut 4-anilino-3-(1-pyrroli-dinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo kiteytetään metanoli/-vesiseoksesta, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, 5 sp. 214-216°C.

Esimerkki 75 4-(4 '-metyylianilino)-3-(l-pyrrolicinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo 3- amino-4-(41-metyylianilino)-5-sulfamoyylibent- 10 soehappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 2,5-dimetok- sitetrahydrofuraanin kanssa esimerkissä 74 kuvatulla tavalla, ja saatu raakatuote saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella. Liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 3-4

2-n Helillä, jolloin saadaan 4-(4'-metyylianilino)-3-15 N-pyrrolo-5-sulfamoyylibentsoehappoa, sp. 226-228°C

(metanoli-vesiseoksesta).

Saatu yhdiste liuotetaan etyyliasetaattiin ja hydrataan Rh/C-katalysaattorin läsnäollessa 100°C:ssa 150 atm paineessa 16 tuntia. Suodos haihdutetaan, jään-20 nös liuotetaan vähäiseen määrään vedetöntä asetonia, ja liuokseen lisätään HCl-eetteriliuosta. Lisättäessä eetteriä saostuu 4-(4'-metyylianilino)-3-(l-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappohydrokloridi. Se erotetaan ja pestään pienellä määrällä asetoni/HCL-eet-25 teriseosta ja liuotetaan sitten 2-n NaOH-liuokseen.

Liuos tehdään happameksi pH-arvoon 3-4, jolloin 4-(4'-metyylianilino-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Uudelleenkiteyttämällä meta-noli/vesiseoksesta saadaan keltaisia kiteitä, 30 sp. 188-191°C.

Esimerkki 76 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo 3,5 g 4-fenoksi-3-(4-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-35 yylibentsyylialkoholia suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja

It 69071 73 suspensioon lisätään 1 g natriumhydroksidia. Saatuun liuok-een lisätään sekoittaen annoksittain 8 g nikkeliperoksidia, ja seosta sekoitetaan lisäyksen päätyttyä vielä 3 tuntia 60°C:ssa. Seos suodatetaan, ja suodos tehdään happameksi pH-5 arvoon 3-4, jolloin 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappo saostuu. Se kiteytetään metanoli/vesiseok-sesta. Saanto 65 %.

Analogisesti valmistetaan vastaavista bentsyylialkoho-leista seuraavat yhdisteet: 10 4-fenoksi-3-(3'-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent- soehappo, sp. 207°C, 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent-soehappo, sp. 233-235°C, 4-(41-metyylifenoksi)—3—{3 *-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sul-15 famoyylibentsoehappo, sp. 220-221°C.

4-(3'-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent-soehappo, sp. 218°C, 4-(41-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 250-252°C.

Claims (2)

1. 69071 74 Patenttivaatimus: Välituotteina kaavan I Η2<Ν/Η2 x | i ri Xl >N02S/^ACOOR3 R2 mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoe-happojohdannaisten valmistuksessa käytettävät yhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava Z = ζ^Ν: = Z v Yl ^N02S r2 jossa A on yksinkertainen sidos tai C^-C^-hiilivetyketju, joka voi sisältää ketjunjäsenenä myös S-, O- tai N-atomin tai voi olla subs-tituoitu halogeenilla, alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai hetero-aromaattisella ryhmällä, tai A on o-fenyleeni tai kaavan Y 7.\. R8 R7 mukainen ryhmä, jossa Y on yksinkertainen sidos tai C^-C^-alkyleeni, R^ ja Rg ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai C^-C4-alkyyliä, R^ ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, C^-C^-alkyyliä tai , kun R^ on vety, voi R2 olla myös C^-C^-alkoksimetyyli, fenoksimetyyli tai fenyylitiometyyli, tai R^ ja R2 merkitsevät yhdessä suojaryhmää, jolla on kaava s 69071 75 . R = C - N ^ \R6 4 5 6 jossa R , R , R ovat samoja tai erilaisia alempia alkyyliryhmiä, tai yksi niistä on vety, ja toiset kaksi muodostavat yhdessä typ- 3 piatomin kanssa renkaan, R on vety, C^-C^-alkyyli, C5-C6~syklo-alkyyli, jossa yksi renkaan jäsen voi olla korvattu O- tai S-ato-milla, fenyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa nitro-, C^-C3-al-kyyli- tai -C^-alkoksiryhmillä tai halogeenilla substituoitu bentsyyli, bentshydryyli tai alkanoyylioksimetyyli, jonka alkyyli-ryhmässä on 2-4 hiiliatomia, X on bentsyyli, fenoksi, fenyylitio, fenyylisulfoksi, fenyylisulfonyyli tai anilino, jolloin fenyyli-rengas voi olla substituoitu halogeenilla, OH-, CF^-, C^-C^-al-kyyli-, C^-C^-alkoksi-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmällä, ja kumpikin Z merkitsee erikseen kahta vetyatomia tai yhtä happiatomia, jolloin kummankin Z:n merkitessä kahta vetyatomia R^ ja R2 merkitsevät ryhmää Rc / ^ = C - N l4 \ R R- O 69071 76 Föreningar användbara som mellanprodukter vid fram-ställningen av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylben-5 soesvra-derivat med formeln I, kännetecknade av formeIn A / \ z = c c = z V
2. 10. Vi NOtS^^^COOR3 R2 väri A är en enkel bindning eller en C^-Cg-kolvätekedja, 15 vilken som kedjekomponent även kan innehälla en S-, O- eller N-atom eller kan vara substituerad med halogen eller med en alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heteroaromatisk grupp, eller A är o-fenylen eller en grupp med formeln 20 Λ - C - c - R8 R7 väri Y är en enkel bindning eller C^-C^-alkylen, och 25 Rg är lika eller olika och betyder väte, halogen eller C^-C^ -alkyl, R^ och R2 är lika eller olika och betyder väte, C1-C4~alkyl eller, da är väte, kan R2 även vara C^-C4 -alkoximetyl, fenoximetyl eller fenyltiometyl eller R^ och r2 betyder tillsammans en skyddsgrupp med formeln 30 R5' = C - N 35 4 5 6 väri R , R , R är identiska eller olika lägre alkylgrupper, eller nägon av dem är väte och de tvä andra bildar en ring n