TW201416351A - 吲哚羧醯胺衍生物 - Google Patents

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Takatoshi Kanayama
Hideki Kubota
Shunichiro Matsumoto
Tomoyuki Saito
Takafumi Shimizu
Naoto Katoh
Shigeo Matsui
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

本發明提供作為MT1及/或MT2受體激動劑有用之化合物。本發明人等針對MT1及/或MT2受體激動劑進行檢討，確認吲哚羧醯胺化合物具有MT1及/或MT2受體激動劑作用，而完成本發明。本發明之吲哚羧醯胺化合物具有MT1及/或MT2受體激動劑作用，且中樞移行性低，故能使用作為泌尿道疾病、於某樣態係作為下泌尿道徵狀(lower urinary tract symptoms)，另一樣態係作為蓄尿徵狀，又另一樣態係作為尿失禁，再另一樣態係作為腹壓性尿失禁等之預防及/或治療劑。

Description

吲哚羧醯胺衍生物
本發明係關於醫藥組成物，例如作為腹壓性尿失禁治療用醫藥組成物之有效成分而有用之吲哚羧醯胺衍生物。
所謂尿失禁有尿不經意漏出，係由客觀式地認定之於社會或衛生上該等將成為問題之狀態(非專利文獻1)。尿失禁之代表者已知有急迫性尿失禁、腹壓性尿失禁、及混合該等之混合型尿失禁。
尿失禁最普遍類型為腹壓性尿失禁，已報導患有尿失禁之女性有50%為腹壓性尿失禁(非專利文獻2)。所謂腹壓性尿失禁係指咳嗽、打噴嚏、運動等之腹壓上升時，儘管膀胱未收縮，尿液仍不經意漏出之疾病。腹壓性尿失禁之原因大體上分為2種。其一為因膀胱頸部．尿道過度活動性，基於骨盤底肌肉鬆弛因膀胱頸部下垂而使腹壓對尿道之傳導不良，腹壓上升時僅使膀胱內壓上升造成漏尿者。另一種為因內因性括約肌不全造成之括 約肌功能下降，而在腹壓上升時露出尿液者。腹壓性尿失禁之發病與年齡增加或生產造成之骨盤底肌肉之脆弱化或尿道功能下降有關之可能性高。尤其，已知因姙娠或經陰道生產造成之骨盤外傷係持續性腹壓性尿失禁發病之危險因子，已報導初次生產後5年內之腹壓性尿失禁罹患率約為30%(非專利文獻3)。
所謂迫切性尿失禁係忽然發生之無法抑制之強烈尿意而難以容耐之主訴症狀(尿意迫切感)後之隨即不經意漏尿之疾病。所謂混合型尿失禁係併發複數種尿失禁之狀態，多數係發病為迫切性尿失禁與腹壓性尿失禁。
尿失禁對於生活品質(QOL：Quality of life)造成大的影響。因在意該症狀而使患者之活動範圍受到限制，而會感覺到社會孤立或孤獨感。
至於腹壓性尿失禁治療藥已報導有具有血清素．正腎上腺素再攝取抑制劑抑制作用(SNRI)之杜洛西汀(Duloxetine)、具有選擇性正腎上腺素再攝取抑制作用(NRI)之尼索西汀(Nisoxetine)等(非專利文獻4及5)。
然而雖已報導杜洛西汀於臨床試驗中對於腹壓性尿失禁之有效性，但亦報導具有噁心、失眠、暈眩及自殺意願傾向等之副作用。
於因積尿時之膀胱伸展刺激造成之自律神經之神經反射中，因α1腎上腺素受體存在於尿道中並引起尿道收縮，而發揮保持禁尿之角色。迄今為止，已報導複 數種具有α1腎上腺素受體激動作用之藥劑具有強烈之尿道收縮作用，且於臨床試驗中，顯示具有α1腎上腺素受體激動作用之藥劑對於腹壓性尿失禁亦有效(非專利文獻1、4、6及7)。然而，已知α1腎上腺素受體激動劑具有血壓上升等之心血管副作用。
如上述，作為對於腹壓性尿失禁之藥物，認為於積尿時膀胱內壓上升時，為了維持禁尿可而提高尿道阻力係有效，並已基於數種作用機制而對藥劑進行探討。然而，強烈期望開發出副作用更少且基於新的作用機制之腹壓性尿失禁治療劑。
另一方面，以下式所示之褪黑激素(melatonin)係對於生殖系之功能或發育顯示抑制效果之自松果體所分泌之激素。褪黑激素對動物之生理時鐘具有影響，扮演使生殖功能與環境之光周期同步之角色。
褪黑激素之受體已知有MT1(Mel1a)、MT2(mel1b)、MT3(Mel1c)之三種亞型(非專利文獻8及9)。MT1及MT2係與Gi及Gq共軛之G蛋白質共軛型 受體(GPCR)，但MT3則係具有與醌還原酶(QR2)之褪黑激素鍵結部位者。褪黑激素對於MT1及MT2受體之親和性高，但對於MT3受體之親和性低(非專利文獻9)。
而且，已有多數報導MT1及/或MT2受體激動劑可用於治療睡眠障礙或躁鬱症等之中樞神經系疾病。
作為代表性之MT1及/或MT2受體激動劑，已報導以下述式(A)表示之化合物具有MT1及MT2受體激動活性，可使用於睡眠-睡醒節律障礙、時差感(jet lag)、三班輪值等引起之健康狀態之調節、季節性憂鬱症、生殖及神經內分泌疾病、老人性癡呆、阿茲海默氏症、老化所伴隨之各種障礙、腦循環障礙、頭部外傷、脊髓損傷、壓力、癲癇、痙孿、不安、躁鬱症、帕金森氏症、高血壓、綠內障、癌症、失眠症、糖尿病等之預防．治療，進而可用於免疫調節、抗癡呆、精神安定及排卵調整(專利文獻1)。尤其，以下式表示之雷米替胺(Ramelteon)已知係作為以入眠障礙為特徵之失眠症之治療劑(非專利文獻10及11)。
(式中之符號請參考該公報)。
又，已記載下述式(B)所示之化合物具有MT1及MT2受體激動活性，對於中樞神氰系統具有較大效果，尤其具有沉靜、緩解不安、抗精神病性及鎮痛性質，進而可用於壓力、睡眠異常、不安、季節性躁鬱症、因時差感引起之失眠症及疲勞、精神分裂症、恐慌發作、躁鬱症、食慾調整、失眠症、精神病之症狀、癲癇、帕金森氏症、老人性癡呆、由通常或病理學上老化產生之各種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿茲海默氏症、腦中血液循環之治療(專利文獻2)。
(式中之符號請參考該公報)。
再者，已記載以下述式(C)表示之化合物對退黑激素受體具有親和性，可用於睡眠障礙、週期性躁鬱症、生理時鐘週期之偏移、憂鬱、壓力、食慾調整、良性前列腺肥大及相關狀態之治療(專利文獻3)。
(式中之符號請參考該公報)。
再者，已記載以下述式(D)表示之化合物對MT1及MT2受體具有親和性，可用於壓力、睡眠障礙、不安、季節性情感障礙或大憂鬱症、心血管系之病況、消化系統之病況、因時差感引起之失眠症及疲勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、食慾障礙、肥胖症、失眠症、精神障礙、癲癇、糖尿病、帕金森氏症、老人癡呆症、隨著正常或疾病性老化引起之各種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿茲海默氏症之處置、以及腦循環障礙，進而具有排卵抑制及免疫調節特性，進而可用於癌症之處置(專利文獻4)。
(式中之符號請參考該公報)。
再者，已記載以下述(E)之式表示之化合物 可使用於壓力、不安、抑鬱症、失眠症、精神分裂症、精神病及癲癇之治療、以及用於旅行所伴隨之睡眠障礙(時差感)或帕金森氏症或阿茲海默氏症等之因中樞神經系統之神經退化(變性)引起之疾病之治療、癌症之治療，進而可用於避孕藥或鎮痛劑。且，已記載以下式所示之實施例2之化合物具有比褪黑激素更優異之睡眠效果(專利文獻5)。
(式中，R1至R6表示氫原子、CV-R11或低級烷胺基等。V表示氧元子等，R11表示R1，R2及R3之至少一者表示甲氧基，R4表示氫原子、R5表示低級烷基等，X表示N-R7等，R7表示R1等，Y表示CR8等，Z表示C等，W表示氧原子等，R8表示R1，n表示1至4之整數)。
再者，已記載包含以下述(F)之式表示之化合物之數個化合物對於MT1及MT2受體具有親和性(非專利文獻12)。
然而，MT1及/或MT2受體激動劑對尿道具有作用而可用於尿失禁之治療則於任何文獻均未有報導。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第97/032871號說明書
[專利文獻2] 歐洲專利第447285號說明書
[專利文獻3] 國際公開第98/025606號說明書
[專利文獻4] 國際公開第2008/049996號說明書
[專利文獻5] 國際公開第97/06140號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263(2000)
[非專利文獻2] International Urogynecology Journal, 11 (5), 301-319(2000)
[非專利文獻3] Neurourology and Urodynamics, 21 (1), 2-29(2002)
[非專利文獻4] International Urogynecology Journal, 14, 367-372(2003)
[非專利文獻5] American Journal of Physiology-Renal Physiology, 292(2), 639-646(2007)
[非專利文獻6] Urology, 62(Sup 4A), 31-38(2003)
[非專利文獻7] BJU International, 93, 162-170(2004)
[非專利文獻8] Cell and Tissue Research, 309, 151-162(2002)
[非專利文獻9] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 6133-6137(1994)
[非專利文獻10] Neuropharmacology, 48, 301-310(2005)
[非專利文獻11] Annals of Neurology, 54(suppl 7), S46(2003)
[非專利文獻12] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 4583-4594(2009)
本發明提供一種可使用作為醫藥組成物，例如作為基於新穎之作用機制之尿失禁治療用醫藥組成物之有效成分的化合物。
本發明人等發現代表性之MT1及/或MT2受體激動劑之先前所提之雷米替胺(Ramelteon)透過MT1及/或MT2受體而顯示尿道收縮作用，且了解MT1及/或MT2受體激動劑可用於尿失禁之治療。然而，習知之MT1及/或MT2受體激動劑對睡眠障礙或躁鬱症等之中樞神經系統疾病均具有作用。此處，將MT1及/或MT2受體激動劑使用於尿失禁之預防或治療時，由於以其有效投予量投予時，展現對中樞神經系疾病之作用(列舉為例如睡眠作用)而不佳，因此有必要分離對尿失禁之作用與對中樞神經系疾病之作用。因此，本發明人等針對中樞移行性低，主要期待有對末梢展現作用之MT1及/或MT2受體激動劑，亦即，具有作為末梢性之MT1及/或MT2受體激動劑之作用之化合物之創新製造為目標而進行積極檢討。
結果，本發明人等發現式(I)之吲哚羧醯胺化合物之中樞移行性低，具有末梢性優異之MT1及/或MT2受體激動劑活性，且了解可作為尿失禁治療藥使用，因而完成本發明。
亦即，本發明係關於式(1)之化合物或其鹽，以及含有式(I)之化合物或其鹽及製藥學上容許之賦形劑之醫藥組成物，
(式中，Y為N或CR1，R1、R3及R4為相同或不同，分別為可經選自由鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及-NR9R10所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，另外R2與R1可成為一體而形成-(CH2)n-，或R2與R3可成為一體而形成-(CH2)n-，n為2或3，R51及R52為相同或不同，為可經選自G2群之1種以上之取代基取代之低級烷基、可經選自G1群之1種以上之取代基取代之環烷基、或為H，另外，R51及R52亦可與所鍵結之氮原子成為一體，形成可經選自G1群之1種以上之取代基取代之環狀胺基，X為鍵、-NR11-或-NR11-O-，R11為H或低級烷基，R6為可經選自G4群之1種以上之取代基取代之低級 烷基或可經選自G3群之1種以上之取代基取代之環烷基，另外，-X-R6為-NR11-R6時，R6及R11亦可與所鍵結之氮原子成為一體，形成可經選自G3群之1種以上之取代基取代之環狀胺基，R7及R8為相同或不同，係可經選自由鹵素、-OH及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或H，G1群及G3群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及-NR9R10，G2群及G4群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基、可經1個以上之鹵素取代之環烷基、-O-(可經1個以上之鹵素取代之環烷基)及-NR9R10，及R9及R10為相同或不同，為H或低級烷基)。
又，只要沒有特別記載，則本說明書中之任何式中之符號使用於其他式中時，相同之符號亦表示相同意義。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽及製藥學上容許之賦形劑之醫藥組成物，尤其是尿失禁之預防或治療用醫藥組成物。又，該醫藥組成物包含含有式(I)之化合物或其鹽之尿失禁預防或治療劑。
另外，本發明係關於式(I)化合物或其鹽用於製造尿失禁預防或治療用醫藥組成物之用途、式(I)化合物或其鹽之用於尿失禁預防或治療之用途、用以尿失禁之預防或治療之式(I)之化合物或其鹽、及包含將式(I)之 化合物或其鹽之有效量投予至對象之尿失禁預防或治療方法。又，所謂「對象」係需要該預防或治療之人類或其他動物，至於某一樣態係需要該預防或治療之人類。
式(I)之化合物或其鹽係作為末梢性之MT1及/或MT2受體激動劑而作用之化合物，在尿失禁之治療用途中投予有效投予量時不會顯示睡眠作用，故可分離對於尿失禁之作用與對於中樞神經系統疾病之作用，可作為泌尿道疾病、於某樣態係作為下泌尿道徵狀(lower urinary tract symptoms)，另一樣態係作為蓄尿徵狀，又另一樣態係作為尿失禁，再另一樣態係作為腹壓性尿失禁等之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分。
以下，詳細說明本發明。
所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀之碳數為1至6(以下簡寫為C1-6)之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。另一樣態為C1-4烷基，又另一樣態為甲基，再另一樣態為乙基，又再另一樣態為正丙基。
「鹵素」意指F、Cl、Br及I。
所謂「鹵基低級烷基」為經1個以上鹵素取代之C1-6烷基。另一樣態係經1~5個鹵素取代之低級烷 基，又另一樣態為經1~3個F取代之低級烷基，再另一樣態為三氟甲基，又再另一樣態為二氟甲基。
所謂「環烷基」為C3-10之飽和烴環基，亦可具有橋接。列舉為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。另一樣態為C3-8環烷基，又另一樣態為C3-6環烷基，再另一樣態為環丙基。
