FI73204B - Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat. - Google Patents

Description

1 73204 Välituotteina heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamo-yylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät yhdisteet 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 751 213

Keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät välituotteet: 10 H2\ n/-CH2 xv>> 15 R2 I ‘ 3 \NO S^/ACOOR·" v ^

R

1 2 jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja 20 merkitsevät vetyä tai -C^-alkyyliä, ja R :n ollessa vety R^ voi olla myös C.-C^-alkoksimetyyli, fenoksimetyyli tai fe-nyylitiometyyli, RJ on vety tai -C^-alkyyli, A on yksinkertainen sidos, tyydyttynyt tai tyydyttymätön C1-C^-alkyleeni-ketju, jossa on mahdollisesti jäseninä 0-, N- tai S-atomeja, 25 tai se on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomeilla ja/ tai mahdollisesti haarautuneilla alkyyli-, aralkyyli-, aryy-liryhmillä tai yksinkertaisilla heteroaromaattisilla renkailla, tai A on ortofenyleenitähde tai ryhmittymä: 30 R7-/ Y \-- R8 2 73204 jossa Y on yksinkertainen sidos tai Ch-C.-alkyleeniryhmä, 7 8 ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai -C^-alkyyliä, ja X on fenoksi, fen-yylitio tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla substi-5 tuoitu halogeenilla tai OH-, C^^-alkvyli- tai C^^-al-koksiryhmällä, välituotteina käytettävät yhdisteet. Keksinnön mukaisilla yhdistellä on kaava NO„ 10 BN02S ''^^/''^COOR3 ' 15 jossa B on suojaryhmä, jonka kaava on .R5 = C— N ^ H ^ R6 jossa R3 ja R^ merkitsevät kumpikin erikseen alempaa 5 f 20 alkyyliryhmää tai R ja i\ muodostavat yhdessä typ- piatomin kanssa heterosyklisen renkaan, R3’ on C^-C^-alk-yyli, ja X1 merkitsee samaa kuin edellä määritelty X, mutta OH-ryhmä on eetteröity bentsyyiioksi- tai 3,4-metyleenidi-oksidirvhmäksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitraamal-la yleisen kaavan VIII

Y^

BN02S ^'''^-'•'''^COOR3 VIII

30

mukainen sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa Y on halogeeniatomi, ja ja g merkitsevät samaa kuin edellä, esteröimällä saatu kaavan IX

3 73204 N°2 Y I "i

/ ./n 3 TV

5 BNO S COORJ ±λ 3 mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja saattamalla sellainen kaavan IX mukainen yhdiste, jossa B ja Y merkitsevät 3

10 yllä esitettyä, ja R on alkyylitähde, reaktioon kaavan ΧΉ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X’ merkitsee yllä olevaa, ja pelkistämällä kaavan X

N°2 15

v X

BN02S COOR

20 11

mukainen yhdiste, uossa kaavassa R on mahdollisesti substituoitu 1-4 C-atomia sisältävä alkyylitähde, ja B ja X' merkitsevät samaa kuin yllä, yleisen kaavan XI

25 ¥<2

i I

BNOjS ^ ki^NcOOR3 ' XI

30

mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa B, X' ja R"^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja saattamalla kaavan XI mukainen yhdiste reaktioon yleisen kaavan XII

4 73204 0 V /z

C-A-C

L XL XII

5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa A merkitsee samaa kuin yllä, Z merkitsee kahta vetyatomia tai happiatomia ja L on poistuva ryhmä, tai molemmat L:t merkitsevät yhdessä happiatomia, ja pelkistämällä saatu yleisen kaavan XIII

10 /" Λ z=c c=o \ /

y XIII

15 I | BN02S coor 3 '

mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B ja R , X'ja Z mer-20 kitsevät samaa kuin yllä, Lewis-hapon läsnäollessa boori-vetyllä tai kompleksisella boorihydridillä, ja hydrolysoimalla saatu yleisen kaavan XIV

λαλ 25 H0C ^CH0 2 \ X 2

N

I XIV

,

30 BN02S C00R

3 ' mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B, x' ja R merkitsevät samaa kuin yllä, jonka jälkeen saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä mahdollisesti hydrataan kaksoissidokset 35 tai niihin viedään eliminaatioreaktioissa kaksoissidokset, 5 73204 *5 ja/tai kaavan I mukainen vapaa karboksyylihappo (R =H) esteröidään, ja/tai yleisen kaavan I mukainen karboksyyli-3 3' happoesteri (R =R ) muutetaan hydrolyysin tai eliminaa- 3 tioreaktioiden avulla karboksyylihapoiksi (R =H) , ja/tai 5 karboksyylihaposta vapautetaan lohkaisemalla suojaryhmä, hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät, ja/tai kaavan I mu- 3 kaiset karboksyylihapot (R =H) muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä emäksellä tai hapolla .

10 Kaavan VIII mukaisia bentsoehappojohdannaisia saa daan erilaisin menetelmin. Erityisen yksinkertaisesti reaktio tapahtuu lähtien kirjallisuudesta tunnetuista seuraa-van kaavan mukaisia sulfamyyliryhmässä substituoitumatto-mista sulfamyylibentsoehappojohdannaisista 15 h no_s ^/s£:oor3 20 * £ erilaisin kondensaatiomenetelmin, jotka tunnetaan hyvin kirjallisuudesta.

Kirjallisuusviitteistä mainittakoon esimerkiksi seu-25 raavat: J. Org. Chem 25 (1960), 352-356; Zh. Org. Khim. 8 (1972), 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh.

Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731-2737;

Ang. Ch. 78 (1966), 147-148; Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org. Chem. 30 27 (1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 ja

Doklady Akad. SSR 145 (1962), 584.

Yleisen kaavan VIII mukaisina yhdisteinä voidaan keksinnön mukaan käyttää esim. seuraavia johdannaisia: 6 73204

*5 Tf'L

/^COOH

5 ^N-C=N02S ^ R6^ c 6

10 Yhdiste R R Y

no. __________ _____ \ 1 CH3 ch3 Cl 2 C2H5 C2H5 Cl

15 3 CH3 CH3 F

4 | CH3 CH3 Br

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan yllä esitetyillä kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai 20 niiden analogiamenetelmillä. Edellä käytettyjen happojen sijasta voidaan käyttää esimerkiksi myös vastaavia metyyli- tai etyyliestereitä.

Kaavan VIII mukaisten bentsoehappojohdannaisten nit-raus voi tapahtua eri menetelmin. Bentsoehappojohdannainen 25 voidaan esimerkiksi viedä johonkin tavallisista nitraus-seoksista, joita käytetään vaikeasti nitrattavien aromaat-tien nitraukseen (vrt. Lehrbuch "Organicum", sivu 288, painos 1967). Menetelmä voidaan suorittaa myös liuottamalla kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen savuavaan 30 rikkihappoon ja suorittamalla nitraus tiputtamalla tähän typpihappoa.

