FI69072B - Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat - Google Patents

Description

69072 Välituotteina heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfa-moyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät yhdisteet 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 751213

Keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät välituotteet.

10 /""Λ H2C iH2 ^ N ^

X I

x Tl NO,S ' ' COOR3 R1/ 2

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava 20

A

Z = ί \ = Z

xn/ 25 COOR3 jossa A on C^-C^-hiilivetyketju, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai C^-C4-alkyylillä, on vety tai C^-C4~ 30 alkyyli, X on bentsyyli, fenoksi, fenyylitio tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla tai C^-C^-alkyylillä, ja kumpikin Z merkitsee toisistaan riippumatta kahta vetyatomia tai yhtä happoatomia.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan 35 seuraavasti: 2 yleisen kaavan III 6 9072

— A

/ \ ch9 CH_ n -

5 I III

x 1 "(\ 3

Hal02S COOR

mukaiset 5-halogeenisulfonyylibentsoehappojohdannaiset, 10 jossa kaavassa R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reaktioon kaavan: R1

HN

^ R2 1 2 15 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä.

Kaavan III mukaisia halogeenisulfonyylibentsoehappo-johdannaisia saadaan eri menetelmin, esim. kaavan XX

20 "χ C»2 CH2

N

X J XX

25 A 3

H2N COOR

mukaisista aminobentsoehappojohdannaisista Meerweinin tun-2q netulla reaktiosarjalla, joka on kuvattu J. pr. /2/ 152, 251 (1939) tai DBP 859 461.

Halogeenisulfonyylibentsoehappojohdannaiset saatetaan reaktioon sinänsä tunnetulla tavalla kaavan HNR1 35 1,2 11 3 69072 mukaisten amiinien kanssa kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi. Kaavan XX mukaisia aminobentsohappojohdannaisia saadaan eri menetelmin, esim. kirjallisuudesta tunnetuista kaavan XXI mukaisista aminonitrobentsoehappojohdannaisista 5 reaktiokaavion X p "O10

iLL 1 /L -^ X ί H, XV

10 02NX \ COOR |()| ** XXI 0oN 3 2 000R3 o2n

XXII XXIII

15 mukaan saattamalla yhdisteet reaktioon kaavan XVI mukaisten karboksyylihappojohdannaisten kanssa, kuten yllä kuvattiin, ja pelkistämällä sitten syntyneet kaavan XXII mukaiset yhdisteet boorivedyllä tai kompleksisilla boori-hydrideillä Lewis-hapon läsnäollessa kaavan XXIII mukai-20 siksi nitrobentsohappoestereiksi. Tämän jälkeen nitroryhmä pelkistetään edullisesti katalyyttisesti hydraamalla Ra-ney-nikkelin läsnäollessa tai muilla tavallisilla pelkisty smene te Imi llä.

Erityisen edullisesti voidaan yhdiste XX valmistaa 25 seuraavasti:

A

Z ^ ^COOH Z “V. 7° 1®2 \ 30 Y) ^ xY ">xx

/V\ 3 f LL

H~N OOOR -i ^ 3

z I^N ' OOOR3 H2N COOR

XXIV

35 Kaavojen XXIII ja XXIV mukaisten 3-amido- tai 3-imi- doyhdisteiden pelkistyksessä on yllätävää, että pelkistys tapahtuu spesifisesti myös nitroryhmän läsnäollessa.

4 69072

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli- bentsoehappo 5 a) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-nitrobentsoehappo- metyyliesteri 105 g 3-amino-4-fenoksi-5-nitrobentsoehappometyyli-esteriä sekoitetun meripihkahappoanhydridin (210 g) kanssa ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia kuumentaen 180°C:ssa.

10 Reaktioseos sekoitettiin 3 litraan vettä, ja jonkin ajan kuluttua uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin uudelleen kiteyttämällä metanolista erittäin hyvällä saannolla haluttu yhdiste, sp. 152-154°C.