所謂「環狀胺基」為具有至少一個氮原子作為環構成原子，且亦可具有選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之1個以上之雜原子作為其他構成環原子，且環員數3~10之飽和或不飽和雜環中，於構成該環之氮原子上具有鍵結鍵之基，亦可使環構成原子的硫或氮經氧化而形成氧化物或二氧化物。具體列舉為吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮雜環庚-1-基、噁唑啶-3-基、噻唑啶-3-基、1,1-二氧根噻唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、異噻唑啶-2-基、1,1-二氧根異噻唑啶-2-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、1,1-二氧根硫嗎啉-4-基、吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、十氫喹啉-1-基、十氫異喹啉-2-基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基等。另一樣態為吡咯啶-1-基、哌啶-1-基及嗎啉-1-基。
本說明書中，所謂「可經取代」意指無取代、或具有1~5個取代基。又，具有複數個取代基時，該等取代基可相同，亦可互為不同。
本發明之式(I)化合物之某一樣態示於下。
(1)Y為N或CR1之化合物或其鹽。另一樣態係Y為CR1之化合物或其鹽。又另一樣態係Y為N之化合物或其鹽。
(2)R1為可經由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組選出之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素之化合物或其鹽。另一樣態係R1為H或鹵素之化合物或其鹽。又另一樣態係R1為H或F之化合物或其鹽。再另一樣態係R1為H之化合物或其鹽。
(3)R3及R4可相同或不同，為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素之化合物或其鹽。另一樣態係R3及R4係相同或不同，為低級烷基、鹵基低級烷基、H或鹵素之化合物或其鹽。又另一樣態係R3及R4係相同或不同，為H或鹵素之化合物或其鹽。又另一樣態係R3及R4係相同或不同，為H或F之化合物或其鹽。
(4)R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組選出之1種以上之取代基取代之低級烷基，進而，R2與R1可成為一體形成-(CH2)n-，或R2與R3可成為一體形成-(CH2)n-，n為2或3之化合物或其鹽。另一樣態，R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，進而，R2與R1可成為一體形成-(CH2)2-，或R2與R3可成為一體形成-(CH2)2-之化合物或其鹽。又另一樣態係R2為以低級烷基、鹵基低級烷基或氰基取代之低級烷基之化合物或其鹽。且再另一樣態係R2為低級烷基或鹵 基低級烷基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R2為低級烷基之化合物或其鹽。再另一樣態係R2為甲基之化合物或其鹽。
(5)R51及R52為相同或不同，為可經選自G21群之1種以上之取代基取代之低級烷基、可經選自G11群之1種以上之取代基取代之環烷基、或為H，此處G11群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，G21群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及NR9R10，此處，R9及R10為相同或不同，為H或低級烷基之化合物或其鹽。另一樣態係R51及R52為相同或不同，為可經選自由-OH、-O-低級烷基、-NH2、-NH(低級烷基)及-N(低級烷基)2所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基；可經選自由低級烷基、-OH及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之環烷基；或為H之化合物或其鹽。又另一樣態係R51及R52為相同或不同，為低級烷基、環烷基或H之化合物或其鹽。再另一樣態係R51及R52為相同或不同，為低級烷基或H之化合物或其鹽。又再另一樣態係R51及R52為相同或不同，為甲基或H之化合物或其鹽。再另一樣態係R51為低級烷基，R52為H之化合物或其鹽。又再另一樣態係R51為甲基，R52為H之化合物或其鹽。
(6)X為鍵、-NR11-或-NR11-O-，R11為H或低級烷基之化合物或其鹽。另一樣態係X為鍵、-NH-或-NH-O-之化合物或其鹽。又另一樣態係X為鍵或-NH-之化合物 或其鹽。再另一樣態係X為-NH-或-NH-O-之化合物或其鹽。再另一樣態係X為鍵之化合物或其鹽。又再另一樣態係X為-NH-或-N(低級烷基)-之化合物或其鹽。另一樣態係X為-NH-之化合物或其鹽。
(7)R6為可經選自G41群之1種以上之取代基取代之低級烷基或可經選自G31群之1種以上之取代基取代之環烷基，此處G31群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，且G41群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及環烷基之化合物或其鹽。另一樣態係R6為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-OH所組成群組選出之1種以上之取代基取代之低級烷基；或可經選自由低級烷基、鹵基低級烷基、-OH及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之環烷基之化合物或其鹽。再另一樣態係R6為可經選自由鹵素及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基；或可經選自低級烷基、鹵基低級烷基及-O-低級烷基之1種以上之取代基取代之環烷基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R6為可經選自由鹵素及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或環烷基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R6為低級烷基或鹵基低級烷基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R6為甲基或二氟甲基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R6為低級烷基之化合物或其鹽。又再另一樣態係R6為甲基之化合物或其鹽。
(8)R7及R8為相同或不同，為低級烷基或H之化 合物或其鹽。另一樣態係R7及R8為相同或不同，為甲基或H之化合物或其鹽。再另一樣態係R7及R8均為H之化合物或其鹽。
(9)上述(1)~(8)所記載之基中之兩種以上組合之化合物。
本發明係如上述(9)所記載，包含上述(1)至(8)中記載之樣態之任意兩種以上之組合之化合物或其鹽，但亦列舉以下之樣態作為其具體例。
(10)Y為N或CR1，R1為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R3及R4為相同或不同，為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，進而，R2與R1可成為一體形成-(CH2)n-，或R2與R3可成為一體形成-(CH2)n-，n為2或3，R51及R52為相同或不同，為可經選自G21群之1種以上之取代基取代之低級烷基、可經選自G11群之1種以上之取代基取代之環烷基、或為H，G11群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，G21群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及NR9R10，R9 及R10為相同或不同，為H或低級烷基，X為鍵、-NR11-或-NR11-O-，R11為H或低級烷基，R6為可經選自G41群之1種以上之取代基取代之低級烷基或可經選自G31群之1種以上之取代基取代之環烷基，此處G31群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，G41群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及環烷基，以及R7及R8為相同或不同，為低級烷基或H之化合物或其鹽。
(11)上述(10)記載之化合物或其鹽，其中R1為H或鹵素，R3及R4可相同或不同，為低級烷基、鹵基低級烷基、H或鹵素，R51及R52為相同或不同，為可經選自由-OH、-O-低級烷基、-NH2、-NH(低級烷基)及-N(低級烷基)2所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基；可經選自由低級烷基、-OH及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之環烷基；或H，X為鍵、-NH-或-NH-O-，及R6為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-OH所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基；或可經選自由低級烷基、鹵基低級烷基、-OH及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之環烷基。
(12)上述(11)記載之化合物或其鹽，其中 R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，且R2與R1可成為一體而形成-(CH2)2-，或R2與R3可成為一體而形成-(CH2)2-，R3及R4可相同或不同，為H或鹵素，R51及R52可相同或不同，為低級烷基、環烷基或H，X為鍵、-NH-或-NH-O-，X為鍵時，R6為可經選自由鹵素及-O-低級烷基所成之群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或環烷基，或X為-NH-或-NH-O-時，R6為低級烷基，及R7及R8均為H。
(13)上述(12)記載之化合物或其鹽，其中R2為低級烷基，R51及R52可相同或不同，為低級烷基或H，及X為鍵時、R6為低級烷基或鹵基低級烷基，或X為-NH-或-NH-O-時，R6為低級烷基。
(14)上述(13)記載之化合物或其鹽，其中R1為H或F，R2為甲基，R3及R4可相同或不同，為H或F，R51為甲基，R52為H，X為鍵或-NH-，及X為鍵時，R6為甲基或二氟甲基，或X為-NH-時，R6為甲基。
(15)上述(10)至(14)中任一項所記載之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為鍵。
(16)上述(10)至(14)中任一項所記載之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為-NH-。
(17)上述(10)至(14)中任一項之化合物或其鹽，其中Y為N，X為鍵。
(18)上述(10)至(14)中任一項所記載之化合物或其鹽，其中Y為N，X為-NH-。
(19)上述(10)記載之化合物或其鹽，其中R3及R4為相同或不同，為H或鹵素，R2為低級烷基或鹵基低級烷基，R51及R52為相同或不同，為低級烷基、環烷基或H，R6為可經選自由鹵素及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或環烷基，及R7及R8為相同或不同，為甲基或H。
(20)上述(10)記載之化合物或其鹽，其中R3及R4為相同或不同，為H或鹵素，R2為甲基，R51及R52為相同或不同，為甲基或H，R6為低級烷基或鹵基低級烷基，及R7及R8為H。
(21)上述(19)或(20)記載之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為鍵。
(22)上述(19)或(20)記載之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為-NH-。
(23)上述(19)或(20)記載之化合物或其鹽，其中Y為N，X為鍵。
(24)上述(19)或(20)記載之化合物或其鹽，其中Y為N，X為-NH-。
至於本發明中包含之具體化合物，例舉為以下化合物。
3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，及5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙基}-1H-吲哚-2-羧醯胺。
式(I)之化合物依據取代基之種類而定，存在有互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(1)之化合物有時僅記載異構物之一形態，但本發明亦包含其以外之異構物，亦包含異構物經分離者，或該等之混合物。
且，式(I)之化合物有時具有不對稱碳原子或軸不對稱，且基於此存在有光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物之光學異構物經分離者，或者該等之混合物。
再者，本發明亦包含以式(I)表示之化合物之製藥學上容許之前藥。製藥學上容許之前藥係藉由加溶劑分解或在生理學條件下，具有轉換成胺基、羥基、羧基等之基之化合物。形成前藥之基列舉為例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷 分子設計163-198中記載之基。
又，所謂式(I)化合物之鹽為式(I)化合物之製藥學上容許之鹽，依據取代基之種類而定，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽之情況。具體而言，列舉為與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、天門冬胺酸、戊二酸等有機酸之酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽，與乙醯基白胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
式(I)化合物之鹽亦可藉由施以常用方法之造鹽反應製造。
單離、純化係使用萃取、分別結晶化、各種劃分層析 等之通常之化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物製造，或者可利用異構物間之物理化學性質之差異進行分離。例如，光學異構物係藉由消旋體之一般光學解析法(例如，與光學活性之鹼或酸衍生成非對映異構物鹽並分別結晶化，或使用對掌性管柱等層析)而得，且，亦可由適當之光學活性原料化合物製造。
再者，本發明亦包含式(I)化合物或其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。且，本發明亦包含以各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。