On yllättävää, että yleisen kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen onnistutaan nitraamaan, tosin liittämällä suojaryhmä B sulfonamidiryhmään, ilman että 35 muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Reaktiolämpötila on 7 73204 suhteellisen alhainen, edullisesti se pidetään 55-70°C:ssä.

Edullisesti käytetään nitraushappona savuavan rikkihapon ja savuavan typpihapon seosta, johon substanssi lisätään, ja reaktioseos lämmitetään 55-60°C:een.

5 Nitrauksen edistymistä voidaan seurata ohutlevvkro- matogarfiän avulla. Tuotteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi kaatamalla reaktioseos jäille ja suodattamalla erottuneet kiteet.

Nitrauksessa voidaan käyttää yleisen kaavan VIII

10 mukaisia happoja tai estereitä, jossa kaavassa Y, B ja 3 R merkitsevät samaa kuin edellä. Nitrattaessa kaavan VIII mukaisia estereitä saadaan esterien ohella pieniä määriä 3 kaavan IX mukaisia happoja (joissa R =H).

Seos voidaan erottaa tavallisella tavalla, esim.

15 käsittelemällä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadut 3 kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, esteröi-dään tavallisella tavalla.

Karboksyyliryhmän esteröimiseksi, muutetaan karboks-yylihappo esim. happokloridiksi, josta lisättäessä alko-20 holeja saadaan vastaavia kaavan IX mukaisia estereitä.

Esteröintiin sopivia alkoholeja ovat erityisesti alempialkyylialkoholit, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, ispropanoli tai isbutanoli, sekä aralkyylialkoholit, esim. bentsyylialko-25 holi tai bentshydroli.

Niitä käytetään edullisesti 5-20 kertaisena molaa-risena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla liuottimina.

Muiden kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mu-30 kaan voidaan valmistaa tert.-butyyliesteri tai bentshydr-yyliesteri.

Seuraavassa reaktiovaiheessa kaavan IX mukainen esteri muutetaan reaktiossa kaavan ΧΉ mukaisen yhdisteen kanssa kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi.

35 Yllättäen havaittiin, että sellaiset yleisen kaavan 3 IX mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee alkyyliä, voidaan vedettömissä olosuhteissa hyvin tuloksin saattaa reak- 8 73204 tioon yleisen kaavan ΧΉ mukaisten yhdisteiden kanssa.

Kaavan ΧΉ mukaisina yhdisteinä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: fenoli, 4-metyylifenoli, 3-metyylifeno-li, 2-metyylifenoli, 4-kloorifenoli, 3,5-dimetyylifenoli, 5 2,4-dimetyylifenoli, 4-metoksifenoli, 3-metoksifenoli, 4- propyylifenoli, tiofenoli ja fenolin kanssa analogisesti substituoidut tiofenolit, joissa mahdollisesti läsnäolevat muut funktionaaliset ryhmät, kuten muut OH-ryhmät, on suojattu tavanomaisilla suojaryhmillä, esim, asyloimalla.

JO Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, edulli semmin se suoritetaan kuitenkin liuottimen läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat orgaaniset liuottimet, kuten eetterit ja tert.-karboksamidit, varsinkin diglyymi, dimetyyli-formamidi tai heksametyylifosforihappo-tris-amidi (HMPT).

15 Yhdiste X'-H saatetaan reaktioon sellaisenaan emäk sen läsnäollessa tai myös alkali- ja maa-alkalisuolana. Emäksinä voidaan käyttää alkoholaatteja tai alkaliamideja.

Tiofenoli- ja fenolijohdannaiset saatetaan reaktioon anioniensa muodossa, jolloin varsinkin alkalisuolat ja 20 tällöin erityisesti natrium- ja kaliumsuolat ovat osoittautuneet edullisiksi.

Reaktio voi tapahtua liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Ilman liuotinta komponentit kuumennetaan esim. lämpötiloihin 100-200°C, edullisesti 140-180°C.

25 Näin saadut tuotteet voidaan eristää tavallisella tavalla, esimerkiksi liuottamalla sulatetuote liuottimeen, ja sen jälkeen saostamalla tuote lisäämällä vettä tai orgaanista ei-liuotinta.

Erityisen edullista on kuitenkin fenolaattien tai 30 tiofenolaattien saattaminen reaktioon liuottimissa lämpötiloissa 100-200°C, edullisesti 120-160°C.

Liuottimina tulevat kysymykseen orgaaniset liuottimet, varsinkin tertiääriset karboksamidit, polyeetterit tai korkealla kiehuvat liuottimet, kuten HMPT tai tetra-35 metyleenisulfoni. Erityisen edullista on suorittaa kaavan IX mukaisen esterin reaktio tertiäärisissä karboksami-deissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai di- 9 73204 metyyliasetamidissa. Riippuen valitusta reaktiolämpötilas-ta reaktioaika on 1-6 tuntia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi ensin voidaan suodattaa 5 eroon epäorgaaniset suolat ja sitten saostaa reaktiotuote lisäämällä ei-liuotinta, tai reaktioseos voidaan kaataa veteen tai jäille, ja saostunut reaktiotuote eristää.

Kaavan X mukaisten bentsoehappojohdannaisten nitro-ryhmän pelkistys voi tapahtua tavallisella tavalla, esim.

10 katalyyttisesti hydraamalla. Kaalysaattorina käytetään edullisesti Raney-nikkeliä, tai tavallisia jalometalli-katalysaattoreita, kuten esim. palladium/hiili- tai pla-tinaoksidikatalysaattoria (esim. Organikum sivu 271-277, sivut 507-51C).

15 Liuottimina pelkistyksessä käytetään edullisesti orgaanisia liuottimia, kuten esim. metanolia tai etanolia, etikkaesteriä, dioksaania tai muita polaarisia liuottimia, varsinkin amideja, kuten dimetyyliformamidia, di-metyyliasetamidia tai HMPT:tä.

20 Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa ja nor maalipaineessa tai korotetussa lämpötilassa ja korotetussa paineessa, esim. 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa.

Yleisen kaavan XIII mukaisia 3-imidobentsoehappo- 25 johdannaisia (Z=0) voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Niitä saadaan esimerkiksi saattamalla kaavan XI mukaiset aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostukseen pystyvien yleisen kaavan XII mukaisten dikarboksyylihappojohdannaisten kanssa.

30 Reaktion kulkua voidaan helposti seurata ohutle- vykromatografiällä, sillä aminoyhdisteet XI fluoresoivat 366 myurssä, kun taas saadut yhdisteet eivät fluoresoi.

Pelkistettäessä kaavan XIII mukaisia yhdisteitä saadaan yleisen kaavan XIV mukaisia 3-asemassa hetero- 35 syklisesti substituoituja bentsoehappojohdannaisia. Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla 10 73204 saannolla, on myös tässä edullista suorittaa pelkistys kaavan XIII mukaisille bentsoehappoestereille.