15 b) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-nitrobentsoe- happometyyliesteri

Liuos, jossa on 44,4 g yllä kohdassa a) saatua esteriä 300 ml:ssa diglyymiä, saatettiin typpiatmosfäärissä sekoittaen 0°:ssa reaktioon booritrifluoridiesteraatin (34 g) kanssa 20 ja sitten liuoksen kanssa, jossa oli 9,2 g NaBH^:ää 200 ml:ssa diglyymiä, jolloin lämpötila pidettiin +15°C:n alapuolella. Tunnin kuluttua lisättiin tipoittain vettä. Tällöin esiintyvän eksotermisen reaktion päätyttyä lisättiin 500 ml vettä. Tällöin haluttu yhdiste erottui erittäin hyvällä saannolla 25 oranssinvärisinä neulasina, sp. 118-120°C.

c) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happometyyliesteri 30 g kohdassa b) saatua nitrobentsoehappometyyliesteriä liuotettuna 500 ml:aan dioksaania hydrattiin katalyyttisesti 30 lisäten Raney-nikkeliä. Vedyn sitoutumisen päätyttyä suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin uudelleen kiteyttämällä metanolista erittäin hyvällä saannolla haluttu tuote värittöminä kiteinä, sp. 153-156°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-kloorisulfo- 35 nyylibentsoehappometyyliesteri 24,3 g kohdassa c) saatua amiiniesteriä liuotettuna 150 ml:aan väkevää suolahappoa jäähdytettiin -5°C:een, ja diat-sotoitiin 5,46 g:lla NaNC>2:ta 40 ml:ssa vettä, jolloin I! 5 69072 lämpötila pidettiin +5°C:n alapuolella. 15 minuutin kuluttua vaaleanruskea diatsonium-suolaliuos sekoitettiin CuII-klorididihydraatin (7,8 g), väkevän suolahapon (24 ml) ja S02:n kyllästetyn jääetikkaliuoksen (200 ml) 5 seokseen 0°C:ssa. Kaasunkehityksen lakattua sekoitettiin vielä lyhyen aikaa, sitten reaktioseokseen lisättiin vettä ja saostunut sulfokloridi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saadusta öljystä saatiin 10 lisäämällä di-isoproovvlieetteriä hvvällä saannolla haluttu yhdiste, sp. 108-112°C.

e) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri 15 25,0 g kohdassa d) saatua 5-kloorisulfonyyli- bentsoehappometyyliesteriä lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain sekoittaen metyleenikloridin (150 ml) ja 25 %:sen vesipitoisen ammoniakin seokseen, seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, orgaaninen faasi erotet-20 tiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin erittäin hyvällä saannolla 5-sulfamyylibentsoehappoesteriä, sp. 186-188°C. Esterin saippuointi 3-(1-pyrrolidinyyli-25 4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehapoksi suoritetaan esi merkin 5 mukaan. Sp. 227-228°C.

Esimerkki 2 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoe- happo 30 a) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-nitrobentsoe-happo 50 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-nitro-bentsoehappometyyliesteriä (valmistus: esimerkki 34 35 vaihe b) saippuoitiin kuumentaen laimean natriumhydrok- sidiliuoksen kanssa. Oranssinpunainen liuos uutettiin 2 kertaa Cl^Clrlla, sitten vesifaasi tehtiin hap- 6 69072 pameksi väkevällä suolahapolla. Haluttu happo eristetään vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 228-230°C.

b) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happo 5 32,8 g kohdassa a) saatua nitrobentsoehappoa liuotettiin liuokseen, jossa on 8 g NaOHrta 200 ml:ssa vettä, liuos jäähdytettiin 0°C:een, ja siihen lisättiin natriumditioniitiri (90 g) liuos 380 mlrssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin 10°C:een alapuolella. Aluk-10 si punaoranssinvärinen liuos muuttui vaaleankeltaiseksi. Liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan ilman jäähdytystä, sitten se tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH l:een ja haihdutettiin, kunnes kiteytyminen alkoi. Halutun aminobentsoehapon hydrokloridi saatiin värittö-15 minä kiteinä, sp. 245-247°C.

Jos ditioniitti sisältää sulfaattia, saadaan jo ennen vesiliuoksen haihduttamista vastaavaa sulfaattia värittöminä kiteinä, sp. 175-176°C.