「中樞移行性」係報導以腦脊髓液(cerebrospinal fluid，以下有時記載為CSF)內之受檢化合物濃度(以下有時記載為CCSF)與受檢化合物之血漿中非結合型濃度(以下有時記載為Cplasma,u)之比的CSF-血漿中之非結合型濃度比(意指以CCSF/Cplasma,u表示之值，以下有時記載為Kp,uu,CSF)，或受檢化合物之腦內總濃度(以下有時記載為Cbrain)與受檢化合物之血漿中總濃度(以下有時記載為Cplasma,t)之比的腦-血漿中濃度比(意指以Cbrain/Cplasma,t表示之值，以下有時記載為Kp,brain)作為指標而表示(Xenobiotica,42,11-27(2012)及J.Pharmacol.Exp.Ther.,325.349-356(2008))。例如記載有使用受檢化合物經靜脈內投藥予15分鐘後採取之樣品，自CSF內與血漿中之藥物濃度算出CSF-血漿中非結合型濃度比(有時記載為Kp,uu,CSF,iv15min)，而評價中樞移行性 。再者，針對已知中樞移行性低之多種藥劑，微拉帕米(Verapamil)、醌尼啶(Quinidine)及依馬替尼(Imatinib)，Kp,uu,CSF值記載為0.11或以下之值。
本發明中，所謂「末梢性」意指中樞移行性低，某一樣態為Kp,uu,CSF,iv15min之值為0.20以下，另一樣態為Kp,uu,CSF,iv15min之值為0.11以下，又另一樣態為Kp,uu,CSF,iv15min之值為0.10以下，再另一樣態為Kp,brain為0.20以下，又再另一樣態為Kp,brain為0.15以下，且又再另一樣態為Kp,brain為0.10以下。
「MT1及/或MT2受體」之某樣態為MT1受體及MT2受體，另一樣態為MT1受體。
所謂「具有作為末梢性之MT1及/或MT2受體激動劑作用之化合物」意指具有後述之人類MT1及/或人類MT2受體激動劑作用，且中樞移行性低之化合物，至於某一樣態為後述試驗例1記載之EC50為100nM以下，且Kp,uu,CSF值為0.2以下之化合物。另一樣態為該EC50為40nM以下，且Kp,uu,CSF值為0.2以下之化合物。又另一樣態為該EC50為40nM以下，且Kp,uu,CSF值為0.11以下之化合物。
(製造法)
式(I)之化合物或其鹽可利用基於其基本構造或取代基種類之特徵，使用各種習知之合成法製造。此時，有時依據官能基之種類，在原料至中間體之階段預先將該官 能基取代成適當保護基(可容易地轉化成該官能基之基)具有製造技術上之效果。該種保護基可列舉為例如Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」記載之保護基等，只要依據該等反應條件適當選擇使用即可。於該方法中，在導入該保護基進行反應時，藉由視需要去除保護基而可獲得期望之化合物。
且，式(I)化合物之前藥與上述保護基相同，可在原料至中間體之階段藉由導入特定基，或者使用所得之式(I)化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水等業界習知之方法進行。
以下，說明式(I)化合物代表性製造方法。各製法亦可參照該說明附加之參考文獻進行。又，本發明之製造法並不限於以下所示之例。
(第1製法)
本製法係藉由對化合物(a)進行醯胺化，製造本發明化合物的式(I)化合物之方法。
該反應係以等量或使一者過量地使用化合物(a)與化合物(b)，使該等混合物在縮合劑存在下，於對反應惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較好-20℃~60℃下，通常攪拌0.1小時~5天。此處使用之溶劑之例並無特別限制，但列舉為苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或水，及該等之混合物。縮合劑之例列舉為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、1,1’-羰基咪唑、二苯基磷酸疊氮化物及磷醯氯，但並不限於該等。有使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑)對反應較佳之情況。在三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼存在下進行反應時，就反應順利進行而言有時較有利。
且，亦可使用將化合物(a)轉化成反應性衍生物後與化合物(b)反應之方法。羧酸之反應性衍生物之例列舉為與磷醯氯、亞硫醯氯等鹵化劑反應而得之醯鹵化合物、與氯甲酸異丁酯等反應所得之混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而得之活性酯等。該等反應性衍生物與化合物(b)之反應可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等之對反應惰性之溶劑中，於冷卻下~加熱下，較好在-20℃~60℃ 下進行。
[文獻] S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第1卷，Academic Press Inc., 1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第2製法-1)
本製法係藉由使用化合物(c)及化合物(d)進行醯胺化，而製造本發明化合物的式(I)化合物中之X為鍵之化合物(Ia)之方法。反應條件與第1製法相同。
(第2製法-2)
本製法係藉由使用化合物(c)及化合物(e)進行脲化，製造式(I)化合物中之X為-NH-之化合物(Ib)之方法。
該反應係以等量或使一者過量地使用化合物(c)與化合物(e)，使該等混合物在對反應惰性之溶劑中，或無溶劑下，自冷卻下至加熱回流下，較好為自0℃至室溫下，通常攪拌0.1小時~5天。此處使用之溶劑之例並無特別限制，列舉為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈及該等之混合物。
異氰酸酯(e)可藉由對應之酸疊氮化合物之Curtius重排，或一級醯胺化合物之Hoffmann重排等製造。該酸疊氮係藉由在活性化劑存在下，使羧酸與疊氮化鈉等疊氮化物鹽反應，或使羧酸與二苯基磷酸疊氮化物反應而製造。
[文獻]S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第2卷，Academic Press Inc.,1991年
(第2製法-3)
(式中，L1表示脫離基)。
本製法係使化合物(c)轉化成反應性衍生物(f)後，與化合物(g)反應，而製造式(I)之化合物中之X為-NR11-的化合物(Ic)之方法。
此處，脫離基L1列舉為Cl、咪唑啉基、苯氧基、4-硝基苯氧基等。
本製法之第一步驟係在對反應惰性之溶劑中，在鹼存 在下，在冷卻下至加熱下，較好在-20℃至80℃下，使化合物(c)與等量或過量之羰基化試藥，通常反應0.1小時~1天左右而進行。第二步驟係在不對第一步驟生成之化合物(f)進行單離，而將等量或過量之化合物(g)添加於反應混合物中，使該混合物在冷卻下至加熱下，較好在-20℃至80℃下反應0.1小時~1天左右。此處使用之溶劑之例並無特別限制，但列舉為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或該等之混合物。羰基化試藥之例列舉為二碳醯氯、三碳醯氯、1,1’-碳基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯等。中間體的反應性衍生物(f)為安定時，亦可將其暫時單離後進行後續反應。
[文獻]S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第2卷，Academic Press Inc.,1991年
(第3製法)
(式中，L3表示脫離基)。
本製法為係由式(I)之化合物中之R2為甲基的式(Ih)之化合物，在經脫甲基化反應後，製造式(I)之化合物之方法。
本製法之第一步驟為甲氧基之脫甲基化反應之步驟。脫甲基化反應可參照Greens及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版。John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
第二步驟為酚之烷基化反應。式(I)之化合物可藉由第一步驟中所得之化合物(j)與化合物(k)之反應而得。此處，L3之脫離基之例包含鹵素、甲烷磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基等。
該反應係以等量或使一者過量地使用化合物(j)與化合物(k)，使該等混合物在鹼存在下，於對反應惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱回流下，較好0℃至80℃下，通常攪拌0.1小時~5天。此處所用之溶劑之例並無特別限制，列舉為苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及該等之混合物。鹼之例包含三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、第三丁氧化鉀等無機鹼。有在氯化四正丁基銨等之相轉移觸媒存在下進行反應較有利之情況。
[文獻]S.R.Sandler及W.Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第1卷，Academic Press Inc.,1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(原料化合物製造)
上述製造法中之原料化合物可使用例如下述方法、後述製造例中記載之方法、習知方法、或該等之變化法製造。
(原料合成1)
本製法為第1製法之原料化合物，係製造化合物(a)中之Y為CR1，X為鍵，R7、R8為H之化合物(iv)之方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由對化合物(i)施加還原反應，獲得化合物(ii)之製造步驟。
該反應係在對反應惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較好自-20℃至80℃下，以等量或過量之還原劑處理化合物(i)通常0.1小時~3天。此處使用之溶劑之例並無特別限制，列舉為二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯及該等之混合物。還原劑係較好地使用氫化 硼鈉等氫化物還原劑、鈉、鋅、鐵等金屬還原劑，其他為下述文獻中記載之還原劑。
[文獻]M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry，第2版(ACS Monograph : 188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟係對化合物(ii)施加硝基之還原反應，再施加醯胺化反應，獲得化合物(iii)之製造步驟。
該還原反應係在氫氣環境下，在對反應惰性之溶劑中，在金屬觸媒存在下將化合物(ii)攪拌通常1小時~5天。該反應通常在冷卻下至加熱下，較好在室溫下進行。此處使用之溶劑之例並無特別限制，列舉為甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類，水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及該等之混合物。金屬觸媒較好使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等鈀觸媒，鉑板、氧化鉑等鉑觸媒，還原鎳、阮尼 鎳等鎳觸媒，參-三苯膦氯銠等銠觸媒，還原鐵等鐵觸媒等。亦可使用對於化合物(ii)為等量~過量之甲酸或甲酸銨替代氫氣作為氫源。
接續之醯胺化反應之反應條件係與前述第1製法相同。
另外，將醯胺化劑添加於化合物(ii)之還原反應的反應系中，在不單離中間體之下，可獲得化合物(iii)。
[文獻]M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry，第2版(ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)19卷(2005年)(丸善)
(第三步驟)
本步驟為藉由對化合物(iii)施加水解反應，而獲得化合物(iv)之製造步驟。此處水解反應可參照前述Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
(原料合成2)
(式中，PG表示保護基)。
本製法係製造第2製法之原料化合物、且為化合物(c)中之Y為CR1，R7、R8為H的化合物(ix)之方法。此處，保護基PG列舉為第三丁氧基羰基等。
(第一步驟)
本步驟係對化合物(ii)之硝基施加還原反應，再以保護基保護所產生之胺，而獲得化合物(v)之製造步驟。硝基之還原反應係與原料合成1之第二步驟相同。且，胺之保護可參照前述Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
(第二步驟)
本步驟自對化合物(v)施加水解反應，獲得化合物(vi)之製造步驟。此處之水解反應可參照前述Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
(第三步驟)
本步驟自藉由對化合物(vi)與化合物(vii)施加醯胺化反應，而獲得化合物(viii)之步驟。反應條件係與第1製法相同。
(第四步驟)
本步驟係藉由化合物(viii)之保護基之脫保護反應，製造化合物(ix)之步驟。脫保護反應可參照前述Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
(原料合成3)
(式中，將雙鍵交叉之表示之式(xiii)之化合物表示E體及Z體之混合物，或E體或Z體任一者)。
本製法係製造第1製法之原料化合物的化合物(a)中X為鍵，R7、R8為H的化合物(xvi)之方法。
(第一步驟)
本步驟為自化合物(x)與化合物(xii)獲得化合物(xiii)之製造步驟。本步驟係在對反應惰性之溶劑中，在酸存在下、冷卻下，使用亞硝酸鹽進行，將化合物(x)轉換成中間體的化合物(xi)。接著，使所得化合 物(xi)與化合物(xii)在酸或鹼存在下，自冷卻下至加熱下反應，可獲得化合物(xiii)。
[文獻]日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為自化合物(xiii)獲得化合物(xiv)之步驟。本步驟為在對反應惰性之溶劑中，藉由在酸存在下加熱而轉化成化合物(xiv)。
[文獻]日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005)(丸善)
(第三步驟)
本步驟為藉由自化合物(xiv)之水解反應獲得化合物(xv)之製造步驟。本步驟可參照前述Greene及Wuts著之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，John Wiley & Sons Inc,2006年實施。
(第四步驟)
本步驟為藉由自化合物(xv)之醯胺化反應，獲得化合物(xvi)之製造步驟。本步驟可在對反應為惰性之溶劑中，在鹼存在下，藉由使化合物(xv)與羧酸酐反應而進行。
式(I)化合物之藥理活性係藉以下試驗加以 確認。
試驗例1 使用人類MT1及人類MT2受體表現細胞，評價受檢化合物之人類MT1及人類MT2受體之活性化之試驗 實驗方法 (1)人類MT1及MT2受體之單離及表現載體(vector)之構築
將人類MT1受體基因(GenBank註冊編號：NM_005958.3)及人類MT2受體基因(GenBank註冊編號：NM_005959.3)分別導入於表現之載體pCDNA3.1/Zeo(Invitrogen公司)中。
(2)人類MT1及人類MT2受體安定表現細胞之構築