3

Kaavan I mukaisia 5-sulf amyyliben tsoehappo ja (R =H) saadaan yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden aikaii-5 sella hydrolyysillä kuumentamalla näitä kaavan XIV mukaisia yhdisteitä höyryhauteella useampia tunteja natrium-hydroksidi- tai ka1iumhydroksidiliuoksen kanssa. Tällöin saippuoituu esteri, ja suojaryhmä B sekä mahdolliset muut läsnäolevat suojaryhmät lohkeavat. Kaavan I mukaisia 5- 3 10 sulfamyylibentsoehappoja (R =H) voidaan myös saada suoraan hajottamalla ylimääräinen pelkistysaine, haihduttamalla reaktioseos osittain, lisäämällä emästä ja kuumentamalla pitkähkön aikaa Emäksenä voidaan käyttää esim. natrium-hydroksidia. Kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehapot 15 voidaan tällöin eristää suoraan suolojensa muodossa. Happoa lisäämällä saadaan vapaat hapot.

1 2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja/tai R

merkitsee vedyn sijasta C.C -alkyyliryhmää, saadaan saat- 4 12 tamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitse-20 vät vetyä, reagoimaan tunnettujen alkylointiaineiden kanssa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. metyylijodidin/ka-liumkarbonaatin kanssa asetonissa tai dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfaatin/natriumhydroksidin kanssa.

On myös mahdollista viedä suojaryhmät B myöhäisem-25 mässä reaktiovaiheessa esim. kaavojen IX, X, XI tai XIII mukaisiin yhdisteisiin, joissa B merkitsee 2 vetyatomia, ja saada tällä tavoin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joissa R' voi myös olla korvattu R:llä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.

30 Esimerkki 1 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamo- yylibentsoehappo 7,2 g (0,02 moolia) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 100 ml:aan 1-n 35 NaOHita, ja liuokseen lisätään 10 ml dimetyylisulfaattia.

11 73204

Seosta sekoitetaan hyvin huoneen lämpötilassa. Noin 30 minuutin kuluttua saostuu valkea höytymäinen aine. Se suodatetaan imulla, ja sitä kuumennetaan 2-n NaOH:n kanssa höyryhauteella. Saadun kirkkaan liuoksen anne-5 taan jäähtyä, ja 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dime-tyylisulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n HClillä. Substanssi voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesi-seoksesta. Saadaan keltaisia kuituja, sp. 214-215°C. Esimerkki 2 10 4-fenoksi-3-(p-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo a) 4-kloori-4-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappo

Liuokseen, jossa on 58,9 g (0,25 moolia) 4-kloori-15 5-sulfamoyylibentsoehappoa 183 g:ssa (2,5 moolia) dime- tyyliformamidia (DMF), tiputetaan -10°C:ssa 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia. Sitten liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan 2 tuntia, sitten se kaadetaan jäille, suodatetaan ja sakka pestään neutraa-20 liksi vedellä. Saadaan kiteistä 4-kloori-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa (erittäin hyvällä saannolla), sp. 266-267°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoa 25 60 ml:aan 20 %:sta rikkihappoa tiputetaan jäillä jäähdyttäen 42 ml savuavaa typpihappoa, sitten seokseen viedään hitaasti 34,9 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa. 24 tunnin sekoituksen jälkeen 55-60°C:ssa liuos jäähdyte-30 tään huoneen lämpötilaan, se kaadetaan jäille, ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 3-nitro- 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappoa, sp. 274-276°C.

73204 c) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 50,4 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa kei-5 tetään tunnin ajan palauttaen liuoksessa, jossa on 150 ml tionyylikloridia ja 5 tippaa DMF:ää. Ylimääräinen tionyy-likloridi haihdutetaan tyhjössä, ja kiinteä happokloridi suspendoidaan 200 ml:aan metanolia. Suspensiota keitetään 1/2 tuntia palauttaen, sitten jäähdytetään, suodatetaan 10 ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro- 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, sp. 168-169°C.

d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 15 Liuosta, jossa on 105 g (0,3 moolia) 3-nitro-4-kloo- ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap-pometyyliesteriä ja 47,5 g (0,36 moolia) kaliumfenolaat-tia 600 ml:ssa DMF:ää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen ja kaliumkloridin suodattamisen jälkeen 20 liuos kaadetaan jääveteen, sitten sekoitetaan vielä tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote liuotetaan 900 mlraan asetonia, liuos kirkastetaan hiilellä, haihdutetaan 500 mlrksi, ja laimennetaan 1 litralla metanolia. Tunnin sekoittamisen jälkeen 10°:ssa 25 sakka suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 191-193°C.

e) 3-amino-4-fenoksi-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeni- 30 aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 61 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin avulla metanolissa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Suodatuksen jälkeen 35 katalysaattori suspensoidaan lämpimään DMFrään, suodate- 13 73204 taan ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen. Saadaan kiteistä 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 255-256°C.

f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-fenoksi-5-N,N-5 dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- pometyyliesteri 30 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä sulatetaan 130°C:ssa yhteen meripihkahappoanhydridin (26 g) kanssa.

10 Noin 2 tunnin reaktioajan jälkeen syntynyt imidi saoste-taan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan, imidi saostetaan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imidi erittäin hyvällä saannolla, sp. 283-284°C.

15 g) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri 23 g (0,05 moolia) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-20 esteriä suspendoidaan 200 ml:aan dietyleeniglykolidimetyy-lieetteriä (diglyymi), ja suspensioon lisätään 13 ml (0,1 moolia) BF^-eteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti ja jäähdyttäen liuos, jossa on 3,8 g (0,1 moolia) NaBH^: ää 200 ml:ssa diglyymiä, lämpötila pidetään lisäyksen ai-25 kana -10 - +5°C:ssa. Sitten seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan kirkas liuos. 1,25 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Lisäämällä vettä saadaan tuote saostumaan. Kiteyttämällä metanolista saadaan 4-fenoksi- 3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-30 sulfonyylibentsoehappoesteri, sp. 189-190°C.

h) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamyyli-bentsoehappo 13 g ( 0,03 moolia) 4-fenoksi-3- (1-pyrrolidinyyli)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä suspendoidaan 100 ml saan 2-n NaOHsta ja saippuoidaan 80-90°C:ssä hyvin sekoittaen. Kun on saatu 14 73204 kirkas liuos, jatketaan sekoitusta samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan. Sitten jäähdytetään 0°C:een, ja liuokseen lisätään hitaasti ja hyvin sekoittaen 110 ml 2-n suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1/2 tuntia voimakkaasti, sit-5 ten erittäin hienojakoisena saostunut tuote suodatetaan imulla välittömästi. Se kiteytetään uudelleen metanoli/-vesiseoksesta, saadaan vaaleankeltaisia laattamaisia kiteitä, sp. 226-228°C.

Esimerkki 3 10 Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja vaiheeseen c) asti. Sitten saatua 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä kuumennetaan kaliumfenolaatin kanssa 2 tuntia 190-200°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, liuotetaan ase-15 toniin ja epäorgaanisten aineosien erottamisen jälkeen reaktioseosta käsitellään vaiheessa d) kuvatulla tavalla. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-H,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, joka voidaan muuttaa analogisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mu-20 kaan halutuksi lopputuotteeksi.