Molemmista saadaan vastaava amiini, sp. 100-103°C, 20 neutraloimalla vesiliuos pH 4-4,5 reen.

c) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-kloorisulfo-nyylibentsoehappo

Liuos, jossa on 8,35 g kohdassa b) valmistettua aminobentsoehappohydrokloridia 25 mlrssa väkevää suo-25 lahappoa, diatsotoitiin 0°Crssa liuoksella, jossa on 1,75 g natriumnitriittiä 15 mlrssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin +5°Crn alapuolella. 15 minuutin kuluttua vietiin diatsoniumliuos sekoittaen 0°C:een jäähdytettyyn Cu-dikloridi-dihydraatin (2 g), väkevän 30 suolahapon (2 ml) ja kyllästetyn S02-jääetikkaliuok- sen (15 ml) seokseen. Vaahtoamisen päätyttyä sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten reaktioseokseen lisättiin 150 ml vettä ja se uutettiin useampaan kertaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi pestiin, 35 kuivattiin, haihdutettiin, ja lisäämällä jäännökseen tl 69072 7 eetteriä ja heksaania saatiin kiteinen sulfokloridi, sp. 163-165°C.

Jos käytetään aminobentsoehapposulfaattia, saadaan sama sulfokloridi hieman huonommalla saannolla.

5 d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli- bentsoehappo 7,6 g vaiheessa c) valmistettua kloorisulfonyyli-johdannaista viedään 15 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Ammoniakki haihdutetaan huoneen lämpötilassa, ja jään-10 nös liuotetaan pieneen määrään vettä. Liuos suodatetaan ja sen pH saatetaan väkevällä suolahapolla pH l:een. Tällöin haluttu sulfamyylibentsoehappo saostuu ruskehtavina kiteinä, joista kiteyttämällä metanoli/vesiseok-sesta saadaan eristettyä kalpeankeltaisia kiteitä, 15 sp. 225°C.

Esimerkki 3 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfa-moyylibentsoehappo 7,2 g (0,02 moolia) 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidi-20 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 100 ml:aan 1- n NaOHrta, ja liuokseen lisätään 10 ml dimetyylisul-faattia. Seosta sekoitetaan hyvin huoneen lämpötilassa. Noin 30 minuutin kuluttua saostuu valkea höyrymäinen aine. Se suodatetaan imulla, ja sitä kuumennetaan 2-n 25 Na0H:n kanssa höyryhauteella. Kun on syntynyt kirkas liuos, annetaan sen jäähtyä, ja 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-dimetyylisulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2- n HClrllä. Substanssi voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan keltaisia kuituja, 30 sp. 214-215°C.

Esimerkki 4 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappo a) 3,5-dinitro-4-fenoksibentsoehappometyyliesteri 35 30 g:aan 3,5-dinitro-4-fenoksibentsoehappoa 200 ml:ssa metanolia lisätään 3 ml väkevää rikkihappoa, ja seosta keitetään palauttaen 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikka-esteriin, reagoimattoman hapon jäljet poistetaan natrium- un 69072 bikarbonaattiliuoksella. Etikkaesteriliuoksen kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/metanolista. Saadaan haluttu esteri erittäin hyvällä saannolla. Sp. 171-173°C.

5 b) 3,5-diamino-4-fenoksibentsoehappometyyliesteri 25 g 3,5-dinitro-4-fenoksibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 250 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä, lisätään 10 g Raney-nikkeliä ja hydrataan. Kun laskettu .vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois, 10 liuotin poistetaan, jolloin jäännöksenä saatu öljy kiteytyy. Raakatuotetta voidaan käyttää suoraan jatkoreak-tioihin, tai se uudelleenkiteytetään metanoli/vesiseok-sesta, jolloin saadaan erinomaisella saannolla diami-noesteri värittöminä kiteinä, sp. 140-142°C. Vaihtoeh-15 toisesti hydraus voidaan myös suorittaa autoklaavissa 50°C:ssa 100 atm paineessa. Reaktioaika on tällöin 3-5 tuntia riippuen Raney-nikkelin aktiviteetista.

c) 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happometyyliesteri 20 30 g 3,5-diamino-4-fenoksibentsoehappometyyli- esteriä 300 ml:ssa kloroformia tai metyleenikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa meripihkahappoanhyd-ridin (12,8 g) kanssa 8 tuntia, jolloin haluttu bentsoe-happometyyliesteri saostui värittömänä saakka. Erottuneet 25 kiteet eristetttiin ja kiteytettiin metanolista. Saatiin 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoehappo-metyyliesteri värittöminä kiteinä, sp. 190-192°C.