將人類MT1及人類MT2受體之表面載體分別與Gq/i嵌合體(chimera)G蛋白表現載體一起導入HEK293細胞(ATCC編號：CRL-1573中。導入係使用Lipofectoamine(註冊商標)2000試藥(Invitrogen公司)，依據所附說明書進行。使用博來黴素(Zeocin)及潮黴素(Hygromycin)作為抗藥劑，分別在0.02mg/mL及0.05mg/mL存在下培養細胞15天，取得耐藥性選殖體。
(3)利用FLIPR(註冊商標)進行之細胞內Ca2+濃度之測定
以使各安定表現細胞在實驗之前一日以成為40,000個細胞/孔之方式，分注入96孔、聚-D-離胺酸塗覆之盤(Falcon公司)中，在37℃、5%CO2下，以含10%FBS的DMEM(Invitrogen公司)之培養基培養1晚。將培養基置換成含上樣緩衝液(Loading Buffer)(Fluo-4AM(Dojindo公司)4μM之洗淨溶液：漢氏(Hanks)平衡鹽溶液(HBSS)，20mM HEPES-NaOH，2.5mM丙磺舒(Probenecid)，在37℃、5% CO2培養1小時。隨後，設定洗淨溶液以盤沖洗機(ELx405、BIO-TEK Instrument公司)洗淨細胞，且設定在細胞內Ca2+濃度測定系統(FLIPR(註冊商標)，Molecular Device公司)中。以洗淨溶液預先溶解受檢化合物，以使成為最終濃度-12~-5 logM之方式稀釋，與細胞一起設置於FLIPR(註冊商標)裝置中，於裝置內添加至細胞中，測定此時之細胞內Ca2+濃度變化。
激動劑活性係將由雷米替胺所致之最大反應設為100%及將僅溶劑之反應設為0%，求得受檢化合物相對於雷米替胺之最大反應之活性化作用(Emax(%))，藉logistic回歸法算出效力(EC50(nM))。
將褪黑激素(購自Sigma)、雷米替胺(由武田藥品工業股份有限公司銷售之Rozerem 8mg錠純化)及數個本發明之實施例化合物之EC50值以及Emax值示於表1。Ex表示受檢化合物之實施例編號。
由上述結果，確認上述本發明之實施例化合物具有人類MT1及/或人類MT2受體激動劑活性。
試驗例2 摘出尿道收縮作用 (1)使用摘出尿道之受檢化合物的尿道收縮作用評價試驗 實驗方法
自體重100-500g之SD系雌性大鼠摘出尿道。將摘出尿道縱向切開後，作成寬約3mm之短條狀標本，以環肌方向懸垂於以Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)充滿之 10mL組織浴內。Krebs-Henseleit溶液以95% O2、5% CO2通氣，於37℃保溫。將靜止張力設為0.5g，記錄等長性收縮(isometric contraction)。靜止張力穩定後，藉由添加10μM去氧腎上腺素(phenylephrine)引起收縮。予以洗淨、安定化後，以使最終濃度-12~-5 logM之方式累積添加受檢化合物，測定收縮反應。將由去氧腎上腺素10μM引起之收縮反應作為100%，算出受檢化合物1μM濃度之收縮反應之比例。
雷米替胺及數個本發明實施例化合物之收縮反應比例示於表2。Ex表示受檢化合物之實施例編號。
雷米替胺及本發明之上述實施例化合物在使用摘出尿道之試驗中顯示良好之尿道收縮作用。
(2)確認尿道收縮作用係經由MT1及/或MT2受體之作用的試驗 實驗方法
自體重100-500g之SD系雌性大鼠摘出尿道，將摘出尿道縱向切開後，作成寬約3mm之短條狀標本，以環肌方向懸垂於以Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)充滿之10mL組織浴內。Krebs-Henseleit溶液以95% O2、5% CO2通氣，於37℃保溫。將靜止張力設為0.5g，記錄等長性收縮。靜止張力穩定後，藉由添加10μM去氧腎上腺素引起收縮。予以洗淨、安定化後，添加1μM受檢化合物(雷米替胺)，測定收縮反應。予以洗淨、安定化後，於同一標本中，添加溶劑或祿吲哚(Luzindole)(自和光純藥工業購得)(0.1μM、1μM或10μM)，20分鐘再度添加去氧腎上腺素1μM，測定收縮反應。測定將由第1次之1μM去氧腎上腺素引起之收縮作為100%時之由第2次之去氧腎上腺素引起之收縮率。
添加溶劑或祿吲哚(0.1μM、1μM或10μM)時之第2次雷米替胺引起之收縮率示於表3。
由MT1及/或MT2受體激動劑的雷米替胺引起之摘出尿道收縮作用係藉由褪黑激素受體激動劑的祿吲哚處理而濃度相關地受到抑制。此結果支持了由雷米替胺引起之尿道收縮作用係基於褪黑激素受體活性化作用。
由上述試驗結果，確認摘出尿道收縮作用係經由MT1及/或MT2受體而作用，而且確認具有MT1及/或MT2受體激動劑作用之雷米替胺及本發明之實施例化合物具有尿道收縮作用。
試驗例3 評價受檢化合物對尿道內壓帶來之影響的試驗
已報導提高尿道內壓可用於尿失禁尤其是腹壓性尿失禁之治療(例如Drugs,64,14,1503-1516(2004))。為了確認本發明化合物是否可提高尿道內壓而可用於尿失禁尤其是腹壓性尿失禁之治療，進行以下試驗。
實驗方法
將SD系雌性大鼠以胺基甲酸酯予以麻醉，剖開腹部後，切開膀胱頂部並自膀胱頂部插入導管，以使導管前端位於鄰近尿道部之方式結紮固定。將導管連接於壓力變換器及輸液泵(infusion pump)。且，於大腿靜脈安裝用以投予化合物之導管。對尿道內持續注入生理食鹽水，測定尿道內之灌流壓。於尿道內壓穩定後，靜脈內投予以生理食鹽水或含5%二甲基乙醯胺及0.5% Cremophor之生理食鹽水溶解之受檢化合物0.1mg/kg，測定尿道內壓變化。
又，將α1腎上腺素受體的已確認對於腹壓性尿失禁有臨床效果的邁妥林(Midodrine)(J.Urology,118,980-982(1977))之活性代謝物(ST-1059：自CHEMIZON公司購入)以推定為相當於臨床用量之大鼠投予量(0.01mg/kg)進行投予之結果作為參考並示於下表中。
雷米替胺及本發明實施例化合物投予時之尿道內壓上升值示於表4。Ex表示受檢化合物之實施例編號。
雷米替胺及上述本發明之實施例化合物投予群顯示與ST-1059同等或其以上之尿道內壓上升值。由此教示雷米替胺或本發明之實施例化合物具有臨床上有意義之尿道內壓上升作用。
試驗例4 中樞移行性評價試驗 (1)大鼠血漿中非結合型分率(fp)測定
於大鼠血漿中添加血漿量之1%(v/v)之受檢化合物(100μg/ml，50%乙腈溶液)，分注為上清液用樣品及血漿樣品。上清液用樣品以436,000×g、37℃超離心140分鐘，血漿用樣品則於37℃進行140分鐘培育。
140分鐘後，分取超離心後之上清液用樣品及血漿用樣品，分別與空白血漿或空白上清液混合。各試料中添加含內部標準物質之乙腈進行除蛋白質，於2150×g、4℃之10分鐘離心分離後之上清液以LC-MS/MS進行測定。
血漿中非結合型分率由下式算出。
(式中分別顯示為fp；血漿中非結合型分率，D；血漿稀釋率
fu,app=上清液樣品峰面積比/血漿樣品峰面積比
峰面積比=受檢化合物峰面積/內部標準物質峰面積)
(2)大鼠CSF-血漿中非結合型濃度比
對大鼠靜脈內投予受檢化合物，15分鐘後採取血漿及CSF。於所採取之血漿或CSF中添加50%乙腈溶液或含內部標準物質之乙腈。將該樣品於4℃、2150×g離心10分鐘，以LC-MS/MS測定上清液，獲得受檢化合物之血漿中總濃度(Cplasma,t)及受檢化合物之CSF內濃度(CCSF)。受檢化合物之血漿中非結合型濃度(Cplasma,u) 及CSF-血漿中非結合型濃度比(Kp,uu,CSF)以下式算出。
雷米替胺及數個本發明實施例化合物之Kp,uu,CSF,iv15min值示於表5。Ex表示受檢化合物之實施例編號。
由上述結果顯示，雷米替胺之Kp,uu,CSF值超過1，CSF內濃度高於血漿中濃度，中樞移行性高，相對於此，本發明之實施例化合物如上述結果所示Kp,uu,CSF,iv15min值為0.2以下，且相較於雷米替胺之中樞移行性低，數個實施例化合物未達0.1時，中樞移行性進而更低。
且，將數個受檢化合物經口投予，於1小時後或4小時後採取CSF及血漿，同樣算出Kp,uu,CSF值，但結果與Kp,uu,CSF,iv15min值幾乎相等。
(3)大鼠腦-血漿中濃度比
對大鼠靜脈內投予受檢化合物，15分鐘後採取血漿及腦。於所採取之血漿中添加50%乙腈溶液及含內部標準物質之乙腈。所採取之腦中添加2倍容量之PBS並均質化，於腦均質物中添加50%乙腈溶液及含內部標準物質之乙腈。將該樣品於4℃、2150×g離心10分鐘，上清液以LC-MS/MS測定，獲得受檢化合物之腦內總濃度(Cbrain)及受檢化合物之血漿中總濃度(Cplasma,t)。以下式算出腦-血漿中濃度比(Kp,brain)。
數個本發明之實施例化合物顯示Kp,brain未達0.1，中樞移行性低。
實驗例5 大鼠腦波測定試驗 (1)處理
為了使動物習慣於實驗時之操作，自取得動物之隔天直至投予之前一天，以1日1次對1例進行約1分鐘處理。
(2)腦波電極之植入標本製作方法
檢疫期間結束後，針對健康狀態未見到異常之動物， 參考Pellegrino等人之腦圖譜施以腦波電極慢性植入手術。以戊巴比妥鈉(45mg/kg,i.p.)麻醉下，將大鼠固定於腦定位固定裝置上。於前額葉皮層上，將前端直徑約1mm之單極銀球電極設置於腦硬膜上。於海馬刺入不銹鋼之製雙極貼合電極。將基準電極以螺釘固定於嗅腦附近。進而，將作為肌電圖測定用之導線於頸部以電極間約1cm植入雙極，另一端通過皮下於頭部露出。使該等電極及導線與連接器插座進行燒焊，以齒科用樹脂固定於頭蓋上。
(3)動物之篩選及分群
使施以腦波電極慢性植入手術之25例大鼠自手術侵襲後恢復，確認獲得穩定之腦波。動物經過手術後6天以上，於最初投予之前一天，使用電子天平測定體重，以體重遞減之順序選擇20隻大鼠，以體重依序遞減地進行投予般進行分配。受檢物質之投予順序係使用表計算軟體Excel(微軟公司)之亂數功能，以分層隨機分配法予以決定。
(4)測定方法
於投予日當天早上於給餌、給水下將大鼠收容於測定籠中，使習慣測定環境。使用電子上皿天平測定體重後，於腦波測定開始之30分鐘以上之前，將連接器插座與導電連結，使大鼠習慣於無麻醉及無拘束下之測定狀態。對大鼠腹腔內投予受檢化合物(溶劑、0.1mg/kg、1mg/kg及10mg/kg)，連續進行腦波測定直至投予6小時後。
將腦波及肌電圖之電訊號於集流環(slip ring)進行 中繼並輸入至腦波計，使用個人電腦之腦波頻率解析程式自腦波計取得腦波波形。且，將腦波波形之影像訊號輸入至EEG攝影系統，以DVD記錄器進行記錄。與腦波測定之同時，經由攝影系統進行行動觀察，針對其影像亦以DVD記錄器進行錄影。
(5)解析方法 (i)自發腦波
觀察各動物自剛投予後至投予後6小時內之腦波波形有無異常。
(ii)睡眠-睡醒週期
睡眠-睡醒週期之解析係基於以腦波頻率解析程式取得之腦波波形，使用睡眠階段顯示支援程式進行。將腦波、肌電圖及行動作為指標，將睡眠階段分類為睡醒期(awake)、安靜期(rest)、緩波淺層睡眠期(slow wave light sleep：S.W.L.S.)、緩波深層睡眠期(slow wave deep sleep：S.W.D.S.)及速波睡眠期(fast wave sleep：F.W.S.，REM睡眠)。進而，合計安靜期、緩波淺層睡眠期及緩波深層睡眠期，求得緩波睡眠期(slow wave sleep：S.W.S.，非-REM睡眠))。自投予結束後至投予後6小時之間，以20秒單位將所分類之各睡眠階段(睡醒期、安靜期、緩波淺層睡眠期、緩波深層睡眠期及速波睡眠期)以柱狀圖表示。且，針對各睡眠階段於投予後6小時之前，求得1小時單位、3小時單位及總時間(0-6小時)內之佔有率。各睡眠階段之判定基準係使用日本藥理學雜誌84, 25-89(1984)中記載之基準。
(6)結果
使用雷米替胺，進行上述腦波測定試驗之結果，自0.1mg/kg之投予量後顯示腦波之睡眠階段之佔有率有增加傾向，於1mg/kg，各睡眠階段之佔有率有意義地增加，確認具有睡眠作用。另一方面，使用本發明之實施例2之化合物(Kp,uu,CSF,iv15min=0.11)進行上述試驗之結果，任何投予量中腦波之各睡眠階段之佔有率亦未見到變動，確認不具有睡眠作用。再者，使用實施例17之化合物(Kp,uu,CSF,iv15min=0.08)進行上述試驗之結果，任何投予量中腦波之各睡眠階段之佔有率亦未見到變動，確認不具有睡眠作用。此教示腦內中之本發明化合物之濃度即使以10mg/kg之投予量仍未達到展現睡眠作用之濃度。另一方面，如試驗例3所示，本發明之實施例2及實施例17之化合物在0.1mg/kg之投予量顯示良好的尿道內壓上升作用，故Kp,uu,CSF,iv15min值為0.11及0.08之本發明化合物確認在不顯示睡眠作用之投予量下顯示尿道內壓上升作用。該等結果證實Kp,uu,CSF,iv15min值為中樞移行性之指標，Kp,uu,CSF,iv15min值為0.11或其以下之本發明化合物在對尿失禁具有作用之投予量下未顯示對中樞神經系統疾病之作用，再者，實施例2及17之化合物在尿失禁之治療用途中之有效投予量投予時未顯示睡眠作用。
試驗例6 藥物動態試驗、安全性藥理試驗及毒性試驗
使用數個本發明之實施例化合物，進行藥物動態試驗、安全性藥理試驗及毒性試驗。
(i)作為藥物動態試驗，係進行例如細胞色素(cytochrome)P450(以下表示為CYP)阻礙作用之評價。CYP阻礙作用之評價係使用Analytical Biochemistry,248,188-190,(1997)中記載之方法或將該文獻記載之方法進行改變之方法。
(ii)作為安全性藥理試驗，係進行例如human Ether-a-go-go Related Gene(以下表示為hERG)通道阻礙作用之評價。hERG通道阻礙作用之評價係使用將Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,12,1,78-95(2009)記載之方法進行改變之方法。
(iii)作為毒性試驗，係進行例如體外(in vitro)光毒性試驗。體外光毒性試驗係依據FDA(美國食品藥物管理局)之基準的Guidance for industry photosafety testing,Center for Drug Evaluation and Research,Food and Drug Administration,2003及EMA(歐洲醫藥管理局)之基準的Note for guidance on photosafety testing(CPMP/SWP/398/01,2002)，依據OECD之報導中記載的試驗方法的OECD guideline for testing of chemicals 432：In vitro 3T3 NRU phototoxicity test,2004中記載之方法進行。
上述藥物動態試驗、安全性藥理試驗及毒性 試驗結果，確認數個本發明之實施例化合物之CYP1A2、2C9、2C19、2D6及3A4之阻礙作用以及hERG通道阻礙作用相當弱。
且，上述光毒性試驗中，實施例1、實施例2、實施例8、實施例15及實施例17之化合物確認並無光毒性作用。因此，本發明之實施例化合物確認包含臨床上有用的化合物。
藉由使用數個式(I)之化合物之前述試驗中，確認式(I)化合物具有基於MT1及/或MT2受體激動劑作用之尿道收縮作用及尿道內壓上升作用，且中樞移行性低、中樞神經系統之副作用之危險性低。因此，式(I)化合物可使用於用作為泌尿道疾病、於某樣態係作為下泌尿道徵狀，另一樣態係作為蓄尿徵狀，又另一樣態係作為尿失禁，再另一樣態係作為腹壓性尿失禁等之治療。
含有1種或2種以上之式(I)化合物或其鹽作為有效成分之醫藥組成物可藉由使用該領域中通常使用之賦形劑亦即藥劑用賦形劑或藥劑用載劑等，藉由通常使用之方法而調製。