Esimerkki 4 a) Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyliesterin kata-25 lyyttinen hydraus suoritetaan autoklaavissa 50°C:ssa ja 50 atm paineessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä haluttu 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri eristetään esimerkissä 2 e) kuvatulla tavalla.

30 b) Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesterin katalyyttinen hydraus suoritetaan dimetyyliformamidissa (DMF) Raney-nikkelin avulla huoneen lämpötilassa ja nor-35 maanpaineessa. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen 73204 DMF-liuos kaadetaan jäille. Saadaan 3-amino-4-fenoksi- 5-N,N-diroetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä, sp. 255-256°C.

Esimerkki 5 5 Esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja toistetaan sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä.

a) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo- 10 nyylibentsoehappometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 74,9 g (0,3 moolia) 4-kloori-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) dimetyyli formamidia, tiputetaan -10°C:ssä 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely 15 suoritetaan esimerkin 2 mukaan. Saadaan 4-kloori-5-N,N- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 174-176°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosul fonyylibentsoehappometyyliesteri

Esimerkissä 2 b) kuvatuissa olosuhteissa 36,5 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyvliesteriä saatetaan reaktioon. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehaoon ja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-25 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esterin seos. Seos erotetaan käsittelemällä 5 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri, sp. 168-169°C ja happameksi tekemällä 3-30 nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy-libentsoehappo, jolla on sp. 270-272°C, ja joka voidaan esimerkissä 2 c) kuvatulla tavalla muuttaa myös esteriksi. Reaktion jatko tapahtuu sitten esimerkissä 2 kuvatun reak-tiosarjan mukaisesti.

35 Esimerkki 6

Suoritetaan esimerkissä 2 kuvattu nitraus sillä ero- ie 7 3204 tuksella, että metyyliesterin sijasta käytetään etyyli-esteriä.

a) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappoetyyliesteri 5 Liuokseen, jossa on 65 g (0,25 moolia) 4-kloori- 4-sulfamyylibentsoehappoetyyliesteriä 183 g:ssä (2,5 moolia) DMF:ää, tiputetaan -10°C:ssä 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 2 mukaan. Saadaan kiteistä 4-kloori-5-10 N,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-etyyliesteriä, sp. 119-121°C.

b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteri Esimerkissä 5 esitetyissä olosuhteissa saatetaan 15 38,3 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminomety- leeniaminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä reaktioon. Nitroesterin ja nitrohapon erottaminen tapahtuu esimerkissä 5 esitetyllä tavalla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloo-ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-20 happoetyyliesteriä, sp. 182-184°C, ja tekemällä vesiliuos happameksi saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa, sp. 270-272°C, joka on identtinen sulamipisteen kanssa ja sekoitettuna esimerkin 2 b) karboksyylihapon kanssa.

25 Esimerkki 7 3-nitro-4-fneoksi-5-sulfamyylibentsoehappo Toistetaan esimerkissä 2 kuvattu reaktiosarja vaiheeseen 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoesteri asti. Tämän jälkeen 30 100 g 3-nitro-4-fenoksi-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä keitetään palauttaen 500 mlrssa 2-n NaOH:ta 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappoa, 35 sp. 254-255°C.

73204

Esimerkki 8 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri 36,2 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-5 bentsoehappoa liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 7 ml:aan väkevää rikkihappoa ja keitetään 4-6 tuntia palauttaen. Jäähtyessä kiteytyy esteri. Uudelleenkiteytys metanolis-ta, sp. 191°C.

Esimerkki 9 10 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyy- libentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosuifo-nyylibentsoehappometyyliesterin valmistamiseksi.

15 a) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino- metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri Liuosta, jossa on 21 g (0,06 moolia) 3-nitro-4-kloo-ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, 7,7 g (0,07 moolia) tiofenolia ja 20 8,2 g (0,077 moolia) natriumkarbonaattia 100 ml:ssa DMF:ää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja kaadetaan jääveteen, sitten sekoitetaan tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raa-katuote kiteytetään asetoni/metanolista. Saadaan kiteistä 25 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy libentsoehappometyyliesteriä, sp. 207°C.

b) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosuifonyylibentsoehappometyyliesteri 2 g (0,0047 moolia) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-30 Ν,Ν-dimetyyliaminoruetyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin kanssa 30 ml:ssa DMF:ää huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa δ tuntia. Katalysaattori suodatetaan imulla, pestään lämpimällä DMF:llä, ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen. 3-amino-4-35 fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo- 18 73204 nyylibentsoehappometyyliesteri saadaan kiteisenä asetonista, sp. 214-215°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dime-tyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 5 35 g (0,089 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä hienonnetaan yhdessä meripihkahappoanhydridin (26,6 g, 0,2668 moolia) kanssa ja kuumennetaan sitten sulana 2 tuntia 175°C:ssa. Sulatteen jäähdyttyä 150°C:een se laimenne-10 taan 100 ml:11a DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jää-veteen. Sakka suodatetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään DMF/CH3OH:sta, sp. 261-263°C.

d) 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- 15 pometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 32 g 3-N-sukkinimido-4-fenyyli-rnerkapto-5-N ,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibent-soehappometyyliesteriä ja 17,5 ml BF^-eteraattia 135 ml: ssa absoluuttista diglyymiä, tiputetaan hyvin sekoittaen 20 0-10°C:ssä liuos, jossa on 5,1 g NaBH^:ää 135 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 2 tunnin kuluttua hydrolysoidaan, ja tuote saostetaan lisäämällä enemmän vettä.

e) Saostunutta raakatuotetta keitetään palauttaen 2-n NaOH:n kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos. 4-fenyyli- 25 merkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n HCl:llä ja kiteytetään CH^OH/^C^sta. Sp.

2 37-2 33°C.

Esimerkki 10 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyyli)7~ 30 5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminomety leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri Liuosta, jossa on 110 g 3-nitro-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä 400 ml:ssa DMF:ää, hydrataan Raney-nikkelin 19 73204 (noin 10 g) kanssa 40°C:ssa 100 atm. paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja liuos kaadetaan jäil-le. Sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään asetonista, sp. 214-215°C.

5 b) 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsce-happometyyliesteri 40 g ( 0,1 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-10 metyyliesteriä sulatetaan yhteen metyylimeripihkahappo-anhydridin (34 g, 0,3 moolia) kanssa ja pidetään 2,5 tuntia 175°C:ssä. Sulatteen jäähdyttyä 150°C:een se laimennetaan 100 ml:lla DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään CH^OH: 15 sta, sp. 206-207°C.

c) 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyyli)J-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 29,4 g 3-N-(3-metyylisukkin-20 imido)-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 15,9 ml BF^-eteraattia 120 ml:ssa abs.diglyymiä, tiputetaan 0-10°C:ssä liuos, jossa on 4,65 g NaBH^:ää 120 ml:ssa abs.diglyymiä.