d) 3-(l-sukkinimido)-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happometyyliesteri 30 30 g 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoe- happometyyliesteriä viedään ortofosforihapon (260 ml) ja P205:n (60 g) seokseen, seosta kuumennetaan 50°C:ssa, sitten se jäähdytetään ja kaadetaan 750 ml:aan vettä. Saostunut 3-(sukkinimido)-4-fenoksi-5-aminobentsoe-35 happometyyliesteri eristetään värittöminä kiteinä lähes 69072 9 kvantitatiivisella saannolla, sp. 200-201°C.

e) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 24 g 3-(1-sukkinimido)-4 -5 fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteriä 180 ml:ssa diglyymiä, lisätään 20 g booritrifluoridieteraattia, ja liuos jäähdytetään 10°C:een. Reaktioseokseen tiputetaan jäähdyttäen liuos, jossja on 5,7 g NaBH^:ää 125 ml: ssa diglyymiä, jolloin lämpötila ei saa kohota 10 yli 15°C:n. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä tun nin ajan, sitten reaktioseos^hajotetaan varovasti 300 ml:lla vettä. Saostunut kiinteä aine eristetään ja kiteytetään metanolista. Saadaan erittäin hyvällä saannolla 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-ami-15 nobentsoehappometyyliesteri, sp. 154-156°C.

f) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 34 esitetty reaktiosarja. Saadaan 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-kloorisulfo-20 nyylibentsoehappometyyliesterin välityksellä reaktiossa väkevän ammoniakin kanssa haluttu 3-(1-pyrrolidinyyli)- 4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappometyyliesteri, sp. 186-188°C, josta kuumentamalla natriumhydroksidin kanssa ja sitten happameksi tekemällä saadaan haluttu 25 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoe- happo, sp. 226-228°C.

Esimerkki 5 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamyyli- bentsoehappo 30 Esimerkissä 4 esitetty reaktiosarja toistetaan 3-sukkinyyliamino-4-fenoksiaminobentsoehappoon asti. Sitten 10 g 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoe-happoesteriä sekoitetaan 2 tuntia 200°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytetään, erottuneet kiteet kiteytetään uudel-35 leen metanolista, jolloin saadaan hyvällä saannolla m 69072 10 3-sukkinimido-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyylies-teriä, sp. 199-200°C.

Saatu tuote muutetaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla halutuksi 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfa-5 myylibentsoehapoksi, sp. 227-228°C.

Esimerkki 6 3- (1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamyyli- bentsoehappo

Esimerkin 4 reaktiosarja toistetaan aina vaihees-10 sa e) asti. 51 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-amino-bentsoehappometyyliesteriä kuumennetaan kiehuvana 780 ml:ssa 1-n natriumhydroksidia 2 tuntia, jolloin saadaan kirkas liuos. Sitten reaktioseos jäähdytetään, sen pH säädetään 4:ään, ja saostunut tuote liuotetaan 50 ml:aan 15 2-n HCl:ää. Lyhyen seisotuksen jälkeen kiteytyy 3-(l- pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoehapon hydroklo-ridi komeina kiteinä, sp. 254-257°C. Seossulamispiste esimerkin 2 (vaihe b) tuotteen kanssa: 252-254°C.

3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoehapon 20 hydrokloridi muutetaan edellä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-kloori-sulfo-nyylibentsoehapon välityksellä halutuksi 3-(l-pyrro-lidinyyli) -4- fenoksi-5-suifamyyiibentsoehapoksi , sp. 225-226°C.

25 Esimerkki 7 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent- soehappometyyliesteri 36,2 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo-yylibentsoehappoa liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 30 7 ml:aan väkevää rikkihappoa ja keitetään 4-6 tuntia palauttaen. Jäähtyessä kiteytyy esteri. Uudelleen-kiteytys metanolista, sp. 191°C.

Esimerkki 8 4-fenyylisulfoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfa- 35 moyylibentsoehappo

Liuosta, jossa on 7,8 g 4-fenyylimerkapto-3- 69072 (l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa 130 mlrssa jääetikkaa ja 20 mlrssa 30 %:sta sekoitetaan huo neen lämpötilassa. Reaktionkulkua seurataan ohutlevykro- « matografiällä. 20 tunnin kuluttua liuos kaadetaan 5 «λ, 800 mlraan jäävettä. Sakka suodatetaan imulla, pes tään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä metanoli/ve-siseoksesta saadaan 4-fenyylisulfoksi-3-(1-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa keltaisina kiteinä, sp. 142-144°C (hajoaa).