投予可為經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑等之經口投予，或亦可為經由關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之任一形態。
作為用以經口投予之固體組成物係使用錠劑、粉劑、顆粒劑等。此種固體組成物中，係使1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組成物液可依據常用方法含有惰性添加劑例如滑澤劑或崩解劑、安定化劑、溶解助劑。錠劑或丸劑亦可依據需要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜進行被膜。
作為用以經口投予之異體組成物包含藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等、含有一般使用之惰性稀釋劑例如純化水或乙醇。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
用以非經口投予之注射劑含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。作為非水性溶劑有例如如乙醇之醇類。此種組成物亦可進而含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解助劑。該等例如係藉由通過例如留滯細菌之過濾器而過濾、殺菌劑之調配或藉由照射而予以無菌化。且，該等亦可製造為無菌之固體組成物而在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射水中而使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凍膠劑、貼敷劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用之軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑係使用固體、液體或半固體狀者，可依據以往習知之方法製造。例如可適當添加習知賦形劑或進而添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投予可使用適當之用以吸入或吹送之裝置。例如，使用計量投予吸入裝置等之習知裝置或噴霧器，將化合物單獨或作成經處方之混合物之粉末、或者與醫藥上可容許之載劑組合作成溶液或懸浮液而投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投予用者，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者，亦可為使用適當推進劑例如氯氟烷或二氧化碳等之適當氣體之加壓氣溶膠噴霧劑等之形態。
通常經口投予時，1日之投予量每體重宜為約0.001~100mg/kg，較好為0.1~30mg/kg，更好為0.1~10mg/kg，其可以1次或分為2次~4次投予。靜脈內投予時，1日之投予量每體重宜為約0.0001~10mg/kg，可1日1次或分數次投予。又，作為經黏膜劑，係以每體重為約0.001~100mg/kg1日投予1次或分數次投予。又，作為經黏膜劑，係以每體重為約0.001~100mg/kg 1日投予1次或分數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等依據個別情況適當決定。
雖隨投予路徑、劑型、投予部位、賦形劑或添加劑種類而異，但本發明之醫藥組成物係含有0.01~100重量%、於某樣態係含0.01~50重量%之有效成分的1種或1種以上之式(1)化合物或其鹽。
式(I)化合物亦可與認為前述式(I)化合物顯示有效性之疾病之各種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投予、或分別連續投予、或空出期望之時間間隔而投予。同時投予製劑可為調配劑亦可經個別製劑化。
[實施例]
以下，基於實施例更詳細說明式(I)化合物之製造法。又，本發明並不受限於下述實施例中記載之化合物。且，原料化合物之製法示於製造例中。又，式(I)化合物之製造法並不僅限於以下所示之具體實施例之製造法，式(I)之化合物亦可藉由該等製造法之組合，或者熟悉該業者本身了解之方法製造。
另外，實施例、製造例及後述表中有時使用以下簡寫。
PEx：製造例編號，Ex：實施例編號，PSyn：以同樣方法製造之製造例編號，Syn：以同樣方法製造之實施例編號，Str：化學構造式(表示Me：甲基，Et：乙基，Boc：第三丁氧羰基)，Data：物理化學數據，ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，未指明時為[M+H]+)，ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，未指明時為[M-H]-)，APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大氣壓化學離子化法APCI，APCI/ESI意指APCI與ESI同時測定。未指明時為[M+H]+)，APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(大氣壓化學離子化法APCI， APCI/ESI意指APCI與ESI同時測定。未指明時為[M-H]-)，FAB+：質量分析之m/z值(離子化法FAB，未指明時為[M+H]+)，EI：EI[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中之1H-NMR之峰的δ(ppm)，1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中之1H-NMR之峰的δ(ppm)，s：單重線(光譜)，d：雙重線(光譜)、t：三重線(光譜)，q：四重線(光譜)，br：寬線(光譜)(例如brs)，m：多重線(光譜)，m.p.：以yanaco微熔點裝置MP500D測定之熔點。另外，針對1個製造例化合物一起列出以2個構造式表示之化合物時，除了構造式以外又加上and之記載者係表示以該等構造式所示之化合物的混合物獲得，除構造式以外又加上or之記載者係表示以該等構造式所示之化合物之任一者獲得。再者，構造式中之HCl係表該化合物為一鹽酸鹽。
又，本說明書中，化合物之命名有時使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development,Inc.)等之命名軟體。
且，為方便起見，濃度mol/L以M表示。例如，1M氫氧化鈉水溶液意指1mol/L之氫氧化鈉水溶液。
製造例1
將硼氫化鈉(1.92g)添加於5-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.92g)與乙醇(100mL)之混合物中，在室溫攪拌2小時。在冰冷下將 乙酸添加於反應混合物中後，添加水，過濾所析出之固體，經乾燥獲得5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.01g)之黃色固體。
製造例2
使用連續氫化反應裝置H-Cube(註冊商標)(ThalesNano公司)，將5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(500mg)、四氫呋喃(40.0mL)及乙酸酐(2.00mL)之混合液注入於阮尼鎳匣中(觸媒匣：CatCart(註冊商標)(ThalesNano公司)型阮尼鎳、氫壓：60巴、反應溫度：60℃、流速：1mL/s、溶液濃度：0.05M)。所得混合物減壓下濃縮，以己烷：乙酸乙酯=2：1之混合溶劑洗淨所得殘留物，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(450mg)之白色固體。
製造例3
將1M氫氧化鈉水溶液(2.00mL)添加於3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(350mg)、四氫呋喃(5.00mL)及乙醇(5.00mL)之混合物中，在室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，將所得殘留物溶解於水中且添加1M鹽酸成為弱酸性。過濾所析出之固體後，經乾燥，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(300mg)之灰色固體。
製造例4
將阮尼鎳(85.0mg)添加於5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(850mg)、二碳酸二第三丁酯(2.54g)及四氫呋喃(60.0mL)之混合物中，在氫氣環境下(3.5kgf/cm2)，於60℃攪拌3小時。以矽藻土過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~2：1)純化，獲得3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(761mg)之白色固體。
製造例5
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(853mg)添加於3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(500mg)、二異丙基乙基胺(1.28mL)、甲胺鹽酸鹽(303mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)之混合物中，在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加冰水且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~20：1)純化，獲得{2-[5-甲氧基-2-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(520mg)之白色固體。
製造例6
將氯化氫(4M二噁烷溶液，5.00mL)添加於{2-[5-甲氧基-2-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(520mg)與二噁烷(5.00mL)之混合物中，在室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應混合物，獲得3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(460mg)之黃色固體。
製造例7
在冰冷卻下將三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，23.3mL)添加於3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(2.52g)與二氯甲烷(50.0mL)之混合物中，緩慢升溫至室溫後，在室溫隔夜攪拌。將反應混合物冷卻至-15℃，添加甲醇(5.00mL)後，升溫至室溫。減壓下濃縮反應混合物後，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~5：1)純化，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-羥基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(2.37g)之黃色固體。
製造例8
將濃鹽酸(3.20mL)添加於3-氟-4-甲氧基苯胺(2.00g)之水溶液(30.0mL)中。在冰冷下將亞硝酸鈉(1.12g)之水溶液(30.0mL)緩慢添加於該混合物中，攪拌30分鐘。將10%碳酸鈉水溶液添加於該混合物中，將pH調整成4.5(溶液A)。將氫氧化鉀(954mg)添加 於水(30.0mL)中溶解後，添加2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(2.58g)，且在室溫攪拌隔夜(溶液B)。在冰冷下將溶液A添加於溶液B中，且在冰冷下攪拌4小時。過濾所析出之固體，經乾燥，獲得3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基]哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)(2.45g)之黃色固體。
製造例9
使3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基]哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)(2.45g)與甲酸(25.0mL)之混合物在100℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加水(40.0mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)純化，獲得7-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡吡并[3,4-b]吲哚-1-酮(780mg)之茶色固體。
製造例10
將氫氧化鉀(1.58g)添加於7-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡吡并[3,4-b]吲哚-1-酮(780mg)、乙醇(5.00mL)及水(5.00mL)之混合物中，在80℃攪拌隔夜。於反應混合物中追加氫氧化鉀(1.58g)，於100℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，減壓餾除溶劑。所得殘留物溶解於水(10.0mL)中，於該混合物中添加乙酸(3.00mL) ，過濾所析出之固體，且減壓下乾燥獲得3-(2-胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(607mg)之紅茶色固體。
製造例11
將二異丙基乙胺(0.204mL)與二氟乙酸酐(0.073mL)添加於3-(2-胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(150mg)與四氫呋喃(1.88mL)之混合物中，攪拌3小時。再將二氟乙酸酐(0.073mL)添加於反應混合物中，攪拌3小時。於反應混合物中添加二氟乙酸酐(0.073mL)，在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，攪拌1小時，減壓下餾除溶劑。於所得殘留物中添加水，且添加1M鹽酸成為弱酸性。以乙酸乙酯萃取該混合物，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(182mg)之茶色固體。
製造例12
將氫氧化鉀(8.94g)添加於7-氯-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(2.35g)、乙醇(15.0mL)及水(15.0mL)之混合物中，於80℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑，於殘留物中加水。接著，添加乙酸(約8.00mL)後，添加二碳酸二第三丁酯 (1.64g)，在室溫攪拌1小時。以1M鹽酸使反應混合物成為弱酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲酸(10%甲醇溶液)=10：0~10：1)純化，獲得3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.70g)之淡黃色固體。