2 tunnin sekoituksen jälkeen reaktiotuote saostetaan varo-25 vasti vedellä. Uudelleenkiteytys CH^OHista, sp. 147-148°C.

d) 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyy-li) _/-5-sulfamoyylibentsoehappo 4 g esteriä (esimerkki 10 c) keitetään palauttaen 40 ml:ssa 2-n NaOHrta 2 tuntia. Saadaan kirkas liuos. Jääh-30 dyttämisen jälkeen tehdään happameksi 2-n HClrllä pH 2-3: een, jolloin 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyyli )_/-5-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Se kiteytetään CH30H/H20:sta, saadaan keltaisia kiteitä, sp. 216-217°C.

20 73204

Esimerkki 11 4- (4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5- sulfamoyylibensoehappo a) 3-nitro-4-(4 *-bentsyylioksifenoksi)-5-N,Ν-dimetyvli- 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 87,5 g (0,25 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 500 ml: aan vedetöntä dimetyyliformarui-10 dia, ja liuokseen lisätään 77,5 g (9,35 moolia) natrium-4-bentsyylioksifenolaattia. Reaktioseosta kuumennetaan palau-tusjäähdyttäen samalla hyvin sekoittaen 3-4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saatu samea liuos tiputetaan 3 1 litraan jäävettä. Saostunut keltainen sakka imusuodatetaan, pes-15 tään hyvin vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan 94 g 3-nitro-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 132°C.

b) 3-amino-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-H,N-di- 20 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo me tyy lies te ri 94 g 3-nitro-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-di-rcetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 1,5 litraan dimetyyliformamidia ja hyd-25 rataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 6-7 tuntia. Seos suodatetaan ja kirkas liuos tiputetaan jääveteen. Saostunut 3-amino-4-(4'-bents-yylioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään metanolista.

30 Saadaan 70 g valkeita kiteitä, sp. 170°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy lies teri 21 73204 48,3 g (0,1 moolia) 3-amino-4-(4'-bentsyylioksi-fenoksi)-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja 5 siihen tiputetaan hitaasti ja samalla nopeudella meripih-kanappokloridin (24,5 g, noin 0,16 moolia) liuos 100 ml: ssa absoluuttista asetonia ja pyridiinin (16 ml, noin 0,2 moolia) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia. Noin 2 tunnin keittämisen jälkeen palautusjäähdyttäen reaktioseos 10 haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään metanolia. Syntynyt imidi kiteytyy ja voidaan kiteyttää uudelleen metanolista, joka sisältää jonkin verran asetonia. Saadaan 45 g valkeita kiteitä, sp. 228°C.

d) 4-(41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyy- 15 li)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- bentsoehappometyyliesteri

Edellä saatu imidi (25,5 g) suspendoidaan 200 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 16,8 ml BF^-eetteraattia ja sitten huoneen lämpötilassa tipoit-20 tain NaBH^:n (5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä varovasti vettä ja hieman laimeata kloorivetyhappoa (vaahtoaa), ja lopuksi tuote saostetaan vedellä (1 litra). Kiteyttämällä uudel-25 leen metanolista saadaan 31,6 g 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)- 3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 152°C.

e) 4- (41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappo 30 31 g edellä saatua esteriä (esimerkki 11 d) suspen doidaan 300 ml:aan 2-n natriumhydroksidia, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos.

Se jäähdytetään, ja 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 35 2-n kloorivetyhappoa (pH noin 3). Happo kiteytetään uudel- 22 73204 leen metanolista. Saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp.

226-228°C. NMR (Dr-DMSO, 60 MHz, TMS) # : 1,73 (kvasi-s, o 4H) , 3,24 (kvasi-s, 4H) , 5,05 (s, 2H) , 6,6-7,9 (in, 13H) . Esimerkki 12 5 4-(41hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfa- moyylibentsoehappo 9,5 g 4-(41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan veteen, johon on lisätty ekvivalenttinen määrä kaliumhydroksidia, ja hyd-10 rataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa 5 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja 4 — (4'-hydroksifenoksi)—3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo saostetaan 2-n kloorivetyhapolla (pH noin 3). Kiteyttämällä CH20H/H20-seoksesta saadaan tuote vaalean-15 keltaisina kiteinä, sp. 271-273°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) 6 : 1,73 (kvasi-s, 4H), 3,24 (kvasi-s, 4H), 6,64kvasi-s, 4H) , 7,24 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 9,0 (s, leveä, 1H) .

Esimerkki 13 20 4-(41-metyylifenoksi)-3-(3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfa- moyylibentsoehappo a) 3-N-(3-kloorisukkinimidi)-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 25 25 g 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosuifonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 25,9 g kloorimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhdessä 180°C:ssa. Noin 2,5 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt ja syntynyt imidi saostetaan metanolilla. Saadaan valkeita 30 kiteitä, sp. 294-295°C (215-216°C:ssa tuote sintrautuu).

b) 20 g edellä saatua imidiä suspendoidaan diglyy-miin, ja suspensioon lisätään 10,3 ml BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^in (3,1 g) di-glyymiliuos ja seosta sekoitetaan 2-3 tuntia, öljymäinen 35 tuote saostuu lisättäessä hieman 2-n kloorivetynappoa ja 23 73204 paljon vettä. Tuote erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla vesihauteella. Saadusta kirkkaasta liuoksesta seostetaan tuote 2-n kloorivety-hapolla, saadaan 4-(4'-metyylifenoksi)-3-pyrrolin-l-yyli)-5 5-sulfamoyylibentsoehapon ja 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-klooii-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehapon seosta. Seos kuivataan, liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5-kertainen moolimäärä kalium-tert.-butylaat-tia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, sitten 10 seos tehdään happameksi 2-n kloorivetyhapolla huoneen lämpötilassa, ja tuote saostetaan vedellä. Saadaan 4-(4'-me-tyylifenoksi)-3-(3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happoa, joka kiteytetään uudelleen CH^OH/^O-seoksesta tai asetonista, jolloin saadaan kellanvalkeita kiteitä, 15 sp. 270-272°C.

Esimerkki 14 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyy- li)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-metyylifenoksi-5-N,N-dimetyyli- 20 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniami-nosulfonyylibentsoehappometyyliesterin (235 g, 0,67 moolia) ja kalium-4-metyylifenolaatin (140 g, noin 0,96 moo-25 lia) liuosta 1 litrassa absoluuttista dimetyylisulfoksi-dia kuumennetaan sekoittaen 90-100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetty liuos tiputetaan hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuo-datetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metano-30 lista. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 200-201°C.

b) 3-amino-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 171 g 3-nitro-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-35 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä 24 73204 hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa CH^OH/etyyliase-taatti/DMF-seoksessa 50°C:ssa 100 atm paineessa 8 tuntia. Seos suodatetaan, sakka pestään dimetyyliformamidilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista, saa-5 daan valkeita kiteitä, sp. 172-173°C.

c) 3-N- (3-fenyylisukkinimido)-4-(4'-metyylifenok-si)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 15 g edellä saatua aminoyhdistettä (esimerkki 14 b) 10 ja 20 g fenyylimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen ja kuumennetaan 2 tuntia 180-190°C:ssa. Lisäämällä raeta-nolia saostetaan imidi. Se kiteytetään etanolista, saadaan valkeita kiteitä, 249-250°C.

d) 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidi- 15 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 24,5 g edellä (esimerkki 14 c) saatua imidiä sus-pendoidaan 225 ml:aan absoluuttista diglyymiä ja suspensioon lisätään 24 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^m (4,5 g) liuos 20 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä, ja seosta kuumenne taan ja sekoitetaan 60-80°C:ssa tunnin ajan. Tuote saostetaan jäävedellä, erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla. Kiteyttämäl-25 lä jääetikka/t^O-seoksesta tai CH^OH/t^O-seoksesta saadaan tuote, sp. 204-206°C.