10 Esimerkki 9 4-(41-aminofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sul-famoyylibentsoehappoa 4—(4'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa (18,5 g) liuotettuna dimetyyli-15 formamidiin hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Reaktio-seos suodatetaan ja 4-(4'-aminofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan veden avulla. Saadaan ruskeita kiteitä, sp. 234-240°C (haj.) 20 (kiteytys DMF/H20-seoksesta)i Yhdiste kiteytyy 1/2 moolin kanssa dimetyyliformamidia, jota ei saada poistettua pitkäaikaisellakaan kuumennuksella 120-150°C:ssa tyhjössä.

Esimerkki 10 2 5 4-(4 *-hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo 9,5 g 4-(4'-bentsyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli ) -5-sulf amoyylibentsoehappoa liuotetaan veteen, johon on lisätty ekvivalenttinen määrä kaliumhydroksi-30 dia, ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa 5 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja 4-(4'-hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehitppo saostetaan 2-n kloori-vetyhapolla (pH noin 3). Kiteyttämällä CH^OH/^O-seok-35 sesta saadaan tuote vaaleankeltaisina kiteinä, 12 69072 sp. 271-273°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) f : 1,73 (kvas-s, 4H), 3,24 (kvasi-s, 4H), 6,64 (kvasi-s, 4H), 7,24 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,0 (s, leveä 1H) .

Esimerkki 11 5 4-fenyylisulfonyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo- yylibentsoehappo

Liuosta, jossa on 11,8 g (0,3 mol) 4-fenyylisulfi-nyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa jääetikkaa (130 ml) ja 30-%:isen vetyperoksidin (20 ml) 10 seoksessa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 30 tuntia. Reaktionkulkua seurataan ohutkerroskromatografi-alla (tolueeni/jääetikka 4:1). Reaktion päätyttyä liuos tiputetaan jääveteen, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään CH^OH/^O-seoksesta.

15 Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 170-172°C (haj.).

Esimerkki 12 4-fenoksi-3-N-pyrrolidino-5-sulfamoyylibentsoehappo 10 g 3-N-(^ -klooributyyliamino)—4-fenoksi—5— 20 sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä lisätään sekoittaen 2-n natriumhydroksidiin. Joidenkin minuuttien kuluttua saadaan kirkas liuos, josa 4-fenoksi-3-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo seostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Kiteyttämällä n-butano-25 lista saadaan valkeita kiteitä, sp. 285-287°C (haj.).

Happo voidaan muuttaa vastaavaksi metyyliesteriksi lisäämällä ekvivalenttinen määrä diatsometaania dimetoksi-etaanissa tai diglyymissä, ja saatu metyyliesteri voidaan muuttaa pelkistämällä 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-30 sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriksi.

Esimerkki 13 4-fenoksi-3-(1-pyrrodinyyli)-5-bentsyylioksi- metyylisulfamoyylibentsoehappo 11 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamo- 35 yylibentsoehappoa, 30 ml 40-%:sta formaldehydiliuosta it 13 * 69072 ja 100 ml bentsyylialkoholia*kuumennetaan yhdessä 100°C: ssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan kuumentaen vähäiseen määrään aseto-nitriiliä. Saadaan kiteinen tuote, sp. 148-149°C.

5 < 4 <

Claims (1)

14 Patenttivaatimus ^ Λ ^ 69072 Kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyyLibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa H2C . CH2 (I) lN^ io r2 r NO~S '^'^x^\C00R 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1 2 15 ja R :n ollessa vety R voi olla myös 1-4 hiiliatomia al-kyyliryhmässä sisältävä alkoksimetyyli, fenoksimetyyli tai 3 fenyylitiometyyli, ja R , X ja A merkitsevät alla määriteltyä, välituotteina käytettäviä yhdisteitä, tunnetut siitä, että niillä on kaava 20 /A\ z = q c = z \N s x-Jv 25 Λ H2N /^^"coor3 jossa A on C^-C^hiilivetyketju, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai C^C^-alkyyIillä, R3 on vety tai C^C^-alkyy-30 li, X on bentsyyli, fenoksi, fenyylitio tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla tai C^-C^-alkyylillä ja kumpikin Z merkitsee toisistaan riippumatta kahta vetyatomia tai yhtä happiatomia. li