製造例13
將1-(烯丙氧基)-2-氯-4-硝基苯(55.2g)與N,N-二乙基苯胺(50.0mL)之混合物在210℃攪拌6小時後，於175℃攪拌隔夜。在室溫下，將濃鹽酸添加於反應混合物中，使pH成為1後，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物，且減壓下濃縮濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~88：12)進行純化，獲得2-烯丙基-6-氯-4-硝基苯酚(30.1g)之黃色固體。
製造例14
將2.5wt%氧化鋨(VIII)之第三丁醇溶液(10.0mL)、4-甲基嗎啉4-氧化物(18.1g)添加於2-烯丙基-6-氯-4-硝基苯酚(30.0g)、丙酮(270mL)及水(30.0mL)之混合物中，在室溫攪拌41小時。減壓下濃縮反應混合物，以1M鹽酸成為酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得固體以氯仿與己烷之混合溶劑洗淨，獲得3-(3-氯-2-羥基-5-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇(20.8g)。
製造例15
在冰冷下將過碘酸鈉(19.3g)添加於3-(3-氯-2-羥基-5-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇(18.7g)、四氫呋喃(300mL)及水(150mL)之混合物中，在冰冷下攪拌3小時。邊在冰冷下保持在內溫10℃以下邊密切注意地將硼氫化鈉(5.70g)添加於該混合物中，攪拌1小時。於該混合物中追加硼氫化鈉(2.85g)，攪拌30分鐘後，在冰冷下緩慢添加1M鹽酸成為酸性。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物，減壓下濃縮濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~60：40)純化，獲得2-氯-6-(2-羥基乙基)-4-硝基苯酚(11.5g)之黃色固體。
製造例16
將2-氯-6-(2-羥基乙基)-4-硝基苯酚(11.3g)與吡啶(41.8mL)之混合物於-15℃冷卻。將甲烷磺醯氯(4.04mL)滴加於該混合物中，在-10℃攪拌30分鐘。於該反應混合物中追加甲烷磺醯氯(2.02mL)後，在-10℃攪拌20分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌2小時後，以6M鹽酸使pH成為1。以乙酸乙酯萃 取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物溶解於乙酸乙酯中。於該混合物中添加三乙胺(18.1mL)，於78℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應混合物，所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)純化，獲得7-氯-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(7.75g)之黃色固體。
製造例17
在冰冷下將還原鐵(12.4g)與濃鹽酸(20.0mL)添加於7-氯-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(7.40g)與乙醇(300mL)之混合物中，升溫至室溫，攪拌隔夜。在冰冷下以飽和碳酸氫鈉水溶液及碳酸氫鈉中和該混合物，以矽藻土過濾後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物，減壓下濃縮濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20~60：40)純化，獲得7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(5.49g)之淡黃色固體。
製造例18
於4-氯-1,2,6,8,9,10-六氫-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮及10-氯-2,3,5,7,8,9-六氫-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮之混合物(1.74g)與乙醇(20.0mL)之混合物中添加50%氫氧化鈉水溶液(20.0mL )，且升溫至80℃並攪拌隔夜。使該混合物升溫至100℃，攪拌2天。反應混合物經冰冷後，添加四氫呋喃(40.0mL)與水(40.0mL)，添加二碳酸二第三丁酯(1.44g)之四氫呋喃溶液(40mL)，在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(13.0g)，且在室溫攪拌隔夜。以乙酸中和反應混合物(約pH8)，添加碳酸氫鈉(2.78g)後，添加二碳酸二第三丁酯(2.16g)，在室溫攪拌2天。以乙酸及6M鹽酸使反應混合物成為pH3，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=5：1之溶液洗淨，獲得8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-氯-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-羧酸及7-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-8-氯-3,5-二氫-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-羧酸之混合物(1.85g)之黃褐色固體。
製造例19
於4-氟-1,2,6,8,9,10-六氫-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮及10-氟-2,3,5,7,8,9-六氫-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮之混合物(1.48g)與乙醇(20.0mL)之混合物中添加氫氧化鉀(11.0g)與水(10.0mL)之混合物，升溫至100℃並攪拌2天。反應混合物經冰冷後，以乙酸(9.63mL)中和，添加碳酸氫鈉(5.05g)後，添加二碳酸二第三丁酯(2.05g)。在室溫攪 拌2天後，反應混合物以乙酸及6M鹽酸成為pH3，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，獲得6-(第三丁氧基羰基)-8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-氟-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-羧酸及5-(第三丁氧基羰基)-7-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-8-氟-3,5-二氫-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-羧酸之混合物(2.55g)。
製造例20
在氬氣流中，將10%擔鈀碳(含50%水，284mg)添加於{2-[5-溴-7-(甲基胺甲醯基)-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(569mg)、三乙胺(0.724mL)、四氫呋喃(10.0mL)及乙醇(30.0mL)之混合物後，在氫氣環境下(3.2kgf/cm2)，於室溫攪拌隔夜。濾除觸媒，且減壓下濃縮濾液，獲得{2-[7-(甲基胺甲醯基)-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(434mg)之淡黃色固體。
製造例21
將二苯基磷酸疊氮化物(8.00mL)添加於2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-羧酸(5.08g)、三乙胺(5.18mL)及第三丁醇(91.9mL)之混合物中，於90℃攪拌5小時。將反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1~5：1)純化，獲得(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)胺基甲酸第三丁酯(4.74g)。
製造例22
將N-溴琥珀醯亞胺(341mg)添加於(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)胺基甲酸第三丁酯(410mg)與乙腈(9.00mL)之混合物中，在65℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~92：8)純化，獲得(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)胺基甲酸第三丁酯(178mg)之無色固體。
製造例23
將氯化氫(4M二噁烷溶液，15.0mL)添加於(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)胺基甲酸第三丁酯(2.75g)與二噁烷(15.0mL)之混合物中，在室溫攪拌隔夜。減壓下餾除溶劑，獲得6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺鹽酸鹽(2.23g)之淡黃色固體。
製造例24
使3[(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)亞肼基]哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)(137mg)與乙酸(3.00mL)之混合物在115℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應混合物，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)純化，獲得5-溴-1,2,6,8,9,10-六氫-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮(40.0mg)之紅色固體。
製造例25
將碳酸氫鈉(540mg)、二碳酸二第三丁酯(456mg)添加於8-(2-胺基乙基)-5-溴-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-羧酸(523mg)、四氫呋喃(2.00mL)及水(2.00mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。減壓下濃縮反應混合物後，殘留物以1M鹽酸成為酸性，過濾所析出之固體，減壓下乾燥獲得5-溴-8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-羧酸(622mg)之褐色固體。
製造例26
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(2.77g)添加於8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-氯-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-羧酸及7-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-8-氯-3,5-二氫-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-羧酸之混合物(1.85g)、二異丙基 乙胺(4.16mL)、甲胺鹽酸鹽(988mg)及N,N-二甲基甲醯胺(37.0mL)之混合物中，且在室溫攪拌隔夜。在冰冷下將水添加於反應混合物中，過濾所析出之固體，減壓下乾燥獲得黃褐色固體。使之經矽膠管柱層析(甲苯：氯仿：甲醇=5：4：0~甲苯：氯仿：甲醇=50：40：6)純化，獲得高極性溶離分之{2-[4-氯-7-(甲基胺甲醯基)-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(213mg)為製造例26之化合物。且，減壓下濃縮低極性溶離分，所得殘留物以乙醇固體化，獲得黃色固體之{2-[8-氯-6-(甲基胺甲醯基)-3,5-二氫-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(750mg)為後述表中所示之製造例66之化合物。
製造例27
將濃鹽酸(3.14mL)添加於3-溴-4-甲氧基苯胺(2.60g)之水溶液(30.0mL)中。在冰冷下，將亞硝酸鈉(1.02g)之水溶液(30.0mL)緩慢添加於該混合物中，攪拌30分鐘。於該混合物中添加10%碳酸鈉水溶液，將pH調整至4.5(溶液A)。將氫氧化鉀(866mg)添加於水(30.0mL)中溶解後，添加2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(2.35g)且在室溫攪拌隔夜(溶液B)。在冰冷下將溶液A添加於溶液B中，添加乙酸調整成pH5，在冰冷下攪拌4小時後，於室溫攪拌隔夜。過濾所析出之固體，減壓下乾燥，獲得黃色固體(3.04g)。在100℃攪拌所得 固體(3.04g)與甲酸(25.0mL)之混合物1小時。反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)純化，獲得7-溴-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(1.92g)之茶色固體。
製造例28
將50%氫氧化鈉水溶液(5.00mL)添加於8-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(1.35g)與乙醇(5.00mL)之混合物中，於100℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加二碳酸二第三丁酯(2.00g)之四氫呋喃溶液(5.00mL)，於室溫攪拌10分鐘。以1M鹽酸使反應混合物成為弱酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲酸(10%甲醇溶液)=10：0~10：1)純化，獲得淡黃色固體(550mg)。於所得固體(550mg)、二異丙基乙胺(1.41mL)、甲胺鹽酸鹽(333mg)及N,N-二甲基甲醯胺(21.7mL)之混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(938mg)，於室溫攪拌隔夜。將冰水添加於反應混合物中且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)純化，獲得{2-[7-氟-5-甲氧基-2-(甲基胺甲 醯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(185mg)之白色固體。