Esimerkki 15 4-(4'-metoksifenyyli)-3-(3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo 30 a) 3-nitro-4-(4'-metoksifenoksi)-5-N,Ν-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri

Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 14 a) kanssa käyttäen kalium-4-metoksifenolaattia, Raakatuote 35 hydrataan suoraan.

25 73204 b) 3-amino-4-(41-metoksifenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri

Edellä saatu raaka 3-nitroyhdiste hydrataan dimetyy-5 liformamidissa Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa. Raney-nikkeli suodatetaan ja tuote saos-tetaan suodoksesta vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 141-1430C.

c) 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4'-metoksifenoksi)- 10 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 16 g (noin 0,045 moolia) edellä saatua aminoyhdis-tettä sulatetaan yhdessä metyylimeripihkahappoanhydridin (14 g) kanssa 180°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua jäähtynee-15 seen, vielä juoksevaan seokseen lisätään metanolia. Imidi kiteytyy hitaasti ja se kiteytetään uudelleen CH^OH/aseto-niseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 207-208°C.

d) 4-(41-metoksifenoksi)-3-(3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 20 16/5 (0,033 moolia) edellä saatua imidiä suspendoi- daan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 9 ml BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan sekoittaen 0-10°C:ssa NaBH^rn (2,7 g) liuos 150 ml:ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 15 25 minuuttia. Raakatuote saadaan saostamalla vähäisellä määrällä kloorivetyhappoa ja runsaalla vesimäärällä, se suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan, kunnes on saatu liuos. Lisäämällä happoa pH-arvoon 3 saadaan vapaa happo, joka kiteytetään CH^OH/ 30 I^O-seoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 190°C.

26 73204

Esimerkki 16 4-(41-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sul-famoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri

Liuosta, jossa on 210 g (0,6 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-lO bentsoehappometyyliesteriä ja 120 g natrium-4-fluorife-nolaattia 800 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3-4 tuntia 120-130°C:ssa. Kylmä liuos tiputetaan sitten hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, 15 pestään hyvin vedellä, digeroidaan asetonin kanssa, kuumentaen ja kiteytetään sitten glykolimonometyylieette-ristä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 224-225°C.

b) 3-amino-4-(41-fluorifenoksi)-5-N,Ν-dimetyyli- 20 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 140 g edellä (esimerkki 16 a) saatua nitroyhdis-tettä liuotetaan dimetyyliformamidiin ja hydrataan Raney-25 nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa 8 tuntia. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos tiputetaan jää-veteen. Saostunut aine erotetaan, pestään metanolilla ja sitten eetterillä. Käytännöllisesti katsoen puhdas tuote voidaan kiteyttää uudelleen glykolimonometyylieetteristä. 30 Saadaan valkeita kiteitä, sp. 234-236°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(41-fluorifenoksi)-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 27 73204 31,6 g edellä (esimerkki 16 b) saatua aminoyhdis-tettä ja 20 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhdessä 180-200°C:ssa. 1,5-2 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia ja vähän vettä. Saostunut tuote erotetaan 5 ja kiteytetään glykolimonometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 291-293°C.

d) 4- (4’-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 34 g edellä (esimerkki 16 c) saatua imidiä suspen-10 doidaan 300 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 19 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-15°C:ssa NaBH^:n (5 g) liuos 200 mlrssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin tunnin ajan 30-40°C:ssa eli kunnes on saatu kirkas liuos. Tuote saos-15 tetaan jäävedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n NaOH: 11a. Kirkkaasta liuoksesta saostetaan kylmässä vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla.

Kiteyttämällä CH^OH/F^O-seoksesta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 250-252°C.

20 Esimerkki 17 4- (41-fluorifenoksi)-3-(31-metyyli-l-pyrrolidinyy-li)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(31-metyylisukkinimido)-4-(41-fluorifenoksi)- 5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- 25 happometyyliesteri

Reaktio metyylimeripihkahappoanhydridin kanssa suoritetaan samoin kuin esimerkissä 16 c. Saostunut imidi suodatetaan ja pestään metanolilla ja eetterillä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 228-229°C.

30 b) 4-(41-fluorifenoksi)-3-(31-metyyli-1-pyrrolidi- nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Otsikon yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 16 d)kanssa. Kiteytys CH^OH/E^O-seoksesta 60:40 tai aseto-nitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 242-35 243°C.

28 73204

Esimerkki 18 4-(4'-kloorifenoksi)-3-(3'-metyyli-1-pyrrolidinyy-li)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesterin (164 g) ja kalium-p-kloorifenolaatin (117 g) liuosta vastatislatussa dimetyyli-10 formamidissa (800 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2-3 tuntia. Reaktioseos tiputetaan samalla voimakkaasti sekoittaen 4-kertaiseen määrään jäävettä. Saostunut tuote erotetaan ja puhdistetaan keittämällä CH^OH/asetoniseok-sessa. Sp. 227-228°C.

15 b) 3-amino-4-(4'-kloorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosuifonyylibentsoehappometyy-liesteri 130 g edellä saatua (esimerkki a) nitroyhdistet-tä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 1 litrassa dimetyy-20 liformamidia 50°C:ssa 50 atm paineessa 9 tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan keittämällä metanolissa. Saadaan valkea tuote, sp. 207-208°C.

c) 3-N-(31-metyylisukkinimido)-4-(4'-kloorifenoksi)- 25 5-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 30 g edellä saatua (esimerkki 18 b) aminoyhdistettä ja 27,4 g metyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan sulana 190-200°C:ssa 2 tuntia. Imidi saostetaan lisäämällä 30 metanolia ja vähän vettä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 162-164°C (korkeaviskoosinen öljy, joka vasta 197-198°C:ssa muuttuu juoksevaksi).

d) 4-(41-kloorifenoksi)-3-(31-metyyli-1-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 35 15,3 g edellä saatua (esimerkki 10 c) imidiä suspen- doidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon 29 _ _ 73204 lisätään 8 ml BF-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-10°C:ssa NaBH^:n (2,35 g) liuos 100 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Saatu raakatuote 5 saippuoidaan välittömästi keittämällä palautusjäähdyttäen 2-n NaOH:n kanssa. Jäähtyneestä kirkkaasta liuoksesta saadaan 2-n kloorivetyhapolla. Se kiteytetään CH20H/H„0-seok-sesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 257-258°C.