製造例29
將1M氫氧化鈉水溶液(18.1mL)與水(15.0mL)添加於3-(2-胺基乙基)-4,6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2.45g)與四氫呋喃(73.5mL)之混合物中。於該混合物中添加二碳酸二第三丁酯(2.97g)，在室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應混合物後，將水添加於所得殘留物中，以1M鹽酸成為中性，過濾所析出之固體，減壓下乾燥，獲得3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-4,6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(3.35g)之白色固體。
製造例30
將乙酸酐(0.457mL)添加於3-(1-胺基丙-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.00g)、1M氫氧化鈉水溶液(8.06mL)及四氫呋喃(10.0mL)之混合物中，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1M鹽酸成為弱酸性。以乙酸乙酯萃取該混合物，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得3-(1-乙醯胺基丙-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.16g)之茶色非晶形物。
製造例31
將1-甲基胺基甲酸4-硝基苯酯(790mg)添加於3-(1-胺基丙-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.00g)與四氫呋喃(10.0mL)之混合物中，於60℃攪拌3小時。於反應混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(5.00mL)且攪拌1小時。於反應混合物中添加1M鹽酸成為中性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得5-甲氧基-3-{1-[(甲基胺甲醯基)胺基]丙-2-基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.23g)之茶色黏性油狀物。
製造例32
使3-[(7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)亞肼基]哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)(3.66g)與甲酸(65.4mL)之混合物在100℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應混合物，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)純化，獲得橙色固體。該固體以乙酸乙酯洗淨，獲得4-氯-1,2,6,8,9,10-六氫-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮及10-氯-2,3,5,7,8,9-六氫-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮之混合物(1.74g)之橙色固體。
製造例33
將二異丙基乙胺(6.45mL)、乙酸酐(1.42mL)添加於3-(2-胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸( 1.90g)與四氫呋喃(38.0mL)之混合物中，且於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(50.0mL)，攪拌1小時後，添加1M鹽酸(90.0mL)成為酸性。以乙酸乙酯萃取該混合物，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2.21g)之淡黃色固體。
製造例34~66
與製造例1~33之方法同樣地，製造後述表之製造例編號(PEx)34~66所示之化合物。製造例化合物之製造法、構造及物理化學數據示於表6~表15。
實施例1
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(206mg)添加於3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(100mg)、二異丙基乙胺(0.310mL)、甲胺鹽酸鹽(73.3mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1.75mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。將冰水添加於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~20：1)純化，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(80.0mg)之白色固體。
實施例2
將二異丙基乙胺(0.163mL)、二氟乙酸酐(0.0470mL)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(90.0mg)與二氯甲烷(5.00mL)之混合物中，於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=2：1之混合溶液固體化，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(73.0mg)之白色固體。
實施例3
將二異丙基乙胺(0.145mL)、丙醯氯(0.0296mL)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(80.0mg)與二氯甲烷(4.44mL)之混合物中，在室溫攪拌1小時。減壓下濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=2：1之混合溶液固體化，獲得5-甲氧基-N-甲基-3-[2-(丙醯基胺基)乙基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(56.0mg)之白色固體。
實施例4
將2-氟丙酸(0.0495mL)、二異丙基乙胺(0.272mL)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四 甲基脲鎓(181mg)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(90.0mg)與乙腈(5.00mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。減壓下濃縮反應混合物，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=2：1之混合溶液固體化，獲得3-{2-[(2-氟丙醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(70.0mg)之白色固體。
實施例5
將碳酸鉀(55.2mg)、乙基碘(0.0318mL)添加於3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-羥基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(102mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3.00mL)之混合物中，於室溫攪拌2小時後，升溫至60℃，攪拌隔夜。將水添加於該混合物中，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，接著以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~94：6)純化，獲得無色固體。所得固體以己烷：乙酸乙酯=2：1洗淨，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(9.00mg)之無色固體。
實施例6
將碳酸鈰(377mg)、碘化四丁基銨(24.4mg)添加 於3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-羥基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(103mg)、氯乙腈(0.0313mL)及乙腈(3.00mL)之混合物中，於60℃攪拌3小時。將氯乙腈(0.0209mL)添加於反應混合物中，於60℃攪拌1小時。將水添加於該混合物中，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，接著以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~94：6)純化，獲得淡黃色固體。所得固體以己烷：乙酸乙酯=2：1洗淨，獲得5-(氰基甲氧基)-3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(5.00mg)之淡黃色固體。
實施例7
將三乙胺(0.300mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(200mg)添加於3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(200mg)、氯化銨(110mg)、1-羥基苯并三唑(140mg)及乙腈(4.00mL)之混合物中，在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，減壓下濃縮有機層。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=96：4~9：1)進行純化。於所得粗產物中添加乙酸乙酯並加熱後，添加二異丙基醚且於室溫攪拌。過濾所生成之固體，減壓下乾燥，獲得3-(2-乙醯胺基乙基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧醯胺(153mg)之白色固體。
實施例8
將四氫呋喃(2.00mL)、三乙胺(0.246mL)、1,1’-羰基二咪唑(143mg)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(167mg)中，於室溫攪拌15分鐘後，添加甲胺(2M四氫呋喃溶液，1.77mL)，升溫至50℃並攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，添加矽膠，減壓下餾除溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~20：1)純化，獲得5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(144mg)之白色固體。
實施例9
將四氫呋喃(1.20mL)、三乙胺(0.147mL)、異氰酸乙酯(0.0415mL)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(100mg)中，且攪拌1小時。於反應混合物中添加矽膠、甲醇，減壓下餾除溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~94：6)純化，獲得無色固體。所得固體以己烷/乙酸乙酯洗淨，獲得3-{2-[(乙基胺甲醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(86.0mg)之無色固體。
實施例10
將1-甲氧基胺基甲酸4-硝基苯酯(90.9mg)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽(116mg)、二異丙基乙胺(0.146mL)及四氫呋喃(4.63mL)之混合物中，且升溫至60℃攪拌3.5小時。於反應混合物中添加氯仿與1M氫氧化鈉水溶液並攪拌後，使用相分離器(Biotage公司)分離有機層，且減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=50：1~10：1胺基矽膠)進行純化。所得粗製產物以二異丙醚固體化，過濾所得固體，減壓下乾燥，獲得5-甲氧基-3-{2-[(甲氧基胺甲醯基)胺基]乙基}-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(42.6mg)。
實施例11
將二異丙基乙胺(0.448mL)、乙酸酐(0.074mL)添加於3-(2-胺基乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸(123mg)與四氫呋喃(2.00mL)之混合物中，且在室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)，攪拌1小時後，添加1M鹽酸(3.00mL)，減壓下濃縮。殘留物懸浮於乙醇中，濾除不溶物後，減壓下濃縮濾液。於所得殘留物(144mg)、甲胺鹽酸鹽(175mg)、二異丙基乙胺(0.622mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4.65mL)之混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(592mg)，於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加水且以乙酸乙酯萃取，有 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物，減壓下濃縮濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：1~20：1)純化，所得粗製產物以二乙醚固體化，過濾所得固體，且減壓下乾燥，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺(81.0mg)之淡黃色固體。
實施例12
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(464mg)添加於3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(300mg)、二異丙基乙胺(0.696mL)、甲胺鹽酸鹽(165mg)及N,N-二甲基甲醯胺(11.8mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加冰水且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)純化，獲得白色固體(190mg)。於所得固體(190mg)與二噁烷(5.00mL)之混合物中添加氯化氫(4M二噁烷溶液，5.00mL)，於室溫攪拌隔夜。減壓下濃縮反應混合物，獲得黃色固體(158mg)。於所得固體(47.0mg)與二氯甲烷(5.00mL)之混合物中添加二異丙基乙胺(0.126mL)、乙酸酐(0.016mL)，於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以二異丙醚：二乙 醚洗淨，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氯-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(33.0mg)之白色固體。