10 Esimerkki 1.9 4- fenoksi-3-(31,3'-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(31,3'-dimetyylisukkinimido)-4-fenoksi-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- 15 happometyyliesteri 47 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 47,9 g 3,3-dimetyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan yhdessä sulana 180-190°C:ssa noin 1-2 tuntia. Imidi saostetaan 20 metanolilla ja vähäisellä vesimäärällä ja kiteytetään me-tanolista. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 217-218°C.

b) 4-fenoksi-3-(3',31-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)- 5- su1famoyylibentsoehappo 43 g edellä saatua imidiä (esimerkki 19 a) suspen-25 doidaan 500 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 35 ml BF-eetteraattia ja sitten tipoittain huoneen lämpötilassa NaBH^rn (7 g) liuos 400 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin 2 tuntia 50 -60°C:ssa, sitten tuote saostetaan vedellä ja saippuoidaan 30 välittömästi 2-n NaOH-liuoksella. Vapaa happo saostetaan kylmästä kirkkaasta liuoksesta lisäämällä 2-n kloorivety-happoa. Tuote kiteytetään CH30H/H20-seoksesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 244-246°C (hajoaa).

30 73204

Esimerkki 20 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-bentsyylioksi-metyylisulfamoyylibentsoehappo 11 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-5 bentsoehappo, 30 ml 40-%:ista formaldehydiliuosta ja 100 ml bentsyylialkoholia kuumennetaan yhdessä 100°C:ssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan kuumentaen vähäiseen määrään asetonitriiliä. Saadaan kiteinen tuote, sp. 148-149°C.

10 Esimerkki 21 3-(1-pyrrolidinyyl)-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi) -5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- 15 metyyliesteri 96 g 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminoetyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 58 g natrium-3, 4-metyleenidioksifenolaattia sekoitetaan 500 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 2 tuntia 120°C:ssa. Seos 20 kaadetaan 4 litraan jäävettä samalla sekoittaen. Erottunut vaaleankeltainen tuote kiteytetään n-butanolista tai CH^OH/asetoniseoksesta, sp. 216-217°C.

b) 3-amino-4-(31,4 *-metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- 25 metyyliesteri 76 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 21 a) liuotetaan noin 500 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa 50 atm paineessa 8 tuntia. Suodatettu liuos ti-30 putetaan jääveteen, saostunut tuote erotetaan ja kiteytetään metanolista. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 190-191°C.

c) 3-N-sukkinimido-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi)- 5- N ^-dimetyyliaminosulfonyylibentsoehappometyyli- 35 esteri 44 g edellä saatua amiinia (esimerkki 21 b) ja 30 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180°C:ssa. Noin 73204 2,5 tunnin kuumennuksen jälkeen imidi saostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys metanoli/asetoniseoksesta, sp. 256-257°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3' ,4'-metyleenidioksi-5 fenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 40 g imidiä (esimerkki 21 c) suspendoidaan 300 mlraan diglyymiä. Suspensio jäähdytetään 0-10°C:seen, ja siihen lisätään 21,5 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain samalla hyvin sekoittaen NaBH^rn (6,2 g) liuos 200 ml:ssa 10 absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa tällöin kohota huoneen lämpötilaan. Saadaan lähes kirkas liuos, josta alkaa pian saostua valkea sakka. 1,5 tunnin kuluttua seokseen tiputetaan varovasti (vaahtona) 50-100 ml vettä, ja aluksi saostunut tuote suodatetaan. Lisäämällä edel-15 leen vettä saadaan emäliuoksesta toinen fraktio. Tuote suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä kylmään liuokseen 4-n kloorivetyhappoa pH-ar-voon 3-4 saadaan vapaa happo. Se kiteytetään asetonitrii-20 listä tai CH 0H/Ho0-seoksesta, sp. 237-238°C. NMR (D -DMSO, 60 MHz, TMS) J : 1,8 (kvasi-s, 4H, 3,3 (kvasi-s, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,14 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).

Esimerkki 22 25 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(31-metoksifenoksi)-5-sulfa- moyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri 30 Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 21 a) kanssa käyttäen natrium-3-metoksifenolaattia ja 3 tunnin reaktioaikaa. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 201°C (glykolimonometyylieetteristä).

b) 3-amino-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 35 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri

Analogisesti esimerkin 21 b) kanssa saadaan värittömiä kiteitä, sp. 176-178°C (glykolimonometyylieetteristä).

32 7 3 2 0 4 c) 3-N-sukkinimido-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 10 g edellä saatua amiinia (esimerkistä 22 b) ja 5 6,8 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan 180-200°C:ssa.

3 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia, jolloin saadaan otsikon imidi, sp. 211-213°C.

d) 3- (1-pyrrolidinyyli)-4-(31-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 10 9,1 g edellä saatua imidiä (esimerkki 22 c) suspen- doidaan 80 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 5,4 ml BF^-eetteraattia ja sitten hitaasti NaBH^rn (1,5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa kohota huoneen lampö-15 tilaan, ja syntynyt tuote saostetaan vedellä (vaahtoaa). Tuote suspendoidaan vielä kostena 100 ml:aan 2-n NaOH:ta, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-4 saadaan vapaa happo, sp. 218°C (metanoli/vesiseokses-20 ta).

Esimerkki 23 3-N-piperidino-4-(4 *-metyylitenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-glutaramidi-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-di- 25 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 0,05 moolia 3-amino-4-(4’-metyylifenoksi)-5-N,N-di-metyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 0,2 moolia glutaarihappoanhydridiä sulatetaan yhteen 30 180-220°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua imidi saostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys dimetyyliformamidista, sp. 288-289°C.

b) 3-N-piperidino-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamo-yylibentsoehappo 35 9,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 23 a) suspen doidaan 100 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 5,15 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain huo- 33 7 3 2 0 4 neen lämpötilassa NaBH^rn (1/5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Liuos lämpenee jonkin verran, 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen, jolloin tuote saostuu. Vielä kosteata tuotetta kuumennetaan 2-n NaOH-5 liuoksessa palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Otsikon yhdiste saadaan lisäämällä 2-n kloorive-tyhappoa pH-arvoon 3-4 ja kiteyttämällä metanoli/vesi-seoksesta tai jääetikasta, sp. 222-223°C.

Esimerkki 24 10 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(41-metyylifenyvlitio)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-metyylitenyylitio)-5-N,Ν-dimetyyli-aminometyleeniaminosulf onyylibentsoehappometyyli-esteri 15 70 g 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 450 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennetaan 80°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 40 g kalium-p-tiokresolaattia 400 ml:ssa absoluuttista dime-20 tyylitormamidia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Seos kaadetaan 4 litraan jäävettä, saostunut tuote suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään jääetikasta. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 163-164°C.

b) 3-amino-4-(41-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyli- 2 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 67,7 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimet-yyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 30 50 atm paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos sekoitetaan 2 litraan jäävettä. Saostunut tuote eristetään ja kiteytetään metanolista (lisätään aktiivi-hiiltä) . Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179°C.

73204 c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 18 g edellä saatua amiinia (esimerkki 24 b) ja 12 g 5 meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180-200°C:ssa.