實施例13
將氯化氫(4M二噁烷溶液，5.09mL)添加於{2-[7-氟-5-甲氧基-2-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(185mg)與二噁烷(4.87mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。減壓下濃縮反應混合物，獲得黃色固體(140mg)。所得固體(70.0mg)與二氯甲烷(5.00mL)之混合物中添加二異丙基乙胺(0.119mL)、乙酸酐(0.0329mL)，於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=1：1固體化，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-7-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(31.0mg)之白色固體。
與實施例1~13之方法同樣地，製造後述表中所示之實施例14~29、31~33、35~37及39~55之化合物。
實施例30
將氯化氫(4M二噁烷溶液，15.0mL)添加於[2-(2-胺甲醯基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.72g)與二噁烷(15.0mL)之混合物中，於室溫攪拌3小時。過濾所析出之固體，減壓下乾燥，獲得黃色固體(1.15g)。於所得黃色固體(100mg)與二氯甲烷 (5.56mL)之混合物中添加二異丙基乙胺(0.190mL)、丁醯氯(0.0388mL)，於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以己烷：乙酸乙酯=2：1固體化，獲得3-[2-(丁醯胺基)乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧醯胺(77.0mg)之白色固體。
實施例34
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(464mg)添加於3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(300mg)、二異丙基乙胺(0.696mL)、甲胺鹽酸鹽(165mg)及N,N-二甲基甲醯胺(11.8mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加冰水且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)純化，獲得白色固體(190mg)。於所得白色固體(190mg)與二噁烷(5.00mL)之混合物中添加氯化氫(4M二噁烷溶液，5.00mL)，於室溫攪拌隔夜，減壓下濃縮反應混合物，獲得殘留物(158mg)。於所得殘留物(43.0mg)與二氯甲烷(2.69mL)之混合物中添加二異丙基乙胺(0.116mL)、丁醯氯(0.021mL)，且於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：0~10：1)進行純化。所得殘留物以二異丙 醚：二乙醚洗淨，獲得3-[2-(丁醯胺基)乙基]-6-氯-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(35.0mg)之白色固體。
實施例38
將氯化氫(4M二噁烷溶液，15.0mL)添加於[2-(2-胺甲醯基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.72g)與二噁烷(15.0mL)之混合物中，於室溫攪拌3小時。過濾所析出之固體，減壓下乾燥，獲得黃色固體(1.15g)。所得黃色固體(100mg)與二異丙基乙胺(0.317mL)、3,3,3-三氟丙酸(0.065mL)及乙腈(5.00mL)之混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(211mg)，於室溫攪拌隔夜。減壓下濃縮反應混合物，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)純化，獲得5-甲氧基-3-{2-[(3,3,3-三氟丙醯基)胺基]乙基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(90.0mg)。
實施例56
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(6.82g)添加於3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2.11g)、二異丙基乙胺(6.14mL)、甲胺鹽酸鹽(1.45g)及N,N-二甲基甲醯胺(42.2mL)之混合物中，於室溫攪拌隔夜。於反應混合物 中添加冰水，且以乙酸乙酯萃取，再以氯仿：甲醇(10：1)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)純化，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.64g)。
將先前獲得之3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.46g)溶解於經加溫之乙醇(18mL)中，冷卻至室溫後，於室溫攪拌3天。過濾所析出之固體，減壓下在50℃乾燥隔夜，獲得3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.00g)之無色結晶。
實施例57
將六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(8.57g)添加於3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2.48g)、甲胺鹽酸鹽(2.54g)、二異丙基乙胺(9.00mL)及N,N-二甲基甲醯胺(49.6mL)之混合物中，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加冰水，且以乙酸乙酯萃取，再以氯仿：甲醇(10：1)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液後，所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)純化，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲 哚-2-羧醯胺(1.42g)。
將先前獲得之3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.24g)溶解於經加溫之乙醇(23mL)中，冷卻至室溫後，於室溫攪拌3天。過濾所析出之固體，減壓下在50℃乾燥隔夜，獲得3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺(932mg)。
實施例化合物之構造示於表16~表25，物理化學數據及製造法示於表26~29。
且，表30~表34中表示式(I)化合物之其他化合物之構造。該等可使用上述製造法或實施例中記載之方法，及熟悉本技藝者所知之方法，或者該等之改變法而容易地製造。
[產業上之可利用性]
式(I)之化合物或其鹽係作為末梢性之MT1及/或MT2受體激動劑而作用之化合物，由於在尿失禁之治療用途中投予有效投予量時未顯示睡眠作用，故可分離對於尿失禁之作用與對於中樞神經系統疾病之作用，故能使用作為泌尿道疾病、於某樣態係作為下泌尿道徵狀，另一樣態係作為蓄尿徵狀，又另一樣態係作為尿失禁，再另一樣態係作為腹壓性尿失禁等之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分。

Claims (18)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，Y為N或CR1，R1、R3及R4為相同或不同，分別為可經選自由鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及-NR9R10所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，另外R2與R1可成為一體而形成-(CH2)n-，或R2與R3可成為一體而形成-(CH2)n-，n為2或3，R51及R52為相同或不同，為可經選自G2群之1種以上之取代基取代之低級烷基、可經選自G1群之1種以上之取代基取代之環烷基、或H，另外，R51及R52亦可與所鍵結之氮原子成為一體，形成可經選自G1群之1種以上之取代基取代之環狀胺基，X為鍵、-NR11-或-NR11-O-， R11為H或低級烷基，R6為可經選自G4群之1種以上之取代基取代之低級烷基或可經選自G3群之1種以上之取代基取代之環烷基，另外，-X-R6為-NR11-R6時，R6及R11亦可與所鍵結之氮原子成為一體，形成可經選自G3群之1種以上之取代基取代之環狀胺基，R7及R8為相同或不同，係可經選自由鹵素、-OH及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或H，G1群及G3群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及-NR9R10，G2群及G4群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基、可經1個以上之鹵素取代之環烷基、-O-(可經1個以上之鹵素取代之環烷基)及-NR9R10，及R9及R10為相同或不同，為H或低級烷基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R3及R4為相同或不同，為可經選自由鹵素、-O-低級烷基及-O-鹵基低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基、H或鹵素，R51及R52為相同或不同，為可經選自G21群之1種以 上之取代基取代之低級烷基、可經選自G11群之1種以上之取代基取代之環烷基、或H，G11群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，G21群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及NR9R10，R6為可經選自G41群之1種以上之取代基取代之低級烷基或可經選自G31群之1種以上之取代基取代之環烷基，G31群為低級烷基、鹵基低級烷基、鹵素、-OH及-O-低級烷基，G41群為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵基低級烷基及環烷基，及R7及R8為相同或不同，為低級烷基或H。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中R1為H或鹵素，R2為可經選自由鹵素及氰基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基，另外，R2可與R1成為一體而形成-(CH2)2-，或R2可與R3成為一體而形成-(CH2)2-，R3及R4可相同或不同，為H或鹵素，R51及R52可相同或不同，為低級烷基、環烷基或H，X為鍵、-NH-或-NH-O-，X為鍵時，R6為可經選自由鹵素及-O-低級烷基所組成群組之1種以上之取代基取代之低級烷基或環烷基，或X為-NH-或-NH-O-時，R6為低級烷基，及R7及R8均為H。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中 R2為低級烷基，R51及R52可相同或不同，為低級烷基或H，及X為鍵時，R6為低級烷基或鹵基低級烷基，或X為-NH-或-NH-O-時，R6為低級烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中R1為H或F，R2為甲基，R3及R4可相同或不同，為H或F，R51為甲基，R52為H，X為鍵或-NH-，及X為鍵時，R6為甲基或二氟甲基，或X為-NH-時，R6為甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為鍵。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中Y為CR1，R1為H，X為-NH-。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中Y為N，X為鍵。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中Y為N，X為-NH-。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其係選自下述群組之化合物：3-(2-乙醯胺基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2- 羧醯胺，3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，3-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，3-(2-乙醯胺基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺，及5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙基}-1H-吲哚-2-羧醯胺。
  11. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1之化合物或其鹽、及製藥學上容許之賦形劑。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其係尿失禁之預防或治療用醫藥組成物。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中化合物係具有作為末梢性之MT1及/或MT2受體激動劑之作用的化合物。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中投予有效投予量時不會顯示睡眠作用。
  15. 如請求項13之醫藥組成物，其中化合物為如請求項10之化合物或其鹽。
  16. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，係用於製造尿失禁之預防或治療用醫藥組成物。
  17. 如請求項1之化合物或其鹽，其係用於尿失禁之預防或治療。
  18. 一種尿失禁之預防或治療方法，其係包含將有效 量之如請求項1之化合物或其鹽投予至對象。
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