90 minuutin kuumennuksen jälkeen imidi saostetaan lisäämällä jäähtyneeseen sulatteeseen metanolia. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 291-293°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(41-metyylifenyylitio)- 10 5-sulfamoyylibentsoehappo 12,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 24 c) sus-pendoidaan 110 ml:aan absoluuttista diglyymiä. 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 7 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain NaBH^tn (2 g) liuos 70 ml:ssa abso-15 luuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaa lähes puhdas tuote. sp. 196-198°C. Saatu 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4’-metyylifenyylitio) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-20 happometyyliesteri saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella, kunnes saadaan kirkas liuos. Saostamalla 4-n HClillä saadaan vapaa happo. Se kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, jää-etikasta tai CH^CNrstä, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, sp. 202-204°C.

25 Esimerkki 25 a) 4-kloori-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfon-yy1ibentsoehappo 4-kloori-5-sulfamoyylibentsoehapon (58,9 g, 0,25 mol) liuokseen N-formyylipyrrolidiinissa (240 ml, 2,5 mol) ti-30 putetaan -10-0°C:ssa 69 ml (0,75 mol) POCl^· Liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan useita tunteja, se laimennetaan N-formyylipyrrolidiinilla ja kaa-detaa jäille. Sakka imusuodatetaan ja suspendoidaan sitten veteen, suspension pH säädetään arvoon 6, ja suspen-35 siota sekoitetaan huoneen lämpötilassa useita tunteja.

35 73204

Liukenematon aines suodatetaan pois, ja vapaa happo saos-tetaan tekemällä suodos happameksi pH-arvoon 1-2. 4-kloori- 5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehapon sp. on 250-252°C.

5 b) 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyylimetyyliamino- sulfonyylibentsoehappo 20-%:iseen savuavaan rikkihappoon (90 ml) lisätään jäillä jäähdyttäen tipoittain 63 ml savuavaa typpihappoa ja sitten 57 g (0,18 mol) 4-kloori-5-N-pyrrolidinyylimet-10 yleeniaminosulfonyylibentsoehappoa. 6-7 tunnin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan jäille, muodostunut sakka suodatetaan ja p>stään vedellä neutraaliksi. Saadaan kiteistä 4-kloori- 3-ni 4ro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoe-15 happoa, sp. 275°C.

c) 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 40 g (0,11 mol) 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyyli-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa sekoitetaan 45 mi-20 nuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa 200 ml:ssa tionyyli-kloridia, joka sisältää 5 tippaa dimetyyliformamidia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan vakuumissa, ja kiinteä happokloridi suspendoidaan 300 ml:aan metanolia. Suspensiosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia, 25 sitten suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään kylmänä metanolilla ja kiteytetään uudelleen DMF/metano-liseoksesta. Saadaan kiteistä 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrro-lidinyylimetyyliaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 158°C.

30 d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniami- nosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesterin (37,6 g, 0,1 mol) ja kaliumfenolaatin (15,8 g, 0,12 mol) liuosta 200 ml:ssa 35 DMF sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Liuos saa jäähtyä ja kaadetaan sitten jääveteen. 0,5 tunnin sekoittamisen jäi- 36 _ _ 73204 keen sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen DMF/metanoliseoksesta. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrro-lidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 213-215°C.

5 e) 3-amino-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniami- nosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 g (0,07 mol) 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyyli-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydra-taan DMF:ssä Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa 10 50°C:ssa 50 atom Η,,-paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan, ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään metanolia, jolloin saadaan kiteistä 3-amino-4-fen-oksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniarainosulfonyylibentsoehap-pometyyliesteriä, sp. 208-209°C.

15 f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimet- yleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 22,2 g (0,055 mol) 3-amino-4-fenoksi-5-N-pyrrolidin-yylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 17 g (0,17 mol) meripihkahappoanhydridiä sekoitetaan yh-20 teen ja seosta kuumennetaan 180°C:ssa 1,5 tuntia. Vielä lämmin sulate liuotetaan DMF:ään ja imidi saostetaan lisäämällä ylimäärin metanolia. Uudelleenkiteyttämällä DMF/-metanoliseoksesta saadaan 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-25 esteri, sp. 276-277°C.

Claims (7)

1. 73204 37 Patenttivaatimus Kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa 5 H2C. /CH2
2. 10 XN/ R\ jCjl 3 NO.S COOR3 R1
3. 15 R 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C.-C,-alkyyliä, ja R :n ollessa vety 2 4 R voi olla myös -C^-alkoksimetyvli, fenoksimetyyli tai 20 fenyylitiometyyli, R3 on vety tai C^-C^-alkyyli, A on yksinkertainen sidos, tyydyttynyt tai tyydyttymätön C^-C^-alkyleeniketju, jossa on mahdollisesti jäseninä O-, N- tai S-atomeja, tai se on mahdollisesti substituoitu halogeeni-atomeilla ja/tai mahdollisesti haarautuneilla alkyyli-, 25 aralkyyli-, aryyliryhmillä tai yksinkertaisilla heteroaro-maattisilla renkailla, tai A on ortofenyleeniryhmä tai ryhmittymä : Y ----
4. 30 R7 A_-λ-R8 jossa Y on yksinkertainen sidos tai C1-C.-alkyleeniryhmä, 35 ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai -C^-alkyyliä, ja X on fenoksi. 38 73204 fenyylitio tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla subs-tituoitu halogeenilla tai OH-, C^-C4~alkyyli- tai C^-C^-alkoksiryhmällä, välituotteina käytettävät yhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava 5 NO, BNO,S^ COOR3 10 z jossa B on suojaryhmä, jonka kaava on
5. 15 R5 =C-N I \r6 H 5 6 jossa R3 ja R° merkitsevät kumpikin erikseen alempaa alk-20 yyliryhmää tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä typpiatomin 3 » kanssa heterosyklisen renkaan, R on C^-C4~alkyyli, ja X' merkitsee muuten samaa kuin edellä määritetty X, mutta OH-ryhmä on eetteröity bentsyylioksi- tai 3,4-metyleenidioksi-ryhmäksi. 73204 39 Föreningar användbara som mellanprodukter vid fram-ställningen av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-5 bensoesyraderivat med formeln I
6. 10 H2C^ /CH2 ς ΧΛ ις ^NO-S^x^^COOR3 1D 1 / ^ R 1 2 väri R och R är lika eller olika betecknar väte eller 1 °
7. 20 -C^-alkyl, och da R är väte, kan R ocksä vara C^-C^-alkoximetyl, fenoximetyl eller fenyltiometyl, R3 är väte eller C^-C^-alkyl, A är en enkel bindning eller en mättad eller omättad -C^-alkylenkedja, som eventuellt har som leder O-, N eller S-atomer, eller eventuellt är substitu-25 erad med halogenatomer och/eller med eventuellt förgrena-de alkyl-, aralkyl-, arylgrupper eller med enkla heteroaro-matiska ringar, eller A är en ortofenylengrupp eller en gruppering med formeln: 30 Y- --Vr8 väri Y är en enkel bindning eller en C1-C4~alkylengrupp, 35